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KR0150646B1 - 치환 설포닐 인데닐 아세트산, 프로피온산과 에스테르를 이용한 암전구증 환자 치료방법 - Google Patents

치환 설포닐 인데닐 아세트산, 프로피온산과 에스테르를 이용한 암전구증 환자 치료방법

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Publication number
KR0150646B1
KR0150646B1 KR1019920003855A KR920003855A KR0150646B1 KR 0150646 B1 KR0150646 B1 KR 0150646B1 KR 1019920003855 A KR1019920003855 A KR 1019920003855A KR 920003855 A KR920003855 A KR 920003855A KR 0150646 B1 KR0150646 B1 KR 0150646B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pharmaceutical composition
acid
indenyl
alkyl
Prior art date
Application number
KR1019920003855A
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English (en)
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KR920017646A (ko
Inventor
퍼뮤큐 리페트
브렌델 클라우스
Original Assignee
존 니콜스
에프쥐엔 인코포레이티드
지니 엠. 클레스피
유니버시티 오브 아리조나
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존 니콜스, 에프쥐엔 인코포레이티드, 지니 엠. 클레스피, 유니버시티 오브 아리조나 filed Critical 존 니콜스
Publication of KR920017646A publication Critical patent/KR920017646A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0150646B1 publication Critical patent/KR0150646B1/ko

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Abstract

본 발명은 치환된 인데닐 설포닐 아세트산이 암전구증 병소의 치료에 유용한 것을 특징으로 한다.

Description

[발명의 명칭]
치환 설포닐 인데닐 아세트산, 프로피온산과 에스테르를 이용한 암전구증 환자 치료방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 암준구증 병소의 치료 또는 예방법에 관한 것이다.
본 출원은 1991년 3월 8일자 미국특허출원번호 07/666,769의 연소충원이다.
미국에서 한해에 수많은 사람들이 암전구증 병소증상을 나타낸다. 이러한 병소들은 암조양으로 발전할 가능성이 크다. 이러한 병소는 가슴(유방암), 피부(악성 흑색종), 결장폴립(polyps)(결장암)이 포함된다.
예를들어 약 60,000명이 결장암으로 사망하고 새로운 결장암이 150,000 정도로 새로 진단된다.
현재까지 결장암의 치료와 예방에 대해서 거의 진전이 없었고 지난 수년동안 결장암의 5년동안 생존율이 크게 변화되지 않았다. 이와 같은 암의 유일한 치료로써는 발생초기단계에 외과적이 치료뿐이다. 불행하게도 질병이 진행될때까지 대부분 환자들이 증상을 느끼지 못했기 때문에 이러한 암의 대부분이 외과적 치료가 늦어진다.
이러한 결장암의 발생시기는 나이가 많을수록 빈도가 큰데 특히 40대 후반이 된다. 미국과 서부유럽의 인구평균 연령이 증가되기 때문에 결장암의 발생빈도는 앞으로 더 증가될 것이다.
이러한 통계에서 볼 때 최근 몇년동안 결장암의 예방효과에 대해 관심이 집중되고 있다. 결장암은 통상적으로 폴립(주로 점막에 발생하는 녹용모양의 신생물)이로 알려진 미리 존재하는 양성종양에서 발생하는 것으로 알려진다. 예방법은 폴립을 확인하고 제거하는데 집중된다. 폴립은 x-레이 또는 결장경으로 확인할 수 있다. 최근에 결장 x-레이와 결장경의 이용 빈도의 증가는 임상학적으로 일년에 결장암이 되는 암전구증 폴립의 수에 4내지 6배의 수를 확인할 수 있게 되었다. 최근 5년동안 미국에 3천오백만 내지 5천5백만의 사람이 선종 결장폴립으로 진단을 받았고, 더많은 사람들이 이러한 질환을 가지거나 진행중일 것으로 보인다. 사실 40세 이후 사람의 10 내지 12%는 선종 폴립을 가지는 것으로 나타난다.
폴립의 제거는 외과적 또는 광학섬유 내시경 폴리펙토미 과정으로 실행할 수 있는데 이 과정은 매우 아프고 비용이 많이 든다 (1회 폴리펙토미는 내시경 치료와 외과치료에 1,000불 내지 1500불이 된다). 그리고 결장관통의 위험이 있을 수 있다. 전체적으로 2억5천불이 미국에서 결장암 치료와 예방에 소요된다.
상기 지적한 것과 같이 각 폴립은 암으로 발전할 가능성이 있다. 폴립을 제거할 수 있다면 암도 제거될 수 있다. 그러나 이러한 환자의 대부분이 미래에 추가폴립이 발전될 가능성을 설명한다. 그러므로 치료후에 폴립의 재생을 주기적으로 감시해야 한다.
대부분의 경우(소위 주기적인 폴립), 폴립제거는 암의 발생감소를 감소시키는 효과가 있다. 통상적인 산재성 폴립과 폴립신드롬의 차이는 매우 크다. 통상적인 산재성 폴립은 폴립이 상대적으로 적고 결장을 제거함으로 사라질 수 있다. 대조적으로 폴립 신드롬의 경우에는 폴립이 많고 결장을 제거함으로써 폴립의 완전한 제거일 수는 없다. 폴립은 암진전의 가능성이 높기 때문에 폴립 신드롬 환자는 치료하지 않을 경우 암으로 발전된다. 대부분의 환자는 외과적 손상의 결과로써 삶의 방식에 있어서 상당한 변화를 갖게 된다. 환자는 엄격한 식이요법 제한을 받으며 대부분 환자는 내장의 배설물을 모으기 위해 누설치술 장치를 해야 한다.
최근에 몇몇 비-스테로이드성 항염제(NSAIDS)는 원래 관절염 치료제로 개발된 것인데 폴립의 저해와 제거에 효과가 있는 것으로 나타났다. NSAID 설린닥(sulindac;항염증성약)을 복용했을 때 특히 환자에게서 폴립이 실제적으로 사라진다. 그러나 최근에 이용하는 NSAID를 예방약으로 이용할 경우 위장자극과 궤양을 포함한 심각한 부작용이 발생할 수도 있다. 합병증으로 인해 NSAID 치료가 끝날경우 폴립 증후군 환자에서 특히 폴립이 재발할 수 있다.
설린닥은 폴립치료를 위한 MSAIDS중에서 특히 잘 이용된다. 설린닥은 황산화물로써 비활성 항-관절염제로 인식된다. 설폭시드는 간효소에 의해 이와 관련된 설파이드로 전환되어 프로스타글라딘 저해제로서 활성성분으로 알려져 있다. 그러나 설폭시드는 통상적인 NSAIDS의 부작용과 연관되어 있다.
설폭시드는 설폰화합물로 대사과정을 거치는 것으로 알려져 있는데 이는 프로스타글라딘 합성 저해제에 비활성 성분으로 간주된다.
본 발명은 암전구증 병소환자를 치료하는 방법으로 이러한 치료에 필요한 조성물I의 효과량을 주입하는 것이다. 이 성분물은 암전구증 병소의 제거에 효과적이나 통상적인 NSAIDS의 심각한 부작용에 의한 특성은 없다.
본 발명의 치료에 사용된 성분물은 암전구증 병소에 효과적인데 이성분물 자체에 활성이 있거나 유도체에 활성이 있기 때문이다.
본 발명의 설폰 성분물은 프로스타글라딘 합성저해를 나타내지 않고 - 프로스타글라딘 합성저해는 통상적인 NSAIDS의 특성임 - 본 발명의 성분물은 암전구증 병소 또는 암전구증 세포의 항-증식성 효과를 가진다.
전술한 것과 같이 본 발명은 아래의 조성물 I 성분물 효과량을 주입함으로써 암전구증 병소환자를 치료하는 방법에 관계한다.
R1은 수소, 저가알킬 또는 할로알킬로 구성된 집단에서 선별되고 ; R2는 수소 또는 알킬로 구성된 집단에서 선별되고 ; R3와 R4는 수소, 알킬, 아크릴로옥시, 알콜시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 설파일, 알키티오, 멀캡토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카복실, 카보알콕시, 카보 아미노, 할로알킬 또는 사이클로알콕시로 구성된 집단에서 선별하며; R5는 알킬설포닐; m은 0 또는 1; n은 0 또는 1; 그리고 M은 하이드록시, 치환된 저가알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-몰포리노, 하이드록시알킬아미노, 폴리 하이드록시아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 아미노알킬아미노, OMe (Me는 양이온)으로 구성된 집단에서 선별된다.
적절하게는 전설한 방법은 구조식I의 성분물을 주입하는 것과 관계하는데 m과 n인 것이고, 아래구조식II의 성분물에서는 R1 내지 R5와 M은 위의 저술한 것과 같다 :
여기에서 사용된 것과 같이 암전구증 병소란 암발생의 위험이 증가되는 조직적인 변화를 보이는 병소를 말하는 것이다. 예를들면 결장의 선종폴립, 피부의 이형성 모반과 가슴의 이형성 중생등이 포함된다. 암전구증 병소를 나타내는 통상적인 증후군은 이형성 신경 증후군과 결장폴립 증후군을 포함하여 암전구증의 표현을 사용한다. 암전구증이란 임상학적으로 병소를 확인할 수 있건 없건 간에 각종 조직의 병소 또는 증후군을 말하는 것이다.
여기에 사용된 것과 같이 할로 또는 할로겐은 클로로, 브로모, 플로로 와 아미도기를 나타내는 것이고, 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클 알킬기를 나타낸다.
