JP2003505421A - ピバリン酸チクソコルトール懸濁液、それをベースとするうがい剤、及びそれを含有するパッケージ - Google Patents
ピバリン酸チクソコルトール懸濁液、それをベースとするうがい剤、及びそれを含有するパッケージInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明の主題は、界面活性剤及び粘性剤を含有する溶液中の超微粉砕されたピバリン酸チクソコルトールの水性懸濁液である。本発明の主題は、この懸濁液をベースとするうがい剤、及び喉頭、顎咽頭及び鼻咽頭領域の炎症の治療のための用途でもある。
Description
【０００１】
本発明の主題は、うがい剤の形態のピバリン酸チクソコルトール懸濁液、及び
この懸濁液を含有する容器、更に計量ポンプを含んでなるパッケージである。 チクソコルトール（又は、（１１β）−１１，１７−ジヒドロキシ−２１−メ
ルカプト−４−プレグネン−３，２０−ジオン）、特にピバリン酸塩の形態のチ
クソコルトールをベースとする、炎症状態の局所、特に、耳、鼻及び喉の状態の
治療のための幾つかの組成物が既に公知である。これら組成物は、霧状にされて
喉の中に放出されることができる。 計量バルブを装備しかつミリスチン酸イソプロピル中にピバリン酸チクソコル
トール懸濁液を含んでなり、その噴射剤がジクロロジフルオロカーボン（Ｆ１２
，ＣＦＣ）である加圧パッケージは公知である。その放出されるうがい剤の容量
は平均で１８０μｌである。
この懸濁液を含有する容器、更に計量ポンプを含んでなるパッケージである。 チクソコルトール（又は、（１１β）−１１，１７−ジヒドロキシ−２１−メ
ルカプト−４−プレグネン−３，２０−ジオン）、特にピバリン酸塩の形態のチ
クソコルトールをベースとする、炎症状態の局所、特に、耳、鼻及び喉の状態の
治療のための幾つかの組成物が既に公知である。これら組成物は、霧状にされて
喉の中に放出されることができる。 計量バルブを装備しかつミリスチン酸イソプロピル中にピバリン酸チクソコル
トール懸濁液を含んでなり、その噴射剤がジクロロジフルオロカーボン（Ｆ１２
，ＣＦＣ）である加圧パッケージは公知である。その放出されるうがい剤の容量
は平均で１８０μｌである。
【０００２】
ＣＦＣの使用禁止で、噴射ガスに関連した計量バルブの抑制が起こっている。
充填容器は、組成を同一にしたまま、計量ポンプを有する充填容器によって置き
換えられている。使用中、患者がポンプ室内の空気を加圧すると約５０μｌの懸
濁液を送り出すのが可能である。 しかしながら、この溶液は、幾つかの理由で満足のゆくものではない。まず、
その懸濁液は、十分な容量のうがい剤を送り出すのを可能にしない（以前の１８
０μｌに対して５０μｌ）。次に、その懸濁液は比較的粘稠なので、治療される
べき領域を良好に覆うことができない。更には、このタイプの製品は、気管支に
入らないが顎咽頭腔に送達されるといった制御された大きさの液滴を得るのを可
能にしない。 許容できない味覚のミリスチン酸イソプロピルで１８０μｌの容量を調節する
のは可能ではない。 従って、本発明の目的は、貯蔵中に安定であり、かつ適切な容量と大きさの液
滴を有するうがい剤の形態で容易に送り込まれることができる懸濁液を提供する
ことである。
充填容器は、組成を同一にしたまま、計量ポンプを有する充填容器によって置き
換えられている。使用中、患者がポンプ室内の空気を加圧すると約５０μｌの懸
濁液を送り出すのが可能である。 しかしながら、この溶液は、幾つかの理由で満足のゆくものではない。まず、
その懸濁液は、十分な容量のうがい剤を送り出すのを可能にしない（以前の１８
０μｌに対して５０μｌ）。次に、その懸濁液は比較的粘稠なので、治療される
べき領域を良好に覆うことができない。更には、このタイプの製品は、気管支に
入らないが顎咽頭腔に送達されるといった制御された大きさの液滴を得るのを可
能にしない。 許容できない味覚のミリスチン酸イソプロピルで１８０μｌの容量を調節する
のは可能ではない。 従って、本発明の目的は、貯蔵中に安定であり、かつ適切な容量と大きさの液
滴を有するうがい剤の形態で容易に送り込まれることができる懸濁液を提供する
ことである。
【０００３】
ＷＯ９７／２０５７８は、目及び眼病の治療のための、保存剤を含まない水性
