JP2002505682A - パクリタクセルの可溶性プロドラッグ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 パクリタクセルの新規な２’‐オニウム塩は、哺乳類の患者におけるプロドラッグとして作用し、インビボにてパクリタクセルを生じさせる。このようなオニウム塩を合成するための方法が開示されており、上記オニウム塩の有効量を投与することによって、パクリタクセル‐応答性疾患にかかっている患者を治療するための方法、及びこのような新規な塩を含有した医薬組成物で、パクリタクセル療法を必要とする患者に投与するのに適したものも開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 パクリタクセルの可溶性プロドラッグ 関連出願との相互参照 本願は、１９９６年６月４日に出願された仮出願番号第６０／０１８，９２６ 号に基づく優先権を主張する。 開示文書への参照 本願は、１９９６年５月２１日に提出された開示文書第３９８７４８号に含ま れる資料を含む。 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、抗癌剤であるパクリタクセルのプロドラッグ（医薬前駆体）として 働き、しかも、実質的に水溶性である化合物、並びにそのような前駆体を含む医 薬組成物およびそのような組成物を用いた治療法に関するものである。 ２．従来技術の説明 パクリタクセルは、太平洋イチイ（Taxus brecifolia）から単離される天然の ジテルペン生成物である。これはテルペンのタキサン科の一員である。これは、 ワニ等によって１９７１年に初めて単離され（J．Am．Chem．Soc.，93:2325頁， 1971）、同氏は、その構造を化学的方法およびＸ線結晶学的方法によって特徴づ けた。 パクリタクセルは、米国において免疫性の卵巣癌の治療における臨床使用を承 認された（マークマン等、Yale Journal of Biology and Medicine，64:583頁， 1991；マクガイヤ等、Ann．Intern．Med.，111:273頁，1989）。これは胸部を含 む種々の種類の腫瘍の化学療法に有効であり（ホームズ等、J．Nat．Cancer Ins t.，83:1797頁，1991)、乳癌の治療にも認可された。これは皮膚における腫瘍（ アインチヒ等、Proc．Am．Soc．Clin．Oncol.，20:46）および頭部と頸部の癌（ フォラスタイヤ等、Sem．Oncol.，20:56頁，1990）の治療の潜在的な候補であ る。また、この化合物は多嚢胞腎臓病（ウー等、Noture，368:750頁，1994）、 肺癌およびマラリアの治療にも潜在性を示す。 パクリタクセルは、水にほんの僅かしか溶けず、このことが抗癌化学療法に有 用な適切な注射および注入処方の開発に重大な問題を引き起こした。ＩＶ注入の ためのパクリタクセルのいくつかの処方は、パクリタクセルの水不溶性のために 薬品の担体としてのＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ^TM（ポリエトキシル化ヒマシ油） を使用して開発された。例えば、ＮＣＩの保護のもとに臨床試験に使用されるパ クリタクセルは、５０％のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ^TMと５０％の脱水アルコー ルの中に処方された。しかし、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ^TMは静脈内投与された 場合、それ自体毒性があり、イヌに血管拡張、呼吸困難、昏睡、低血圧および死 を起こす。これはまた、パクリタクセル投与の間に観察されるアレルギー様反応 の原因にもなると考えられる。 パクリタクセルの溶解性を増加させるために、またより安全な臨床処方を開発 するために、２’‐および／または７‐位置を水溶性を増す基で誘導体にしたパ クリタクセル同族体を合成することに研究が向けられてきた。