본 발명은 암전구증 병소환자에게 구조식I 또는 II의 성분물의 제약학적 효과량을 주입함으로써 질병을 치료하는 방법이다.
구조식 I S II의 성분물은 직장 또는 구강주입을 위해 제약학적으로 수용 가능한 수용체와 함께 고형 또는 액상형으로 만들어지나 적절하게는 구강주입이 좋다.
구강주입용 제약학적 수용가능한 수용체는 캡슐, 정제, 필, 파우더와 알약과 입자등이 포함된다. 이와 같은 고형 일회복용량 형태에서 수용체는 적어도 하나의 비활성 희석제 예로 수크로스, 락토스 또는 전분등이 포함될 수 있다. 이러한 수용체들은 희석제 보다는 첨가 기질 예로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활성분등으로 구성될 수 있다. 그리고 캡슐, 정제, 알약, 필의 경우 수용체는 완충제로 구성될 수 있다. 정제, 필 그리고 입자로된 수용체는 정제, 필 또는 입자의 표면을 피복시킬 수 있다. 또한 전반적으로 코팅된 성분물들은 정제, 필 또는 입자로 압축시켜 환자에게 주입시킨다. 적절한 전체 피복된 것에도 셀락 또는 유드라케트S와 같은 결장 pH에 용해되기 쉬운 것이 포함된다.
제약학적으로 수용가능한 수용체에는 구강주입이 적합한 액상형이 될 수 있는데 예를들면 제약학적으로 수용가능한 유제, 용액, 헌탁액, 시럽, 물과 같은 통상적으로 사용되는 비활성 희석액이 포함되어 있는 연금약액등이 포함된다. 이와 같은 비활성 희석액 이외에도 성분물은 습제, 유제, 현택액과 감미제, 풍미제 그리고 방향제등과 같은 보조약이 포함된다.
제약학적으로 수용가능한 직장 주입용 수용체는 코코아 버터 또는 좌약왁스와 같은 부형제와 성분물I 또는 II에 첨가될 수 있다.
제약학적으로 수용가능한 수용체와 성분물 I 또는 II의 성분물은 환자에게 주입할 수 있도록 1회분으로 만들어질 수 있다. 1회용양에서 활성성분(구조식 I 또는 II의 성분물)의 양을 얻을 수 있다. 정해진 약의 용량은 주입되는 활성성분물의 특징 주입 경로 그리고 다른요소에 따라 달라진다. 원한다면 1회양은 활성 성분물의 매일 요구량이 되고 하루에 주입하는 횟수예로 2 내지 4회 주입일 경우 그양을 나누면 된다.
전술한 내용은 다음의 실시에를 보면 이해가 용이하고 실시예는 본 발명의 범위내에서 한정되지 않는다. 다음의 실시예에 사용된 R, R1, R2등과 같은 치환물은 상기 구조식의 성분물 또는 치환물이 된다.
[실시예 1]
5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산 (A)α-메틸-β-(p-메틸티오페닐)프로핀산.
순수 알코올 100ml에 나트륨 2.3g(0.1몰)용액에 디에틸 메틸말로네이트 17.4g(0.1몰)과 메틸티오벤질클로리드 17.3g(0.1몰)을 첨가하였다. 혼합물은 세시간동안 워터베치에서 환류시키면서 열을 가한다. 반응혼합물을 물에 붓고, 수용액을 에테르로 6회 추출하여 건조시킨다. 그다음 디에틸 메틸-p-메틸티오벤질 말로네이트를 만들기 위해 기화시킨다. 생성된 산물을 수용성에탄올 용액에 4% 수산화나트륨으로 가열하여 비누화시킨다. 형성된 용액을 농축시키고 에테르로 추출하여 중성물질을 제거하고 약황산으로 산성화시킨다. 산화된 혼합물은 1시간동안 스팀베치로 가열하고 냉각 시킨 후 에테르로 추출해낸다. 에테르 용액의 기화로 α-메틸-β-(p-메틸티오페닐)프로피온산이 된다.
비슷한 방법으로 p-매틸티오벤질클로리드 위치에 다른 치환 벤질 할라이드와 디에틸 메틸말로네이트 위치에 다른 치환 말로닌 에스테르를 사용하기 위해 이에 상응하는 치환된 프로피온산을 얻을 수 있는데 예를 들면 : α-메틸-β-(p-메틸티오페닐)프로피온산, α-메틸-β-(p-니트로페닐)프로피온산.
(B) 6-메톡시-2-메틸인다논
α-메틸-β-(p-메틸티오페닐)프로피온산(5g)을 50℃ 에서 폴리포스포산(170g)에 넣고 혼합물을 두시간동안 83-90°로 가열한다. 시럽은 얼음물에 넣고 30분 동안 교반시키고, 에테르로 3회 추출한다. 에테르 용액은 물로 2회 세척하고 산화물질이 완전히 제거될때까지 5% NaHCO3로 5회이상 세척한다. 잔류 중성용액은 물로 세척하고 황화나트륨은 건조시킨다. 용액을 기화 시킴으로써 희미한 황색 오일인 인다논이 만들어진다.
유사한 방법으로 다른 β-아릴 프로피온산 복합물은 이러한 실시예의 과정에 따른 인다논으로 전환될 수 있다.
(C) 메틸-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트.
45mL 벤젠 메틸 브로모아세테이트 19.3g과 6-메톡시-2-메틸 인다논 13.4g용액을 5분 주기로 110㎖ 벤젠과 40㎖ 드라이 에테르에 아연 아말감 21g에 첨가한다(Org.syn.Coll.,vol.3). 요오드 결정을 반응의 시작을 위해 첨가하고 반응혼합물은 외부에서 가열을 하여 환류온도(65℃ )를 유지시킨다. 세시간 간격으로 10g 아연 아말감과10g 브로모 에스테르 첨가하고 혼합물은 8시간 환류시킨다. 30ml 에탄올과 150ml 아세트산을 첨가시킨 후 혼합물은 1:1 수용액 아세트산 700ml에 첨가시킨다. 유기층은 분리시키고 수용액층은 에테르로 2회 추출시킨다. 복합된 유기층은 물과 암모니움 히드록시드, 물의 순서로 완전히 세척한다. 황산 나트륨으로 건조시키고 용매는 80℃(베스온도)(1-2mm)에서 펌핑시킴으로써 진공상태에서 기화시켜 메틸(1-히드록시-2-메틸-6-메록시-인델)아세테이트를 만든다.
상기 p-톨루엔설폰산 히드록시에스테르 20g 과 250ml 의 무수 염화칼슘 20g을 24시간 환류시킨 다음 용액을 여과시키고 고형 잔류물은 벤젠으로 세척한다. 복합된 벤젠용액은 물, 중탄산 나트륨, 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 기화시킨 후 메틸-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트를 산-세척된 아루미나로 크로마토그래프한 후 생성물은 페트롤리움 에테르-에테르(v/v 50-100%)로 용출시킨다.
메틸2.6-디메틸-3-인데닐아세테이트
실시예 1C 의 상기반응은 시발물질이 2,5 디메틸인다논과 메틸브로모아세테이트인 것을 제외하고는 반복 실시한다. 동일한 반응조건과 기술을 이용하여 메틸2.6-디메틸-3-인데닐아세테이트를 얻을 수 있다.
실시예 1C의 상기반응은 시발물질이 6-메틸티오인다논과 메틸브로모아세테이트인 것을 제외하고는 반복실시한다. 동일한 반응조건과 기술을 이용하여 메틸-5-메틸-티오-2-메틸-3-인데닐아세테이트를 수득한다.
명세서의 다른 실시예에 설명된 다른 인다논을 6-메톡시-2-메틸인다논의 위치에 메틸에스테르를 얻을 수 있는 과정에 사용할 수 있다.
(D) 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산 메틸-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트 8.7g(0,037몰)과 p-메틸티오벤질 알데히드 6.3g(1.1몰)의 용액을 25% 메타놀린 메톡시드나트륨의 16+ ml (2.0+등가액)에 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 질소환류하에 교반시켰다. 물의 동량을 한방울씩 첨가시키고 30분간 계속적으로 환류시켰다. 용액을 냉각시키고 물로 희석한 다음 에테르로 3회 추출한다. 잔류 에테르는 질소로 날려버리고, 수용액은 50% 빙상결정 아세트산으로 산화시킨다. 침전된 생성물은 수득하여 물로 완전히 세척한다. 생성물은 메탄올으로 결정화 시켜 정제된 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산(M.P. 195-196°)를 얻는다.
5-메톡시-2-메틸-1-(p-에틸티오벤질리덴)-3-인데닐아세트산
실시예 1D의 상기반응은 p-메틸티오벤질알데히드 대신에 p-에틸티오벤질알데히드를 사용하여 반복하다. 동일한 반응조건과 기술을 이용하여 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 수득한다.
5-히드록시-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질알데히드)-3-인데닐아세트산
실시예 1D의 반응을 시발물질을 메틸-5-하이드록시-2-메틸-3-인데닐아세테이트 와 p-메틸티오벤질 알데히드를 사용하여 반복 실시한다. 동일한 반응조건과 기술을 이용하여 5-하이드록시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산을 수득할 수 있다.
실시예 1C의 다른 메틸에스테르는 상기반응 과정에 따라 p-메틸티오벤질알데히드와 반응하여 인데닐 아세트산을 만들 수 있다.
(E) 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산
물 3ml에 쇼듐 퍼이로데이트(0.214g;0.001몰)용액 한방울씩을 25ml 메탄올과 충분한 아세톤에 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴에 첨가하여 용액을 만든다. 이 용액은 실온에서 24시간 교반시켜 여과시킨다. 여과된 것을 30℃ 에서 기화시켜 작은 용적으로 만들어 침전시킨 생성물을 만든다.