媒質中のピバリン酸チクソコルトール懸濁液を記載している。 ＷＯ９５／３１９６４は、気管支に投与されるように意図された、界面活性剤
と緩衝剤を含んでなる水溶液中の懸濁液である、１２μｍ未満の粒度を有するプ
ロピオン酸フルチカゾン組成物を記載している。 ＷＯ９５／１１６６９は、ポリマー及び非イオン性界面活性剤及び等張剤（グ
リセロール）を含んでなる水溶液中の懸濁液である、エタボン酸ロテプレドール
組成物を記載している。 上記文献は、本発明を教示も示唆もしていない。
媒質中のピバリン酸チクソコルトール懸濁液を記載している。 ＷＯ９５／３１９６４は、気管支に投与されるように意図された、界面活性剤
と緩衝剤を含んでなる水溶液中の懸濁液である、１２μｍ未満の粒度を有するプ
ロピオン酸フルチカゾン組成物を記載している。 ＷＯ９５／１１６６９は、ポリマー及び非イオン性界面活性剤及び等張剤（グ
リセロール）を含んでなる水溶液中の懸濁液である、エタボン酸ロテプレドール
組成物を記載している。 上記文献は、本発明を教示も示唆もしていない。
【０００４】
かくして、本発明は、ピバリン酸チクソコルトールの水性懸濁液であって：
（ａ）平均サイズＤ５０が０．５〜２０μｍであるような粒度を有する、懸濁
液中のピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）界面活性剤； （ｃ）粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液を提供する。 本発明は、上で定義した懸濁液をベースとしかつ１００〜３００μｌの容量を
有するうがい剤も提供する。 本発明は、計量ポンプを備えた、上で定義した懸濁液を含有する容器を含んで
なるパッケージも提供する。 最後に、本発明は、上で定義した懸濁液を製造する方法であって： （１）バランスの水、界面活性剤、粘性剤、及び任意成分である第２活性成分
を有する水溶液を製造する工程； （２）前記溶液中にピバリン酸チクソコルトールを懸濁させる工程 を含んでなる方法を提供する。 本発明は、以下に続く記載においてより詳細に説明される。
液中のピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）界面活性剤； （ｃ）粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液を提供する。 本発明は、上で定義した懸濁液をベースとしかつ１００〜３００μｌの容量を
有するうがい剤も提供する。 本発明は、計量ポンプを備えた、上で定義した懸濁液を含有する容器を含んで
なるパッケージも提供する。 最後に、本発明は、上で定義した懸濁液を製造する方法であって： （１）バランスの水、界面活性剤、粘性剤、及び任意成分である第２活性成分
を有する水溶液を製造する工程； （２）前記溶液中にピバリン酸チクソコルトールを懸濁させる工程 を含んでなる方法を提供する。 本発明は、以下に続く記載においてより詳細に説明される。
【０００５】ピバリン酸チクソコルトール
この活性成分は、超微粉砕された形態であり、それは、平均サイズＤ５０（Ｄ
５０，５０容量％の粒子が一定の大きさを下回る大きさで存在すること）が０．
５〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍであるような粒度を有する。好ましくは
、粒子の大きさは、Ｄ９０値（Ｄ９０，９０容量％の粒子が一定の大きさを下回
る大きさで存在すること）が１０μｍ未満であるような大きさであることができ
る。 この活性成分は、慣用的な方法によって製造されることができる。それら結晶
は、慣用的である方法、例えば、超微粉砕法によって、望まれる大きさにされる
。 超微粉砕された形態の活性成分は、例えば、ＰＰＧ(Avrille, France) から市
販されている。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した質量（％ｍ／ｖ，即
ち、ｇ／１００ｍｌ懸濁液）で、例えば、０．０５〜１０％ｍ／ｖ、特に０．１
〜５％ｍ／ｖ、有利には０．１〜０．５％ｍ／ｖのピバリン酸チクソコルトール
を含んでなる。
５０，５０容量％の粒子が一定の大きさを下回る大きさで存在すること）が０．
５〜２０μｍ、好ましくは１〜１０μｍであるような粒度を有する。好ましくは
