DE60011620T2

DE60011620T2 - Tixocortolpivalathaltige suspension,daraus hergestelltes mundwasser und diese suspension enthaltende verpackung

Info

Publication number: DE60011620T2
Application number: DE60011620T
Authority: DE
Inventors: Bernard Doat
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-07-07
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2020-07-08
Also published as: CA2378390A1; HK1046850B; CZ2002144A3; CA2378390C; EP1200096A1; BR0012671A; EE200200039A; HK1046850A1; FR2796553A1; NO20020252D0; ES2219366T3; NO20020252L; MXPA02000834A; WO2001007053A1; PT1200096E; JP2003505421A; DE60011620D1; FR2796553B1; KR100718211B1; DK1200096T3

Description

Vorliegende Erfindung hat zum Gegenstand eine tixocortolpivalathaltige Suspension in Form eines Mundwassers und einen diese Suspension enthaltenden Behälter, wobei die Verpackung außerdem eine Dosierpumpe umfasst.
Man kennt bereits mehrere Zusammensetzungen auf Tixocortol- (oder (11 β) -11, 17-Dihydroxy-21-Mercapto-Pregn-4-en-3, 20-Dion)-Basis, insbesondere in Form des Pivalats, zur Behandlung lokaler entzündlicher Prozesse, insbesondere von Hals-, Nasen-, Ohrenerkrankungen. Diese Zusammensetzungen können zerstäubt werden, damit sie im Halsbereich verabreicht werden können.
Man kennt eine druckhaltende Verpackung, die mit einem Dosierventil ausgerüstet ist und eine tixocortolpivalathaltige Suspension in Isopropylmyristat enthält, wobei das Antriebsgas Dichlordifluorkohlenstoff (F12, FCKW) ist. Das Volumen des abgegebenen Mundwassers beträgt durchschnittlich 180 μl.
Das Verbot, FCKWs zu verwenden, zog die Abschaffung des mit dem Antriebsgas verbundenen Dosierventils nach sich. Die Verpackung wurde stattdessen mit einer Dosierpumpe versehen, wobei die Zusammensetzung identisch blieb. Bei der Benutzung komprimiert der Patient Luft in der Pumpenkammer, wodurch die Abgabe von etwa 50 μl Suspension ermöglicht wird.
Diese Lösung ist indessen unbefriedigend, und zwar aus mehreren Gründen. Zunächst ist es mit dieser Suspension nicht möglich, ein ausreichendes Volumen an Mundwasser (50 μl gegenüber den früher abgegebenen 180μl) abzugeben. Weiter ist diese Suspension relativ viskös, weshalb eine gute Abdeckung der zu behandelnden Zone nicht erreicht werden kann. Schließlich ist es mit diesem Typ Produkt nicht möglich, Tröpfchen mit kontrollierter Korngröße zu erhalten, die nicht in die Bronchien eindringen, sondern im Bereich des Mund- und Rachenraums appliziert werden.
Bei Verwendung des Isopropylmyristats kann das Volumen nicht auf 180 μl erhöht werden, weil der Geschmack inakzeptabel wäre.
Das Ziel dieser Erfindung ist es also, eine Suspension herzustellen, die während der Lagerung stabil bleibt und in Form eines Mundwassers, dessen Volumen und Tröpfchendimension geeignet sind, leicht abzugeben ist.
Das Dokument WO-A-9720578 beschreibt eine tixocortolpivalathaltige Suspension in einem wässerigen Medium frei von Konservierungsstoff zur Behandlung von Augenkrankheiten.
Das Dokument WO-A-9531964 beschreibt eine Fluticasonpropionat-Zusammensetzung, die eine Teilchendimension von unter 12 μm aufweist, in Suspension in einer wässrigen Lösung, welche ein Tensid und ein Puffermittel umfasst und zur Verabreichung im Bereich der Bronchien bestimmt ist, Das Dokument WO-A-9511669 beschreibt eine Loteprednol-Etabonat-Zusammensetzung in Suspension in einer wässrigen Lösung, welche ein Polymer und ein nichtionogenes Tensid und ein Isotonizitätsmittel (Glyzerin) enthält.
Keines der vorgenannten Dokumente lehrt vorliegende Erfindung oder legt sie nahe.
Die Erfindung liefert somit eine wässrige tixocortolpivalathaltige Suspension, welche umfasst:

(a) 0,05 bis 10 %m/v Tixocortolpivalat in Suspension, das eine derartige Teilchendimension aufweist, dass seine mittlere Korngröße D50 zwischen 0,5 und 20 μm beträgt,
(b) 0,005 bis 2,5 %m/v eines Tensids,
(c) 1 bis 50 %m/v eines Viskositätsmittels, so dass die Suspension eine Viskosität zwischen 1,2 und 2 mPa.s aufweist, und
(d) die notwendige Menge an Wasser und klassischen Zusatzstoffen.

Die Erfindung liefert auch ein Mundwasser auf der Basis der oben definierten Suspension, das ein Volumen zwischen 100 und 300 μl aufweist.
Die Erfindung liefert auch eine Verpackung, die einen Behälter umfasst, der die oben definierte Suspension enthält und mit einer Dosierpumpe versehen ist.
Schließlich liefert die Erfindung ein Verfahren zur Zubereitung der oben definierten Suspension, das die folgenden Verfahrensschritte umfasst:

(1) Zubereitung der wässrigen Lösung mit dem Wasseranteil, dem Tensid, dem Viskositätsmittel, eventuell einem zweiten Hauptwirkstoff,
(2) Herstellung der Suspension des Tixocortolpivalats in dieser Lösung.

Mit folgender Beschreibung soll nun die Erfindung im Einzelnen dargestellt werden.
Tixocortolpivalat
Der Hauptwirkstoff liegt in mikronisierter Form vor und weist eine derartige Teilchendimension auf, dass seine durchschnittliche Korngröße D50 (D50 ist die Korngröße, in der 50 % des Volumens der Teilchen vorliegen) zwischen 0,5 und 20 μm, vorzugsweise zwischen 1 und 10 μm beträgt. Zum Beispiel kann die Korngröße der Teilchen derart sein, dass der Wert D90 (D90 ist die Korngröße, in der 90 % des Volumens der Teilchen vorliegen) unter 10 um liegt.
Der Hauptwirkstoff wird mittels klassischer Methoden zubereitet. Die Kristalle werden, ebenfalls mittels klassischer Methoden, z. B. durch Mikronisation, auf die gewünschte Korngröße reduziert.
Der Hauptwirkstoff in mikrovisierter Form ist auch im Handel erhältlich, z. B. bei PPG (Avrillé, Frankreich).
Die erfindungsgerechte Suspension umfasst in Gewichtsanteilen im Verhältnis zum Endvolumen der Suspension (in %m/v, d. h. in Gramm auf 100 ml Suspension) z. B. 0,05 bis 10 %m/v, insbesondere 01, bis 5 %m/v, vorteilhafter weise 0,1 bis 0,5 &m/v Tixocortolpivalat.
Zweiter Hauptwirkstoff
Die Suspension umfasst vorteilhafter weise einen zweiten Hauptwirkstoff, insbesondere ein Antiseptikum. Dieses Antiseptikum kann das Chlorhexidin (vor allem in salziger Form) sein. Vorzugsweise ist das Antiseptikum das Chlorhexidin-Diglukonat.
Vorzugsweise ist der zweite Hauptwirkstoff in der wässrigen Lösung löslich.
Das Chlorhexidin-Diglukonat ist in Form einer wässrigen Lösung, z. B. zu 20 %m/v dosiert, erhältlich.
Die erfindungsgerechte Suspension umfasst in Gewichtsanteilen im Verhältnis zum Endvolumen der Suspension (in %m/v) z. B. 0,05 bis 10 %m/v, vor allem 0,1 bis 5 %m/v, vorteilhafter weise 0,1 bis 0,5 %m/v Chlorhexidin-Diglukonat (ausgedrückt in Trockenform).
Andere Hauptwirkstoffe können ebenfalls enthalten sein.
Tensid, Befeuchtungsmittel