현탁액은 몇배의 물로 희석시킨 후 냉각시켜 수득한다. 생성물은 진공하에서 수산화칼륨 침전물을 건조시키고 70℃ 진공오븐에서 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산(M.P. 200.5-203.5℃)을 수득할 수 있다.
5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산은 25ml 메탄올에 설폭시드 0.03몰을 용해시킴으로써 만들고 50ml 아세트니트릴을 첨가한다. 용액은 0℃서에 교반시키고 쇼듐 메톡시드 0.03몰을 한방울씩 첨가한다. 교반을 지속시키고 0,06몰 쇼듐 바이카보네이트와 0.06몰 H2O2를 첨가한다. 온도는 -10℃로 떨어지고 교반은 30분간 지속한다.
이때에 NaHCO를 여과시키고, 냉각 메탄올 ml로 필터를 세척한다. 세척을 반복 하고 NaHCO를 버린다. 여과된 것은 염산 0,07몰로 중화시켜 원용적의 50%로 기화시키고 결정화를 위해 냉동시킨다. 설폰유도체 결정을 수득한다. 추가설폰은 유사한 방법으로 수득될 수 있다.(R1=CH3; R3=5-OCH3; R4=H; R5=p-CH3SO2).
비슷하게 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산과 5-히드록시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산은 실시예 1D의 성분물을 이용하여 실시예 1E의 반응으로 수득된다.
[실시예 2]
5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산 (A) 6-메톡시-2-메틸리단.
500ml 3-네크 플라스크에 아연분말 36.2g(0.55m몰)을 넣고 250ml 펀넬에는 에틸-2-브로모프로피오네이트 98g(0.55몰), p-안니스알데히드 80g(0.58몰), 무수에테르 20ml 그리고 무수벤젠 80ml 용액을 넣는다. 용액 10ml을 교반시키면서 아연분말에 첨가하고 혼합물은 발열반응이 시작될 때까지 서서히 가열한다.
잔류반응물은 반응혼합물을 30-35분 정도로 환류시키는 속도에서 한방울씩 첨가시킨다. 첨가가 완전히 끝났을 때 반응물은 워터베스에 넣고 30분간 환류시킨다. 0℃로 냉각한 후 10% 설펄산 250ml을 교반시켜서 첨가한다. 벤젠층은 5% 설폰산 50ml로 2회 추출하고 5% 설폰산 50ml로 2회 세척한 후 물 50ml로 2회 세척한다. 수용액 산성층은 에테르 50ml로 2회 추출시킨다. 복합된 에테르와 벤젠 추출액은 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매기화와 잔류물의 분류는 6 Vigreux 칼럼으로 하고 생성물은 에틸-2-하이드록시-(p-메톡시페닐)-1-메트로피오네이트(B.P.155-160℃)를 수득한다.
Vaden Zanden, Rec.Trav.Chim 68, 413 (1949)에 상술된 방법에 따라 상기 복합물은 6-메톡시-2-메틸인다논으로 전환한다.
5-메틸-2-메틸인다논
실시에2A의 반응생성물은 시발물질이 o-에틸벤젠알데히드와 에틸-2-브로 모프로피오네이트를 사용하여 반복한다. 동일한 반응조건과 기술을 이용하여 5-메틸-2-메틸인다논을 수득할 수 있다.
아래 표I에 나열된 벤즈알데하드를 실시예2A 과정에서 이용하여 인다논에 상응하는 생성물을 얻을 수 있다.
(B) 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
실시예 1C, 1D와 1E의 반응을 반복하고 그리고 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 수득하였다.(R=H; R=CH; R=5-0-CH; R=H, R=p-CHSO).
[실시예 3]
1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-메록시-3-인데닐)-프로피온산
(A) 메틸-α(5-메록시-3-인데닐)-프로피오네이트
실시예 1C의 과정은 여기에 사용된 메틸 브로모아세테이트의 위치에 메틸-α-브로모프로피오네이트 등가를 사용한다. 메틸-α(1-히드록시-6-메톡시-2-메틸-3-인데닐)-프로피오네이트를 수득한 후 동일한 방법으로 메틸-α(5-메록시-2-메틸-1-인데닐)-프로피오네이트를 탈수화시켰다.
(B)α-[1-(p-메틸티오벤질리덴)-2-메틸-5-메록시-3-인데닐)-프로피온산 메틸 α-(5-메톡시-2-메틸-3-인데닐) 프로피온산 0.5g(0.00192몰)과 무수 피리딘 3ml 에 p-메틸티오벤젠알데히드 0.595g(0.0039몰) 용액을 메탄올내에 벤질트리매틸암모니움 히드록시드 (트리톤-B) 40% 용액 1.63g에 참가한다. 형성된 붉은 자주용액을 실온에서 24시간 교반시켰다.
반응혼합물을 물과 얼음 혼합물을 넣고 2.5N 연산으로 산성화시키고 에테르로 추출시켰다. 에테르 용액은 2.5N 연산으로 세척하여 일단 산화된 후에는 물로 중성화시킨다. 에테르층은 5% 탄산나트륨으로 추출한다. 탄산나트륨 용액은 에테르로 세척한 후 산화시키고 물로 추출한다. 에테르 용액은 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에서 농축시켜 황색오일이 된후 0.5-1mm에서 펌핑 시켜 맑은 황색고형이 된다. 생성물의 TCL에서는 아이소프로판올 : 10% 수산화 암모늄 : 에틸 아세테이트(v/v 4 : 3 : 5)로 용출시켰을 때 한개의 점만이 나타난다(U.V. 흡수도 최대 3525, 2910, 2540, 2540, E% 399, 260. 510. 498).
(C) α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-메톡시-3-인데닐]-프로피온산
실시예 1E의 과정은 5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸티오닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산 위치에 α-[1-(p-메틸티오닐벤질리덴)-2-메틸-5-메톡시-3-인데닐]프로피온산을 이용하여 α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-메톡시-3-인데닐]-프로피온산(M.P.115-120℃)을 만든다.
α-1-(p-메틸설포닐벤질리덴-2-메틸-5-메톡시-3-인데닐]프로피온산은 설폭시드 유도체를 사용하여 실시예1E의 과정에 의해 생산된다. (R=CH; R=CH; R=5-메톡시; R=H; R=CHSO).
[실시예 4]
1-p-메틸설포닐벤질리덴-5-디메틸아미노-3-인데닐 아세트산
(A) 메틸-3-하이드록시-2-메틸-5-니트로-3-인데닐아세테이트
실시예 1C 의 과정은 사용된 6-메톡시-2-메틸-인다논의 위치에 등가의 2-메틸-6-니트로-인다논을 사용한다. 혼합물을 액화시킨 후 에탄올 30㎖과 아세트산 50㎖을 첨가한다. 혼합물은 물 700㎖에 넣는다. 에테르로 추출하여 메틸 3-하이드록시-2-메틸-5-니트로-3-인데닐아세테이트를 얻을수 있다.
(B) 메틸-5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세테이트
메틸-3-하이드록시-2-메틸-5-니트로-3-인데닐아세테이트
0.05㎖, 100㎖ 에탄올내에 아세트산 2㎖과 38% 수화 포름알데히드 0.2㎖을 실온에서 40 1b. p.s.i. 수소압력하에 10% Pb/C 촉매존재하에서 환원시킨다. 용액은 여과시키고, 기화 시킨 후 실리카겔 300g에서 크로마토그래피하면 메틸 5-디메틸아미노-3-히도록시-2-메틸-3-인데닐아세테이트르를 얻을 수 있다. 히도록시에테르를 탈수화시케 메틸 5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세테이트가 된다.
(C) 1-p-메틸티오벤질리덴-5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세트산
0℃에서 1,2-디메톡시에탄 15㎖에서 실시예 B 부분의 에스테르 2.5g 용액을 1.5g p-메틸티오벤질알데히드에 첨가하고 1.1g 포타슘 t-부타옥시드를 첨가한다. 반응혼합물은 4시간동안 아이스 베스에 두고 그 다음 실온에서 18시간 둔다. 혼합물은 에테르 15㎖로 희석시키고 칼슘염은 여과시킨다. 염을 30㎖ 물에 용해시켜 약염산으로 pH 6-6.5 로 중화시킨다. 침전된 산물을 여과로 수득하고 실리카겔 칼럼에서 용출액으로 에테르-테트롤리움 에테르(v/v 50-100%)을 이용하여 색층분석하여 정제된 1-p-메틸티오벤질리덴-5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세트산을 만들고 이는 위에서 전술한 것과 같이 1-p-메틸설피닐벤질리덴-5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세트산과 1-p-메틸설포닐벤질리덴-5-디메틸아미노-2-메틸-3-인데닐아세트산으로 산화될 수 있다. (R=H; R=CH; R=5-N(CH); R=H; R=CHSO).
[실시예5]
(1-p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-디메틸아미노-3-인데닐-프로피온산
(A) α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-디메틸아미노-3-인데닐-프로피온산
실시예 2A, B와 C의 과정은 메틸 브로모아세테이트 대신에 메틸-α-브로모프로피오네이트와 6-메톡시-2-메틸인다논 대신에 6-디메틸아미노-2-메틸인다논을 사용한다. α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-디메틸아미노-3-인데닐]-프로피온산이 수득된다. (R=CH; R=CH; R=5-디메틸 아미노; R=H; R=p-CHSO)
[실시예 6]
5,6-디프로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산 (A) 3,4-디플로로벤질알데히드
250㎖ 넥크 플라스크, 마그네틱 스터르, 온도계, 콘덴서, 펀넬을 준비하고, 3,4-디플로로 톨루엔 25.6g(0.2몰)을 둔다. 용액을 105°로 가열한 후 브로민 67g(0.42몰)을 천천히 첨가한다. 온도는 브로민을 1시간동안 처음 반을 넣을때까지 105-110℃로 유지시킨다. 나머지 브로민은 약 2시간동안 첨가하고 그 다음 온도는 150℃까지 올리며 5분동안 지속시킨다.
