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JP2003534245A - ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮合環イミダゾール - Google Patents

ヒスタミンｈ３受容体リガンドとしての縮合環イミダゾール

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Publication number
JP2003534245A
JP2003534245A JP2001567742A JP2001567742A JP2003534245A JP 2003534245 A JP2003534245 A JP 2003534245A JP 2001567742 A JP2001567742 A JP 2001567742A JP 2001567742 A JP2001567742 A JP 2001567742A JP 2003534245 A JP2003534245 A JP 2003534245A
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JP
Japan
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alkyl
compound
tetrahydro
aryl
benzimidazole
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001567742A
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English (en)
Inventor
アンデルセン、クヌード・エリック
デルワルド、フローレンシオ・ザラゴザ
ペシュケ、ベルンド
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Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
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Abstract

(57)【要約】 新規なイミダゾヘテロ環化合物、これを含有する薬学的組成物、としての使用、該化合物を含有する薬学的組成物、ヒスタミンH3受容体二関連する疾患および主がいの治療および／または予防におけるその使用。特に、この化合物は、ヒスタミンH3受容体との相互作用が有益である疾患および障害の治療および／または予防のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なイミダゾヘテロ環化合物、これら化合物の薬学的組成物として
の使用、該化合物を含有する薬学的組成物、およびこれらの化合物および組成物
を用いた治療方法に関する。本発明の化合物は、ヒスタミンH3受容体に対する高
く且つ選択的な結合親和性を示し、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト活性、逆
アゴニスト活性またはアゴニスト活性を示す。その結果、該化合物はH3受容体に
関連した疾患および障害の治療および／または予防のために有用である。
【発明の背景】
ヒスタミンH3受容体の存在が数年来知られており、この受容体は現在、新規医
薬の開発のために興味が持たれている（例えば、Stark, H.; Schlicker, E.; Sc
hunack, W., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520; Leurs, R.; Timmerman, H.; Voll
inga, R.C., Progress in Drug Research 1995, 45, 107-165）。最近、ヒト・
ヒスタミンH3受容体がクローニングされた（cf Lovenberg, T.W. et al, Molecu
lar Pharmacology, June 1999, 55, 1101-1107）。このヒスタミンH3受容体は、
中枢神経系および末梢神経系の両方、皮膚、並びに肺、腸、おそらくは脾臓、お
よび胃腸管のような器官に存在する前シナプス自己受容体である。最近の証拠は
、H3受容体がインビトロ並びにインビボにおいて、固有の構成的な活性を示すこ
とを示唆している（即ち、それはアゴニストの不存在下でも活性である；例えば
、Morisset et al., Nature 2000, 408, 860-864参照）。この活性は、逆アゴニ
ストとして作用する化合物によって阻害される。 ヒスタミンH3受容体は、ヒスタミン並びにセロトニンおよびアセチルコリンの
ような他の神経伝達物質の放出を調節することが示されている。ヒスタミンH3受
容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳内において、これら神経伝達物質
の放出を増大させることが予想される。これとは逆に、ヒスタミンH3受容体アゴ
ニストは、ヒスタミンの生合成阻害、ヒスタミン並びにセロトニンおよびアセチ
ルコリンのような他の神経伝達物質の放出阻害を導く。これらの発見は、ヒスタ
ミンH3アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストが、神経作用の重要なメ
ディエータであり得ることを示唆している。従って、ヒスタミンH3受容体は、新
規治療のための重要なターゲットである。 幾つかの刊行物が、ヒスタミンH3受容体アゴニストおよびアンタゴニストの調
製および使用を開示している。例えば、US 4,767,778（EP 214 058に対応）、EP
338 939、WO 93/14070、EP 531 219、EP 458 661、EP 197 840、EP 494 010、W
O 91/17146、WO 93/12108、WO 93/12107、WO 93/12093、US 5,578,616（WO 95/1
4007に対応）、WO 96/38142、WO 96/38141、WO 95/11894、WO 93/20061、WO 96/
40126、WO 95/06037、WO 92/15567 およびWO 94/17058を参照のこと。これらイ
ミダゾール誘導体は、本発明の化合物とは構造的に異なる。 更に、Helv. Chim. Acta 1979, 62 (2), 507-10 はイミダゾール誘導体を開示
しているが、それらがヒスタミンH3受容体のアゴニスト活性、逆アゴニスト活性
、またはアンタゴニスト活性を有することは開示しておらず、示唆してもいない
。 ヒスタミンH3受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストにおける
技術の興味を考慮すると、ヒスタミンH3受容体と相互作用する新規化合物は、当
該技術に対して非常に望ましい貢献をもたらすであろう。本発明は、イミダゾヘ
テロ環化合物がヒスタミンH3受容体に対して特異的な高い親和性を有することの
発見に基づいて、当該技術に対するこのような貢献を提供する。 ヒスタミンH3受容体との相互作用により、本発明の化合物は、ヒスタミンH3受
容体との相互作用が有益であるような広範囲の症状および障害の治療および／ま
たは予防に有用である。従って、当該化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系
、心血管系、肺系、胃腸系、および内分泌系の疾患の治療における用途が存在す
る。
【定義】
以下は、本発明の化合物を説明するために使用される用語の詳細な定義である
。 「ハロゲン」は、F、Cl、Br およびIからなる群から選択される原子を意味す
る。 「C1-6-アルキル」の用語は、本明細書においては、1〜6の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。その代表的な例には、メチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシ
ル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。 ここで用いられる「C2-6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子を有し、且
つ少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。こ
のような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、
1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-l-プロペ
ニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2
-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル
、5ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。 ここで用いる「C2-6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子を有し且つ少な
くとも一つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。このよう
な基の例には、エチニル、1-プロピオニル、2-プロピオニル、1-ブチニル、2-ブ
チニル、3 ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニ
ル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、5ヘキシニル、2,4-ヘキサジ
イニル等が含まれるが、これらに限定されない。 本明細書における「C1-6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-6-アルキル基を意味
し、ここで、C1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例には、メ
トキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキ
シ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が含まれるが、これら
に限定されない。 本明細書における「C1-6-アルキルチオ」の用語は、-S-C1-6-アルキルを意味
し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。典型的な例には、メチ
ルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチル
チオ、ネオペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソヘキシル
チオ等が含まれるが、これらに限定されない。 本明細書における「C1-6-アルキルカルボニル」の用語は、-C(=O)-C1-6-アル
キルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。典型的な例
には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロ
ピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボ
ニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニ
ル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニ
ル、イソヘキシルカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。 本明細書における「C1-6-アルキルスルホニル」の用語は、-S(=O)2-C1-6-アル
キルを意味し、ここでC1-6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例
には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホ
ニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニ
ル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニ
ル、イソヘキシルスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。 ここで用いる「C3-10-シクロアルキル」の用語は、3〜10の炭素原子を有する
飽和のモノ-、ビ-、トリ-、またはスピロ炭素環基を意味する。代表的な例はシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル
、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカーリル(norcaryl)、ア
ダマンチル等が含まれるが、これらに限定されない。 ここで用いる「C3-10-シクロアルキルカルボニル」の用語は、-C(=O)-C3-10-
シクロアルキルを意味し、ここでC3-10-シクロアルキルは上記で定義した通りで
ある。 ここで用いる「C3-8-ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から
選択される一以上のヘテロ原子を含む飽和の3〜8員環を意味する。典型的な例ピ
ロリジル、ピペリジル、ピララジジニル、モルノリニル、チオモルホリニル、ア
ジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。 ここで用いる「アリール」の用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アン
トラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、ア
ズレニル、ビフェニレニル等のような、炭素芳香族環系を表す。また、アリール
は、上記で列記した炭素芳香族系の部分的に水素化された誘導体をも含むもので
ある。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テト
ラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。 ここで用いる「アロイル」の用語は、-C(=O)-アリール基を表し、ここでアリ
ールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「アリールチオ」の用語は、-S-アリール基を表し、ここでアリ
ールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、-O-アリール基を表し、ここでア
リールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「アリールスルホニル」の用語は、-S(=O)2-アリール基を表し、
ここでアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「アリールアミノ」の用語は、-NH-アリール基を表し、ここでア
リールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「C3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール」の用語は、
ここで定義したC3-8-ヘテロシクリル基が結合し、ここで定義したアリール基を
含み、且つ下記のヘテロアリールの定義に入らない環系を表す。アリール基およ
びヘテロシクリル基は融合環系、架橋環系またはスピロ環系を形成してもよい。
代表的な例は、2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル
、2,4-メチレンジオキシフェニル、2,5-メチレンジオキシフェニル、3,5-メチレ
ンジオキシフェニル、3,6-メチレンジオキシフェニル、クロマニル、イソクロマ
ニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、2,4-エ
チレンジオキシフェニル、2,5-エチレンジオキシフェニル、3,5-エチレンジオキ
シフェニル、3,6-エチレンジオキシフェニル等である。 ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる一以上のヘテロ原子を含むヘテロ環芳香族環系を表し、例えばフラニル、チ
オフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル
、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、
1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オ
キサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チ
アジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジア
ゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、
イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリ
ル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等である。また、ヘテロアリール
は、上記に列記したヘテロ環系の部分的に水素化された誘導体をも含むものであ
る。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベ
ンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、
オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。 ここで用いる「ヘテロアロイル」の用語は、-C(=O)-ヘテロアリール基を表し
、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「ヘテロアリールチオ」の用語は、-S-ヘテロアリール基を表し
、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「ヘテロアリールオキシ」の用語は、-O-ヘテロアリール基を表
し、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「ヘテロアリールスルホニル」の用語は、-S(=O)2-ヘテロアリー
ル基を表し、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「ヘテロアリールアミノ」の用語は、-NH-ヘテロアリール基を表
し、ここでヘテロアリールは上記で定義した通りである。 ここで用いる「アリール-C1-6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-6-アルキル
」等の用語は、上記で定義したアリールまたはヘテロアリールで置換されたC1-6 -アルキルを意味し、例えば
【化８】 である。 ここで使用する「-C(=NOR7)C1-6-アルキル」、「-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
キル」、「-C(=NOR7)アリール」および「-C(=NOR7)ヘテロアリール」の用語に関
連して、置換基は、例えば下記のように炭素原子を介して結語されることに留意
すべきである。
【化９】 上記で定義した一定の用語が構造式中に２回以上出てくることがあるが、この
ような場合には、夫々の用語は他から独立して定義されるべきである。 ここで用いられる「任意に置換された」の用語は、問題の基が、特定された一
以上の置換基で置換されるか、または置換されないかの何れかであることを意味
する。問題の基が二以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じであ
っても異なってもよい。 ここで用いるとき、「インビボで水素に変換され得る官能基」の語句は、本発
明の化合物がこれを必要としている対象に投与された際に、例えば酵素的にまた
は胃の中の酸性環境によって水素に変換され得る如何なる基をも含むものである
。これらの基の非限定的な例は、アシル基、カルバモイル基、モノアルキル化カ
ルバモイル基、ジアルキル化カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アルコ
キシアルキル等であり、例えば、C1-6-アルキルカルボニル、アロイル、C1-6-ア
ルキルカルバモイル、ジ-C1-6-アルキルカルバモイル、C1-6-アルコキシカルボ
ニルおよび C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルである。 ここで用いるとき、「ヒスタミンH3受容体に関連した疾患および障害」の語句
は、 ヒスタミンH3受容体に対するアンタゴニスト効果またはアゴニスト効果が
有益である如何なる疾患または障害をも含むものである。
【発明の詳細な記述】
本発明は、一般式（I）の化合物、並びにその何れかの光学もしくは幾何異性
体または互変異性体（それらの混合物を含む）、またはこれらの薬学的に許容可
能な塩に関する。
【化１０】 ここで、 R1 は水素、またはインビボで水素に変換され得る官能基であり、 R2 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン
、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオールまたは -NR5R6であり、
ここで R5 およびR6 は独立に水素または C1-6-アルキルであり、 R3 およびR4 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、該アルキルは任意
にアリールまたはヘテロアリールで置換されており、これらは任意にニトロ、-N
R7R8、-S(=O)2NR7R8、-C(=O)NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニ
ル、-C(=O)OR7、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR7)C1-6-アルキル、C3-10-シ
クロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
キル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミ
ノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR7)アリール、-C(=NOR7)ヘテロアリール、ア
リールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールオキシ およびヘテロアリールオキ
シから選択される一以上の置換基で置換され、ここでR7 およびR8 は独立して水
素またはC1-6-アルキルであり、 m は 0、1 または2であり、 n は 1、2、3 または 4であり、 X は原子価結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -CF2-であり、 p は 0、1、2 または 3であり、 Y は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -NR9-であり、ここで R9 は水素
または C1-6-アルキルであり、 q は 0、1、2 または 3であり、 V は ヘテロアリール、アリール、C3-10-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル また
はC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール、 ・これらは任意に、ニトロ、-NR10R11、-S(=O)NR10R11、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキ
ル、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチ
オ、 C1-6-アルキルスルホニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキルカルボニル、 -C(=NOR10)C1-6-アルキル、オキソ、C3-10-シクロアルキル、 C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR10)C3-10-シクロアルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR10)アリール、 -C(=NOR10)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 およびヘテロアリールオキシ［ここでR10 およびR11は独立に水素 または C1-6-アルキルである］ ・アリール-C1-6-アルキル、アリール またはアリールオキシ これらは任意に、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、ハロゲンから選択される一以
上 の置換基で置換される から選択される１以上の置換基で置換される； C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル またはC2-6-アルキニル、 ・これらは任意に、C3-10-シクロアルキル、アリール、C3-8-ヘテロシクリ
ル およびヘテロアリールから選択される一以上の置換基で置換され、 これらは任意に、ニトロ、NR12R13、-S(=O)2NR12R13、-C(=O)NR12R13 、 ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2 、 -OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、 C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、 -C(=O)OR12、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR12)C1-6-アルキル、 C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、 -C(=NOR12)C3-10-シクロアルキル、アリール-C1-6-アルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR12)アリール、 -C(=NOR12)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される一以上の 置換基で置換される［ここで、R12 およびR13 は独立して水素または C1-6-アルキルである］ である： 但し、R1、R2、R3 およびR4 が水素であるとき、X は原子価結合であり、m は
0であり、n は3であり、p は0であり、Y は -S- であり、-(CH2)q-Vは -(CH2)2-
NH2ではない。 本発明のもう一つの側面において、本発明は一般式（I"）の化合物に関する：
【化１１】 ここで、 R1 は水素、またはインビボで水素に変換され得る官能基であり、 R2 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン
、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオールまたは -NR5R6であり、
ここで R5 およびR6 は独立に水素または C1-6-アルキルであり、 R3 およびR4 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、該アルキルは任意
にアリールまたはヘテロアリールで置換されており、これらは任意にニトロ、-N
R7R8、-S(=O)2NR7R8、-C(=O)NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニ
ル、-C(=O)OR7、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR7)C1-6-アルキル、C3-10-シ
クロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
キル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミ
ノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR7)アリール、-C(=NOR7)ヘテロアリール、ア
リールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールオキシ およびヘテロアリールオキ
シから選択される一以上の置換基で置換され、ここでR7 およびR8 は独立して水
素またはC1-6-アルキルであり、 m は 0、1 または2であり、 n は 1、2、3 または 4であり、 X は原子価結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -CF2-であり、 p は 0、1、2 または 3であり、 Y は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -NR9-であり、ここで R9 は水素
または C1-6-アルキルであり、 q は 0、1、2 または 3であり、 V は ヘテロアリール、アリール、C3-10-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル また
はC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール、 これらは任意に、ニトロ、-NR10R11、-S(=O)NR10R11、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキ
ル、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチ
オ、 C1-6-アルキルスルホニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキルカルボニル、 -C(=NOR10)C1-6-アルキル、C3-10-シクロアルキル、 C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR10)C3-10-シクロアルキル、 アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、 アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、 アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR10)アリール、 -C(=NOR10)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ［ここでR10 およびR11は 独立に水素 または C1-6-アルキルである］ C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル またはC26-アルキニル、 ・これらは任意に、C3-10-シクロアルキル、アリール、C3-8-ヘテロシクリ
ル およびヘテロアリールから選択される一以上の置換基で置換され、 これらは任意に、ニトロ、NR12R13、-S(=O)2NR12R13、-C(=O)NR12R13 、 ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2 、 -OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、 C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、 -C(=O)OR12、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR12)C1-6-アルキル、 C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、 -C(=NOR12)C3-10-シクロアルキル、アリール-C1-6-アルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR12) アリール、 -C(=NOR12)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される一以上の 置換基で置換される［ここで、R12 およびR13 は独立して水素または C1-6-アルキルである］ である： 但し、R1、R2、R3 およびR4 が水素であるとき、X は原子価結合であり、m は
0であり、n は3であり、p は0であり、Y は -S- であり、-(CH2)q-Vは -(CH2)2-
NH2ではない。 好ましくは、R1は水素である。 R2もまた、好ましくは水素である。 好ましくは、R3 およびR4 は両者共に水素である。 好ましい実施例において、m は1であり、n は2である。 もう一つの好ましい実施例において、m は0であり、n は3または4である。 更にもう一つの好ましい実施例において、m は1であり、n は1であり、p は好
ましくは1または2である。 X は好ましくは原子価結合、または -O-である。 Y は好ましくは -O- である。 q は好ましくは 0 または 1である。 好ましい実施例において、V はヘテロアリール、アリール、およびC3-8-ヘテ
ロシクリルと共に環化されたアリールから選択され、これらは式（I）について
定義したように任意に置換される。 より好ましくは、V は フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよび3,4
-メチレンジオキシフェニルから選択され、これらは式（I）について定義したよ
うに任意に置換される。 更に好ましくは、V はフェニルおよびナフチルから選択され、これらは式（I
）について定義したように任意に置換される。 好ましくは、V は非置換であるか、またはハロゲン、C3-10-シクロアルキルカ
ルボニル、シアノ、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキル、C1 -6 -アルコキシ、-CF3 および -OCF3（ここでR10は式（I）について定義した通り
である）、アリール-C1-6-アルキル、アリール およびアリールオキシ（これら
は上記式（I）について定義したように任意に置換される）から独立に選択され
る1または2の置換基で置換される。 より好ましくは、V は非置換であるか、またはハロゲン、C3-10-シクロアルキ
ルカルボニル、シアノ、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキル
、C1-6-アルコキシ,-CF3 および-OCF3（ここでR10は式（I）について定義した通
りである）、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルおよびフェノキシ（これらは上
記式（I）について定義したように任意に置換される）から独立に選択される1ま
たは2の置換基で置換される。 更に好ましくは、V は非置換であるか、またはフェニル、フェノキシ および
トリフルオロメチルから独立に選択される1または2の置換基で置換される。 もう一つの好ましい実施例において、V は C1-6-アルキルまたは C2-6-アルケ
ニルであり、これは上記式（I）について定義したように任意に置換される。 更に好ましくは、V はフェニルで置換されたC1-6-アルキルまたは C2-6-アル
ケニルであり、これは上記式（I）について定義したように任意に置換される。 好ましい実施例において、本発明は一般式（le）の化合物に関する：
【化１２】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は、式（I）について、または上記好ましい
実施例の何れかにおいて定義した通りである。 もう一つの好ましい実施例において、本発明は式（If）の化合物に関する：
【化１３】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は、式（I）について、または上記好ましい
実施例の何れかにおいて定義した通りである。 更にもう一つの好ましい実施例において、本発明は一般式（Ig）の化合物に関
する：
【化１４】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は、式（I）について、または上記好ましい
実施例の何れかにおいて定義した通りである。 更にもう一つの好ましい実施例において、本発明は一般式（Ih）の化合物に関
する：
【化１５】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は、式（I）について、または上記好ましい
実施例の何れかにおいて定義した通りである。 更に好ましい実施例において、本発明は一般式（Ii）の化合物に関する：
【化１６】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は、式（I）について、または上記好ましい
実施例の何れかにおいて定義した通りである。 以下の化合物は本発明の範囲内にある。 2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イルメトキシ)ベンゾニト
リル； 5-(4-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； シクロプロピル-(4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イルメ
トキシ)メタノン； 5-(ナフチル-1-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール； 5-(ナフチル-2-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール； 5-(5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-2-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-ベンゾイミダゾール、 5-(3-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イルメトキシ)ベンゾニト
リル； 5-(4-ベンジルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール： 5-(3,4-メチレンジオキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ゾイミダゾール； 4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イルメトキシ)安息香酸エ
チルエステル； 5-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミ
ダゾール； 5-(2-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 5-(2-ヨードフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 5-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ゾイミダゾール； 5-(2-フルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール； 5-(3-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンゾイミダゾール 5-(ビフェニル-3-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダ
ゾール； 5-(3-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ゾイミダゾール； 5-(2,6-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミ
ダゾール； 5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンゾイミダゾール； 4-(2-エチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 4-(4-シアノフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 4-(1-ナフチルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール
； 4-(2-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 4-(2-クロロフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミ
ダゾール； 4-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミ
ダゾール； 4-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプ
タイミダゾール； 4-(3-アセチルフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイ
ミダゾール； 5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-[2-(3-フェノキシフェノキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-[2-(ナフチル-1-イルオキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミ
ダゾール； 5-[2-(ビフェニル-2-イルオキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-[3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミ
ダゾール； 4-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル； 5-(2-ベンジルオキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール
； 5-ベンジルオキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール； 5-((ビフェニル-2-イル)メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-((1-ナフチル) メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール； 5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
ベンゾイミダゾール； 5-((3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-ベンゾイミダゾール； 5-((2-フェノキシベンジルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ
イミダゾール； 6-フェノキシメチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラノ[3,4-d]イミダゾール； 5-アリルオキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール； 5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダ
ゾール； 5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾイミダゾール； (E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-((ビフェニル-4-イル)メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 5-(3-フェニルプロポキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾ
ール； 5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール； 3-(((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール5-イル)メトキシ)メチル)