、粒子の大きさは、Ｄ９０値（Ｄ９０，９０容量％の粒子が一定の大きさを下回
る大きさで存在すること）が１０μｍ未満であるような大きさであることができ
る。 この活性成分は、慣用的な方法によって製造されることができる。それら結晶
は、慣用的である方法、例えば、超微粉砕法によって、望まれる大きさにされる
。 超微粉砕された形態の活性成分は、例えば、ＰＰＧ(Avrille, France) から市
販されている。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した質量（％ｍ／ｖ，即
ち、ｇ／１００ｍｌ懸濁液）で、例えば、０．０５〜１０％ｍ／ｖ、特に０．１
〜５％ｍ／ｖ、有利には０．１〜０．５％ｍ／ｖのピバリン酸チクソコルトール
を含んでなる。
【０００６】第２活性成分
本懸濁液は、第２活性成分、特に防腐剤を含んでなるのが有利である。この防
腐剤は、クロルヘキシジン（特に生理食塩水中の形態）であることができる。好
ましくは、防腐剤は、ジグルコン酸クロルヘキシジンである。 好ましくは、第２活性成分は、それ自体が水溶液中に可溶性である。 ジグルコン酸クロルヘキシジンは、水溶液の形態で、例えば、２０％ｍ／ｖの
用量で入手可能である。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、０．０５〜１０％ｍ／ｖ、特に０．１〜５％ｍ／ｖ、有利には０
．１〜０．５％ｍ／ｖ（乾燥形態で表したもの）のジグルコン酸クロルヘキシジ
ンを含んでなるだろう。 他の活性成分も存在することができる。
腐剤は、クロルヘキシジン（特に生理食塩水中の形態）であることができる。好
ましくは、防腐剤は、ジグルコン酸クロルヘキシジンである。 好ましくは、第２活性成分は、それ自体が水溶液中に可溶性である。 ジグルコン酸クロルヘキシジンは、水溶液の形態で、例えば、２０％ｍ／ｖの
用量で入手可能である。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、０．０５〜１０％ｍ／ｖ、特に０．１〜５％ｍ／ｖ、有利には０
．１〜０．５％ｍ／ｖ（乾燥形態で表したもの）のジグルコン酸クロルヘキシジ
ンを含んでなるだろう。 他の活性成分も存在することができる。
【０００７】界面活性剤，湿潤剤
界面活性剤は、薬学的に許容できる界面活性剤から選択されることができる湿
潤剤である。例として、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン
又はモノラウリン酸ソルビタン、又はそれらのポリオキシエチレン化誘導体（ポ
リソルベート２０、４０、６０、８０）；天然又は合成のレシチン；ポリオキシ
エチレン化オレイル、ステアリル又はラウリル脂肪酸エステル類；ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類；ジオレイン酸ジエチレン
グリコール；オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、モノオレ
イン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル；ＰＥＧ４００〜ＰＥＧ４０００
；及び４級アンモニウム塩誘導体を挙げることができる。これら界面活性剤は、
例えば、Pluronic、Poloxamer 、Tween という名称で市販されている。本発明に
おいて好ましい界面活性湿潤剤は、４級アンモニウム塩誘導体、特に環内又は他
のやり方で４級化された窒素原子を含んでなる環状誘導体である。例として、ピ
コリニウム塩、ベンザルコニウム塩及びセチルピリジニウム塩を挙げることがで
き、後者が好ましい。対イオンはあらゆる慣用的な対イオン、例えば、塩素であ
ってもよい。混合物も適切である。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、０．００５〜２．５％ｍ／ｖ、特に０．０１〜０．５％ｍ／ｖ、
有利には０．０１〜０．０５％ｍ／ｖの界面活性剤を含んでなるだろう。
潤剤である。例として、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン
又はモノラウリン酸ソルビタン、又はそれらのポリオキシエチレン化誘導体（ポ
リソルベート２０、４０、６０、８０）；天然又は合成のレシチン；ポリオキシ