반응혼합물을 냉각시켜 모터 교반기와 콘덴서가 연결된 11넥크 플라스크에 옮긴다. 120㎖ 물과 칼슘 카보네이트 90g을 첨가하고 혼합물을 교반시키면서 20시간동안 환류시킨다. 반응혼합물은 더 이상의 오일이 수득되지 않을때까지 스팀으로 증류시킨다. 오일은 메틸렌 클로리드에 모으고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매의 기화로 더 이상 정제할 필요없을 정도의 순도가 높은 3,4-디플로로벤질알데히드를 만들 수 있다.
(B) 3,4-디플로로-α-메틸시나민산
3,4-디플로로벤질알데히드 2.88g(0.02몰)과 무수 프로피온산 3.24g(0.025몰)과 쇼듐 프로피오네이트 0.92g(0.02몰)의 혼합물은 20시간동안 자석 교반기로 교반시키면서 질소로 135℃로 열을 가한다. 반응혼합물을 50㎖ 물에 넣는다. 고형 침전물은 교반시키면서 포화 탄산칼륨 50㎖을 첨가시킬 때 용해된다.
염기성 용액은 에테르 100㎖을 2회 추출시킨다. 수용액은 농축된 염산과 얼음속에 넣고 침전된 흰색고형물을 여과시켜 건조하면 3,4-디플로로-α-메틸시나민산 (M.P. 122-125℃)를 얻을 수 있다.
4-트리플로로메틸-α-메틸시나민산
실시예 6A의 상기반응은 시발물질로 3,4-디플로로벤질알데히드 대신에 4-트리플로로메틸벤즈알데히드를 사용하여 반복한다.
동일한 반응조건과 기술을 이용하여 4-트리플로로메틸-α-메틸시나민산을 얻을 수 있다.
4-메틸티오벤질알데히드, 4-클로로벤질알데히드 그리고 3-메틸-4-클로로벤질알데히드와 같은 다른 벤질알데히드를 사용하여 4-메틸티오-α-메틸시아닌산, 4-클로로-α-메틸시아닌산과 3-메틸-4-클로로-α-메틸시아닌산이 된다.
(C) 3,4-디플로로-α-메틸히드로시나민산
3,4-디플로로-α-메틸시아닌산 28g(0.141몰)과 250㎖ MeOH에 PtO1g을 45 p.s.i에서 수화시킨다. 촉매제는 여과로 제거한 후 원용적의 1/3 로 농축시킨다. 15% 수산화 칼륨 용액(10㎖)을 첨가하고 혼합물은 30분간 환류시켜 물에 넣고 에테르 100㎖로 2회 추출한다. 수용액층은 농축염산과 얼음으로 산화시키고 발생되는 오일은 에테르로 추출하고 에테르 용액은 황산마그네슘으로 건조시킨 후 Mwear 오일이 완전히 없어 질때까지 기화시킨다. 3,4-디플로로-α-메틸히드로시나민산 (M. P. 55-56°)을 분리시킨다.
(D) 5,6-디플로로-2-메틸-1-인다논
3,4-디플로로-α-메틸히드로시아닌산 20g(0.1몰)을 250g 폴리포스포산에 첨가한다. 혼합물은 효과적으로 교반시켜 2시간동안 스팀베스에서 가열시킨다. 혼합물은 냉각수(400㎖)에 넣는다. 침전물은 에테르 100㎖로 3회 추출한다. 추출액은 포화탄산칼슘 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 기화시킬 때 에테르 용액은 없어지고 정제된 고형 5,6-디플로로-2-메틸-1-인다논(M.P. 66-68℃)이 된다.
(E) 5,6-디플로로-2-메틸인덴-3-아세트산 메틸 에스테르
5,6-디플로로-2-메틸-1-인다논 9.1g(0.05몰), 활성 아연분말 4.0g 메틸브로모아세테이트 7.6g (0.05몰) 벤젠 250㎖에 요오드 결정으로된 혼합물을 4-5시간 환류시킨다. TLC(20% 에탄올-80% 페트롤리움 에테르와 실리카겔)에서는 95% 이상의 전환율이 나타났다. 반응혼합물을 5% 황산 250㎖에 넣고 분리시켜 황산마그네슘으로 건조시킨다. 잔류용매는 하이드록시 에테르로 제거된다. 에스테르는 벤젠 100㎖ 에 재용해시키고 포스포러스 펜트옥시드(20g)을 첨가하였다. 혼합물은 30분간 환류시키고 (교반은 필요하지 않음) 버린다. 잔류물은 벤젠으로 세척한 후 유기층을 결합시키고 물(100㎖)로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 기화시킨후 벤젠은 사라지고 5,6-디플로로-2-메틸인덴-3-아세트산 메틸 에스테르 (M.P. 86-90℃)가 수득된다.
5-메틸티오-2-메틸인덴-3-아세트산 메틸 에스테르
실시예 6E 의 상기반은은 5,6-디플로로-2-메틸-1-인다논 대신에 5-메틸티오-2-메틸인다논을 사용하여 반복한다. 동일한 조건과 기술을 이용하여 5-메틸티오-2-메틸인덴-3-아세트산 메틸 에스테르를 수득한다.
상기 과정에서 시발물질로 아실아미노 또는 설포닐 안다논을 이용할 때 메틸에스테르를 얻을수 있다.
(F) 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-인덴-3-아세트산
5,6-디플로로-2-메틸인덴-3-아세트산 1.19g(5.0몰)을 피리딘 10㎖에 용해시키고 p-메틸티오벤질알데히드 0.76g(5.0몰)에 용해시킨다. 플라스크를 질소기체하에 두고 트리톤 B 5.0g (5.1몰)을 첨가한다. 짙은색은 용액을 24시간 방치하고 물(2㎖)을 첨가한다. 15분 방치한후 많은 양의 물에 넣는다. 유기물은 에테르 50㎖로 2회 추출시킨다. 수용액면만 10% 염산-아이스에 넣는다. 오렌지 점성고형물을 침전되고 메틸렌 클로리드로 추출시켜 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 오렌지 고형물을 제거함으로써 제거된다. 고형물은 여과시켜 벤젠으로 재결정시킨 생성물는 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸-티오벤질리덴)-인덴-3-아세트산 (M.P. 182-182.5℃)가 된다. 상기 과정에서는 p-메틸티오벤질알데히드 대신에 3-메틸티오-2-퓨로알데히드 또는 2-메틸티오-5-피라진 알데히드를 이용하여 인데넨 아세트신이 수득된다.
(G) 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-인덴-3-아세트산
아세톤(10㎖)내에 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-인덴-3-아세트산 0.358g(0.1몰)용액을 10-15㎖ MeOH에 첨가한다.
마그네틱 교반하면서 소듐 메타페리오데이트 0.32g(1.5몰)을 물 5㎖에 첨가하였다. 균질성을 유지하기 위해 아세톤, 메탄올 그리고 물의 비율을 조정한다. 몇분뒤에 요오드 나트륨 침전이 나타난다. 현탁액은 16시간동안 실온에서 교반시키고 물 50㎖과 메틸클로리드 100㎖에 넣는다. 두상을 분리시키고 수용액층은 메틸렌클로리드로 2회 추출시킨다. 유기면은 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 기화시킨 후의 잔류물은 끓는 에틸아세테이트 소량에 용해시키고 냉동 기에 24시간 방치한다. 짙은 오렌지 결정을 여과시킨다. 요과물은 1/2 용적으로 줄이고 몇시간동안 찬곳에 둔다. 이와 같이 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산을 분리하고 (M.P. 200-210℃) 다시 실시예1의 과정으로 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산으로 전환한다(R=H; R=CH; R=5-F; R=6-F; R=CH-SO).
[실시예7]
5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-인덴-3-아세트산
(A) 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-인덴-3-아세트산
m-클로로페르벤젠산 (0.005몰)에 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-인덴-3-아세트산을 천천히 첨가한다.
혼합물은 가열하며 40℃로 기화시켜 건조 시킨다. 고형물은 끓는물로 50㎖로 4회 세척하고 건조시켜 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-인덴-3-아세트산
(M.P. 228-230℃)을 수득한다. (R=H; R=CH; R=5-F; R=6-F; R=CH-SO).
[실시예8]
5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산
(A)3,4-디플로로벤젠알데히드
메틸렌 클로리드 250㎖ 오르소-디플로로벤젠 57g(0.5몰)을 100g(0.75몰) 무수 염화알루미늄에 첨가한다. 혼합물을 교반시키고 아이스베스에서 냉각시켜 디클로로메틸 메틸에테르 85.5g(0.75몰)을 한방울씩 첨가하였다. 왕성한 염산 기화가 일어나고 반응혼합물은 붉은 오렌지식으로 된다. 첨가후에 반응혼합물은 실온에서 15분간 교반시키고 용액면을 물과 얼음 500㎖에 넣는다. 염화 알루미늄의 반응안된 잔류물은 색이 없어질때까지 메틸렌 클로리드로 세척하고 세척된 것을 물에 넣는다. 반응혼합물을 잘섞어 분별깔때기로 메틸렌 클로리드층이 녹색이 될 때까지 분리한다. 유기층은 중성이 될 때까지 포화 포타슘 카보네이트로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 증류시킨다음 3,4-디플로로벤젠알데히드 (B.P. 70-74℃/20분)을 얻을 수 있다. 증류포트에 있는 짙은 잔유물은 냉각시켜 트리스-(3,4-디플로로페닐)메탄 (M.P. 95-96℃)을 수득할 수 있다.
