[go: up one dir, main page]

SK18292002A3 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceuticky prijateľný nosič alebo masťový základ a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycínu a antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit - Google Patents

Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceuticky prijateľný nosič alebo masťový základ a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycínu a antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit Download PDF

Info

Publication number
SK18292002A3
SK18292002A3 SK1829-2002A SK18292002A SK18292002A3 SK 18292002 A3 SK18292002 A3 SK 18292002A3 SK 18292002 A SK18292002 A SK 18292002A SK 18292002 A3 SK18292002 A3 SK 18292002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrol
carbonyl
antimetabolite
Prior art date
Application number
SK1829-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287398B6 (sk
Inventor
Maria Cristina Rosa Geroni
Paolo Cozzi
Italo Beria
Original Assignee
Pharmacia Italia S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S. P. A. filed Critical Pharmacia Italia S. P. A.
Publication of SK18292002A3 publication Critical patent/SK18292002A3/sk
Publication of SK287398B6 publication Critical patent/SK287398B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Doterajši stav techniky
Distamycín A a jeho analógy, ďalej uvádzané ako distamycín a distamycinu podobné deriváty, sú v odbore známe ako cytotoxické činidlá použiteľné pri nádorovej terapii.
Distamycín A je antibiotikum s antivírusovou a antiptotozoárnou aktivitou, vyznačujúce sa polypyrolovou štruktúrou [Náture 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774778 (1989)]. Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/11 277, WO 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181 (nárokujúce prioritu od britskej patentovej prihlášky č. 9 928 703.9), všetky od rovnakého prihlasovateľa a tu zaradené do odkazov, uvádzajú deriváty akryloyldistamycínu, kde amidínová skupina distamycinu je voliteľne nahradená dusíkatými koncovými skupinami, napr. kyánamidino, Nmetylamidino, guanidíno, karbamoyl, amidoxím, kyano a pod., a/alebo kde polypyrolová štruktúra distamycinu alebo jej časť je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými skupinami.
Tento vynález podlá prvého aspektu poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie v antineoplastickej terapii cicavcov, vrátane ľudí, ktorý obsahuje farmaceuticky prijateľný nosič alebo masťový základ,,
- derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I
R.
v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru;
R2 je distamycín alebo distamycinu podobná štruktúra alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a
- antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci akýkoľvek z možných izomérov zahŕňajúcich zlúčeniny všeobecného vzorca I, samostatne alebo ako prímes, ako aj metabolity a farmaceutický prijateľné bioprekurzory (známe aj ako preliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca I.
V opise tohto vynálezu, pokiaľ nebude inak špecifikované, je termínom distamycín alebo distamycinu podobná štruktúra R' myslená akákoľvek skupina štruktúrne blízka vlastnému distamycinu, napr. voliteľne nahradzujúca koncovú amidínovú skupinu distamycinu a/alebo jeho polypyrolovú kostru alebo jej časť.
Antimikrotubulárne činidlá a antimetabolity sú v odbore široko známe ako protinádorové činidlá, pozri odkaz na všeobecnú prácu: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452 a 467-483.
Podľa preferovaného znenia tohto vynálezu sú týmto poskytované vyššie uvedené farmaceutické prostriedky, v ktorých antimikrotubulárne činidlá sú napr. taxány, t.j. paklitaxel alebo docetaxel, vinca-alkaloidy, t.j. vinkristín, vinblastín, vindesin, vinorelbin a estramustin, voliteľne zapuzdrené s lipozómami. .
Preferované metabolity sú napríklad antifoláty, t.j. metotrexát, trimetrexát, tomudex, 5-fluoropyrimidiny, t.j. 5-FU, floxuridín, ftorafur, kapecitabin, cytidinové analógy, t.j. cytarabín, azacitidín a gemcitabin.
Mimoriadne preferované antimikrotubulárne činidlá sú paklitaxel a estramustin, zatiaľ čo preferované antimetabolity sú 5-fluorouracil alebo gemcitabin.