エチレン化オレイル、ステアリル又はラウリル脂肪酸エステル類；ポリオキシエ
チレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー類；ジオレイン酸ジエチレン
グリコール；オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、モノオレ
イン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル；ＰＥＧ４００〜ＰＥＧ４０００
；及び４級アンモニウム塩誘導体を挙げることができる。これら界面活性剤は、
例えば、Pluronic、Poloxamer 、Tween という名称で市販されている。本発明に
おいて好ましい界面活性湿潤剤は、４級アンモニウム塩誘導体、特に環内又は他
のやり方で４級化された窒素原子を含んでなる環状誘導体である。例として、ピ
コリニウム塩、ベンザルコニウム塩及びセチルピリジニウム塩を挙げることがで
き、後者が好ましい。対イオンはあらゆる慣用的な対イオン、例えば、塩素であ
ってもよい。混合物も適切である。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、０．００５〜２．５％ｍ／ｖ、特に０．０１〜０．５％ｍ／ｖ、
有利には０．０１〜０．０５％ｍ／ｖの界面活性剤を含んでなるだろう。
【０００８】粘性剤
粘性剤の目的は、溶液の粘度を調節して懸濁液を微細にすることである。この
粘性剤（又は増粘剤）は、水溶性ポリマー（ポリビニルピロリドンＰＶＰ、ポリ
ビニルアルコールＰＶＡ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、ヒド
ロキシメチルセルロースＨＭＣ、ヒドロキシエチルセルロースＨＥＣ、ヒドロキ
シプロピルセルロースＨＰＣ、カルボキシメチルセルロースＣＭＣのようなセル
ロース誘導体；（シクロ）デキストリンのようなもの）、ポリオール類及びそれ
らの誘導体から選ばれることができる。後者のクラスには、例えば、グリセロー
ル、ソルビトール及びマルチトールが含まれる。後者のクラスが好ましく、そし
てグリセロールがより好ましいであろう。加えて、それは、甘味及び刺激緩和（
柔緩和）特性を有する。混合物が適切である。 比較的ほんの僅かに粘稠である溶液が好ましいであろう。毛管法（Ph. Eur. 2
-2-9) に従って測定した懸濁液の粘度が、１．２〜２ｍＰａ．Ｓ、好ましくは１
．４〜１．８ｍＰａ．Ｓ（純水の粘度は１．０３ｍＰａ．Ｓ）であるのが有利で
ある。 この僅かに粘稠な懸濁液は、治療されるべき領域をより良好に覆うことができ
、そして上部気管レベルでより良好に接着することができる。更には、この粘度
は活性成分の粒子をゆっくり沈降させることができる。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、１〜５０％ｍ／ｖ、特に５〜３０％ｍ／ｖ、有利には１０〜２０
％ｍ／ｖの粘性剤を含んでなるだろう。
粘性剤（又は増粘剤）は、水溶性ポリマー（ポリビニルピロリドンＰＶＰ、ポリ
ビニルアルコールＰＶＡ；ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、ヒド
ロキシメチルセルロースＨＭＣ、ヒドロキシエチルセルロースＨＥＣ、ヒドロキ
シプロピルセルロースＨＰＣ、カルボキシメチルセルロースＣＭＣのようなセル
ロース誘導体；（シクロ）デキストリンのようなもの）、ポリオール類及びそれ
らの誘導体から選ばれることができる。後者のクラスには、例えば、グリセロー
ル、ソルビトール及びマルチトールが含まれる。後者のクラスが好ましく、そし
てグリセロールがより好ましいであろう。加えて、それは、甘味及び刺激緩和（
柔緩和）特性を有する。混合物が適切である。 比較的ほんの僅かに粘稠である溶液が好ましいであろう。毛管法（Ph. Eur. 2
-2-9) に従って測定した懸濁液の粘度が、１．２〜２ｍＰａ．Ｓ、好ましくは１
．４〜１．８ｍＰａ．Ｓ（純水の粘度は１．０３ｍＰａ．Ｓ）であるのが有利で
ある。 この僅かに粘稠な懸濁液は、治療されるべき領域をより良好に覆うことができ
、そして上部気管レベルでより良好に接着することができる。更には、この粘度
