JPH08502032A - 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シサプリドの光学的に純粋な（−）異性体を利用する方法を開示する。この化合物は、シサプリドのラセミ混合物に関連する副作用が付随する傾向を回避しながら胃食道逆流疾患を治療するための強力な医薬である。この化合物はまた、ラセミ形シサプリドに関連する副作用を回避しながら嘔吐を治療または予防するのに有効である。シサプリドの光学的に純粋な（−）異性体は、シサプリドのラセミ混合物に関連する副作用が付随する傾向を回避しながら、消化不良ならびに胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症、および腸偽閉塞などの向運動剤としての（−）シサプリドの活性と関連する他の症状を治療するのにも有効である。シサプリドの（−）異性体はラセミ形シサプリドよりも高い生物学的利用能を示すことが見いだされた。

Description

【発明の詳細な説明】 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために （−）シサプリドを使用する方法 １．技術分野 本発明は、光学的に純粋な（−）シサプリド（cisapride）を含む新規組成物 に関する。本発明の組成物は、シサプリドのラセミ混合物の投与に関連する下痢 、腹部痙攣、ならびに血圧および心拍数の増加を含む（ただしこれに限定されな い）副作用を回避しながら、胃食道逆流疾患の治療に顕著な活性を有する。さら に、光学的に純粋な（−）シサプリドを含むこれらの新規組成物は、シサプリド のラセミ混合物の投与に関連する副作用を回避しながら、嘔吐ならびに消化不良 、胃不全麻痺、便秘および腸偽閉塞を含む（ただしこれに限定されない）向運動 剤（prokinetic agent）としての（−）シサプリドの活性に関連するその他の症 状の治療に有用である。また、本発明は、シサプリドのラセミ混合物に関連する 副作用を回避しながら、シサプリドの（−）異性体をかかる治療を必要とするヒ トに投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を包含する。 これら組成物および方法の活性化合物は、１９８３年４月１３日公開のヨーロ ッパ特許出願公開第０，０７６，５３０ Ａ２号ならびに米国特許第４，９６２ ，１１５号および５，０５７，５２５号に開示されているラセミ形シス−シサプ リドの光学異性体である。本発明で開示する組成物および方法の活性化合物は化 学的には、シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛１−［３−（４ −フルオロフェノキシ）プロピル］−３−メトキシ−４−ピペリジニル｝−２− メトキシベンズアミドであり、以後これを（−）シサプリドという。”シサプリ ドの（−）異性体という用語および特に”（−）シサプリド”という用語は、光 学的に純粋なおよび実質的に光学的に純粋な（−）シサプリドを包含する。同様 に、本明細書では、”ラセミ形シサプリド”または”シサプリドのラセミ混合物 ”という用語はシスジアステレオマーのラセミ形をいう。 本発明の主題であるシサプリドは、シスジアステレオマーラセミ形の１：１ラ セミ混合物としてのみ入手可能である。シサプリドは対掌体と呼ばれる光学異性 体の混合物、すなわちシス（＋）およびシス（−）シサプリドの混合物としての み入手可能である。 ２．背景技術 ２．１．立体関係と医薬作用 多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在し、つまりそれらは偏光面を回 転させる能力がある。光学活性化合物を記載するには、そのキラル中心のまわり の分子の絶対配置を表すのに大文字のＤやＬまたはＲやＳが用いられる。化合物 による偏光面の回転方向を表すには記号ｄや１または（＋）や（−）が用いられ る。（−）または１で表される化合物は左旋性であり、（＋）またはｄで表され る化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの化合物は立体異性 体と呼ばれ、互いの鏡像であること以外は全く同一である。このような立体異性 体は対掌体と呼ばれることもあり、このような異性体の混合物はしばしば対掌体 またはラセミ混合物と呼ばれている。 医薬の分野では立体化学純度が重要であり、処方される薬剤２０種のうち１２ 種はキラリティーを示すものである。適切な例はβ−アドレナリン遮断薬である プロプラノロール（propranolol）のＬ体であり、これはＤ体よりも１００倍効 力のあることが知られている。 さらに、ある種の異性体は単に不活性であるというよりは実際に有害であるた めに、光学純度が重要となる。例えば、サリドマイドのＤ体は、妊娠中のつわり 防止のために処方されるとき、安全で有効な鎮静剤であるが、その対応するＬ体 は非常に強い催奇形性物質であると考えられている。 ２．２．薬理作用 ジョージ・ファン・デール（Georges Van Daele）に対して発行された米国特 許第４，９６２，１１５号および５，０５７，５２５号は、シサプリドのシスお よびトランスジアステレオマーラセミ形を含むＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペ リデニル）ベンズアミドを開示する。ファン・デールは、これらの化合物、その 薬剤的に受容できる酸付加塩、およびその立体化学異性体が胃食道系の運動を促 進することを開示する。ファン・デールは、これらの化合物のジアステレオマー ラセミ形は定法を用いて別々に得ることができるし、またさらに光学異性体に分 割することもできると記載する。ファン・デールはさらに、シス（＋）およびシ ス（−）シサプリドの”アセチルコリン放出を有意に剌激する最小有効濃度”は それぞれ０．０１ｍｇ／Ｌおよび０．０４ｍｇ／Ｌであり、一方”ドーパミン誘 導性の胃弛緩のアンタゴニスト効果が観察される最小有効投与量”はシス（＋） およびシス（−）シサ プリドについて０．