Podľa iného preferovaného znenia vynálezu sú týmto poskytované vyššie uvedené farmaceutické prostriedky, kde v deriváte akryloyldistamycinu I má R1 vyššie uvedený význam a R- je skupina všeobecného vzorca II
(II) , v ktorom m je celé číslo od 0 do 2, n je celé číslo od 2 do 5, r je 0 alebo 1,
X a Y sú rovnaké alebo odlišné a nezávislé pre každý heterocyklický kruh, atóm dusíka alebo CH skupina,
G je fenylén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z N, 0 alebo S alebo je to skupina všeobecného vzorca III
W (III), kde Q je atóm dusíka alebo CH skupina, W je atóm kyslíka alebo síry, alebo skupina NR3, v ktorej R3 je vodík alebo C1-C4 alkyl,
B je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej nh2
ď 7
NR R
NR
C 7 NR R
NR5
NR5* — CN —NRrRC —conr’r,' . — NHCONR^R6 kde R4 je skupina kyano, amino, hydroxy alebo C1-C4 alkoxy, R5, R° a R7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C1-C4 alkyl.
V tomto opise, pokial nebude špecifikované inak, je termínom C1-C4 alkyl alebo alkoxy skupina myslená priama alebo rozvetvená skupina, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.
Ešte viac sú preferované farmaceutické prostriedky podlá vynálezu obsahujúce vyššie uvedený derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 rje bróm alebo chlór, vzorca II, kde r je 0, skupiny a B je vybrané
NH2
NR4 ,
R2 je vyššie uvedená m je 0 alebo 1, z týchto skupín
G 7
NR R s kupina n je 4, všeobecného
X a Y sú CH
G
NR
:R?
N NR5*
H — CN í G . ~ CONR R. — NHCONR R I · kde R4 je skupina kyano alebo hydroxy a R5, R6 a R? sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C1-C4 alkyl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, octovej propiónovej, jantárovej, malónovej, citrónovej, vínnej, metánsulfónovej, p-toluénsulfónovej a pod.
Príkladmi preferovaných derivátov akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I v prostriedkoch podľa vynálezu, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľných solí, výhodne ako soľ kyseliny chlorovodíkovej sú:
1. N-(5-{[(5-{[5-{[ (2-{[amino (imino) met yljamino] etyl) aminojkarbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) amino]-l-metyl-lH-pyrol-2karboxamid hydrochlorid;
2. N- (5-{[ (5-{[5-{[ (2-{[amino (imino) metyl]amino}propyl) am i no] kar bony 1 }-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) amino]-1 -metyl-1Hpyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
3. N- ( 5- {[ ( 5 — {[5- {[ ( 3-amino-3-iminopropyl) amino]karbonyl}l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl]-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyroľ-3-yl) -4- [ (2-brómakryloyl) amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
4. N— (5 — {[(5 — {[5 — {[ (3-amino-3-iminopropyl) amino]karbonyl}-
1-metyl -lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4[ (2-brómakryloyl) amino]-1 -metyl- 1H-imidazol-2-karboxamid hydrochlorid;
5. N— (5—{[(5 — {[5 — {[(3-amino-3-iminopropyl) aminojkarbonyl}-
1-metyl-lH-pyrol-3-yl)aminojkarbonyl }-l-met y 1-1Hpyrol-3-yl) aminojkarbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) -3[ (2-brómakryloyl) amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboxamid hydrochlorid;
6. N— (5—{[(5 — {[5—{[(3-amino-3-oxopropyl) aminojkarbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl) aminojkarbonyl} -1-metyl-ΙΗ-pyrol3-yl) amino]karbonyl}-1-metyl-lH-pyrol-3-yl) —3 — [(2 — brómakryloyl) amino]-1 -metyl-lH-pyrazol-5-karboxamid;
. N-(5-{[(5-{[5-{[ (2- {[amino (imino) metyljaminojetyl) - aminojkarbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) aminojkarbonyl}1-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl) - 4-[ (2-chlórakryloyl) amino]-1-metyl-lHpyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
. N— (5 — {[( 5-{[3-{[amino ( imino) metyl]amino}propyl) - aminojkarbonyl}-1-metyl - lH-pyrol-3-yl) aminojkarbonyl[ l-metyl-lH-pyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) aminoj-1metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
9. N-(5-{ [ ( 5-{ [(3-amino-3-iminopropyl)aminojkarbonyl} -1 - metyl-lH-pyrol-3-yl) aminojkarbonyl}-l-metyl-lH-pyrol3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) aminoj-l-metyl-lH-pyrol-2karboxamid hydrochlorid; a
10. N-(5—{[(5-{[5-[({3—[ (amino karbonyl) aminojpropyl} amino) karbonyl}-1-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonylj-1metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonylj-1-metyl-lH-pyrol3-yl}-4- [ (2-brómakryloyl) aminoj-l-metyl-lH-pyrol-2karboxamid.
Vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, buď špecificky identifikované ako také alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo ľahko pripravované spôsobmi uvedenými napr. vo vyššie uvedených medzinárodných patentových prihláškach WO 90/11 277, WO 98/04 524, WO
98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181.
Tento vynález ďalej poskytuje prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, ako bolo uvedené vyššie, a antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné požitie v protinádorovej terapii.
Z tohto hľadiska je mimoriadne preferovaný prostriedok obsahujúci N— (5 — {[(5 — {[5 — {[(2-{[amino (imino)metyljamino[etyl) amino]karbonyl)-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) aminojkarbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) 4 - [ (2-brómakryloyl) amino]-1-metyl - lH-pyrol-2-kaŕboxamid hydrochlorid (interný kód PNU 166196) a gemcitabín, ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné požitie v protinádorovej terapii.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnúť spôsob liečby cicavcov, vrátane ľudí trpiacich neoplastickými chorobnými stavmi, ktorej metódy obsahujú podávanie vyššie uvedeného akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I a antimi krotubulárneho činidla a/alebo antimetabolitu cicavcom, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
Tento vynález poskytuje aj spôsob zníženia vedľajších účinkov spôsobených antineoplastickou terapiou antineoplastickým činidlom u cicavcov, vrátane ľudí, v prípade potreby. Tento spôsob obsahuje podávanie kombinovaného prípravku, ktorý obsahuje derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
Tu používaným termínom synergický antineoplastický účinok je myslená inhibicia rastu nádoru, výhodne kompletná regresia nádoru, podávaním účinného množstva kombinácie obsahujúcej derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit cicavcom, vrátane ludi.
Tu používaným termínom podávaný alebo podávanie je ľ myslené parenterálne a/alebo orálne podávanie, termínom parenterálny je myslený intravenózny, podkožný alebo intramuskulárny spôsob podávania.
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu môže byt derivát akryloyldistamycinu podávaný simultánne s antimikrotubulárnym činidlom alebo s antimetabolitom. Alternatívne môžu byť tieto dva lieky podávané sekvenčne, v ľubovoľnom poradí.
Ak je derivát akryloyldistamycinu podávaný ako s antimikrotubulárnym činidlom, tak s antimetabolitom, podľa znenia vynálezu, výhodne sú lieky podávané sekvenčne, v ľubovoľnom poradí.
V tomto ohľade je dôležité, že aktuálny preferovaný spôsob a poradie podávania sa zmení okrem iného podľa toho, ktorá konkrétna receptúra derivátu akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I bola použitá, ktorá konkrétna receptúra antimikrotubulárneho činidla a/alebo antimetabolitu bola použitá, aký konkrétny nádor je liečený, ako aj aký konkrétny hostiteľ je liečený.
Pri podávaní derivátu akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I spôsobom podľa vynálezu sa všeobecne používaný postup terapie skladá z dávok, ktoré sa menia asi od 0,05 do 100 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 0,1 do 50 mg/m‘ povrchu tela.
Pri podávaní taxánov spôsobom podľa vynálezu všeobecne uplatňovaná terapia zahŕňa dávky, ktoré sa menia asi od 1 do 1000 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 10 do 500 mg/m2 povrchu tela.
Pri podávaní vinca-alkaloidov spôsobom podľa vynálezu všeobecne uplatňovaná terapia zahŕňa dávky, ktoré sa menia asi od 0,1 do 1000 mg/m~ povrchu tela, výhodnejšie asi od 0,5 do 100 mg/m~ povrchu tela.
Pri podávaní antimetabolitu spôsobom podľa vynálezu všeobecne uplatňovaná terapia zahŕňa dávky, ktoré sa menia asi od 0,1 do 10 mg/nŕ povrchu tela, výhodnejšie asi od 1 do 5 mg/m2 povrchu tela.