3,4-디메틸벤질알데히드
실시예 6A의 상기 반응을 시발물질을 o-실렌과 디클로로메틸 메틸에 테르를 사용하여 반복시행한다. 동일한 반응조건과 기술을 이용 하여 3,4-디메틸벤질 알데히드를 수득할 수 있다.
4-멀캅토벤질알데히드
실시예 6A의 상기반응은 시발물질을 멀캅토벤젠과 디클로로메틸 메틸에테르를 사용하여 반복시행한다. 동일한 반응조건과 기술을 사용하여 4-멀캅토벤질알데히드를 수득한다.
(B) 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산
실시예 6B, 6C, 6D, 6E, 6F와 6G의 반응을 반복하여 5,6-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)3-인데닐아세트산을 얻을 수 있다. (R=H; R=CH; R=5-F; R=6-F; R=CHSO).
실시예 8B의 반응에서 3,4-디메틸벤질알데히드를 이용할 경우 5,6-디메틸-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)3-인데닐아세트산을 얻을 수 있다.
실시예 8B의 반응에 6-멀캅토벤질알데히드를 이용하면 6-멀캅토-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산을 얻을 수 있다.
[실시예9]
α-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-메톡시-6-플로로-3-인데닐-아세트산
(A) 3-플로로-4-메톡시벤질알데히드
메틸렌 클로리드 500㎖에 o-플로로아니졸 101g(0.80몰) 용액을 30분간 한방울씩 티타니움 테트라클로리드 182g (0.96몰, 1.2)용액과 α,α-디클로로메틸메틸에테르 110g(0.96몰) 용액에 넣는다. 온도는 10-20℃ 로 유지시키고 혼합물은 실온에서 1시간 이상 교반시킨다음 냉각수에 넣는다. 에테르(11)를 첨가하고 질소하에 혼합물을 교반시켜 용액을 만든다. 유기층은 물로 3회 추출하고 바이카보네이트 나트륨 용액으로 3회 추출한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 30°로 기화시켜 오일이 만들어진다. 오일은 자켓 Vigreux 칼럼을 통해 진공 증류시키고, 3-플로로-4-메톡시벤질알데히드 (B.P. 120-121℃, 10㎜)가 된다.
Hg; R0.6.
(B) 3-플로로-4-메톡시-α-메틸시나민산
3-플로로-4-메톡시벤질알데히드 34.2g(0.22몰), 프로피오닉 안하이드리드 50g(0.38몰)과 프로피오네이트 나트륨 21g(0.22몰)의 혼합물을 15시간 동안 150℃ 하에서 질소로 교반시킨다. 반응 혼합물을 1.3 1물에 교반시키면서 넣고 생성물을 침전된다. 2.0N 수산화 칼륨 용액(500㎖)을 첨가하고 혼합물은 몇시간 동안 교반시켜 산을 완전히 용해시킨다.
수용액은 에테르로 3회 추출하고 농축염산으로 교반시키면서 산화시킨다. 침전된 생성물을 수득하고 물로 완전히 세척하여 50℃에서 진공건조시켜 플로로-α-메틸-4-메톡시시아닌산(M.P. 167-169℃, 실리카젤 G에서의 메틸렌 클로리드-메탄올 (1:1)의 R는 0.5)를 수득한다.
(C) 3-플로로-4-메톡시-α-메틸 디히드로시나민산
800㎖ 메탄올에 3-플로로-4-메톡시-α-메탈시나민산 (49.5g; 0.236몰)을 43 1bs 압력하에 실온에서 수화시킨다(20℃ 20분간, 촉매는 플라티니움 옥시드 1.5g). 용액을 여과시켜 60℃에서 기화시킨 후 3-플로로-4-메톡시-α-메틸디히드로 시나민산(실리카겔 G 에서의 메틸렌 클로리드-메탄올(9:1)의 R는 0.5)을 얻는다.
(D) 5-플로로-6-메톡시-2-메틸인다논
폴리포스포산 500g에 3-플로로-α-4-메톡시 디히드로시나민산
(49.3g, 023몰) 혼합물을 75분간 순간 교반으로 스팀베스에서 95℃까지 가열한다. 짙은 붉은 용액은 3ℓ의 물에 넣고 혼합물은 24시간 교반시킨다. 침전된 생성물은 수득하며 물로 완전히 세척한 다음 에테르에 모은다. 에테르 용액은 수용성 바이카보네이트 칼륨으로 4회 추출하고 메틸렌 클로리드로 희석한 후 황산마그네슘으로 건조시킨다.
유기용액은 기회시키고 메틸렌 클로리드-페트롤리움 에테르에서 재결정하여 5-플로로-6-메톡시-2-메틸인다논을 만든다(M.P. 76-78°)
(E) 메틸 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트
기계적 교반기와 재환류 콘덴서 건조튜브, 드롭링 깔대기를 연결시킨 네크 플라스크 500㎖에 8.0g 아연과 100㎖ 벤젠을 넣어 질소 주입시켰다.
5-플로로-6-메톡시-2-메틸인다논 21.3g(0.11몰) 용액과 메틸 브로모아세테이트/100㎖ 벤젠 18.36g(0.121몰)을 첨가하고 요오드 결정을 첨가하였다. 혼합물은 교반시키면서 서서히 가열한다. 요오드색이 사라지면 혼합물 잔류액을 점진적으로 첨가한다. 반응은 실온에서 약 18시간동안 재환류시킴으로써 가열한다. 혼합물은 600㎖ 5% 황산과 얼음 500g에 넣는다. 에테르를 첨가한다. 유기층을 분리시켜 5% 황산 물, KHCO용액으로 세척하고 마지막으로 다시 물로 세척한다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켜 붉은 오일 27.6g이 되고 결정화시킨다. 실리카겔 G메틸렌-클로리드 메탄올(99.1)에서 TLC는 생성물의 R가 0.5임을 알수 있다.
정제과정없이 수산화 에스테르는 탈수시켜 인데닐아세테이트로 한다.
벤젠 200㎖내에 에스테르 14.2g(53몰)고 포스포러스 펀트옥시드 36g을 30분간 교반시킨다. 냉각후 반응혼합물은 여과시키고 고형잔류물은 벤젠으로 세척된 것이다. 벤젠 여과물을 염과 물로 세척시킨 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기용액은 농축시켜 미미한 색의 오일이 되고 신속히 결정화된다. 생성물은 메틸렌 클로리드-테프롤리움 에테르에서 메틸-6-플로로-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트 (M.P. 61-62℃)
(F) 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
메틸-6-플로로-5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트
9.3g(0.037몰)과 p-메틸티오벤질알데히드 6.3g(1.1) 용액을 25% 메탄올 소듐 에톡시드 16㎖(2.0등가)에 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 질소하에서 교반시켰다. 동량의 물을 한방울씩 첨가하여 30분간 지속적으로 환류시킨다. 용액을 냉각시켜 물로 희석시키고 에테르로 3회 추출한다. 잔류 에테르는 질소로 제거하고 수용액은 50% 빙결 아세트산으로 산화시킨다. 침전된 생성물은 수득하여 물로 완전히 세척한다. 생성물은 메탄올에서 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 만든다(M.P. 172-174℃).
(G) 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
퍼리오데이트 나트륨 4.28g(20몰) 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리딘)-3-인데닐 아세트산 3.70g(10ahf)/30㎖몰/아세톤에 첨가하여 용액을 만든다. 이 용액은 실온에서 24시간 교반시켜 여과시킨다. 여과된 것은 30°에서 기화시켜 생성물의 침전을 유도한다. 현탁액은 물로 희석하고 냉각시킨 후 수득한다. 물과 냉각에탄올-물 (1:1)로 세척한 후 생성물은 수산화 칼륨 펠렛으로 진공 건조시키고 진공오븐에서 70℃로 건조시킨다. 생성물은 메틸렌 클로리드-페트롤리움 에테르에서 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산(M.P. 190-193℃)으로 재결정시킨다.
실시예 7의 과정에 따라 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산 아세톤용액몰당 m-클로로퍼벤젠산 1.0몰을 첨가하여 6-플로로-5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 만든다.
실시예 3A, 3B 와 3C의 과정에 의해 α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-메톡시-6-플로로-3-인데닐]-프로피온산을 만들 수 있다. (R=H; R=CH; R=5-CH-O-; R=H; R=CH-SO).
[실시예10]
α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐 아세트산
(A) p-플로로-α-메틸시나민산.
p-플로로벤질알데히드(200g, 1.61몰), 프로피오닌 안하이드리드(3.5g, 2.42몰)과 프로피오네이트 나트륨(155g, 1.61몰)을 질소로 채워진 1ℓ 네크 플라스크에서 혼합한다. 플라스크는 점진적으로 오일베스에서 140℃로 가열하고 20시간 후에 플라스크는 100℃로 냉각시키고 물 81에 넣는다. 침전물은 2ℓ물에 수산화 나트륨(302g)을 넣어 용해시킨다. 수용액은 에테르로 추출하고 추출된 추출물은 수산화 나트륨 용액으로 세척한다. 결합된 수용액층은 여과시켜, 농축염산으로 산화시키고, 여과시킨 후 수득된 고형물은 물로 세척하고 p-플로로-α-메틸시나민산이 얻어진다.