これらの努力によ って、親化合物よりも水溶性が高く、活性化によって細胞毒性を示すプロドラッ グ化合物が得られた。そのようなプロドラッグの重要な基には、パクリタクセル およびドセタクセルの２’‐オニウム塩、特に２’‐メチルピリジニウムアセテ ート（２’‐ＭＰＡ）塩がふくまれる（ニコラウ等、Angew．Chim．Int．Engl. ，33:1583-1587頁，1994を参照）。 我々は、パクリタクセルオニウム塩２’‐ＭＰＡパクリタクセルが実質的に純 粋な形で製造するのが難しく、科学文献および特許文献に提案された合成法では 純粋な塩の収量が極めて低いことを最近見い出した。このことは、主にこれらの 合成法では、パクリタクセル（および少量の他の不純物）との混合物中に最初６ ５〜７０％以下の塩しか得られないことによる。過剰の酢酸イオン（例えば酢酸 アンモニウム）を含む溶剤中でのＨＰＬＣでパクリタクセルから分離された後、 ＨＰＬＣの溶出液の濃縮によって、この塩は急速に分解してパクリタクセルとな り、極めて少量の２’‐ＭＰＡしか単離することができない。パクリタクセル出 発原料は極めて高価であり、純粋なまたは実質上純粋なプロドラッグの最終製品 の少量を作るのに、かなりの量のパクリタクセルを使用することは実施不可能で あるので、純粋なプロドラッグのオニウム塩の収量が良くないことは、市場性の ある製品の開発にとって重要な阻害要因となる。 水によく溶け、安定で高い牧率と純度で比較的簡単に製造できるパクリタクセ ルの改良されたプロドラッグが求められている。 発明の要約 我々は、先行技術のパクリタクセル２’‐ＭＰＡに似た２’‐オニウム塩であ るが、公知のパクリタクセル２’‐オニウム塩によって示されない予期されない 有益な特徴をもったパクリタクセルの或る種のプロドラッグを調製し、溶解性と 安定性を試験した。これらには２’‐メチルピリジニウムメシレート、ホスフェ ートおよび重炭酸塩が含まれる。 この新規なオニウム塩および任意に追加の医薬的に許容できる成分の水溶液か ら成る注射用および経口用の医薬組成物が調製できる。この組成物は、パクリタ クセル応答性の癌および腫瘍の治療のために、例えば静脈内（ＩＶ）注入、大丸 薬(bolus)注射または経口によって患者に投与することができる。 発明の詳細な説明 パクリタクセルの構造式は、下記の通りである。 背景の項で述べたように、親化合物の２’‐位置にオニウム塩を作ることによ って生体内で加水分解されて活性の医薬となるパクリタクセルの可溶性の誘導体 を生成する試みが（特にニコラウ等によって）行われた。その薬学的活性および 毒性が比較的低いという観点から最も好ましいと先行技術において示されている オニウム塩は、パクリタクセルの２’‐メチルピリジニウムアセテート（２’Ｍ ＰＡ）である。 この方法において２’‐ＭＰＡ塩を合成するために開示されている方法では、 乾燥した粉末が得られ、これは純度６５〜７０％以下であり、粉末の残部はパク リタクセルおよび他の少量の不純物から成る。しかしながら、酢酸塩緩衝剤を使 うＨＰＬＣで生成物の精製を試みると、過剰の酢酸塩の存在においてカラムから 溶出する２’‐ＭＰＡは急速に分解して、ごく少量の純粋生成物しか回収するこ とができない。それゆえ、我々は、２’‐ＭＰＡと違って高牧率で大きな困難な しに合成と精製ができるパクリタクセルの可溶性のプロドラッグとして新しい可 溶性のパクリタクセル２’‐オニウム塩を考え出し、これを合成した。これらの 塩は下記の構造式を有している。 ただし、Ｘ^-はＣＨ₃ＳＯ₃ ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-またはＨＣＯ₃ ^-である。 その物理的および薬学的性質の両方に関して特に興味深いことは、Ｘ^-がメシ レート基（ＣＨ₃ＳＯ₃ ^-）である式Ｉの化合物、すなわち下記の構造を有するオ ニウム塩である。 式Ｉの塩は、パクリタクセルから下記の一般的な方法により合成できる： １．