Antineoplastická terapia podľa tohto vynálezu je vhodná najmä na liečbu nádorov prsníka, vaječníkov, pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, pankreasu, pečene, melanómu, leukémie a nádorov mozgu cicavcov, vrátane ľudí.
Vynález sa ďalej týka prípravy farmaceutického prostriedku obsahuj úceho účinné množstvo vyššie definovaného derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I, antimikrotubulárneho činidla a/alebo antimetabolitu, s cieľom pripraviť liek na prevenciu alebo liečbu metastáz alebo na liečbu nádorov inhibíciou angiogenézy.
Ako bolo predtým konštatované, účinok vyššie definovaného derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I s antimikrotubulárnym činidlom a/alebo antimetabolitom sa podstatne zvyšuje bez paralelného zvýšenia toxicity. Inými slovami, kombinovaná terapia podlá tohto vynálezu zlepšuje protinádorové účinky derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I a iných liečiv, či už antimikrotubulárneho činidla alebo antimetabolitu alebo ich kombinácie a z tohto dôvodu poskytuje najúčinnejšiu a najmenej toxickú liečbu nádorov.
Superaditívne účinky kombinovaných preparátov podľa tohto vynálezu prezentujú napr. nasledujúce testy in.vivo, ktoré tento vynález ilustrujú bez akýchkoľvek obmedzení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabuľka 1 znázorňuje protileukemickú aktivitu preparátu, ktorá je sledovaná na roztrúsenej leukémii L1210 u myší.
Aktivita preparátu sa získala kombináciou zlúčeniny
N— (5 — {[(5—{[5 — {[ (2-{ [amino (imino) metyl]amino}etyl) amino]10 karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[ (2brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochloridu, predstavujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I interný kód PNU 166196, s gemcitabínom. Pri dávke 10 mg/kg gemcitabínu samotného (deň + 1 po vstreknuti nádoru a 2 hodiny po podaní PNU 166196) a pri dávke 0,52 mg/kg PNU 166196 samotného (dni + 1) sa spojili bez toxicity, hodnoty ILS % 58 a 33 resp. Kombináciou gemcitabínu a PNU 166196 pri rovnakých dávkach a pri rovnakom programe bol pozorovaný nárast hodnoty ILS % na 100, čo dokazuje synergický účinok.
Tabuľka 1
Protileukemická aktivita derivátu akryloyldistamycínu I v kombinácii s gemcitabínom pri roztrúsenej leukémii L12101 2 3 4 u myší
Zlúčenina Liečebný program Dávka“ (mg/kg/deň) ILS Tox^
PNU 166196 iv + 1,6 0,78 58 0/10
gemcitabin iv + 1 (*) 15 50 0/10
PNU 166196 + gemcitabin iv + 1,6 iv + 1 (*) 0,78 + 15 127 0/10
1. Leukemické bunky L 1210 (105/myš) boli vstreknuté intravenózne (IV) v deň 0.
2. Liečba začína v deň 1 po transplantácii nádoru (deň 0).
3. Zvýšenie životnosti (ILS%): [(stredný čas prežitia liečenej myši/stredný čas prežitia kontrolnej vzorky) x 100] - 100.
4. Počet toxických úmrtí/počet myší.
(*) liečba 2 hodiny po podaní PNU 166196.

Claims (24)

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo masťový základ a ako aktívnu prísadu
- derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I
d) v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a
- antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antimikrotubulárne činidlo je vybrané z taxánov, vrátane paklitaxelu alebo docetaxelu, z vinca-alkaloidov, vrátane vinkristinu, vinblastínu, vindesinu, vinorelbinu a estramustinu, voliteľne zapuzdreného s lipozómami.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že antimikrotubulárne činidlo je paklitaxel alebo estramustin.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že antimetabolit je vybraný z antifolátov, vrátane metotrexátu, tomudexu a trimetrexátu, z derivátov 5fluoropyrimidínu, vrátane 5-fluorouracilu, floxuridínu, ftorafuru a kapecitabínu, a z cytidínových analógov, vrátane cytarabínu, azacitidínu a gemcitabinu.
5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 4, vyznačujúci sa tým, že antimetabolit je vybraný z 5-fluorouracilu alebo gemcitabinu.