ベンゾニトリル； 5-(4-フェニルブトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； 5-[(2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシ)メチル]-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンゾイミダゾール； 5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H
-ベンゾイミダゾール； 5-[2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-4,5,6,7
-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール； 5-((5-フェニルペンチルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイ
ミダゾール； 4-(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミダゾール-4-イルメトキシ) ベ
ンゾニトリル； 4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンゾイミダゾール； 4-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ゾイミダゾール 3,5-ジメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキ
シ) ベンゾニトリル； 3-クロロ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキシ)
ベンゾニトリル； 3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキシ)ベンゾニト
リル； シクロプロピル-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメ
トキシ)フェニル]メタノン； 3-メトキシ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキシ
)ベンゾニトリル； 5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキシ)-3,4-ジヒ
ドロ-2H-ナフタレン-1-オン； 4-(4-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾー
ル； [5-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール4-イルメトキシ)
フェニル]フェニルメタノン； 並びにその光学もしくは幾何異性体、互変異性体、これら異性体の混合物、また
はそれらの薬学的に許容可能な塩。 本発明の化合物は一以上の非対称中心を有することがあり、何れかの光学異性
体は、それが分離された純粋の光学異性体、または部分的に精製された光学異性
体もしくはそれらのラセミ混合物であっても、本発明の範囲内に含まれるもので
ある。 更に、二重結合または完全にまたは部分的に飽和された環系が分子内に存在す
るときは、幾何異性体が形成されることがある。何れかの幾何異性体は、分離さ
れた純粋な幾何異性体またはそれらの混合物であっても、本発明の範囲内に含ま
れるものである。同様に、回転が制限された結合を有する分子も、幾何異性体を
形成する可能性がある。これらもまた、本発明の範囲内に含まれるものである。 更に、本発明の幾つかの化合物は異なる互変異性体の形で存在することがあり
、該化合物が形成し得る如何なる互変異性体も、本発明の範囲内に含まれるもの
である。 本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩をも包含するものであ
る。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属
塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には
、無機酸並びに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の典型例には、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の典型
例には、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、
桂皮酸、クエン酸、フマール酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、
マロン酸、マンデルさん、蓚酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモイッ
ク酸(pamoic acid)、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン
酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリ
コール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸などが含まれる。薬学的に許容可能な無機または有機の酸付加塩には
、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれ、そ
の内容は本明細書の一部として援用される。金属塩の例には、リチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびア
ルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジ
メチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒ
ドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム
塩、テトラメチルアンモニウム塩等が含まれる。 本発明の化合物が形成し得る水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩とし
て意図されている。 酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得ることができる。別法として
、適切な酸を含有する適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させること
により塩を単離し、または別の方法で塩と溶媒を分離することにより塩を単離し
てもよい。 本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、標準の低分子料溶媒との溶
媒和物を形成してもよい。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあるも
のと想定される。 また、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをも包含するものである。こ
れは投与されたときに、活性な薬理学的物質になる前に代謝プロセスによって化
学的変換を受ける。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで式（I）の
必要な化合物に容易に変換可能な、本発明の官能基誘導体であろう。適切なプロ
ドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の方法は、例えば、H. Bundgaa
rd, Elsevier編の「プロドラッグの設計」（1985年）に記載されている。 本発明はまた、本発明の化合物の活性代謝産物をも包含するものである。 本発明の化合物はヒスタミン H3 受容体と相互作用し、従ってヒスタミン H3
受容体相互作用が有益である種々の広範な症状および障害の治療および／または
予防のために有用である。 従って、もう一つの側面において、本発明は一般式（I'）の化合物、並びにそ
の光学もしくは幾何異性体、互変異性体、これら異性体の混合物、またはそれら
の薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１７】 ここで、 R1 は水素、またはインビボで水素に変換され得る官能基であり、 R2 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン
、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオールまたは -NR5R6であり、
ここで R5 およびR6 は独立に水素または C1-6-アルキルであり、 R3 およびR4 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、該アルキルは任意
にアリールまたはヘテロアリールで置換されており、これらは任意にニトロ、-N
R7R8、-S(=O)2NR7R8、-C(=O)NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニ
ル、-C(=O)OR7、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR7)C1-6-アルキル、C3-10-シ
クロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
キル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミ
ノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR7)アリール、-C(=NOR7)ヘテロアリール、ア
リールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールオキシ およびヘテロアリールオキ
シから選択される一以上の置換基で置換され、ここでR7 およびR8 は独立して水
素またはC1-6-アルキルであり、 m は 0、1 または2であり、 n は 1、2、3 または 4であり、 X は原子価結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -CF2-であり、 p は 0、1、2 または 3であり、 Y は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -NR9-であり、ここで R9 は水素
または C1-6-アルキルであり、 q は 0、1、2 または 3であり、 V は ヘテロアリール、アリール、C3-10-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、ま
たはC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール、 ・これらは任意に、ニトロ、-NR10R11、-S(=O)NR10R11、ヒドロキシ、ハロ
ゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキ
ル、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチ
オ、 C1-6-アルキルスルホニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキルカルボニル、 -C(=NOR10)C1-6-アルキル、オキソ、C3-10-シクロアルキル、 C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR10)C3-10-シクロアルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR10)アリール、 -C(=NOR10)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 およびヘテロアリールオキシ［ここでR10 およびR11は独立に水素 または C1-6-アルキルである］ ・アリール-C1-6-アルキル、アリール またはアリールオキシ これらは任意に、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
キシ、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、ハロゲンから選択される一以
上 の置換基で置換される から選択される１以上の置換基で置換される； C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル またはC2-6-アルキニル、 ・これらは任意に、C3-10-シクロアルキル、アリール、C3-8-ヘテロシクリ
ル およびヘテロアリールから選択される一以上の置換基で置換され、 これらは任意に、ニトロ、NR12R13、-S(=O)2NR12R13、-C(=O)NR12R13 、 ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2 、 -OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、 C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、 -C(=O)OR12、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR12)C1-6-アルキル、 C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、 -C(=NOR12)C3-10-シクロアルキル、アリール-C1-6-アルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールア
ミノ、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR12)アリール、 -C(=NOR12)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される一以上の 置換基で置換される［ここで、R12 およびR13 は独立して水素または C1-6-アルキルである］ である。 本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に、活
性成分として、一般式（I'）の少なくとも一つの化合物、その何れかの光学異性
体もしくは幾何異性体もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそ
れらの薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。 更に、本発明は、一般式（I'）の化合物、その光学異性体もしくは幾何異性体
もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、またはそれらの薬学的に許容可
能な塩の、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患および障害の治療および／または
予防のための薬学的組成物を調製するための使用に関する。 更にもう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する疾患
および障害を治療および／または予防するための方法であって、それを必要とし
ている患者に対して、有効量の式（I'）の化合物、その光学異性体もしくは幾何
異性体もしくは互変異性体（これらの混合物を含む）、それらの薬学的に許容可
能な塩、またはそれらを含有する薬学的組成物を投与することを含む方法に関す
る。 一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体のアンタゴニスト活性ま
たは逆アゴニスト活性を有し、従ってヒスタミンH3受容体のブロックが有益であ
る広範な症状および障害の治療に有用な化合物に関する。 もう一つの側面において、本発明は、ヒスタミンH3受容体のアゴニスト活性を
有し、従ってヒスタミンH3受容体の活性化が有益である広範な症状および障害の
治療に有用な化合物に関する。 本発明の好ましい実施例において、当該化合物は、体重減量のための薬学的組
成物を製造するために使用される。 本発明の好ましい実施例において、当該化合物は、過剰体重または肥満の治療
および／または予防のための薬学的組成物の製造に使用される。 本発明のもう一つの好ましい実施例において、当該化合物は、食欲抑制または
満腹感誘導のための薬学的組成物を製造するために使用される。 本発明の更なる好ましい実施例において、当該化合物は、過剰体重または肥満
に関連した障害および疾患、例えばアテローム硬化症、高血圧、IGT（グルコー
ス耐性障害）、糖尿病、特に２型糖尿病（NIDDM（非インスリン依存性糖尿病）
）、異常脂血症、冠状心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎、並びに子宮体癌、乳癌、前
立腺癌および大腸癌のような種々のタイプの癌の予防および／または治療のため
の薬学的組成物の製造に使用される。 本発明の更なる好ましい実施例において、当該化合物は、病的飢餓および大食
いのような摂食障害の予防および／または治療のための薬学的組成物の製造に使
用される。 本発明の更なる好ましい実施例において、当該化合物は、IGTの治療および／
または予防のための薬学的組成物の製造に使用される。 本発明の更なる好ましい実施例において、当該化合物は2型糖尿病を治療およ
び／または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。 本発明のもう一つの好ましい実施例において、当該化合物は、IGTから2型糖尿
病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。 本発明の更に好ましい実施例において、当該化合遺物は、非インスリン要求性
２型糖尿病からインスリン要求性２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学
的組成物を製造するために使用される。 本発明の化合物はまた、喘息のような気道障害の治療のため、抗下痢剤として
、および胃酸分泌の調節のために使用され得る。 更に、本発明の化合物は、睡眠および覚醒に関する疾患の治療のため、並びに
睡眠発作および注意力不足障害の治療のために使用し得る。 更に、本発明の化合物は、CNS刺激剤または鎮静剤として使用し得る。 本発明の化合物はまた、癲癇に付随した症状の治療のために使用しすることが
できる。加えて、本発明の化合物は動揺病（乗物酔い）および目眩の治療のため
に使用してもよい。更に、それらは視床下部下垂体部分の調節剤、抗鬱剤、脳循
環の調節剤として、また過敏性腸症候群の治療において使用してもよい。 更に、本発明の化合物は、痴呆およびアルツハイマー病の治療のために使用す
ることができる。 本発明の化合物はまた、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振の治療のため
にも使用することができる。 本発明の化合物は更に、片頭痛の治療のためにも有用である可能性があり（R.
L. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeu
tics 287 (1998), 43-50参照）、また心筋梗塞の治療にも有用である可能性があ
る（C. J. Mackins and R. Levi, Expert Opinion on Investigational Drugs 9
(2000), 2537-2542参照）。 本発明の新規化合物はまた、バニロイド受容体、セロトニン受容体およびアド
レナリン作動製受容体と相互作用する可能性があり、これら受容体に関連した疾
患の治療に有用であり得る。従って、本発明の化合物はバニロイド受容体アゴニ
ストである可能性があり、代謝速度およびエネルギー消費の増大による肥満の治
療のために有用であり得る。更に、それらのバニロイド受容体との相互作用によ
って、本発明の化合物は、痛み、神神経原性炎症または炎症性の痛み症状の治療
に有用であり得る。 本発明の更なる好ましい実施例において、本発明の化合物は、バニロイド受容
体に関連した疾患および障害の治療および／または予防、例えば痛み、神経原性
または肥満の治療および／または予防のための薬学的組成物を製造するために使
用される。 更に、本発明の化合物は5-HT3受容体（セロトニン-3-受容体）と相互作用する
可能性があり、本発明の化合物は制吐剤、特に化学療法誘導性の嘔吐に有用であ
り得る。更に、5-HT3アンタゴニストの潜在的な用途には、障害 不安、精神分裂
病、薬物乱用および禁断症状、並びに病理学的および老年性健忘症のような中枢
神経系障害の治療が含まれる。 本発明の更に好ましい実施例において、当該化合物は、例えば嘔吐の治療のよ
うに、セロトニン３受容体（5-HT3）に関連した疾患を治療および／または予防
する薬学的組成物の製造のために使用される。 更に、当該化合物はアドレナリンα２受容体と相互作用することができ、従っ
て高血圧、およびアドレナリンα２受容体の過剰発現もしくは過敏に関連した症
状、特に肥満、アドレナリンα２アゴニストに対する禁断症状、神経障害（特に
起立性低血圧）、多発性全身性萎縮症（multiple system atrophy）、糖尿病、
両性前立腺肥大、またはアドレナリンα２受容体の薬物誘導性感作の治療に有用
であり得る。更に、本発明の化合物は、アドレナリンα２受容体との相互作用に
よって、鎮静剤および睡眠剤（睡眠誘導剤）として、または刺激剤として有用で
あり得る。 本発明の更に好ましい実施例において、当該化合物は、睡眠誘導剤としての使
用のような、α２アドレナリン作動性受容体に関連した疾患および障害を治療お
よび／または予防する薬学的組成物を製造するために使用される。 本発明の更なる側面において、当該化合物は、食餌制限および／または運動と
組合わされる。 本発明の更なる側面において、当該化合物は、何れかの適切な比率で一以上の
更なる薬理学的活性物質と組合わせて投与してもよい。このような更なる活性物
質は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、抗高血圧剤、糖尿病から生じもしくは糖尿病に付
随する合併症を治療および／または予防する薬剤、並びに肥満から生じまたは肥
満に付随する合併症および障害を治療および／または予防する薬剤から選択する
ことができる。 従って、本発明の更なる側面において、当該化合物は、一以上の抗肥満剤また
は食欲調節剤と組合わせて投与することができる。 このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節された転写体）アゴニ
スト、 NPY（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン４）アゴ
ニスト、MC3（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、TNF
（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、C
RF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコル
チンアゴニスト、ss3アゴニスト、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト
、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）
アゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再吸
収阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロ
トニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホ
ルモン、プロラクチンもしくは胎盤ラクトゲンのような増殖因子、成長ホルモン
放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2または3
（脱共役タンパク質2または3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニス
ト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容
体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、
オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1
および繊毛状神経栄養性因子（ciliary neurotrophic factor）からなる群から
選択すればよい。 本発明の一実施例において、前記抗肥満剤はレプチンである。 もう一つの実施例において、前記抗肥満剤はデキシアンフェタミン（dexamphe
tamin）またはアンフェタミンである。 もう一つの実施例において、前記抗肥満剤はフェンフルラミンまたはデクスフ
ェンフルラミン（dexfenfluramine）である。 更にもう一つの実施例において、前記抗肥満剤はシブトラミン（sibutramine
）である。 更なる実施例において、前記抗肥満剤はオルリスタット（orlistat）である。 更にもう一つの実施例において、前記抗肥満剤はフェンジメトラジン（phendi
metrazine）、ジエチルプロピオン、フルオキセチン（fluoxetine）、ブプロピ
オン（bupropion）、トピラメート（topiramate）またはエコピパンである。 適切な抗糖尿病剤には、インスリン、本明細書の一部として援用するNovo Nor
disk A/SのWO 98/08871に開示されているようなGLP-1（グルカゴン様ペプチド１
）誘導体、ならびに経口で活性な血糖低下剤が含まれる。 経口で活性な血糖低下剤には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素類
、ビグアニド類（biguanides）、メグリチニド類（meglitinides）、オキサジア
ゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン感作剤、αグルコイシダ
ーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、
本明細書の一部として援用するWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（N
ovo Nordisk A/S）に開示されたようなカリウムチャンネル開放剤、ナテグリニ
ド（nateglinide）、本明細書の一部として援用するWO 99/01423およびWO 00/39
088（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されてい
るようなグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用するWO 00/4202
6（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals, Inc.）に開示されている
ようなGLP-1アゴニスト、DPP IV（ジペプチジルペプチダーゼIV）阻害剤、 PTPa
se（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコ
ーゲン分解の刺激に関与する肝臓構造の阻害剤、グルコース取込み調節剤、GSK-
3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３）阻害剤、抗脂血症剤のような脂質代謝
を改変する化合物類、食物摂取を低下させる化合物類、PPAR（ペルオキシソーム
増殖因子活性化受容体）、およびRXR（レチノイドＸ受容体）アゴニストが含ま
れる。 本発明の一実施例において、当該化合物はインスリンと組合わせて投与される
。 本発明の更なる実施例において、当該化合物はスルホニル尿素、例えばトルブ
タミド（tolbutamide）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（gl
ipizide）、グリメピリド（glimepiride）、グリカジド（glicazide）またはグ
リブリド（glyburide）と組合わせて投与される。 本発明の更にもう一つの実施例において、当該化合物はメグリチニド、例えば
レパグリニドまたはセナグリニドと組合わせて投与される。 本発明の更にもう一つの実施例において、当該化合物はチアゾリジンジオン、
例えばトログリタゾン、シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾン（piogl
itazone）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、または本明細書の一部として援
用するWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/4529
2（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物類と組合わせて投与
される。 本発明の更にもう一つの実施例において、当該化合物は、例えば本明細書の一
部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 0
0/63193（Dr. Reddy's Research Foundation）、並びにWO 00/23425、WO 00/234
15、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO
00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）
に開示されているようなインスリン感作剤と組合わせて投与される。 本発明の更なる実施例において、当該化合物はαグルコシダーゼ阻害剤、例え
ばミグリトール（miglitol）またはアカルボースと組合わせて投与される。 本発明のもう一つの実施例において、当該化合物は、β細胞のATP依存性カリ
ウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド（glib
enclamide）、グリピジド（glipizide）、グリカジド（glicazide）またはレパ
グリド（repaglinide）と共に投与される。 本発明の更にもう一つの実施例において、当該化合物は、ナテグリニド（nate
glinide）と組合わせて投与される。 本発明の更にもう一つの実施例において、当該化合物は抗脂血症剤、例えばコ
レスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル（gemfib
rozil）、ロバスタチン、プラバスタチン（pravastatin）、シムバスタチン（si
mvastatin）、プロブコール、またはデキストロチロキシンと組合わせて投与さ
れる。 本発明のもう一つの側面において、当該化合物は、一以上の上記化合物と組合
わせて、例えば、メトホルミンとグリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニ
ル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースお
よびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；イン
スリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メ
トホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリ
ンおよびロバスタチン；等と組み合わせて投与される。 更に、本発明の化合物は、一以上の抗高血圧剤と組み合わせて投与してもよい
。抗高血圧剤の例は、βブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、
チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール；ACE（ア
ンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、キャプトプリル、エ
ナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル；カ
ルシウムチャンネル阻害剤、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン
、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル；αブロッカー、
例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。 更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, G
ennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる
。 本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、一以上の上記化合物
、ならびに一以上の他の活性物質との適切な組み合わせは、本発明の範囲内にあ
ることが理解されるべきである。 ＜薬学的組成物＞ 本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と
組み合わせて、単回投与または多回投与で投与することができる。本発明による
薬学的組成物は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19t Edi
tion, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.に開示されてい
るような従来の技術に従って、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並び
に他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に処方すればよい。 この薬学的組成物は、経口経路、直腸経路、鼻腔経路、肺経路、局所経路（バ
ッカルおよび舌下を含む）、経皮経路、大槽内経路、腹腔内経路、膣経路、およ
び非経腸経路（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、および皮内を含む）のよ
うな、何れか適切な経路によって投与するために特別に処方することができ、経
口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される患者の一般条件および年齢、治
療すべき症状の性質、並びに選択される活性成分に依存することが理解されるで
あろう。 経口投与のための薬学的組成物には、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸薬、トロー
チ剤、粉末、および顆粒のような固形投与形態が含まれる。適切な場合には、そ
れらは腸溶剤コーティングのようなコーティングと共に調製することができ、或
いは、当該技術で周知の方法に従って、持続放出または遅延放出のような、活性
成分の制御された放出を与えるように調製することができる。 経口投与のための液体投与形態には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ
およびエリキシールが含まれる。 非経腸的的投与のための薬学的粗製物には、滅菌された水性および非水性の注
射用溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、並びに使用前に滅菌済みの注射
用溶液または分散液中で再構成される滅菌された粉末が含まれる。蓄積注射可能
な処方剤もまた本発明の範囲内にあるものとして想定される。 他の適切な投与形態には、座剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、
皮膚パッチ、インプラント等が含まれる。 典型的な経口投与量は、約0.001〜約100 mg／kg体重／日、好ましくは約0.01
〜約50 mg／kg体重／日、より好ましくは約0.05〜約10 mg／kg体重／日を、１回
以上、例えば１〜３回で投与する。正確な投与量は、投与の頻度および形式、性
別、年齢、治療される患者の体重および一般症状、治療すべき症状の性質および
重篤度、並びに治療すべき何らかの併発疾患および当業者に明らかな他の因子に
依存するであろう。 当該処方剤は、当業者に既知の方法によって、単位投与形態で提供されるのが
便利である。一日に１回以上、例えば一日に１〜３回の経口投与のための典型的
な単位投与形態は、0.05〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、より好まし
くは約0.5 mg〜約200 mgを含有することができる。 静脈内、くも膜下腔内、筋肉内および同様の投与のような非経腸的的経路につ
いては、投与量は典型的には経口投与にもといられる投与量の約半分の量である
。 本発明の化合物は、一般には遊離の物質、またはその薬学的に許容可能な塩と
して利用される。一つの例は、遊離塩基の機能を有する化合物の酸付加塩である
。式（I）の化合物が遊離塩基を含むとき、このような塩は、式（I）の遊離塩基
の溶液または懸濁液を化学的等量の薬学的に許容可能な酸、例えば無機酸および
有機酸で処理することによって、従来の方法で調製される。代表的な例は上記で
述べた通りである。水産器を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、ナト
リウムイオンまたはアンモニウムイオンのような適切な陽イオンと組合された前
記化合物の陰イオンが含まれる。 非経腸的投与については、式（I）の新規化合物の、滅菌水溶液中、水性プロ
ピレングリコール中、またはゴマ油もしくはピーナッツ油中の溶液を用いてもよ
い。このような水溶液は、必要であれば適切に緩衝すべきであり、また希釈液は
最初に十分な塩水またはグルコースを用いて等張にすべきである。この水溶液は
、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌
水性媒質は、全て、当業者に既知の標準技術によって容易に入手可能である。 適切な薬学的キャリアには、不活性な固形希釈剤または充填剤、滅菌水溶液お
よび種々の有機溶媒が含まれる。固形キャリアの例は、乳糖、白土、シクロデキ
ストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエステルである。液体
キャリアの例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂
肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、キャリアまたは希釈
剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当
該技術において公知の適切な離型剤を、単独でまたはワックスとの混合物として
含んでいてもよい。式（I）の新規化合物および薬学的に許容可能なキャリアを
混合することによって形成された薬学的組成物は、次いで、開示された投与経路
に適した種々の単位投与形態で容易に投与される。この処方剤は、調剤技術にお
いて公知の方法により、単位投与形態で提供することができる。 経口投与に適した本発明の処方剤は、カプセルまたは錠剤のような、夫々が予
め定められた量の活性成分を含有し、また適切な賦形剤を含み得る分離された個
別の単位として提供されてもよい。これらの処方剤は、粉末または顆粒の形態で
あってもよく、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中
油もしくは油中水の液体エマルジョンの形態であってもよい。 経口投与のために固体キャリアが使用されるとき、該製剤は錠剤であってもよ
く、粉末もしくはペレットの形態で硬質ゼラチンカプセルの中に配置されてもよ
く、またはトローチもしくはロゼンジの形態であることもできる。固体キャリア
の量は広範に変化するであろうが、通常は約25 mg〜約1 gであろう。液体キャリ
アが使用されるときは、当該製剤はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプ
セル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液のような滅菌済み注
射用液体の形態であってよい。 従来の錠剤化技術によって製造され得る典型的な錠剤は、下記を含むものであ
ってい。 ＜コア＞ 活性化合物（遊離化合物またはその塩として） 5.0 mg ラクトース（Lactosum Ph. Eur.） 67.8 mg セルロース微結晶（Avicel 31） 4 mg アンバーライト（AmberliteＴＭ）IRP88* 1.0 mg ステアリン酸マグネシウム Ph. Eur. q. s. ＜コーティング＞ ヒドロキシプロピル メチルセルロース 約9 mg Mywacett 9-40 T** 約0.9 mg * Polacrillin potassium NF： ロームアンドハース社製錠剤崩壊剤 ** フィルムコーティングの可塑剤として使用されるアシル化モノグリセリド 所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に述べたような他の更なる活性物
質と組み合わせて、式（I）の化合物を含有してもよい。 本発明の化合物の製造は、多くの異なる方法で実現することができる。出発物
質である式（II）のイミダゾール誘導体は、文献に記載の方法に従って調製すれ
ばよい（例えば Croat. Chem. Acta. 1973, 45, 297. J. Am. Chem. Soc. 1976,
98, 984参照）。他の反応物質は、公知の化合物であるか、または同様の公知化
合物の製造に類似した方法で製造できる化合物である。 方法Ａ m、nおよびpが式（I）で定義した通りであり、Vがアリールまたはヘテロアリ
ールであり、また式（I）で定義したように任意に置換され得る式（IA）の化合
物は、以下で概説するようにして調製することができる。
【化１８】 m、nおよびpが上記で定義した通りであり、Pgが、例えばトリフェニルメチル
（トリチル）のような保護基を表す式（II）の化合物のアルコールを、Vが上記
で定義した通りである式（III）の化合物と反応させればよい。この反応は、例
えばトリフェニルホスフィンのような触媒、および例えばアゾジカルボン酸ジエ
チルのような塩基の存在下で、例えばＴＨＦのような適切な溶媒中において、例
えば1〜200時間だけ、使用した溶媒の還流温度以下で行われる。希酸を用いて式
（IV）の化合物のトリチル基の除去を達成し、式（Ia）の化合物を得る。 方法Ｂ m、n、pおよびVが式（I）で定義した通りである式（Ib）の化合物は、以下で
概説するようにして調製すればよい。
【化１９】 m、nおよびpが上記で定義した通りであり、Pgが、例えばトリフェニルメチル
（トリチル）のような保護基を表し、Ｌがハロゲンもしくはメシレートのような
脱離別基を表す式（V）の化合物を、Vおよびqが上記で定義した通りである式（V
I）の化合物と反応させればよい。この反応は、水素化ナトリウムのような強塩
基の存在下で、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中において、例えば1〜2
00時間だけ、使用した溶媒の還流温度以下で行われる。希酸を用いて式（VII）
の化合物のトリチル基の除去を達成し、式（Ib）の化合物を得る。 方法Ｃ m、n、p、qおよびVが式（I）で定義した通りである式（Ic）の化合物は、以下
で概説するようにして調製すればよい。
【化２０】 m、n、およびpが式（I）で定義した通りであり、PGが文献（例えばT. W. Gree
ne, P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition,
John Wiley and Sons, Inc., New York）に記載のような適切な保護基、例えば
トリフェニルメチルである式（II）のアルコールを、テトラヒドロフラン、エー
テル、または炭化水素（例えばトルエンもしくはヘキサン）のような適切な溶媒
中において、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムのような適切
な塩基と反応させればよい。続いて、式（VIII）に示す臭化物、式（IX）に示す
塩化物のようなハロゲン化物またはその合成的な均等物を、この中間体と反応さ
せる。任意に、ヨウ化テトラブチルアンモニウムのような触媒を添加してもよい
。反応温度は-78℃から溶媒の沸点まででよく、反応時間は0.5〜200時間でよい
。式（X）の化合物における保護基の除去は、文献（例えばT. W. Greene, P. G.
