JP2003506324A - 共役脂肪酸化合物を用いるシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、炎症または他のシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の予防または治療方法に指向される。この方法は、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することによってシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予防または治療するのに有効な量にて共役脂肪酸を生物に投与することを含む。１つの具体例において、該方法は、式（Ｉ）を有する脂肪酸化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、ここにＲ^１は水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビルであり、ｍは６〜１１であり；ｍおよびｎの総和は１３〜１６である。もう１つの具体例において、該方法は、式（ＶＩ）を有する脂肪酸化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含み、ここに、Ｒ^６は水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；Ｒ^７は−ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２またはハロゲンであり、ｖは７〜１１であり、およびｖおよびｗの総和は１１〜１６である。また、本発明は脂肪酸化合物の製法に指向される。該製法は、イリドをアルデヒドと合することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 12発明の分野 一般に、本発明は、シクロオキシゲナーゼの活性を低下させることにより医学
的障害を予防または治療する方法に関する。より詳しくは、本発明は、共役脂肪
酸化合物（最も好ましくは、共役エイコサジエン酸化合物またはコリオール酸（
coriolic acid）化合物）を用いてシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を
阻害することによって、炎症および他のＣＯＸ−２媒介障害を予防または治療す
る方法に関する。特に好ましい具体例において、ＣＯＸ−２は、シクロオキシゲ
ナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に優先して、選択的に阻害される。 さらに、本発明は脂肪酸化合物を調製する方法に関し、これを用いてＣＯＸ−
２媒介障害を治療することができる。

【０００２】 発明の背景 炎症は、組織に対する傷害のごとき物理的もしくは化学的刺激により引き起こ
される生物の防衛機構である。炎症の典型的な症状は、例えば、疼痛、熱(heat)
、赤味、膨脹、および時々組織機能の損失を含む。組織学的に、炎症は、例えば
、充血（すなわち、生物の領域における過剰な血液の存在）、うっ血（すなわち
、生物の領域における血液の流れの停滞）、血液組成の変化、小血管壁の変化（
典型的に膨脹および穿孔の形態）、および/または種々の滲出（すなわち、血管
からの血液成分の漏出および組織中もしくは組織表面へのそのような成分の沈着
）により特徴付けられる。

【０００３】 炎症症状を阻害するため、および炎症により引き起こされる組織破壊を軽減さ
せるために多くの薬物が入手可能である。抗炎症薬の一つの典型的な分類は副腎
皮質ホルモン（すなわち、ステロイド系抗炎症薬）よりなる。ステロイド系抗炎
症薬は強力な抗炎症作用をもたらすが、それらは、高血圧、低下した免疫、高血
糖症、骨粗鬆症、ミオパシー、白内障、成長停止、および電解質異常のごとき強
力な副作用も発症しがちである。これらの副作用は、そのような薬物を長期間に
わたり使用する場合に、特に問題である。

【０００４】 抗炎症薬の第２の典型的な分類は、非ステロイド系組成物よりなる。非ステロ
イド系抗炎症薬は、典型的に、プロスタグランジンを生成するアラキドン代謝カ
スケードにおいて酵素を阻害することに向けられる。この手法は炎症を軽減させ
るのに有効である。なぜならば、プロスタグランジン（特に、ＰＧＧ_２、ＰＧＨ _２ 、およびＰＧＥ_２）は炎症過程において重要な役割を演じるからである。非ス
テロイド系抗炎症薬によりしばしば標的にされる一つの酵素は、シクロオキシゲ
ナーゼ（時々、「ＣＯＸ」という）であり、それはアラキドン酸代謝カスケード
における最初の反応を行う。［Smith, W.L., "Prostanoid Biosynthesis and Me
cahnisms of Action," Am. J. Physiol., 263, F181-F191 (1992)］を参照せよ
。元来、ＣＯＸ酵素はプロ-炎症プロスタグランジンおよびホメオスタシス=プロ
スタグランジンの両方を産生する単一の酵素であると考えられていた。しかしな
がら、より近年、該ＣＯＸ酵素は実際には２つであることが見出された：構成酵
素（ＣＯＸ−１）および誘導酵素（ＣＯＸ−２）。ＣＯＸ−１は、胃、腎臓、心
臓、脳、肝臓、および脾臓を含む体中のほとんど全ての組織に見られる。通常、
それはホメオスタチックプロスタグランジンの生成に関連し、それらは、胃およ
び腎機能のごとき多くの正常組織機能に関連する。一方、ＣＯＸ−２は、典型的
に、炎症部位に見られ、プロ-炎症性プロスタグランジン生成に関連付けられる
。炎症を引き起こすことに加えて、このプロ-炎症性プロスタグランジン生成は
癌のごとき他の疾患にも関連付けられた［Belury, M.A., "Conjugated Dienoic
Linoleate: A Polyunsaturated Fatty Acid with Unique Chemoprotective Prop
erties," Nutrition Reviews, vol. 53, no. 4, 83-89 (1995)］。

【０００５】 アスピリンおよび多くの他の従来の非ステロイド系抗炎症薬はＣＯＸ−２の阻
害によって、炎症（および他のＣＯＸ−２介在障害）を軽減するが、それらはＣ
ＯＸ−１も無差別に阻害しがちである。これは、しばしば望ましくない。なぜな
らば、ＣＯＸ−１の不活性化は正常な組織機能を混乱させ、例えば、胃腸損傷、
腎毒性（すなわち、腎臓組織の破壊）、および/または造血障害（すなわち、血
液細胞の形成における障害）をもたらし得るからである。これは、そのような薬
物が長期間にわたり使用される場合、特に真実である。

【０００６】 無差別にＣＯＸ−１を阻害する従来の非ステロイド系抗炎症薬に関連する問題
を考慮すると、報告によれば、いくつかの最近の手法は、ＣＯＸ−１に優先して
ＣＯＸ−２を選択的に阻害する非ステロイド系抗炎症薬を開発することに向けら
れている。例えば、米国特許第5,710,140号（および他の関連特許）において、D
ucharmeらはフェニル複素環化合物によるＣＯＸ−１に優先するＣＯＸ−２の選
択的阻害を報告する。米国特許第5,643,933号において、Talleyらは置換された
スルホニルフェニル複素環によるＣＯＸ−１に優先するＣＯＸ−２の阻害を報告
する。米国特許第5,436,265号において、Blackらは１−アロイル−３−インドリ
ルアルコン酸(alkonoic acid)化合物によるＣＯＸ−１に優先するＣＯＸ−２の
阻害を報告する。また、GierseらはＮ−（２−シクロヘキシロキシ−４−ニトロ
フェニル）メタンスルホンアミドおよび５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−チオフェンによるＣＯＸ−１に
優先するＣＯＸ−２の選択的阻害を報告する。［Gierse, J.K., Hauser, S.D.,
Creely, D.P., Koboldt, C., Rangwala, S.H., Isakson, P.C.およびSeibert, K
., "Expression and Selective Inhibition of the Constitutive and Inducibl
e Forms of Human Cyclo-Oxygenase," Biochem. J., 305, 479-84 (1995)］を参
照せよ。しかしながら、これらの手法は、範囲および数の両方において限界が残
る。かくして、ＣＯＸ−２を阻害する安全、単純かつ有効な治療、より詳しくは
、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害するそのような治療に対する
要求が依然として存在する。

【０００７】 発明の概要 本発明は、共役した脂肪酸化合物の投与によるＣＯＸ−２酵素の阻害によって
、（ヒトもしくはそれ以外の）生物において、炎症および他のＣＯＸ−２媒介障
害を予防または治療するための安全、単純かつ有効な方法を提供する。本発明は
、ＣＯＸ−１に優先するＣＯＸ−２の選択的阻害により、生物において、炎症お
よび他のＣＯＸ−２媒介障害を予防また治療するための方法も提供し、それによ
って、アスピリンおよび当該分野で知られている他の多くの従来のＣＯＸ−２イ
ンヒビターに通常関連する有害な副作用がより少なく、ＣＯＸ−２の阻害を可能
にする。

【０００８】 簡便には、本発明はシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を有するか、あるいは
シクロオキシゲナーゼ−２障害を有する傾向にある生物においてシクロオキシガ
ナーゼ−２媒介障害を予防するかまたは治療する方法に向けられる。この方法は
ＣＯＸ−２を阻害することによってＣＯＸ−２媒介障害を予防または治療するの
に有効な量にて脂肪酸化合物を該生物に投与すること含む。一つの具体例におい
て、該脂肪酸化合物は式（Ｉ）：

【０００９】

【化１６】

【００１０】 ［式中、Ｒ^１は水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビル；ｍは
６ないし１１；およびｎとｍとの合計は１３ないし１６］を有するかまたは医薬
上許容されるその塩である。もう一つの具体例において、該脂肪酸化合物は式（
ＶＩ）：

【００１１】

【化１７】

【００１２】 ［式中、Ｒ^６は水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビル；Ｒ^７ は−ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、またはハロゲン；ｖ
は７ないし１１；およびｖとｗとの合計は１１ないし１５］を有するかまたは医
薬上許容されるその塩である。

【００１３】 本発明は、ＣＯＸ−２媒介障害を予防または治療するのに用いることができる
脂肪酸化合物を調製する単純な方法も提供する。この方法の一つの利点は、それ
は、典型的には、有意な量の望ましくない脂肪酸副産物（例えば、望ましくない
異性体）を生成しないということである。該方法は、イリドをアルデヒドと合す
ることを含む。この具体例において、該脂肪酸産物は式（Ｉ）：

