JP2003535874A

JP2003535874A - 置換アクリロイルジスタマイシン誘導体、タキサン類及び／又は代謝拮抗剤を含む腫瘍に対する併用療法

Info

Publication number: JP2003535874A
Application number: JP2002503104A
Authority: JP
Inventors: ジエローニ，マリア・クリステイーナ・ローザ; コツツイ，パオロ; ベリア，イタロ
Original assignee: フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー
Priority date: 2000-06-23
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2003-12-02
Also published as: WO2001097618A2; HUP0301334A3; WO2001097618A3; ATE415165T1; NO20026076D0; ATE491457T1; EP1889624A2; ZA200209835B; EE200200688A; NZ543318A; NZ523001A; MXPA02012165A; NO20026076L; CN100479824C; NO329967B1; US20040092453A1; HK1054506A1; IL153178A; PL363696A1; EP1889624B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、アクリロイルジスタマイシン誘導体、詳しくは、明細書に記載の式（Ｉ）のα−ブロモ−及びα−クロロ−アクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤の併用を提供するものである。また本発明は、転移の治療もしくは予防における、又は血管新生の阻害による腫瘍の治療における該併用剤の使用を提供するもαのである。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、癌治療の分野に関するものであり、置換アクリロイルジスタマイシ
ン誘導体、より詳しくはα−ブロモ−又はα−クロロ−アクリロイルジスタマイ
シン誘導体、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む、相乗的な抗腫瘍
効果を有する抗腫瘍組成物を提供するものである。

【０００２】本明細書においてジスタマイシン及びジスタマイシン様誘導体として言及され
るジスタマイシンＡ及びその類似化合物は、抗腫瘍治療に有用な細胞傷害剤とし
て当該技術分野において知られている。ジスタマイシンＡは、ポリピロール骨格
をもつ、抗ウイルス活性及び抗原虫活性を有する抗生物質である［Ｎａｔｕｒｅ
２０３：１０６４（１９６４）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２：７７４−７７８
（１９８９）］。国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、ＷＯ９８／０４５２４、
ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５、ＷＯ９９／５０２６６及びＷＯ
０１／４０１８１（英国特許出願９９２８７０３．９を基礎として優先権主張）
（これらはすべて出願人自身の名義であり、本明細書に参照により取り込まれる
）に、ジスタマイシンのアミジノ部分が例えばシアナミジノ、Ｎ−メチルアミジ
ノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノ等のような窒素含有末端
基によって置換されていてもよい、及び／又は、ジスタマイシンのポリピロール
骨格もしくはその一部が様々な炭素環もしくは複素環部分で置換されている、ア
クリロイルジスタマイシン誘導体が開示されている。

【０００３】本発明は、第一の態様として、薬学的に許容できる担体又は賦形剤、 − 下記式（Ｉ）

【０００４】

【化１２】（式中：Ｒ_１は臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２はジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格である。）のアクリロイルジス
タマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩、並びに、 − 抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む、ヒトを含む哺乳動物における抗腫瘍治療に用いる薬剤組成物を提供する
。

【０００５】本発明は、その範囲に、単独でも混合物でもよい、式（Ｉ）の化合物で網羅さ
れる任意の可能な異性体、及び、式（Ｉ）の化合物の代謝物及び薬学的に許容で
きる生体前駆体（別名プロドラッグ）を含む薬剤組成物を含む。本明細書におい
て他に特別の定めの無い限り、ジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格Ｒ_２と
いう用語は、例えば、ジスタマイシン及び／又はそのポリピロール骨格又はその
一部の末端アミジノ部分を場合によって置換することによる、ジスタマイシンそ
のものと構造的に近い関係にある任意の部分を意味する。

【０００６】抗微小管剤及び代謝拮抗剤は、抗腫瘍剤として当該技術分野において広く知ら
れている。一般的な参考文献として、ＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａ
ｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒ
ａｖｅｎ編．（１９９７），４３２−４５２及び４６７−４８３を参照されたい
。