6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je skupina všeobecného vzorca II (II) ,
v m ktorom je celé číslo od 0 do 2, n je celé číslo od 2 do 5, r je 0 alebo 1, X a Y sú rovnaké alebo
odlišné a nezávislé pre každý
CH skupina, kruh, atóm dusíka alebo
5- alebo β-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z N, heterocyklický
G je fenylén, heterocyklický
0 alebo S alebo je to skupina všeobecného vzorca III (III), kde Q je atóm dusíka alebo CH alebo síry, alebo skupina NR3, C1-C4 alkyl, skupina, W je atóm kyslíka v ktorej R3 je vodík alebo
B je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
S 7
NR R í G 5· —NR R , —CONR
6 7 NR R kde R je skupina kyano, amino, hydroxy alebo C1-C4 alkoxy, R5, R° a R7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C1-C4 alkyl.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 sú definované v nároku 6, r je 0, m je 0 alebo 1 a n je 4.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R sú definované v nároku 4, r je 0, m je 0 alebo 1·, n je 4, X a Y sú obe CH skupiny a B je vybrané zo skupín
nh2 6 7 NR Rr nrgr7 A 4 - ^^NR* ;
5 Q 5 G — CN . — CONRR — NHCONR R
J kde R4 je skupina kyano alebo hydroxy a R5, R° a R' sú rovnaké alebo odlišné a predstavujú vodík alebo C1-C4 alkyl.
9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycínu, voliteľne vo forme farmaceuticky prijateľnej soli vybranej zo skupiny zahŕňajúcej
1. N-(5-{[(5-{[5-{[ (2-{ [amino (imino) metyl]amino}etyl) amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-lmetyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
2. N — (5 —{[(5 —{[5 —{[ (2-{[amino ( imino) metyl]amino}propyl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
3. N— (5 — {[(5 — {[5 — {[(3-amino-3-iminopropyl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl) amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakry-loyl) amino]-1-metyl-1Hpyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
4. N— (5 — {[(5 — {[5 — {[ ( 3-amino-3-iminopropyl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino] karbonyl }-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) amino]-l-metyl-lHimidazol-2-karboxamid hydrochlorid;
5. N— (5 — {[(5 — {[5 — {[ (3-amino-3-iminopropyl) amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1metyl-lH-pyrol-3-yl)amino] karbonyl}-l-metyl-lH pyrol-3-yl) -3-[(2-brómakryloyl) amino]-l-metyl-lHpyrazol-5-karboxamid hydrochlorid;
6. N— (5 — {[(5 — {[5 — {[ ( 3-amino-3-oxopropyl) amino]-
I karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl) -3-[ (2-brómakryloyl) amino]- 1-metyl- 1Hpyrazol-5-karboxamid;
7 . N— (5 — {[(5 — {[5 — {[ (2-{[amino ( imino) metyl]amino] etyl) amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl]-1-metyl-ΙΗ-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-lmetyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-1metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
8 . N- (5-{[ ( 5-{[3-{[amino (imino) metyl]amino}propyl) amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl ) amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
9. N-(5-{[ (5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-
1-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino] karbonyl}-1-metyl-1Hpyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) amino]- 1-metyl- 1Hpyrol-2-karboxamid hydrochlorid; a
10. N— (5 — {[(5 — {[5-[({3-[ (aminokarbonyl) aminojpropyl}amino)karbonyl]-l-metyl-lH-pyrol-3-yl]amino)karbonyl]-1 -metyl-lH-pyrol-3-yl}amino) karbonyl]-!metyl-lH-pyrol-3-yl}-4-[(2-brómakryloyl) amino]-1metyl-lH-pyrol-2-karboxamid.
10. Prostriedky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je distamycín alebo distamycinu podobná štruktúra, alebo ich farmaceutický prijatelná soľ, antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné požitie pri liečbe nádorov.
antimikrotubulárne činidlo je vybrané z taxánov, vrátane paklitaxelu alebo docetaxelu, z vinca-alkaloidov, vrátane vinkristínu, vinblastínu, vindesinu, vinorelbinu a estramustinu, voliteľne zapuzdrených s lipozómami.