【００１４】

【化１８】

【００１５】 を有し；該イリド試薬は式（ＩＩ）：

【００１６】

【化１９】

【００１７】 を有し；該アルデヒド試薬は式（ＩＩＩ）：

【００１８】

【化２０】

【００１９】 ［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、ヒドロカルビルまたは置換された
ヒドロカルビル；ｍは６ないし１１；ｎとｍとの合計は１３ないし１６；Ｘは０
または１；およびｘとｙとの合計は１である］を有する。 本発明の他の特徴は、一部分は明確であり、以降一部分は指摘する。

【００２０】 図面の簡単な説明 図１は、１９ないし２２の炭素を有する置換されていない脂肪酸残基を含有す
る脂肪酸化合物を調製するのに使用し得る反応スキームを示す。このスキームは
イリドを生成し、次いで、該イリドをアルデヒドと反応させることを含む。

【００２１】 好ましい具体例の詳細な説明 本発明により、共役脂肪酸化合物の投与により該ＣＯＸ−２酵素を阻害（すな
わち、その活性を低下させる）ことによって、生物における炎症および他のＣＯ
Ｘ−２媒介障害を予防するか、または治療するための方法が開発された。

【００２２】 該脂肪酸化合物は、好ましくは約１００μＭ未満、より好ましくは約６０μＭ
未満、さらにより好ましくは約１．５μＭ未満、なおさらにより好ましくは約１
μＭ未満、および最も好ましくは約０．５μＭ未満のＣＯＸ−２ＩＣ_５０を有す
る。該脂肪酸化合物は、また、好ましくは約０．５μＭを超える、より好ましく
は約１μＭを超える、さらに好ましくは約１．５μＭを超える、なおさらにより
好ましくは約６０μＭを超える、および最も好ましくは約１００μＭを超えるＣ
ＯＸ−１ＩＣ_５０を有する。本明細書で用いるとき、「ＩＣ_５０」値は、アラキ
ドン酸の存在下でプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）を生成するＣＯＸ酵素の
活性を（阻害されていない対照と比較して）５０％低下させるのに必要な脂肪酸
化合物の濃度を表す。

【００２３】 好ましくは、該脂肪酸化合物もＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻
害する。一つの具体例において、生物に投与する脂肪酸化合物はＣＯＸ−１ＩＣ _５０ よりも低いＣＯＸ−２ＩＣ_５０を有する。この具体例において、ＣＯＸ−２
ＩＣ_５０に対するＣＯＸ−１ＩＣ_５０の比は、好ましくは少なくとも約１．５、
より好ましくは少なくとも約２、さらにより好ましくは少なくとも約２．５、な
おさらにより好ましくは少なくとも約３、および最も好ましくは少なくとも約３
．５である。

【００２４】 もう一つの具体例において、投与する脂肪酸化合物はプロドラッグである（す
なわち、該脂肪酸化合物は投与後に反応して、異なる脂肪酸化合物を生成し、そ
れが今度は、作用して該ＣＯＸ−２酵素を阻害する）。例えば、脂肪酸のエステ
ル（例えば、ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のエチルエステル）を経口投与
すると、それは消化の間に加水分解されて、対応する遊離脂肪酸（例えば、ｃ１
１,ｔ１３−エイコサジエン酸）およびアルコール（例えば、エタノール）を形
成し得；その場合、実際に作用して該ＣＯＸ−２酵素を阻害する化合物は該遊離
脂肪酸である。実際に作用して該ＣＯＸ−２酵素を阻害する脂肪酸化合物は該Ｃ
ＯＸ−１ＩＣ_５０より低いＣＯＸ−２ＩＣ_５０を有することが好ましい。特に好
ましい具体例において、実際に作用して該ＣＯＸ−２酵素を阻害する脂肪酸化合
物は少なくとも約１．５、より好ましくは少なくとも約２、さらにより好ましく
は少なくとも約２．５、なおさらにより好ましくは少なくとも約３、および最も
好ましくは少なくとも約３．５の該ＣＯＸ−２ＩＣ_５０に対する該ＣＯＸ−１Ｉ
Ｃ_５０の比を有する。

【００２５】 ２つのタイプの脂肪酸化合物が、本発明により、ＣＯＸ−２を阻害するのに特
に適していることが分った：（１）１９ないし２２の炭素原子を有する置換され
ていない脂肪酸残基を含む共役脂肪酸化合物；および（２）１８ないし２２の炭
素原子を有し、以下の官能基：ヒドロキシル基（−ＯＨ）、スルホ基（−ＳＯ_３ Ｈ）、チオ基（−ＳＨ）、アミノ基（−ＮＨ_２）、亜ホスホン酸基（−ＰＯ_３Ｈ _２ ）またはハロゲンの一つで置換されている脂肪酸残基を含む共役脂肪酸化合物
。

【００２６】 Ｉ．置換されていない共役脂肪酸化合物 Ａ．置換されていない脂肪酸化合物の構造 置換されていない共役脂肪酸化合物は通常、次式（Ｉ）：

【００２７】

【化２１】

【００２８】 ［式中、Ｒ^１は水素、ヒドロカルビル、または置換されたヒドロカルビル；およ
びｎとｍとの合計が１３ないし１６］を有するかまたは医薬上許容されるその塩
である。好ましくは、ｍは６ないし１１である。

【００２９】 好ましい具体例において、該置換されていない脂肪酸化合物はグリセリドであ
り、最も好ましくはトリグリセリドである。もう一つの好ましい具体例において
、Ｒ^１は水素または飽和ヒドロカルビルである（すなわち、該ヒドロカルビルは
炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有しない）。より好ましくは、Ｒ^１は水素
または６を超えない炭素原子を含有する飽和ヒドロカルビル（例えば、メチル（
−ＣＨ_３）、エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_３）、プロピル（−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）、
イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２）_２）、ブチル（−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ペン
チル（−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）、またはヘキシル（−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３））で
ある。さらにより好ましい具体例において、Ｒ^１はメチルである。最も好ましく
は、Ｒ^１はエチルまたは水素である。

【００３０】 特に好ましい具体例において、該脂肪酸化合物はエイコサジエン酸残基を含有
する（すなわちｎとｍとの合計が１４）。この具体例において、ｍは、好ましく
は７ないし９（最も好ましくは９）である。より好ましい具体例の一つにおいて
、該脂肪酸化合物は、ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸（「ｃ」はｃｉｓを意
味し、「ｔ」はｔｒａｎｓを意味する）のメチルエステルであり、すなわち、式
（ＶＩＩＩ）：

【００３１】

【化２２】

【００３２】 を有する化合物である。さらにより好ましい具体例において、該脂肪酸化合物は
、ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のエチルエステルであり、すなわち、式（
ＩＸ）：

【００３３】

【化２３】

【００３４】 を有する化合物である。最も好ましい具体例において、該脂肪酸化合物はｃ１１
,ｔ１３−エイコサジエン酸（すなわち、式（ＶＩＩ）：

【００３５】

【化２４】

【００３６】 を有する化合物）または医薬上許容されるその塩である。

【００３７】 以下の実施例４に示されるように、共役エイコサジエン酸はＣＯＸ−２の活性
を低下させる。それはＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を阻害することに対して
選択的でもある。かくして、それを投与して、ＣＯＸ−２媒介障害を治療し、よ
り低い選択的抗炎症薬（例えば、アスピリン）に通常関連する副作用を有利に（
もしあれば）より少なく生じる。さらに、実施例４の結果はエイコサジエン酸の
メチルエステル（すなわち、式（ＶＩＩＩ））はＣＯＸ−２インヒビターとして
働かないことを示すものの、依然として、ＣＯＸ−２阻害は、該エステルが投与
後に遊離脂肪酸を形成するようなやり方で該エステルをプロドラッグとして投与
することによって達成することができる。例えば、該エステルを恒温動物に経口
投与すると、典型的には、それは消化の間に加水分解して遊離脂肪酸を形成する
。

【００３８】 Ｂ．式（Ｉ）を有する化合物の調製 一般的に、式（Ｉ）を有する共役脂肪酸化合物もしくは医薬上許容されるその
塩を含む混合物を調製する種々の方法が当該分野で知られている。例えば、米国
特許第5,855,917号（出典明示して本明細書の一部とみなされる）において、Coo
kらは、（ａ）ｃ１１,ｔ１４−エイコサジエン酸のアルカリ異性化；または（ｂ
）９,１２−オクタデカジエン酸のアルカリ異性化もしくは酵素異性化に引続く
該異性化生成物の酵素的伸長によって共役エイコサジエン酸を含有する混合物を
調製することを教示する。

【００３９】 本発明の特に好ましい具体例において、該共役脂肪酸化合物はイリドを形成し
、次いで、該イリドをアルデヒドと反応させることによって調製する。図１はそ
のような具体例のための一般反応スキームを示す。この反応スキームを用いる利
点は、例えば、それは、所望する共役脂肪酸化合物を含有するが、望ましくない
脂肪酸副生成物は（もしあれば）ほとんど含有しない産物組成物を生成するとい
う事実を含む。この反応スキームは、ｃｉｓ配置を有する炭素−炭素二重結合を
形成するのに特に好ましい。なぜならば、該反応は、特に、低い反応温度（すな
わち、約−３０℃を超えない反応温度）にて、そのような配置を形成することに
対して高度に選択的である傾向があるからである。イリドとアルデヒド（または
ケトン）との間の反応は一般に先行技術（例えば、［K.P.C. VollhardtおよびN.
E. Schore, Organic Chemistry, 657-61 (W.H. Freeman & Co., 2nd ed., 1994)
］（出典明示して本明細書の一部とみなす）を参照せよ）に開示されているが、
出願人らは、式（Ｉ）の共役脂肪酸化合物を調製するためにそのような反応メカ
ニズムが報告されていることは知らない。