Das Tensid ist ein Befeuchtungsmittel, das unter den pharmazeutisch akzeptablen Tensiden ausgewählt werden kann. Als Beispiele können das Trioleat, Mono-Oleat, Sorbitanmonolaurat oder deren Polyoxyethylenderivate (Polysorbat 20, 40, 60, 80), das natürliche oder synthetische Lezithin, die Polyoxyethyienfettether des Oleyls, Stearyls, Lauryls, die Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockkopolymere, das Diethylenglykol-Dioleat, Tetrahydrofurfuryloleat, Ethyloleat, Glyceryl-Monooleat, Glyceryl-Monolaurat, PEG400 bis PEG4000, und die Derivate des quartären Ammoniums genannt werden. Diese Tenside sind im Handel erhältlich, z. B. unter den Bezeichnungen Pluronic, Poloxamer, Tween. Die von der Erfindung als Befeuchtungsmittel bevorzugten Tenside sind die Derivate des quartären Ammoniums, vor allem die zyklischen Derivate, die das quatärnisierte Stickstoffatom im Zyklus enthalten oder nicht. Als Beispiel kann man das Picolinium, Benzalkonium und das Ketylpyridinium nennen, wobei Letzteres bevorzugt wird. Das Gegenion kann irgendein klassisches Gegenion, z. B. das Chlorid, sein. Auch Gemische sind geeignet.
Die erfindungsgerechte Suspension umfasst in Masse im Verhältnis zum Endvolumen der Suspension (in %m/v) z. B. 0,005 bis 2,5 %m/v, vor allem 0,01 bis 0,5 %m/v, vorteilhafter weise 0,01 bis 0,05 %m/v eines Tensids.
Viskositätsmittel
Das Viskositätsmittel hat den Zweck, die Viskosität der Lösung und letztlich der Suspension zu regulieren. Dieses Viskositätsmittel (oder Verdickungsmittel) kann unter den wasserlöslichen Polymeren (wie dem Polyvinyipyrrollidon PVP, Polyvinylalkohol PVA, den Zellulosederivaten wie der Hydroxypropylmethylcellulose HPMC, Hydroxymethylcellulose HMC, Hydroxyethylcellulose HEC, Hydroxypropylcellulose HPC, Carboxymethylcellulose CMC, dem (Cyclo)dextrin usw.) und den Polyolen und deren Derivaten ausgewählt werden. Letztere Klasse umfasst z. B. das Glyzerin, Sorbit und Maltit. Diese letzte Klasse wird bevorzugt und Glyzerin wird besonders bevorzugt. Dieses hat außerdem süß schmeckende und enthärtende (weich machende) Eigenschaften. Gemische sind geeignet.
Man wird eine Lösung vorziehen, die relativ wenig viskös ist. Die Viskosität der Suspension, gemessen nach der Methode des Kapillarröhrchens (Ph. Eur. 2-2-9), liegt vorteilhafter weise zwischen 1,2 und 2 mPa.s, vorzugsweise zwischen 1,4 und 1,8 mPa.s (die Viskosität des reinen Wassers beträgt 1,03 mPa.s).
Die leicht visköse Suspension ermöglicht es, eine bessere Abdeckung der zu behandelnden Zone und eine bessere Adhäsion im Bereich der oberen Luftwege zu erreichen. Außerdem gestattet diese Viskosität eine Verlangsamung der Abscheidung der Partikel des Hauptwirkstoffs.
Die erfindungsgerechte Suspension umfasst in Gewichtsanteilen. im Verhältnis zum Endvolumen der Suspension (en %m/v) z. B. 1 bis 50 %m/v, insbesondere 5 bis 30 %m/v, vorteilhafter weise 10 bis 20 %m/v eines Viskositätsmittels.
Zusatzstoffe
Zur Zusammensetzung können die klassischen Zusatzstoffe hinzugefügt werden. Unter diesen Zusatzstoffen sind die Süß-, Aroma-, Puffer-, Konservierungsstoffe usw. zu nennen. Diese Zusatzstoffe sind ebenso wie ihre Mengen klassisch und dem Fachmann bekannt.
Als Süßstoff können insbesondere das Aspartam, Natriumsaccharinat, Acesulfam K, Natriumcyclamat oder das Ammoniumglycyrrhizinat verwendet werden. Man wird das Acesulfam K bevorzugen. Der Anteil an Süßstoff beträgt z. B. 0,025 bis 0,5 %m/v, vor allem 0,025 bis 0,05 %m/v, vorteilhafter weise 0,05 bis 0,25 %m/v des Süßstoffs. Der Geschmacksstoff (Aroma) kann in Lösung oder in Suspension vorliegen. Gemische sind geeignet.
Suspension
Diese Suspension weist gute Eigenschaften auf im Hinblick auf