M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, 2nd edition, John Wile
y and Sons, Inc., New York）に記載されているようにして達成することができ
る。例えば、トリフェニルメチル基は、室温から100℃の温度で酢酸のような酸
を用いて除去すればよく、この酸は水のような他の溶媒で希釈してもよい。 方法Ｄ n、m、p、q、X、Y、およびV が式（I）で定義した通りである式（Id）の化合
物は、下記に概説するようにして調製すればよい。
【化２１】 n、m、p、qおよびVが式（I）で定義した通りであり、Lはブロモ、クロロまた
はメタンスルホニルのような脱離基であるある式（XI）の環状ケトンを、ＤＭＦ
と共に0.5〜200時間、100℃〜200℃のような適切な温度に加温すればよい。 以下の代表的な実施例によって本発明を更に説明するが、これらは如何なる意
味でも本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
以下の記載において、下記の略語は次のような一般的意味を有するものである
。 CDI：カルボニルジイミダゾール DBU：1, 8-ジアゾビシクロ[5. 4. 0]ウンデカ-7-エン DCM：ジクロロメタン、塩化メチレン DEAD：アゾジカルボン酸ジエチル DIC：ジイソプロピルカルボジイミド DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン DMA：N, N-ジメチルアセタミド DMF：N, N-ジメチルホルムアミド DMSO：ジメチルスルホキシド HOAt：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール NMP：N-メチルピロリジン-2-オン TFA：トリフルオロ酢酸 THF：テトラヒドロフラン NMRスペクトルは、ブルーカー社（Bruker）の300 MHz機および400 MHz機で記
録した。HPLC-MSは、パーキン・エルマー社（Perkin Elmer）の機器（API 100）
およびメルク・日立社（Merck-Hitachi）のHPLC-システムで行った。 HPLC法Ａ： HibarＴＭ RT 250-4、LichrosorbＴＭ RP-18、5.0μm、4.0×125 mm；勾配溶
出、溶媒Ａ（水中の0.1％TFA）中の5％〜80％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中の0.1
％TFA）で15分以内、2.0 ml/min、検出は214 nmで、温度35℃。 HPLC法Ｂ： LiChroCART LiChrospherＴＭ 100 RP-18、5.0μm、4.0×250 mm；勾配溶出、
溶媒Ａ（水中の0.1％TFA）中の5％〜80％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中の0.1％TF
A）で20分以内、2.0 ml/min、検出は214 nmで、温度35℃。 HPLC法Ｃ： 218TP54 C-18シリカカラム、4.6 mm×150 mm；線形勾配溶出、5％のアセトニ
トリル、85％の水および10%の水中0.5％TFA溶液から、90%のアセトニトリルおよ
び10％の水中0.5％TFA溶液までで15分以内、1 ml/min、検出は214 nmで、温度42
℃ HPLC法Ｄ： HibarＴＭ RT 250-4、LichrosorbＴＭ RP-18、5.0μm、4.0×250 mm；勾配溶
出、溶媒Ａ（水中の0.1％TFA）中の5％〜80％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中の0.1
％TFA）で30分以内、1.0 ml/min、検出は214 nmで、温度30℃。 HPLC法Ｅ： HibarＴＭ RT 125-4、5.0μm、4.0×125 mm；勾配溶出、溶媒Ａ（水中の0.1％
TFA）中の5％〜80％の溶媒Ｂ（アセトニトリル中の0.1％TFA）で10分以内、2.0
ml/min、検出は214 nmで、温度35℃。 例１：2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメトキシ)ベ
ンゾニトリル シュウ酸塩
【化２２】 工程１：4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸 塩酸塩
【化２３】 1N HCl(70mL)およびH2O(30mL)中のベンズイミダゾール-5-カルボン酸(10g，62
mmol)の溶液を、100バールで80℃にて、炭素(2.5g)上の10％パラジウムの存在中
で２日間水素化した。混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残渣をアセトン(100
mL)とともに撹拌し、固体を分離し、乾燥させた。これにより10.6g(79％)の4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸 塩酸塩を得た。 Mp248-250℃；Lit Mp137℃(Croat. Chem. Acta. 1973, 45, 297)。HPLC 方法Ａ
：1.99分で溶離。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.8-1.9(m, 1H), 2.1-2.2(m, 1H),
2.65(m, 2H), 2.7-2.9(m, 3H), 8.90(s, 1H), 12.6(brs), 14.5(brs)。 工程２：1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-5-カルボン酸メチルエステル
【化２４】 MeOH(100mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸 塩酸塩(5.0g，23mmol)の溶液を氷槽で窒素雰囲気下にて撹拌した。塩化チオニ
ル(2.5mL，35mmol)を10分間にわたり滴下添加した。混合物をさらに30分間撹拌
し、次いで２時間還流させた。揮発性成分を蒸発させて残渣を得、これをアセト
ニトリル(2×)を用いて再び蒸発させ、次いでアセトニトリル(150mL)とともに撹
拌した。この混合物にトリエチルアミン(9.5mL，69mmol)を添加し、続いて塩化
トリフェニルメチル(6.4g，23mmol)を数回に分けて添加し、混合物を一晩室温で
撹拌し、次いで濾過した。溶剤を濾液から蒸発させて残渣を得、これをジエチル
エーテル(200mL)とともに撹拌した。混合物を濾過し、溶剤を濾液から蒸発させ
た。これにより泡状の残渣を得、これを酢酸エチル(10mL)およびヘプタン(10mL)
中に溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフィにより(150g，ヘプタン／酢酸
エチル 1：1)精製し、6.4g(66％)の1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。 Mp155-156℃。LC-MS：MH+の計算値：423.5；実測値：423.4。1H NMR(CDCl3, 400
MHz, ２つの位置異性体, 1：2)：δ1.25-1.40, 1.55-1.70, 1.73-1.85および1.9
7-2.05(すべてm, ともに4H), 2.45-2.75および2.82-2.95(ともにm, ともに3H),
3.56および3.67(ともにs, ともに3H), 7.10-7.15(m, 6H), 7.26および7.28(とも
にs, ともに1H), 7.30-7.35(m, 9H)。 工程３：1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-5-メタノール
【化２５】 THF(100mL)中の1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル(5.5g，13mmol)の溶液を、窒素雰囲気
下で撹拌した。THF(8mL，8.0mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの1M 溶液を
滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで還流で30分間還流で加熱した
。冷却した反応混合物に、H2O(0.5mL)および4N 水酸化ナトリウム(1.0mL)を添加
した。THF(50mL)および硫酸マグネシウム(10g)を添加し、混合物を15分間撹拌し
た。混合物を濾過し、溶剤を濾液から蒸発させて残渣を得、これを乾燥させた。
これにより5.35gの1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾール-5-メタノールを定量的収率で得た。 Mp235-238℃。HPLC 方法Ａ：7.88および8.39分で溶離。LC-MS：MH+の計算値：39
5.5；実測値：395.4。1H NMR(CDCl3, 400MHz, ２つの位置異性体, 1：2)：δ1.1
5-1.45(m, 2H), 1.65-1.85(m, 4H), 2.3-2.4および2.6-2.8(ともにm, ともに2H)
, 3.2-3.35および3.45-3.6(ともにm, ともに2H), 7.10-7.15(m, 6H), 7.26(s, 1
H), 7.30-7.35(m, 9H)。 工程４：THF(3mL)中の1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-5-メタノール(160mg，0.4mmol)の混合物に、2-シアノフェノ
ール(119mg，1.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(262mg，1.0mmol)を添加し
、続いてDEAD(174mg，1.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で24時間振と
うし、揮発性成分を蒸発させた。残渣に、90％酢酸(2.5mL)を添加し、混合物を7
0℃で一晩振とうした。反応混合物をH2O(40mL)中に注ぎ、1N 塩酸(1mL)を添加し
た。この酸性の混合物を酢酸エチルで洗浄し(4×10mL)、次いで12N 水酸化ナト
リウム(2-3mL)を用いてpH 11に調整した。このアルカリ混合物を酢酸エチル(10m
L)を用いて抽出した。分離された有機相を、酢酸エチル(1mL)中のシュウ酸(40mg
，0.44mmol)溶液を用いて抽出した。静置すると固体が形成され、これを分離し
乾燥させた。これにより100mg(73％)の標題化合物を得た。 Mp240℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.6-1.7(m, 1H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.
3-2.4(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.6-2.75(m, 2H), 2.85(dd, 1H), 4.18(d, 2
H), 7.10(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.67(t, 1H), 7.75(d, 1H), 8.64(s, 1H)。 例２：5-(4-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化２６】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp240℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.55-1.65(m, 1H), 2.05-2.1(m, 1H), 2
.252.35(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.81(dd, 1H), 4.00(d,
2H), 7.00(d, 2H), 7.33(d, 2H), 8.69(s, 1H)。 例３：シクロプロピル-(4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-
イルメトキシ)メタノン シュウ酸塩
【化２７】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp236-238℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ0.98(d, 4H), 1.55-1.65(m, 1H), 2
.05-2.15(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.7(m, 2H), 2.80
(dd, 1H), 2.86(p, 1H), 4.11(d, 2H), 7.10(d, 2H), 8.04(d, 2H), 8.38(s, 1H
)。 例4：5-(ナフト-1-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化２８】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp236℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.7-1.8(m, 1H), 2.1-2.2(m, 1H), 2.4-
2.5(m, 1H), 2.55-2.8(m, 3H), 2.95(dd, 1H), 4.20(AB, 2H), 7.00(d, 1H), 7.
4-7.6(m, 4H), 7.88(d, 1H), 8.20(d, 1H), 8.70(s, 1H)。 例５：5-(ナフト-2-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化２９】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp162-164℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.6-1.75(m, 1H), 2.1-2.2(m, 1H),
2.352.45(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.88(dd, 1H), 4.12(d
, 2H), 7.20(dd, 1H), 7.35(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.46(t, 1H), 7.75-7.85(m,
3H), 8.67(s, 1H)。 例６：5-(5,6,7,8-テトラヒドロナフト-2-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾール シュウ酸塩
【化３０】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp165-167℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.55-1.65(m, 1H), 1.7(m, 4H), 2.
0-2.1(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.75(m, 6H), 2.80(dd,
1H), 3.94(d, 2H), 6.64(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 8.65(s, 1H)。 例７：5-(3-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化３１】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp225℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.55-1.65(m, 1H), 2.0-2.1(m, 1H), 2.
2-2.35(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.7(m, 2H), 2.79(dd, 1H), 4.02(d, 2H
), 6.96(dd, 1H), 7.00(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.31(t, 1H), 8.47(s, 1H)。 例８：3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメトキシ)ベ
ンゾニトリル シュウ酸塩
【化３２】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp221℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.55-1.65(m, 1H), 2.0-2.1(m, 1H), 2.
252.35(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.79(dd, 1H), 4.07(d, 2
H), 7.33(dd, 1H), 7.41(d, 1H), 7.45-7.55(m, 2H), 8.40(s, 1H)。 例９：5-(4-ベンジルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾール シュウ酸塩
【化３３】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp230-233℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.5-1.6(m, 1H), 2.0-2.1(m, 1H),
2.15-2.25(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 2.5-2.65(m, 2H), 2.73(dd, 1H), 3.86(s,
2H), 3.92(d, 2H), 6.88(d, 1H), 7.1-7.3(m, 7H), 8.10(s, 1H)。 例10：5-(3,4-メチレンジオキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H
-ベンズイミダゾール シュウ酸塩
【化３４】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp228℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.5-1.6(m, 1H), 2.0-2.1(m, 1H), 2.15
-2.3(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.55-2.7(m, 2H), 2.77(dd, 1H), 3.90(d, 2H
), 5.96(s, 2H), 6.49(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 6.80(d, 1H), 8.40(s, 1H)。 例11：4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イルメトキシ)安
息香酸エチルエステル シュウ酸塩
【化３５】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp243℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.31(t, 3H), 1.55-1.7(m, 1H), 2.05-2
.15(m, 1H), 2.25-2.4(m, 1H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.85(dd,
1H), 4.11(d, 2H), 4.28(q, 2H), 7.09(d, 2H), 7.93(d, 2H), 8.38(s, 1H)。 例12：5-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾール塩酸塩
【化３６】 乾燥THF(20mL)中の、1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール-5-メタノール(1.0g，2.5mmol)、2,4-ジフルオロフェノール(3
90mg，3.0mmol)、およびトリフェニルホスフィン(786mg，3.0mmol)の混合物を窒
素下に置き、混合物を氷槽で撹拌し、DEAD(470μL，3.0mmol)を滴下添加した。
反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで揮発性成分を蒸発させた。残渣に90
％酢酸(20mL)を添加し、混合物を還流温度で１〜２時間加熱した。反応混合物を
H2O(200mL)中に注ぎ、1N 塩酸(100mL)を添加した。この酸性混合物をジエチルエ
ーテル(3×100mL)で洗浄し、次いで12N 水酸化ナトリウムを用いてpH 11に調整
した。このアルカリ性混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(2×150mL)。合体し
た有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶剤を蒸発させた。残
渣を1N 塩酸(10mL)中に溶解させ、揮発性成分を蒸発させて残渣を得、これをア
セトンを用いて二度粉砕した。これにより700mg(93％)の標題化合物を固体で得
た。Mp225-227℃。HPLC 方法Ａ：10.05分で溶離。 例13：5-(2-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール塩酸塩
【化３７】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp224-226℃。 C14H15ClN2O, HClの微量分析： 計算値：C：56.20％；H：5.39％；N：9.36％； 実測値：C：56.37％；H：5.49％；N：9.32％。 例14：5-(2-ヨードフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化３８】 例１の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 HPLC 方法B：9.17分で溶離。LC-MS：MH+の計算値：355.2；実測値：354.8。 例15：5-(2-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H
-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化３９】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp208-211℃。 C16H15F3N2O, HClの微量分析： 計算値：C：54.14％；H：4.85％；N：8.42％； 実測値：C：53.86％；H：5.05％；N：8.66％。 例16：5-(2-フルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾール塩酸塩
【化４０】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp192-194℃。 C14H15FN2O， HClの微量分析： 計算値：C：59.47％；H：5.70％；N：9.91％； 実測値：C：59.49％；H：5.92％；N：9.91％。 例17：5-(3-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化４１】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp170-171℃。 C15H15F3N2O2, HCl)の微量分析： 計算値：C：51.66％；H：4.62％；N：8.03％。 実測値：C：51.67％；H：4.75％；N：8.04％。 例18：5-(ビフェニル-3-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾール塩酸塩
【化４２】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp165-167℃。 C20H20N2O,HCl,1/2H2Oの微量分析： 計算値：C：68.66％；H：6.34％；N：8.01％； 実測値：C：68.60％；H：6.38％；N：8.17％。 例19：5-(3-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H
-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化４３】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp218-220℃。 C16H15F3N2O, HClの微量分析： 計算値：C：54.14％；H：4.85％；N：8.42％： 実測値：C：54.09％；H：5.03％；N：8.42％。 例20：5-(2,6-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾール塩酸塩
【化４４】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp225-227℃。HPLC 方法Ａ：9.79分で溶離。 例21：5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化４５】 例12の記載と同様の手順により、標題化合物を調製した。 Mp251-253℃。HPLC 方法Ａ：12.28分で溶離。 例22：4-(2-エチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化４６】 工程１：1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾー
ル-4-カルボン酸エチルエステル
【化４７】 アセトニトリル(250mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-
カルボン酸エチルエステル(18.9g，97mmol，J. Am. Chem. Soc., 1996, 98, 984
)溶液に、トリエチルアミン(27mL，194mmol)およびアセトニトリル(500mL)中の
塩化トリフェニルメチル(40.6g，146mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を
20℃で一晩撹拌し、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に再び溶解し
、水(2×)および塩水(1×)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘ
プタンから再結晶化させ、20.8g(49％)の1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸エチルエステルを無色の固体で得
た。母液からさらなる産物(10.3g，24％)を、カラムクロマトグラフィ（シリカ
ゲル，ヘプタン／酢酸エチル 9：1乃至1：1を用いた勾配溶離）により分離した
。1 H NMR(300MHz, CDCl3)δ1.29(t, J=7Hz, 3H), 1.30-1.50(m, 2H), 1.58-1.73(m
, 2H), 1.75-2.02(m, 2H), 3.73(t, J= 6Hz, 1H), 4.19(m, 2H), 7.13(m, 6H),
7.25-7.36(m, 10H)。 工程２：4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾール
【化４８】 THF(100mL)中の1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-4-カルボン酸エチルエステル(14.0g，32mmol)の溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム(24mL，THF中に1mol/L，24mmol)を添加し、混合物を20℃で45分
撹拌し、水(3.5mL)および水酸化ナトリウム(3.5mL，水中に4mol/L)を慎重に添加
した。H2O(14mL)および濃縮した塩酸水(1.13mL)を添加し、混合物を濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(150mL)中に再び溶解させ、乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、濾過し、20℃を一晩維持した。濾過を経て7.0g(55％)の4-ヒド
ロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールを
無色の固体で得た。 Mp168-170℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1-08-1.19(m, 1H), 1.28-1.50(m, 2H),
1.541.66(m, 2H), 1.72-1.80(m, 1H), 2.91-3.00(m, 1H), 3.59(t, J=10Hz, 1H)
, 3.72-3.81(m, 1H), 4.62(d, br, J=10Hz, 1H), 7.13(m, 6H), 7.27(s, 1H), 7
.33(m, 9H)。 工程３：THF(3mL)中の4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンズイミダゾール(0.21g，0.54mmol)の溶液に、トリフェニルホスフ
ィン(0.20g，0.75mmol)、2-エチルフェノール(0.073mL，0.60mmol)、およびDEAD
(0.118 mL，0.75mmol)を添加した。混合物を20℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し
、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル，ヘプタン／酢酸エチル 9：1乃
至1：1を用いた勾配溶離）により精製した。得られた生成物(100mg)を５mLの氷
酢酸およびH2O(9：1)の混合物中に溶解させ、70℃で20時間維持した。混合物を
濃縮し、残渣を酢酸エチル中に再び溶解させた。この溶液に、酢酸エチル(5mL)
中のシュウ酸(45mg)の溶液を添加することにより、23mg(12％)の標題化合物が無
色の固体で沈澱した。 Mp133-134℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.02(t, J=7Hz, 3H), 1.70-2.08(m, 4
H), 2.44-2.62(m, 4H), 3.25(m, 1H), 4.07(t, J= 10Hz, 1H), 4.28(dd, J= 10H
z, 4Hz, 1H), 6.88(t, J=7Hz, 1H), 6.96(d, J=9Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 8
.48(s, 1H)。 例23：4-(4-シアノフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化４９】 例22に記載された手順のもとで、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール(0.21g，0.54mmol)および4-シアノフェ
ノール(0.071g，0.6mmol)から出発し、34mg(18％)の標題化合物を得た。1 H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.60-2.00(m, 4H), 2.55-2.62(m, 2H), 3.18-3.27(m
, 1H), 4.18(t, J=8Hz, 1H), 4.29(dd, J=8Hz, 6Hz, 1H), 7.17(d, J=8Hz, 2H),
7.77(d, J=8Hz, 2H), 8.33(s, 1H)。 例24：4-(ナフト-1-イルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール シュウ酸塩
【化５０】 例22に記載された手順のもとで、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール(0.21g，0.54mmol)および2-フェニルフ
ェノール(0.087g，0.6mmol)から出発し、39mg(20％)の標題化合物を得た。 Mp213-216℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.75-1.83(m, 1H), 1.85-2.04(m, 4H)
, 2.06-2.13(m, 1H), 2.61(m, 2H), 3.33(m, 1H), 4.19(t, J=9Hz, 1H), 4.47(d