【００４０】 該共役脂肪酸化合物を調製するのに好ましく用いられるイリドは式（ＩＩ）：

【００４１】

【化２５】

【００４２】 ［式中、ｍは式（Ｉ）につき上で定義されたもの；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ ^４ は、独立して、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビル；およびｘは
０または１］を有する。実際には、該イリドは、式（ＩＩ）とリン原子上に正電
荷および該脂肪酸鎖の隣接炭素原子上に負電荷を有する構造との間で共鳴し得る
ことは認識されるべきである：

【００４３】

【化２６】

【００４４】 本明細書で用いるとき「イリド」なる語と式（ＩＩ）とは両方の構造を包含する
。

【００４５】 特に好ましい具体例において、イリドは、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が各々フェニ
ル（-Ｃ_６Ｈ_５）または少なくとも１のヒドロカルビルで置換されたフェニルで
ある（最も好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、各々、置換されていないフェ
ニルである）。もう１の特に好ましい具体例において、ｍは９である。さらに特
に好ましい具体例において、ｘは０である。これらの具体例の組合せも特に好ま
しい。

【００４６】 好ましくは、該イリドは、まず、ホスフィン化合物とハロアルカンとを合して
、式（ＸＩ）：

【００４７】

【化２７】

【００４８】 を有するホスホニウム塩を形成させることを含む方法により形成する。ここに、
該ホスフィン化合物は式（ＩＶ）：

【００４９】

【化２８】

【００５０】 を有し；該ハロアルカンは式（Ｖ）：

【００５１】

【化２９】

【００５２】 を有し；Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、イリドにつき上で定義したもの；およびＲ ^５ はハロゲン（好ましくは、臭素）である。 該ホスフィン化合物およびハロカルカンから該ホスホニウム塩を調製するとき
、好ましくは、僅かに過剰なホスフィン化合物を用いる（すなわち、ハロアルカ
ンに対するホスフィン化合物のモル比は、好ましくは約１．１：１ないし約１．
５：１、より好ましくは約１．１：１ないし約１．３：１、および最も好ましく
は約１．２５：１である）。好ましくは、該ホスフィン化合物または該ハロアル
カンのいずれかが大過剰であることは、該生成混合物からそのような過剰物を除
去するための余計な分離費用のため、避ける。

【００５３】 該ホスフィン化合物と該ハロアルカンとの反応は該ホスフィン試薬、該ハロア
ルカン、および該ホスホニウム塩産物を可溶化し得る広範な溶媒中で実行するこ
とができる。典型的には、適当な溶媒は、例えば、アセトニトリル、トルエン、
ジクロロメタン、ベンゼン、アセトン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびヘキサメチルリン酸トリアミド
（ＨＭＰＡ）を含む。プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、およ
び水）は、典型的には、あまり好ましくない。なぜならば、それらは該ハロアル
カン化合物を安定化する傾向にあり、該ハロアルカンのアルキル基が該ハロゲン
から解離して、それが該ホスフィン化合物と結合することができるようにするこ
とをより困難にするからである。特に好ましい具体例において、該溶媒は、約２
０℃および大気圧下にて約２ないし約４０の誘電率を有する（多くの化合物に対
する誘電率が当該分野でよく知られており、例えば、［Handbook of Chemistry
and Physics (CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida］（出典明示して本明細
書の一部とみなす）に見出すことができる）。該溶媒は、好ましくは少なくとも
約５０℃、より好ましくは少なくとも約８０℃の大気圧下沸点を有する。好まし
くは、約２ないし約１００ｍｌ（より好ましくは約５ないし約２５ｍｌ、および
最も好ましくは約５ないし約１０ｍｌ）の溶媒を該ホスフィン化合物の各ミリモ
ル当りに用いる。

【００５４】 ホスフィン化合物およびハロアルカンを反応させる環境は、好ましくは不活性
環境（すなわち、実質的に試薬または反応産物と反応しない環境）である。この
環境には、例えば、窒素、希ガス（例えば、ヘリウム、アルゴンおよびネオン）
またはそれらの組合せが含まれ得る。幾つかの具体例において、より好ましい環
境には、窒素がある種の条件下において反応混合物の成分と反応し得るという事
実により、窒素よりも希ガス（より好ましくはアルゴン）が含まれる。しかしな
がら、他の具体例（特に大スケールの具体例）においては、環境には、その比較
的低いコストにより窒素が含まれる。いずれにせよ、環境には、酸素ガスまたは
水は実質的に含まれず、より好ましくは酸素ガスまたは水は全く含まれない（酸
素ガスはホスフィン化合物を酸化し、水は得られるイリドを加水分解する傾向が
ある）。温度は、好ましくは、残部のハロアルカン化合物からハロゲンを解離さ
せるのに十分なものである。典型的には、温度は少なくとも約５０℃、より好ま
しくは約５０ないし約１００℃、最も好ましくは約８０ないし約１００℃である
。かかる温度は、しばしば、ほぼ大気圧にて反応混合物を還流させることによっ
て達成し得る。反応時間は広範に変化し、例えば、反応を行う温度（一般的には
、温度が高ければ高いほど、反応速度もより速い）および試薬の濃度（一般的に
は、試薬濃度が高ければ高いほど、反応速度もより速い）に依存する。典型的な
最短反応時間は約６時間ないし約５日の範囲であるが、最も典型的には反応時間
は約３日である。

【００５５】 ホスホニウム塩を形成させた後、溶媒は好ましくは蒸発させ、過剰量のホスフ
ィン化合物は好ましくは残存する反応混合物から除去する。過剰量のホスフィン
化合物の除去は、例えば、当該技術分野でよく知られている方法によってシリカ
ゲル・クロマトグラフィーを用いて行い得る。別法として、例えば、過剰量のホ
スフィン化合物は、非極性溶媒を用いて反応混合物からホスフィン化合物を抽出
することによって反応混合物から除去し得る。この抽出は、典型的には、少なく
とも約２０℃の温度で行う。好ましくは、抽出溶媒は、ホスホニウム塩が溶媒に
実質的に不溶性であるような誘電率を有する。抽出溶媒は約２０℃および大気圧
下にて約２未満の誘電率を有するのが特に好ましい。しばしば、炭化水素溶媒（
例えば、ヘキサンおよびペンタン）がこの目的に好適である。抽出溶媒の量は広
範に変化し得る。大部分の例において、最初に負荷するホスフィン化合物１ｇ当
り約５０ｍｌないし約１００ｍｌの抽出溶媒を用いるのが好ましい。もう１の別
の具体例において、ホスフィン化合物は極性成分および非極性成分の両方を含有
する溶媒を用いて反応混合物から除去する。この抽出は全面的に非極性溶媒を用
いる抽出に加えて（あるいはその別法として）行い得る。例えば、極性成分はジ
クロロメタンである。かかる極性成分は、典型的に、反応混合物から抽出したホ
スフィン化合物の量を高める。しかしながら、それはホスホニウム塩を溶解する
傾向があり、したがって収量を低下させる。極性成分を含有する抽出溶媒を用い
る場合には、好ましくは極性成分は抽出溶媒の合計体積のほぼ半分以下を構成す
る。好ましくは、約５０ないし約１００ｍｌの極性／非極性溶媒を、最初に負荷
するホスフィン化合物１ｇ当りに用いる。

【００５６】 イリドを形成させるためには、ホスホニウム塩を塩基と合して、ホスホニウム
塩を脱プロトン化する。種々の塩基がこの反応に好適であり、例えば、リチウム
ヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、ブチルリチウム、水素化ナトリウム
およびアルコキシドが含まれる。最も好ましい塩基は、ＬｉＨＭＤＳのごとき立
体障害塩基（hindered base）（すなわち、親電子物質を実質的に攻撃しないで
あろうが、電子を受容し得る塩基）である。塩基のモル数は、好ましくは、ホス
ホニウム塩のモル数に実質的に等しい。反応は、好ましくは、ホスホニウム塩を
溶解するのに十分な誘電率を有する溶媒中で行う。しばしば、好適な溶媒には、
例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）およびそれらの組合せが含まれ
る。好ましくは、約２ないし約１００ｍｌ（より好ましくは約５ないし約２５ｍ
ｌ、最も好ましくは約５ないし約１０ｍｌ）の溶媒をホスホニウム塩の各ミリモ
ル当たり用いる。脱プロトン化の間、反応混合物は好ましくは不活性環境下で維
持する。さらに、温度は好ましくは約−７８℃（例えば、冷却源として液体窒素
を用いて）ないし約−３０℃（例えば、電子冷却浴を用いて）に維持し、より好
ましくは約−７８℃から約−５０℃に維持する。より高い温度はあまり好ましく
ない。かかる温度におけるイリド産物は分解してホスホニウムオキシドを形成す
る傾向があるからである。好ましい反応時間は、例えば、反応温度に依存する。
約−７８℃から約−５０℃の温度では、好ましい反応時間は典型的に約３０から
約６０分間である。

【００５７】 イリド形成の間または後のいずれかに（最も好ましくはイリド形成の後に）、
反応混合物をアルデヒドと合して目的の脂肪酸化合物を形成する。イリドは非常
に反応性が高いため、それは典型的にはアルデヒドと合する前は反応混合物から
分離しない。アルデヒドは好ましくは、式（ＩＩＩ）：

【００５８】

【化３０】

【００５９】 [式中、ｎは脂肪酸化合物についての前記定義（すなわち式（Ｉ））に同じであ
り；ｙは（式（ＩＩ）について定義した）ｘおよびｙの合計が１となるように０
または１である）を有する。アルデヒドの好ましい量は、イリドを形成するため
に用いるホスホニウム塩の量に依存する。典型的に、添加するアルデヒドのモル
は、好ましくは、アルデヒドが一般的により高価であるという事実により、イリ
ドを形成するために脱プロトン化反応で用いるホスホニウム塩のモル数よりも僅
かに少ない。典型的には、ホスホニウム塩に対するアルデヒドのモル比は約１：
１.１ないし約１：１.５である。反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、約−７
８℃ないし約−３０℃にて約３０分間ないし約１２０分間行う。より好ましくは
、温度は約−５０℃ないし約−７８℃の範囲であって、最も好ましくは約−７８
℃である。先に注記したごとく、かかる低い温度を用いると、シス−炭素−炭素
二重結合の形成を促進する傾向がある。

