JP2003509386A - タキサン・プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般に、１から２５個までのポリエチレングリコール単位を有する直鎖または分岐鎖ポリエチレングリコールオリゴマーから構成される群から選択される１つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される少なくとも１つのタキサンを含み、そして任意に塩形成部分を含むタキサン・プロドラッグを提供する。ポリエチレングリコールオリゴマーは、好ましくは、塩形成部分を含み、そしてそれは、アンモニウムおよびカルボキシレートから構成される群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 １． 発明の背景 １．１ 発明の分野 本発明は、一般に、タキサン（taxane）−オリゴマー抱合体に、そしてこのよ
うな抱合体を作製および使用する方法に関する。本発明のタキサン−オリゴマー
抱合体は、正常な生理学的条件下で加水分解して、パクリタキセルまたはドセタ
キセル（docetaxel）のような治療上活性なタキサンを供給し、プロドラッグと
して効果的に作用する。タキサン−オリゴマー抱合体は、改善された溶解特性、
改善された経口生物学的利用能、および改善された薬動力学プロフィールを示す
。本発明は、これらのタキサン−オリゴマー抱合体を含む医薬組成物に、および
このようなタキサン−オリゴマー抱合体および医薬組成物を製造および使用する
方法にも関する。

【０００２】 １．２ 先行技術の説明 パクリタキセル（タキソール）は、太平洋イチイ樹木（タクスス・ブレヴィホ
リア（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ））から単離される天然のジテルペン
産物である。Ｗａｎｉらは、化学的およびＸ線結晶学法によって、１９７１年に
パクリタキセルを最初に単離した。パクリタキセルは、４員オキセタン環を伴う
タキサン環およびＣ−１３の位置にエステル側鎖を有する複合ジテルペンである
。パクリタキセルの複合体構造は、以下のとおりである。

【化３１】

【０００３】 パクリタキセルは、米国で難治性子宮癌の治療における医療用途について認可
されていた（Ｍａｒｋｍａｎ １９９１年；ＭｃＧｕｉｒｅら、１９８９年）。
パクリタキセルは、乳癌の治療についても認可された（Ｈｏｌｍｅｓら、１９９
１年）。さらに、パクリタキセルは、皮膚の新生物（Ｅｉｎｚｉｇら）および心
臓および頸部癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、１９９０年）の治療のための候補で
ある。パクリタキセルは、多嚢胞性腎臓疾病（Ｗｏｏら、１９９４年）、肺癌お
よびマラリアの治療のためにも有用である。

【０００４】 パクリタキセルは、微小管形成に必要なチューブリンの臨界の濃度を低下させ
ることによってそれの抗癌効果を媒介する。微小管は、αおよびβタンパク質サ
ブユニットから構成されるチューブリン・ヘテロ二量体と動的平衡にあるチュー
ブリンの高分子である。パクリタキセルは、微小管アセンブリーに向けて平衡を
移行させる。パクリタキセル誘導微小管は、過剰に安定であり、そのため微小管
網状組織の動的再編成を阻害して、細胞周期の全ての段階で形を成す微小管束と
、中心小体に結合していない膨大な異常有糸分裂星状体とを生じる。

【０００５】 パクリタキセルは、１９８３年にフェーズＩ治験に入ったが、しかしその水不
溶性のためすぐに処方困難さに直面した。この困難さはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ
（登録商標）を用いて、エマルジョンとしてパクリタキセルを処方することによ
って部分的に克服された。しかし、パクリタキセルは、相当に高い投与量で付与
されなければならないので、多量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（登録商標）が必要
とされる。静脈内に投与される場合、このような処方は、イヌにおいて、血管拡
張、苦しい呼吸、嗜眠、高血圧および死亡を招き、ヒトにおいては、パクリタキ
セル投与の間に観察されるアレルギー型反応の原因であるとも思われる。従って
、その水溶性を増大させ、そのことにより潜在的アレルギー性エマルジョン試薬
を用いてパクリタキセルを処方する必要性を避ける、パクリタキセルの投与手段
について当分野で需要がある。

【０００６】 処方されたパクリタキセルのアレルギー問題を克服する努力は、今までのとこ
ろ、注入時間の長期化と、グルココルチコイドのような免疫抑制剤及び抗ヒスタ
ミン薬での患者への前投薬とに向けられてきた。これらの剤は、それら自身、副
作用があり、そして癌治療の既に高価な犠牲に加えられる犠牲である。さらに、
このような薬剤が、過敏性反応の発生及び重度を減少することが示されているが
、それらは、十分に保護的でない（Ｒｏｗｉｎｓｋｙら、１９９２年）。従って
、エマルジョン試薬に関連した長期化した注入時間およびアレルギー性反応を避
け、そしてそれにより、このような補助的治療の必要性も避ける、パクリタキセ
ルを投与するための手段についての需要が当分野にある。

【０００７】 いくつかのグループが、パクリタキセルのプロドラッグ形態の合成を調査した
。（Ｔａｙｌｏｒ１９９４年）；（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｄ．Ｇ．１９９１年）。
プロドラッグは、代謝されて、薬物動態的に活性な薬物を生じる不活性な、また
は部分的に不活性な化合物誘導体である。２’および／または７位置に、水溶性
を増強する基が誘導されているパクリタキセル類似体を合成することに研究が向
けられた。これらの努力により、活性化の際にパクリタキセルの細胞毒特性を示
すが、親化合物よりいっそう水溶性であるプロドラッグ化合物を生じた。例えば
、水溶性の増加は、高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーでパク
リタキセルを誘導することによって達成された。（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、１９
９６年；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、１９９５年参照）。しかし、これらの誘導パク
リタキセル化合物は、溶解性を増大させたが、それらは、適切な溶解性を達成す
るために必要な高分子量ＰＥＧのため、相応して薬物負荷において減少をも生じ
る。従って、パクリタキセル化合物の分子量を劇的に増大させることなく、パク
リタキセルの溶解性を改善するタキサン・プロドラッグについての当分野におけ
る需要がある。

【０００８】 プロドラッグ、特にタキサン・プロドラッグの有効な活用は、プロドラッグの
特性が、有用な薬動力学プロフィールを達成するために適切に釣り合わせるべき
ことを要求とする。１つの態様では、プロドラッグは、プロドラッグを処方する
能力を増強するために、親水性であることが望ましい。他方、プロドラッグは、
生物学的膜とのプロドラッグの相互作用を可能にするために適切に疎水性でなけ
ればならない。従って、有用な治療剤として前述の本質的に異なる要求に適合す
るタキサン・プロドラッグが、当分野で必要である。

【０００９】 ２．発明の要約 本発明者らは、それらの分子量を劇的に増大させることなく、タキサン薬物の
水溶性を著しく増大させるタキサン−オリゴマー化合物およびこのような化合物
の塩（ここで、包括的に「タキサン・プロドラッグ」と称される）を意想外にも
発見した。ここに記述されるタキサン・プロドラッグは、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥ
Ｌ、（登録商標）を用いたマイクロエマルジョン処方物の必要性を排除する。

【００１０】 本発明は、一般に、１種または複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）オリ
ゴマーに加水分解性結合で結合した少なくとも１つのタキサンを含むタキサン・
プロドラッグを提供する。ＰＥＧオリゴマーは、１から２５個までのポリエチレ
ングリコール単位を有する直鎖または分岐鎖ポリエチレングリコールオリゴマー
から構成され、そして任意に塩形成部分を含む。好ましくは、ＰＥＧオリゴマー
は、アンモニウムまたはカルボキシレートのような塩形成部分を含む。

【００１１】 本発明の好ましい態様では、タキサン・プロドラッグのタキサン部分は、パク
リタキセルの治療活性のある程度または全てを保有するパクリタキセルまたはパ
クリタキセル類似体である。別の好ましいタキサンは、ドセタキセルである。

【００１２】 タキサン・プロドラッグは、このようなオリゴマーの付着についてタキサンに
部位があるのと同じくらい多くのＰＥＧオリゴマーによって誘導されうる。例え
ば、パクリタキセルは、３つの付着部位（ヒドロキシル基）を有し、従って、オ
リゴマーの１、２または３によって誘導されうる。同様に、ドセタキセルパクリ
タキセルは、４つの付着部位（ヒドロキシル基）を有し、従って、そのオリゴマ
ーの１、２、３または４によって誘導されうる。

【００１３】 別の態様では、タキサン・プロドラッグは、血流へ治療に効果的な用量のタキ
サンを提供する経口投与を介して誘導されうる。さらに、経口で誘導される誘導
体は、標的臓器または組織に対して治療に有効な用量のタキサンを提供しうる。

【００１４】 本発明は、医薬上許容しうる担体と関連して本発明のタキサン・プロドラッグ
を含む医薬組成物をも提供する。このような医薬組成物は、経口投与に適するよ
うに処方でき、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、丸薬、液状溶液、懸濁液また
はエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒子および浸透圧送達系から構成され
る群から選択される剤形でありうる。

【００１５】 別の態様では、本発明は、

【化３２】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル
から構成される群から選択される低級アルキルである）；

【化３３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルであ
る）；

【化３４】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、それぞれ独立に２から２５
までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルである）
；

【化３５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルであ
る）；

【化３６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、Ｘは、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、ホスフェート、ア
セテート、カルボネート、スルフェート、トシレートおよびメシレートから構成
される群から選択される陰イオンであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択
される低級アルキルである）；

【化３７】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択さ
れる低級アルキルである）；

【化３８】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
２から２５までである）；

【化３９】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１から６までであり、ｍは、２から２
５までであり、そしてＸ⁺は、好ましくは水素、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、リチウムおよびアンモニウム塩から構成される群から選択される陽イオン
である）；

【化４０】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
およびＲ²は、それぞれ独立に、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルで
ある）；および

【化４１】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
は、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、ホスフェート、アセテート、カルボネ
ート、スルフェート、およびメシレートから構成される群から選択される陰イオ
ンである）から構成される群から選択される１個またはそれ以上のポリエチレン
グリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合されるタキサンを含むタキ
サン・プロドラッグを提供する。

【００１６】 式２〜１１の前述のオリゴマーのいずれもは、塩形成部分を適切に含みうる。
好ましい塩形成部分は、アンモニウム、水素、ナトリウム、カリウム、リチウム
、カルシウム、カルボキシレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ホスフェー
ト、スルフェートおよびメシレートである。

【００１７】 タキサン・プロドラッグの好ましいタキサン成分は、パクリタキセルおよびド
セタクセルである。タキサンは、パクリタキセルに比べた場合、パクリタキセル
の治療上の活性のある程度または全部を保有するか、または改善された活性を示
す別のパクリタキセル類似体でもありうる。タキサンは、このようなオリゴマー
についての付着の部位の数を越えない多数のＰＥＧオリゴマーによって誘導され
る。従って、タキサン・プロドラッグのタキサン成分が、パクリタキセルまたは
ドセタキセルである場合、式２〜１１のＰＥＧオリゴマーの１、２または３によ
って誘導されうる。