d, J=9Hz, 6Hz, 1H), 7.01(d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.56(m, 4H), 7.87(d, J=8Hz,
1H), 8.12(m, 2H)。 例25：4-(2-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール塩酸塩
【化５１】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール(0.19g，0.48mmol)および2-クロロフェ
ノール(0.1mL，1mmol)から出発し、20mg(14％)の標題化合物を固体で得た。 Mp207-209℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.74-2.05(m, 4H), 2.62(m, 2H), 4.2
3(dd, J=10Hz, 8Hz, 1H), 4.36(dd, J=10Hz, 3Hz, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7
.21(d, J=9Hz, 1H), 7.31(t, J= 8Hz, 1H), 7.42(d, J= 9Hz, 1H), 8.95(s, 1H)
, 14.23(s, br, 2H)。 C14H15ClN2O, HCl(299.20)の微量分析： 計算値：C：56.20％，H：5.39％，N：9.36％； 実測値：C：56.49％，H：5.46％，N：9.31％。 例26：4-(2-クロロフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプ
タイミダゾール塩酸塩
【化５２】 工程１：1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミ
ダゾール-4-カルボン酸メチルエステル
【化５３】 ジクロロメタン(100mL)中の、粗製1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイ
ミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(8.75g，約45.0mmol，J. Am. Chem. So
c. 1976, 98, 984)の溶液に、トリエチルアミン(15.4mL，111mmol)、およびジク
ロロメタン(100mL)中の塩化トリフェニルメチル(18.5g，66.4mmol)の溶液を添加
した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥させた。濾過、濃縮、およびカラムクロマトグラフィ（シリ
カゲル，ヘプタン／酢酸エチル 9：1乃至1：1を用いた勾配溶離）を経て、5.5g(
28％)の標題化合物を固体で得た。 Mp161-163℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ0.89(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.55-1.6
5(m, 2H), 1.74-1.83(m, 1H), 1.89-2.01(m, 2H), 2.09-2.19(m, 1H), 3.74(s,
3H), 3.93(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.15(m, 6H), 7.32(m, 9H)。 工程２：(1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミ
ダゾール-4-イル)メタノール
【化５４】 THF(140mL)中の1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプ
タイミダゾール-4-カルボン酸メチルエステル(5.5g，12.6mmol)の溶液に、水素
化アルミニウムリチウム(9.5mL，THF中に１mol/L，9.5mmol)を添加した。混合物
を20℃で２時間撹拌し、水(1.4mL)およびNaOH(1.4mL，水中に4mol/L)を慎重に添
加した。室温で0.5時間撹拌した後、水(5mL)を添加し、0.5時間撹拌した後、硫
酸マグネシウムの添加により混合物を乾燥させた。濾過、濃縮、およびメタノー
ルからの沈澱を経て、4.4g(86％)の標題のアルコールを固体で得た。 Mp169-171℃。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ0.75-0.85(m, 1H), 1.22-1.32(m, 2H)
, 1.38-1.50(m, 1H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.75-1.94(m, 2H), 1.98-2.05(m, 1H)
, 2.81-2.90(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.96(t, J=10Hz, 1H), 5.11(s, br, 1H), 7
.06(s, 1H), 7.13(m, 6H), 7.32(m, 9H)。 工程３：例22の記載と同様の手順を用い、(1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,
8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミダゾール-4-イル)メタノール(0.20g，0.49mmol
)および2-クロロフェノール(0.1mL，1mmol)から出発し、94mg(61％)の標題化合
物を固体で得た。 Mp167-171℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.45-1.95(m, 5H), 2.10(m, 1H), 2.8
0(s, br, 2H), 3.48(s, br, 1H), 4.22(m, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.20(d,
J=8Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.91(d, br, J=8Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 14.23(s, b
r, 2H)。 例27：4-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾール塩酸塩
【化５５】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール(0.31g，0.78mmol)および2,4-ジフルオ
ロフェノール(0.15mL，1.57mmol)から出発し、134mg(57％)の標題化合物を固体
で得た。 Mp222-223℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.72-2.03(m, 4H), 2.62(s, br, 2H),
3.29(s, br, 1H), 4.22(t, J=8Hz, 1H), 4.31(dd, J=8Hz, 5Hz, 1H), 7.03(m,
1H), 7.23-7.33(m, 2H), 8.95(s, 1H), 14.30(s, br, 2H)。 例28：4-(2,4-ジフルオロフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシク
ロヘプタイミダゾール塩酸塩
【化５６】 例22の記載と同様の手順を用い、(1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサ
ヒドロシクロヘプタイミダゾール-4-イル)メタノール(0.32g，0.78mmol)および2
,4-ジフルオロフェノール(0.15mL，1.57mmol)から出発し、125mg(51％)の標題化
合物を吸湿性泡状物で得た。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 1.45-1.95(m, 5H), 2.05(m, 1H), 2.78(s, br, 2H)
, 3.41(s, br, 1H), 4.22(m, 2H), 7.02(m, 1H), 7.20-7.34(m, 2H), 8.83(s, 1
H), 14.12(s, br, 2H)。 例29：4-(3-アセチルフェノキシメチル)-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘ
プタイミダゾール塩酸塩
【化５７】 例22の記載と同様の手順を用い、(1-トリフェニルメチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサ
ヒドロシクロヘプタイミダゾール-4-イル)メタノール(0.32g，0.78mmol)および3
-アセチルフェノール(0.21, 1.56mmol)から出発し、120mg(48％)の標題化合物を
吸湿性泡状物で得た。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.45-1.95(m, 5H), 2.04-2.12(m, 4H), 2.81(s, br,
2H), 3.41(s, br, 1H), 4.22(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.57(d, J=
8Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 14.25(s, br, 2H)。 例30：5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール塩酸塩
【化５８】 工程１：(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)アセトニト
リル塩酸塩
【化５９】 1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-
メタノール(8.0g，20mmol，例１に記載のとおりに調製)および乾燥ピリジン(50m
L)の混合物を窒素下にて氷槽上に置いた。塩化メタンスルホニル(3.0mL，40mmol
)を０℃で滴下添加した。氷槽を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した
。揮発性成分を蒸発させ、残渣をトルエン(300mL)およびH2O(150mL)の混合物を
用いて撹拌した。相を分離し、有機相をH2O(50mL)および塩水で洗浄し、乾燥さ
せた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させ、10.2gの粗製のメタ
ンスルホン酸(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)メチルエステルを得た。このメシラート(10.2g，20mmol)を、
窒素雰囲気下で、0.5M DMF(60mL，30mmol)中のシアン化リチウムの溶液とともに
撹拌した。ヨウ化カリウム(約0.5g)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。揮
発性成分を蒸発させ、残渣をH2O(150mL)および酢酸エチル(300mL)を用いて処理
した。相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸マグネシ
ウム）。溶剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ、9.6gの
粗製(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-
5-イル)アセトニトリルを得た。90％酢酸(150mL)を添加し、混合物を還流で１時
間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を0.5N 塩酸(100mL)およびジエチルエ
ーテル(100mL)の混合物とともに撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテ
ルで洗浄した(2×100mL)。水相を蒸発させて乾燥させ、残渣をアセトンを用いて
再び数回蒸発させ、3.5g(89％)の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
-5-アセトニトリル塩酸塩を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.50-1.65(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.15-2.25
(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.55-2.75(m, 4H), 2.83(dd, 1H), 8.90(s, 1H),
14.5(brs, 2H)。 工程２：4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-酢酸 塩酸塩
【化６０】 5N 塩酸(75mL)中の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-アセトニ
トリル塩酸塩(3.0g，15mmol)の溶液を還流で一晩加熱した。揮発性成分を蒸発さ
せ、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させた(3×)。残渣をアセトン中に
溶解させ、放置して再結晶化させた。沈殿物を分離し、乾燥させ、3.25g(99％)
の(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-酢酸 塩酸塩を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.45-1.60(m, 1H), 1.90-1.95(m, 1H), 2.1-2.2(m
, 1H), 2.25-2.40(m, 3H), 2.55-2.70(m, 2H), 2.78(dd, 1H), 8.90(s, 1H), 12
.3(brs, 1H), 14.55(brs, 2H)。 工程３：2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)エタノール
【化６１】 4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-酢酸(2.2g，10mmol)および
エタノール(40mL)の混合物を氷槽上に置き、塩化チオニル(1.78g，15mmol)を滴
下添加した。添加が完了した後、混合物を30分間撹拌し、次いで還流で５時間加
熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ、次いで
アセトニトリル(40mL)およびトリエチルアミン(1.5mL)を用いて撹拌した。得ら
れた混合物を濾過し、固体を廃棄した(discarded)。濾液から溶剤を蒸発させ、
粗製の4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-酢酸エチルエステルを
得た。このエステルをアセトニトリル(40mL)中に溶解させ、トリエチルアミン(1
.5mL，11mmol)を添加し、続いて塩化トリフェニルメチル(2.8g，10mmol)を数回
に分けて添加した。添加が完了した後、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。混合
物を濾過し、濾液から溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(25mL)中に溶解させ
、放置して再結晶化させた。形成された固体を分離して廃棄し、濾液から溶剤を
蒸発させた。残渣をTHF(40mL)中に溶解させ、混合物を窒素雰囲気下に置いた。T
HF(6mL，6mmol)中の1N 水素化アルミニウムリチウムを滴下添加した。添加が完
了した後、混合物を周囲温度で３時間撹拌し、混合物を、少量の水および4N 水
酸化ナトリウムを用いてクエンチし、酢酸エチルを添加した(50mL)。固体を濾過
により除去し、濾液を乾燥させた（硫酸マグネシウム）。溶剤を蒸発させて、残
渣を得、これを酢酸エチル(20mL)から結晶化させた。これにより1.3g(32％)の2-
(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イ
ル)エタノールを得た。 HPLC 方法E：6.78および7.28分で溶離。 工程４：例１の記載と同様の手順を用い、2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6
,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エタノール(0.40g，1.0mmol)
および2,4-ジクロロフェノール(0.25g，1.5mmol)から出発し、250mg(72％)の標
題化合物を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.48-1.62(m, 1H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.95-2.12
(m, 2H), 2.32-2.42(m, 1H), 2.50-2.70(m, 2H), 2.80(dd, 1H), 4.18(t, 2H),
7.20(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.58(d, 1H), 8.89(s, 1H), 14.3(brs, 2H)。 例31：5-[2-(3-フェノキシフェノキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール塩酸塩
【化６２】 例30の記載と同様の手順を用い、2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エタノール(0.20g，0.50mmol)および3
-フェノキシフェノール(0.14g，0.75mmol)から出発し、140mg(75％)の標題化合
物を得た。HPLC 方法Ｄ：17.56分で溶離。 例32：5-[2-(ナフト-1-イルオキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾール塩酸塩
【化６３】 例30の記載と同様の手順を用い、2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エタノール(0.20g，0.50mmol)および1
-ナフトール(0.108g，0.75mmol)から出発し、75mg(46％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.50-1.65(m, 1H), 1.85-2.25(m, 4H), 2.38-2.42
(m, 1H), 2.55-2.75(m, 2H), 2.80-2.90(m, 1H), 4.30(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7
.38-7.60(m, 4H), 7.85(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.88(s, 1H), 14.3(brs, 2H)。 例33：5-[2-(ビフェニル-2-イルオキシ)エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール塩酸塩
【化６４】 例30の記載と同様の手順を用い、2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エタノール(0.20g，0.50mmol)および2
-フェニルフェノール(0.127g，0.75mmol)から出発し、100mg(56％)の標題化合物
を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.35-1.50(m, 1H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.85-1.95
(m, 2H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.42-2.55(m, 1H), 2.55-2.70(m, 2H), 4.02-4.15
(m, 2H), 7.05(t, 1H), 7.15(d, 1H), 7.25-7.33(m, 5H), 7.46(d, 2H), 8.88(s
, 1H), 14.25(brs, 2H)。 例34：5-[3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾール塩酸塩
【化６５】 工程１：3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオ
ニトリル塩酸塩
【化６６】 2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-
5-イル)エタノール(1.0g，2.45mmol，例30に記載のとおりに調製)および乾燥ピ
リジン(10mL)の混合物を、窒素雰囲気下に置き、氷槽にて塩化メタンスルホニル
(0.5g，4.2mmol)を０℃で滴下添加した。氷槽を取り外し、混合物を周囲温度で
２時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル(100mL)お
よびH2O(100mL)の混合物とともに撹拌した。相を分離し、有機相をH2O(20mL)お
よび塩水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶剤を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥
させ、1gの粗製のメタンスルホン酸2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)エチルエステルを得た。このメシラー
ト(1g)をDMF(10mL，5mmol)中の0.5M シアン化リチウムの溶液とともに窒素雰囲
気下で撹拌した。ヨウ化カリウム(約0.2g)を添加し、混合物を85℃で一晩撹拌し
た。揮発性成分を蒸発させ、残渣を、H2O(100mL)および酢酸エチル(150mL)を用
いて処理した。相を分離し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸
マグネシウム)。溶剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ
、粗製の3-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-5-イル)プロピオニトリルを得た。90％酢酸(40mL)を添加し、混合物を還
流で１時間加熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣を1N 塩酸(10mL)およびH2O(5
0mL)の混合物とともに撹拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した(3×50mL
)。水相を蒸発させて乾燥させ、残渣を1N 塩酸(25mL)中に溶解させ、再び蒸発さ
せた。残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させ(2×)、乾燥させて350mg(68
％)の3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオニトリ
ル塩酸塩を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.40-1.52(m, 1H), 1.70(q, 2H), 1.85-2.00(m, 2
H), 2.252.35(m, 1H), 2.55-2.70(m, 4H), 2.76(dd, 1H), 8.91(s, 1H), 14.45(
brs, 2H)。 工程２：3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオ
ン酸エチルエステル塩酸塩
【化６７】 6N 塩酸(25mL)中の3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)
プロピオニトリル塩酸塩(340mg，1.6mmol)の溶液を還流で一晩加熱した。揮発性
成分を蒸発させ、残渣をアセトニトリルを用いて再び蒸発させた。残渣をアセト
ニトリルとともに撹拌し、固体を分離し、乾燥させて370mgの粗製の3-(4,5,6,7-
テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオン酸 塩酸塩を得た。こ
の酸性物質(370mg)およびエタノール(10mL)の混合物を氷槽で窒素雰囲気下に置
き、塩化チオニル(0.2mL)を滴下添加した。添加終了後、混合物を30分間撹拌し
、次いで還流で１時間加熱した。溶剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリル用いて
再び蒸発させ、次いでアセトニトリル(20mL)とともに撹拌した。得られた混合物
を濾過し、固体を廃棄した。濾液から溶剤を蒸発させ、残渣を乾燥させて320mg(
77％)の3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオン酸
エチルエステル塩酸塩を得た。 Mp160-162℃。1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.18(t, 3H), 1.38-1.50(m, 1H), 1
.57-1.72(m, 2H), 1.72-1.85(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.18-2.29(m, 1H), 2
.40(t, 2H), 2.55-2.75(m, 3H), 4.05(q, 2H), 8.89(s, 1H), 14.4(brs, 2H)。 工程３：3-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)-1-プロパノール
【化６８】 3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロピオン酸エチ
ルエステル塩酸塩およびアセトニトリル(20mL)の混合物に、トリエチルアミン(0
.35mL，2.5mmol)を添加し、続いて塩化トリフェニルメチル(376mg，1.35mmol)を
数回に分けて添加した。添加が完了した後、混合物を一晩周囲温度で撹拌した。
揮発性成分を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル(50mL)およびH2O(25mL)の混合物と
ともに撹拌した。相を分離し、有機相を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、溶剤を蒸
発させた。残渣をTHF用いて再び蒸発させ、次いで乾燥THF(20mL)中に溶解させた
。得られた溶液を窒素雰囲気下に置き、THF(1.2mL，1.2mmol)中の1N 水素化アル
ミニウムリチウムを滴下添加した。添加が完了した後、混合物を周囲温度で２時
間撹拌し、混合物を、数滴の水および数滴の4N 水酸化ナトリウムを用いてクエ
ンチし、酢酸エチルを添加し(100mL)、続いて硫酸マグネシウム混合物を15分間
撹拌し、次いで濾過した。溶剤を蒸発させ、酢酸エチルからの再結晶化を経て残
渣を得た。これにより280mg(55％)の3-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1-プロパノールを得た。 HPLC 方法Ｅ：6.93および7.33分で溶離。 工程４：例１の記載と同様の手順を用い、3-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6
,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1-プロパノール(100mg，0.24
mmol)および4-クロロフェノール(48mg，0.38mmol)から出発し、60mg(78％)の標
題化合物を得た。Mp225-226℃。HPLC 方法Ｄ：16.34分で溶離。 例35：4-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)プロポキ
シ]ベンゾニトリル塩酸塩
【化６９】 例34の記載と同様の手順を用い、3-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-1-プロパノール(100mg，0.24mmol)お
よび4-シアノフェノール(45mg，0.38mmol)から出発し、50mg(66％)の標題化合物
を得た。 Mp229-231℃。HPLC 方法Ｄ：12.39分で溶離。 例36：5-(2-ベンジルオキシエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダ
ゾール塩酸塩
【化７０】 窒素雰囲気下に置いた乾燥DMF(5mL)、ベンジルアルコール(216mg，2.0mmol)、
および60％ 水素化ナトリウム(80mg，2.0mmol)の混合物を、50℃で30分間加熱し
、混合物を周囲温度にまで冷却し、乾燥DMF(5mL)中に溶解したメタンスルホン酸
2-(1(3)-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-
イル)エチルエステル(0.5g，1.2mmol，例34に記載のとおりに調製)を添加し、反
応混合物を２日間撹拌し、混合物をH2O(100mL)中に注ぎ、ジエチルエーテルを用
いて抽出した(2×50mL)。合体した有機抽出物をH2Oで洗浄し(3×50mL)、溶剤を
蒸発させた。残渣を90％酢酸(20mL)中に溶解させ、混合物を還流で１〜２時間加
熱した。揮発性成分を蒸発させ、残渣をH2O(25mL)およびジエチルエーテル(20mL
)の混合物とともに撹拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで洗浄した(
2×20mL)。4N 水酸化ナトリウムを用いて水相をpH10-11に調整し、油状の沈殿物
を、酢酸エチルを用いて抽出した(2×20mL)。合体した有機抽出物を蒸発させ、
残渣を1N 塩酸中に溶解させ、再び蒸発させた。残渣を、アセトン用いて再び数
回蒸発させ、次いでアセトニトリル(5mL)とともに撹拌した。混合物を濾過し、
固体を廃棄した。濾液を蒸発させて110mg(31％)の標題化合物を得た。1 H NMR(DMSO-d6, 400MHz)：δ1.40-1.55(m, 1H), 1.55-1.75(m, 1H), 1.85-2.10
(m, 3H), 2.22-2.35(m, 1H), 2.55-2.80(m, 3H), 3.55(t, 2H), 4.48(s, 2H), 7
.15-7.40(m, 5H), 8.88(s, 1H), 14.4(brs, 2H)。 例37：5-ベンジルオキシ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化７１】 工程１：4-メトキシシクロヘキシ-3-エノール
【化７２】 -メトキシシクロヘキシ-3-エノールの調製を、Okamura, W. H., Elnagar, H.
Y., Ruther, M., Dobreff, S. J. Org. Chem. 1993, 58, 600-601に記載のとお
りに行った。 −33℃で、リチウム(5.0g，720mmol)を液体アンモニア(200mL)に添加した。こ
の青い溶液に、ジエチルエーテル(50mL)中のp-メトキシフェノール(8.0g，32.2m
mol)の溶液を５分にわたり添加した。反応混合物を45分、−33℃で添加した。エ
タノール(3.8mL)を添加した。反応混合物を１時間、−33℃で撹拌した。エタノ
ール(8mL)を添加した。反応混合物を30時間、−33℃で撹拌した。後者の手順を
、無色の溶液が得られるまで、３回繰り返した。固体の塩化アンモニア(20g)を
添加した。アンモニアが蒸発するまで、反応混合物を室温で16時間、開放状態で
放置した。水(200mL)を添加した。溶液を酢酸エチルを用いて抽出した(6×150mL
)。合体した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除
去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン 1：1を溶離剤として用いるシリカ(
300g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、4-ヒドロキシシクロヘキ
サノンがわずかに混じった3.61gの4-メトキシシクロヘキシ-3-エノールを得た。
1H NMR(CDCl3)：δ1.70-2.70(m, 7H)；3.55(s, 3H)；3.95(m, 1H)；4.50(t, 1H)
。 工程２：((4-(メトキシ)シクロヘキシ-3-エニルオキシ)メチル)ベンゼン
【化７３】 先の工程で記載したとおりに調製した4-メトキシシクロヘキシ-3-エノール(3.