【００６０】 脂肪酸化合物を形成させた後に、反応混合物は、好ましくは、例えば反応混合
物を約２０ないし約２５℃の温度を有する環境に置くことによって徐々に温める
。過剰量のイリドは、好ましくは、例えば約７のｐＨを有する酢酸アンモニウム
または塩化アンモニウムの水溶液を用いて加水分解する。その後、当該技術分野
で知られている種々の慣用的な分離方法のいずれかを用いて、脂肪酸化合物を反
応混合物から分離し得る。例えば、非極性有機溶媒を用いた抽出につづいてシリ
カゲル・カラム上のクロマトグラフィー分離を用いる抽出を用いた後記の実施例
１を参照されたい。

【００６１】 前記の反応図式を典型的に用いて、脂肪酸のエステルを形成させる。本発明の
１の具体例において、エステルをさらに加水分解して、治療として投与する前に
遊離脂肪酸を形成させる。エステルの加水分解は、例えば、酸触媒または塩基触
媒の加水分解によって行い得る。かかる加水分解法の多くの変形は当該技術分野
でよく知られている。本発明の１の具体例において、加水分解は、重炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン、炭酸セシウムおよび炭酸カリウムのごとき弱塩基を含
有する水溶液中で行う塩基触媒反応であるが、炭酸カリウムを用いるのが最も好
ましい。エステルが水中に不溶性である場合には、好ましくはアルコールを溶液
に添加してエステルを可溶化させる。好ましくは、アルコールは式Ｒ^１−ＯＨを
有し、ここにＲ^１は式（Ｉ）の定義に同じである（例えば、エステルがメチルエ
ステルである場合には、アルコールはメタノールであり；エステルがエチルエス
テルである場合には、アルコールはエタノールである；ほか）。後記の実施例２
はこの方法をさらに説明している。エステルを加水分解する方法にかかわらず、
加水分解は好ましくは非酸化雰囲気（すなわち、Ｎ_２および／または希ガスのご
とき非酸化ガス（群）より実質的になる雰囲気）中で行う。

【００６２】 ＩＩ．置換共役脂肪酸化合物 Ａ．置換脂肪酸化合物の構造 置換共役脂肪酸化合物は一般的に以下の式（ＶＩ）：

【００６３】

【化３１】

【００６４】 [式中、Ｒ^６は水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルであり；Ｒ^７
は酸性基であり；ｖおよびｗの合計は１１ないし１５であり、好ましくはｖは７
ないし１１であり、Ｒ^７は好ましくは−ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、
−ＰＯ_３Ｈ_２、またはハロゲンであるが−ＯＨが最も好ましい] を有するか、またはその医薬上許容される塩である。

【００６５】 好ましい具体例において、脂肪酸化合物はグリセリドであって、最も好ましく
はトリグリセリドである。もう１の好ましい具体例において、Ｒ^６は水素または
飽和ヒドロカルビルである。より好ましくは、Ｒ^６は水素または６以下の炭素原
子を含む飽和ヒドロカルビル（例えば、メチル（−ＣＨ_３）、エチル（−ＣＨ_２ ＣＨ_３）、プロピル（−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）、イソプロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３ ）_２）、ブチル（−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ペンチル（−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３）
またはヘキシル（−（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３）である。なおより好ましい具体例にお
いて、Ｒ^６はメチルである。もう１のなおより好ましい具体例において、Ｒ^６は
エチルである。さらなるなおより好ましい具体例において、Ｒ^６は水素である。

【００６６】 特に好ましい具体例において、ｖおよびｗの合計は１１である。なおより好ま
しくは、ｖおよびｗの合計は１１であって、Ｒ^７は−ＯＨである。いまだなおよ
り好ましくは、脂肪酸化合物はコリオル酸（coriolic acid）（すなわち、ｖは
７であり、ｗは４であり、Ｒ^６は水素であって、Ｒ^７は−ＯＨである）、コリオ
ル酸の塩またはコリオル酸のエステルである。最も好ましい具体例において、脂
肪酸化合物は１３Ｓ−ヒドロキシ−ｃ９,ｔ１１−コリオル酸（すなわち、式（
Ｘ）を有する化合物）またはその医薬上許容される塩である：

【００６７】

【化３２】

【００６８】 後記の実施例４に示すごとく、（エイコサジエン酸と同様に）コリオル酸は、
ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する。したがって、より低い選
択性の抗炎症薬（例えば、アスピリン）と通常関連する副作用は、コリオル酸を
用いることによって低減し得る（または全く回避し得る）。

【００６９】 式（ＶＩ）で示される脂肪酸化合物およびその塩を、式（Ｉ）で示される脂肪
酸化合物またはその塩に加えて、または式（Ｉ）で示される脂肪酸化合物または
その塩に代替物としてのいずれかで投与し得ることは理解されるべきである。

【００７０】 Ｂ．式（ＶＩ）を有する化合物の調製 式（ＶＩ）で示される脂肪酸化合物の調製法は、一般的に当該技術分野で知ら
れている。例えば、ヒドロキシオクタデカジエン酸は植物および動物組織中に自
然発生し、それらから単離し得る（例えば、イラクサの根（nettle root）の植
物抽出物中、かかる酸は遊離酸およびグリセリド、セラミドおよびリン脂質のエ
ステル成分の両方として存在することが報告されている）。かかる酸は、オレイ
ン酸からおよびリノール酸から合成することもできる。例えば、Streber,米国特
許第5,102,912号（出典明示して本明細書の一部とみなす）を参照されたい。

【００７１】 コリオル酸は、詳細には、酸素気圧（２.５バール）下のリポオキシゲネイシ
ョン（lipooxygenation）につづく過酸化水素の還元によってリノール酸から調
製し得る。Martini, D., Iacazio, G., Ferrand, D., Buono, G.およびTriantap
hylides, C.,"Optimization of Large-Scale Preparation of 13-(S)-hydropero
xy-9z,11e-octadecadienoic Acid Using Soybean Lipooxygenase. Application
to the Chemoenzymatic Synthesis of (+)-Coriolic Acid", Biocatalysis, 11,
47-63 (1994)（出典明示して本明細書の一部とみなす）を参照されたい。コリ
オル酸は、Bloch, R.およびPerfetti, M. T., "An Efficient Synthesis of 13(
S)-hydroxy-9z, 11e-octadecadienoic (Coriolic) Acid", Tetrahedron Letters
, vol. 31, no.18, pp. 2577-80 (1990)（出典明示して本明細書の一部とみなす
）に記載されているごとく、光学活性ラクトール出発物質からも調製し得る。さ
らに、コリオル酸は、例えば、Gargouri, M.およびLegoy, M.D.,"Chemoenzymati
c Production of (+)-Coriolic Acid from Trilinolein： Coupled Synthesis a
nd Extraction", JAOCS, vol. 74, no. 6, pp. 641-645 (1997)（出典明示して
本明細書の一部とみなす）に記載されているごとくトリリノレインからも調製し
得る。コリオル酸は、さらに、例えばゼランセマム・アンニューム（Xeranthemu
m annuum）の種子の油からのごとく植物から単離し得る（Powel, R. C., Smith,
C.R.およびWolff, I. A."Geometric Configuration and Etherification React
ions of Some Naturally Occuring 9-Hydroxy-10, 12-および13-Hydroxy-9,11-O
ctadecadienoic Acids"，J. Org. Chem., 32, 1442−46（1966）（出典明示して
本明細書の一部とみなす）を参照されたい）。後記の実施例３は、コリオル酸の
調製をさらに説明している。

【００７２】 ＩＩＩ．ＣＯＸ−２を阻害するための共役脂肪酸化合物の使用 前記に論じた共役脂肪酸化合物は、一般的に、投与して（単独または組合せて
）、全てのタイプの炎症および他のＣＯＸ−２媒介障害を予防または治療し得る
。例えば、これらの脂肪酸化合物を用いて、腫脹、発熱、皮膚赤変、疼痛（例え
ば、筋緊張性頭痛、片頭痛、手術後疼痛、歯痛、筋肉痛、脊椎痛、頚痛、および
癌から生じる疼痛）、関節炎（例えば、慢性関節リューマチ、脊椎関節炎痛、痛
風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、および若年性関節炎）、
関節炎疾患、皮膚病（例えば、皮膚炎、乾癬、湿疹、および火傷）、感染症、胃
腸疾患（例えば、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸管症候群、および
潰瘍性大腸炎）、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、ス
クレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、神経筋接合部病（例えば、重症筋無
力症）、白質病（white matter disease）（例えば、多発性硬化症）、サルコイ
ドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎
、過敏症、心血管虚血症、眼病（例えば、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎および眼
まぶしがり症（ocular phtophobia））、Ｉ型糖尿病、慢性肺疾患、喘息、気管
支炎、肺炎症（例えば、ウイルス感染および膵嚢包性線維症に関連する炎症）、
アレルギー反応（例えば、食物、薬物、昆虫およびペットに対する反応）、膠原
病、腱炎、滑液包嚢炎、鼻炎、手術後炎症（例えば白内障のごとき眼科手術およ
びレフラクティヴ（refractive）手術のごとき眼科手術からの）、脈管疾患、癌
（例えば、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、および皮膚癌）
、中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病ならびに卒中、虚血、および外傷
から生じる中枢神経系傷害）、月経痙攣（menstral cramp）および未熟分娩を治
療するために使用し得る。このリストは単純に説明する目的のためのものであっ
て、前記した脂肪酸化合物によって治療し得るＣＯＸ-２媒介傷害の網羅を意図
するものではない。