【００１８】 本発明は、式２〜１１のタキサン・プロドラッグおよび医薬上許容しうる担体
を含む医薬組成物をも提供する。医薬組成物は、経口投与のために適切に処方で
き、そして錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ、丸薬、液状溶液、
懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒子および浸透圧送達系の
ような多様な製薬物形のいずれかでありうる。

【００１９】 本発明は、被験体に、２から２５までのポリエチレングリコール単位を有する
１つまたは複数の直鎖または分岐鎖ポリエチレングリコールオリゴマーに加水分
解性結合によって結合されるタキサンを含み、そして任意に塩形成部分および／
またはその対応の塩を含む治療上有効な量のタキサン・プロドラッグを投与する
ことを特徴とする、パクリタキセル−応答性疾病症状を示す哺乳類被験体を治療
する方法をも提供する。

【００２０】 本発明は、被験体に、式１〜１１のいずれかによって誘導される治療的量のタ
キサンを投与することを特徴とする、パクリタキセル応答性またはドセタキセル
応答性症状のようなパクリタキセル−応答性疾病症状を示す哺乳類被験体を治療
する方法をも提供する。哺乳類被験体は、好ましくはヒトである。

【００２１】 治療の方法の１つの態様で、タキサン・プロドラッグは、血流に、治療上有効
な用量のタキサンを供給する経口経路を介して送達される。別の態様では、タキ
サン・プロドラッグは、非経口経路の投与を介して送達され、そして標的臓器お
よび／または組織に、治療上有効な用量のタキサンを供給する。さらに別の態様
では、タキサン・プロドラッグは、経口経路の投与を介して送達され、そして標
的臓器および／または組織に、治療上有効な用量のタキサンを供給する。さらに
、タキサン・プロドラッグは、医薬上許容しうる担体と結合して投与されうる。

【００２２】 さらなる態様では、本発明の治療法によって治療されるタキサン−応答性疾病
症状は、良性および悪性新生物から構成される群から選択され、そして肝細胞癌
、尿生殖器癌、肝臓転移、胃腸癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、カポジ肉腫、お
よび脾臓、腎臓、頸部、胸部、子宮、脳、および前立腺の癌が挙げられる。１つ
の態様では、その疾患症状は、子宮ガンを含み、そしてタキサン・プロドラッグ
は、任意に、同時にまたは順次、シスプラチンと共に投与される。別の態様では
、疾病症状は、乳癌を含み、そしてタキサン・プロドラッグは、任意に、同時に
または順次、ドキソルビシンと共に投与される。

【００２３】 ２．１ 定義 ここで使用される場合、語句「ＰＥＧ」は、直鎖または分岐鎖ポリエチレング
リコールオリゴマーおよびモノマーに該当し、そしてさらに、このようなオリゴ
マーの両親媒性特性を排除しない基、例えば、アルキル、低級アルキル、アリー
ル、アミノ−アルキルおよびアミノ−アリールを含むように変性されたポリエチ
レングリコールオリゴマーが挙げられるが、これらに限定されない。語句「ＰＥ
Ｇサブユニット」は、単独のポリエチレングリコール単位、すなわち、−（ＣＨ ₂ ＣＨ₂Ｏ）−に該当する。

【００２４】 ここで使用される場合、用語「低級アルキル」は、１から８個までの炭素原子
を有する直鎖または分岐鎖炭化水素に該当する。

【００２５】 ここで使用される場合、「非加水分解性」のような用語および「加水分解性で
ない」のような語句は、カルバメートおよびアミド結合のように、正常な生理学
上の条件下で加水分解され得ない結合に該当して使用される。用語「加水分解性
」は、生理学上の条件下で加水分解される結合に該当する。本発明の好ましい態
様では、タキサン・プロドラッグの５０％は、静脈内投与の後の４時間以内に、
正常な集団で加水分解される。

【００２６】 「治療上有効な量」は、疾病の発生の重篤度を防止、遅延または減少させるの
に必要な量、または進行中の疾病の重篤度の進行を抑えるか、または減少させる
のに必要な量であり、そして正常な生理学上の機能性を増強するのに必要な量を
も含む。

【００２７】 ここで使用される場合、本発明による処方の「医薬上許容しうる」成分（塩、
担体、賦形剤または希釈剤のような）は、（１）タキサン・プロドラッグの生物
学上の活性を排除することなしに、本発明のタキサン・プロドラッグと合わせら
れうるという点で、その処方の他の成分と適合性があり；そして（２）毒性、痒
み、およびアレルギー性反応のような過度の有害な副作用なしに、動物（例えば
、ヒト）に使用するのに適している成分である。副作用は、それらの危険が、医
薬組成物によって供される利益にまさる場合に「過度」である。医薬上許容しう
る成分の例としては、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、油／水エマルジョンのよう
なエマルジョン、マイクロエマルジョン、および多種多様のタイプの湿潤剤のよ
うな標準医薬担体が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２８】 ここで使用される場合、用語「タキサン」は、パクリタキセルの環Ａ、Ｂおよ
びＣを含む基本３環構造：

【化４２】 を有する化合物のクラスに関して使用され、パクリタキセルのある程度または全
ての抗癌活性を保有するパクリタキセルおよびパクリタキセル類似体が挙げられ
るが、これらに限定されない。

【００２９】 ４．本発明の詳細な説明 次の詳細な説明は、容易な参照のためにのみセクションに分割される。主題見
出は、本発明の範囲を制限することを意図しない。

【００３０】 ４．１ タキサン−オリゴマー・プロドラッグ 本発明は、タキサン−オリゴマー・プロドラッグ（ここで「タキサン・プロド
ラッグ」とも称される）を提供する。本発明のタキサン・プロドラッグは、一般
に、タキサン成分およびＰＥＧオリゴマー成分を含む。タキサン・プロドラッグ
は、一般に、親水性処方、タキサンの経口送達、および標的臓器および組織への
タキサンの送達におけるタキサンの処方を促進する上で有用である。

【００３１】 ４．１．１ タキサン 好ましいタキサンは、微小管形成の増強のために必要とされるべき当分野で知
られる構成要素、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルを有するものである
。パクリタキセルおよびドセタキセルの構造は、当分野で知られている。しかし
、参照を容易にするために、パクリタキセルの構造式は、上のセクション１．２
中の図で説明され、そしてドセタキセルの構造式は、以下のとおりである。

【化４３】

【００３２】 好ましい態様では、タキサン・プロドラッグのタキサンは、パクリタキセル類
似体である。パクリタキセルそれ自身より多かれ少なかれ抗癌活性を現すパクリ
タキセルの多くの類似体は、当分野で知られる。本発明は、完全に減少した抗癌
活性を示さない任意のパクリタキセル類似体の使用を意図する。

【００３３】 １つのクラスの類似体では、側鎖Ｎ−ベンゾイル基は、他のアシル基に置換さ
れる。このような類似体の１つであるドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商
標））は、パクリトキセルのＮ−ベンゾイル基の代わりに、Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル基を有し、そして１０−アセテート基も欠く。ドセタキセルは、パクリ
タキセル耐性細胞に対して、パクリタキセルの約５倍くらいの活性であることが
知られており、そしてフランス国および米国の両方で、現在、臨床的用途にある
。

【００３４】 Ｃ−９カルボニル基を、α−ＯＨ基に還元することが、チューブリン−アセン
ブリー活性におけるわずかな増加を引起すことも知られている。さらに、７およ
び８−位置を架橋するシクロプロパン環を有する転位産物は、パクリタキセルと
ほとんど同じ細胞毒性であることが知られている。

【００３５】 本発明のタキサン・プロドラッグで使用するためのさらに適切なタキサンは、
パクリタキセル分子の「ノーザン周界（northern perimeter）」部分に沿って構
造的変動を有するパクリタキセル誘導体である。「ノーザン周界」は、炭素６〜
１２を包含し、そして酸素官能基は、Ｃ−７、Ｃ−９およびＣ−１０にある。多
くのこのような誘導体は、当分野で知られており、そしてこのような誘導体が、
パクリタキセルの生物活性に匹敵する生物学的活性を示すことが知られている。
従って、例えば、Ｃ−７ヒドロキシル基のアシル化、または水素へのその置換は
、パクリタキセルの活性を明らかに減少させはしないことが知られている。さら
に、１０−アセトキシ基を水素で置換することは、活性における小さな減少を引
起す。

【００３６】 ｍ−置換ベンゾイル誘導体は、それらのｐ−置換類似体よりいっそう活性があ
り、そしてパクリタキセルそれ自身よりしばしばより活性であることが注目され
た。

【００３７】 本発明のタキサン・プロドラッグに使用するのに適する別のパクリタキセル類
似体は、Ａ−ノル（nor）−パクリタキセルである。この類似体は、パクリタキ
セルのものよりわずか三倍少ないチューブリン−アセンブリー活性を示す。Ａ−
ノル−パクリタキセルおよびパクリタキセルは、非常に類似の分子形状を示し、
そしてそれは、それらの類似のチューブリン−アセンブリー活性を説明しうる。

【００３８】 ４．１．２ ポリマー／オリゴマー 本発明のタキサン・プロドラッグのＰＥＧポリマー／オリゴマーは、直鎖また
は分岐鎖でありうる。好ましいオリゴマーは、２から２５までのＰＥＧ単位、よ
り好ましくは２から２０個までのＰＥＧ単位、なおいっそう好ましくは２から１
５個までのＰＥＧ単位を有する。理想的には、ＰＥＧオリゴマーは、２から１０
個までのＰＥＧ単位、すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個
のＰＥＧ単位を有する。別の態様では、ＰＥＧオリゴマーは、１０００より多く
ない分子量を示す。

【００３９】 好ましい態様では、ＰＥＧポリマー／オリゴマーは、式： −（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_x−ＣＨ₃ （式１） （式中、Ｘ＝２〜２５である） を有する。

【００４０】 より好ましい態様では、Ｘは、２〜２０であり、さらにより好ましくは２〜１
５、そして最も好ましくは２〜１０である。理想的には、Ｘは、２、３、４、５
、６、７、８、９または１０である。

【００４１】 好ましいＰＥＧオリゴマーは、

【化４４】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル
から構成される群から選択される低級アルキルである）；

【化４５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルであ
る）；

【化４６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、それぞれ独立に２から２５
までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルである）
；

【化４７】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルであ
る）；

【化４８】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、Ｘ^-は、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、ホスフェート、
アセテート、カルボネート、スルフェート、トシレートおよびメシレートから構
成される群から選択される陰イオンであり、そしてＲは、好ましくは水素、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選
択される低級アルキルである）；

【化４９】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、好ましくはメチル、
エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択さ
れる低級アルキルである）；

【化５０】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
２から２５までである）；

【化５１】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１から６までであり、ｍは、２から２
５までであり、そしてＸ⁺は、好ましくは水素、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、リチウムおよびアンモニウム塩から構成される群から選択される陽イオン
である）；