６３ｍｇ／Ｌであることを報告している。したがって、ファ ン・デールはシス（＋）とシス（−）シサプリドは同じ薬理作用をもつことを教 示する。 シサプリドはベンズアミド誘導体として知られる化合物クラスの１つであり、 メトクロプラミド（Schapira et al.，Acta Gastro-Enterolog．Belg．LIII:446 -457，1990参照）もこのクラスである。クラスとして、これらのベンズアミド誘 導体はいくつかの顕著な薬理効果をもつ。ベンズアミド誘導体の顕著な薬理効果 は、これらの物質が神経伝達物質セロトニンによって調節される神経系に効果を 及ぼすためである。セロトニンの役割、ならびにベンズアミド誘導体の薬理は長 年各種症状において示唆されてきた（Phillis，J．W.，「シナプスの薬理学」（ The Pharmacology ofSynapses”），Pergamon Press，Monograph 43，1970；Fra zer，A．et al.，Annual Rev．of Pharmacology and Therapeutics 30:307-348 ，1990参照）。したがって、セロトニンの生産と貯蔵部位の特定、ならびに人体 におけるセロトニンレセプターの部位の特定を行って、これらの部位と各種症状 や条件との関係を決定することに研究の焦点がしぼられてきた。 この点に関して、セロトニンの生産および貯蔵の主要部位が胃腸粘膜の腸クロ ム親和性細胞であることが発見された。セロトニンが下痢と同様に、腸平滑筋を 刺激し、腸の輸送を加速し、かつ吸収時間を減少することによって腸の運動性に 強力な剌激作用を及ぼすことも発見された。この剌激作用は吐き気や嘔吐とも関 連する。 胃腸管におけるセロトニン神経系の調節のゆえに、多くのベン ズアミド誘導体が有効な制吐剤であり、癌の化学療法または放射線療法、特にシ スプラチンなどの強い催吐性化合物を用いるときの嘔吐を制限するために一般に 使用されている（Costall et al.，Neuropharmacology 26:1321-1326，1987参照 ）。この作用は、セロトニンＭ−レセプターと科学文献では古くから命名されて いる５ＨＴ３−レセプターと呼ばれる特定の作用部位で、この化合物がセロトニ ン（５ＨＴ）の作用を遮断する結果であることはほぼ確実である（Clarke et al .，Trends in Pharmacological Science 10:385-386，1989参照）。化学療法や 放射線療法は、胃腸管での損傷された腸クロム親和性細胞からセロトニンが放出 されることによって吐き気や嘔吐を引き起こすのであろう。神経伝達物質セロト ニンの放出は、求心性迷走神経繊維（これにより嘔吐反射を開始させる）と、脳 のポストリマ（postrema）領域の化学レセプター引き金部分にあるセロトニンレ セプターとの両方を刺激する。ベンズアミド誘導体のこの作用についての解剖学 的部位、特にそれが中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系、またはその組み合わせ であるのかについてはまだ解決されていない（Barnes etal.，J．Pharm．Pharma col．40:586-588，1988参照）。他のベンズアミド誘導体と同様に、シサプリド は５ＨＴ３レセプターにおいてセロトニンの活性を調節する能力に基づいて有効 な制吐剤である。 ベンズアミド誘導体の第２の顕著な作用は、食道から小腸近傍までの胃腸管平 滑筋活性を改善して、食道および小腸の輸送を加速し、胃を空にして下部食道括 約筋の動きを活発にすることである（Decktor et al.，Eur．J．Pharmacol．147 :313-316，1988参 照）。ベンズアミド誘導体はそれ自体コリン作動性レセプターアゴニストではな いが、上述した平滑筋効果は、アトロピンやナトリウムチャンネルに影響するテ トロドトキシン型の神経伝達阻害剤などのムスカリンレセプター遮断剤によって 遮断される（Fernandez and Massingham，Life Sci．36:1-14，1985参照）。同 様の遮断作用が小腸におけるセロトニンの収縮性効果で報告されている（Craig and Clarke，Brit．J．Pharmacol．96：247P，1989参照）。現在では、ベンズア ミド誘導体の主要な平滑筋効果は、消化管壁の腸筋叢中の介在ニューロンに存在 する５ＨＴ４レセプターと称するセロトニンレセプターの新規クラスに対するア ゴニスト作用の結果であると信じられている（Clarke et al.，Trends in Pharm acological Sciences 10:385-386，1989；Dumuis etal.，N．S．Arch．Pharmaco l．340:403-410，1989参照）。これらのレセプターの活性化は次いで周囲の平滑 筋繊維に位置する副交感神経末端からのアセチルコリンの放出を増強し、実際に 筋肉収縮を起こさせるのはアセチルコリンと平滑筋膜上のそのレセプターとの組 み合わせである。 ラセミ形シサプリドは、ドーパミンレセプター遮断作用を欠く（Reyntjens et al.，Curr．Therap．Res．36:1045-1046，1984参照）こと、および消化管の上 部のみならず大腸の運動も増強する（Milo，Curr．Therap．Res．36:1053-1062 ，1984参照）こと以外は、メトクロプラミドと同様の性質を有する。しかしなが ら、大腸の効果はアトロピンによって完全には遮断されず、少なくとも部分的に は薬剤の直接作用であるかも知れない（Schuurkes etal.，J．Pharmacol Exp．T her．234:775-783，1985参照）。培 養マウス胚ニューロン丘および５ＨＴ４活性を示す末端点としてｃＡＭＰ生成を 用いて、ラセミ形シサプリドのＥＣ５０濃度は７×１０^-8Ｍであった（Dumuis e t al.，N．S．Arch．Pharmacol．340:403-410，1989参照）。このクラスの薬剤 は胃酸分泌に影響せず、また大腸の運動にさまざまな効果を及ぼす（Reyntjens etal.