【００７３】 先に注記したごとく、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２を選択的に阻害する本
明細書中に記載する脂肪酸化合物は、選択性の低い抗−炎症薬よりもＣＯＸ−１
阻害に関連する有害な副作用をほとんど有していない。したがって、かかる脂肪
酸化合物は、アレルギーおよび慢性の病気（例えば、慢性関節リューマチ）の予
防または治療と結合するごとく、長期間にわたって使用するのに特に価値を有す
る。同じ理由について、本発明の選択的脂肪酸化合物は、消化性潰瘍、胃炎、限
局性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、再発性胃腸病斑、胃腸出血、凝血または他
の出血傷害ならびに腎臓疾患（例えば、傷害腎機能）のごときＣＯＸ−１阻害に
しばしば関連する先在する症状を有する生物を治療するのに典型的に良好に好適
である。本発明の選択性脂肪酸化合物は、（１）非ステロイド性抗炎症薬剤誘導
喘息に感受性である、（２）手術を受けようとしている、および／または抗凝固
薬を摂取している生物を治療するのにも典型的に良好に好適である。

【００７４】 本明細書中に記載する脂肪酸化合物は、一般的に、広範な種々の生物、特に恒
温生物を治療するために使用し得る。例えば、これらの脂肪酸化合物を用いて、
ヒト、共同生活（companion）動物（例えば、イヌおよびネコ）、農業動物（例
えば、ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ウサギおよびヒツジ）、マウス、ラットおよび
野生動物を治療し得る。最も好ましくは、脂肪酸化合物を用いて、シクロオキシ
ゲナーゼ−２媒介障害を有するか、またはシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害の
素因を有する恒温動物を治療する。

【００７５】 投与の様式は広範に変化し得る。一般的に、本発明の脂肪酸化合物は、標的炎
症または他のＣＯＸ−２媒介障害の予防、軽減または排除を生じるいずれかの許
容し得る手段によって投与し得る。例えば、かかる脂肪酸化合物は、（例えば、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、食物補足剤、または飲料補足剤の
形態で）経口；（例えば、皮下注射、筋肉内注射、胸骨内注射、静脈内注射また
は点滴技術を介して）非経口；（例えば、軟膏または点眼剤の形態で）特に、炎
症が皮膚表面付近に局在する場合、局所；（例えば、吸入薬の形態で）吸入を介
して；スプレー式点鼻薬を介して；または（例えば、坐薬の形態で）直腸投与し
得る。ＣＯＸ−２媒介障害の大部分のタイプについて、典型的に脂肪酸化合物を
経口投与するのが好ましい。

【００７６】 投与する前に、脂肪酸化合物は当該脂肪酸化合物と和合性である慣用的に用い
られる医薬上許容し得る化合物（群）と合し得る。この医薬上許容し得る化合物
は、例えば、リポキシゲナーゼのごときもう１の薬剤とし得る。医薬上許容し得
る化合物は、例えば、補助剤、賦形剤、矯正剤（例えば、香味剤）、着色剤、保
存剤、または他の添加剤ともし得る。例えば、賦形剤は、不活性希釈剤（例えば
、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナ
トリウム、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油）、結合剤（例えば、
デンプン、ゼラチンまたはアカシア）、造粒剤または崩壊剤（例えば、コーンス
ターチまたはアルギン酸）、または滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルク）とし得る。脂肪酸化合物は公知の技術によってコー
トして、崩壊および胃腸管における吸収を遅延させることもでき、それによって
長期間にわたって作用を持続させることができる。かかるコーティングには、例
えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを含有し得
る。直腸投与する場合には、脂肪酸化合物を、常温にて固体であるが直腸で溶解
して薬剤を放出するように直腸温度では液体である非刺激性賦形剤（例えば、カ
カオ脂またはポリエチレングリコール）と混合するのがしばしば好ましい。

【００７７】 一般的に、脂肪酸化合物は、１またはそれを超える他の脂肪酸化合物とともに
投与し得、したがって投与する前に他の脂肪酸化合物から必ずしも単離する必要
はない。さらに、脂肪酸化合物を経口投与する場合には、脂肪酸化合物は、典型
的に、食物および飲料中に通常見出される他の化合物（例えば、タンパク質、砂
糖、脂肪、ビタミン、ほか）の存在下で投与し得る。

【００７８】 好ましい投与量は、一般的に、性別、年齢、体重、日常の飲食物、排出速度、
および受容者の身体的状態；脂肪酸化合物の形態；投与の時間および経路；予防
または治療すべき炎症または他のＣＯＸ−２媒介障害の重度、タイプ、ステージ
および位置；ならびに、いずれかの同時治療の存在のごとき因子に依存して変化
するであろう。一般的に、脂肪酸化合物は、ＣＯＸ−２の活性を低下させること
によって標的シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予防または治療するのに有効
である量で生物に投与する。脂肪酸化合物を経口投与する場合には、好ましい日
用量は典型的に約０.０００１ないし約２ｇ／ｋｇ（すなわち、受容者の体重１
ｋｇ当りの脂肪酸化合物のグラム）、より好ましくは約０.００１ないし約２ｇ
／ｋｇ、および最も好ましくは約０.００１ないし約１ｇ／ｋｇである。一般的
に、経口投与する場合には、脂肪酸化合物は、受容者の日常の飲食物の約１ない
し約１０,０００重量ｐｐｍ（より好ましくは約１００ないし約１００,０００重
量ｐｐｍ、および最も好ましくは約１,０００ないし約１０,０００重量ｐｐｍ）
を構成する。大部分の例においては、本明細書中で用いる脂肪酸化合物は一般的
に比較的無毒であるため、前記の上限は特に重要でないことは認識されるべきで
ある。経口投与量は、典型的に、１日当り１ないし６回、およびより典型的には
１日当り１ないし３回投与する。

【００７９】 定義 別段指摘しない限り、以下の定義を用いる： “ヒドロカルビル”なる用語は、全体的に炭素および水素からなる基として定
義される。ヒドロカルビルは、分岐または非分岐であってもよく、飽和または不
飽和であってもよく、１またはそれを超える環を含み得る。好適なヒドロカルビ
ル基には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール基が含まれる。そ
れには、アルカリル、アルケナリルおよびアルキナリルのごとき他の脂肪族また
は環状ヒドロカルビル基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、およ
びアリール基も含まれる。

【００８０】 “置換ヒドロカルビル”なる用語は、少なくとも１の水素原子が（１）水素お
よび炭素以外の原子、または（２）水素および炭素以外の少なくとも１の原子を
含む原子の基で置換されているヒドロカルビルとして定義される。例えば、水素
原子は、塩素またはフッ素原子のごときハロゲン原子によって置換されていても
よい。別法として、水素原子は酸素原子によって置換されて、例えば、ヒドロキ
シ基、エーテル、エステル、無水物、アルデヒド、ケトンまたはカルボン酸を形
成し得る。また、水素原子は窒素原子によって置換されて、例えば、アミドまた
はニトロ官能基を形成し得る。さらに、水素原子は、硫黄原子で置換されて、例
えば、チオ基またはスルホ基を形成し得る。

【００８１】 “医薬上許容される塩”なる用語は、アルカリ金属塩および遊離酸または遊離
塩基の付加塩を包含する。塩の性質は重要ではないが、但し、それは医薬上許容
し得るものである。２またはそれを超える医薬上許容し得る塩の混合物も用い得
る。本明細書中で論じる治療化合物の好適な医薬上許容し得る酸付加塩は、無機
酸または有機酸から調製し得る。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。好適な有機酸の例には、脂肪
族、環状脂肪族、芳香族、アラリファティック（araliphatic）、複素環式、炭
素環式およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれ、その例には、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸
、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（mesy
lic）、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、
マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタン
スルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、
ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が含まれる。本明細
書中に論じる治療化合物の好適な医薬上許容される塩基付加塩には、金属塩、有
機塩およびアンモニウム塩が含まれる。より好ましい金属塩には、限定されるも
のではないが、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、
および他の生理学的に許容し得る金属から生成される塩が含まれる。かかる塩に
は、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、
セシウム、ナトリウム、銅、鉄、銀、および亜鉛塩が含まれる。好ましい有機塩
は、第三級アミン、第四級アンモニウム塩から生成し得、これには、一部分、ト
ロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプ
ロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−
メチルグルカミン）およびプロカインが含まれる。典型的に、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウムまたはマグネシウム塩を用いるのがより好ましい。いまだ、幾
つかの具体例においては、アンモニウム塩がより好ましい。別の具体例において
、リチウム塩がより好ましい。なお他の具体例においては、亜鉛塩がより好まし
い。前記したすべての塩は、例えば、適当な酸または塩基と化合物とを反応させ
ることによって本明細書中に論じる対応する治療化合物から慣用手段によって調
製し得る。

【００８２】 実施例 以下の実施例は本発明の製法をさらに説明することを意図するものである。

【００８３】 実施例１：ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のメチルエステルの調製 この実施例では、エイコサジエン酸化合物、すなわち式（ＶＩＩＩ）：

【００８４】

【化３３】

【００８５】 を有するｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のメチルエステルを調製する方法の
１の具体例を説明する。