– die Abscheidungsgeschwindigkeit (Stabilität),
– die Entwicklung der Korngröße und Form der Partikel des

Tixocortolpivalats unter der Wirkung von Temperaturzyklen und

– die Eignung zur Wiederherstellung der Suspension.

Was die Abscheidungsgeschwindigkeit anbetrifft, beträgt der Abscheidungsgrad bei Raumtemperatur über 90 % nach 45 Minuten, d.h. die Höhe der Abscheidungsoberkante liegt bei 90 % der anfänglichen Gesamthöhe.
Was die Entwicklung der Korngröße und Form der Partikel des Tixocortolpivalats unter der Wirkung von Temperaturzyklen anbetrifft, stellt man keinerlei Veränderung fest. Nach einem Zyklus von 50°C während einer Stunde, 5°C während einer Stunde, 50°C während einer Stunde, 5°C während einer Stunde, 50°C während einer Stunde besteht keinerlei Unterschied mit einem Vergleichsmuster, das bei Raumtemperatur gelagert wurde.
Was die Eignung zur Wiederherstellung der Suspension anbetrifft, bietet vorliegende Erfindung ausgezeichnete Resultate. Nach 24 h Ruhe bei Raumtemperatur genügen 2 bis 4 Umdrehungen des Reagenzglases, damit die Zubereitung wieder eine homogene Suspension bildet. Der Benutzer braucht also nicht mehrere Minuten lang das Fläschchen zu schütteln, sondern einige Umdrehungen des Fläschchens reichen aus.
Die Suspension umfasst den Hauptwirkstoff stets in mikronisierter Form, eine Aggregation oder Ausflockung ist minimal. Die Korngröße der Partikel des Hauptwirkstoffs in Suspension beträgt somit im Allgemeinen maximal das Fünffache, vorzugsweise das Zweifache der anfänglichen Korngröße.
Die erfindungsgerechte Suspension weist eine gute Widerstandsfähigkeit gegen mikrobielle Kontamination auf.
Die erfindungsgerechte Suspension wird durch jedes geeignete Verfahren hergestellt. Ein typisches Verfahren umfasst die folgenden Schritte, die z. B. bei Raumtemperatur ausgeführt werden:

– Zubereitung einer wässrigen Lösung mit dem Wasser, dem Antiseptikum (Chlorhexidin-Diglukonat), dem Tensid (Ketylpyridinium), den Zusatzstoffen,
– Solubilisation/Dispersion des Viskositätsmittels (Glyzerin) und
– Herstellung der Suspension (Dispersion, dann Homogenisierung) des Tixocortolpivalats.