，Curr．Therap．Res．36:1045-1046，1984；Milo，Curr．Therap．Res．3 6:1053-1062，1984参照）。 シサプリドのラセミ混合物は現在主として胃食道逆流疾患の治療に用いられて いる。これらの疾患は胃の内容物が食道に逆流することを特徴とする。胃食道逆 流疾患の病因の最も重要な要因の１つは、食道下部括約筋の不全のために関門圧 （pressure barrier）が低下することである。食道下部括約筋の不全は、低い基 底圧、括約筋弛緩、または胃内圧の非代償性増加によって起こりうる。上記疾患 の他の病因としては、胃を空にするのが遅れること、蠕動不全および食道粘膜を 損傷する逆流物質の腐食性のために食道清掃が不十分であることが挙げられる。 シサプリドのラセミ混合物は抗逆流関門を強化し、食道下部括約筋圧を増加し、 また蠕動性収縮を増強することにより、食道清掃を改善すると考えられる。 向運動剤としての活性のために、シサプリドのラセミ混合物は消化不良、胃不 全麻痺、便秘、術後腸閉鎖症および腸偽閉塞の治療にも有用である。消化不良は 、主要な胃腸機能不全の症状として、あるいは虫垂炎、胆嚢障害、または栄養不 良などのその他の障害による合併症として起こり得る、消化力または機能の障害 を特徴とする症状である。胃不全麻痺は、胃内部の運動異常により、 あるいは糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不良および萎縮性筋硬直症の 合併症として生じる胃の麻痺である。便秘は、腸筋肉運動または腸痙攣の不足な どの条件によって生じる排便の回数不足または困難を特徴とする症状である。術 後腸閉塞症は、手術後の筋肉運動障害による腸の閉鎖である。腸偽閉塞は、便秘 、疝痛、および嘔吐を特徴とするが、身体的閉鎖の兆候を伴わないことを特徴と する症状である。 さらに、ベンズアミド誘導体のあるものはドーパミンＤ２レセプターアンタゴ ニストとしての活性を有するので、この薬剤クラスの特徴である錐体外路管症お よび過プロラクチン症などの副作用を誘導する（Costall et al.，Neuropharmac ology 26:1321-1326，1987参照）。しかしながら、これらの副作用はベンズアミ ドクラスのすべての化合物に生じるものではなく、例えばラセミ形シサプリドに は見られない（Reyntjens et al.，Curr．Therap．Res．36:1045-1046，1984参 照）。しかしながら、シサプリドのラセミ混合物のヒトへの投与は別の副作用を 生じることが見いだされている。これらの副作用は下痢および腹部痙攣を含むが 、これに限定されない。さらに、ラセミ形シサプリドの静脈内注入は、ラセミ形 シサプリドの経口投与後には経験しない副作用を示すことが報告されている（St acher et al.，Digestive Diseases and Sciences 32（11）:1223-1230，1987参 照）。 ラセミ形シサプリドは経口投与後ヒトにほぼ完全に吸収されるが、肝臓での迅 速な一次経過代謝のために親化合物の生物学的利用能はわずかに４０−５０％で ある（Van Peer et al.，「胃腸運動障害の治療における進歩；シサプリドの役 割（Progress in th e Treatment of Gastro intestinal Motility Disorders：The Role of Cisapri de）」、Proceedings of a Symposium in Frunkfurt，1986年11月、Johnson A． G．and Lux，G．編集、ExcerptaMedica，Amsterdam，pp．23-29，1988参照）。 シサプリド投与量の９０％以上が、ピペリジン窒素における酸化的Ｎ−脱アルキ ル化によるか、あるいは４−フルオロフェノシキまたはベンズアミド環のいずれ かで起こる芳香族ヒドロキシル化によって主に代謝される。ラセミ形シサプリド で見られる乏しい生物学的利用能は、化合物の経口投与後の不安定な薬理学的効 果と関連することが多い。 したがって、上述した不利な点をもたずにシサプリドのラセミ混合物の利点を もっている化合物を見いだすことが特に望まれている。 ３．発明の要約 シサプリドの光学的に純粋な（−）異性体を含む新規組成物が、シサプリドの ラセミ混合物投与に関連する下痢、腹部痙攣、ならびに血圧および心拍数の増加 を含む（ただしこれに限定されない）副作用を回避しながら、胃食道逆流疾患の 治療に有用であることが今回発見された。また、光学的に純粋な（−）シサプリ ドが、シサプリドのラセミ混合物投与に関連する上記の副作用を回避しながら、 有効な制吐剤であり、化学療法や放射線療法で誘導される吐き気や嘔吐を軽減す るために癌治療における付随的治療として有用であることが発見された。また、 光学的に純粋な（−）シサプリドを含むこれらの新規組成物が、シサプリドのラ セミ混合物投与に関連する上記の副作用を回避しながら、消化不良および 向運動剤としての（−）シサプリドの活性に関連するその他の症状の治療に有用 であることが発見された；これらの症状は胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症、お よび腸偽閉塞を含むが、これに限定されない。本発明はまた、シサプリドのラセ ミ混合物に関連する副作用を回避しながら、光学的に純粋なシサプリドの（−） 異性体をヒトに投与することによる、ヒトにおける上記症状を治療する方法を包 含する。さらに、本発明は投与様式とは無関係に、ラセミ形シサプリドよりも改 良された生物学的利用能を示す方法および組成物を包含する。 ４．発明の詳細な説明 本発明は、胃食道逆流疾患を軽減するには十分であるが、シサプリドのラセミ 混合物と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を 含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのような治療を 必要とするヒトに投与することからなる、ラセミ形シサプリドの投与に関連する 副作用が付随する傾向を回避しながらヒトにおける胃食道逆流疾患を治療する方 法を包含する。 