12. Prostriedky podlá nároku 11, vyznačujúce sa tým, že antimikrotubulárne činidlo je paklitaxel alebo estramustin.
13. Prostriedky podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že antimetabolit je vybraný z antifolátov, vrátane metotrexátu, tomudexu a trimetrexátu, z derivátov 5fluoropyrimidínu, vrátane 5-fluorouracilu, floxuridínu, ftorafuru a kapecitabínu a z cytidínových analógov, vrátane cytarabínu, azacitidínu a gemcitabínu.
14. Prostriedky podlá nároku 13, vyznačujúce sa tým, že antimetabolit je vybraný z 5-fluorouracilu alebo gemcitabínu.
15. Prostriedky obsahujú derivát podlá nároku 10, vyznačujúce sa tým, že akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I v
R1
R2 ktorom alebo chlóru, je atóm brómu je skupina všeobecného vzorca
II (II), v ktorom m je celé číslo od 0 do 2, n je celé číslo od 2 do 5, r je 0 alebo 1,
X a Y sú rovnaké alebo odlišné a nezávislé pre každý heterocyklický kruh a predstavujú atóm dusíka alebo CH skupinu,
G je fenylén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z N, O alebo S alebo je to skupina všeobecného vzorca III (III), v ktorom Q je atóm dusíka alebo CH skupina, W je atóm kyslíka alebo síry alebo skupina NR3, v ktorej R3 je vodík alebo Ci-C4 alkyl,
B je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej f
f — CN
J
5· G —NR .R — CONR R f
kde R4 je skupina
R5, R° a R7 sú rovnaké alebo kyano, amino, hydroxy alebo Ci-C4 alkoxy, odlišné a predstavujú vodík
16. Prostriedky podlá nároku
10, vyznačujúce sa tým, že derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 9.
17. Použitie derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca I, definovaného v nároku 1 alebo v ktoromkoľvek z nárokov 6 až 9, pri príprave lieku na použitie v kombinovanej terapii s antimikrotubulárnym činidlom a/alebo antimetabolitom na liečbu nádorov.
18. Použitie podlá nároku 17, kde liek ďalej obsahuje uvedené antimikrotubulárne. činidlo a/alebo antimetabolit.
19. Použitie podľa nároku 17 alebo 18, kde derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 9.
20. Použitie podlá ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 19, pričom liečený nádor je vybrany z nádoru prsníka, vaječníkov, plúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, pankreasu, pečene, melanómu, leukémie a nádorov mozgu.
21. Použitie derivátu akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, ako je definovaný v nároku 1 alebo v ktoromkoľvek z nárokov 6 až 9, pri príprave liekov na použitie v kombinovanej terapii s antimikrotubulárnym činidlom a/alebo antimetabolitom, určených na prevenciu alebo liečbu metastáz nádorov inhibiciou angiogenézy.
22. Použitie podľa nároku 21, kde liek ďalej obsahuje uvedené antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit.
23. Spôsob liečby cicavcov, vrátane ľudí, trpiacich neoplastickým chorobným stavom, vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je podávaný derivát akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, ako bol definovaný v nároku 1 alebo v ktoromkoľvek z nárokov 6 až 9, antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
24. Spôsob zníženia vedľajších účinkov vyvolaných antineoplastickou terapiou antineoplastickým činidlom u cicavcov, vrátane ľudí, vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je podávaný kombinovaný preparát obsahujúci antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit s derivátmi akryloyldistamycinu všeobecného vzorca I, ako je definované v nároku 1 alebo v ktoromkoľvek z nárokov 6 až 7, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
25. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že derivát akryloyldistamycinu, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľnej soli je N—(5 — {[ (5 — {[5 — {[ (2 — {[amino (imino) metyl]amino}etyl) amino]karbonyl}-l-metyl-lHpyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-y1)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl) -4-[ (2-brómakryloyl) amino]20 l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid a gemcitabin.