【化５２】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
およびＲ²は、それぞれ独立に、好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピルおよびｔ−ブチルから構成される群から選択される低級アルキルで
ある）；および

【化５３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
は、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、ホスフェート、アセテート、カルボネ
ート、スルフェート、トシレートおよびメシレートから構成される群から選択さ
れる陰イオンである）から構成される群から選択される。

【００４２】 前述の式１〜１１のいずれかで、ＰＥＧ単位の総数は、好ましくは２から２５
まで、さらに好ましくは２〜１０まで、さらにより好ましくは２〜１５まで、最
も好ましくは２〜１０までである。理想的には、ＰＥＧ単位の総数は、２、３、
４、５、６、７、８、９または１０である。２つのＰＥＧポリマーセグメントを
含む式４のような式中で、この段落で説明されるＰＥＧ単位の好ましい数は、２
つのＰＥＧポリマーセグメントのいずれかに完全に含まれうるか、または２つの
ＰＥＧポリマーセグメントの間に分配されうる。

【００４３】 ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーは、１つまたは複数の塩形成部分をも包含しう
る。好ましい塩形成部分は、アンモニウムおよびカルボキシレートである。適切
な塩は、塩基性アミノ基を有するＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーについての任意
の医薬上許容しうる酸付加塩、および例えば遊離カルボキシ基を有するＰＥＧ−
オリゴマー／ポリマーのための医薬上許容しうる塩基から誘導された医薬上許容
しうる塩も挙げられる。酸の医薬上許容しうる塩は、適切な塩基で遊離酸を処理
することによって製造されうる。医薬上許容しうる塩基塩としては、例えば、ナ
トリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、ナトリウムまたはカリウムの
ようなアルカリ土類金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土
類金属塩、およびアンモニウムまたはアルキルアンモニウム塩が挙げられる。

【００４４】 ４．２ パクリタキセル−ＰＥＧ抱合体を生成する方法 パクリタキセルは、市販で入手可能であり、そしてタクスス・ブレヴィホリア
（Ｔａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）の樹皮から当分野に知られる方法によっ
て単離されうる。パクリタキセルは、タクスス・ブレヴィホリアの樹皮から得ら
れる収量に匹敵する収量で種々のタクスス種の葉（または針状葉）からも単離さ
れうる。米国特許番号第５，０１９，５０４号には、パクリタキセルを生成する
組織−培養方法が記述されている。パクリタキセルは、真菌タキソマイセス・ア
ンドレアナエ（Ｔａｘｏｍｙｃｅｓ ａｎｄｒｅａｎａｅ）によって産生される
。

【００４５】 さらに、パクリタキセルは、例えばＨｏｌｔｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１１６巻：１５９７〜１５９８頁（１９９４年）；Ｈｏｌｔｏｎら、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６巻：１５９９〜１６００頁（１９９４年）；お
よびＮｉｃｏｌａｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ ３６７巻：６３０〜６３４頁（１９９
４年）によって報告されるとおり、公知合成方法によって製造されうる。 次の例では、ｎ、ｐ、ｍ、ＲおよびＲ¹およびＲ²の記号は、一般式１〜１１で
上に記述されるとおりである。

【００４６】 ４．２．１ 式１ 式１のポリマーは、市販で入手可能であり、および／または過剰な実験なしに
当業者によって容易に合成される。

【００４７】 ４．２．２ 式２ 式２：

【化５４】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
、低級アルキルである）のオリゴマーの合成では、一次アミノ部分を有する末端
炭素を有する脂肪酸のエステルから出発することが望ましい。このような化合物
は、市販で入手可能である。不活性溶媒中のアミノエステルは、アルデヒド末端
炭素を有する適切な分子量のモノメトキシポリエチレングリコールの溶液で処理
され、続いて水素化ホウ素ナトリウムの溶液を添加される。生成物は、カラムク
ロマトグラフィーによって溶媒抽出後に精製される。

【化５５】 （式中、ｎおよびｍは、先に定義されたとおりである）。

【００４８】 ときどき、二次アミン部分をアルキル化して、三級アミンを有する所望のオリ
ゴマーを形成することが望ましい。不活性溶媒中のオリゴマーの溶液を、１当量
のハロゲン化アルキルで処理する。生成物は、カラムクロマトグラフィーによっ
て溶媒抽出後に精製される。

【化５６】

【００４９】 エステルは、不活性溶媒中、室温で、水酸化ナトリウムの希釈溶液で処理する
ことによって酸に変換される。遊離酸は、カラムクロマトグラフィーによって溶
媒抽出後に精製される。酸を、現場活性化の後に薬物に結合させる。

【化５７】

【００５０】 これらの例の中の薬物は、例えばパクリタキセルまたはドセタキセルである。

【００５１】 ハロゲン化物を有する末端炭素を有する脂肪酸と、一次アミノ部分を有する末
端炭素を有する適切なモノメトキシ−ポリエチレングリコールとのエステルとし
て誘導された治療化合物から出発することによって、薬物−オリゴマーを合成す
ることが時には望ましい。ポリエチレングリコール試薬を、室温で不活性溶媒に
溶解させる。当量の薬物−ハリドを、不活性溶媒に溶解させ、そしてポリエチレ
ングリコールの溶液にゆっくりと添加する。生成物は、カラムクロマトグラフィ
ーによって溶媒抽出後に精製される。

【化５８】

【００５２】 エステルを、先の手段でと同様に水酸化ナトリウムの希釈溶液で加水分解し、
そして先の例でのとおり現場活性化後に薬物（例えば、パクリタキセルまたはド
セタキセル）に結合させる。

【００５３】 ４．２．３ 式３ 式３：

【化５９】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）で表されるオリゴマーの合
成において、脂肪族化合物とアミノ含有ポリエチレンとのジカルボン酸の半エス
テルを用いて出発することが望ましい。アミノ含有ポリエチレンの合成で、末端
にアルデヒド部分を有する適切な分子量のモノメチルポリエチレングリコールを
、不活性溶媒中で、２個の末端炭素にアミノ部分を有する脂肪族化合物で処理す
る。１つのアミノ部分が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護される一方で、
遊離アミンは、アルデヒド部分と反応する。生成物は、溶媒抽出カラムクロマト
グラフィー後に精製される。生成物は、不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸で処
理し、酸を中和し、そしてカラムクロマトグラフィーを用いた溶媒抽出の後に精
製することによって脱保護される。

【化６０】

【００５４】 酸の現場活性化の後、不活性溶媒中の半エステルを、室温でアミノ誘導ポリエ
チレングリコールの溶液で処理する。生成物を、溶媒抽出後に、カラムクロマト
グラフィーによって精製する。水素化ホウ素ナトリウムの溶液で処理することに
よって、イミノ部分を、還元し、そして前記手段のとおりに精製する。

【００５５】 二次アミンをアルキル化することは、しばしば、望ましい。この目的を達成す
るために、オリゴマーを、不活性溶媒に溶解させ、そして不活性溶媒中のハロゲ
ン化アルキルの溶液で処理する。

【００５６】 エステルを、加水分解し、現場で活性化し、そして治療用化合物（例えば、パ
クリタキセルまたはドセタキセル）と結合させる。

【化６１】 （式中、Ｄは、薬物−両親媒性抱合体の薬物成分を示す）。両親媒性薬物抱合体
を、医薬上許容しうる酸を用いて塩形態に変換させ、必要に応じて水溶性を改善
する。

【００５７】 ４．２．４ 式４ 式４：

【化６２】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、２から２５までであり、そ
してＲは、低級アルキルである）で表されるオリゴマーの合成のための手段は、
脂肪族ジアミノ部分が、ポリエチレングリコール・ジアミンに交換される以外は
、式３で表されるオリゴマーのものと同じである。

【００５８】 ４．２．５ 式５ 式５：

【化６３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）のオリゴマーを含むプロド
ラッグの合成において、ヒドロキシル部分を有する薬物を、不活性溶媒中で、脂
肪族酸無水物で処理して、半エステルを形成する。半エステルを、不活性溶媒に
溶解させ、末端ヒドロキシル部分が、アミノ部分に置換されている適切な分子量
のポリエチレングリコール１当量で処理する。

【化６４】 （式中、全ての置換基（例えば、ｎ、ｍおよびｐ）は、先に定義されたとおりで
ある）

【００５９】 ４．２．６ 式６ 式６：

【化６５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、Ｘ^-は、陰イオンである）で表されるオリゴマーは、式５で表
される化合物を、医薬上許容しうる酸で処理して、適切な塩を得ることによって
製造される。その塩は、両親媒性薬物抱合体の水溶性を増大させる。

【００６０】 ４．２．７ 式７ 式７：

【化６６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、低級アルキルである
）のオリゴマーの合成は、末端アミノ部分が、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピルまたはｔ−ブチルのような短鎖アルキル基のハロゲン化物でアルキル化
されてから後に、その薬物の半エステルに反応させる以外は、式５のオリゴマー
の合成に類似する。

【化６７】 （式中、ｎ、ｍおよびＲは、先に定義されるとおりである）

【００６１】 ４．２．８ 式８ 式８：

【化６８】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
２から２５までである）のオリゴマーの合成で、脂肪族ジカルボン酸の半エステ
ルが、現場活性化の後に不活性溶媒中で、アミノ部分を用いてすでに誘導された
ポリエチレングリコールで処理される。

【化６９】

【００６２】 アミノ誘導ポリエチレングリコールは、Ｎ−保護ポリエチレングリコールアミ
ノ酸から製造される。

【化７０】

【００６３】 一次アミノ部分を、トリフルオロ酢酸で脱保護し、そして半エステルで処理す
る前に塩基性化する。

【００６４】 ４．２．９ 式９ 式９：

【化７１】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１から６までであり、ｍは、２から２
５までであり、そしてＸ⁺は、陽イオンである）で表されるオリゴマーの合成で
、出発酸は、市販で入手可能である。ジ酸を製造することが、しばしば望ましい
。この目的を達成するために、適切な変性ポリエチレングリコールオリゴマーは
、不活性溶媒中で、水素化ナトリウムと、末端炭素にハリド部分を有する脂肪酸
のエステルとで処理する。カルボン酸ジエステルを、水酸化ナトリウムの希釈溶
液で加水分解し、そして現場活性化の後、薬物部分に結合する。所望の生成物を
、カラム・クロマトグラフィーによって精製する。

【化７２】 （式中、ｎ、ｍおよびｐは、前記のものを表す）

【００６５】 ４．２．１０ 式１０ 式１０：

【化７３】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
およびＲ²は、それぞれ独立に、低級アルキルである）のオリゴマーの合成は、
アミノ部分が、短鎖脂肪族部分で四分割されること以外は、式２のオリゴマーの
合成に類似的である。メトキシ部分は、他の短鎖（１から６個の炭素）脂肪族部
分を含むことに注目される。