パクリタクセルと２‐フルオロ‐１‐メチルピリジニウムメシレート（２ ‐ＦＭＰＴ）を実質上乾燥された有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶解させる。 ２．トリエチルアミンまたは他の第四級化合物生成剤を、上記の混合物に添加 する。 ３．この混合物を室温で攪拌または震盪し、好ましくは真空で蒸発乾固する。 乾いた残査を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に適した溶液を与える第 二の有機溶媒、例えばアセトニトリルに溶解し、初期のための第一の移動相とし ての同一の溶媒と水との混合物を使って逆相でのクロマトグラフィーにかけ、初 期においては所望のオニウム塩の最終生成物を含むもの以外のすべてのフラクシ ョンを溶出させる。 ４．所望のオニウム塩を含むフラクションを、最初の移動相としての同じ水／ 有機溶媒混合物中のＮａＸ（Ｘは式Ｉにおいて定義したと同じ）の溶液から成る 第二の移動相を使って溶出する。 ５．このオニウム塩を含むフラクションを集め、濃縮し（例えば凍結乾燥によ って）乾燥して最終生成物の残査を得る。この残査はさらに塩化メチレンのよう な適切な極性の有機溶媒による抽出で精製してもよい。非極性溶媒（例えばヘキ サン）を加えて生成物を沈澱させる。 ６．溶媒を蒸発させ、残査を乾燥して精製された生成物を得る。 本発明はまた、本発明によるパクリタクセルオニウム塩のプロドラッグの疾病 治療上の有効量を含む医薬組成物を、腫瘍、癌または他の、パクリタクセル治療 に応答する疾病の病状をもつ哺乳類の患者に投与することによる当該患者の治療 法も包含する。本発明により治療できるパクリタクセル応答性の疾病には、癌、 腫瘍、悪性腫瘍、非制御組織または組織障害に続発性の細胞増殖、多包嚢性の腎 臓疾患およびマラリアが含まれる。治療できる癌には、肝臓細胞癌、肝臓転移、 胃腸管、膵臓、前立腺および肺臓の癌、およびカポージ肉腫が含まれる。 本発明のプロドラッグは、ＩＶ注入、非静脈内注射、腹膜内投与および大丸薬 の注射によって投与できる。このプロドラッグはまた、単独でまたは（ａ）０． ５時間未満前、同時または０．５時間未満後、（ｂ）約０．５〜７２時間前、ま たは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の両方に投与された生体利用率向上剤と一緒に適切な 投与量で患者に経口投与することもできる。そのような生体利用率向上剤は、サ イクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−Ｉｌｅ−４）サイクロスポリン、ジヒドロ サイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリンＣ、アセチルサイクロスポリン Ａ、ゲニステインおよび関連のイソフラボノイド、ケルセチン、カルホスチン、 セラミド、モルヒネおよびモルヒネ同族体から成る群から選ぶことができる。好 ましい向上剤は、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＣ、サイクロスポリン Ｄ、サイクロスポリンＦ、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポ リンＣおよび、アセチルサイクロスポリンＡである。 この新規なプロドラッグを活性成分として含む医薬組成物は、医薬的に受容可 能などのような経口、注射またはＩＶ投与の形態であってもよい。各投与形態は 有効量のプロドラッグ（新規なパクリタクセル‐２’‐オニウム塩）および医薬 的に不活性な成分、例えば既存の賦形薬剤、賦形剤、充填剤、結合剤、崩解剤、 溶剤、可溶化剤、甘味剤、着色剤および経口投与のための医薬投与形態に普通含 まれる他の不活性の成分を含む。