【０００７】本発明の好ましい実施態様に従って、抗微小管剤が、例えば、場合によっては
リポソームに封入されていてもよい、パクリタキセル又はドセタキセルのような
タキサン類；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのよ
うなビンカアルカロイド類；及びエストラムスチンである前記の薬剤組成物を提
供する。好ましい代謝拮抗剤は、例えば、メトトレキサート、トリメトレキサー
ト、トムデクスのような抗葉酸剤類；５−ＦＵ、フロクスウリジン、フトラフル
及びカペシタビンのような５−フルオロピリミジン類；シタラビン、アザシチジ
ン及びゲムシタビンのようなシチジン類似化合物である。好ましい代謝拮抗剤は
５−フルオロウラシル又はゲムシタビンであり、特に好ましい抗微小管剤はパク
リタキセル及びエストラムスチンである。

【０００８】本発明の別の好ましい実施態様に従って、下記式（Ｉ）のアクリロイルジスタ
マイシン誘導体において、Ｒ_１は前述の意味であり、Ｒ_２は下記式（ＩＩ）で表
される基である

【０００９】

【化１３】［式中、ｍは０から２の整数であり；ｎは２から５の整数であり；ｒは０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ独立して、複素環、窒素
原子、又はＣＨ基であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
、下記式（ＩＩＩ）で表される基である

【００１０】

【化１４】（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素又は硫黄原子、又は
Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）。Ｂは下記の群から選ばれる

【００１１】

【化１５】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり
；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一であるか又は異なっていて、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］、前記の薬剤組成物を提供する。本明細書において他に
特別の定めの無い限り、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はアルコキシ基という用語は、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキ
シから選ばれる直鎖又は分枝鎖の基を意味する。

【００１２】より好ましくは、本発明の薬剤組成物は、前記式(Ｉ)［式中、Ｒ_１は臭素又は
塩素であり；Ｒ_２は前記式（ＩＩ）の基である（式中、ｒは０であり、ｍは０又
は１であり、ｎは４であり、Ｂは前述の意味である。）。］のアクリロイルジス
タマイシン誘導体を含んでいる。このクラスにおいてさらに好ましくは、薬剤組
成物は、式（Ｉ）｛式中、Ｒ_１は臭素又は塩素であり；Ｒ_２は前記式（ＩＩ）で
表される基である［式中、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、
Ｘ及びＹの両方がＣＨ基であり、Ｂは下記から選ばれる

【００１３】

【化１６】（式中、Ｒ_４は、シアノ又はヒドロキシであり、及びＲ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同
一であるか又は異なっていて、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］。｝
の化合物を含んでいる。

【００１４】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば塩酸、臭素酸、硫酸、硝
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような、薬学的に許容できる無機酸又は有
機酸の塩である。

【００１５】本発明の組成物において好ましい式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導
体の例は、場合によつては薬学的に許容できる塩、好ましくは塩酸塩の形態であ
ってもよい、１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ
］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロ
モアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
塩酸塩；３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プ
ロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミ
ノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブ
ロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩；９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カ
ルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）
アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミ
ノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カ
ルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモア
クリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドであ
る。

【００１６】それ自体として又は一般式により具体的に特定された前記式（Ｉ）の化合物は
、既知であるか、又は例えば前述の国際特許出願ＷＯ９０／１１２７７、ＷＯ９
８／０４５２４、ＷＯ９８／２１２０２、ＷＯ９９／５０２６５、ＷＯ９９／５
０２６６、及びＷＯ０１／４０１８１で報告されたような既知の方法によって容
易に調製される。

【００１７】さらに本発明は、併用製剤として、抗腫瘍治療において同時に、個別にもしく
は順次に使用する前に定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘
導体、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む製品を提供するものであ
る。

【００１８】この態様において特に好ましくは、製品は、抗腫瘍治療において同時に、個別
にもしくは順次に使用する併用製剤として、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛
［（２−［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１
Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（内部コードＰＮＵ１６６１９６）及
びゲムシタビンを含んでいる。

【００１９】本発明のさらなる態様は、前記式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体
、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるの
に有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法である、腫瘍性の疾患状態であ
るヒトを含む哺乳動物を治療する方法を提供するものである。

【００２０】また、本発明は、式(Ｉ)のアクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに、抗微
小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるの
に有効な量で哺乳動物に投与することを含む方法である、ヒトを含む治療を必要
とする哺乳動物において抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低
減する方法を提供するものである。