は活性成分の粒子をゆっくり沈降させることができる。 本発明による懸濁液は、その懸濁液の最終容量に比較した重量基準（％ｍ／ｖ
）で、例えば、１〜５０％ｍ／ｖ、特に５〜３０％ｍ／ｖ、有利には１０〜２０
％ｍ／ｖの粘性剤を含んでなるだろう。
【０００９】アジュバント
慣用的なアジュバントが本組成物に加えられてもよい。これらアジュバントの
中で、甘味剤、風味付与剤、緩衝剤、保存剤などを挙げることができる。これら
アジュバント、並びにそれらの量は、標準的であり、当業者に知られている。 甘味剤として、特にアスパルターム、サッカリンナトリウム、アセスルファー
ムカリウム、シクラミン酸ナトリウム又はグリチルリチンアンモニウム塩が使用
される。アセスルファームカリウムが好ましいであろう。甘味剤の含有量は、例
えば、０．０２５〜０．５％ｍ／ｖ、特に０．０２５〜０．０５％ｍ／ｖ、有利
には０．０５〜０．２５％ｍ／ｖである。風味改善剤（風味付与剤）は、溶液で
存在しても懸濁液で存在してもよい。混合物が適切である。
中で、甘味剤、風味付与剤、緩衝剤、保存剤などを挙げることができる。これら
アジュバント、並びにそれらの量は、標準的であり、当業者に知られている。 甘味剤として、特にアスパルターム、サッカリンナトリウム、アセスルファー
ムカリウム、シクラミン酸ナトリウム又はグリチルリチンアンモニウム塩が使用
される。アセスルファームカリウムが好ましいであろう。甘味剤の含有量は、例
えば、０．０２５〜０．５％ｍ／ｖ、特に０．０２５〜０．０５％ｍ／ｖ、有利
には０．０５〜０．２５％ｍ／ｖである。風味改善剤（風味付与剤）は、溶液で
存在しても懸濁液で存在してもよい。混合物が適切である。
【００１０】懸濁液
この懸濁液は：
−沈降の速度（安定性）
−温度サイクルの影響下でのピバリン酸チクソコルトール粒子の大きさ及び形
状の変動 −再懸濁される能力 に関して良好な特性を示す。 沈降の速度に関して、室温での沈降の度合いは４５分後で９０％より大きいこ
とである。この９０％とは、沈降表面の高さが初期の全体高さの９０％であるこ
とを意味する。 温度サイクルの影響下でのピバリン酸チクソコルトール粒子の大きさ及び形状
の変動に関しては、何の変化もないことである。５０℃で１時間、５℃で１時間
、５０℃で１時間、５℃で１時間、５０℃で１時間のサイクルの後でも、室温で
保管されていた対照サンプルとの間に差がないことである。 再懸濁される能力に関して、本発明は優れた結果を与える。この製剤は、室温
で２４時間放置された後、シリンダーを２〜４回逆転させるだけで、均質に再懸
濁れた状態になる。かくして、ユーザーは、使用前にバイヤルを数分間振らなく
てもよく、２，３回逆転させるだけで十分であろう。
状の変動 −再懸濁される能力 に関して良好な特性を示す。 沈降の速度に関して、室温での沈降の度合いは４５分後で９０％より大きいこ
とである。この９０％とは、沈降表面の高さが初期の全体高さの９０％であるこ
とを意味する。 温度サイクルの影響下でのピバリン酸チクソコルトール粒子の大きさ及び形状
の変動に関しては、何の変化もないことである。５０℃で１時間、５℃で１時間
、５０℃で１時間、５℃で１時間、５０℃で１時間のサイクルの後でも、室温で
保管されていた対照サンプルとの間に差がないことである。 再懸濁される能力に関して、本発明は優れた結果を与える。この製剤は、室温
で２４時間放置された後、シリンダーを２〜４回逆転させるだけで、均質に再懸
濁れた状態になる。かくして、ユーザーは、使用前にバイヤルを数分間振らなく
てもよく、２，３回逆転させるだけで十分であろう。
【００１１】
本懸濁液は、依然として超微粉砕された形態の活性成分を含んでなり、凝集又
は綿状化は最小限である。かくして、懸濁液内での活性成分の粒子の大きさは、
概して、最初の大きさの多くとも５倍、好ましくは２倍である。 本発明による懸濁液は、微生物の混入に対して良好な抵抗性を示す。 本懸濁液は、ありゆる適切な方法によって製造される。典型的な方法は、例え
ば、室温で行なわれる次の工程を含んでなる： −水、防腐剤（ジグルコン酸クロルヘキシジン）、界面活性剤（セチルピリジ
ニウム塩）、アジュバントでの水溶液の調製； −粘性剤（グリセロール）の可溶化／分散；及び −ピバリン酸チクソコルトールの懸濁（分散、次いで均質化）。 第１段階が全ての水溶性又は水分散性成分での水溶液の調製を含んでなり、次