適切な経口投与形態には、タブレット、カプセ ル、カプレット、ゲルキャップ、錠剤、液状溶液、懸濁液またはエリキシル、粉 末、糖衣錠、微粉粒子、及び浸透性デリバリーシステムが含まれる。注射および ＩＶ投与形態には等張食塩溶液または適切な緩衝剤および防腐剤を含むデキスト ロース溶液が含まれる。そのような投与形態および賦形剤の多くやその不活性成 分の表示は、当業者に公知であり、レミントン医薬科学、１７版（１９８５年） のような標準的な書籍に述べられている。 治療薬としてこの新規なプロドラッグを使用することのいくつかの利点は、以 下のものである。 １．投与すべき医薬は無菌の薬瓶に貯蔵されるか、または凍結乾燥された粉末 として瓶詰めされた医薬水溶液として存在でき、それは正規の食塩水または５％ デキストロース水溶液または他の生物学的に適合性のある溶液で希釈した場合、 静脈内に患者に注入することができる。 ２．投与すべき医薬は凍結した液状溶液中に貯蔵でき、それは解凍し室温に数 時間かけて戻したとき患者に直接投与できる。 ３．この医薬はＤｕｐｌｅｘ^TMバッグ（マゴー研究所）に貯蔵でき、シールを 破れば、この粉末は溶媒、通常正規の食塩水または５％デキストロース水溶液と 混ぜて患者に直接投与できる。 ４．この医薬溶液は、食塩水またはデキストロース溶液の他に、Ｃｅｍｏｐｈ ｏｒまたは可溶化剤を含んでいないので、抗アレルギー薬（ステロイド、抗ヒス タミン剤、Ｈ₂ブロッキング剤）を用いて事前投薬する慣習的な必要がない。 ５．この医薬は１〜３週毎の投与につき投与量あたり約１００〜３００ｍｇ／ ｍ²の投与で約１時間〜約１２０時間の投入時間で静脈内に投与できると期待さ れる。好ましい投与量は、約３時間かけて約２００ｍｇ／ｍ²である（投与量は 患者の臨床条件によって個別化される必要があると認められる）。 ６．パクリタクセル‐２’‐ＭＰＭおよび他の新規な塩の溶解性は、パクリタ クセルの溶解性よりもずっと高いので、各投与量あたりの液の容量はパクリタク セルより少なくてよく、従って、鬱血性の心不全、腎臓疾患または腎臓ステロイ ド分泌過剰のような容積拡張に関連する疾患の患者に対して、この医薬を使用す ることが可能となる。 ７．水溶性が高いので、疾病の部位への高濃度の医薬の投与が可能となり（例 えば腹膜内注射）、または予期される血管発生（血管形成後の傷害）の部位への 直接投与が可能である。 ８．２’‐ＭＰＭプロドラッグ塩は経口で生体利用でき、一日一回または数回 投与でき、必要ならば生体利用率向上剤を併用、または併用なしにパクリタクセ ルの適切な水準（＞０．０７μＭ）を確保することができる。 ９．このプロドラッグは、低い投与量で短い投入時間（１〜３時間）で種々の 癌（肺、嚢胞、卵巣、肺、嚢胞、食道およびカポージ肉腫）の補助的治療に有用 である。これは、このプロドラッグを可溶化するのに必要なＣｒｅｍｏｐｈｏｒ で保護されていないのでパクリタクセルが腫瘍細胞によってより速やかに摂取さ れるためである。 １０．このプロドラッグは移植可能な生分解性のポリマーの中で安定化でき、 癌の部位またはその近辺に外科的に置くことができ、そこでこのプロドラッグは 徐々に放出され、パクリタクセルの適切な局部濃度を与えることになる。 １１．プロドラッグから肝臓ミクロソームへのパクリタクセルの送達速度は、 予めＣｒｅｍｏｐｈｏｒに暴露されたパクリタクセルとは異なるので、代謝産物 （例えばパクリタクセル代謝産物Ｍ４およびＭ５）の生産の速度と程度はパクリ タクセル単独と比べて同じではない。 １２．２’‐ＭＰＭの極性および患者に与えられた後のメシレート成分の生成 によって、スルフヒドリル含有の共役化合物が生成し、それがＰ１２９０ｋｄの 糖蛋白質または他の輸送体分子を阻害し得る。その結果、抗癌薬の細胞内水準が 高くなり、それがこのポンプ器官に提供される。この理由のため、ＩＶまたは経 口の投与の後の２’‐ＭＰＭの抗癌効力は、特に多薬耐性の腫瘍においてパクリ タクセルのそれより高くなるものと考えられる。 以下の実施例により、本発明の新規なオニウム塩プロドラッグおよびその製造 法を説明する。