【００８６】 最初に、式[（Ｃ_５Ｈ_５）_３Ｐ^＋−（ＣＨ_２）_１０ＣＯ_２ＣＨ_３]Ｂｒ⁻を有す
るホスホニウム塩を調製した。ほぼ３.５１ｇ（１３.３９ミリモル）のトリフェ
ニルホスフィン（すなわち、（Ｃ_６Ｈ_５）_３Ｐ、カタログ番号Ｔ８,４４０−９
、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI）および３.０ｇ（１０.７４ミリモル
）の１１−ブロモウンデカン酸メチル（すなわち、Ｂｒ(ＣＨ_２)_１０ＣＯ_２ＣＨ _３ 、カタログ番号４４,７４６−３、Aldrich）を８０ｍｌのアセトニトリル（Ｃ
Ｈ_３ＣＮ）の存在下で合した。この混合物を乾燥窒素雰囲気下で５日間還流させ
た。その後、乾燥集塊が残るまで溶媒を蒸発させた。トリフェニルホスフィンを
、５００ｍｌのヘキサン、ついで５００ｍｌのジクロロメタンおよびヘキサンを
含有する溶媒５００ｍｌ（ヘキサンに対するジクロロメタンの体積比は１：２で
あった）を用いて集塊から抽出した。抽出後、ほぼ６.２ｇの粘稠な残渣油性物
が残存した。この生成物を、得られたホスホニウム塩化合物の分子量および炭素
−炭素二重結合の位置を確認するガス・クロマトグラフィー／質量分析計を用い
て分析した。

【００８７】 つぎに、そのホスホニウム塩を塩基と反応させて、式（Ｃ_６Ｈ_５）_３ＰＣＨ（
ＣＨ_２）_９ＣＯ_２ＣＨ_３を有するイリドを含有する混合物を形成させた。ほぼ１
.６２ｇ（３ミリモル）のホスホニウム塩を１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）および５ｍｌの乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ、すな
わち[Ｎ（ＣＨ_３）_２]_３ＰＯ、カタログ番号Ｈ１,１６０−２, Aldrich）を含有
する混合物に入れた。得られた混合物を−７８℃まで冷却し、ついで３ｍｌ（５
０２ｍｇ、３ミリモル）のリチウムヘキサメチルシラザン（ＬｉＨＭＤＳ、すな
わち、ＬｉＮ[Ｓｉ（ＣＨ_３）_３]_２、カタログ番号、２２,５７７−０, Aldrich
）を添加した。その混合物を−７８℃にて４５分間攪拌させて、イリドを含有す
る反応混合物を得た。

【００８８】 ついで、このイリド含有混合物をトランス−２−ノナナール（ＣＨ_３（ＣＨ_２ ）_５（ＣＨ）_２ＣＨＯ、カタログ番号２５,５６５−３，Aldrich）と反応させて
ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のメチルエステルを形成させた。より詳細に
は、４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の約２８０ｍｇ（２ミリモル）のトランス−２−ノナ
ナールをイリド含有混合物に添加した。ついで、この混合物を−７８℃にて１時
間攪拌し、ついで放冷させて室温まで温めた。

【００８９】 メチルエステル脂肪酸産物を単離するために、ｐＨ７を有する５０ｍｌの２５
％（重量％）の酢酸アンモニウム水溶液を最初に反応混合物に添加して、過剰量
のイリドを加水分解した。その後、メチルエステル脂肪酸産物をヘキサン（約１
７５ｍｌないし３５０ｍｌ）を用いて反応混合物から２回抽出した。ついで、ヘ
キサン混合物を無水硫酸ナトリウム（ヘキサンを含有する合計混合物１００ｍｌ
当り約１０ｇ）上で乾燥させ、濾過した。弱い真空下でその混合物からヘキサン
を蒸発させて、メチルエステル脂肪酸産物を含有する残渣液体を形成させた。つ
いで、残渣液体を、ヘキサン／ジクロロメタン溶出液（溶媒中のジクロロメタン
に対するヘキサンの体積比は７：３であった）を用いるホームメイドのシリカゲ
ル重力クロマトグラフィー上で分離した。ほぼ２２０ｍｇのｃ１１,ｔ１３−エ
イコサジエン酸のメチルエステルを得た。組成はガスクロマトグラフィー／質量
分析計を用いて確認した。

【００９０】 実施例２：ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸の調製 この実施例においては、実施例１で調製したｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン
酸のメチルエステルを加水分解させて、ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸を形
成した。ほぼ２００ｍｇ（０.６２ミリモル）のメチルエステルを２０％（体積
％）のメタノールを含有する１５ｍｌの水溶液中の８５６ｍｇ（６.２ミリモル
）のＫ_２ＣＯ_３と合した。その混合物を室温にて４８時間攪拌し、１０％（重量
％）のＨＣｌを含有する水溶液で中和した。遊離脂肪酸を１５０ｍｌの酢酸エチ
ルで抽出し、ついで酢酸エチルを蒸発させた。これにより、ほぼ１３０ｍｇのｃ
１１,ｔ１３−エイコサジエン酸を得た。

【００９１】 実施例３：コリオル酸の調製 ほぼ５ｇのリノール酸（すなわち、ｔ９,ｔ１２−オクサデカジエン酸、カタ
ログ番号Ｌ−１３７６, Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri）を、２０
℃にて２０ｍｌのオクタン、１６０ｍｌの０.１Ｍのホウ酸緩衝液（ｐＨ＝９.６
）およびダイズ・リポキシゲナーゼ（カタログ番号Ｌ−８３８３、Sigma Chemic
al）と合した。２時間、二相混合物を磁気スターラー（８００ｒｐｍ）で攪拌さ
せ、その間に３０ｍｌ／分の流速で純粋酸素を混合物にバブリングさせた。その
後、その混合物を遠心し、オクタン層を分離し、１００ｍｌのエタノールおよび
５００ｍｇのＮａＢＨ_４で希釈した。ついで、その混合物を１時間攪拌した。つ
づいて液体を蒸発させ、脂肪酸産物を２５０ｍｌの酢酸エチルを用いて残存する
残渣から抽出し、十分量の水およびブラインで洗浄した。酢酸エチルを蒸発させ
、得られた残渣を、等体積のヘキサンおよび酢酸エチルを含有する溶出液を用い
るホームメイドのシリカゲル重力クロマトグラフィー・カラム上で分離した。こ
れにより、約１１ｍｇのコリオル酸を得た。

【００９２】 実施例４：シクロオキシゲナーゼを阻害するための脂肪酸化合物の使用 幾つかの脂肪酸化合物をイン・ビトロ（in vitro)で分析して、それらがＣＯ
Ｘ−１およびＣＯＸ−２の活性を低下させる程度を決定した。この分析は、Gier
se, J. K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S. H., I
sakson, P. C.およびSeibert, K, "Expression and Selective Inhibition of t
he Constitutive and Inducible Forms of Human Cyclo-Oxygenase", Biochem.
J., 305, 479-84 (1995)（出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載されて
いる手法を用いて行った。簡単には、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２を発現するＳ
ｆ２１昆虫細胞をホモジナイズした。各脂肪酸化合物を分析するために、幾つか
の試料を調製し、これは（１）２５ｍＭのトリス、（２）８.１のｐＨを付与す
るのに十分なＨＣｌ、（３）０.２５Ｍのスクロース、および（４）１％（重量
／体積）の３−[３−コルアミドプロピル]ジメチルアンモニオ]−１−プロパン
−スルホン酸（“ＣＨＡＰＳ”としても知られている、Sigma, St. Lois, Misso
uri）を含有する緩衝液中に懸濁した粗製ホモジネートを含有していた。各試料
は、ホモジナイズした細胞由来の約２−１０μｇのタンパク質を含有していた。
脂肪酸化合物を、０.００１ないし１００μＭの変化する濃度で試料に添加した
。ついで、その試料を室温にて１０分間インキュベートした。その後、十分量の
アラキドン酸を各試料に添加して、１０μＭのアラキドン酸濃度とし、その試料
をさらに１０分間室温にて再度インキュベートした。ＣＯＸ活性は、生成したプ
ロスタグランジンＥ_２の量を測定することによって決定した（ＰＧＥ_２濃度はe.
l.i.s.a.（Caymen）を用いて測定した）。

【００９３】 表１はその結果を示している。ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸はＣＯＸ−
２を阻害し、ＣＯＸ−１に優先してＣＯＸ−２に対して選択的であった（ＣＯＸ
−２に対するＣＯＸ−１についてのＩＣ_５０の比は少なくとも約３.８であった
）。ｃ１１,ｔ１３−エイコサジエン酸のメチルエステルはＣＯＸ−２を阻害す
ることに対して不活性であったが、それは（ＣＯＸ−１に対して測定可能な阻害
効果を有していたｃ９,ｔ１１−ＣＬＡのメチルエステとは異なり）ＣＯＸ−１
を阻害することに関しても不活性であった。

【００９４】 表１は１３（Ｓ）ヒドロキシ−ｃ９,ｔ１１−（＋）−コリオル酸がＣＯＸ−
２に対して阻害効果を有し、ＣＯＸ−１を阻害することに関しては不活性であっ
たことも示している。

【００９５】

【表１】

【００９６】 好ましい具体例の前記した記載は特定の使用の要件に最良に適し得るように、
当業者が本発明をその多数の形態で適合および適用し得るように当業者に本発明
、その原理およびその実際の適用を熟知させることのみを意図するものである。
したがって、本発明は前記の具体例に限定されるものではなく、種々変形し得る
。

【図面の簡単な説明】

【図１】 １９ないし２２個の炭素を有する置換されていない脂肪酸残基を
含有する脂肪酸化合物を調製するのに用いることができる反応スキーム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 5/14 5/14 7/06 7/06 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 15/06 15/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 21/00 21/00 21/04 21/04 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 51/353 Ｃ０７Ｃ 51/353 57/03 57/03 67/343 67/343 69/587 69/587 Ａ６１Ｋ 37/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キャロル・コボルト アメリカ合衆国63031ミズーリ州フロリサ ント、ノーバーグ・ドライブ1634番 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 DC01 MA02 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA58 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA022 ZA072 ZA082 ZA152 ZA162 ZA202 ZA222 ZA332 ZA342 ZA362 ZA402 ZA552 ZA592 ZA662 ZA682 ZA812 ZA892 ZA942 ZA962 ZB072 ZB112 ZB132 ZB152 ZB262 ZB352 ZC062 ZC202 ZC352 4C206 AA01 AA02 DA04 DA07 DB07 DB43 MA01 MA02 MA03 MA04 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA55 MA57 MA72 MA78 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZA07 ZA08 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA33 ZA34 ZA36 ZA40 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC06 ZC20 4H006 AA01 AB20 AB22 AB25 AB26 AB28 BS10