Man kann auch ein Verfahren in zwei Schritten durchführen, wobei der erste in der Zubereitung der wässrigen Lösung mit allen wasserlöslichen oder wasserdispersiblen Inhaltsstoffen und der zweite in der Herstellung der Suspension des Tixocortolpivalats besteht.
Das verwandte Material ist klassisch und dem Fachmann bekannt.
Mundwasser
Das Mundwasser liegt in Form von Aerosoltröpfchen vor.
Das verabreichte Volumen des Mundwassers beträgt im Allgemeinen zwischen 100 und 300 μl, vorzugsweise zwischen 150 und 220 μl, vorteilhafter weise etwa 180 μl.
Die Tröpfchen weisen eine derartige durchschnittliche Dimension (D'50) auf, dass diese Tröpfchen nicht in die Bronchien eindringen, sondern im Gegenteil in den Halsbereichen bleiben, für die die entzündungshemmende Behandlung bestimmt ist, nämlich im Kehlkopf- und Nasenrachenraum. Man muss erwähnen, dass im Allgemeinen die Temperatur die Granulometrie der Zerstäubung nicht verändert. D'50 beträgt im Allgemeinen zwischen 20 und 500 μm, vorteilhafter weise zwischen 50 und 200 μm und vorzugsweise etwa 100 μm.
Die Suspension und das auf ihr basierende Mundwasser sind vor allem zur Behandlung von Entzündungen des Kehlkopf-, Mundrachen- und Nasenrachenraums, insbesondere von Anginen, Laryngitiden und Rhinopharyngitiden bestimmt. Eine Dosis enthält im Allgemeinen eine Menge an Tixocortolpivalat, die zwischen 0,2 und 1,2 mg, insbesondere etwa 0,6 mg beträgt. Eine Dosis enthält im Allgemeinen eine Menge an Chlorhexidin-Diglukonat zwischen 0,05 und 0,6 mg, insbesondere von etwa 0,18 mg.
Verpackung
Die Verpackung umfasst einen Behälter und eine Dosierpumpe.
Die Dosierpumpe ist so ausgelegt, dass geeignete Volumina an Suspensionströpfchen in Form des Mundwassers abgegeben werden. Eine solche Dosierpumpe ist im Handel erhältlich.
Folgende Beispiele veranschaulichen die Erfindung, die damit nicht eingeschränkt werden soll.
Beispiel 1:
Man bereitet eine Zusammensetzung zu, die folgende hundertteilige Zusammensetzung (in m/v) aufweist:
Mit einem ersten Verfahrensschritt bereitet man eine wässrige Lösung mit dem Wasser, der Lösung zu 20 %m/v von Chlorhexidin-Diglukonat, dem Polysorbat 80 und den Zusatzstoffen durch Mischen bei Raumtemperatur zu.
Mit dem zweiten Verfahrensschritt dispergiert man das Glyzerin. Schließlich stellt man die Suspension des Tixocortolpivalats durch Dispersion und danach Homogenisierung her.
Beispiel 2:
Man bereitet eine Zusammensetzung zu, die folgende hundertteilige Zusammensetzung (in m/v) aufweist:
Man verfährt auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, ersetzt aber das Polysorbat 80 durch Ketylpyridiniumchlorid.
Beispiel 3:
Man füllt einen Behälter mit den Suspensionen der Beispiele 1 oder 2, setzt sodann auf dem Körper des Behälters eine Dosierpumpe ein. Die abgegebene Dosis beträgt 180 μl Mundwasser, was jeweils 0,6 mg und 0,257 mg Tixocortolpivalat und Chlorhexidin-Diglukonat entspricht. Die Tröpfchen des Mundwassers weisen eine Korngröße von etwa 100 μm auf.