しかしながら、これらの実施例は、本発明をどんな方法でも限定 するものではなく、また特定の出発原料、試薬、反応条件、精製法または本発明 を実施するために排他的に使用されねばならない他の細目を述べることを意図す るものではない。実施例１ パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムメシレート ５０ｍｌの丸底フラスコ内で、３６０．２ｍｇ（０．４２２ミリモル）のパク リタクセルと、１５５．４ｍｇ（０．５５４９ミリモル、１．３１当量）の２フ ルオロ‐１‐メチルピリジニウムトシレート（ＦＭＰＴ）を、１５ｍｌの乾燥塩 化メチレン中に溶解させた。この反応混合物を窒素雰囲気中で攪拌し、１５０μ Ｌ（１．０７６ミリモル、２．５５当量）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を、こ の反応混合物に添加した。無色の溶液は、淡い黄色となった。この反応混合物を 、室温で７０分間攪拌し、その後、蒸発させて乾燥させる。 この残渣（未精製のパクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムメシレート） を、５ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、この溶液１．２５ｍｌを、ウォータ ースμボンダパックスチールカラム（１９×３００ｍｍ Ｃ１８，流動速度１０ ｍｌ／分）を用いて、ウォータース６００Ｅ ＨＰＬＣシステムにてクロマトグ ラフにかけた（全体で４回注入）。この際、最初の１２分間の間は、移動相は、 アセトニトリル７６％と水２４％とした。目的の生成物以外の全てを溶出させ、 その後、この生成物を、アセトニトリル７６％と、７．５ミリモルのナトリウム メシレート（ＮａＣＨ₃ＳＯ₃）２４％を用いて溶出させた。 この生成物を含有する全てのフラクションを集め、凍結乾燥させた。この残渣 を２００ｍｌの塩化メチレンを用いて抽出した。この溶媒を５０ｍｌになるまで 蒸発させ、約５０ｍｌのヘキサンを添加して、上記生成物を沈殿させた。全ての 溶媒を蒸発させ、この残渣を真空ポンプで１時間乾燥させて、目的とする生成物 であるパクリタクセル‐２’‐ＭＰＭ（白色の固体で、４０２ｍｇ（９２％）、 融点：１１９℃で分解する）を得た。ＨＰＬＣによる生成物の純度は９８％であ る。 実施例２ パクリタクセル‐２’‐ＭＰＭの特性 溶解度：脱イオン化した水（０．５ｍｌ）を、２’‐ＭＰＭの３つのサンプル （１．５４ｍｇ、０．９７ｍｇ及び０．８０ｍｇ）に添加し、このフラスコに約 １分間超音波を加えた。２つのサンプル（０．９７ｍｇと０．８０ｍｇ）につい ては溶解したが、最も量が多いサンプルでは、自由流動溶液とするには更に０． １ｍｌが必要であった。このような溶解度の上限は、今のところはまだ達成され ていない。 抽出：３つのサンプル（１．２、１．０及び０．９８ｍｇ）を、水（１ｍｌ） に溶解させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）と共に激しく攪拌した。この有機相を、透明 な風袋の小瓶に移し換え、真空下で濃縮した。この残渣の重量を測定し、理論投 入量と比較して、抽出工程の効率を測定した。このような抽出についての平均回 収率は、理論値の約４４％であった。 水性安定性：水と０．２ＭのＮａＣｌ中でのこのプロドラッグの安定性を、室 温と冷蔵状態の両方について調査した。水（２ｍｌ中に０．５４ｍｇ）と、Ｎａ Ｃｌ（２ｍｌ中に０．５７ｍｇ）における室温でのサンプルを、（０から１２分 までは）２分間の時間間隔で、更に２時間と２４時間の時点で調査した。水につ いての室温でのデータは、この薬剤が２時間後にも比較的変化せず、２４時間後 には生成物濃度が５６％にまで低下することを示した。４℃においては、この生 成物濃度は、２４時間と４８時間の時点でも変化しないが、７２時間後には９０ ％に減少した。