【００６６】 ４．２．１１ 式１１ 式１１：

【化７４】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
は、陰イオンである）で表されるオリゴマーの合成では、２−フルオロ−または
４−フルオロ−ピリジンを、不活性溶媒中で、ハリド、トシレートまたはメチレ
ートイオンを有する末端炭素を有するモノメトキシポリエチレングリコールで処
理する。このピリジニウム誘導体を、沈殿させ、そして適切な溶媒で粉砕させ、
そして乾燥させた。不活性溶媒中の塩を、塩基を形成する４級塩化合物の存在下
で、パクリタキセルまたはドセタキセルのような薬物で処理して、ポリエチレン
グリコール・ピリジニウム誘導体を得る。

【化７５】

【００６７】 ４．２．１２ タキサン親へのＰＥＧポリマー／オリゴマーの付着 オリゴマーを、タキサン親のヒドロキシル置換基のいずれかのところで、タキ
サン親に適切に付着させる。タキサン親が、パクリタキセル、ドセタキセル、ま
たはその類似体である場合、オリゴマーは、以下の位置：Ｃ−２’ヒドロキシル
基；Ｃ−７ヒドロキシル基；およびＣ−１ヒドロキシル基の１つ以上の位置で付
着されることが好ましい。好ましい態様では、ただ１つのオリゴマーが存在し、
オリゴマーは、Ｃ−２’ヒドロキシル基に付着される。タキサンが、パクリタキ
セル、ドセタキセル等々である場合に、本発明によるタキサン・プロドラッグの
溶液が、モノ−、ジ−および／またはトリ−置換タキサン・プロドラッグの混合
物を包含しうることは、当業者に予想される。

【００６８】 本発明のＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーを、タキサン化合物に付着させて、以
下の一般合成手段により本発明のタキサン・プロドラッグを提供する。タキサン
化合物を、実質的に乾燥有機溶媒、例えば、クロロホルムに溶解させる。ピリジ
ンまたは他の四級化合物形成剤を、前述の混合物に添加する。活性化ＰＥＧ−オ
リゴマー／ポリマーを、滴加し、そしてその混合物を、３〜５時間攪拌する。そ
の後、混合液を、１％Ｈ₂ＳＯ₄で洗浄し、そして脱イオン化し、ＭｇＳＯ₄で乾
燥させ、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラム上で、例えば展開剤としてクロロ
ホルム−メタノール（９０％〜１０％）を用いて、クロマトグラフィーにかける
。所望のプロドラッグを含む分画を収集し、濃縮し、そして乾燥させる。生成物
を、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲおよび／またはＭＳによって特徴づける。

【００６９】 ４．３ 医薬組成物および使用の方法 活性成分として新規プロドラッグを含む医薬組成物は、タキサン・プロドラッ
グの活性を完全には減少させない当分野で知られている任意の医薬上許容しうる
剤形でありうる。例としては、経口、注射または静脈内剤形が挙げられる。各剤
形は、本発明の有効量のプロドラッグおよび医薬上不活性な成分、例えば従来の
賦形剤、ベヒクル、充填剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、安定化剤、甘味剤、着色剤
および医薬上の剤形に通常に含まれる任意の他の活性または不活性成分を含む。
適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルカップ剤、丸
薬、液状溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒子および
浸透圧送達系が挙げられる。適切な注射用およびＩＶ剤形としては、適切な緩衝
剤および保存剤を含む等張性生理食塩水またはデキストロース溶液が挙げられる
。多くのこのような剤形およびベヒクル、および不活性成分の列記は、当分野で
よく知られており、そしてＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｄｅｘ
：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃｓ、１２版（１９９４年）のような標準テキストで説明されている。

【００７０】 本発明のタキサン・プロドラッグは、錠剤、カプセル剤（各々は、時限放出お
よび持続的放出処方を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸
濁液、シロップ、およびエマルジョンのようなこのような経口（頬側および舌下
を含めた）剤形で投与されうる。同様に、それは、鼻内、眼、耳、直腸、局所、
静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、動脈内、皮下または筋肉内注入
または吸入でも投与でき、全ては、医薬分野での当業者によく知られている形態
を使用する。

【００７１】 本発明のタキサン・プロドラッグを活用する投与計画は、患者のタイプ、種、
年齢、体重、性別および医療上の状態；治療されるべき症状の重篤度；投与の経
路；患者の腎臓および肝臓機能；およびそこで使用される特定の化合物または塩
を含めた多様な因子によって選択される。熟練した医師または獣医師は、その症
状の進行を防止、対抗または阻止するために必要とされる有効量の薬物を容易に
決定および処方しうる。

【００７２】 経口投与は、一般に、ヒトに投与するために好ましい。ある種の場合には、相
対的に低い用量で、十分であり、そしてある種の場合には、相対的に高い用量ま
たは増加した数の用量が必要でありうる。局所使用は、同様に、通常の医薬濃度
によって１回、または１日当たり１回より多くてよい。有利には、本発明のタキ
サン・プロドラッグは、１日に単回用量で投与するか、または１日の全投与量を
、１日、２、３、または４回に分割して投与することができる。

【００７３】 本発明の方法では、タキサン・プロドラッグは、活性成分を形成でき、そして
投与の意図される形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤等々に関して適切に選択される適切な医薬上の希釈剤、賦形剤または担体
（包括的には、「担体」材料としてここに称される）との混和物で局所に投与さ
れ、そして従来の医薬実務と一致する。

【００７４】 例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与について、活性薬物成分は、
エタノール、グリセロール、水等々のような経口で非毒性の医薬上許容しうる不
活性担体と合わされうる。粉末は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、そして
食用炭化水素のような類似の粉砕した医薬上の担体、例えばスターチまたはマン
ニトールと混合することによって製造される。風味、保存、分散および着色剤も
、存在してよい。

【００７５】 カプセル剤は、上に記述されるとおり粉末混合物を製造し、そして形成された
ゼラチン殻に充填することによって作製される。コロイド性シリカ、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリ
コールのような滑り剤および滑沢剤は、充填操作の前に粉末混合物に添加されう
る。寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊または溶解
化剤も、カプセルが消化されるときに、医薬品の利用性を改善させるために添加
されうる。

【００７６】 さらに、所望である場合、必要で適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤
も、その混合物に組込まれうる。適切な結合剤としては、スターチ、ゼラチン、
グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、ア
ラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成
ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等々が
挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム
、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等々が挙げられる。崩壊剤としては、限定され
ないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等
々が挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を作製し、造粒またはスラグ化さ
せ、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤に圧縮することによって処方され
る。粉末混合物は、タキサン・プロドラッグ、好適には粉砕されたものを、上に
記述される希釈剤または塩基と、そして任意には、カルボキシメチルセルロース
、アリギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤、パラ
フィンのような溶液遅延剤、四級塩のような吸収促進剤および／またはベントナ
イト、カオリンまたはリン酸ジカルシウムのような吸収剤と共に混合して製造す
る。粉末混合物は、シロップ、スターチペースト、アラビアゴム粘滑薬のような
結合剤またはセルロース性または高分子性材料の溶液で湿らせ、そしてスクリー
ンを通過させることによって、造粒することができる。造粒化の代替法として、
粉末混合物を、打錠機をくぐらせ、そして結果物は、顆粒に破砕された不完全に
形成されたスラグである。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまた
は鉱油の添加の手段により錠剤形成ダイに詰まるのを避けるために潤滑剤を塗る
ことができる。その後、潤滑化された混合物を錠剤に圧縮する。本発明のタキサ
ン・プロドラッグも、遊離の浮遊不活性担体と合せて、そして造粒またはスラグ
化段階を通して行わずに直接的に錠剤に圧縮する。シェラックの封印コート剤か
ら構成される透明または不透明のコーティング剤、糖または高分子材料のコーテ
ィング剤、およびワックスの仕上げコーティン剤が提供されうる。染料材料を、
これらのコーティング剤に添加して、様々な単位投与量を区別することができる
。

【００７７】 溶液、シロップ剤およびエリキシル剤のような経口流動体は、単位剤形で製造
され得て、その結果、所定の量が、予め測定された量の化合物を含む。シロップ
剤は、適切に風味づけされた液体溶液中に化合物を溶解させることによって製造
されうる一方で、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ベヒクルの使用を通し
て製造される。懸濁液は、非毒性ベヒクル中に化合物を分散させることによって
処方されうる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレン
ソルビトールエーテルのような安定化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油
またはサッカリンのような風味添加剤、等々も添加されうる。

【００７８】 適切な場合、経口投与のための投与量単位処方は、マイクロカプセル化するこ
とができる。処方物は、例えば、被覆又はポリマー、ワックス等々中に微粒子材
料を埋設させることによって放出を延長または持続するように製造することもで
きる。

【００７９】 本発明のタキサン・プロドラッグも、小さな単膜リポソーム、大きな単膜リポ
ソームおよび多重膜リポソームのようなリポソーム送達システムの形態で投与さ
れうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジ
ルコリンのような多様なリン脂質から形成されうる。

【００８０】 本発明のタキサン・プロドラッグは、化合物分子が結合される個別の担体とし
てモノクローナル抗体の使用によっても送達されうる。本発明のタキサン・プロ
ドラッグは、標的性薬物担体のような可溶性高分子と結合もされうる。このよう
な高分子としては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ホリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド
フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシデポリリ
シンが挙げられうる。さらに、本発明のタキサン・プロドラッグは、薬物の制御
された放出を達成する上で有用な生物分解性高分子の１つのクラス、例えばポリ
酢酸、ポレプシロンカプロラクタン、ホリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル
、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲル
、ポリアスパラギン酸またはポリグルタミン酸の架橋または両親媒性ブロック重
合体に結合されうる。

【００８１】 本発明は、医薬上許容しうる担体と組合せて、約０．０１から約９９．５％、
さらに特に、約０．５から約９０％までのタキサン・プロドラッグを含む医薬組
成物を含む。

【００８２】 非経口投与は、皮下、筋肉内または静脈内注射のために意図される滅菌溶液お
よび懸濁液のような液体単位剤形を利用することによって有効にされうる。これ
らは、油性の水性媒体のような注射に適切な非毒性液体ベヒクルに、測定量のタ
キサン・プロドラッグを懸濁または溶解させ、そして懸濁液または溶液を滅菌す
ることによって製造される。

【００８３】 又は、測定量のタキサン・プロドラッグは、バイアル中に入れ、そしてバイア
ルおよびその含有物を、滅菌および封印する。付随するバイアルまたはベヒクル
は、投与の前に混合するために準備されうる。非毒性塩および塩溶液を添加して
、注射液を等張性にさせうる。安定化剤、保存剤および乳化剤も添加されうる。

【００８４】 直腸投与が、タキサン・プロドラッグを、例えば風味づけされた液体溶液とし
てポリエチレングリコール、カカオ脂、高エステルのような低溶融水溶解性また
は不溶性固形物と混和した坐剤を利用することで行われる一方で、エリキシル剤
は、パルミチン酸ミリスチルまたはその混合物を通して製造される。