60g，28.09mmol)を、THF(150mL)中に溶解させた。水素化ナトリウム(鉱物油中に
60％，2.8g，64.37mmol)を溶液に加えた。反応混合物30分室温で撹拌した。ヨウ
化テトラブチルアンモニア(1.0g，2.809mmol)を添加した。臭化ベンジル(6.7mL
，56.18mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。水(200mL)を慎
重に添加した。相を分離させた。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(3×100mL)
。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル
／ヘプタン 1：1を溶離剤として用いるシリカ(200g)上のクロマトグラフィによ
り精製し、4-ベンジルオキシシクロヘキサノンがわずかに混じった4.0gの((4-(
メトキシ)シクロヘキシ-3-エニルオキシ)メチル)ベンゼンを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.70-2.50(m, 6H)；3.50(s, 3H)；3.65(m, 1H)；4.50(m, 1H)
；4.60(m, 2H)；7.10-7.50(m, 5H)。 工程３：4-ベンジルオキシ-2-ブロモシクロヘキサノン
【化７４】 DCM(30mL)中の臭化物(0.56mL，10.90mmol)の溶液を、DCM(100mL)中の、前記工
程に記載のとおりに調製した((4-(メトキシ)シクロヘキシ-3-エニルオキシ)メチ
ル)ベンゼン(3.4g，15.57mmol)の溶液中に、滴下添加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌した。tert-ブチルメチルエーテル(150mL)を添加した。溶液を、氷冷
水(200mL)、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)、および炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空
下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：2)を溶離剤として用いる
シリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.40gの4-ベンジル
オキシ-2-ブロモシクロヘキサノンのジアステレオマーの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, 主要なジアステレオマー)：δ1.70-2.90(m, 6H)；3.95(m, 1H)；
4.65(m, 2H)；4.85(dd, 1H)；7.35(m, 1H)。 工程４：4-ベンジルオキシ-2-ブロモシクロヘキサノン(1.60g，10.59mmol)お
よびホルムアミド(7mL)のジアステレオマーの混合物を1.5時間、150℃にまで加
熱した。室温にまで冷却し、室温で16時間撹拌した。水(100mL)を添加した。こ
れを酢酸エチルで洗浄した。水相を、1N 水酸化ナトリウム溶液を用いて酸性(pH
13)にした。tert-ブチルメチルエーテルを用いて抽出した(3×70mL)。tert-ブチ
ルメチルエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去し
、195mgの標題化合物を得た。 HPLC 方法Ｃ：7.38分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：229；実測値：229。1H NMR(
CDCl3)：δ2.00(m, 1H)；2.10(m, 1H)；2.60(m, 1H)；2.75(m, 2H)；3.00(dd, 1
H)；3.90(m, 1H)；4.62(s, 2H)；7.20-7.40(m, 5H)；7.45(s, 1H)。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(100mL)中に溶解させ、酢
酸エチル(3.0M, 20mL)中の塩化水素を添加することにより、塩酸塩に変換した。
沈殿物を回収した。 C14H16N2O, HCl, H2O(282.78)の微量分析： 計算値：C：59.47％；H：6.77％；N：9.91％； 実測値：C：59.47％；H：6.78％；N：11.03％。 例38：5-((ビフェニル-2-イル)メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール
【化７５】 工程１：5-((ビフェニル-2-イル)メトキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((ビフェニル-2-イル)メ
トキシメチル)-3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミ
ダゾール，塩酸塩
【化７６】 鉱物油中(0.24g，6.1mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、THF(100mL)中
の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-
イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベ
ンズイミダゾール-5-イル)メタノール(2.0g，5.1mmol)の混合物の溶液に添加し
た。反応が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.10g，0.25mmol)お
よび2-(ブロモメチル)ビフェニル(1.0mL；5.6mmol)を連続して添加した。反応混
合物を16時間室温で撹拌した。水(200mL)を慎重に添加し、混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した(3×150mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した
。粗生成物を、初めに酢酸エチル／ヘプタン(1：1)を、次にDCM/メタノール/25
％アンモニア水(最初に200：10：1，次いで：100：10：1)を溶離剤として用いる
シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.24gの混合物5-((ビフ
ェニル-2-イル)メトキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((ビフェニル-2-イル)メトキシメチル)-3-(
トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.30(m, 2H)；1.70(m, 2H)；1.95(m, 1H)；2.35(dd, 1H)；2.
70(dd, 1H)；3.20(dd, 1H)；3.35(dd, 1H)；4.35(AB, 2H)；6.80-7.50(m, 25H)
。 工程２：5-((ビフェニル-2-イル)メトキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((ビフェニル-2-イル)メ
トキシメチル)-3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミ
ダゾール(0.24g，0.43mmol)の混合物を、酢酸(9mL)および水(1mL)の混合物中に
溶解させた。反応混合物を90℃で２時間撹拌した。溶剤を真空下で除去した。残
渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。酢酸エチル(0.13mL)中の塩化水素の3.5M
溶液を添加した。溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトン(10mL)中に溶解さ
せた。結晶を分離し、アセトンで洗浄し(2×5mL)、真空下で乾燥させ、94mgの標
題化合物の塩酸塩を得た。 HPLC 方法Ｃ：10.14分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：319；実測値：319。1H NMR
(DMSO-d6)：δ1.50(m, 1H)；1.95(m, 1H)；2.05(m, 1H)；2.30(dd, 1H)；2.60(m
, 2H)；2.70(m, 1H)；3.35(d, 2H)；4.35(AB 2H)；7.20-7.60(m, 9H)；8.35(s,
1H)；14.20(br, 2H)。 C21H22N2O, HCl(354.88)の微量分析： 計算値：C：71.08％；H：6.53％；N：7.89％； 実測値：C：70.32％；H：6.73％；N：7.96％。 例39：5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾール
【化７７】 工程１：5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロベンズイミダゾールおよび5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-3-(ト
リフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール
【化７８】 鉱物油中(0.24g，6.1mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、THF(100mL)中
の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-
イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベ
ンズイミダゾール-5-イル)メタノール(2.0g，5.1mmol)の混合物の溶液に添加し
た。反応が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.10g，0.25mmol)お
よび1-(ブロモメチル)ナフタレン(1.2g，5.8mmol)を連続して添加した。反応混
合物を16時間室温で撹拌した。水(200mL)を慎重に添加し、混合物を酢酸エチル
を用いて抽出した(3×150mL)。合体した有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した
。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：0)の勾配を溶離剤として
用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフにより精製し、400mgの混合物
5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロベンズイミダゾールおよび5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-3-(トリフェニル
メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾールを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.40(m, 1H)；1.70(m, 2H)；1.90(m, 1H)；2.00
(m, 1H)；2.40, 2.65,および2.75(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.25, 3.
40,および3.55(すべてdd, ともに2H)；4.75および4.90(ともにs, ともに2H)；7.
00-8.10(m, 23H)。 工程２：酢酸(9mL)および水(1mL)中の5-((1-ナフチル)メトキシメチル)-1-(ト
リフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾールおよび5-((1-ナフ
チル)メトキシメチル)-3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイ
ミダゾール(0.40mg，0.75mmol)の混合物の溶液を、90℃で1.5時間撹拌した。溶
剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。酢酸エチル(0
.25mL)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加した。溶剤を真空下で除去した。残渣を
アセトン中に取り出した。結晶を分離し、アセトンで洗浄し(2×10mL)、真空下
で乾燥させ、140mgの標題化合物の塩酸塩を得た。 HPLC 方法Ｃ：9.48分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：293；実測値：293。1H NMR(
DMSO-d6)：δ1.50(m, 1H)；2.0(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.35(dd, 1H)；2.60(m,
2H)；2.75(dd, 1H)；3.55(d, 2H)；4.95(s, 2H)；7.45-7.65(m, 4H)；7.90(d, 1
H)；7.95(d, 1H)；8.10(d, 1H)；8.80(s, 1H)；14.10(br, 2H)。 C19H2ON2O, HCl(328.84)の微量分析： 計算値：C：69.40％；H：6.44％；N：8.52％； 実測値：C：68.27％；H：6.36％；N：8.24％。 例40：5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-ベンズイミダゾール
【化７９】 工程１：5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-1-(トリフェニルメ
チル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾールおよび5-(4-トリフルオロメチ
ルベンジルオキシメチル)-3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベン
ズイミダゾール
【化８０】 鉱物油中(4.1g，101mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、THF(10mL)中の
(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イ
ル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベン
ズイミダゾール-5-イル)メタノール(2.0g，5.1mmol)の混合物の溶液に添加した
。反応が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1g，0.25mmol)および
臭化4-トリフルオロメチルベンジル(1.3g，5.6mmol)を連続して添加した。反応
混合物を16時間室温で撹拌した。水(100mL)を慎重に添加した。混合物を酢酸エ
チルを用いて抽出した(3×80mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除
去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：0)の勾配を溶離剤
として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより、5-(4-トリフ
ルオロメチルベンジルオキシメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロベンズイミダゾールおよび5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシメチ
ル)-3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾールの1.65g
の混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.40(m, 1H)；1.60-2.10(m, 4H)；2.40, 2.65,
および2.80(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.10, 3.20, 3.85,および3.95(すべて
dd, ともに2H)；4.35および4.52(ともにs, ともに2H)；7.00-7.60(m, 20H)。 工程２：酢酸(9mL)および水(1mL)中の5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキ
シメチル)-1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール
および5-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-3-(トリフェニルメチル
)-4,5,6,7-テトラヒドロベンズイミダゾール(1.65g，3.0mmol)の溶液の混合物を
、80℃で２時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル中に溶解
させた。酢酸エチル(0.80mL)塩化水素中の3.5M 溶液を添加した。溶剤を真空下
で除去した。残渣をアセトン(10mL)中に溶解させた。溶剤を真空下で除去した。
これらの手順を２回繰り返した。得られた結晶を回収し、0.75gの標題化合物の
塩酸塩を得た。 HPLC 方法Ｃ：9.72分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：311；実測値：311。1H NMR(
DMSO-d6)：δ1.51(m, 1H), 2.00(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.37(dd, 1H)；2.65(m,
2H)；2.75(dd, 1H)；3.50(d, 2H)；4.60(s, 2H)；7.55(d, 2H)；7.70(d, 2H)；
8.88(s, 1H)；14.20(br, 2H)。 C16H17F3N2O, HCl(310.32, 36.46)の微量分析： 計算値：C：55.42％；H：5.23％；N：8.08％； 実測値：C：56.13％；H：5.42％；N：7.87％。 例41：5-((3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化８１】 工程１：5-((3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニ
ルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((3-(トリフル
オロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化８２】 鉱物油中の水素化ナトリウムの60％分散物(3.04g，76mmol)を、THF(10mL)中の
(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イ
ル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベン
ズイミダゾール-5-イル)メタノール1.50g，3.80mmol)の混合物の溶液に、滴下添
加した。反応が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.07g，0.19mmol
)および臭化3-(トリフルオロメチル)ベンジル(0.64mL，4.18mmol)を連続して添
加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。水(50mL)を慎重に添加し、混合物
を酢酸エチルを用いて抽出した(3×100mL)。合体した有機層を、炭酸水素ナトリ
ウム(100mL)の飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を
真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：0)の勾
配を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精
製し、5-((3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニルメ
チル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((3-(トリフルオロ
メチル)ベンジルオキシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
3H-ベンズイミダゾールの1.50gの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ81.45(m, 1H)；1.75(m, 2H)；1.85-2.10(m, 2H)
；2.40, 2.70,および2.80(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.20, 3.35,およ
び3.45(m, m, dd,およびdd, ともに2H)；4.37および4.52(ともにs, ともに2H)；
7.20-7.60(m, 20H)。 工程２：5-((3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニ
ルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((3-(トリフル
オロメチル)ベンジルオキシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾール(1.50g，2.71mmol)の混合物を、酢酸(9mL)および水
(1mL)の混合物中に溶解させた。反応混合物を80℃にまで２時間加熱した。溶剤
を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)中に溶解させた。酢酸エチル(0.8
0mL，2.8mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加した。溶剤を真空下で除去した。
アセトン(10mL)を添加した。溶剤を真空下で除去した。アセトン(10mL)を添加し
た。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させ、標題化合物の0.70gの塩酸塩
を得た。 HPLC 方法Ｃ：9.49分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：325；実測値：325。1H NMR(
DMSO-d6)：δt5l. 53(m, 1H)；2.00(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.35(dd, 1H)；2.65
(m, 2H)；2.75(dd, 1H)；3.50(d, 2H)；4.60(s, 2H)；7.65(m, 4H)；8.90(s, 1H
)。 C16H17F3N2O, HO(310.32, 36.46)の微量分析： 計算値：C：55.42％；H：5.23％；N：8.08％； 実測値：C：55.63％；H：5.26％；N：7.90％。 例42：5-((2-フェノキシベンジルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
ベンズイミダゾール
【化８３】 工程１：2-フェノキシ安息香酸メチルエステル
【化８４】 塩化チオニル(2.0mL，28.0mmol)を、メタノール(70mL)中の2-フェノキシ安息
香酸(5.0g，23.3mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を70℃で３時間撹拌し
た。溶剤を真空下で除去した。粗生成物をらに精製することなく次なる工程に用
いた。1 H NMR(CDCl3)：δ3.80(s, 3H)；6.95(m, 3H)；7.05(t, 1H)；7.15(t, 1H)；7.3
0(t, 2H)；7.45(t, 1H)；7.90(d, 1H)。 工程２：2-フェノキシベンジルアルコール
【化８５】 THF(25mL，25mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの1.0M 溶液を、THF中の
粗製の2-フェノキシ安息香酸メチルエステル(5.23g，22.9mmol)の溶液に添加し
た。反応混合物を2.5時間室温で撹拌した。メタノール(10mL)を慎重に添加し、T
HF(50mL)を添加した。硫酸マグネシウムを添加した。固体を濾過除去した。溶剤
を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：1)を溶離剤として
用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、4.08gの2-フ
ェノキシベンジルアルコールを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ4.70(m, 2H)；6.85(d, 1H)；6.97(d, 2H)；7.10(m, 2H)；7.2
5(t, 1H)；7.35(t, 2H)；7.45(d, 1H)。 工程３：臭化2-フェノキシベンジル
【化８６】 三臭化リン(5.5mL，57.1mmol)を、ジオキサン(165mL)中の2-フェノキシベンジ
ルアルコール(4.08g，20.4mmol)の溶液に、10分間にわたり滴下添加した。反応
混合物を40分撹拌した。さらに別量の三臭化リン(5.5mL，57.1mmol)を添加した
。反応混合物を56時間室温で撹拌した。これを０℃にまで冷却した。水(45mL)を
慎重に添加した。反応混合物を30分室温で撹拌し、混合物を酢酸エチルを用いて
抽出した(100mL)。酢酸エチル相を1N 塩酸で洗浄した。合体した水相を酢酸エチ
ルを用いて抽出した。合体した有機層を炭酸水素ナトリウム(100mL)の飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生
成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：3)を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフ
ラッシュクロマトグラフィにより精製し、4.80gの臭化2-フェノキシベンジルを
得た。1 H NMR(CDCl3)：δ4.60(s, 2H)；6.85(d, 1H)；7.10(m, 4H)；7.25(t, 1H)；7.3
5(m, 2H)；7.45(d, 1H)。 工程４：5-((2-フェノキシベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,
5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((2-フェノキシベンジルオ
キシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾ
ール
【化８７】 鉱物油中(4.1g，101mmol)の水素化ナトリウムの60％懸濁物を、THF(8mL)中の(
1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル
)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズ
イミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(2.0g，5.1mmol)の溶液に添加した。
反応が停止した際にヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.10g，25mmol)およびTHF
(5mL)中の臭化2-フェノキシベンジル(1.5g，5.6mmol)の溶液を連続して添加した
。反応混合物を16H撹拌した。水(100mL)を慎重に添加し、混合物を酢酸エチルを
用いて抽出した(3×60mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウム(100mL)の飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。
粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：0の勾配)を溶離剤として用
いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.21gの5-((2-
フェノキシベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((2-フェノキシベンジルオキシ)メチル)-3-
トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.10-1.50(m, ともに2H)；1.60-2.00(m, ともに
3H)；2.35, 2.65,および2.75(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.30,および3
.45(m, t,およびdd, ともに2H)；4.40および4.50(ともにAB, ともに2H)；6.80-7
.55(m, ともに25H)。 工程５：5-((2-フェノキシベンジルオキシ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,
5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((2-フェノキシベンジルオ
キシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾ
ールの混合物(1.20g，2.1mmol)を、酢酸(9mL)および水(1mL)の混合物中に溶解さ
せた。混合物を90℃にまで２時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢
酸エチル(10mL)中に溶解させた。酢酸エチル(0.60mL)中の塩化水素の3.5M 溶液
を添加した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アン
モニア水(初めに100：10：1，次いで100：20：2)を溶離剤として用いるシリカ(4
0g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、74mgの標題化合物を得た。
生物学的実験のために、0.1N 塩酸(40mL)中の溶液を凍結乾燥することにより、
標題化合物を塩酸塩に変換した。 HPLC 方法Ｃ：10.18分で溶離。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(m, 1H)；1.95(m, 1H)
；205(m, 1H)；2.30(dd, 1H)；2.55(m, 2H)；2.70(dd, 1H)；3.40(d, 2H)；4.50
(s, 2H)；6.90(m, 3H)；7.10(t, 1H)；7.20(t, 1H)；7.35(m, 3H)；7.50(d, 1H)
；8.90(s, 1H)；14.40(br, 1H)。 MS：[M+H]+の計算値：335；実測値：335。 C21H22N2O2, HCl, H2O(334.42, 36.46, 18.02)の微量分析： 計算値：C：64.86％；H：6.48％；N：7.20％； 実測値：C：63.31％；H：6.23％；N：7.23％。 例43：6-フェノキシメチル-3,4,6,7-テトラヒドロピラノ[3,4-d]イミダゾール
【化８８】 工程１：フェノキシアセトアルデヒド
【化８９】 −78℃で、DCM(50mL)中のジメチルスルフォキシド(5.11mL，72mmol)の溶液を
、DCM(150mL)中の塩化オキサリル(6.12mL，72mmol)の溶液に滴下添加した。反応
混合物を−78℃で10分撹拌した。DCM(70mL)中の2-フェノキシエタノール(10.0g
，72mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を−78℃で10分撹拌した。DCM(50m
L)中のトリエチルアミン(50mL，360mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を
−78℃で10分撹拌した。これを室温にまで加温した。反応混合物を硫酸水素ナト
リウムの10％ 水溶液で(2×200mL)、および連続して塩水で洗浄した(2×200mL)
。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物
を、酢酸エチル／ヘプタン(1：3)を溶離剤として用いるシリカ(100g)上のフラッ
シュクロマトグラフィにより精製し、2.73gのフェノキシアセトアルデヒドを得
た。1 H NMR(CDCl3)：δ4.55(s, 2H)；7.00(m, 3H)；7.30(m, 2H)；9.90(s, 1H)。 工程２：2-フェノキシメチル-2,3-ジヒドロピラン-4-オン
【化９０】 1-メトキシ-3-(トリメチルシリルオキシ)-1,3-ブタジエン(4.95mL；26mmol)を
、DCM(40mL)中のフェノキシアセトアルデヒド(3.56g，26mmol)の溶液に添加した
。溶液を−５℃にまで冷却した。DCM(5.6mL，13mmol)中の塩化亜鉛の2.3M 溶液
を添加した。反応混合物を16時間撹拌しながら、室温にまで昇温させた。酢酸エ
チルを用いて希釈し(150mL)、硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(100mL)で洗浄し
た。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(100mL)。合体した有機層を炭酸水素ナ
トリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：1)を溶離剤とし
て用いるシリカ(200g)上のクロマトグラフィにより精製し、2.36gの2-フェノキ
シメチル-2,3-ジヒドロピラン-4-オンを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ2.55(dd, 1H)；2.87(dd, 1H)；4.20(m, 2H)；4.80(dddd, 1H)
；5.50(d, 1H)；6.95(m, 3H)；7.80(m, 2H)；7.40(d, 1H)。 工程３：2-フェノキシメチルテトラヒドロピラン-4-オン
【化９１】 2-フェノキシメチル-2,3-ジヒドロピラン-4-オン(2.30g，11.3mmol)を、酢酸
エチル(150mL)中に溶解させた。木炭上の10％パラジウム(400mg)を添加した。反
応混合物を、反応が停止するまで水素化した。触媒を、ガラスフィルタを介する
濾過により除去した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプ
タン 1：1を溶離剤として用いるシリカ(200g)上のクロマトグラフィにより精製
し、1.36gの2-フェノキシメチルテトラヒドロピラン-4-オンを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ2.35-2.80(m, 4H)；3.80(dt, 1H)；4.10(m, 3H)；4.40(dd, 1
H)；6.95(m, 3H)；7.30(m, 2H)。 工程４：5-ブロモ-2-(フェノキシメチル)テトラヒドロピラン-4-オン
【化９２】 THF(20mL)中の2-フェノキシメチルテトラヒドロピラン-4-オン(1.36g，6.6mmo
l)および臭化銅(II)(2.95g，13.2mmol)の溶液を、還流にまで１時間加熱した。
反応混合物を室温にまで冷却した。沈殿物を濾過により除去した。溶液をtert-
ブチルメチルエーテル(100mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶
液(100mL)で洗浄した。水相をtert-ブチルメチルエーテルを用いて抽出した。有
機層を合体させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。
粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン1：3を溶離剤として用いるシリカ(100g)上の
フラッシュクロマトグラフィにより精製し、498mgの5-ブロモ-2-(フェノキシメ
チル)テトラヒドロピラン-4-オンを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ2.88(m, 2H)；3.80(m, 2H)；4.10(m, 2H)；4.55(m, 1H)；4.7
0(m, 1H)；6.90(m, 3H)；7.25(m, 2H)。 工程４：ホルムアミド(6mL)中の5-ブロモ-2-(フェノキシメチル)テトラヒドロ
ピラン-4-オン(498mg，1.75mmol)懸濁物を150℃にまで1.5時間加熱した。反応混
合物を室温にまで冷却し、この温度で16時間撹拌した。水(30mL)を用いて希釈し
、酢酸エチルを用いて抽出した(2×50mL)。水酸化ナトリウムの1N 水溶液(pH 14
)を用いて、水溶液を塩基性にした。これをtert-ブチルメチルエーテルを用いて
抽出した(3×50mL)。合体したtert-ブチルメチルエーテル抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、31mgの標題化合物を得た。 HPLC 方法Ｃ：7.09分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：231；実測値：231。1H NMR(
CDCl3)：δ(52.70(m, 2H)；4.10(m, 2H)；4.20(m, 1H)；4.80(AB, 2H)；6.95(m,