本発明はまた、胃食道逆流疾患を軽減するには十分であるが、ラセミ形シサプ リドと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含 まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩からなる、胃食道逆流 疾患に悩むヒトの治療用組成物を包含する。 本発明はさらに、吐き気および嘔吐を軽減するには十分であるが、ラセミ形シ サプリドの投与と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体 異性体を含まない（−）シサプリ ドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのような制吐治療を必要とするヒトに投 与することからなる、ラセミ形シサプリドの投与に関連する副作用が付随する傾 向を回避しながらヒトにおける制吐効果を引き出す方法を包含する。 本発明はまた、吐き気および嘔吐を軽減するには十分であるが、ラセミ形シサ プリドと関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を 含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩からなる、制吐治療 を必要とするヒトの治療用制吐組成物を包含する。 本発明の別の面は、このような症状を軽減するには十分であるが、ラセミ形シ サプリドの投与と関連する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体 異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのよう な胃腸運動機能不全の治療を必要とするヒトに投与することからなる、ラセミ形 シサプリドの投与に関連する副作用が付随する傾向を回避しながらヒトにおける 胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状を治療する方法を包含する。ヒト における胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状には、消化不良、胃不全 麻痺、便秘、術後腸閉塞症、および腸偽閉塞を含むが、これに限定されない。 本発明はさらに、胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状を軽減するに は十分であるが、ラセミ形シサプリドと関連する副作用を起こすには不十分な量 の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受 容できる塩からなる、ヒトにおける胃腸運動機能不全によって引き起こされる症 状の治療用組成物を包含する。 本発明は、ラセミ混合物よりも高い活性化合物の生物学的利用能を提供する、 実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容 できる塩からなる新規組成物を包含する。（−）シサプリドの生物学的利用能は 投与様式とは無関係にラセミ形シサプリドよりも高いことが見いだされた。さら に、これらの新規組成物はラセミ形シサプリドの投与によって引き起こされる副 作用を回避しながら、上述した各種障害の治療に使用される。これらの新規組成 物は薬剤的に受容できる担体または以下に記載するその組み合わせを含んでいて もよい。 （−）シサプリドの増強された生物学的利用能は、ラセミ形シサプリドよりも 効果的な薬力学的性質および治療すべき疾患のより効果的な管理を可能にする。 例えば、投与頻度の減少により患者が睡眠中の終夜治療が可能になるので、より 効果的な障害の管理が達成される。同様に、（−）シサプリドを予防的に用いた り、あるいは癌患者の嘔吐治療に用いるときには、少ない投与頻度が有利である 。 したがって、本発明はさらに、胃食道逆流疾患を軽減するのに十分でありかつ シサプリドのラセミ混合物よりも増強された生物学的利用能を有する量の実質的 に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる 塩をこのような障害の治療を必要とするヒトに投与することからなる、ラセミ形 シサプリドよりも高い生物学的利用能を達成しながらヒトにおける胃食道逆流疾 患を治療する方法を包含する。 本発明はまた、吐き気および嘔吐を軽減するのに十分でありかつラセミ形シサ プリドよりも高い生物学的利用能を有する量の実 質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容で きる塩をこのような制吐治療を必要とするヒトに投与することからなる、ラセミ 形シサプリドよりも高い生物学的利用能を達成しながらヒトにおける制吐効果を 引き出す方法を包含する。 本発明はさらに、このような症状を軽減するのに十分でありかつラセミ形シサ プリドよりも高い生物学的利用能を有する量の実質的に（＋）立体異性体を含ま ない（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩を胃腸運動機能不全の治 療を必要とするヒトに投与することからなる、ラセミ形シサプリドよりも高い生 物学的利用能を達成しながらヒトにおける胃腸運動機能不全によって引き起こさ れる症状を治療する方法を包含する。 さらに本発明は、ラセミ形シサプリドよりも増強された生物学的利用能を有し 、かつこのような症状を軽減するのに十分であるが、ラセミ形シサプリドと関連 する副作用を起こすには不十分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（− ）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのような症状の治療を必要と するヒトに投与することからなる、上記症状を治療する方法を包含する。 