【００２１】本明細書で用いられる「相乗的な抗腫瘍効果」という用語は、式（Ｉ）のアク
リロイルジスタマイシン誘導体、並びに抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む
有効量の併用剤をヒトを含む哺乳動物に投与することによる、増殖腫瘍の阻害、
好ましくは腫瘍の完全な退縮を意味する。本明細書で用いられる「投与される（
ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）
」という用語は、非経口及び／又は経口投与を意味し、「非経口」という用語は
、静脈内の、皮下の、及び筋肉内の投与を意味する。

【００２２】本発明の方法において、アクリロイルジスタマイシン誘導体は、抗微小管剤又
は代謝拮抗剤と同時に投与されてもよい。あるいは、二つの薬剤は任意の順序で
順次に投与されてもよい。アクリロイルジスタマイシン誘導体を、抗微小管剤及
び代謝拮抗剤の両方と投与する場合、本発明の実施態様に従って、薬剤は、好ま
しくは任意の順序で順次に投与される。この点において、実際の好ましい投与の
方法及び順序は、とりわけ、使用される式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン
の特定の処方、使用される抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤の特定の処方、治療
される特定の腫瘍型、及び、治療される特定のホストによって変化することが認
識される。式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体を投与するために、本
発明の方法に従って、一般的に用いられる治療のクールは、体表面積あたり約０
．０５から約１００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは体表面積あたり約０．１から約
５０ｍｇ／ｍ^２で変化する用量を含む。タキサン類の投与としては、本発明の方
法に従って、一般的に用いられる治療のクールは、体表面積あたり約１から約１
０００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは体表面積あたり約１０から約５００ｍｇ／ｍ^２で変化する用量を含む。ビンカアルカロイド類の投与としては、本発明の方法
に従って、一般的に用いられる治療のクールは、体表面積あたり約０．１から約
１０００ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは体表面積あたり約０．５から約１００ｍｇ
／ｍ^２で変化する用量を含む。代謝拮抗剤の投与としては、本発明に従って、一
般的に用いられる治療のクールは、体表面積あたり約０．１から約１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは、体表面積あたり約１から約５ｇ／ｍ^２で変化する用量を含む
。本発明の抗腫瘍治療は、ヒトを含む哺乳動物の、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓
、胃、膵臓、肝臓、黒色腫、白血病及び脳の腫瘍の治療に対して特に適している
。

【００２３】さらなる態様において、本発明は、転移の予防もしくは治療において、又は血
管新生の阻害による腫瘍の治療において用いる薬剤の調製における、有効量の前
に定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに、抗微
小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む薬剤組成物に関する。

【００２４】前述のように、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を併用した式（Ｉ）のアクリ
ロイルジスタマイシン誘導体の効果は、毒性が対応して増強することなく、著し
く増強する。言い換えれば、本発明の併用療法は、アクリロイルジスタマイシン
誘導体、及び、抗微小管剤、代謝拮抗剤もしくはそれらの併用剤である他の薬剤
の抗腫瘍効果を高め、よって最も効果的且つ最も毒性が少ない腫瘍の治療を提供
するものである。

【００２５】本発明の併用製剤の超付加的な効果は、例えば以下に記載のｉｎｖｉｖｏの
抗腫瘍活性データによって示されるが、これは本発明を説明することを意図する
ものであっていかなる限定も及ぼそうとするものではない。

【００２６】表１は、式(Ｉ)の代表的な化合物であるＮ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［
（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１
Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩−内部コードＰＮＵ１６６１９６とゲ
ムシタビンの併用によって得られる、播種性Ｌ１２１０マウス白血病に対する抗
白血病活性を示す。１５ｍｇ／ｋｇの用量のゲムシタビン単独（腫瘍の移植後＋
１日目、ＰＮＵ１６６１９６投与後２時間）及び、０．７ｍｇ／ｋｇの用量のＰ
ＮＵ１６６１９６単独（＋１、６日目）は、毒性がなく、それぞれ５０及び５８
のＩＬＳ％値であった。ゲムシタビン及びＰＮＵ１６６１９６を、同じ用量、同
じスケジュールで併用することによって、１２７のＩＬＳ％値という活性の増強
が見られ、従って、相乗的な効果を示した。