3H)；7.30(m, 2H)；7.50(s, 1H)。 標題化合物の水溶性の塩を得るために、0.5N 塩酸(30mL)と共に凍結乾燥した
。生成物を水中に溶解させ、この溶液を、アセトニトリル(10mL)、水(10mL)の50
％アセトニトリル溶液および水(10mL)中のトリフルオロ酢酸0.1％溶液で予め処
理した0.25gのセプパック（Seppack：登録商標）カートリッジに適用した。水(1
0mL)中のトリフルオロ酢酸の0.1％溶液で洗浄し、続いて水中のトリフルオロ酢
酸0.1％溶液中のアセトニトリル15％溶液で洗浄した。この溶液を取り出し、凍
結乾燥した。 例44：5-アリルオキシメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化９３】 工程１：アリルオキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベン
ズイミダゾールおよびアリルオキシ-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-3H-ベンズイミダゾール
【化９４】 ０℃にて、鉱物油中(508mg，12.7mmol)中の水素化ナトリウムの60％分散物を
、THF(5mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(500mg，1.27mmol)の
懸濁物に滴下添加した。水素の発生が停止した後、臭化アリル(0.13mL，1.52mmo
l)および連続してヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を16
時間撹拌しながら室温にまで昇温させた。０℃にまで冷却した。水(1mL)を慎重
に滴下添加した。水酸化ナトリウム(30mL)の1N 水溶液を添加し、混合物をtert-
ブチルメチルエーテルを用いて抽出した(3×30mL)。合体した有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。溶剤を除去した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤と
して用いるシリカ(80g)上のクロマトグラフィにより精製し、アリルオキシ-1-ト
リフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよびアリル
オキシ-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールの
290mgの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.15-1.40(m, 2H)；1.70および1.90(ともにm,
ともに3H)；2.35, 2.65,および2.75(dd, m,およびdd, ともに2H), 3.05, 3.25,
および3.30(m, dd,およびdd, ともに2H)；3.80および3.95(ともにd, ともに2H)
；5.05-5.30(m, 2H)；5.85(m, 1H)；7.05-7.40(m, 16H)。 工程２：氷酢酸(9mL)および水(1mL)中のアリルオキシ-1-トリフェニルメチル-
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよびアリルオキシ-3-トリフェ
ニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの混合物(290mg，0.7
3mmol)の溶液を70℃にまで２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア水(100
：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(50g)上のフラッシュクロマトグラフィに
より精製し、107mgの標題化合物を得た。 HPLC 方法Ｃ：50.76分で溶離。1H NMR(CDCl3)：δ1.50(m, 1H)；2.05(m, 1H)；2
.15(m, 1H)；2.30(m, 1H)；2.65(m, 3H)；3.40(m, 2H)；4.00(m, 2H)；5.15(d,
1H)；5.30(d, 1H)；5.95(m, 1H)；7.45(s, 1H)；8.65(br, 1H)。MS：[M+H]+の計
算値：193；実測値：193。 生物学的実験のために、標題化合物を塩酸塩に変換した：標題化合物(58mg)を
酢酸エチル(2mL)中に溶解させた。酢酸エチル(1mL)中の塩化水素3.5M 溶液を添
加した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(1mL)およびヘプタン(3mL)
中に溶解させた。溶剤を除去した。残渣を真空下で乾燥させた。 例45：5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾール
【化９５】 工程１：5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-
テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)
-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化９６】 ０℃にて、鉱物油中(3.0g，76mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、THF(
10mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(1.5g，3.8mmol)の混合物の溶液に
添加した。水素の発生が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(70mg，0
.19mmol)を添加した。臭化(2-ナフチル)メチル(0.92g，4.18mmol)を連続して添
加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。水(100mL)をゆっくりと滴下添加
した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(3×70mL)。合体した有機層を
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：
0)の勾配を用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、5
-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-3-トリフ
ェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの590mgの混合物を
得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.25および1.45(ともにm, ともに1H)；1.75(m,
1H)；1.90(m, 1H)；2.60-2.90(m, 3H)；3.10, 3.20,および3.40(すべてm, とも
に3H)；4.50および4.65(ともにs, ともに2H)；7.00-7.95(m, 16H)。 工程２：氷酢酸(5mL)および水(0.6mL)の混合物中の、5-(((2-ナフチル)メトキ
シ)メチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾー
ルおよび5-(((2-ナフチル)メトキシ)メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール(590mg，1.1mmol)の混合物の溶液を、70℃に
まで２時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/2
5％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ上のフラッシュクロ
マトグラフィにより精製し、300mgの標題化合物を得た。 HPLC 方法Ｃ：9.67分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：293；実測値：293。 C19H2ON2O, H2O(292.38, 18.02)の微量分析： 計算値：C：73.52％；H：7.14％；N：9.02％； 実測値：C：73.29％；H：6.85％；N：8.99％。 標題化合物を、酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、かつ酢酸エチル(3mL)中の塩
化水素3.5M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。沈殿物を回収し、
真空下で乾燥させた。1 H NMR(DMSO-d6)：δ1.50(m, 1H)；2.00(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.30(dd, 1H)；
2.60(m, 2H)；2.70(dd, 1H)；3.50(d, 2H)；4.65(s, 2H)；7.50(m, 3H)；7.85(s
, 1H)；7.95(m, 3H)；8.20(s, 1H)。 例46：5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化９７】 工程１：5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-1-トリフ
ェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(2-クロロ
-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-
テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化９８】 ０℃にて、鉱物油中(2.0g，50.7mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、TH
F中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-
5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-
ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(1.0g，2.54mmol)の溶液に滴下
添加した。水素の発生が停止するまで反応混合物撹拌した。ヨウ化テトラブチル
アンモニア(0.05g，0.13mmol)および臭化2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベン
ジル(0.76g，2.79mmol)（Fluorochem no：6424から入手）を添加した。反応混合
物を室温で16時間撹拌した。水(100mL)を非常に慎重に滴下添加し、混合物を酢
酸エチルを用いて抽出した(3×60mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下
で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(50：50乃至100：0)の勾配を溶
離剤として用いるシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、5
-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-1-トリフェニルメチ
ル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(2-クロロ-5-トリフ
ルオロメチルベンジルオキシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾールの560mgの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.20-2.10(m, 5H)；2.40, 2.70,および2.80(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.20, 3.30, 3.40,および3.55(すべてm, ともに2H)；
4.40および4.60(s,およびAB, ともに2H)；7.15, 7.30,および7.45(すべてm, と
もに15H), 7.55および7.70(ともにs, ともに1H)。 工程２：酢酸(5mL)および水(0.6mL)中の5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベ
ンジルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾールおよび5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)-
3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの混合物
の溶液を、90℃にまで２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。溶剤
を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア水(100：10
：1)の混合物を溶離剤として用いるシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフ
ィにより精製し、310mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.60(m, 1H), 3.10(m, 1H)；2.25(m, 1H)；2.43(dd, 1H)；2.
65(m, 2H)；2.80(dd, 1H)；3.60(d, 2H)；4-65(s, 2H)；6.60(br, 1H)；7.45(AB
, 2H)；7.53(s, 1H)；7.75(s, 1H)。HPLC 方法Ｃ：10.34分で溶離。MS：[M+H]+
の計算値：345；実測値：345。 標題化合物を、酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、酢酸エチル(3mL)中の塩化水
素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。沈殿物を回収して真
空下で乾燥させた C16H16ClF3N2O, HCl(344.77, 36.46)の微量分析： 計算値：C：50.41％；H：4.49％；N：7.35％； 実測値：C：51.09％；H：4.61％；N：7.30％。 例47：(E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール
【化９９】 工程１：(E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび(E)-5-(3-フェニルアリルオキ
シメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾー
ル
【化１００】 ０℃にて、鉱物油中(4.1g，101mmol)中の水素化ナトリウムの60％分散物を、T
HF(10mL)中の、(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(2.0g，5.07mmol)の混合物の懸
濁物に添加した。水素の発生が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1
00mg，0.25mmol)を添加した。THF(5mL)中の臭化シンナモイル(5.0g，25mmol)の
溶液を滴下添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に
まで冷却した。水(20mL)を慎重に滴下添加した。反応混合物を酢酸エチルを用い
て抽出した(3×60mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100m
L)で洗浄し、続けて硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した
。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：2乃至純粋な酢酸エチル)をの勾配を溶
離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、(
E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび(E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-3
-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの501mgの
混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.20-1.55(m, 2H)；1.75および1.90(ともにm,
ともに3H)；2.40, 2.65,および2.80(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.20,
および3.45(m, dd,およびdd, ともに2H)；4.00および4.10(ともにm, ともに2H)
；6.15および6.25(ともにm, ともに1H)；6.50および6.60(ともにd, ともに1H)；
7.00-7.50(m, 21H)。 工程２：(E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,
6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび(E)-5-(3-フェニルアリルオキ
シメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾー
ルの混合物(501mg，0.98mmol)を、酢酸(5.0mL)および水(0.6mL)の混合物中に溶
解させた。反応混合物を２時間90℃で撹拌した。溶剤を真空下で除去した。粗生
成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いる
シリカ(40g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、179mgの標題化合物
を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.60(m, 1H)；2.10(m, 1H)；2.20(m, 1H)；2.40(m, 1H)；2.6
5(m, 2H)；2.80(m, 1H)；3.50(m, 2H)；4.20(m, 2H)；6.30(m, 1H)；6.65(d, 1H
)；7.20-7.45(m, 5H)；7.50(s, 1H)。HPLC 方法Ｃ：8.90分で溶離。MS：[M+H]+
の計算値：269；実測値：269。 80mgの標題化合物を、酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、中に溶解させ、かつ酢
酸エチル(3mL)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換し
た。沈殿物を回収して真空下で乾燥させた。 C17H20N2O, HCl(268.36, 36.46)の微量分析： 計算値：C：66.99％；H：6.94％；N：9.19％； 実測値：C：66.24％；H：7.12％；N：8.99％。 例48：5-((ビフェニル-4-イル)メトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール
【化１０１】 工程１：5-((ビフェニル-4-イル)メトキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5
,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((ビフェニル-4-イル)メト
キシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾ
ール
【化１０２】 ０℃にて、鉱物油中(2.0g，51mmol)中の水素化ナトリウムの60％分散物を、TH
F(10mL)中の、(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(1.0g，2.54mmol)の懸
濁物に滴下添加した。水素の発生が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウ
ム(50mg，0.13mmol)、および続けて4-ブロモメチルビフェニル(TCl no B1847か
ら入手，690mg，2.79mmol)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。こ
れを０℃にまで冷却した。水(10mL)を慎重に滴下添加し、混合物を酢酸エチルを
用いて抽出した(3×60mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(
100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。
粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：2乃至1.0)の勾配を溶離剤として用いる
シリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、5-((ビフェニル-4-
イル)メトキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾールおよび5-((ビフェニル-4-イル)メトキシメチル)-3-トリフェニルメ
チル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの440mgの混合物を得た。1 H NMR(CDC) s, ２組の信号)：δ1.20-1.55(m, 2H)；1.60-2.00(m, 3H)；2.40,
2.65,および2.75(すべてm, ともに2H)；3.15, 3.35,および3, 45(m, dd,およびd
d, ともに2H)；4.38および4.50(ともにs, ともに2H)；7.50-7.65(m, 25H)。 工程２：酢酸(5mL)および水(0.6mL)の混合物中の、5-((ビフェニル-4-イル)メ
トキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダ
ゾールおよび5-((ビフェニル-4-イル)メトキシメチル)-3-トリフェニルメチル-4
,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの混合物(440mg，0.78mmol)の溶液
を90℃にまで2.25時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メ
タノール/25％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(40g)上の
フラッシュクロマトグラフィにより精製し、220mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)δ1.55(m, 1H)；2.10(m, 1H)；2.25(m, 1H)；2.40(m, 1H)；2.65(
m, 2H)；2.80(dd, 1H)；3.50(m, 2H)；4.60(s, 2H)；5.40(br, 1H)；7.30-7.65(
m, 10H)。HPLC 方法Ｃ：10.56分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：319；実測値：31
9。 C21H22N2O, 1/2 H2O(318.42, 1/2 18.02)の微量分析： 計算値：C：77.03％；H：7.08％；N：8.56％； 実測値：C：77.47％；H：7.34％；N：8.56％。 標題化合物を、酢酸エチル(30mL)中に溶解させ、酢酸エチル(3mL)中の塩化水
素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。沈殿物を回収して真
空下で乾燥させた。 例49：5-(3-フェニルプロポキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾール
【化１０３】 エタノール(40mL)中の(E)-5-(3-フェニルアリルオキシメチル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール(90mg)の溶液に、炭素上のパラジウム(50％ 湿
潤, 1.0g)を添加した。反応混合物を室温で４時間水素雰囲気下で維持した。触
媒をセライトのプラグを介して濾過することにより除去した。溶剤を真空下で除
去した。粗生成物を、0.1％TFA(10％アセトニトリル乃至45％アセトニトリル)と
ともに水/アセトニトリルの勾配を用いるSeppack（登録商標）クロマトグラフィ
に供することにより精製した。続いて0.1N 塩酸の存在中における純粋な画分の
凍結乾燥を行い、15mgの標題化合物の塩酸塩を得た。1 H NMR(粗生成物, 遊離塩基, CDCl3)：δ1.55(m, 1H)；1.90(m, 2H)；2.10(m, 2
H)；2.40(m, 1H)；2.70(m, 5H)；3.40(m, 4H)；7.10-7.40(m, 6H)。HPLC 方法Ｃ
：9.74分で溶離。MS：[M+H]+の計算値：271；実測値：271。 例50：5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化１０４】 工程１：(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
【化１０５】 水素化ホウ素ナトリウム(2.54g，67.1mmol)を、DCM(40mL)および2-プロパノー
ル(20mL)の混合物中の2-クロロ-3(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(Inter
chimで購入, cat. #21117, 10.0g，47.9mmol)の溶液に添加しながら、混合物を
水槽で冷却した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。０℃にて、硫酸水素ナト
リウムの10％水溶液(20mL)を滴下添加した。反応混合物をDCM(100mL)および水(1
00mL)を用いて希釈した。相を分離させた。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和
水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除
去し、9.37gの粗製(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノールを得
、これをさらに精製することなく次なる工程に用いた。1 H NMR(CDCl3)：δ2.05(br, 1H)；4.90(s, 2H)；7.45(t, 1H)；7.70(d, 1H)；7.
80(d, 1H)。HPLC 方法Ｃ：11.12分で溶離。 工程２：1-(ブロモメチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化１０６】 三臭化リン(11.75mL，125mmol)を、ジオキサン(200mL)中の粗製(2-クロロ-3-(
トリフルオロメチル)フェニル)メタノール(9.37g，44.5mmol)の溶液に添加した
。混合物を１時間撹拌した。別量の三臭化リン(11.75mL，125mmol)を添加した。
反応混合物を16時間室温で撹拌した。これを、酢酸エチルを用いて希釈した(200
mL)。硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(200mL)を添加する一方、水槽で冷却した
。相を分離させた。有機相を硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(100mL)で洗浄し
た。合体した水相を酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合体した有機層を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：3)を溶
離剤として用いるシリカ(150g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
6.94gの1-(ブロモメチル)-2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンを得た。
1H NMR(CDCl3)：δ4.65(s, 2H)；7.40(t, 1H)；7.70(m, 2H)。 工程３：5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)-1-トリ
フェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(2-クロ
ロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,
6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化１０７】 ０℃にて、鉱物油中の水素化ナトリウム(500mg，12.6mmol)の60％分散物を、T
HF(4mL)中の、(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(250mg，0.63mmol)の混合物の
懸濁物に添加した。水素の発生が停止した後、THF(2mL)中の1-(ブロモメチル)-2
-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(190mg，0.69mmol)の溶液を添加した
。ヨウ化テトラブチルアンモニア(12mg，0.03mmol)を添加した。反応混合物を56
時間撹拌しながら、反応混合物を室温にまで昇温させた。これをTHF(10mL)で希
釈した。水(10mL)を慎重に滴下添加しながら、反応混合物を水槽を用いて冷却し
た。酢酸エチル(20mL)を用いて希釈し、硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(20mL)
で洗浄した。水溶液を酢酸エチルを用いて抽出した(20mL)。合体した有機層を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、最初は酢酸エチルを、続いてDCM/
メタノール/25％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(90g)上
のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメ
チル)ベンジルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
ベンズイミダゾールおよび5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ
メチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
の48mgの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.40(m, 2H)；1.65-2.10(m, 3H)；2.45, 2.70,
および3.85(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.20, 3.30, 3.45,および3.55(すべて
dd, ともに2H)；4.45および4.60(ともにs, ともに2H)；7.00-7.40, 7.45, 7.60,
および7.70(m, dd, dd,およびdd, ともに19H)。 工程４：酢酸(9mL)および水(1mL)の混合物中の、5-(2-クロロ-3-(トリフルオ
ロメチル)ベンジルオキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ
-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルオ
キシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾ
ールの混合物を70℃にまで２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア水(100
：10：1)の混合物を溶離剤として用いるシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、25mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.60(m, 1H)；2.10(m, 1H)；2.25(m, 1H)；2.45(dd, 1H)；2.
65(m, 2H)；2.80(dd, 1H)；3.60(d, 2H)；4.65(s, 2H)；6.10(br, 1H)；7.40(t,
1H)；7.50(s, 1H)；7.65(d, 2H)；7.75(d, 1H)。HPLC 方法Ｃ：10.42分で溶離
。MS：[M+H]+の計算値：345；実測値：345。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(1.5mL，5.25mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸
塩に変換した。溶剤を真空下で除去した。 C16H16ClF3N2O, HCl(344.77, 36.46)の微量分析： 計算値：C：50.41％；H：4.49％；N：7.35％； 実測値：C：50.62％；H：4.51％；N：7.18％。 例51：3-(((4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メトキシ)
メチル)ベンゾニトリル
【化１０８】 工程１：3-(((1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-5-イル)メトキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび3-(((3-トリフェニルメ
チル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メトキシ)メチル)
ベンゾニトリル
【化１０９】 ０℃にて、鉱物油中の水素化ナトリウムの60％懸濁物(3.0g，76mmol)を、THF(
10mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾ
ール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(1.50g，3.80mmol)の混合物の懸濁
物に添加した。水素の発生が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(70m
g，0.19mmol)および3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.82g，4.18mmol)を連続
して添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。水(100mL)を慎重に添加し
、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(3×70mL)。合体した有機層を炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：1乃至1：0)の
勾配を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグラフィにより
精製し、0.18gの混合物3-(((1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
ベンズイミダゾール-5-イル)メトキシ)メチル)ベンゾニトリルおよび3-(((3-ト
リフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メト
キシ)メチル)ベンゾニトリルを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.20-2.10(m 5H)；2.40, 2.70,および2.80(dd,
m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.25, 3.35,および3.50(すべてdd, ともに2H)；
4.35および4.50(ともにs, ともに2H)；7.00-7.65(m, 16H)。 工程２：酢酸(5mL)および水(0.6mL)中の3-(((1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-
テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メトキシ)メチル)ベンゾニトリル
および3-(((3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾー
ル-5-イル)メトキシ)メチル)ベンゾニトリルの混合物(0.18g，0.34mmol)の溶液
を、90℃にまで２時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メ
タノール/25％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(40g)上の
フラッシュクロマトグラフィにより精製し、71mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.60(m, 1H)；2.10(m, 1H)；2.25(m, 1H)；2.45(dd, 1H)；2.