シサプリドの入手可能なラセミ混合物（すなわち、２つのシス対掌体の１：１ ラセミ混合物）は、向運動活性および制吐活性を有しており、胃腸運動機能不全 と関連する各種症状や障害の治療および症状軽減を提供する。しかしながら、こ のラセミ混合物は有効性が期待できるにもかかわらず、副作用を起こし、また比 較的低い生物学的利用能を有する。（−）シサプリドの実質的に光 学的に純粋な、または光学的に純粋な異性体を用いると、有効性を用量関連でよ り明確に定義でき、副作用を減少し、したがって治療率が改善され、かつ高い生 物学的利用能が得られる。したがって、シサプリドの（−）異性体を用いるほう が好ましい。 ここで使用する”副作用”の用語は、下痢、腹部痙攣および腹部のごろごろ鳴 る音、疲労、頭痛、収縮圧の増加、心拍数の増加、神経およびＣＮＳ障害、なら びにシサプリドとジゴキシン、ジアゼパム、エタノール、アセノクマロール、シ メチジン、ラニチジン、パラセタモール、およびプロプラノロールなどの同時に 投与する他の医薬との相互作用を含むが、これに限定されない。 ここで使用する”実質的にその（＋）立体異性体を含まない”という用語は、 組成物がシサプリドの（＋）異性体に関して、シサプリドの（−）異性体の方を より大きな比率で含むことを意味する。本発明の好ましい態様では、ここで使用 する”実質的にその（＋）立体異性体を含まない”という用語は、組成物が少な くとも９０重量％の（−）シサプリドと１０重量％またはそれ以下の（＋）シサ プリドを含むことを意味する。より好ましい態様では、”実質的にその（＋）立 体異性体を含まない”という用語は、組成物が少なくとも９９重量％の（−）シ サプリドと１重量％またはそれ以下の（＋）シサプリドを含むことを意味する。 最も好ましい態様では、ここで使用する”実質的に（＋）立体異性体を含まない ”という用語は、組成物が９９重量％以上の（−）シサプリドを含むことを意味 する。上述したパーセントは組成物中に存在するシサプリドの全量に基づく。” シサプリドの実質的に光学的に純粋な（−）異性体”または”実質的に光学的に 純粋な（ −）シサプリド”および”シサプリドの光学的に純粋な（−）異性体”および” 光学的に純粋な（−）シサプリド”という用語もまた上述した量に包含される。 ここで使用する”胃食道逆流疾患”という用語は、胃の内容物の食道への逆流 を起こす症状の予防および治療を意味する。 ここで使用する”制吐効果を引き出す”という用語は、催吐性の癌の化学療法 または放射線療法によって自然に誘導されるか、またはこれと関連する吐き気や 嘔吐の症状の軽減または予防を意味する。同様に、ここで使用する”制吐治療” という用語は、催吐性の癌の化学療法または放射線療法によって自然に誘導され るか、またはこれと関連する吐き気や嘔吐の症状の軽減または予防を意味する。 ここで使用する”胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状の治療”とい う用語は、消化不良、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症、および腸偽閉塞を含む （ただしこれに限定されない）障害と関連する症状や状態の治療を意味する。 ここで使用する”向運動性”という用語は、胃腸管における蠕動および胃腸管 の運動の増強を意味する。 ここで使用する”消化不良”という用語は、主要な胃腸機能不全の症状として 、あるいは虫垂炎、胆嚢障害、または栄養不良などのその他の障害による合併症 として起こり得る、消化力または機能の障害を特徴とする症状を意味する。 ここで使用する”胃不全麻痺”という用語は、胃内部の運動異常により、ある いは糖尿病、進行性全身性硬化症、神経性食欲不良および萎縮性筋硬直症の合併 症として生じる胃の麻痺を意味す る。 ここで使用する”便秘”という用語は、腸筋肉運動または腸痙攣の不足などの 条件によって生じる排便の回数不足または困難を特徴とする症状を意味する。 ここで使用する”術後腸閉塞症”という用語は、手術後の筋肉運動障害による 腸の閉鎖を意味する。 ここで使用する”腸偽閉塞”という用語は、便秘、疝痛、および嘔吐を特徴と するが、身体的閉鎖の兆候を伴わないことを特徴とする症状を意味する。 シサプリドのラセミ混合物の化学合成は１９８３年４月１３日公開のヨーロッ パ特許出願公開第０，０７６，５３０ Ａ２号；米国特許第４，９６２，１１５ 号および５，０５７，５２５号；およびVan Daele et al.，Drug Development R es．8:225-232，1986（これらは参照としてここに包含する）に記載の方法によ って行うことができる。シサプリドの（−）異性体は、光学的に活性な分割酸な どの慣用法を用いる対掌体の分割によってラセミ混合物から得ることができる。 例えば、”対掌体、ラセミ体および分割”（Enantiomers，Racemates and Resol utions）、J．Jacques，A．Collet，and S．H．Wilen，（Wiley-Intenscience， New York，1981）；S．H．Wilen，A．Collet，and J．Jacques，Tetrahedron，3 3，2725（1977），”炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of carbon Compo unds）”、E．L．Eliel（McGraw-Hill，NY，1962），and S．H．Wilen，p．268 ，”分割剤の表および光学分割（Tables of Resolving Agents and Optical Res olutions）”（E．L．Eliel，編集、Univ．of Nortre Dame Press，Notre Dame ，IN，1972 ）を参照されたい。さらに、シサプリドの光学的に純粋な（−）異性体は酵素的 生物触媒分割によってラセミ混合物から調製することができる。例えば、米国特 許第５，０５７，４２７号および５，０７７，２１７号（これらは参照としてこ こに包含する）を参照されたい。 