Claims (110)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を有する、あるいはシク
   ロオキシゲナーゼ−２障害を有する素因のある生物において、シクロオキシゲナ
   ーゼ−２媒介障害を治療または予防する方法であって、シクロオキシゲナーゼ−
   ２を阻害することによってシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予防または治療
   するのに効果的な量で脂肪酸化合物を生物に投与することを含み、該脂肪酸化合
   物は式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ^１は水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；
   ｍは６〜１１であり；およびｍおよびｎは１３〜１６の総和を有する） を有する、またはその医薬上許容される塩であることを特徴とする該方法。
2. 【請求項２】 ｍが７〜９であって、ｍおよびｎが１４の総和を有する請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】 ｍが７である請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】 ｍが８である請求項２記載の方法。
5. 【請求項５】 ｍが９である請求項２記載の方法。
6. 【請求項６】 脂肪酸化合物がトリグリセリドである請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】 脂肪酸化合物を投与して、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障
   害を有する生物においてシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を治療する請求項１
   記載の方法。
8. 【請求項８】 脂肪酸化合物を投与して、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障
   害を有する素因のある生物においてシクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予防す
   る請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 脂肪酸化合物を投与して、腫張、発熱、皮膚赤変、疼痛、関
   節炎、皮膚病、感染、胃腸疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、
   ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、神経筋接合部病、白
   質病、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎
   、歯肉炎、腎炎，過敏症、心血管虚血症、眼病、Ｉ型糖尿病、慢性肺疾患、喘息
   、気管支炎、肺炎症、アレルギー反応、膠原病、腱炎、滑液包嚢炎、鼻炎、手術
   後炎症、血管病、中枢神経系障害、癌、月経痙攣または未熟分娩を予防または治
   療する請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 脂肪酸化合物を投与して、炎症を予防する請求項１記載の
    方法。
11. 【請求項１１】 脂肪酸化合物を投与して、炎症を治療する請求項１記載の
    方法。
12. 【請求項１２】 脂肪酸化合物を投与して、癌を予防する請求項１記載の方
    法。
13. 【請求項１３】 脂肪酸化合物を投与して、癌を治療する請求項１記載の方
    法。
14. 【請求項１４】 脂肪酸化合物を投与して、乳癌、前立腺癌、結直腸癌、肺
    癌、膀胱癌、頚癌または皮膚癌を予防または治療する請求項１記載の方法。
15. 【請求項１５】 脂肪酸化合物を投与して、アルツハイマー病、または発作
    、虚血症もしくは外傷に由来する中枢神経系損傷を予防または治療する請求項１
    記載の方法。
16. 【請求項１６】 脂肪酸化合物を投与して、緊張性頭痛、片頭痛、手術後疼
    痛、歯痛、筋肉痛、背中痛、首痛、または癌に由来する疼痛を予防または治療す
    る請求項１記載の方法。
17. 【請求項１７】 脂肪酸化合物を投与して、慢性関節リウマチ、脊椎関節症
    、尿酸塩関節症、骨関節症、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎を予防
    または治療する請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 脂肪酸化合物を投与して、皮膚炎，乾癬、湿疹または火傷
    を予防または治療する請求項１記載の方法。
19. 【請求項１９】 脂肪酸化合物を投与して、炎症性腸疾患、クローン病、胃
    炎、過敏性腸管症候群または潰瘍性大腸炎を予防または治療する請求項１記載の
    方法。
20. 【請求項２０】 脂肪酸化合物を投与して、重症筋無力症を予防または治療
    する請求項１記載の方法。
21. 【請求項２１】 脂肪酸化合物を投与して、多発性硬化症を予防または治療
    する請求項１記載の方法。
22. 【請求項２２】 脂肪酸化合物を投与して、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎ま
    たは眼まぶしがり症を予防または治療する請求項１記載の方法。
23. 【請求項２３】 Ｒ^１が６個以下の炭素原子を含有するヒドロカルビルであ
    る請求項１記載の方法。
24. 【請求項２４】 Ｒ^１がメチルである請求項１記載の方法。
25. 【請求項２５】 Ｒ^１がエチルである請求項１記載の方法。
26. 【請求項２６】 Ｒ^１が水素である請求項１記載の方法。
27. 【請求項２７】 脂肪酸化合物がナトリウム、カリウム、セシウム、リチウ
    ム、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、銅、鉄、銀またはアンモニウムイオンを
    含む請求項１記載の方法。
28. 【請求項２８】 脂肪酸化合物が式（ＶＩＩ）： 【化２】 を有するか、またはその医薬上許容される塩である請求項１記載の方法。
29. 【請求項２９】 脂肪酸化合物が式（ＶＩＩＩ）： 【化３】 を有する請求項１記載の方法。
30. 【請求項３０】 脂肪酸化合物が式（ＩＸ）： 【化４】 を有する請求項１記載の方法。
31. 【請求項３１】 脂肪酸化合物がシクロオキシゲナーゼ−１を阻害するのに
    優先してシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに選択的である請求項１記載の
    方法。
32. 【請求項３２】 脂肪酸化合物が約０．５μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ
    −２のＩＣ_５０、および約１．５μＭより大のシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ _５０ を有する請求項１記載の方法。
33. 【請求項３３】 脂肪酸化合物が、シクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０に
    対するシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_５０の比率が少なくとも約３．５となる
    ようにシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０およびシクロオキシゲナーゼ−１の
    ＩＣ_５０を有する請求項１記載の方法。
34. 【請求項３４】 脂肪酸化合物を投与後に反応させて、シクロオキシゲナー
    ゼ−１を阻害するに優先してシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに選択的で
    ある化合物を形成する請求項１記載の方法。
35. 【請求項３５】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、約０．５μＭ未満のシ
    クロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０、および約１．５μＭより大のシクロオキシ
    ゲナーゼ−２のＩＣ_５０を有する化合物を形成する請求項１記載の方法。
36. 【請求項３６】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、シクロオキシゲナーゼ
    −２のＩＣ_５０に対するシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_５０の比率が少なくと
    も約３．５であるようにシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０およびシクロオキ
    シゲナーゼ−１のＩＣ_５０を有する化合物を形成する請求項１記載の方法。
37. 【請求項３７】 脂肪酸化合物が経口投与される請求項１記載の方法。
38. 【請求項３８】 脂肪酸化合物が皮下注射、筋肉内注射、胸骨内注射、静脈
    内注射または注入を通じて投与される請求項１記載の方法。
39. 【請求項３９】 脂肪酸化合物が局所投与される請求項１記載の方法。
40. 【請求項４０】 脂肪酸化合物が吸入を介して投与される請求項１記載の方
    法。
41. 【請求項４１】 脂肪酸化合物が鼻腔スプレイを介して投与される請求項１
    記載の方法。
42. 【請求項４２】 脂肪酸化合物が直腸投与される請求項１記載の方法。
43. 【請求項４３】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重１
    ｋｇ当たり約０．０００１ないし約２ｇと等しい請求項１記載の方法。
44. 【請求項４４】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重１
    ｋｇ当たり約０．００１ないし約２ｇと等しい請求項１記載の方法。
45. 【請求項４５】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重１
    ｋｇ当たり約０．００１ないし約１ｇと等しい請求項１記載の方法。
46. 【請求項４６】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の約
    １ないし約１０，０００重量ｐｐｍと等しい請求項１記載の方法。
47. 【請求項４７】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の約
    １００ないし約１０，０００重量ｐｐｍと等しい請求項１記載の方法。
48. 【請求項４８】 １日当たり投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の約
    １，０００ないし約１０，０００重量ｐｐｍと等しい請求項１記載の方法。
49. 【請求項４９】 脂肪酸化合物が、リポキシゲナーゼも含む医薬組成物に含
    有される請求項１記載の方法。
50. 【請求項５０】 さらに、式（ＶＩ）： 【化５】 （式中、Ｒ^６は水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり、
    Ｒ^７は−ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＨ、ＮＨ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２またはハロゲンであ
    り、ｖは７〜１１であり、ｖおよびｗは１１〜１５である総和を有する） を有する第２の脂肪酸化合物または医薬上許容される塩を投与することを含む請
    求項１記載の方法。
51. 【請求項５１】 Ｒ^７がＯＨである請求項１記載の方法。
52. 【請求項５２】 ｖが７であり、ｗが４であって、Ｒ^７が−ＯＨである請求
    項５０記載の方法。
53. 【請求項５３】 第２の脂肪酸化合物がトリグリセリドである請求項５０記
    載の方法。
54. 【請求項５４】 シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を有する、またはシク
    ロオキシゲナーゼ−２媒介障害を有する素因のある生物においてシクロオキシゲ
    ナーゼ−２媒介障害を予防または治療する方法であって、シクロオキシゲナーゼ
    −２を阻害することによって、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予防または