(B) p-플로로-α-메틸히드로시나민산
3.61 에탄올/p-플로로-α-메틸시나민산 (177.9g, 0.978몰)을 5% Pd/C 11.0g 에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 40 p.s.i 수소압력하에서 환원시킨다. 수득율은 31/321bs (이론치의 97%) 촉매로 여과시킨 후 여과물은 진공하에서 농축시켜 생성물 p-플로로-α-메틸하이드로시나민산이 수득된다.
(C) 6-플로로-2-메틸인다논
70℃ 스팀베스의 932g 폴리포스포인산을 교반시키면서 서서히 p-플로로-α-메틸히드로시나민산 (93.2g, 0.5몰)에 첨가한다. 온도는 점진적으로 95℃로 상승시키고 혼합물은 이 온도에서 1시간동안 방치한다. 그 다음 혼합물을 냉각시켜 2ℓ물에 첨가한다. 수용액층은 에테르로 추축시키고 에테르 용액은 포화된 염화나트륨, 5% 탄산나트륨액 물로 2회씩 세척하고 건조시킨다. 에테르 여과물은 200g 실리카겔로 농축시키고 5% 에테르-페트롤리움 에테르와 5파운드 실리카-겔 칼럼에 첨가한다. 칼럼은 5-10% 에테르-페트롤리움 에테르로 용출시키고 TLC를 거쳐 6-플로로-2-메틸인다논을 수득한다.
(D) 5-플로로-2-메틸인다논-3-아세트산
톨루엔(15.5㎖)에 6-플로로-2-메틸인다논(18.4g, 0.112gahf), 시아노아세트산(10.5g, 0.123몰), 아세트산(6.6g)과 암모니움 아세테이트(1.7g)의 혼합물을 21시간동안 교반시키고 Dean Stark trap 으로 수득시킨다. 톨루엔을 농축시켜, 잔류물은 60㎖ 뜨거운 에탄올과 14㎖ 2.2N 수산화 칼륨용액에 용해시킨다. 물 150㎖에 8.5% 수산화칼륨 22g을 첨가하고, 혼합물은 질소하에서 13시간 환류시킨다. 에탄올은 진공하에 제거하고, 500㎖ 물을 첨가하고 수용액은 에테르로 세척한 후 카르콜로 가열한다. 수용성 여과액은 50% 염산으로 pH2로 산성화시키고 냉각후 침전물을 수득한다. 이와 같이 건조된 5-플로로-2-메틸인데닐-3-아세트산(M.P. 164-166℃)이 수득된다.
(E) 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
5-플로로-2-메틸-3-인데닐 아세트산(15g, 0.072몰) p-메틸티오벤질 알데히드(14.0g, 0.091몰)과 메타옥시드 나트륨(13.0g, 0.24몰)을 6시간동안 질소로 교반시키면서 60℃ 메탄올(200㎖)에서 가열시킨다. 냉각후에 반응혼합물은 750㎖ 냉각수에 넣고 2.5N 염산으로 산화시킨 후 수득된 고형물은 에테르로 적정하여 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 만든다(M.P. 187-188℃). 메탄올에서 U.V. λmax 348 mμ(E% 500), 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262.5 (577), 242.5 (511).
(F) 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
메탄올(250㎖)과 아세톤(100㎖) 혼합물에 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산(3.4g, 0.01몰)은 물(50㎖)에서 퍼리오데이트 나트륨(3.8g, 0.018몰)을 교반시키면서 첨가한다.
물(450㎖)은 18시간후에 첨가하고 유기용매는 30℃이하의 진공하에서 제거한다. 침전된 생성물은 여과시키고, 건조시켜 에틸 아세테이트에서 재결정화하여 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산이 된다. 에틸아세테이트에서 재결정화를 반복하면 시스-5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 수득한다: λmax 328 (E% 377), 286 (432), 257.5 shldr. (413), 227 (548).
더 지속할 경우 시스-5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산의 제2다형의 존재를 확인할 수 있다(M.P. 179-181℃).
실시예10에서 이미 전술한 과정에 따라 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산을 만들 수 있고 아래의 제시한 과정에 의해 이에 상응하는 설포닐 복합물로 전환시킬 수 있다.
5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산(100g, 0.281몰) 메탄올(250㎖)과 아세토니트릴(500㎖)의 냉각혼합물에 메톡시드나트륨(4.4 MeOH 68.5㎖, 0.3몰)을 적하하면 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산을 만들 수 있다. 중탄산 나트륨(0.56몰)과 과산화 수소(30% 몰, 0.56몰)을 첨가하고 -10℃에서 18시간 방치해둔다. 초과량의 중탄산 나트륨은 여과시킨다. 냉각된 여과물(0℃)는 1M염산(350㎖)로 pH 7로 중성화시킨다. 결과 생성물을 여과시키고 메탄올로 세척한다. 클로로포름: 메틸 이소부틸 케톤 (8:2);를 이용하여 순도측정을 위한 TLC를 실시하고; Rf값은 0.21이다. 테트라히드로퓨란/다이이소프로필 에테르 복합물은 생산물 재결정에 이용된다. 반응수득률은 89%이다. 생산물의 mp는 205-206℃ 이다. (R=H; R=CH; R=5-플로로; R=H; R=CHSO).
α-[1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐]-프로피온산은 실시예 3A, 3B 와 3C의 과정에 의해 만들 수 있다.
[실시예11]
시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
(A) 2,4-디플로로벤질알데히드
250 쓰리-네크 플라스크에 교반기, 온도계, 플라스크의 바닥으로 길게 연결된 깔대기, 흐드 뒤쪽으로 연결된 튜브와 환류 콘덴서가 장치되어 있다. 2,4-디플로로톨루엔 50g(0.38몰)을 교반시키면서 재환류시켜 열을 가하고 하노비아 자외선 램프로 방사시킨다. 브로민 41.5㎖을 점진적으로 첨가한다. 반응은 온도가 112℃에서 155℃로 오르는 시간동안인 약 2.5시간내에 종결된다.
2ℓ 세가지 플라스크에는 교반기와 역류 콘데서를 장치한다.
플라스크에는 물 200㎖과 칼슘 카보네이트 140g을 넣는다. 냉각된 상기 반응 혼합물은 세척을 위해 약간의 에테르를 사용하여 옮긴다. 가수분해는 18시간동안 역류에 의해 교반시키면서 종결된다. 알데히드는 반응 플라스크에서 스팀증류에서 분리될 수 있다. 오일은 분리시키고, 수용층은 에테르로 한번 추출시킨다. 결합된 오일과 에테르 추출액은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 2,4-디플로로벤질알데히드 남긴다. 약간의 에테르가 포함되어 있는 경우 짧은 Vigreux colum으로 감압하에서 증류시키고 몇부분으로 분리시킨다. 이로써 2,4-디플로로벤질알데히드 B.P. 56-58°12㎜.
(B) 2,4-디플로로-α-메틸시나민산
500㎖ 세가지 플라스크에 역류콘덴서, 건조튜브, 교반기와 질소주입기가 장치되어 있다. 2,4-디플로로벤질알데히드 55.4g(0.39몰)과 프로피온 안하이드리드 56㎖ 혼합물을 프로피오네이트 나트륨 38g(0.39몰)에 첨가하였다. 반응혼합물은 질소교반하에 19시간동안 135℃ - 140℃(오일베스)를 가열하였다. 따뜻한 용액을 물 1ℓ에 교반시키면서 첨가하였다. 고형은 분리하고 수산화 칼륨 56g을 첨가하여 용해시킨다. 용액은 에테르로 추출하고 스팀베스로 가열하고 에테르를 제거한다. 아이스-베스에서 냉각시킨 후에 농축된 염산을 교반시키면서 첨가하였다. 분리된 생산물은 수득하여 냉각수로 세척한다. KOH로 60°에서 건조시킨 후 2,4-디플로로-α-메틸시나민산(M.P. 126-128°) 수득된다.
(C) 2,4-디플로로-α-메틸시나민산
메탄올 800㎖, 2,4-디플로로-α-메틸시나민산 60g(0.3몰)고 포타슘옥사이드 촉매 1.5g을 초기 수소압 42 1bs 하여 교반시켜 수소 1당량이 흡수될때까지 시킨다. 반응시간은 30분이다. 촉매는 여과로 제거하고 메탄올로 세척한다. 메탄올은 기화되고 무색의 2,4-디플로로-α-메틸디하이드로시나민산이 생성되며 정제단계가 더 요구되지 않는다.
(D) 4,6-디플로로-2-메틸린다논
125㎖ 티오닐 클로리드에 2,4-디플로로-α-메틸디하이드로시나민산 54.8g (0.274몰)을 90분간 교반시키고 90분더 역류로 교반시킨다. 반응용액은 감압하에서 기화시키고 오일인 산틀로리드 생성물이 형성된다.
250㎖ 카본 디설파이드내에 아이스베스 냉각된 무수분말 루미늄 클로리드 60g(0.45몰)을 10분이상 산클로리드 60g 100㎖카본 디설파이드 용액에 적하시킨다. 적하후에 아이스베스를 치우고 온도는 실온에서 서서히 상승된다. 혼합물은 20시간동안 실온에서 교반시키고 2ℓ 수용액 염산과 얼음에 넣는다. 에테르를 첨가하고 모든 것이 용해될때까지 교반을 계속한다.