Claims

Tixocortolpivalathaltige wässrige Suspension, die umfasst: (a) 0,05 bis 10 % m/v Tixocortolpivalat in Suspension, das eine Partikeldimension aufweist, so dass seine mittlere Korngröße D50 zwischen 0,5 und 20 μm beträgt, (b) 0,005 bis 2,5 % m/v eines Tensids, (c) 1 bis 50 % m/v eines Viskositäismittels, so dass die Suspension eine Viskosität aufweist, die zwischen 1,2 und 2 mPa.s beträgt und (d) den Ausgleich an Wasser und klassischen Hilfsmittel.
Suspension nach Anspruch 1, wobei das Tixocortolpivalat eine Partikeldimension aufweist, so dass seine mittlere Korngröße D50 zwischen 1 und 10 μm beträgt.
Suspension nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Tixocortolpivalat eine Partikeldimension aufweist; so dass seine mittlere Größe D90 unter 10 μm liegt.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Tensid von quartärem Ammonium abgeleitet ist.
Suspension nach Anspruch 4, wobei das Derivat des quartären Ammoniums Ketylpyridinium ist.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Viskositätsmittel Glyzerin ist.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, welche in % der Masse pro Volumen der Suspension umfasst: (a) 0,1 bis 5 % m/v Tixocortolpivalat, (b) 0,01 bis 0,5 % m/v eines Tensids, (c) 5 bis 30 % m/v eines Viskositätsmittels und (d) den Ausgleich an Wasser und klassischen Hilfsmittel.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, welche in % der Masse pro Volumen der Suspension umfasst: (a) 0,1 bis 0,5 % m/v Tixocortolpivalat, (b) 0,01 bis 0,05 % m/v eines Tensids, (c) 10 bis 20 % m/v eines Viskositätsmittels und (d) den Ausgleich an Wasser und klassischen Hilfsmittel.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, welche eine Viskosität aufweist, die zwischen 1,4 und 1,8 mPa.s liegt.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, welche außerdem umfasst: (e) ein Antiseptikum.
Suspension nach Anspruch 10, wobei das Antiseptikum Chlorhexidin ist.
Suspension nach Anspruch 10 oder 11, welche in % Masse pro Volumen der Suspension umfasst (e) 0,05 bis 10 % m/v Antiseptikum.
Suspension nach Anspruch 10, 11 oder 12, welche in % Masse pro Volumen der Suspension umfasst (e) 0,1 bis 5 % m/v Antiseptikum.
Suspension nach Anspruch 1, welche die folgende hundertteilige Zusammensetzung aufweist: 0,333 g Tixocortolpivalat, 0,143 g Chlorhexidin-Diglukonat, 0,025 g Ketylpyridiniumchlorid, 15 g Glycerin, 0,7 g Hilfsmittel und die notwendige Menge an Wasser, um ein Volumen von 100 ml zu erhalten.
Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Anwendung bei der Behandlung von Entzündungen im Kehlkopf-, Mundrachensowie Nasenrachenraum.
Mundwasser auf der Grundlage einer Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, das ein abgegebenes Volumen zwischen 100 und 300 μl aufweist.
Mundwasser nach Anspruch 16, das ein abgegebenes Volumen zwischen 150 und 220 μl aufweist.
Mundwasser nach Anspruch 16 oder 17, dessen Tröpfchen eine Partikeldimension aufweisen, so dass seine mittlere Korngröße D'50 zwischen 20 und 500 μm beträgt.
Mundwasser nach Anspruch 16, 17 oder 18, dessen Tröpfchen eine Partikeldimension aufweisen, so dass seine mittlere Korngröße D'50 zwischen 50 und 200 μm beträgt.
Mundwasser nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 19, welches zwischen 0,2 und 1,2 mg Tixocortolpivalat enthält.
Verpackung, die einen Behälter umfasst, der die Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 enthält und mit einer Dosierpumpe versehen ist.
Verfahren zur Zubereitung der Suspension nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15, das die folgenden Verfahrensschritte umfasst: (1) Zubereitung der wässrigen Lösung mit dem Wasseranteil, dem Tensid, dem Viskositätsmittel, eventuell einem zweiten Wirkstoff, (2) Suspension des Tixocortolpivalats in dieser Lösung.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Schritt (1) aus zwei Unterschritten besteht, wobei der erste Unterschritt der Zubereitung einer wässrigen Lösung mit dem Wasseranteil, dem Tensid, eventuell einem zweiten Wirkstoff und der zweite Unterschritt die Solubilisation/Dispersion des Viskositätsmittels umfasst.
Verfahren zur Zubereitung eines Mundwassers nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 20, das die Funktion der Dosierpumpe der Verpackung nach Anspruch 21 umfasst.