【００８５】 本発明の局所処方物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼用軟膏
および点眼薬または点耳薬、含浸包帯およびエアゾルとして製造されてよく、そ
して保存剤のような適切な従来の添加剤、軟膏およびクリーム中の薬物透過およ
び湿潤化を支援する溶媒を含有してもよい。処方物は、クリームまたは軟膏ベー
スのような適合性のある従来の担体、およびローションについてはメタノールま
たはオレイルアルコールをも含有しうる。このような担体は、その処方の約１％
から約９８％までとして存在しうる。より通常には、それらは、処方の約８０％
までである。

【００８６】 本発明におけるタキサン・プロドラッグを注入することによる投与については
、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロ
パン、二酸化炭素、または他の適切な気体の使用を伴って、加圧パックまたはネ
ブライザーからのエアゾルスプレー表現の形態で都合よく送達される。加圧され
たエアゾルの場合には、投与量単位は、測定量を送達する弁を具備することによ
って測定されうる。例えば、注入装置またはインスフレーターに使用するための
ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物およ
びラクトースまたはスターチのような適切な粉末ベースを含みながら処方されう
る。

【００８７】 好ましい医薬組成物は、錠剤および液体等々のような経口投与、および局所処
方に適切な形態にあるものである。

【００８８】 本発明は、腫瘍、癌またはタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキ
セル）に対する他の疾病症状応答性を示す哺乳類被験体を治療する方法をも提供
する。これらの治療方法は、上記被験体に、本発明による医薬上有効な量のタキ
サン−オリゴマー・プロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む。本発
明により治療されうるタキサン・応答性疾病としては、癌、腫瘍、悪性新生物、
組織損傷に二次的な未制御組織または細胞増殖、多嚢胞性腎臓疾病およびマラリ
アが挙げられる。治療されうる癌には、肝細胞癌、肝臓転移、胃腸管の癌、リン
パ腫、白血病、黒色腫、カポジ肉腫、および脾臓、腎臓、頸部、胸部、子宮、脳
、前立腺、および尿生殖器癌がある。

【００８９】 本発明のタキサン・プロドラッグは、静脈投与、注入、非静脈内注射、腹腔内
によって、そしてボーラスの注射によって、投与されうる。タキサン・プロドラ
ッグは、適切な剤形単独で、または経口の生物利用性−増強剤と一緒に、患者に
経口で投与することもできる。このような生物利用性−増強剤は、シクロスポリ
ンＡからＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４）−シクロスポリン、ジヒドロシクロスポリン
Ａ、ジヒドロシクロスポリンＣ、アセチルシクロスポリンＡ、ゲニスタインおよ
び関連のイソフラボノイド、クエルセチン、カルホスチン、セラミド、モルフィ
ン、およびモルフィン同族体から構成される群から選択されうる。好ましい増強
剤は、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＣ、シクロスポリンＤ、シクロスポリ
ンＦ、ジヒドロシクロスポリンＡ、ジヒドロシクロスポリンＣ、アセチルシクロ
スポリンＡ、およびＢシクロデキストリンである。

【００９０】 さらに、本発明のタキサン・プロドラッグは、単独に、または他の化学療法剤
（例えば、抗癌剤）と一緒に投与されうる。本発明のパクリタキセル−ＰＥＧプ
ロドラッグが、他の化学療法剤と共に投与される場合、パクリタキセル−ＰＥＧ
プロドラッグおよび他の化学療法剤は、同時に、または順次投与されうる。さら
に、本発明のパクリタキセル−ＰＥＧプロドラッグは、放射線療法の前、後、ま
たは同時に、投与されるうる。

【００９１】 １つの態様では、本発明は、被験体に、本発明のタキサン・プロドラッグと、
シスプラチンとを組合せて投与することを含む癌のための治療を提供する。好ま
しくは、癌は、子宮癌であり、そして好ましくは、タキサン・プロドラッグは、
パクリタキセルを包含し、そしてシスプラチンの前に投与される。パクリタキサ
ルは、シスプラチンと一緒に有効に投与されることが示された。好中球減少症は
、パクリタキセルおよびシスプラチンの同時投与の効果を限定する用量であるこ
とが示された。治験は、パクリタキセルがシスプラチンの前に投与される場合に
、好中球減少症が起こりにくいことを示した。例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ
プロドラッグの好ましい用量は、３５０ｍｇ／ｍ²まで、続いてシスプラチン（
７５ｍｇ／ｍ²）であり、さらに好ましい用量は、パクリタキセル−ＰＥＧプロ
ドラッグ（２５ｍｇ／ｍｌ）、続いてシスプラチン（７５ｍｇ／ｍｌ）および標
準用量（５μｇ／ｋｇ／日 皮下で）でのＧ−ＣＳＦである。

【００９２】 ５．実施例 ５．１ ２’−スクシニルパクリタキセル

【化７６】

【００９３】 以下のプロトコールは、Ｄｅｕｔｓｃｈらの手段の改善版である。５．００ｇ
（５．８６ミリモル）のパクリタキセルおよび５．８６ｇ（５８．６ミリモル）
のコハク酸無水物を、１１０ｍＬの無水ピリジンに添加した。生じた溶液を、５
時間、室温で攪拌した後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、パクリタ
キセルの完全消費を示した。回転蒸散の手段によって、溶媒を、減圧下で除去し
、そして残渣を、２時間、真空で乾燥させた。生じた蝋状の半固形物を、２００
ｍＬの水で十分に攪拌し、そして羊毛状の白色固形物を得て、そしてそれは、ブ
フナー漏斗での吸引濾過により収集した。固形物を、水で洗浄し、その後、３０
分間、乾燥するまで吸引させ、その後、１５時間、Ｐ₂Ｏ₅上のデシケーターで真
空で、室温で乾燥させた。白色固形物を、３０ｍＬのアセトンに取り、その後、
十分に攪拌しながら、３０ｍＬの水をゆっくりと添加した。生じた粘着性の白色
ペーストを、１５分間、十分に混錬し、過剰の水で洗浄しながら、ブフナー漏斗
を通して吸引濾過し、そして１時間、乾燥するまで吸引させた。生じた湿潤性白
色固形物を、１８時間、Ｐ₂Ｏ₅上のデシケーターで真空で、室温で注意深く乾燥
させた。固形物は、この乾燥期間じゅうにいっそう乾燥になり、そして凝固が低
くなったときに、Ｐ₂Ｏ₅を補給し、そして固形物を、中程度に微細な粉末が得ら
れるまで、小型片に経時的に破壊した（５．２９ｇ、９５％収量）。分析用ＨＰ
ＬＣ分析は、この材料が、９７％純度のものであることを示した。ＭＳ（ＦＡＢ
＋）ｍ／ｚ（相対的強度）９５４（Ｍ⁺、１００）、５７０（１５），５０９（
６４）。

【００９４】 ５．２ ２’−スクシナミジル−ＰＥＧ２−アミン−パクリタキセル・トリフ
ルオロアセテート

【化７７】 窒素下の２００ｍｇ（０．２１０ミリモル）の２’−スクシニルパクリタキセ
ル（化合物２）および４７ｍｇ（０．２７３ミリモル、９５％純度）の１，１’
−カルボニルジイミダゾールの混合物を、２．９ｍＬの無水アセトニトリルに溶
解させた。気体出口針を、中程度の窒素の流れを、維持して二酸化炭素ガスを流
し出すように反応フラスコ切片を通して挿入した。反応容器を、４８℃に予め加
熱した油浴に低下させ、そして気体の発生を引起させた。１５分間、十分に攪拌
した後、反応容器を、油浴から外し、そして室温まで冷却させた。蒸散で失われ
たアセトニトリルの量を、補給した。窒素出口針を、窒素の静的雰囲気が維持さ
れるように取除いた。１．４ｍＬのアセトニトリル中の３７μＬ（０．２５２ミ
リモル）の２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）の溶液を、滴
加した。４５分後、０．７ｍＬのアセトニトリル中の８１μＬ（１．０５ミリモ
ル）のトリフルオロ酢酸の溶液を、滴加した。生じた粗反応溶液は、一般に、分
析用ＨＰＬＣ解析により測定されるとおり、７０〜７４％収量の所望のトリフル
オロ酢酸産物（化合物３）を含む。

【００９５】 ５．３ トリフルオロ酢酸の分取ＨＰＬＣ精製（化合物３） 生成物は、一般に、生成物含有分画を組合わせることによって、分取ＨＰＬＣ
により精製された。

【００９６】 ５．３．１ ＨＰＬＣ解像度を改善 中規模の反応。ＨＰＬＣ解像度を改善するために、沈殿を引起すことなしに水
を添加することによって、粗反応溶液を希釈した。従って、３．３０ｍＬの上記
反応溶液のアリコート量に、十分に攪拌しながら、４．０３ｍＬの水をゆっくり
と添加し、結果的に、５５％水から構成される溶液を得た。生じたわずかに曇っ
た混合液を、０．４５μｍゲルマンアクロディスク１３シリンジフィルターで濾
過し、その後、逆相ビダックカラム（２２ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｃ１８、３００Å
、１０〜１５μ）を用いたウォーターズ６００Ｅ ＨＰＬＣシステムでクロマト
グラフィーにかけた。可動相は、０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含むア
セトニトリル−水溶液であった。＞９７％純度の所望の生成物を含む主要分画が
、５ｍＬ／分の流速で、３０分かけて０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを用いた４０：
６０から４５：５５までのアセトニトリル：水の勾配溶出を用いて得られた。０
．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを含む９０：１０アセトニトリル：水を用いた連続の平
等の溶出は、連続クロマトグラフィー作業のための製造における正体不明の副産
物を除去した。

【００９７】 解析的目的については、上述のアミド化反応プロトコール［２００ｍｇ（０．
２１０ミリモル）規模の２’−スクシニルパクリタキセル（２）］から生じる精
製分画を、５５℃までゆっくりと浴を加温しながら回転蒸散の手段によって、減
圧下で濃縮させ、その後、室温で真空で乾燥させて、１７０ｍｇ（６８％収率）
のトリフルオロアセテート（化合物３）を、不定形白色固形物として得た。¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、７．９９〜７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．２０（１１Ｈ、ｍ）、６
．９２（１Ｈ、広範）６．２８（１Ｈ、ｓ）、６．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．
０Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、５．０Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．９４（
１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄ
、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．６６〜３．０４（１６Ｈ、ｍ）、２．８０〜２．６０
（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ
、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．２０（３Ｈ、ｓ）
、１．１３（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ１０８４（Ｍ⁺）。