    治療するのに効果的な量で脂肪酸化合物を生物に投与することを含み、ここに、
    該脂肪酸化合物が式（ＶＩ）： 【化６】 （式中、Ｒ^６は水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり、
    Ｒ^７は−ＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＨ、ＮＨ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２またはハロゲンであ
    り、ｖは７〜１１であり、ｖおよびｗは１１〜１５である総和を有する） を有するか、あるいはその医薬上許容される塩である該方法。
55. 【請求項５５】 Ｒ^７が−ＯＨである請求項５４記載の方法。
56. 【請求項５６】 ｖが７であり、ｗが４であって、Ｒ^７が−ＯＨである請求
    項５４記載の方法。
57. 【請求項５７】 脂肪酸化合物がトリグリセリドである請求項５４記載の方
    法。
58. 【請求項５８】 脂肪酸化合物を投与して、シクロオキシゲナーゼ−２媒介
    障害を有する生物において、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を治療する請求
    項５４記載の方法。
59. 【請求項５９】 脂肪酸化合物を投与して、シクロオキシゲナーゼ−２媒介
    障害を有する素因のある生物において、シクロオキシゲナーゼ−２媒介障害を予
    防する請求項５４記載の方法。
60. 【請求項６０】 脂肪酸化合物を投与して、腫張、発熱、皮膚赤変、疼痛、
    関節炎、皮膚病、感染、胃腸疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血
    、ホジキン病、スクレロドーマ、リウマチ熱、神経筋接合部病、白質病、サルコ
    イドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎
    炎，過敏症、心血管虚血症、眼病、Ｉ型糖尿病、慢性肺疾患、喘息、気管支炎、
    肺炎症、アレルギー反応、膠原病、腱炎、滑液包嚢炎、鼻炎、手術後炎症、血管
    病、中枢神経系障害、癌、月経痙攣または未熟分娩を予防または治療する請求項
    ５４記載の方法。
61. 【請求項６１】 脂肪酸化合物を投与して、炎症を予防する請求項５４記載
    の方法。
62. 【請求項６２】 脂肪酸化合物を投与して、炎症を治療する請求項５４記載
    の方法。
63. 【請求項６３】 脂肪酸化合物を投与して、緊張性頭痛、片頭痛、手術後疼
    痛、歯痛、筋肉痛、背中痛、首痛、または癌に由来する疼痛を予防または治療す
    る請求項５４記載の方法。
64. 【請求項６４】 脂肪酸化合物を投与して、慢性関節リウマチ、脊椎関節症
    、尿酸塩関節症、骨関節症、全身性エリテマトーデスまたは若年性関節炎を予防
    または治療する請求項５４記載の方法。
65. 【請求項６５】 脂肪酸化合物を投与して、皮膚炎，乾癬、湿疹または火傷
    を予防または治療する請求項５４記載の方法。
66. 【請求項６６】 脂肪酸化合物を投与して、炎症性腸疾患、クローン病、胃
    炎、過敏性腸管症候群または潰瘍性大腸炎を予防または治療する請求項５４記載
    の方法。
67. 【請求項６７】 脂肪酸化合物を投与して、重症筋無力症を予防または治療
    する請求項１記載の方法。
68. 【請求項６８】 脂肪酸化合物を投与して、多発性硬化症を予防または治療
    する請求項５４記載の方法。
69. 【請求項６９】 脂肪酸化合物を投与して、網膜炎、網膜症、ぶどう膜炎ま
    たは眼まぶしがり症を予防または治療する請求項５４記載の方法。
70. 【請求項７０】 脂肪酸化合物を投与して、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、頚癌
    または皮膚癌を予防または治療する請求項５４記載の方法。
71. 【請求項７１】 脂肪酸化合物を投与して、アルツハイマー病、または発作
    、虚血症もしくは外傷に由来する中枢神経系損傷を予防または治療する請求項５
    ４記載の方法。
72. 【請求項７２】 Ｒ^６が６個以下の炭素原子を含有するヒドロカルビルであ
    る請求項５４記載の方法。
73. 【請求項７３】 Ｒ^６がメチルである請求項５４記載の方法。
74. 【請求項７４】 Ｒ^６がエチルである請求項５４記載の方法。
75. 【請求項７５】 Ｒ^６が水素である請求項５４記載の方法。
76. 【請求項７６】 脂肪酸化合物がナトリウム、カリウム、セシウム、リチウ
    ム、亜鉛、カルシウム、マグネシウム、銅、鉄、銀またはアンモニウムイオンを
    含む請求項５４記載の方法。
77. 【請求項７７】 脂肪酸化合物が式（Ｘ）： 【化７】 を有するか、あるいはその医薬上許容される塩である請求項５４記載の方法。
78. 【請求項７８】 脂肪酸化合物が経口投与される請求項５４記載の方法。
79. 【請求項７９】 脂肪酸化合物が皮下注射、筋肉内注射、胸骨内注射、静脈
    内注射または注入を通じて投与される請求項５４記載の方法。
80. 【請求項８０】 脂肪酸化合物が局所投与される請求項５４記載の方法。
81. 【請求項８１】 脂肪酸化合物が吸入を介して投与される請求項５４記載の
    方法。
82. 【請求項８２】 脂肪酸化合物が直腸投与される請求項５４記載の方法。
83. 【請求項８３】 脂肪酸化合物が、リポキシゲナーゼも含む医薬組成物に含
    有される請求項５４記載の方法。
84. 【請求項８４】 脂肪酸化合物が、シクロオキシゲナーゼ−１を阻害するの
    に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに選択的である請求項５４記
    載の方法。
85. 【請求項８５】 脂肪酸化合物が約１００μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ
    −２のＩＣ_５０、および約１００μＭより大のシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ _５０ を有する請求項５４記載の方法。
86. 【請求項８６】 脂肪酸化合物が約６０μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−
    ２のＩＣ_５０、および約１００μＭより大のシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_{５ ０} を有する請求項５４記載の方法。
87. 【請求項８７】 脂肪酸化合物が、シクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０に
    対するシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_５０の比率が少なくとも約１．５である
    ようにシクロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０およびシクロオキシゲナーゼ−１Ｉ
    Ｃ_５０を有する請求項５４記載の方法。
88. 【請求項８８】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、シクロオキシゲナーゼ
    −１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに選択的である化合物を
    形成する請求項５４記載の方法。
89. 【請求項８９】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、約１００μＭ未満のシ
    クロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０、および約１００μＭより大のシクロオキシ
    ゲナーゼ−１のＩＣ_５０を有する化合物を形成する請求項５４記載の方法。
90. 【請求項９０】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、約６０μＭ未満のシク
    ロオキシゲナーゼ−２のＩＣ_５０、および約１００μＭより大のシクロオキシゲ
    ナーゼ−１のＩＣ_５０を有する化合物を形成する請求項５４記載の方法。
91. 【請求項９１】 脂肪酸化合物が投与後に反応して、シクロオキシゲナーゼ
    −２のＩＣ_５０に対するシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_５０の比率が少なくと
    も約１．５であるようにシクロオキシゲナーゼ−１のＩＣ_５０およびシクロオキ
    シゲナーゼ−２のＩＣ_５０有する化合物を形成する請求項５４記載の方法。
92. 【請求項９２】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重
    １ｋｇ当たり約０．０００１ないし約２ｇに等しい請求項５４記載の方法。
93. 【請求項９３】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重
    １ｋｇ当たり約０．００１ないし約２ｇに等しい請求項５４記載の方法。
94. 【請求項９４】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の全体重
    １ｋｇ当たり約０．００１ないし約１ｇに等しい請求項５４記載の方法。
95. 【請求項９５】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の
    約１ないし約１０，０００重量ｐｐｍに等しい請求項５４記載の方法。
96. 【請求項９６】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の
    約１００ないし約１０，０００重量ｐｐｍに等しい請求項５４記載の方法。
97. 【請求項９７】 １日当たりに投与される脂肪酸化合物の量が生物の食餌の
    約１，０００ないし約１０，０００重量ｐｐｍに等しい請求項５４記載の方法。
98. 【請求項９８】 イリドとアルデヒドとを合わせることを含む脂肪酸化合物
    の製法であって、該脂肪酸化合物が式（Ｉ）： 【化８】 を有し、該イリドが式（ＩＩ）： 【化９】 を有し、該アルデヒドが式（III）： 【化１０】 を有し、ここにＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立してヒドロカルビルまたは置
    換されたヒドロカルビルであり、ｍは６〜１１であり、ｎおよびｍは１３〜１６
    の総和を有し、ｘは０または１であり、およびｘおよびｙは１の総和を有するこ
    とを特徴とする該製法。
99. 【請求項９９】 ｍが７〜９であって、ｍおよびｎが１４の総和を有する請
    求項９８記載の製法。
100. 【請求項１００】 ｍが９である請求項９８記載の方法。
101. 【請求項１０１】 ｘが０である請求項９８記載の方法。
102. 【請求項１０２】 Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４が、各々、−Ｃ_６Ｈ_５である請求項９
     ８記載の方法。
103. 【請求項１０３】 Ｒ^１が６個以下の炭素原子を有するヒドロカルビル基で
     ある請求項９８記載の方法。
104. 【請求項１０４】 Ｒ^１が−ＣＨ_３である請求項９８記載の方法。
105. 【請求項１０５】 Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３である請求項９８記載の方法。
106. 【請求項１０６】 脂肪酸化合物が式（VIII）： 【化１１】 を有する請求項９８記載の方法。
107. 【請求項１０７】 脂肪酸化合物が式（ＩＸ）： 【化１２】 を有する請求項９８記載の方法。
108. 【請求項１０８】 ホスフィン化合物とハロアルカンとを合わせてホスホニ
     ウム塩が形成され、次いで、ホスホニウム塩を塩基と反応させることを含むプロ
     セスによって、イリドが形成され、ここに、該ホスホニウム塩が式（ＸＩ） 【化１３】 を有し、該ホスフィン化合物が式（ＩＶ）： 【化１４】 を有し、該ハロアルカンが式（Ｖ）： 【化１５】 を有し、およびＲ^５がハロゲンである請求項９８の製法。
109. 【請求項１０９】 Ｒ^５が臭素である請求項１０８記載の製法。
110. 【請求項１１０】 該塩基がブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラ
     ザン、水素化ナトリウムまたはアルコキシドを含む請求項１０８記載の製法。