生理食塩水は、最初の１０分間については室温において明らかな 変化を示さないが、２時間の時点では１〜２％低下し、２４時間後には７０％に まで減少することを示している。４℃においては、この生成物濃度は、２４時間 の時点では変化せず、４８時間の時点では９１％であり、７２時間の時点では８ ８％であった。 実施例３ パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムアセテートの安定性 オニウム塩パクリタクセル‐２’‐ＭＰＡを、ニコラウ等、Angew．Chim．Int ．Engl.，33:1583-1587頁（1944年）の方法によって製造した。水（３．０２４ ｍｌ）とポリエチレングリコール（１．２３４ｍｌ）の溶液中に、上記の塩（１ ０．２ｍｇ）を溶解させることによって、パクリタクセル‐２’‐ＭＰＡの２． ４０ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。この溶液のサンプルを凍結させた。凍結したサ ンプルをゆっくりと温めて室温とし、ＣＨ₃ＣＮ（５０μｌ）と均質化させた。 一部（５０μｌ）を取り出し、脱イオン化した水を用いて最終容量が２００μｌ となるように希釈して、ＨＰＬＣ（２０μｌ注入）により分析した。 分析条件は以下の通りであった。 カラム： Ｖｙｄａｋ ＲＰ Ｃ１８（＃２１８ＴＰ５４） ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（５ミクロン） 移動相： ５０％ＭｅＯＨ／８０ｍＭ ＮＨ₄ＯＡｃ 流量： １．５ｍｌ／分 波長： ２５４ｎｍ 実験時間： ４５分 結果： ＣＨ₃ＣＮ中の前記２’‐ＭＰＡ誘導体の調製したての溶液（０．５３ｍｇ／ ｍｌ）は、３つの主なピークを有するＨＰＬＣ痕跡をもたらした。 ２’‐ＭＰＡピーク＠２８〜３０分（７５％） パクリタクセル＠３８〜４０分（１５％） 未知のピーク＠４２分（１０％） 安定性（室温） ^*両者が共溶出して、大きな幅広いピークが生じた。安定性（４℃） ^*溶出したピークなし 実施例２に示されるように、２’‐ＭＰＭオニウム塩は、４℃（冷蔵条件）で は水溶液中において２’‐ＭＰＡ塩よりもはるかに安定性のあるものであった。 このＭＰＡ塩がこの温度で１８時間後には７３％にまで分解したのに対して、Ｍ ＰＭ塩は、４℃で２４時間の時点で変化しないままであり、７２時間後でさえも ８８〜９１％までしか分解しなかった。 実施例４ パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムホスフェート 未精製の２’‐メチルピリジニウムトシレートをＨＰＬＣカラムへ注入する時 点までは、２’‐ＭＰＭ塩に関する実施例１に記載されるものと同様の方法を行 う。このトシレート１８ｍｇを、以下のようにしてカラム内へ注入した。 カラム条件：ＣＨ₃ＣＮ５０％と５ｍＭのＮａＨ₂ＰＯ₄５０％にて勾配溶 液送出を開始し、１５分間かけてＣＨ₃ＣＮ７０％とする。 カラム： Ｖｙｄａｃ ｐｒｅｐ．２．２×２５ｃｍ（１０ミクロン） 流量： ９．０ｍｌ／分 波長： ２５４ｎｍ パクリタクセルは２．５５分後に溶出した。オニウム塩パクリタクセル２’‐ メチルピリジニウムホスフェート（式１におけるＸ^-＝Ｈ₂ＰＯ₄ ^-）は、１４．６ ０分後に溶出した。 このようにして、本発明の種々の目的を達成し、しかも実際的な使用の条件に 合うように非常に良く適合した方法が提供されることが示された。 数多くの可能な具体例が、上記の本発明ではなし得ることができ、しかも、先 に示した具体例においては種々の変更が可能であるので、ここに記載されている 事柄は全て説明のためのものとして解釈されるべきであり、限定を意味している のではないと理解すべきである。 新規なものとしてクレームされ、かつ特許証によって保護が求められているも のが、以下の請求の範囲に示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムメシレート。 ２．パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウムホスフェート。 ３．パクリタクセル‐２’‐メチルピリジニウム重炭酸塩。 ４．下記の式： 上式にて、Ｘ^-はＣＨ₃ＳＯ₃ ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-又はＨＣＯ₃ ^-である、を有するパ クリタクセルの２’‐オニウム塩の製造方法であって、 前記方法が、 ａ）実質的に水を含まない有機溶媒中に、パクリタクセルと２‐ハロ‐１‐オ ニウムトシレート塩を溶解させることによって混合物を生成させ、 ｂ）前記混合物に、第四級化合物形成剤を添加し、 ｃ）前記混合物を攪拌又はかき混ぜ、蒸発させて乾燥した残渣を残し、 ｄ）当該残渣を第２の有機溶媒中に溶解させて、高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）に適した溶液を製造し、 ｅ）ＨＰＬＣカラムにて逆相ＨＰＬＣにより、当該溶液をクロマトグラフにか け、この際に、目的とする前記オニウム塩の最終生成物を含有したフラク ション以外のフラクション全てが前記カラムから溶出される間の初期期間 の間は、第１の移動相として、前記の第２の有機溶媒と水との混合物を使 用し、そして、 ｆ）前記の第２の有機溶媒と水との混合物中にＮａＸ（Ｘは先に規定されたも のである）を溶解した溶液を、第２移動相として使用することにより、目 的とする前記オニウム塩生成物を含有したフラクションを前記カラムから 溶出させること、 を含むことを特徴とする、パクリタクセルの２’‐オニウム塩の製造方法。 ５．前記の２‐ハロ‐１‐オニウムトシレートが、２‐フルオロ‐１‐メチル ピリジニウムトシレートであることを特徴とする請求項４に記載の方法。 ６．前記の実質的に水を含まない有機溶媒が、塩化メチレンであることを特徴 とする請求項４に記載の方法。 ７．前記の第四級化合物形成剤が、トリエチルアミンであることを特徴とする 請求項４に記載の方法。 ８．前記の第２の有機溶媒が、アセトニトリルであることを特徴とする請求項 ４に記載の方法。 ９．Ｘ^-がＣＨ₃ＳＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項４に記載の方法。 10．Ｘ^-がＨ₂ＰＯ₄ ^-であることを特徴とする請求項４に記載の方法。 11．Ｘ^-がＨＣＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項４に記載の方法。 12．前記ＨＰＬＣカラムから溶出された、目的とする前記オニウム塩生成物を 含有した全てのフラクションを集め、濃縮し、乾燥させて、最終生成物残渣を生 成させることを特徴とする請求項４に記載の方法。 13．前記の最終生成物残渣を、適当な極性有機溶媒を用いた抽出、及び、その 後の非極性溶媒の添加によって更に精製し、精製されたオニウム塩最終生成物を 沈殿させることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 14．前記の極性溶媒が塩化メチレンであり、前記の非極性溶媒がヘキサンであ ることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 15．前記極性溶媒と非極性溶媒を、前記の精製した最終生成物の沈殿の後に蒸 発させ、その後、前記の精製した最終生成物を乾燥させることを特徴とする請求 項１３に記載の方法。 16．パクリタクセル‐応答性疾患症状にかかった哺乳類患者を治療するための 方法であって、当該方法が、疾患を治療するのに有効な量の下記の式： 上式にて、Ｘ^-はＣＨ₃ＳＯ₃ ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-又はＨＣＯ₃ ^-である、を有するパ クリタクセルの２’‐オニウム塩を、前記患者に投与することを含むことを特徴 とする、パクリタクセル‐応答性疾患症状にかかった哺乳類患者の治療方法。 