上述した急性または慢性疾患および／または障害の管理における（−）シサプ リドの予防的または治療的用量は、治療すべき症状の重症度および投与経路によ って変化する。投与量およびおそらくは投与頻度も個々の患者の年齢、体重、応 答性によって変化する。一般に、ここで上述した症状についての（−）シサプリ ドの全日用量範囲は約１ｍｇから約２００ｍｇの範囲であり、１日１回の単一投 与してもよいし、あるいは１日数回にわけてもよい。好ましくは、日用量約５ｍ ｇから約１００ｍｇを単一投与または分割投与することであり、最も好ましくは 日用量約５ｍｇから約７５ｍｇを単一投与または分割投与することである。用量 を１日１〜４回に分けて投与するのが好ましく、１日３〜４回に分けて投与する のが最も好ましい。患者を管理するうえで、治療は低い投与量、おそらくは約５ ｍｇから１０ｍｇで開始し、患者の全体的応答に応じて必要ならば約５０ｍｇま たはそれ以上まで増加するのがよい。子供や６５歳以上の患者および腎臓機能ま たは肝臓機能に障害のある患者には最初は低い投与量を与え、個々の応答ならび に血圧に応じて調整することが推奨される。これらの範囲以外の投与量を用いる ことも必要となることが当業者には明らかであろう。さらに、個々の患者の応答 に応じて治療を中断、調整、または終結させるべき方法や時期については臨床医 や治療医の知 るところである。”上記逆流疾患を軽減するのには十分であるが、副作用を起こ すには不十分な量”、”吐き気や嘔吐を軽減するのには十分であるが、副作用を 起こすには不十分な量”、および”胃腸運動機能不全によって引き起こされる症 状を軽減するのには十分であるが、副作用を起こすには不十分な量”という各種 用語には、上述した投与量および投与頻度予定を包含する。 適当な投与経路であればいずれも有効量のシサプリドを患者に投与するのに使 用できる。例えば、経口、経直腸、非経口（皮下、静脈内、筋肉内）、経皮など を使用できる。製剤形には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、溶液剤、カプセル 剤、パッチなどを含む。 本発明の医薬組成物は、活性成分として（−）シサプリドまたはその薬剤的に 受容できる塩からなり、また薬剤的に受容できる担体および場合によりその他の 治療成分を含んでいてもよい。 ”薬剤的に受容できる塩”または”その薬剤的に受容できる塩”という用語は 、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基を含む薬剤的に受容できる非毒性 酸または塩基から調製される塩を意味する。本発明の化合物は塩基性であるので 、無機および有機酸を含む薬剤的に受容できる非毒性酸から塩を調製できる。本 発明の化合物のための薬剤的に受容できる酸付加塩は、酢酸、ベンゼンスルホン 酸（ベシレート）、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホ ン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオニン 酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝 酸、パモア酸、パントテイン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ− トルエンスルホン酸などを含む。好ましい酸付加塩は塩酸および硫酸塩である。 最も好ましい態様では、（−）シサプリドは遊離塩基として投与される。 本発明の組成物は懸濁液、溶液およびエリキシル；エアロゾルなどの組成物； または澱粉、糖分、微結晶セルロール、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩 壊剤などの担体を含み、経口液体製剤よりも経口固体調製物をもつ経口固体製剤 （例えば粉末剤、カプセル剤および錠剤）が好ましい。好ましい経口固体製剤は カプセル剤である。最も好ましい経口固体製剤は錠剤である。 投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が最も便利な経口投与単位剤形であ り、ここでは固体薬剤担体を用いる。場合により錠剤を標準の水性または非水性 法によってコーティングしてもよい。 上述した慣用の投与剤形に加えて、本発明の化合物は米国特許第３，８４５， ７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；およ び４，００８，７１９号（その開示はここに参照として包含される）に記載され た制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。 経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれあらかじめ定められた量の 活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、または錠剤、またはエアロゾルスプ レーなどのような個々の単位として提供してもよいし、粉剤または顆粒剤として 、または水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型エ マルジョンの中の溶液または懸濁液として提供してもよい。このような組成物は 製剤学の任意の方法によって調製してよいが、あらゆ る方法は活性成分を、１またはそれ以上の必要成分を構成する担体と結合すると いう工程を包含する。一般に、組成物は活性成分と液体担体または細かく粉砕し た固体担体またはその両方を均一にかつよく混合し、次に、必要であればこうし て得た混合物を所望の提示形態に成型する。 例えば、錠剤は所望する場合には１種またはそれ以上の補助成分と一緒に圧縮 または成形によって調製される。圧縮錠剤は、適切な機械で、結合剤、滑沢剤、 不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と任意に選択して混合し た粉末または顆粒などの自由流動形の活性成分を圧縮して調製する。