【００９８】 大規模の反応。２７ｍＬの総容量の１，０００ｍｇ（１．０５ミリモル）の２
’−スクシニルパクリタキセル（化合物２）から構成される大規模アミド化反応
溶液は、分析用ＨＰＬＣ解析による４４％の所望のトリフルオロ酢酸生成物（化
合物３）を含むことが示された。１０．０ｍＬアリコート量を、わずかに粘性の
黄色油状物を得るちょうどその時点まで、回転蒸散の手段により、減圧下で濃縮
させた。１．０ｍＬのアセトニトリルを添加することにより油状物を溶解させ、
０．４５μｍゲルマン・アクロディスク１３シリンジフィルターで濾過し、その
後、逆相ビダックカラム（５０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｃ１８、３００Å、１０〜１
５μ）を用いたウォーターズ６００Ｅ ＨＰＬＣシステムでクロマトグラフィー
にかけた。可動相は、０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリ
ル−水溶液であった。＞９７％純度の所望の生成物を含む主要分画が、２６ｍＬ
／分の流速で、３０分かけて０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを用いた４０：６０から
４５：５５までのアセトニトリル：水の勾配溶出を用いて得られた。０．１％（
ｖ／ｖ）ＴＦＡを含む９０：１０アセトニトリル：水を用いた連続の平等の溶出
は、連続クロマトグラフィー作業のための製造における正体不明の副産物を除去
した。

【００９９】 高純度であるべき分析用ＨＰＬＣ解析によって測定される分画を、類似の分取
ＨＰＬＣ作業と組合せて、＞９７％純度のトリフルオロアセテート（化合物３）
を含む８７０ｍＬ総容量の混合溶液を供した。溶液を、イオン交換クロマトグラ
フィー男系で直接的に（濃縮なしに）使用した。

【０１００】 ５．４ トリフルオロアセテート（化合物３）の安定性 ９８．８％の平均純度の当初に分取ＨＰＬＣ作業から得られる数種のトリフル
オロアセテート生成物分画溶液が、分析用ＨＰＬＣ解析により測定されたとおり
、１６日間、８℃で保存した後、９７．４％の平均まで変化したことが観察され
た。

【０１０１】 ５．４．１ トリフルオロアセテート（化合物３）の水性溶解度の決定 小型バイアル中の２．５ｍｇのトリフルオロアセテート（化合物３）のサンプ
ルに、２００μＬの脱イオン化水を添加した。バイアルに封をし、そして生じた
混合物を、１５分間超音波処理した。生じた曇った混合物を、０．４５μゲルマ
ン・アクロディスク１３シリンジフィルターで濾過した。濾液を、秤量し（１４
０ｍｇ）、そして凍結乾燥させて、１．４ｍｇの白色綿毛様固形物を供給した。
従って、水性溶液が、密度１．００のものであることを確実にするために、トリ
フルオロアセテート（化合物３）の水溶解性は、７．４ｍｇ／ｍＬ（すなわち、
１．４ｍｇ／０．１９０ｍＬ）である。

【０１０２】 ５．５ アセテート陰イオン：アセテートプロドラッグ（化合物４）について
のトリフルオロアセテート陰イオンのイオン交換クロマトグラフィー

【化７８】 イオン交換クロマトグラフィー 分取目的については、上述の分取ＨＰＬＣ精製プロトコールから得られる＞９
７％純度のトリフルオロアセテート（化合物３）の分画溶液を合わせ、そして濃
度なしにイオンクロマトグラフィーに直接取った。例えば、理論的に０．４６２
ミリモルの基質を含み、そして１１．３ミリモルのＴＦＡ（０．１％（ｖ／ｖ）
を含む総容量８７０ｍＬの合わせた分取ＨＰＬＣ分画を、以下のイオン交換プロ
トコールに使用した：

【０１０３】 ９２ｇ部分のＤＯＷＥＸ（登録商標）１×８〜４００（強塩基、クロリド形態
）イオン交換樹脂を、２７０ｍＬの各脱イオン化水で３回洗浄し、そして各回、
黄色浮遊物および洗浄水のバルクを沈殿して除いた。そのアセテート形態での樹
脂を得るために、生じるスラリーを、１．０時間、４．００Ｌの脱イオン化水中
の１，８８２ｇのＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏの溶液と攪拌させた。ブフナー漏斗での
吸引濾過により洗浄液を、収集し、そして総量１．８４Ｌの脱イオン化水で数回
洗浄した。樹脂を７５０ｍＬの各０．０１３Ｍ ＨＯＡｃ（水性）［すなわち、
０．１％（ｖ／ｖ）ＨＯＡｃ、分取ＨＰＬＣプロトコールで使用される０．１％
（ｖ／ｖ）ＴＦＡに類似して］で２回洗浄し、ブフナー漏斗で吸引濾過し、その
後、１０分間、乾燥するまで吸引させた。樹脂を、０．０１３Ｍ ＨＯＡｃ（水
性）に浮遊させ、ガラス製フラッシュクロマトグラフィーカラムに注ぎ、その後
、穏やかな空気圧を用いて、２００ｍＬの０．０１３Ｍ ＨＯＡｃ（水性）で溶
出させて、それにより１０ｃｍ高×３．８ｃｍ直径樹脂カラムを付与し、そして
その後それを、約４ｃｍの砂で充填した。その後、カラムを、２５０ｍＬのアセ
トニトリルで、その後、２５０ｍＬの０．０１３Ｍ ＨＯＡｃ（水性）で溶出し
た。十分に攪拌しながら、１０ｍＬのアセトニトリル中の０．６３ｍＬの氷酢酸
の溶液の添加によって、８７０ｍＬ容量のトリフルオロアセテート（３）溶液を
、ＨＯＡｃな化合物の０．０１３Ｍにさせた。その溶液を使用して、そして穏や
かな空気圧を用いてカラムに溶出させた。分画収集は、５０ｍＬ試験管を用いて
すぐに開始された。いったん全体の８７０ｍＬの溶液が、樹脂に／を通して完全
に通過すれば、カラムは、０．０１３Ｍ ＯＨＡｃ（水性）でさらに溶出させた
。＞９７％純度の生成物を含む分画（２１０ｎｍでの分析用ＨＰＬＣ解析によっ
て測定されたとおり）を、合わせ、そして５５℃にゆっくりと浴を加温しながら
回転濃縮の手段により減圧下で濃縮し、そして１６時間、室温で、真空で乾燥さ
せて、オフホワイト不定形残渣を供給した。残渣を、フラスコから微細不定形粉
末に、スパチュラを用いて削ぎ取った。フラスコの外に削ぎ取れない残部は、さ
らに、小型フラスコに、溶媒として最小量０．０１３Ｍ ＨＯＡｃ（水性）の支
援で、移動させ、上に記述されるとおり濃縮し、その後、スパチュラで削ぎ取っ
て、添加生成物を供給することによって、生成物純度の選択なしに入手でき、そ
してそれは、合せて、そして２４時間、Ｐ₂Ｏ₅上のデシケーターで真空で室温で
乾燥させて、黄色粉末としてアセテート・プロドラッグ（化合物４）（２９３ｍ
ｇ、＞９７％純度の材料の２４％最適化されない収率全体）を供給した。上に記
述される方法に類似の手段で＜９７％純度の分画の組合せは、別のアセテート（
化合物４）の１４６ｍｇ（１２％未最適化収率）を得た。分析用イオンクロマト
グラフィー［Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．
，（ＱＴＩ）］による生成物の分析は、任意のトリフルオロ酢酸の存在を示した
（ＴＦＡ分析：１００ｐｐｍの検出限度より下）。融点１１４〜１１７℃；¹Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６２〜７．３６（１１Ｈ、ｍ
）、６．２９（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．８
７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．４Ｈｚ）、５．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９
Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９
．５Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｍ）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
）、３．６３〜３．３４（１６Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、広範なｓ）、２．７
５（２Ｈ、ｍ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３
Ｈ、ｓ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、１．８７（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ
）、１．２０（３Ｈ、ｓ）、１．１３（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ（
相対的強度）１０８４（Ｍ⁺）。

【０１０４】 ５．６ アセテート（化合物４）の全般的溶解度 アセテート（化合物４）は、ＣＤＣｌ₃に非常に溶解性であり、そしてジエチ
ルエーテルに、そしてヘキサンに驚くほど溶解性である。３．０ｍｇの各アセテ
ート（化合物４）のこれらの別々のサンプルは、８１μＬの１００％無水エタノ
ール中で、８１μＬのアセトン中で、そして８１μＬの０．５Ｍ酢酸水溶液中で
、均一な溶液を得た。従って、これらの３つの溶媒の各々における溶解性は、３
７ｍｇ／ｍＬ（すなわち、３．０ｍｇ／０．０８１ｍＬ）と等しいか、またはよ
り大きないくつかの値であるに違いない。

【０１０５】 ５．７ 大量に、アセトン（化合物４）の水溶性の測定 小型バイアル中の１０．０ｍｇのアセテート（化合物４）のサンプルに、１７
６μＬの脱イオン化水を添加した。バイアルに封をし、そして生じた混合物を、
１５分間、超音波処理した。生じた液体は、２１０ｎｍでの分析用ＨＰＬＣ解析
により、９８．７％純度でのアセテート（化合物４）を含むことが示された。液
体を、０．４５μ酢酸セルロースシリンジフィルターで濾過した。質量（７６ｍ
ｇ）の既知容量（７５μＬ）の濾液を測定して、溶液の密度が、１．０１ｇ／ｍ
Ｌであることを決定した。濾液は、２１０ｎｍでの分析用ＨＰＬＣ解析により９
８．８％純度でアセテート（化合物４）を含有することを示した。１１８ｍｇ量
の濾液を、凍結乾燥させて、６．４ｍｇのオフホワイト綿毛状固形物を供給した
。従って、この方法によって、アセテート（化合物４）の水溶性は、５５ｍｇ／
ｍＬ（すなわち、６．４ｍｇ／０．１１７ｍＬ）であると測定された。

【０１０６】 ５．８ 分析用ＨＰＬＣによるアセテート（化合物４）の水溶性の測定 小型バイアル中の１０．０ｍｇのアセテート（化合物４）のサンプルに、１５
０μＬの脱イオン化水を添加した。バイアルに封をし、３分間渦巻かせ、そして
１５分間、超音波処理した。生じた粘性の光沢のある黄色／オレンジ色混合物を
、ゆっくりと、そして注意深く１ｍＬのシリンジに取り、そしてその後、０．４
５μ酢酸セルロースシリンジフィルターで完全に濾過し、従って、粘性の均質な
黄色／オレンジ色溶液を得た。７５μＬ部分の濾液を、アセトニトリルで８８倍
に希釈し、そしてその後、２２９ｎｍおよび２７０ｎｍでの分析用ＨＰＬＣによ
って分析した。２２９ｎｍおよび２７０ｎｍで観察される曲線下面積を、それぞ
れ、２２９ｎｍでの３点目盛り曲線（ｒ²＝０．９９９９９）と、２７０ｎｍで
の５点目盛り曲線（ｒ²＝０．９９９９６）との両方に比較させた。従って、こ
の方法により、アセテート（化合物４）の水溶性は、４０．１ｍｇ／ｍＬ（２２
９ｎｍで）および３９．７ｍｇ／ｍＬ（２７０ｎｍで）であると測定された。