에테르층은 5%염산(2X) 물(2X)그리고 중탄산 나트륨 용액(2X)으로 추출시키고 메틸렌 클로리드로 희석시킨 후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과액은 70℃로 상승시켜 기화하여 4,6-디플로로-2-메틸린다논이 형성되고 그대로 방치하면 결정이 형성된다. 생성물은 실라카겔 400g, J.T. Baker 3405에 페트놀리움 에테르-메틸린 클로리드(2:1) 칼럼 (7.0 X 35㎝)으로 색층 분석하여 정제한다. 칼럼은 동일한 용매 시스템으로 용출하여 메틸렌 클로리드-페트롤리움 에테르에서 재결정시켜 4,6-디플로로-2-메틸인다논 (M.P. 68-69℃)을 만든다.
(E) 메틸 5,7-디플로로-2-메틸인데닐-3-아세테이트
4,6-디플로로-2-메틸인다논, 15.0g(83몰) 메틸 브로모 아세테이트 14.0g(1.1등가)/100㎖ 벤젠용액 약 20%를 질소하에 벤젠 74㎖내에 분말아연 (Merck dried 120ㅇ/22㎜) 6.5g (1.2당량)의 교반 현탁액에 첨가한다.
요오드 결정을 첨가하고 혼합물을 서서히 역류시킨다. 잔류용액은 10분이상 적하시키고, 혼합물은 17시간동안 역류교반시킨다. 반응은 실온에서 냉각시켜, 혼합물은 2ℓ 20% 수용성 황산-얼음에 교반하면서 첨가하고 에테르를 용액이 맑아질때까지 첨가한다. 에테르층은 5% 수용성 황산(3X),물(2X)로 추출하고 메틸렌클로리드로 희석시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과된 에테리알(athereal) 용액을 기화시켜 수산화 에테르가 된다.
분말인산 펜타옥시드(60.0g)은 400㎖ 벤젠 하이드록시 에테르(20.0g)에 넣는다. 혼합물은 30분간 역로하면서 교반시키고 맑은 벤젠용액은 버린다. 잔유물은 벤젠과 에테르로 세척한다. 결합된 유기용액은 에테르로 희석시키고, 수용성 황산 나트륨 용액으로 6회, 수용성 중탄산 칼륨 용액으로 2회, 메틸렌 클로리드로 희석하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 인데닐 아세테이트 생산물은 여과 용출액을 기화시켜 오일을 얻을 수 있다. 생성물은 페트롤리움 에테르에서 재결정하여 메틸 5,7-디플로로-2-메틸인데닐-3-아세테이트가 생성된다(M.P. 69-70℃).
(F) 5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산, 이성체 혼합물
분말 메트옥시드 나트륨 2.2g (40몰)을 질소하에 메탄올 40㎖에든 메틸 5,7-디플로로-2-메틸-인데닐-3-아세테이트 (4.78g)(20몰)과 p-메틸티오벤질알데히드 3.35g(22몰)의 현탁액에 첨가한다. 60분간-역류시키면 맑은 용액이 생성된다. 물동량을 첨가하고 계속적으로 30분간 질소하여 역류시키면 비누화반응이 완전히 된다. 용액은 몇배의 물로 희석하고,에테르로 추출한다. 수용액을 통하여 질소로 거품이 일게하여 잔류 에테르용매를 제거한다. 50% 수용성산(40㎖)은 생성물 침전에 이용한다. 생성물은 수득하고 그리고 물로 잘 세척한다. 그다음 수산화 칼륨 펠렛으로 건조기에서 건조시키고 최종적으로 100℃오븐에서 건조시킨다. 정제안된 생성물은 메틸렌 클로리드-페트롤리움 에테르에서 재결정시켜 1:3의 비율로 시스와 트랜스 이성체 혼합물이 형성된다(M.P. 164-173℃). N.M.R 스펙트럼에서 2-CH 시그날로 시스는 7.82γ이고 트랜스는 8.20γ임을 확인할 수 있다.
(G) 시스-메틸-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐아세테이트 칼럼 크로마토그래피 분리법
농축 황산 4방울을 메탄올 60㎖에든 5,7-디플로로-2-메틸-1(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산 용액에 첨가하고 용액을 24시간 역류 교반시킨다. 용액을 냉각한 후 결정은 분리 수득하고 냉각-메탄올-물(1:1)로 세척한 후 수산화 칼륨으로 건조시킨다. 이들 결정은 대부분 95%가 트란스-이성질체이고 메탄올로 재결정하면 트란스-이성질체를 만들 수 있다. (M.P. 106-106.5℃). 분말 중탄산 칼륨을 제1결정 여과물에 넣고 물을 첨가한다. 혼합된 에테르는 시스가 많고 크로마토그래피를 이용한다.
시스와 트란스 혼합된 에테르 1.7g을 실리카-겔 250g, J.T. Baker 3405 메틸렌 클로리드-페트롤리움 에테르(1:9)가 충전된컬럼(3.0×90㎝)으로 크로마토그래피한다. 칼럼은 동일한 용매로 1:4 비율로 용출시킨다. 황색띠를 용출시키기 위해 0.3 내지 0.61를 절단해낸다. 이와 같은 방식으로 트랜스-이성질체와 시스-이성질체 (M.P. 94-94℃)가 수득된다. meOH트랜스의 U.V는 217mμ. 256, 362mμ: MeOHλmax 시스이성질체 U.V는 260과 357mμ.
(H) 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
1.ON 수용성 수산화나트륨 3.0㎖(3.0몰)을 메탄올 20㎖ 내에 시스-메틸 5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐아세테이트 250㎎(0.64몰)에 질소하에서 첨가한다. 혼합물은 1시간동안 역류시키고 냉각시켜 물로 희석시킨 후 50% 아세트산으로 산화시킨다. 결정형과 아이스베스에서 냉각시킨 후 수득하여 건조시킨다. 생성물은 메탄올-물로 재결정시켜 진공건조기에서 수산화 칼륨 펠렛에서 건조시킨 후 100℃ 오븐에서 건조시킨다. 이와 같이 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐아세트산 (M.P. 182-184)을 수득한다.
(I) 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산
2㎖ 물에 페리오데이트 나트륨 214㎎(1.0몰)을 실온에서 메탄올 12㎖과 아세톤 0.5㎖내에든 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸티오벤질리덴)-3-인데닐 아세트산. 170㎎(0.475몰)에 첨가한다. 혼합물은 24시간 교반시키고 메틸렌 클로리드-메탄올용출액(1:1)을 이용하여 실리카-겔 G의 TLC에서 소량의 설폰이 나타난다. 반응혼합물은 여과시키고 가열없이 작은 용적으로 농축시키고 물로 희석한다. 생산물을 수득하고 물로 세척한 후 진공건조기에 수산화 칼륨으로 건조시킨 후 80°로 건조기에서 건조시킨다. 생성물은 에틸아세테이트-페트롤리움 에테르에서 재결정시켜, 정제된 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산(M.P. 188-189℃)을 수득하고 실시예 1E 과정에 따라 시스-5,7-디플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산으로 전환된다. (R=H; R=CH; R=5-F; R=7-F; R=CHSO).
[실시예12]
α-(1-메틸설피닐벤질리덴-2-메틸-5,6-디플로로-3-인데닐)-프로피온산
α-(1-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5,6-디플로로-3-인데닐]-프로피온산 (0.01몰)은 실시예 3A, B, C 에 의해 제조되고 실시예 1E의 과정에 따라 설포닐 유도체로 전환된다. 실시예 1E에 따라 소요의 생산물을 얻을 수 있다(R=H; R=CH; R=5-F; R=6-F; R=CH-SO).
[실시예13]
α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴-2-메틸-5-플로로-6-메톡시-3-인데닐)-프로피온산
α-[1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-6-메톡시-3-인데닐]-프로피온산은 실시예 3A-3A과정에 의해 제조되고 실시예 1E의 과정에 설포닐 유도체로 전환된다. (R=메틸; R=메틸; R=5-F; R=6-메톡시; R=CH-SO).
[실시예14]
α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴-2-메틸-5-플로로-3-인데닐)-프로피온산
α-[1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐]-프로피온산은 실시예 3A-3C과정에 의해 제조되고 실시예 1E의 과정에 의해 설포닐 유도체로 전환된다. (R=메틸; R=메틸; R=5-F; R=H; R=CH-SO).
[실시예15]
N-[5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세틸]글리신
(A) 젠질-N-[5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세틸]글리시네이트. 실시예 14 과정에 의해 몰폴린의 위치에 벤질아민을 사용하여 상기 이름의 복합물을 수득할 수 있다.
(B) N-[5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세틸]글리신. 1N 소듐 하이드로시드 2.5㎖과 무수에탄올 25㎖ 혼합물에든 벤질-N-[5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세틸]글리시네이트(0.03몰)을 18시간 동안 실온에 방치해둔다. 용액을 물로 희석하고 에테르로 추출한다.
수용액층은 묽은 염산으로 산성화시키고 유기생성물은 에틸아세테이트로 추출하여 물로 세척후 황산나트륨으로 건조시킨다. 용액의 기화로 N-[5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설피닐벤질리덴)-3-인데닐아세트산이 되고 이와 연관된 인데닐아실 글리신이 수득되어 실시예 1E 과정을 이용하여 설포닐 유도체로 전환할 수 있다.
[실시예16]
(A) 소듐 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세테이트
메탄올(10㎖)에든 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산 (1.79g)을 메탄올(5㎖)에든 메토시드 나트륨 (0.27g) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물은 20분간 교반시켜 건조시키기 위해 기화하여 소듐 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세테이트를 수득한다.