いで、ピバリン酸チクソコルトールを懸濁させるという、２段階法を使用するこ
とも可能である。 使用される材料は標準的なものであり、当業者に知られている。
は綿状化は最小限である。かくして、懸濁液内での活性成分の粒子の大きさは、
概して、最初の大きさの多くとも５倍、好ましくは２倍である。 本発明による懸濁液は、微生物の混入に対して良好な抵抗性を示す。 本懸濁液は、ありゆる適切な方法によって製造される。典型的な方法は、例え
ば、室温で行なわれる次の工程を含んでなる： −水、防腐剤（ジグルコン酸クロルヘキシジン）、界面活性剤（セチルピリジ
ニウム塩）、アジュバントでの水溶液の調製； −粘性剤（グリセロール）の可溶化／分散；及び −ピバリン酸チクソコルトールの懸濁（分散、次いで均質化）。 第１段階が全ての水溶性又は水分散性成分での水溶液の調製を含んでなり、次
いで、ピバリン酸チクソコルトールを懸濁させるという、２段階法を使用するこ
とも可能である。 使用される材料は標準的なものであり、当業者に知られている。
【００１２】うがい剤
うがい剤は、液滴のエアゾールの形態で提供される。
放出されるうがい剤の容量は、一般に１００〜３００μｌ、好ましくは１５０
〜２２０μｌ、有利には約１８０μｌである。 液滴は、これら液滴が、気管支に浸透しないが、抗炎症治療を受けさせようと
する喉の領域、即ち、喉頭及び鼻咽頭に残るような平均サイズ（Ｄ’５０）を有
する。一般に、温度はスプレーの粒度を変えないことに留意すべきである。Ｄ’
５０は、一般に、２０〜５００μｍ、有利には５０〜２００μｍ、好ましくは約
１００μｍである。 本懸濁液及びそれをベースとするうがい剤は、特に、喉頭、顎咽頭及び鼻咽頭
領域の炎症、特にアンギーナ、喉頭炎及び鼻咽頭炎の治療のために意図されてい
る。一回の投与量は、一般に、０．２〜１．２ｍｇ、特に約０．６ｍｇの量のピ
バリン酸チクソコルトールを含むであろう。一回の投与量は、一般に、０．０５
〜０．６ｍｇ、特に約０．１８ｍｇの量のジグルコン酸クロルヘキシジンを含む
であろう。
〜２２０μｌ、有利には約１８０μｌである。 液滴は、これら液滴が、気管支に浸透しないが、抗炎症治療を受けさせようと
する喉の領域、即ち、喉頭及び鼻咽頭に残るような平均サイズ（Ｄ’５０）を有
する。一般に、温度はスプレーの粒度を変えないことに留意すべきである。Ｄ’
５０は、一般に、２０〜５００μｍ、有利には５０〜２００μｍ、好ましくは約
１００μｍである。 本懸濁液及びそれをベースとするうがい剤は、特に、喉頭、顎咽頭及び鼻咽頭
領域の炎症、特にアンギーナ、喉頭炎及び鼻咽頭炎の治療のために意図されてい
る。一回の投与量は、一般に、０．２〜１．２ｍｇ、特に約０．６ｍｇの量のピ
バリン酸チクソコルトールを含むであろう。一回の投与量は、一般に、０．０５
〜０．６ｍｇ、特に約０．１８ｍｇの量のジグルコン酸クロルヘキシジンを含む
であろう。
【００１３】充填
充填は、容器及び計量ポンプを包含する。
計量ポンプは、適切な容量の懸濁液の液滴をうがい剤の形態で送り込むように
合わされている。そのような計量ポンプは市販されている。 以下の実施例は、限定することなく本発明を例示するものである。
合わされている。そのような計量ポンプは市販されている。 以下の実施例は、限定することなく本発明を例示するものである。
【００１４】
【実施例】実施例１
次のパーセント組成（ｍ／ｖ）を有する組成物が調製される。
【００１５】
【表１】
成 分 量
ピバリン酸チクソコルトール ０．３３３ｇ
ジグルコン酸クロルヘキシジン ０．１４３ｇ
ポリソルベート８０ ０．０５０ｇ
グリセロール １５ｇ
アジュバント（風味付与剤及び甘味料） ０．７ｇ
水 全量を１００ｍｌにする量
【００１６】
第１段階で、室温で混合することにより、水で水溶液が調製され、その溶液は
、２０％ｍ／ｖのジグルコン酸クロルヘキシジン、ポリソルベート８０及びアジ
ュバントを含有する。 第２段階では、その中にグリセロールが分散される。 最後に、分散及び均質化により、その中にピバリン酸チクソコルトールが懸濁
される。
、２０％ｍ／ｖのジグルコン酸クロルヘキシジン、ポリソルベート８０及びアジ
ュバントを含有する。 第２段階では、その中にグリセロールが分散される。 最後に、分散及び均質化により、その中にピバリン酸チクソコルトールが懸濁
される。
【００１７】実施例２
次のパーセント組成（ｍ／ｖ）を有する組成物が調製される。