70(m, 2H)；2.80(dd, 1H)；3.50(m, 2H)；4.60(s, 2H)；4.80(br, 1H)；7.30(s,
1H)；7.50(m, 1H)；7.55(m, 2H)；7.65(s, 1H)。HPLC 方法Ｃ：7.48分で溶離。
MS：[M+H]+の計算値：268；実測値：268。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(1.5mL，5.25mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸
塩に変換した。溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトンから結晶化した。 例52：5-(4-フェニルブトキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール
【化１１０】 工程１：4-(ブロモブチル)ベンゼン
【化１１１】 三臭化リン(17.6mL，186mmol)をジオキサン(200mL)中の4-フェニル-1-ブタノ
ール(10.0g，66.6mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌
した。別量の三臭化リン(17.6mL，186mmol)を滴下添加した。反応混合物を16時
間室温で撹拌した。これを０℃にまで冷却した。水(130mL)を滴下添加した。反
応混合物を30分室温で撹拌した。これを酢酸エチル(200mL)を用いて希釈し、1N
塩酸(200mL)で洗浄した。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(2×100mL)。合体
した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプ
タン 1：3を溶離剤として用いるシリカ(300g)上のフラッシュクロマトグラフィ
により精製し、8.54gの(4-ブロモブチル)ベンゼンを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.75(tt, 2H)；1.90(tt, 2H)；2.65(t, 2H)；3.40(tt, 2H)；
7.10(m, 3H)；7.25(m, 2H)。 工程２：5-(4-フェニルブトキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(4-フェニルブトキシメチル)-3-トリ
フェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化１１２】 ０℃にて、水素化ナトリウムの60％分散物(0.30g，6.34mmol)を、N,N-ジメチ
ルホルムアミド中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ
イミダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(0.50g，1.23mmol
)の懸濁物に添加した。反応混合物を20分室温で撹拌した。ヨウ化テトラブチル
アンモニア(20mg，0.06mmol)および(4-ブロモブチル)ベンゼン(0.80g，3.80mmol
)を連続して添加した。反応混合物を２日間60℃で添加した。これを室温にまで
冷却した。水(50mL)を滴下添加した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した
(3×70mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢
酸エチル／ヘプタン(1：1乃至4：1)を溶離剤として用いるシリカ(40g)上のフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製し、0.52gの混合物5-(4-フェニルブトキシメ
チル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールお
よび5-(4-フェニルブトキシメチル)-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-3H-ベンズイミダゾールを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.05-2.05(m, 9H)；2.35, 2.60, 2.75(dd, m,お
よびdd, ともに4H)；3.05, 3.20,および3.40(すべてm, ともに4H)；7.10(m, 8H)
；7.25(m, 13H)。 工程３：5-(4-フェニルブトキシメチル)-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-(4-フェニルブトキシメチル)-3-トリ
フェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの混合物(0.50g
，0.95mmol)を、酢酸(5mL)および水(0.6mL)の混合物中に溶解させた。反応混合
物を90℃にまで２時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メ
タノール/25％アンモニア水(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(40g)上の
フラッシュクロマトグラフィにより精製し、0.27gの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.50(m, 1H)；1.65(m, 4H)；2.00(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.3
0(dd, 1H)；2.65(m, 4H)；2.75(dd, 1H)；3.40(m, 2H)；3.45(m, 2H)；4.90(br,
1H)；7.20(m, 3H)；7.25(m, 2H)；7.45(s, 1H)。HPLC 方法Ｃ：9.50分で溶離。
MS：[M+H]+の計算値：285；実測値：285。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(1.5mL，5.25mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸
塩に変換した。溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトン中に溶解させた(5mL)
。溶剤を真空下で除去した。 C18H24N2O, HCl(284.40, 36.46)の微量分析： 計算値：C：67.38％；H：7.85％；N：8.73％； 実測値：C：66.86％；H：8.08％；N：8.59％。 例53：5-[(2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシ)メチル]-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化１１３】 工程１：2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド
【化１１４】 ０℃にて、トルエン(12.3mL，14.8mmol)中の水酸化ジイソブチルアルミニウム
の1.2M 溶液を、THF(30mL)中の2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンゾニトリル(3.0
g，11.3mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にまで加温し、16時間撹
拌した。これを０℃にまで冷却した。水(10mL)を滴下添加した。これを室温にま
で加温した。セライトのプラグを介して濾過することにより、固体を除去した。
溶剤を濾液から真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン 1：3を
溶離剤として用いるシリカ(130g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し
、800mgの2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒドを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ6.65-7.75(m, 6H)；7.95(d, 1H)；10.55(s, 1H)。 工程２：1-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]メタノール
【化１１５】 水素化ホウ素ナトリウム(119mg，3.15mmol)を、イソプロパノール(10mL)およ
びDCM(20mL)中の2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド(600mg，2.25mmo
l)の溶液に溶解させた。反応混合物を２時間室温で撹拌した。硫酸水素ナトリウ
ムの10％水溶液(200mL)を滴下添加した。酢酸エチル(300mL)を連続して添加した
。相を分離させた。水相を酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合体した有機
層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン 1：
3を溶離剤として用いるシリカ(100g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精
製し、440mgの1-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル]メタノールを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ2.05(t, 1H)；4.80(d, 2H)；6.75(d, 1H)；6.90(d, 1H)；7.2
0(m, 3H)；7.50(m, 2H)。 工程３：臭化2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジル
【化１１６】 三臭化リン(III)(0.41mL，4.37mmol)を、ジオキサン(10mL)中の1-[2-(2,4-ジ
クロロフェノキシ)フェニル]メタノール(420mg，1.56mmol)の溶液に添加した。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。別量の三臭化リン(III)(0.41mL，4.37mmol
)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。これを０℃にまで冷却した
。水(5mL)を滴下添加した。反応混合物を室温にまで加温し、酢酸エチルを用い
て希釈した(400mL)。これを硫酸水素ナトリウムの10％水溶液で洗浄した。水相
を酢酸エチルを用いて抽出した(50mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下
で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン 1：3を溶離剤として用いるシ
リカ(100g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、297mgの臭化2-(2,4-
ジクロロフェノキシ)ベンジルを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ4.60(s, 2H)；6.68(d, 1H)；6.95(d, 1H)；7.08(t, 1H)；7.2
0(m, 2H)；7.45(m, 2H)。 工程４：5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]-1-トリフェ
ニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-[2-(2,4-ジ
クロロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化１１７】 ０℃にて、鉱物油中の水素化ナトリウムの60％懸濁物(704mg，17.6mmol)を、T
HF(2mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダ
ゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールの混合物(347mg，0.88mmol)懸濁
物に、滴下添加した。気体の発生が停止した後、THF(2mL)中の臭化2-(2,4-ジク
ロロフェノキシ)ベンジル(320mg，0.97mmol)の溶液を、続いてヨウ化テトラブチ
ルアンモニウム(16mg，0.04mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、室温
にまで加温した。これをTHF(5mL)で希釈し、０℃にまで冷却した。水(3mL)を滴
下添加した。tert-ブチルメチルエーテル(50mL)および水酸化ナトリウムの1N 水
溶液を添加した。相を分離させた。水相をtert-ブチルメチルエーテル(50mL)を
用いて抽出した。合体した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真
空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン 1：1、続いて純粋な酢酸
エチルを溶離剤として用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより精製
し、319mgの混合物5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]-1-ト
リフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-[2-(2
,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7
-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.10-2.00(m, 5H)；2.35, 2.65,および2.75(dd,
m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.35,および3.55(ABX, dd,およびdd, ともに2H
)；4.40および4.55(ともにs, ともに2H)；6.75(m, 2H)；7.05-7.55(m, 22H)。 工程５：氷酢酸(9mL)および水(1mL)中の5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベン
ジルオキシメチル]-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイ
ミダゾールおよび5-[2-(2,4-ジクロロフェノキシ)ベンジルオキシメチル]-3-ト
リフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール(356mg，0.55m
mol)の混合物の溶液を70℃にまで２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却
した。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア
水を溶離剤として用いるシリカ(80g)上のクロマトグラフィにより精製し、175mg
の標題化合物を得た。 HPLC 方法Ｃ：11.42分で溶離。1H NMR(CDCl3)δ1.50(m, 1H)；2.00(m, 1H)；2.1
5(m, 1H)；2.30(dd, 1H)；2.55(m, 2H)；2.70(dd, 1H)；3.50(m, 2H)；4.60(s,
1H)；6.75(d, 2H)；7.15(m, 2H)；7.25(dd, 1H)；7.45(m, 2H)；7.55(d, 1H)；7
.75(br, 1H)。MS：[M+H]+の計算値：403；実測値：403。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(20mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(5mL)中の塩化水素の3.8M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した
。溶剤を真空下で除去した。結晶を真空下で乾燥させた。 C21H2OCl2N2O2, HCl(403.31, 26.46)の微量分析： 計算値：C：57.36％；H：4.81％；N：6.37％； 実測値：C：57.65％；H：4.78％；N：6.23％。 例54：5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化１１８】 工程１：2-(4-フルオロベンジル)安息香酸
【化１１９】 ０℃にて、クロロトリメチルシラン(20.0mL，0.14mol)を、THF(500mL)中の2-(
4-フルオロベンゾイル)安息香酸(Aldrichで購入, 35g，0.14mol)およびトリエチ
ルアミン(22.0mL，0.15mol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を15分撹拌した
。溶剤を除去した。残渣をDCM(400mL)中に溶解させた。トリエチルシラン(76.4m
L，0.44mol)を添加した。０℃にて、DCM(430mL，0.43mol)中の塩化チタン(IV)の
1N 溶液を、１時間に亘り滴下添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。
これを氷水(2000mL)に添加した。相を分離させた。水相をDCM(400mL)を用いて抽
出した。合体した有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を用いて抽出した
(3×400mL)。水相の炭酸水素ナトリウム相を、1N 塩酸を用いてpH２にまで酸性
にした。濾過により沈殿物を分離し、酢酸エチル(300mL)中に溶解させた。この
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去し、2-
(4-フルオロベンジル)安息香酸および出発物質2-(4-フルオロベンゾイル)安息香
酸の1：1の混合物19.79gを得、これをさらに精製することなく次なる工程に用い
た。1 H NMR(CDCl3)：δ4.40(s, 2H)；7.85-8.20(m, 8H)。 工程２：[2-(4-フルオロベンジル)フェニル]メタノール
【化１２０】 THF(258mL，258mmol)中の水素化アルミニウムリチウムの1M 溶液を、THF(200m
L)中の前記工程１で分離した2-(4-フルオロベンジル)安息香酸および出発物質2-
(4-フルオロベンゾイル)安息香酸の混合物の溶液中に滴下添加した。反応混合物
を還流にまで２時間加熱した。これを０℃にまで冷却した。慎重にメタノール(1
00mL)および水(50mL)を連続して添加した。硫酸水素ナトリウム(500mL)の10％水
溶液および水中の塩化ナトリウムの1N 溶液を添加した。相を分離させた。水相
を酢酸エチルを用いて抽出した(2×300mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和水溶液(600mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真
空下で除去した。5.23gの[2-(4-フルオロベンジル)フェニル]メタノールを、酢
酸エチル／ヘプタン 1：1を溶離剤として用いるシリカ(200g)上のフラッシュク
ロマトグラフィにより分離した。1 H NMR(CDCl3)：δ1.75(br, 1H)；4.05(s, 2H)；4.60(s, 2H)；6.95(m, 2H)；7.
05(m, 2H)；7.10(m, 1H)；7.25(m, 2H)；7.35(m, 1H)。 工程３：臭化2-(4-フルオロベンジル)ベンジル
【化１２１】 三臭化リン(6.4mL，67.3mmol)を、ジオキサン(125mL)中の[2-(4-フルオロベン
ジル)フェニル] メタノール(5.2g，24.05mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合
物を１時間室温で撹拌した。別量の三臭化リン(6.4mL，67.3mmol)を添加した。
反応混合物を16時間室温で撹拌した。水(60mL)を０℃で添加した。反応混合物を
30分撹拌した。酢酸エチル(100mL)を添加した。相を分離させた。水相を1N 塩酸
(100mL)を用いて洗浄した。合体した水相を、酢酸エチルを用いて抽出した(3×6
0mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エ
チル／ヘプタン 1：3を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマト
グラフィにより精製し、5.96gの臭化2-(4-フルオロベンジル)ベンジルを得た。
1H NMR(CDCl3)：δ4.10(s, 2H)；4.45(s, 2H)；6.95(t, 2H)；7.10(m, 3H)；7.2
5(m, 2H)；7.35(m, 1H)。 工程４：5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル]-1-トリフェニル
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-[2-(4-フルオロ
ベンジル)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ
-3H-ベンズイミダゾール
【化１２２】 鉱物油中の水素化ナトリウムの60％分散物(2.6g，65.9mmol)を、THF(10mL)中
の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ-イミダゾール-5-
イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベ
ンズイミダゾール-5-イル)メタノール(1.3g，3.3mmol)の混合物の懸濁液に滴下
添加した。気体の発生が停止した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.1g，0
.18mmol)および臭化2-(4-フルオロベンジル)ベンジル(1.0g，3.6mmol)の溶液を
連続して添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。反応混合物に水(100mL
)を慎重に添加した。酢酸エチルを用いて抽出した(3×60mL)。合体した有機層を
炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(初めに1
：1，次いで1：0)を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、0.62gの5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル
]-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5
-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6
,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ1.15-1.50(m, 2H)；1.60-2.00(m, 4H)；2.35, 2
.65,および2.75(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.05, 3.15,. 3.27,および3.40(
すべてm, ともに2H)；3.90および4.00(ともにs, ともに2H)；4.25および4.40(と
もにs, ともに2H)；6.90-7.40(m, 24H)。 工程５：水(0.6mL)および氷酢酸(5mL)中の5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジ
ルオキシメチル]-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾールおよび5-[2-(4-フルオロベンジル)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェ
ニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール(0.62g，1.0mmol)の
混合物の溶液を90℃にまで2.5時間加熱した。溶剤を真空下で除去した。残渣を
中に溶解させた酢酸エチル(50mL)。酢酸エチル(0.6mL，2.1mmol)中の塩化水素3.
5M 溶液を添加した。溶剤を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)中に溶
解させた。沈殿物が現れ、これを分離し、235mgの標題化合物の塩酸塩を得た。
HPLC 方法Ｃ：10.66分で溶離。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50(m, 1H)；1.95(m, 1H)
；2.05(m, 1H)；2.35(m, 1H)；2.60(m, 2H)；2.25(dd, 1H)；3.45(d, 2H)；4.05
(s, 1H)；4.50(s, 2H)；7.05-7.40(m, 8H)；8.85(s, 1H)；14.15(br, 2H)。MS：
[M+H]+の計算値：351；実測値：351。 例55：5-[2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール
【化１２３】 工程１：2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル
【化１２４】 ジメチルスルフォキシド(40mL)中の、アルミナ上のフッ化カリウム、(40％ w/
w, Aldrich, 11g)、2-フルオロベンゾニトリル(6.0mL，56mmol)、3-トリフルオ
ロメトキシフェノール(10g，56mmol)、および18-クラウン-6(1.48g，5.6mmol)の
混合物を、140℃にまで20時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、酢酸
エチルを用いて希釈した(300mL)。固体をセライトのプラグを介して濾過除去し
た。溶液を水(100mL)および塩水(100mL)の混合物で洗浄した。水相を酢酸エチル
を用いて抽出した(2×50mL)。合体した有機層を水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘ
プタン(1：3)を溶離剤として用いるシリカ(200g)上のクロマトグラフィにより精
製し、9.80gの2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリルを得た。
1H NMR(CDCl3)：δ6.95(m, 2H)；7.00(d, 1H)；7.10(d, 1H)；7.25(t, 1H)；7.4
5(t, 1H)；7.55(t, 1H)；7.70(d, 1H)。MS：[M+H]+の計算値：280；実測値：280
。 工程２：2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデヒド
【化１２５】 ０℃にて、トルエン(38mL，45.6mmol)中の、水酸化ジイソブチルアルミニウム
の1.2M 溶液を、THF(120mL)中の2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾ
ニトリル(9.80g，35.1mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を16時間室温で
撹拌した。これを０℃にまで冷却した。水(30mL)を慎重に添加した反応混合物を
室温にまで加温し、1.5時間撹拌した。沈殿物を、セライトのプラグを介して濾
過することにより除去した。液体に、硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(140mL)
を添加し、混合物を勢いよく20分撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加した。相
を分離させた。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(2×50mL)。合体した有機層
を塩水で洗浄し(2×200mL)、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で
除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：3)を溶離剤として用いるシリ
カ(200g)上のクロマトグラフィにより精製し、6.28gの2-(3-(トリフルオロメト
キシ)フェノキシ)ベンズアルデヒドを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ6.95(m, 3H)；7.05(d, 1H)；7.25(t, 1H)；7.40(t, 1H)；7.6
0(t, 1H)；8.00(d, 1H)；10.50(s, 1H)。 工程３：[2-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル]メタノール
【化１２６】 水素化ホウ素ナトリウム(1.17g，31.2mmol)を、DCM(20mL)およびイソプロパノ
ール(10mL)の混合物中の2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアルデ
ヒド(6.28g，22.3mmol)の溶液に添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した
。硫酸水素ナトリウムの10％水溶液を、水素の発生が停止するまで添加した。混
合物を酢酸エチルを用いて希釈した(200mL)。水(200mL)を添加した。相を分離さ
せた。水相を酢酸エチルを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機層を炭酸水
素ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：2)を溶離剤と
して用いるシリカ(200g)上のクロマトグラフィにより精製し、5.34gの[2-(3-(ト
リフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル]メタノールを得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.95(t, 1H)；4.75(d, 2H)；6.80-7.00(m, 4H)；7.15-7.40(m
, 3H)；7.50(d, 1H)。 工程４：臭化2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジル
【化１２７】 三臭化リン(5mL，53mmol)を、ジオキサン(100mL)中の[2-(3-(トリフルオロメ
トキシ)フェノキシ)フェニル]メタノール(5.33g，18.9mmol)の溶液に添加した。
反応混合物を1.5時間撹拌した。別量の三臭化リン(5mL，53mmol)を添加した。反
応混合物を16時間室温で撹拌した。これを酢酸エチル(500mL)を用いて希釈し、
硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(300mL)で洗浄した。水相を酢酸エチルを用い
て抽出した(2×100mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(200
mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗
生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：4)を溶離剤として用いてシリカ(200g)上で
精製し、2.13gの臭化2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルを得た
。1 H NMR(CDCl3)：δ94.55(s, 2H)；6.85-7.05(m, 4H)；7.15(t, 1H)；7.25-7.40(
m, 2H)；7.50(d, 1H)。 工程５：5-[2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]
-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-
[2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェ
ニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化１２８】 ０℃にて、鉱物油中(800mg，20mmol)の水素化ナトリウムの60％分散物を、THF
(4mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズ-イミダゾ
ール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(394mg，1.0mmol)の混合物の懸濁物
に添加した。水素の発生が停止した後、THF(2mL)中の臭化2-(3-(トリフルオロメ
トキシ)フェノキシ)ベンジル(381mg，1.1mmol)の溶液を添加した。ヨウ化テトラ
ブチルアンモニア(18mg，0.05mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌しなが
ら室温にまで加温した。反応混合物を０℃にまで冷却した。水素の発生が停止す
るまで、水(5mL)を慎重に滴下添加した。混合物を酢酸エチル(100mL)を用いて希
釈し、硫酸水素ナトリウムの10％水溶液(100mL)を添加した。相を分離させた。
水相を酢酸エチルを用いて抽出した(2×50mL)。合体した有機層を炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤
を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカ(100
g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、600mgの混合物5-[2-(3-(トリ
フルオロメトキシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-1-トリフェニルメチル-4
,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-[2-(3-(トリフルオロメト
キシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールaを得た。1 H NMR(CDCl3, ２組の信号)：δ81.05-1.40(m, 2H)；1.55-2.00(m, 3H)；2.35,
2.60,および2.75(dd, m,およびdd, ともに2H)；3.15, 3.30,および3.45(m, dd,
およびdd, ともに2H)；4.35および4.50(ともにs, ともに2H)；6.75, 6.90, 7.15
, 7.30,および7.50(すべてm, ともに18H)。 工程６：酢酸(9mL)および水(1mL)の混合物中の、5-[2-(3-(トリフルオロメト
キシ)フェノキシ)ベンジルオキシメチル]-1-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-[2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェノ
キシ)ベンジルオキシメチル]-3-トリフェニルメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-
ベンズイミダゾールaの混合物(600mg，0.91mmol)の溶液を70℃にまで２時間。溶
剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/-25％アンモニア水を溶離
剤として用いるシリカ(60g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、251
mgの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.55(m, 1H)；2.00(m, 1H)；2.15(m, 1H)；2.40(dd, 1H)；2.