17．Ｘ^-がＣＨ₃ＳＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 18．Ｘ^-がＨ₂ＰＯ₄ ^-であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 19．Ｘ^-がＨＣＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 20．前記の疾患症状が、癌、腫瘍、悪性腫瘍、組織損傷に二次的な無制御組織 または細胞性増殖、多嚢胞性腎臓病及びマラリアから成るグループより選ばれた ものであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。 21．前記疾患が、肝細胞性癌、肝臓転移、胃腸管、膵臓、前立腺及び肺の癌、 及びカポージ肉腫から成るグループより選ばれた癌であることを特徴とする請求 項２０に記載の方法。 22．前記のオニウム塩が、サイクロスポリンＡないしＺ、（Ｍｅ−ｌｌｅ−４ ）−サイクロスポリン、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒドロサイクロスポリ ンＣ及びアセチルサイクロスポリンＡから成るグループより選ばれた経口生体利 用率向上剤の有効量と共に、前記患者に共投与されることを特徴とする請求項１ ６に記載の方法。 23．前記の生体利用率向上剤が、サイクロスポリンＡ、サイクロスポリンＣ、 サイクロスポリンＤ、サイクロスポリンＦ、ジヒドロサイクロスポリンＡ、ジヒ ドロサイクロスポリンＣ及びアセチルサイクロスポリンＡから成るグループより 選ばれたものであることを特徴とする請求項２２に記載の方法。 24．前記向上剤が、 ａ）前記オニウム塩の投与の約０．５〜７２時間前、 ｂ）前記オニウム塩の投与の０．５時間未満前、前記オニウム塩の投与と 一緒に、又は前記オニウム塩の投与の０．５時間未満後、又は ｃ）前記オニウム塩の投与の約０．５〜７２時間前と、再び、０．５時間 未満前、一緒に、又は０．５時間未満後の両方、 のいずれかで投与されることを特徴とする請求項２２に記載の方法。 25．前記のオニウム塩が、前記患者に対して経口的に投与されることを特徴と する請求項１６に記載の方法。 26．前記のオニウム塩が、前記患者に対して静脈内に投与されることを特徴と する請求項１６に記載の方法。 27．下記の式： 上式にて、Ｘ^-はＣＨ₃ＳＯ₃ ^-、Ｈ₂ＰＯ₄ ^-又はＨＣＯ₃ ^-である、を有するパ クリタクセルの２’‐オニウム塩を含有する投薬形態。 28．Ｘ^-がＣＨ₃ＳＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項２７に記載の投薬形態。 29．Ｘ^-がＨ₂ＰＯ₄−であることを特徴とする請求項２７に記載の投薬形態。 30．Ｘ^-がＨＣＯ₃ ^-であることを特徴とする請求項２７に記載の投薬形態。 31．前記の投薬形態が、タブレット、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、 錠剤、液状溶液、懸濁液またはエリキシル、粉末、糖衣錠、微粉粒子、及び浸透 性デリバリ−システムから成るグループより選ばれたものであることを特徴とす る、経口投与に適した請求項２７に記載の投薬形態。 32．前記のオニウム塩の水溶液を含むことを特徴とする、静脈内投与に適した 請求項２７に記載の投薬形態。 33．前記の水溶液が、等張生理食塩水またはデキストロース溶液であることを 特徴とする請求項３２に記載の投薬形態。 34．パクリタクセル−応答性疾患症状にかかっている哺乳類患者を、過敏症及 びアレルギー性反応を防止又は減少させながら治療するための方法であって、前 記方法が、疾患を治療するのに有効な量の、請求項４に記載されるパクリタクセ ルの２’‐オニウム塩を、前記患者に投与することを含むことを特徴とする、パ クリタクセル‐応答性疾患症状にかかった哺乳類患者の治療方法。