(B) 칼슘-5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐-1-벤질리덴)-인데닐아세테이트
상기 반응은 칼슘 메토시드 몰당 산 2몰을 사용하여 반복한다. 동일한 반응 조건과 기술을 이용하여 칼슘 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐아세테이트를 얻을 수 있다.
[실시예17]
5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸-설포닐-벤질리덴)-3-인데닐-γ-트란스-크로톤산
실시예1의 C와 D 과정에 따라서 6-메톡시-2-메틸인다논은 γ-브로모크로 톤산 메틸에스테르와 반응하여 메틸티오 생산물을 만든다.
유사하게 표I에 제시한 다른 인다논중 어느것과 실시예2에 따라 합성된 것을 상기 반응과정의 γ-브로모크로톤산 메틸 에스테르를 또는 γ-브로모-γ-메틸 크로톤산 메틸 에스테르를 이용한다면 이에 상응하는 인데닐크로톤산을 얻을 수 있다. 이들 모든 것을 메틸티오에서 메틸 설포닐 복합물로 실시예 1E 에 따라 산화될 수 있다.
[실시예18]
5-메톡시-2-메틸-1-(p-메틸설포닐시나밀덴)-3-인데닐-아세트산
실시예1의 D과정에 따라서 메틸 5-메톡시-2-메틸-3-인데닐아세테이트는 p-메틸티오 시마알데히드와 농축시켜 소요의 메틸티오 생성물을 만들고 실시예1E에 따라 산화되어 상기 복합물을 만들 수 있다.
비슷하게 다른 3-인데닐 아세테이트, 프로피오네이트 또는 크로토네이트(실시예17)이 사용되면 이에 상응하는 설포닐 복합물을 중간매기물인 메틸티오복합물을 실시예1E에 따라 산화 후에 얻을 수 있다.
[실시예19]
α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐-아세트산 메틸 에스테르
실시예10의 과정에 따라 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산이 준비되고 다음의 과정에 따라 메틸에스테르 유도체로 전환된다. 소듐 메톡시드(4.4M/메탄올 1.36㎖, 0.006몰)을 메탄올(5㎖)과 아세토니트릴(10㎖)내의 5-플로로-2-메틸-1-(p-메틸설포닐벤질리덴)-3-인데닐 아세트산(1.04g, 0.0028몰)의 교반된 냉각 용액에 첨가시킨다. 30분후 반응혼합물은 농축염산(50㎖)에 적하시키고 메틸렌 클로리드(3X25㎖)DP 추출된다. 유기층은 포화 중탄산 나트륨으로(3X25㎖) 추출시킨 후 황산나트륨으로 건조하여 진공하에 농축시킨다. 생성오일은 테트라 하이드로퓨란/헥산에서 소요의 성분물 0.2g을 수득할 수 있다. 녹는점은 165-166℃이다. (R=H; R=CH; R=5-F; R=H, R=CHSO, M=OCH).
본 발명의 성분물 메틸 에스테르는 비슷한 방법으로 만들 수 있다.
[실시예20]
[생물학적인 효과]
실시예10과 19의 성분물을 다양한 세포주에 대해 효과를 검사하여 본 발명의 성분물의 치료로 성장 저해정도를 확인할 수 있다. 이들 세포주를 이용하여 수득된 세포독성 데이터는 암전구성 병소에 대해 효과가 있음을 나타내고 있다. 이들 실험에 이용된 세포주의 특징을 잘 파악하고 신규 항암제의 선별을 미국국립암 연구소에서 이용된 것이다.
종양 세포 세포독성은 설포로다민 B 검사를 이용하였다. 이 검사법에서 종양세포는 96-웰 플레이트에 플레이트하고 7일간 약물이든 배지로 처리하였다. 노출말기에 세포를 고정시키고 설포로다민 B(분홍의 형광염색)로 착색시켰다. 염색약을 용해시켜 분홍용액의 광학적 밀도를 96-웰 플레이트 리더로 결정한다.
처리된 웰의 평균 염색밀도를 표준웰(각 6개웰)의 평균 염색밀도로 나누어 얻을 수 있다. 착색강도가 웰당 단백질 양 또는 세포수와 비례한다. 그결과 표준비율치는 약에 의해 성장저해도를 나타내는 것이다.
각 실험마다 IC 값을 측정하고 비교목적에 사용할 수 있다.
이값은 50%에 의해 종양 세포정정 저해에 필요한 약의 농도와 동일하다.
IC값은 시험한 각 약물농도의 평균값에 연결된그래프에서 얻을 수 있다.
각 실험에는 약물농도당 6개웰이 포함된다. 농도는 x축으로 로그 스케일로 나타낸다. IC값은 표I에서 나타내었다.
실시예1-19의 성분물은 제약학적 수용체와 함께 통상적인 방법으로 1회 복용량 형태로 조제되어 암전구증 병소의 치료요법이 필요한 환자에게 주기적으로(하루에 1회이상) 본 발명의 방법에 따른 성분물을 취할 수 있다. 결장 박테리아는 부분적으로 설포닐 유도체로 전환되어 미확인된 대사물이 될 수 있다. 특히 실시예10의 과정에 따라 준비된 시스-5-플로로-2-메틸-1-[p-(메틸설포닐)벤질리덴]인덴-3-아세트산은 사람의 배설물의 수용현탁액이 포함된 혐기성 챔버로 넣고 1 내지 24시간 배양하며 설포닐 성분물는 미확인 유도체로 전환됨을 고압 액상 크로마토그래피로 증명된다.
본 발명에 사용된 정확한 양의 설포닐 유도체는 실험으로 정할 수 있으나 설린닥의 효과보다 더큰 것을 알수 있다.
본 발명의 영역의 벗어나지 않고 과정, 제조, 용도등에서 상당한 변화가 있을 수 있다.

Claims (19)

  1. 암전구증 병소 치료용, 하기 구조식I 화합물로 구성된 제약학적 조성물:
    R1은 H, 저알킬, 할로알킬중에서 선택하고; R2는 수소와 알킬중에서 선택하고; R3와 R4는 수소, 알킬, 아실옥시, 알콕시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 설파밀, 알키티오, 멀캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아미노, 할로알킬 또는 사이클로알킬로 구성된 집단에서 선택하고; R5는 알킬설포닐이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; 그리고 M은 하이드록시, 치환된 저알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-몰포리오, 하이드록시알킬아미노, 폴리하이드록시아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 아미노알킬아미노, OMe기 (이때, Me는 양성이온)에서 선택한다.
  2. 제1항에 있어서, R3와 4는 알킬, 알실옥시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬 또는 사이클로 알콕시에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물은 구강으로 주입되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, M 이 하이드록시, 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물은 결장 폴립을 치료하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 유방의 암전구증 병소를 치료하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 피부의 암전구증 병소를 치료하는데 이용되는 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  8. 암전구증 병소 치료용, 하기 구조식II 화합물로 구성된 제약학적 조성물.
    R1은 H, 저알킬, 할로알킬중에서 선택하고; R2는 수소와 알킬중에서 선택하고; R3와 R4는 수소, 알킬, 아실옥시, 알콕시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 설파밀, 알키티오, 멀캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아미노, 할로알킬 또는 사이클로알킬로 구성된 집단에서 선택하고; R5는 알킬설포닐이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; 그리고 M은 하이도록시, 치환된 저알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-몰포리오, 하이드록시알킬아미노, 폴리하이드록시아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 아미노알킬아미노, OMe기 (이때, Me는 양성이온)에서 선택한다.
  9. 제8항에 있어서, R3와 R4는 알킬, 알실옥시, 알콕시, 할로겐, 할로알킬 또는 사이클로 알콕시에서 선택하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, R1이 수소인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 조성물은 구강으로 주입하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, M이 하이드록시, 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 조성물은 결장 폴립을 치료하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 유방의 암전구증 병소를 치료하는데 이용도는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 피부의 암전구증 병소를 치료하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  16. 신형성 세포 치료용, 하기 구조식II 화합물로 구성된 제약학적 조성물:
    R1은 H, 저알킬, 할로알킬중에서 선택하고; R2는 수소와 알킬중에서 선택하고; R3와 R4는 수소, 알킬, 아실옥시, 알콕시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 설파밀, 알키티오, 멀캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아미노, 할로알킬 또는 사이클로알킬로 구성된 집단에서 선택하고; R5는 알킬설포닐, m은 0 또는 1이고; 그리고 M은 하이도록시, 치환된 저알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-몰포리오, 하이드록시알킬아미노, 폴리하이드록시아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 아미노알킬아미노, OMe기 (이때, Me는 양성이온)에서 선택한다.
  17. 제8항에 있어서, 화합물은 α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐-아세트산인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 화합물은 α-(1-p-메틸설포닐벤질리덴)-2-메틸-5-플로로-3-인데닐-아세트산인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 신형성 세포 치료용, 하기 구조식I 화합물로 구성된 제약학적 조성물:
    R1은 H, 저알킬, 할로알킬중에서 선택하고; R2는 수소와 알킬중에서 선택하고; R3와 R4는 수소, 알킬, 아실옥시, 알콕시, 니트로, 아미노, 아실아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 디알킬아미노알킬, 설파밀, 알키티오, 멀캅토, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아미노, 할로알킬 또는 사이클로알킬로 구성된 집단에서 선택하고; R5는 알킬설포닐이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; 그리고 M은 하이도록시, 치환된 저알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, N-몰포리오, 하이드록시알킬아미노, 폴리하이드록시아미노, 디알킬아미노알킬아미노, 아미노알킬 아미노, OMe기 (이때, Me는 양성이온)에서 선택한다.
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