【００１８】
【表２】
成 分 量
ピバリン酸チクソコルトール ０．３３３ｇ
ジグルコン酸クロルヘキシジン ０．１４３ｇ
塩化セチルピリジニウム ０．０２５ｇ
グリセロール １５ｇ
アジュバント（風味付与剤及び甘味料） ０．７ｇ
水 全量を１００ｍｌにする量
【００１９】
操作は、実施例１のやり方と同じであるが、ポリソルベート８０が塩化セチル
ピリジニウムと置き換えられている。
ピリジニウムと置き換えられている。
【００２０】実施例３
容器が実施例１又は２の懸濁液で満たされ、次いで、計量ポンプがその容器の
本体上に接合される。投与される用量は１８０μｌのうがい剤で、これは、それ
ぞれ０．６ｍｇと０．２５７ｍｇのピバリン酸チクソコルトールとジグルコン酸
クロルヘキシジンに相当する。このうがい剤の液滴は、約１００μｍの大きさを
有する。
本体上に接合される。投与される用量は１８０μｌのうがい剤で、これは、それ
ぞれ０．６ｍｇと０．２５７ｍｇのピバリン酸チクソコルトールとジグルコン酸
クロルヘキシジンに相当する。このうがい剤の液滴は、約１００μｍの大きさを
有する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 11/04 Ａ６１Ｐ 11/04
27/16 27/16
29/00 29/00
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ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
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ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
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Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
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ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C076 AA22 BB22 BB25 CC04 DD19F
DD38G DD44R FF16 FF43
4C086 AA01 DA10 MA03 MA05 MA23
MA57 MA59 NA10 ZA34 ZA59
ZB11
Claims (26)
- 【請求項１】 ピバリン酸チクソコルトールの水性懸濁液であって： （ａ）平均サイズＤ５０が０．５〜２０μｍであるような粒度を有する、懸濁
液中のピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）界面活性剤； （ｃ）粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液。 - 【請求項２】 ピバリン酸チクソコルトールが、平均サイズＤ５０が１〜１
０μｍであるような粒度を有する、請求項１記載の懸濁液。 - 【請求項３】 ピバリン酸チクソコルトールが、平均サイズＤ９０が１０μ
ｍ未満であるような粒度を有する、請求項１又は２記載の懸濁液。 - 【請求項４】 界面活性剤が４級アンモニウム塩誘導体である、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の懸濁液。 - 【請求項５】 ４級アンモニウム塩誘導体がセチルピリジニウム塩である、
請求項４記載の懸濁液。 - 【請求項６】 粘性剤がグリセロールである、請求項１〜５のいずれか１項
に記載の懸濁液。 - 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の懸濁液であって、該懸
濁液の質量／容量％（％ｍ／ｖ）で： （ａ）平均サイズＤ５０が０．５〜２０μｍであるような粒度を有する、懸濁
液中の０．０５〜１０％ｍ／ｖのピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）０．００５〜２．５％ｍ／ｖの界面活性剤； （ｃ）１〜５０％ｍ／ｖの粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の懸濁液であって、該懸