【００２７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/513 Ａ６１Ｋ 31/513 31/519 31/519 31/7068 31/7068 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 // Ｃ０７Ｄ 207/456 Ｃ０７Ｄ 207/456 305/14 305/14 519/04 519/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ベリア，イタロイタリー国、イ−20014・ネルビアーノ、ビア・スツド・アンナ、16 Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX01 4C069 AC38 BB02 BB52 BC24 4C072 QQ07 UU01 4C086 AA01 AA02 BA02 BC05 BC36 BC38 CB09 CB21 EA17 GA07 MA03 MA66 NA05 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬学的に許容できる担体又は賦形剤及び、活性成分として、 − 下記式（Ｉ）【化１】（式中：Ｒ_１は臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２はジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格である。）のアクリロイルジス
タマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩；並びに、 − 抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む薬剤組成物。
【請求項２】抗微小管剤が、場合によってはリポソームに封入されていて
もよい、パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキサン類；ビンクリスチン、
ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド類；及び
エストラムスチンから選ばれる請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項３】抗微小管剤がパクリタキセル又はエストラムスチンである請
求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】代謝拮抗剤が、メトトレキサート、トムデクス及びトリメト
レキサートを含む抗葉酸剤；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フトラ
フル及びカペシタビンを含む５−フルオロピリミジン誘導体；及び、シタラビン
、アザシチジン及びゲムシタビンを含むシチジン類似化合物から選ばれる請求項
１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル又はゲムシタビンから選
ばれる請求項４に記載の薬剤組成物。
【請求項６】下記式（Ｉ）【化２】｛式中：Ｒ_１は臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は式（ＩＩ）で表される基である【化３】［式中、ｍは０から２の整数であり；ｎは２から５の整数であり；ｒは０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ独立して、複素環、窒素
原子又はＣＨ基であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
下記式（ＩＩＩ）で表される基である【化４】（式中、Ｑは、窒素原子もしくはＣＨ基であり、Ｗは、酸素又は硫黄原子、又は
Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）。Ｂは下記の群から選ばれる【化５】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり
；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一であるか又は異なっていて、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］。｝のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項
１に記載の薬剤組成物。
【請求項７】式（Ｉ）（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＢは請求項６で定義されて
いて、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４である。）のアクリロイルジ
スタマイシン誘導体を含む、請求項６に記載の薬剤組成物。
【請求項８】式（Ｉ）［式中、Ｒ_１及びＲ_２は請求項６で定義されていて
、ｒは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは４であり、Ｘ及びＹの両方がＣＨ基
であり、Ｂは下記から選ばれる【化６】（式中、Ｒ_４はシアノ又はヒドロキシであり、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一であ
るか又は異なっていて、水素原子又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］のアク
リロイルジスタマイシン誘導体を含む、請求項７に記載の薬剤組成物。
【請求項９】場合によっては、薬学的に許容できる塩の形態であってもよ
い、１．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；２．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−
イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ
］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロ
モアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
塩酸塩；３．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；４．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド塩酸塩；５．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩；６．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−オキソプロピル）
アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カル
ボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１
−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−３−［（２−ブロモアクリロイル）ア
ミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；７．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］
アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イ
ル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］
カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−クロロ
アクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩
酸塩；８．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プ