成形錠剤は 、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形して調製 する。望ましくは、各錠剤が約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有し、各 カシェ剤またはカプセル剤が約１ｍｇから約５０ｍｇの活性成分を含有する。最 も好ましくは、錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤が以下の３つの投与量：例え ば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、およびは約２５ｍｇのいずれかの活性成分を含有する 。 本発明の化合物および組成物の調製を詳細に記載する以下の実施例を参照しな がら、本発明をさらに明らかにする。当業者には、材料と方法への多くの変更が 、本発明の目的および対象から逸脱することなくなされ得ることが明らかであろ う。 ５．実施例 ５．１．実施例１：経口生物学的利用能の決定 光学的に純粋な（−）シサプリドとラセミ形シサプリドの相対経口生物学的利 用能をイヌにおける薬理学的研究によって決定す る。これらの化合物の評価は、胃の中での向運動活性の指標として、胃を空にす る程度を測定する試験における相対強度に基づいて行う。簡単に述べると、化合 物を０．５％メチルセルロースに溶解または懸濁し、各種用量で成体ビーグル犬 に内在胃瘻管を通して投与する。化合物は、フェノールレッド染料を含む液体試 験餌を瘻管経由で投与する６０分前に与えておく。胃の内容物を瘻管による重力 排液法により５分後に回収する。この期間の胃を空にする程度を、回収した餌の 量と染料濃度の両方を考慮に入れるデービスの式（Fitzpatrick et al.，J．Pha rmacol．Exp．Ther．254:450-455，1990参照）により計算する。（＋）シサプリ ド、（−）シサプリドおよびラセミ形シサプリドの相対強度を標準平行アッセイ によって検定する。 ５．２．実施例２：５ＨＴ３レセプター結合 化合物の５ＨＴ３レセプターに対する親和性をラット脳の大脳皮質由来の膜を 用いる放射性リガンド結合アッセイによって検定する（Fitzpatrick et al.，J ．Pharmacol．Exp．Ther．254:450-455，1990参照）。本質的には、この動物由 来の細胞質膜を試験管内で、放射活性な５ＨＴ３レセプターリガンドであるクィ パジン（quipazine）と、各種濃度の（＋）シサプリド、（−）シサプリドおよ びラセミ形シサプリドとを含む溶液で平衡化する。３０分間インキュベートした 後に、膜をフィルター上に単離し、クィパジン結合の阻害程度を測定する。得ら れる結果に基づいて、クィパジン結合を５０％阻害する各化合物の濃度（ＩＣ５ ０）を計算する。 ５．３．実施例３：５ＨＴ４レセプターアゴニスト活性 組織培養で増殖させたマウス胚ニューロン丘におけるサイクリックＡＭＰ生産 を活性化合物が増加させる能力に基づくアッセイを用いて、５ＨＴ４レセプター 部位におけるアゴニスト活性を検定する（Dumuis et al.，N．S．Arch．Pharmac ol．340:403-410，1989参照）。簡単に述べると、各種濃度の（＋）シサプリド 、（−）シサプリドおよびラセミ形シサプリドをこれらの細胞とともにｃＡＭＰ の前駆物質であるＡＴＰの存在下に１０分インキュベートする。この期間経過後 にｃＡＭＰ生産の程度を検定する。次いで、ｃＡＭＰ生産を最大可能値の５０％ 増加するのに必要なアゴニストの濃度（ＥＣ５０）を計算する。 ５．４．実施例４：心臓血管効果の測定 収縮血圧が１８０〜２２０ｍｍＨｇである麻酔をしない自然発症高血圧ラット （ＳＨＲ）を用いた。試験物質を経口投与する前、１、２、４時間後の血圧を、 温度制御環境中で間接的に記録する。試験物質はラセミ、（＋）および（−）シ サプリドである。上述した３つの連続する時間点のいずれか２点における収縮血 圧を１０％以上（＞１０）増加させるものは有意と考えられる。同じ自然発症高 血圧ラットで、血圧記録の直後に心拍数をカルジオグラフで記録する。処置前の 対照から２０％以上（＞２０）心拍数を増加するものは有意と考えられる。 ５．５．実施例５：経口製剤 錠剤：成分 １錠剤当たりの量（ｍｇ） 活性成分 Ａ Ｂ Ｃ （−）シサプリド 5.0 10.0 25.0 ラクトースＢＰ 62.0 57.0 42.0 スターチＢＰ 20.0 20.0 20.0 微結晶セルロース 10.0 10.0 10.0 水素添加植物油 1.5 1.5 1.5 ポリビニルピロリジノン 1.5 1.5 1.5圧縮重量 100.0 100.0 100.0 活性成分（−）シサプリドを適当な篩でふるい分けし、ラクトースと混合して 均一な混合物を得る。適当量の水を加えて粉末を顆粒にする。乾燥後、顆粒を選 別し残りの賦形剤と混合する。次いで得られる顆粒を圧縮して所望の形の錠剤と する。賦形剤に対する活性成分の比率または圧縮重量に対する比率を変更するこ とにより別の強度の錠剤を調製できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ ，ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．胃食道逆流疾患を軽減するには十分であるが、副作用を起こすには不十分な 量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的に 受容できる塩をこのような治療を必要とするヒトに投与することからなる、ラセ ミ形シサプリドに関連する副作用が付随する傾向を回避しながらヒトにおける胃 食道逆流疾患を治療する方法。 ２．胃食道逆流疾患を軽減するのに十分でありかつラセミ形シサプリドよりも高 い生物学的利用能を有する量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサ プリドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのような障害の治療を必要とするヒ トに投与することからなる、ラセミ形シサプリドよりも高い生物学的利用能を達 成しながらヒトにおける胃食道逆流疾患を治療する方法。 ３．（−）シサプリドが経皮送達、あるいは錠剤、カプセル剤または懸濁液とし て経口で投与される、請求項１または２記載の方法。 ４．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量が１日当たり約１ｇ から約２００ｍｇである、請求項３記載の方法。 ５．投与量が１日当たり約５ｍｇから約１００ｍｇである、請求項４記載の方法 。 ６．投与量が１日当たり約５ｍｇから約７５ｍｇである、請求項５記載の方法。 ７．上記量を１日１から４回に分けて投与する、請求項３記載の方法。 ８．上記量を１日１から２回に分けて投与する、請求項７記載の方法。 ９．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシサプリドの全量 の約９０重量％以上である、請求項１または２記載の方法。 １０．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的 に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項１または ２記載の方法。 １１．吐き気および嘔吐を軽減するには十分であるが、副作用を起こすには不十 分な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤 的に受容できる塩をこのような制吐治療を必要とするヒトに投与することからな る、ラセミ形シサプリドに関連する副作用が付随する傾向を回避しながらヒトに おける制吐効果を引き出す方法。 １２．吐き気および嘔吐を軽減するのに十分でありかつラセミ形シサプリドより も高い生物学的利用能を有する量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−） シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩をこのような制吐治療を必要とする ヒトに投与することからなる、ラセミ形シサプリドよりも高い生物学的利用能を 達成しながらヒトにおける制吐効果を引き出す方法。 １３．（−）シサプリドが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤、カプセル剤ま たは懸濁液として経口で投与される、請求項１１または１２記載の方法。 １４．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量が１日当たり約１ ｍｇから約２００ｍｇである、請求項１３記載の方法。 １５．投与量が１日当たり約５ｍｇから約１００ｍｇである、請求 項１４記載の方法。 １６．投与量が１日当たり約５ｍｇから約７５ｍｇである、請求項１５記載の方 法。 １７．上記量を１日１から４回に分けて投与する、請求項１４記載の方法。 １８．上記量を１日１から２回に分けて投与する、請求項１７記載の方法。 １９．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシサプリドの全 量の約９０重量％以上である、請求項１１または１２記載の方法。 ２０．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的 に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項１１また は１２記載の方法。 ２１．このような症状を軽減するには十分であるが、副作用を起こすには不十分 な量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的 に受容できる塩を胃腸運動機能不全の治療を必要とするヒトに投与することから なる、ラセミ形シサプリドに関連する副作用が付随する傾向を回避しながらヒト における胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状を治療する方法。 ２２．このような症状を軽減するのに十分でありかつラセミ形シサプリドよりも 高い生物学的利用能を有する量の実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シ サプリドまたはその薬剤的に受容できる塩を胃腸運動機能不全の治療を必要とす るヒトに投与することからなる、ラセミ形シサプリドよりも高い生物学的利用能 を達 成しながらヒトにおける胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状を治療す る方法。 ２３．ヒトにおける胃腸運動機能不全によって引き起こされる症状が、消化不良 、胃不全麻痺、便秘、術後腸閉塞症、および腸偽閉塞からなる群から選択される 、請求項２１または２２記載の方法。 ２４．（−）シサプリドが静脈内注入、経皮送達、あるいは錠剤、カプセル剤ま たは懸濁液として経口で投与される、請求項２１または２２記載の方法。 ２５．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量が１日当たり約１ ｍｇから約２００ｍｇである、請求項２４記載の方法。 ２６．投与量が１日当たり約５ｍｇから約１００ｍｇである、請求項２５記載の 方法。 ２７．投与量が１日当たり約５ｍｇから約７５ｍｇである、請求項２６記載の方 法。 ２８．上記量を１日１から４回に分けて投与する、請求項２５記載の方法。 ２９．上記量を１日１から２回に分けて投与する、請求項２８記載の方法。 ３０．（−）シサプリドまたはその薬剤的に受容できる塩の量がシサプリドの全 量の約９０重量％以上である、請求項２１または２２記載の方法。 ３１．実質的に（＋）立体異性体を含まない（−）シサプリドまたはその薬剤的 に受容できる塩が薬剤的に受容できる担体とともに投与される、請求項２１また は２２記載の方法。