濁液の重量／容量％（％ｍ／ｖ）で： （ａ）０．１〜５％ｍ／ｖのピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）０．０１〜０．５％ｍ／ｖの界面活性剤； （ｃ）５〜３０％ｍ／ｖの粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液。 - 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の懸濁液であって、該懸
濁液の重量／容量％（％ｍ／ｖ）で： （ａ）０．１〜０．５％ｍ／ｖのピバリン酸チクソコルトール； （ｂ）０．０１〜０．０５％ｍ／ｖの界面活性剤； （ｃ）１０〜２０％ｍ／ｖの粘性剤；及び （ｄ）水としてのバランス及び慣用的なアジュバント を含んでなる懸濁液。 - 【請求項１０】 １．２〜２ｍＰａ．Ｓの粘度を有する、請求項１〜９のい
ずれか１項に記載の懸濁液。 - 【請求項１１】 １．４〜１．８ｍＰａ．Ｓの粘度を有する、請求項１〜１
０のいずれか１項に記載の懸濁液。 - 【請求項１２】 更に、 （ｅ）防腐剤 を含んでなる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の懸濁液。
- 【請求項１３】 防腐剤がクロルヘキシジンである、請求項１〜１２のいず
れか１項に記載の懸濁液。 - 【請求項１４】 請求項１２又は１３記載の懸濁液であって、該懸濁液の重
量／容量％（％ｍ／ｖ）で： （ｅ）０．０５〜１０％ｍ／ｖの防腐剤 を含んでなる懸濁液。 - 【請求項１５】 請求項１２、１３又は１４記載の懸濁液であって、該懸濁
液の重量／容量％（％ｍ／ｖ）で： （ｅ）０．１〜５％ｍ／ｖの防腐剤 を含んでなる懸濁液。 - 【請求項１６】 ０．３３３ｇのピバリン酸チクソコルトール、０．１４３
ｇのジグルコン酸クロルヘキシジン、０．０２５ｇの塩化セチルピリジニウム、
１５ｇのグリセロール、０．７ｇのアジュバント、及び１００ｍｌの容量に到達
させるのに必要な量の水の組成を有する、請求項１記載の懸濁液。 - 【請求項１７】 喉頭、顎咽頭及び鼻咽頭領域の炎症の治療のための、請求
項１〜１６のいずれか１項に記載の懸濁液。 - 【請求項１８】 １００〜３００μｌの送逹容量を有する、請求項１〜１７
のいずれか１項に記載の懸濁液をベースとするうがい剤。 - 【請求項１９】 １５０〜２２０μｌの送逹容量を有する、請求項１８記載
のうがい剤。 - 【請求項２０】 液滴が、平均サイズＤ’５０が２０〜５００μｍであるよ
うな粒度を有する、請求項１８又は１９記載のうがい剤。 - 【請求項２１】 液滴が、平均サイズＤ’５０が５０〜２００μｍであるよ
うな粒度を有する、請求項１８、１９又は２０記載のうがい剤。 - 【請求項２２】 ０．２〜１．２ｍｇのピバリン酸チクソコルトールを含ん
でなる、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載のうがい剤。 - 【請求項２３】 計量ポンプを備えた、請求項１〜１７のいずれか１項に記
載の懸濁液を含有する容器を含んでなるパッケージ。 - 【請求項２４】 請求項１〜１７のいずれか１項に記載の懸濁液を製造する
方法であって： （１）バランスの水、界面活性剤、粘性剤、及び任意成分である第２活性成分
を有する水溶液を製造する工程； （２）前記溶液中にピバリン酸チクソコルトールを懸濁させる工程 を含んでなる方法。 - 【請求項２５】 段階（１）が２つの下位段階を含んでなる請求項２４記載
の方法であって、第１の下位段階が、バランスの水、界面活性剤、及び任意成分
である第２活性成分を有する水溶液を製造する段階を含んでなり、そして第２の
下位段階が、粘性剤を溶解／分散させる段階を含んでなる方法。 - 【請求項２６】 請求項２３記載のパッケージの計量ポンプの作用を含んで
なる、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載のうがい剤を製造する方法。
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-
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