【０１０７】 ５．９ アセテート（化合物４）の化学的加水分解作用 固形アセテート（化合物４）のサンプルを、湿潤アセトニトリル（湿潤空気に
さらすため、非無水）中に溶解（約１ｍｇ／ｍＬ）させた。室温で２６日の過程
をかけて、アセテート（化合物４）は、分析用ＨＰＬＣ解析（図１参照）により
観察されるとおり、明らかな副産物の形成なしに、パクリタクセル（１）に定量
的に潤滑に変換した。

【０１０８】 ５．９．１ 種々のｐＨでのアセテート（化合物４）の化学的加水分解作用 多くの１３ｍｍ×１００ｍｍガラス製試験管に、５．１５μＬの各々の８．７
４１×１０^-4Ｍアセテートプロドラッグ（化合物４）の水溶液を添加した。その
後、各試験管に、ｐＨ８．００、７．４０、７．００および５．８０のリン酸緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ）の２９５μＬの水溶液を添加し、そしてｐＨ２．００の
酢酸／蟻酸緩衝溶液を添加した。試験管に封をし、そして転倒水浴振蘯装置で、
３７℃でインキュベートした。種々の適切な時間間隔の間のインキュベーション
の後、試験管を、振蘯装置から取り除き、９００μＬのアセトニトリルを添加し
、そしてサンプルを、３分間、激しく渦巻かせた。生じた溶液を、分析用ＨＰＬ
Ｃによって分析して、加水分解速度データを生じた（下の表およびグラフ参照）
。

【０１０９】 ５．１０ アセテート（化合物４）のインビトロ・プロドラッグ加水分解 ９本の１３ｍｍ×１００ｍｍ試験管に、アセテート・プロドラッグ（化合物４
）の８．７４１×１０^-4Ｍ水溶液の各々５．１５μＬを添加した。その後、各試
験管に、成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙのラット（ＣＤ）（源チャール
ズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）；ノースカロライナ州ラレイ）から
得た２９５μＬの新たに得たヘパリン処理ラット血漿を添加した。試験管に栓を
し、そして３７℃で、転倒水浴振蘯装置でインキュベートした。種々の時間間隔
についてのインキュベーションの後、試験化合物を振蘯装置から取除き、９００
μＬのアセトニトリルを添加し、サンプルを、３分間激しく渦巻かせ、そしてそ
の後、３０と９０分の間、−１２℃に冷却した。サンプルを、１，６００ｇで１
０分間、２５℃で遠心分離し、そして生じた透明な無色上清溶液を、分析用ＨＰ
ＬＣによって分析した（図２参照）。

【図面の簡単な説明】

【図１】 アセテート（化合物４）が、湿潤アセトニトリルに溶解されている、室温で２
６日の過程をかけたパクリタキセルへのアセテート（化合物４）（下の実施例参
照）の変換を示す。分析用ＨＰＬＣ解析によって観察された場合に、アセテート
（化合物４）が、明らかな副産物形成なしに、パクリタキセルに定量的に平滑に
変換したことを示す。

【図２】 ヘパリン処理したラット血漿中のアセテート（化合物４）のインビトロ加水分
解を示し、そしてタキサン・プロドラッグのほとんどが、２時間以内に迅速に加
水分解して、遊離パクリタキセルを供給することを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/48 Ａ６１Ｋ 9/48 47/48 47/48 Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 33/06 33/06 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １２３ 43/00 １２３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プライス，クリストファー・エイチ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516， チャペル・ヒル，コモンズ・ウェイ 200 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 AA29 AA36 AA49 AA53 AA95 AA96 BB01 CC16 CC27 CC34 CC42 EE23 EE25 EE59 4C086 AA01 AA02 BA02 MA01 MA04 MA17 MA23 MA35 MA37 MA43 MA52 NA13 NA15 ZA81 ZB26 ZB38