ロピル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミ
ノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブ
ロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩；９．Ｎ−（５−｛［（５−｛［（３−アミノ−３−イミノプロピル）アミノ］カ
ルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−
１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）
アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩；及び、１０．Ｎ−｛５−［（｛５−［（｛５−［（｛３−［（アミノカルボニル）アミ
ノ］プロピル｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル
｝アミノ）カルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝アミノ）カ
ルボニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝−４−［（２−ブロモア
クリロイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド：からなる群から選ばれるアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項１に記
載の薬剤組成物。
【請求項１０】併用製剤として、腫瘍の治療において同時に、個別に、又
は順次に使用するための、下記式（Ｉ）【化７】（式中：Ｒ_１は臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２はジスタマイシン又はジスタマイシン様骨格である。）のアクリロイルジス
タマイシン誘導体又は薬学的に許容できるそれらの塩、並びに、抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む製品。
【請求項１１】抗微小管剤が、場合によっては、リポソームに封入されて
いてもよい、パクリタキセル及びドセタキセルを含むタキサン類；ビンクリスチ
ン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンを含むビンカアルカロイド類；
及びエストラムスチンから選ばれる請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】抗微小管剤がパクリタキセル又はエストラムスチンである
請求項１１に記載の製品。
【請求項１３】代謝拮抗剤が、メトトレキサート、トムデクス及びトリメ
トレキサートを含む抗葉酸剤；５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フト
ラフル及びカペシタビンを含む５−フルオロピリミジン誘導体；及び、シタラビ
ン、アザシチジン及びゲムシタビンを含むシチジン類似化合物から選ばれる請求
項１０に記載の製品。
【請求項１４】代謝拮抗剤が５−フルオロウラシル又はゲムシタビンから
選ばれる請求項１３に記載の製品。
【請求項１５】下記式（Ｉ）【化８】｛式中：Ｒ_１は臭素又は塩素原子であり；Ｒ_２は下記式（ＩＩ）で表される基である【化９】［式中、ｍは０から２の整数であり；ｎは２から５の整数であり；ｒは０又は１であり；Ｘ及びＹは、同一であるか又は異なっていて、それぞれ独立して、複素環、窒素
原子又はＣＨ基であり；Ｇは、フェニレンであるか、窒素、酸素もしくは硫黄の中から選ばれる１から３
のヘテロ原子を持つ５もしくは６員環である飽和もしくは不飽和の複素環、又は
、下記式（ＩＩＩ）で表される基である【化１０】（式中、Ｑは、窒素原子又はＣＨ基であり、及びＷは、酸素又は硫黄原子、又は
Ｒ_３が水素もしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルであるＮＲ_３基である。）。Ｂは下記の群から選ばれる【化１１】（式中、Ｒ_４は、シアノ、アミノ、ヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり
；Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は、同一であるか又は異なっていて、水素又はＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）。］。｝のアクリロイルジスタマイシン誘導体を含む請求項
１０に記載の製品。
【請求項１６】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項９で定義され
ている群から選ばれる請求項１０に記載の製品。
【請求項１７】腫瘍の治療のための抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤との
併用療法に用いる薬剤の調製における、請求項１又は請求項６から９のいずれか
一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項１８】薬剤がさらに該抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む請
求項１７に記載の使用。
【請求項１９】アクリロイルジスタマイシン誘導体が請求項９で定義され
ている群から選ばれる請求項１７又は１８に記載の使用。
【請求項２０】腫瘍が、乳房、卵巣、肺、結腸、腎臓、胃、膵臓、肝臓、
黒色腫、白血病及び脳の腫瘍から選ばれる請求項１７から１９のいずれか一項に
記載の使用。
【請求項２１】転移の予防もしくは治療における、又は血管新生の阻害に
よる腫瘍の治療における抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤との併用療法に用いる
薬剤の調製における、請求項１又は請求項６から９のいずれか一項で定義されて
いる式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体の使用。
【請求項２２】薬剤がさらに該抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤を含む請
求項２１に記載の使用。
【請求項２３】請求項１又は請求項６から９のいずれか一項で定義されて
いる式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン誘導体、並びに、抗微小管剤及び／
又は代謝拮抗剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物に投与
することを含む方法である、腫瘍性の疾患状態であるヒトを含む哺乳動物を治療
する方法。
【請求項２４】抗微小管剤及び／又は代謝拮抗剤と請求項１又は請求項６
から７のいずれか一項で定義されている式（Ｉ）のアクリロイルジスタマイシン
誘導体を含む併用製剤を、相乗的な抗腫瘍効果を生じるのに有効な量で哺乳動物
に投与することを含む方法である、ヒトを含む治療を必要とする哺乳動物におい
て抗腫瘍剤を用いる抗腫瘍治療によって生じる副作用を低減する方法。
【請求項２５】アクリロイルジスタマイシン誘導体が、場合によっては薬
学的に許容できる塩の形態であってもよい、Ｎ−（５−｛［（５−｛［（５−｛
［（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝エチル）アミノ］カルボニル｝
−１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル
−１Ｈ−ピロール−３−イル）アミノ］カルボニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル）−４−［（２−ブロモアクリロイル）アミノ］−１−メチル−
１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドであり、代謝拮抗剤がゲムシタビンである
請求項１に記載の薬剤組成物。