60(m, 2H)；2.70(dd, 1H)；3.50(m, 2H)；4.55(s, 2H)；6.75-7.00(m, 4H)；7.1
5-7.35(m, 3H)；7.45(s, 1H)；7.55(d, 1H)。HPLC 方法Ｃ：11.33分で溶離。MS
：[M+H]+の計算値：419；実測値：419。 生物学的実験のために、標題化合物を、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、酢酸
エチル(1.5mL，5.25mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸
塩に変換した。溶剤を真空下で除去した。 例56：5-((5-フェニルペンチルオキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベ
ンズイミダゾール
【化１２９】 工程１：1-ブロモ-5-フェニルペンタン
【化１３０】 三臭化リン(4.7mL，49.8mmol)を滴下添加し、ジオキサン(70mL)中の5-フェニ
ルペンタン-1-オール(3mL，17.8mmol)の溶液に添加した。反応混合物を２時間室
温で撹拌した。別量の三臭化リン(4.7mL，49.8mmol)を添加した。反応混合物を1
6時間室温で撹拌した。０℃にまで冷却した。水(60mL)を滴下添加した。反応混
合物を酢酸エチルを用いて希釈した(100mL)。相を分離させた。水相を酢酸エチ
ルを用いて抽出した(2×100mL)。合体した有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水
溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を真空下で除去
した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1：10)を溶離剤として用いるシリカ(
50g)上のフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.35gの1-ブロモ-5-フェニ
ルペンタンを得た。 1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(m, 2H)；1.70(m, 2H)；1.90(m, 2H)；2.60(m, 2H)；3.4
0(m, 2H)；7.10(m, 3H)；7.30(m, 2H)。 工程２：5-((5-フェニルペンチルオキシ)メチル)-1-トリチル-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((5フェニルペンチルオキシメチル)-3-
トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール
【化１３１】 ０℃にて、鉱物油中の水素化ナトリウムの60％分散物(0.25g，6.34mmol)を、N
,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(1-(トリフェニルメチル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノールおよび(3-(トリフェニルメチ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール-5-イル)メタノール(0.50g，
1.27mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20分室温で撹拌した。ヨウ化テトラ
ブチルアンモニア(0.02g，0.06mmol)を添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(3m
L)中の1-ブロモ-5-フェニルペンタン(0.86g，3.80mmol)の溶液を添加した。反応
混合物を60℃にまで16時間加熱した。これを室温にまで冷却した。水(60mL)を滴
下添加した。反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(3×70mL)。合体した有
機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン(1
：1乃至3：1)の勾配を溶離剤として用いるシリカ(90g)上のフラッシュクロマト
グラフィにより精製し、5-((5-フェニルペンチルオキシ)メチル)-1-トリチル-4,
5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((5-フェニルペンチルオキ
シ)メチル)-3-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾールの、0.53
gの混合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.10-2.20(m, 13H)；2.65および3.00-3.55(m, 5H) 4.15(m, 1
H)；7.00-7.50(m, 16H)。 工程３：氷酢酸(5mL)中の5-((5-フェニルペンチルオキシ)メチル)-1-トリチル
-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-((5-フェニルペンチル
オキシ)メチル)-3-トリチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-ベンズイミダゾール(0.5
3g，0.98mmol)の溶液および水(0.6mL)の混合物を、90℃にまで２時間加熱した。
溶剤を真空下で除去した。粗生成物を、DCM/メタノール/25％アンモニア水の混
合物(100：10：1)を溶離剤として用いるシリカ(40g)上のフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製し、0.25gの標題化合物を得た。1 H NMR(CDCl3)：δ1.40(m, 2H)；1.50(m, 1H)；1.65(m, 4H)；2.05(m, 1H)；2.1
5(m, 1H)；2.30(dd, 1H)；2.60(m, 4H)；2.70(dd, 1H)；3.40(m, 4H)；5.00(br,
1H)；7.15(m, 3H)；7.30(m, 2H)；7.45(s, 1H)。HPLC 方法Ｃ：11.23分で溶離
。MS：の計算値[M+H]+：299；実測値：299。 生物学的実験のために、酢酸エチル(10mL)中に溶解させ、酢酸エチル(1.5mL，
5.25mmol)中の塩化水素の3.5M 溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。
溶剤を真空下で除去した。残渣をアセトン(5mL)中に溶解させた。溶剤を真空下
で除去した。 例57：4-(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシクロヘプタイミダゾール-4-イルメトキ
シ)ベンゾニトリル塩酸塩
【化１３２】 例22の記載と同様の手順を用い、(1-トリチル-1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロシク
ロヘプタイミダゾール-4-イル)メタノールおよび4-シアノフェノールから、標題
化合物を得た。 Mp232-235℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(m, 1H), 1.54(m, 1H), 1.62-1.86(m, 4
H), 2.79(m, 2H), 3.03(dd, J=6Hz, 16Hz, 1H), 3.22(dd, J=4Hz, 16Hz, 1H), 7
.12(d, J=8Hz, 2H), 7.78(d, J= 8Hz, 2H), 8.39(s, 1H), 14.15(s, 2H)。HPLC-
MS：m/z=268(MH+)。 例58：4-(4-トリフルオロメトキシフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
1H-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１３３】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-(トリフルオロメトキシ)フェノ
ールから、標題化合物を得た。 Mp202-209℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.78(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3
.29(m, 1H), 4.21(d, J=5Hz, 2H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.31(d, J=8Hz, 2H),
8.97(s, 1H), 14.30(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=313(MH+)。 微量分析： 計算値：C：51.66％，H：4.62％，N：8.03％； 実測値：C：51.89％，H：4.74％，N：8.21％。 例59：4-(4-トリフルオロメチルフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H
-ベンズイミダゾール塩酸塩
【化１３４】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-(トリフルオロメチル)フェノー
ルから、標題化合物を得た。 Mp242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.79(m, 2H), 1.96(m, 2H), 2.62(m, 2H), 4
.25(m, 2H), 7.19(d, J=8Hz, 2H), 7.68(d, J=8Hz, 2H), 8.94(s, 1H), 14.15(s
, 2H)。HPLC-MS：m/z=297(MH+)。 微量分析： 計算値：C：54.14％，H：4.85％，N：8.42％； 実測値：C：53.86％，H：4.89％，N：8.29％。 例60：3,5-ジメチル-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イ
ルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩
【化１３５】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-シアノ-2,6-ジメチルフェノー
ルから、標題化合物を得た。 Mp190-192℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.79(m, 1H), 1.91-2.10(m, 3H), 2.22(s, 6H)
, 2.63(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.95-4.08(m, 2H), 7.56(s, 2H), 8.97(s, 1H),
14.40(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=282(MH+)。 (C17H19N3O, HCl, H2O)の微量分析： 計算値：C：60.80％，H：6.60％，N：12.51％； 実測値：C：60.70％，H：6.88％，N：12.44％。 例61：3-クロロ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメ
トキシ)ベンゾニトリル塩酸塩
【化１３６】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-シアノ-2-クロロフェノールか
ら、標題化合物を得た。 Mp225-227℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.75-1.91(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.61(m, 2
H), 4.38(m, 1H), 4.49(m, 1H), 7.40(d, J=8Hz, 1H), 7.85(d, J=8Hz, 1H), 8.
04(d, J=1Hz, 1H), 8.95(s, 1H), 14.25(s, 2H)。HPLC-MS：m/z= 288(MH+)。 の微量分析(C15H14ClN3O, HCl, 0.25 H2O)：δ 計算値：C：54.81％，H：4.75％，N：12.78％； 実測値：C：55.10％，H：4.73％；N：12.73％。 例62：3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメトキシ)ベ
ンゾニトリル塩酸塩
【化１３７】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび3-シアノフェノールから、標題化
合物を得た。1 H NMR(DMSO-d6)：δ51.79(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.63(m, 2H), 3.29(m, 1H),
4.23(m, 2H), 7.35-7.53(m, 4H), 8.97(s, 1H), 14.30(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=
254(MH+)。 例63：シクロプロピル-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-
イルメトキシ)フェニル]-メタノン塩酸塩
【化１３８】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-シクロプロパノイルフェノール
から、標題化合物を得た。 Mp211-213℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(m, 4H), 1.81(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.6
3(m, 2H), 2.86(quint, J= 6Hz, 1H), 3.30(m, 1H), 4.29(m, 2H), 7.13(d, J=8
Hz, 2H), 8.03(d, J=8Hz, 2H), 8.97(s, 1H), 14.35(s, 2H)。 HPLC-MS：m/z=297(MH+)。 微量分析： 計算値：C：64.96％，H：6.36％，N：8.42％； 実測値：C：65.04％，H：6.41％，N：8.30％。 例64：3-メトキシ-4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イル
メトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩
【化１３９】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-シアノ-2-メトキシフェノール
から、標題化合物を得た。 Mp193-195℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.01(m, 4H), 2.61(m, 2H), 3.31(m, 1H)
, 3.80(s, 3H), 4.22(t, J=8Hz, 1H), 4.39(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.21(d, J=8
Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 8.96(s, 1H), 14.35(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=284(MH+)。
C16H17N3O2, HCl, H2Oの微量分析： 計算値：C：56.89％，H：5.97％，N：12.44％； 実測値：C：56.93％，H：5.98％，N：12.24％。 例65：5-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメトキシ)-3,
4-ジヒドロ-2H-ナフタレン-1-オン塩酸塩
【化１４０】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび5-ヒドロキシ-1-テトラlオンから
、標題化合物を得た。 Mp237-240℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.73-2.07(m, 6H), 2.55(t, J=6Hz, 2H), 2.
64(m, 2H), 2.66-2.84(m, 2H), 3.31(m, 1H), 4.31(dd, J=6Hz, 8Hz, 1H), 4.36
(dd, J=3Hz, 8Hz, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.49(d, J= 8Hz, 1H), 8.98(s, 1H)
, 14.35(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=297(MH+)。 微量分析： 計算値：C：64.96％，H：6.36％，N：8.42％； 実測値：C：65.03％，H：6.46％，N：8.13％。 例66：4-(4-クロロフェノキシメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミ
ダゾール塩酸塩
【化１４１】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび4-クロロフェノールから、標題化
合物を得た。 Mp210-212℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.79(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.61(m, 2H), 3
.28(m, 1H), 4.15(d, J=6Hz, 2H), 7.03(d, J=8Hz, 2H), 7.33(d, J=8Hz, 2H),
8.93(s, 1H), 14.20(s, 2H)。HPLC-MS：m/z=263(MH+)。 微量分析： 計算値：C：56.20％，H：5.39％，N：9.36％； 実測値：C：56.38％，H：5.45％，N：9.23％。 例67：[5-クロロ-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメ
トキシ)フェニル]フェニルメタノン塩酸塩
【化１４２】 例22の記載と同様の手順を用い、4-ヒドロキシ-1-トリフェニルメチル-4,5,6,
7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾールおよび2-ベンゾイル-4-クロロフェノー
ルから、標題化合物を得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(m, 1H), 1.40-1.64(m, 3
H), 2.12(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.96(m, 1H), 4.22(m, 2H), 7.26(d, J=8Hz, 1
H), 7.42(m, 3H), 7.56(d, J=7Hz, 2H), 7.62(m, 2H), 8.82(s, 1H), 14.15(s,
2H)。HPLC-MS：m/z= 366(MH+)。 C21H19ClN2O2, HCl, 0.5 H2Oの微量分析： 計算値：C：δ1.17％，H：5.13％，N：6.79％； 実測値：C：δ1.08％，H：5.03％，N：6.61％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 11/02 11/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/20 25/20 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アンデルセン、クヌード・エリック デンマーク国、ディーケー − 2605 ブ ロンドビー、フーベデマルクスベイ 10 (72)発明者 デルワルド、フローレンシオ・ザラゴザ デンマーク国、ディーケー − 2750 バ レループ １、ホイアゲルパルケン 30 (72)発明者 ペシュケ、ベルンド デンマーク国、ディーケー − 2760 マ ロフ、エスケビエルグガルド 56 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC39 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA01 ZA05 ZA08 ZA34 ZA68 ZA70 ZA71 ZB11 ZB13 ZC35 ZC41 ZC42

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性体
    、互変異性体、これら異性体の混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩： 【化１】 ここで、 R1 は水素、またはインビボで水素に変換され得る官能基であり、 R2 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン
    、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオールまたは -NR5R6であり、
    ここで R5 およびR6 は独立に水素または C1-6-アルキルであり、 R3 およびR4 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、該アルキルは任意
    にアリールまたはヘテロアリールで置換されており、これらは任意にニトロ、-N
    R7R8、-S(=O)2NR7R8、-C(=O)NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフル
    オロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニ
    ル、-C(=O)OR7、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR7)C1-6-アルキル、C3-10-シ
    クロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
    キル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミ
    ノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR7)アリール、-C(=NOR7)ヘテロアリール、ア
    リールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールオキシ およびヘテロアリールオキ
    シから選択される一以上の置換基で置換され、ここでR7 およびR8 は独立して水
    素またはC1-6-アルキルであり、 m は 0、1 または2であり、 n は 1、2、3 または 4であり、 X は原子価結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -CF2-であり、 p は 0、1、2 または 3であり、 Y は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -NR9-であり、ここで R9 は水素
    または C1-6-アルキルであり、 q は 0、1、2 または 3であり、 V は ヘテロアリール、アリール、C3-10-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、ま
    たはC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール、 ・これらは任意に、ニトロ、-NR10R11、-S(=O)NR10R11、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキ
    ル、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチ
    オ、 C1-6-アルキルスルホニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキルカルボニル、 -C(=NOR10)C1-6-アルキル、オキソ、C3-10-シクロアルキル、 C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR10)C3-10-シクロアルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
    、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR10)アリール、 -C(=NOR10)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 およびヘテロアリールオキシ［ここでR10 およびR11は独立に水素 または C1-6-アルキルである］ ・アリール-C1-6-アルキル、アリール またはアリールオキシ これらは任意に、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、ハロゲンから選択される一以
    上 の置換基で置換される から選択される１以上の置換基で置換される； C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル またはC2-6-アルキニル、 ・これらは任意に、C3-10-シクロアルキル、アリール、C3-8-ヘテロシクリ
    ル およびヘテロアリールから選択される一以上の置換基で置換され、 これらは任意に、ニトロ、NR12R13、-S(=O)2NR12R13、-C(=O)NR12R13 、 ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2 、 -OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、 C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、 -C(=O)OR12、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR12)C1-6-アルキル、 C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、 -C(=NOR12)C3-10-シクロアルキル、アリール-C1-6-アルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールア
    ミノ、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR12) アリール、 -C(=NOR12)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される一以上の 置換基で置換される［ここで、R12 およびR13 は独立して水素または C1-6-アルキルである］ である： 但し、R1、R2、R3 およびR4 が水素であるとき、X は原子価結合であり、m は
    0であり、n は3であり、p は0であり、Y は -S- であり、-(CH2)q-Vは -(CH2)2-
    NH2ではない。
  2. 【請求項２】 R1が水素である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R2が水素である請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R3 およびR4 が両者共に水素である請求項１〜３の何れか１
    項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 m は1であり、n は2である請求項１〜４の何れか１項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 m は0であり、n は3または4である請求項１〜５の何れか１
    項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 m は1であり、n は1である請求項１〜６の何れか１項に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 p は1である請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 p は２である請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 X は原子価結合ある請求項１〜９の何れか１項に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 X は -O- である請求項１〜９の何れか１項に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Y は -O- である請求項１〜９の何れか１項に記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 q は 0 である請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 q は 1 である請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜１２の何れか1項に記載の化合物であって、V
    はヘテロアリール、アリール、およびC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたア
    リールから選択され、これらは式（I）について定義したように任意に置換され
    る化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１５に記載の化合物であって、Vはアリール、およ
    びC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリールから選択され、これらは式（I
    ）について定義したように任意に置換される化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、V は フェニル、ナ
    フチル、テトラヒドロナフチルおよび3,4-メチレンジオキシフェニルから選択さ
    れ、これらは式（I）について定義したように任意に置換される化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の化合物であって、V は フェニルであ
    り、これは式（I）について定義したように任意に置換される化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の化合物であって、V は ナフチルであ
    り、これは式（I）について定義したように任意に置換される化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１５〜１９の何れか1項に記載の化合物であって、V は ハロゲン、C3-10-シクロアルキルカルボニル、シアノ、C1-6-アルキルカル
    ボニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-CF3 および -OCF3（
    ここでR10は式（I）について定義した通りである）、またはアリール-C1-6-アル
    キル、アリール およびアリールオキシ（これらは上記式（I）について定義した
    ように任意に置換される）から独立に選択される1または2の置換基で置換される
    化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の化合物であって、V は非置換であるか
    、或いは、 ハロゲン、C3-10-シクロアルキルカルボニル、シアノ、C1-6-アルキルカルボ
    ニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、-CF3 および -OCF3（こ
    こでR10 は請求項１で定義した通りである）、または フェニル-C1-6-アルキル、フェニルもしくはフェノキシ（これらは請求項１で
    定義したように任意に置換される） から独立に選択される１または２の置換基で置換された化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項２１に記載の化合物であって、V は非置換であるか
    、またはフェニル、フェノキシおよびトリフルオロメチルから独立に選択される
    １または２の置換基で置換された化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物であって、V
    は請求項１で定義したように任意に置換される C1-6-アルキルまたはC2-6-アル
    ケニルである化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の化合物であって、V は請求項１で定義
    したように任意に置換されるアリールで置換される、C1-6-アルキルまたはC2-6-
    アルケニルである化合物。
  25. 【請求項２５】 請求項２４に記載の化合物であって、V は請求項１で定義
    したように任意に置換されるフェニルで置換される、C1-6-アルキルまたはC2-6-
    アルケニルである化合物。
  26. 【請求項２６】 一般式（le）の、請求項１に記載の化合物： 【化２】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は請求項１〜４または請求項１５〜２５の何
    れかで定義した通りである。
  27. 【請求項２７】 一般式（lf）の、請求項１に記載の化合物： 【化３】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は請求項１〜４または請求項１５〜２５の何
    れかで定義した通りである。
  28. 【請求項２８】 一般式（lg）の、請求項１に記載の化合物： 【化４】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は請求項１〜４または請求項１５〜２５の何
    れかで定義した通りである。
  29. 【請求項２９】 一般式（lh）の、請求項１に記載の化合物： 【化５】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は請求項１〜４または請求項１５〜２５の何
    れかで定義した通りである。
  30. 【請求項３０】 一般式（li）の、請求項１に記載の化合物： 【化６】 ここで、R1、R2、R3、R4 および V は請求項１〜４または請求項１５〜２５の何
    れかで定義した通りである。
  31. 【請求項３１】 一般式（I'）の化合物、並びにその光学もしくは幾何異性
    体、互変異性体、これら異性体の混合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩
    の、薬学的組成物としての使用： 【化７】 ここで、 R1 は水素、またはインビボで水素に変換され得る官能基であり、 R2 は水素、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、ハロゲン
    、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、チオールまたは -NR5R6であり、
    ここで R5 およびR6 は独立に水素または C1-6-アルキルであり、 R3 およびR4 は独立に、水素または C1-6-アルキルであり、該アルキルは任意
    にアリールまたはヘテロアリールで置換されており、これらは任意にニトロ、-N
    R7R8、-S(=O)2NR7R8、-C(=O)NR7R8、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフル
    オロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2 -6 -アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニ
    ル、-C(=O)OR7、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR7)C1-6-アルキル、C3-10-シ
    クロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR7)C3-10-シクロアル
    キル、アリール-C1-6-アルキル、ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミ
    ノ、ヘテロアリールアミノ、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、
    ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR7)アリール、-C(=NOR7)ヘテロアリール、ア
    リールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールオキシ およびヘテロアリールオキ
    シから選択される一以上の置換基で置換され、ここでR7 およびR8 は独立して水
    素またはC1-6-アルキルであり、 m は 0、1 または2であり、 n は 1、2、3 または 4であり、 X は原子価結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -CF2-であり、 p は 0、1、2 または 3であり、 Y は -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2- または -NR9-であり、ここで R9 は水素
    または C1-6-アルキルであり、 q は 0、1、2 または 3であり、 V は ヘテロアリール、アリール、C3-10-シクロアルキル、C3-8-ヘテロシクリル、ま
    たはC3-8-ヘテロシクリルと共に環化されたアリール、 ・これらは任意に、ニトロ、-NR10R11、-S(=O)NR10R11、ヒドロキシ、ハロ
    ゲン、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、C1-6-アルキ
    ル、 C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチ
    オ、 C1-6-アルキルスルホニル、-C(=O)OR10、C1-6-アルキルカルボニル、 -C(=NOR10)C1-6-アルキル、オキソ、C3-10-シクロアルキル、 C3-10-シクロアルキルカルボニル、-C(=NOR10)C3-10-シクロアルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ
    、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR10)アリール、 -C(=NOR10)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 およびヘテロアリールオキシ［ここでR10 およびR11は独立に水素 または C1-6-アルキルである］ ・アリール-C1-6-アルキル、アリール またはアリールオキシ これらは任意に、ニトロ、ヒドロキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルコ
    キシ、 シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、ハロゲンから選択される一以
    上 の置換基で置換される から選択される１以上の置換基で置換される； C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル またはC2-6-アルキニル、 ・これらは任意に、C3-10-シクロアルキル、アリール、C3-8-ヘテロシクリ
    ル およびヘテロアリールから選択される一以上の置換基で置換され、 これらは任意に、ニトロ、NR12R13、-S(=O)2NR12R13、-C(=O)NR12R13 、 ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、-OCF3、-OCHF2 、 -OCH2CHF2、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、 C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C1-6-アルキルスルホニル、 -C(=O)OR12、C1-6-アルキルカルボニル、-C(=NOR12)C1-6-アルキル、 C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキルカルボニル、 -C(=NOR12)C3-10-シクロアルキル、アリール-C1-6-アルキル、 ヘテロアリール-C1-6-アルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールア
    ミノ、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、 ヘテロアリールスルホニル、-C(=NOR12)アリール、 -C(=NOR12)ヘテロアリール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、 アリールオキシおよびヘテロアリールオキシから選択される一以上の 置換基で置換される［ここで、R12 およびR13 は独立して水素または C1-6-アルキルである］ である。
  32. 【請求項３２】 一以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に
    、活性成分として、請求項３１に記載の少なくとも一つの化合物を含有する薬学
    的組成物。
  33. 【請求項３３】 約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、
    特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの、請求項３０で定義した式（I'）の化合物
    を含有する単位投与形態の請求項３２に記載の薬学的組成物。
  34. 【請求項３４】 ヒスタミンH3受容体に関連する障害および疾患を治療およ
    び／または予防する薬学的組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式
    （I'）の化合物の使用。
  35. 【請求項３５】 ヒスタミンH3受容体の阻害が有益な効果を有する疾患およ
    び障害を治療および／または予防する薬学的組成物を製造するための、請求項３
    １に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  36. 【請求項３６】 ヒスタミンH3受容体のアンタゴニスト活性またはヒスタミ
    ンH3受容体の逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を製造するための、請求項
    ３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  37. 【請求項３７】 体重減少のための薬学的組成物を製造するための、請求項
    ３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  38. 【請求項３８】 過剰体重または肥満を治療および／または予防する薬学的
    組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  39. 【請求項３９】 食欲抑制または満腹感誘導のための薬学的組成物を製造す
    るための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  40. 【請求項４０】 過剰体重または肥満に関連した障害および疾患を予防およ
    び／または治療する薬学的組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式
    （I'）の化合物の使用。
  41. 【請求項４１】 病的飢餓および大食のような摂食障害を予防および／また
    は治療する薬学的組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の
    化合物の使用。
  42. 【請求項４２】 IGTを治療および／または予防する薬学的組成物を製造す
    るための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  43. 【請求項４３】 ２型糖尿病を治療および／または予防する薬学的組成物を
    製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  44. 【請求項４４】 IGTから２型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的
    組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  45. 【請求項４５】 インスリン非要求性の２型糖尿病からインスリン要求性の
    ２型闘病病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を製造するための、請求
    項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  46. 【請求項４６】 H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患およ
    び障害を治療および／または予防する薬学的組成物を製造するための、請求項３
    １に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  47. 【請求項４７】 H3ヒスタミン受容体のアゴニスト活性を有する薬学的組成
    物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  48. 【請求項４８】 アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振を治療および／ま
    たは予防する薬学的組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）
    の化合物の使用。
  49. 【請求項４９】 嘔吐の治療における使用のような、セロトニン３受容体（
    5-HT3）に関連する疾患および障害を治療および／または予防する薬学的組成物
    を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  50. 【請求項５０】 痛み、神経腹原性炎症または肥満の治療における使用のよ
    うな、バニロイド受容体に関連する疾患および障害を治療および／または予防す
    る薬学的組成物を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の
    使用。
  51. 【請求項５１】 睡眠導入剤としての使用のような、α２アドレナリン作動
    性受容体に関連する疾患および障害を治療および／または予防する薬学的組成物
    を製造するための、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物の使用。
  52. 【請求項５２】 H3ヒスタミン受容体に関連する障害または疾患を治療およ
    び／または予防する方法であって、請求項３１に記載の一般式（I'）の化合物ま
    たは該化合物を含有する薬学的組成物を、それを必要としている患者に投与する
    ことを含む方法。
  53. 【請求項５３】 請求項５２に記載の方法であって、前記化合物の有効量が
    1日当り約0.05 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約1000 mg、特に好ましく
    は約0.5 mg〜約500 mgである方法。
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