Claims (119)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）少なくとも１種のタキサン；および （ｂ）各々が、加水分解性結合によって治療化合物の結合部位に結合される、１
   つまたは複数のＰＥＧポリマーおよび／またはオリゴマーを含み、前記ＰＥＧポ
   リマーおよび／またはオリゴマーは、各々、 （ｉ）２から２５までのポリエチレングリコール単位からなる直鎖または分岐
   鎖ＰＥＧセグメントを含み；そして （ｉｉ）任意に、塩形成部分を含む、タキサン・プロドラッグ。
2. 【請求項２】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、各
   々、基本的に２から２０までのポリエチレングリコール単位から構成される、請
   求項１に記載のタキサン・プロドラッグ。
3. 【請求項３】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、各
   々、基本的に２から１５までのポリエチレングリコール単位から構成される、請
   求項１に記載のタキサン・プロドラッグ。
4. 【請求項４】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、各
   々、基本的に２から１０までのポリエチレングリコール単位から構成される、請
   求項１に記載のタキサン・プロドラッグ。
5. 【請求項５】 ポリエチレングリコールオリゴマーが、１、２、３、４、５
   、６、７、８、および９から構成される群から選択される多数のポリエチレング
   リコール単位を有する、請求項１に記載のタキサン・プロドラッグ。
6. 【請求項６】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーの内の
   少なくとも１つが、塩形成部分を含む、請求項１に記載のタキサン・プロドラッ
   グ。
7. 【請求項７】 塩形成部分が、アンモニウム、水素、ナトリウム、カリウム
   、リチウム、カルシウム、カルボキシレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、
   ホスフェート、スルフェートおよびメシレートからなる群から選択される、請求
   項６に記載のタキサン・プロドラッグ。
8. 【請求項８】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項１に記載のタキ
   サン・プロドラッグ。
9. 【請求項９】 タキサンが、パクリタキセルのある程度または全ての治療活
   性を保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項１に記載のタキサン・プロド
   ラッグ。
10. 【請求項１０】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項１に記載のタキ
    サン・プロドラッグ。
11. 【請求項１１】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項１に記載のタキサン・プロドラッグ
    。
12. 【請求項１２】 経口投与経路を介して送達されるときに、血液に、治療上
    有効な用量のタキサンを供給する、請求項１に記載のタキサン・プロドラッグ。
13. 【請求項１３】 （ａ）請求項１のタキサン・プロドラッグ；および （ｂ）医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
14. 【請求項１４】 経口投与のために適切な形態である、請求項１３に記載の
    医薬組成物。
15. 【請求項１５】 錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、丸薬、液
    状溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒子および浸透圧
    送達系からなる群から選択される形態である、請求項１３に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 【化１】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
    、低級アルキルである）； 【化２】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、それぞれ独立して２から２
    ５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化４】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、Ｘ^-は、陰イオンである）； 【化６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、低級アルキルであ
    る）； 【化７】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
    ２から２５までである）； 【化８】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１から６までであり、ｍは、２から２
    ５までであり、そしてＸ⁺は、陽イオンである）； 【化９】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
    およびＲ²は、それぞれ独立に、低級アルキルである）；および 【化１０】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
    は、陰イオンである）からなる群から選択される１種または複数のポリエチレン
    グリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合されるタキサンを含む、タ
    キサン・プロドラッグ。
17. 【請求項１７】 ポリエチレングリコールオリゴマーが、塩形成部分を含む
    、請求項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
18. 【請求項１８】 塩形成部分が、アンモニウム、水素、ナトリウム、カリウ
    ム、リチウム、カルシウム、カルボキシレート、クロリド、ブロミド、ヨージド
    、ホスフェート、スルフェートおよびメシレートからなる群から選択される、請
    求項１７に記載のタキサン・プロドラッグ。
19. 【請求項１９】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項１６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
20. 【請求項２０】 タキサンは、パクリタキセルの治療活性が完全に排除され
    ていないパクリタキセル類似体を含む、請求項１６に記載のタキサン・プロドラ
    ッグ。
21. 【請求項２１】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項１６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
22. 【請求項２２】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項１６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
23. 【請求項２３】 （ａ）請求項１６に記載のタキサン・プロドラッグ；およ
    び （ｂ）医薬上許容しうる担体を含む、医薬組成物。
24. 【請求項２４】 経口投与に適切な形態である、請求項２３に記載の医薬組
    成物。
25. 【請求項２５】 錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、丸薬、液
    状溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒子および浸透圧
    送達系からなる群から選択される形態である、請求項２３に記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】 タキサンが、式： 【化１１】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
    、低級アルキルである）を有する１つまたは複数のポリエチレングリコールオリ
    ゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求項１６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
27. 【請求項２７】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項２６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
28. 【請求項２８】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項２６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
29. 【請求項２９】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項２６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
30. 【請求項３０】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項２６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
31. 【請求項３１】 タキサンが、式： 【化１２】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）を有する１つまたは複数の
    ポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求
    項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
32. 【請求項３２】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項３１に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
33. 【請求項３３】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項３１に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
34. 【請求項３４】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項３１に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
35. 【請求項３５】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項３１に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
36. 【請求項３６】 タキサンが、式： 【化１３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、それぞれ独立して、２から
    ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）を有する１つまたは複数の
    ポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求
    項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
37. 【請求項３７】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項３６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
38. 【請求項３８】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項３６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
39. 【請求項３９】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項３６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
40. 【請求項４０】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項３６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
41. 【請求項４１】 タキサンが、式： 【化１４】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）を有する１つまたは複数の
    ポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求
    項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
42. 【請求項４２】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項４１に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
43. 【請求項４３】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項４１に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
44. 【請求項４４】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項４１に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
45. 【請求項４５】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項４１に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
46. 【請求項４６】 タキサンが、式： 【化１５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、Ｘ^-は、陰イオンである）を有する１つまたは複数のポリエチ
    レングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求項１６に
    記載のタキサン・プロドラッグ。
47. 【請求項４７】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項４６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
48. 【請求項４８】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項４６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
49. 【請求項４９】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項４６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
50. 【請求項５０】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項４６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
51. 【請求項５１】 タキサンが、式： 【化１６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立して、低級アルキルであ
    る）を有する１つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性
    結合によって結合される、請求項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
52. 【請求項５２】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項５１に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
53. 【請求項５３】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項５１に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
54. 【請求項５４】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項５１に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
55. 【請求項５５】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項５１に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
56. 【請求項５６】 タキサンが、式： 【化１７】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
    ２から２５までである）を有する１つまたは複数のポリエチレングリコールオリ
    ゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求項１６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
57. 【請求項５７】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項５６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
58. 【請求項５８】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項５６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
59. 【請求項５９】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項５６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
60. 【請求項６０】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項５６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
61. 【請求項６１】 タキサンが、式： 【化１８】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立して、１から６までであり、ｍは、２から
    ２５までであり、そしてＸ⁺は、陽イオンである）を有する１つまたは複数のポ
    リエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、請求項
    １６に記載のタキサン・プロドラッグ。
62. 【請求項６２】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項６１に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
63. 【請求項６３】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項６１に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
64. 【請求項６４】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項６１に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
65. 【請求項６５】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項６１に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
66. 【請求項６６】 タキサンが、式： 【化１９】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
    およびＲ²は、それぞれ独立して、低級アルキルである）を有する１つまたは複
    数のポリエチレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合される、
    請求項１６に記載のタキサン・プロドラッグ。
67. 【請求項６７】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項６６に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
68. 【請求項６８】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項６６に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
69. 【請求項６９】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項６６に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
70. 【請求項７０】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項６６に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
71. 【請求項７１】 タキサンが、式： 【化２０】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
    は、陰イオンである）を有する１つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴ
    マーに加水分解性結合によって結合される、請求項１６に記載のタキサン・プロ
    ドラッグ。
72. 【請求項７２】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項７１に記載の
    タキサン・プロドラッグ。
73. 【請求項７３】 タキサンが、パクリタキセルの治療活性のある程度または
    全てを保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項７１に記載のタキサン・プ
    ロドラッグ。
74. 【請求項７４】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項７１に記載のタ
    キサン・プロドラッグ。
75. 【請求項７５】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項７１に記載のタキサン・プロドラッ
    グ。
76. 【請求項７６】 タキサン応答性疾病症状を示す哺乳類被験体を治療する方
    法であって、前記方法は、 （ａ）少なくとも１種のタキサン；および （ｂ）各々が、加水分解性結合によって治療化合物の結合部位に結合される、１
    つまたは複数のＰＥＧポリマーおよび／またはオリゴマーを含み、前記ＰＥＧポ
    リマーおよび／またはオリゴマーは、各々、 （ｉ）２から２５までのポリエチレングリコール単位から構成される直鎖また
    は分岐鎖ＰＥＧセグメントを含み；そして （ｉｉ）任意に、塩形成部分を含む タキサン・プロドラッグを、疾病治療有効量で、前記被験体へ投与することを包
    含する方法。
77. 【請求項７７】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、
    各々、本質的に２から２０までのポリエチレングリコール単位から構成される、
    請求項７６に記載の方法。
78. 【請求項７８】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、
    各々、本質的に２から１５までのポリエチレングリコール単位から構成される、
    請求項７６に記載の方法。
79. 【請求項７９】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーが、
    各々、本質的に２から１０までのポリエチレングリコール単位から構成される、
    請求項７６に記載の方法。
80. 【請求項８０】 ポリエチレングリコールオリゴマーが、１、２、３、４、
    ５、６、７、８、および９からなる群から選択される多数のポリエチレングリコ
    ール単位を有する、請求項７６に記載の方法。
81. 【請求項８１】 １つまたは複数のポリエチレングリコールオリゴマーの内
    の少なくとも１つが、塩形成部分を含む、請求項７６に記載の方法。
82. 【請求項８２】 塩形成部分が、アンモニウム、水素、ナトリウム、カリウ
    ム、リチウム、カルシウム、カルボキシレート、クロリド、ブロミド、ヨージド
    、ホスフェート、スルフェートおよびメシレートからなる群から選択される、請
    求項８１に記載の方法。
83. 【請求項８３】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項７６に記載の
    方法。
84. 【請求項８４】 タキサンが、パクリタキセルのある程度または全ての治療
    活性を保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項７６に記載の方法。
85. 【請求項８５】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項７６に記載の方
    法。
86. 【請求項８６】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリコ
    ールオリゴマーによって誘導される、請求項７６に記載の方法。
87. 【請求項８７】 タキサン・プロドラッグが、経口投与経路を含む投与経路
    によって投与される、請求項７６に記載の方法。
88. 【請求項８８】 タキサン・プロドラッグが、非経口投与経路を含む投与経
    路によって投与される、請求項７６に記載の方法。
89. 【請求項８９】 タキサン・プロドラッグが、上皮内、筋肉内、腹腔内、静
    脈内、皮下、骨内、および鼻内からなる群から選択される経路を含む投与経路に
    より患者に投与される、請求項７６に記載の方法。
90. 【請求項９０】 疾病症状が、癌、腫瘍、悪性腫瘍、組織損傷に対して二次
    的な制御されない組織または細胞増殖、多嚢胞性腎臓疾患およびマラリアからな
    る群から選択される、請求項７６に記載の方法。
91. 【請求項９１】 疾病症状が、癌を含む、請求項７６に記載の方法。
92. 【請求項９２】 疾病症状が、肝細胞癌、肝臓転移、胃腸管の癌、脾臓癌、
    腎臓癌、結腸癌、頸部癌、前立腺癌、肺癌、白血病、およびカポジ肉腫、腎臓癌
    、結腸癌、頸部癌、前立腺癌、および黒色腫からなる群から選択される癌を含む
    、請求項７６に記載の方法。
93. 【請求項９３】 疾病症状が、子宮癌を含み、そしてタキサン・プロドラッ
    グが、同時に、または順次、シスプラチンと共に投与される、請求項７６に記載
    の方法。
94. 【請求項９４】 疾病症状が、乳癌を含み、そしてタキサン・プロドラッグ
    が、同時に、または順次、ドキソルビシンと共に投与される、請求項７６に記載
    の方法。
95. 【請求項９５】 タキサン・プロドラッグが、腹腔内の経路により患者に投
    与され、そして疾病症状が、子宮癌を含む、請求項７６に記載の方法。
96. 【請求項９６】 タキサン・プロドラッグが、 （ａ）タキサン・プロドラッグ；および （ｂ）医薬上許容しうる担体、を含む医薬組成物の成分として投与される、請求
    項７６に記載の方法。
97. 【請求項９７】 医薬組成物が、経口投与に適した形態にある、請求項９６
    に記載の方法。
98. 【請求項９８】 医薬組成物が、非経口投与に適した形態にある、請求項９
    ６に記載の方法。
99. 【請求項９９】 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャ
    ップ、丸薬、液状溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細粒
    子および浸透圧送達系からなる群から選択される形態である、請求項９６に記載
    の方法。
100. 【請求項１００】 タキサン応答性疾病症状を示す哺乳類被験体を治療する
     方法であって、前記方法は、 【化２１】 （式中、ｎは、１から７までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲは
     、低級アルキルである）； 【化２２】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
     ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化２３】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍおよびｒは、それぞれ独立に２から２５
     までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化２４】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
     ２５までであり、そしてＲは、低級アルキルである）； 【化２５】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
     ２５までであり、Ｘ^-は、陰イオンである）； 【化２６】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、ｍは、２から
     ２５までであり、そしてＲ¹およびＲ²は、それぞれ独立に、低級アルキルである
     ）； 【化２７】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｐは、２から８までであり、そしてｍは、
     ２から２５までである）； 【化２８】 （式中、ｎおよびｐは、それぞれ独立に、１から６までであり、ｍは、２から２
     ５までであり、そしてＸ⁺は、陽イオンである）； 【化２９】 （式中、ｎは、１から５までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＲ¹
     およびＲ²は、それぞれ独立に、低級アルキルである）； 【化３０】 （式中、ｎは、１から６までであり、ｍは、２から２５までであり、そしてＸ^-
     は、陰イオンである）から構成される群から選択される１種または複数のポリエ
     チレングリコールオリゴマーに加水分解性結合によって結合されるタキサンを含
     むタキサン・プロドラッグの疾病治療有効量を、前記被験体に投与することを含
     む、方法。
101. 【請求項１０１】 ポリエチレングリコールオリゴマーが、１、２、３、４
     、５、６、７、８、および９からなる群から選択される多数のポリエチレングリ
     コール単位を有する、請求項１００に記載の方法。
102. 【請求項１０２】 ポリエチレングリコールオリゴマーが、アンモニウム、
     水素、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、カルボキシレート、クロ
     リド、ブロミド、ヨージド、ホスフェート、スルフェートおよびメシレートから
     なる群から選択される塩形成部分を含む、請求項１００に記載の方法。
103. 【請求項１０３】 タキサンが、パクリタキセルを含む、請求項１００に記
     載の方法。
104. 【請求項１０４】 タキサンが、パクリタキセルのある程度または全ての治
     療活性を保有するパクリタキセル類似体を含む、請求項１００に記載の方法。
105. 【請求項１０５】 タキサンが、ドセタキセルを含む、請求項１００に記載
     の方法。
106. 【請求項１０６】 タキサンが、１、２、３または４個のポリエチレングリ
     コールオリゴマーによって誘導される、請求項１００に記載の方法。
107. 【請求項１０７】 タキサン・プロドラッグが、経口投与経路を含む投与経
     路によって送達される、請求項１００に記載の方法。
108. 【請求項１０８】 タキサン・プロドラッグが、非経口投与経路を含む投与
     経路によって送達される、請求項１００に記載の方法。
109. 【請求項１０９】 タキサン・プロドラッグが、上皮内、筋肉内、腹腔内、
     静脈内、皮下、骨内、および鼻内からなる群から選択される経路により患者に投
     与される、請求項１００に記載の方法。
110. 【請求項１１０】 疾病症状が、癌、腫瘍、悪性腫瘍、組織損傷に対して二
     次的な制御されない組織または細胞増殖、多嚢胞性腎臓疾患およびマラリアから
     なる群から選択される、請求項１００に記載の方法。
111. 【請求項１１１】 疾病症状が、癌を含む、請求項１００に記載の方法。
112. 【請求項１１２】 疾病症状が、肝細胞癌、肝臓転移、胃腸管の癌、脾臓癌
     、腎臓癌、結腸癌、頸部癌、前立腺癌、肺癌、白血病、およびカポジ肉腫、腎臓
     癌、結腸癌、頸部癌、前立腺癌、および黒色腫からなる群から選択される癌を含
     む、請求項１００に記載の方法。
113. 【請求項１１３】 疾病症状が、子宮癌を含み、そしてタキサン・プロドラ
     ッグが、同時に、または順次、シスプラチンと共に投与される、請求項１００に
     記載の方法。
114. 【請求項１１４】 疾病症状が、乳癌を含み、そしてタキサン・プロドラッ
     グが、同時に、または順次、ドキソルビシンと共に投与される、請求項１００に
     記載の方法。
115. 【請求項１１５】 タキサン・プロドラッグが、腹腔内の経路により患者に
     投与され、そして疾病症状が、子宮癌を含む、請求項１００に記載の方法。
116. 【請求項１１６】 タキサン・プロドラッグが、 （ａ）タキサン・プロドラッグ；および （ｂ）医薬上許容しうる担体、を含む医薬組成物の成分として投与される、請求
     項１００に記載の方法。
117. 【請求項１１７】 医薬組成物が、経口投与用に処方される、請求項１１６
     に記載の方法。
118. 【請求項１１８】 医薬組成物が、非経口投与用に処方される、請求項１１
     ６に記載の方法。
119. 【請求項１１９】 医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキ
     ャップ、丸薬、液状溶液、懸濁液またはエリキシル剤、粉末、トローチ剤、微細
     粒子および浸透圧送達系からなる群から選択される投薬形態である、請求項１１
     ６に記載の方法。