antimetabolitom je
SK1829-2002A 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín SK287398B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18292002A3 true SK18292002A3 (sk) 2003-07-01
SK287398B6 SK287398B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=9894287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1829-2002A SK287398B6 (sk) 2000-06-23 2001-06-20 Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7642229B2 (sk)
EP (2) EP1299110B1 (sk)
JP (1) JP2003535874A (sk)
KR (1) KR100861668B1 (sk)
CN (1) CN100479824C (sk)
AT (2) ATE415165T1 (sk)
AU (2) AU2001267553B2 (sk)
BR (1) BR0111814A (sk)
CA (1) CA2412054A1 (sk)
CZ (1) CZ20024107A3 (sk)
DE (2) DE60143681D1 (sk)
EA (1) EA006709B1 (sk)
EE (1) EE05359B1 (sk)
ES (1) ES2317913T3 (sk)
GB (1) GB0015446D0 (sk)
HK (1) HK1054506B (sk)
HU (1) HUP0301334A3 (sk)
IL (2) IL153178A0 (sk)
MX (1) MXPA02012165A (sk)
NO (1) NO329967B1 (sk)
NZ (2) NZ523001A (sk)
PL (1) PL200504B1 (sk)
SK (1) SK287398B6 (sk)
WO (1) WO2001097618A2 (sk)
ZA (1) ZA200209835B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249651A1 (en) * 2001-06-20 2007-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.I. Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
EP0265719B1 (en) 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
EP0649307A4 (en) * 1992-07-07 1996-06-26 Sepracor Inc METHOD FOR USING (-) - CISAPRIDE FOR TREATING GASTIC EYE ELEMENTS AND OTHER DISEASES.
US5633274A (en) * 1993-02-18 1997-05-27 President And Fellows Of Harvard College Cancer treatments
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5597830A (en) * 1994-12-20 1997-01-28 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
AU1596097A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
US6887851B2 (en) * 2001-09-18 2005-05-03 Bioexpertise, Llc IGF-binding protein-derived peptide
NZ535700A (en) * 2002-04-02 2007-06-29 Nerviano Medical Sciences Srl Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301334A2 (hu) 2003-08-28
US7642229B2 (en) 2010-01-05
AU2001267553B2 (en) 2006-02-23
NO20026076D0 (no) 2002-12-18
EP1299110B1 (en) 2008-11-26
AU6755301A (en) 2002-01-02
CN1437473A (zh) 2003-08-20
NO20026076L (no) 2002-12-18
GB0015446D0 (en) 2000-08-16
EE200200688A (et) 2004-06-15
BR0111814A (pt) 2003-05-27
HK1054506A1 (en) 2003-12-05
KR100861668B1 (ko) 2008-10-07
EP1889624B1 (en) 2010-12-15
WO2001097618A2 (en) 2001-12-27
NZ543318A (en) 2007-11-30
EP1889624A2 (en) 2008-02-20
CZ20024107A3 (cs) 2003-05-14
ES2317913T3 (es) 2009-05-01
KR20030014721A (ko) 2003-02-19
NO329967B1 (no) 2011-01-31
PL200504B1 (pl) 2009-01-30
PL363696A1 (en) 2004-11-29
EA200300059A1 (ru) 2003-04-24
MXPA02012165A (es) 2003-04-25
WO2001097618A3 (en) 2002-06-13
EE05359B1 (et) 2010-12-15
EP1299110A2 (en) 2003-04-09
CA2412054A1 (en) 2001-12-27
ZA200209835B (en) 2003-12-04
EA006709B1 (ru) 2006-02-24
JP2003535874A (ja) 2003-12-02
IL153178A0 (en) 2003-06-24
DE60143681D1 (de) 2011-01-27
HUP0301334A3 (en) 2005-05-30
DE60136706D1 (de) 2009-01-08
HK1054506B (zh) 2010-06-11
US20040092453A1 (en) 2004-05-13
CN100479824C (zh) 2009-04-22
ATE491457T1 (de) 2011-01-15
NZ523001A (en) 2006-07-28
IL153178A (en) 2010-11-30
ATE415165T1 (de) 2008-12-15
SK287398B6 (sk) 2010-08-09
EP1889624A3 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5032003A3 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
SK18332002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceuticky prijateľný nosič alebo masťový základ a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycínu a inhibítor topoizomerázy I a II
SK18292002A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci farmaceuticky prijateľný nosič alebo masťový základ a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycínu a antimikrotubulárne činidlo a/alebo antimetabolit
KR100869037B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 알킬화제를 포함하는 항종양 조성물
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
AU2002352090B8 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors
JP2003535874A5 (sk)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110620