JP2002544161A - インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 α_４β_１インテグリンがその受容体、たとえばＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）およびフィブロネクチンに結合するのを阻害する方法；この結合を阻害する化合物；そのような化合物を含む製薬活性組成物；α_４β_１が関与する疾病状態の制御または予防のために、上記のように、あるいは調合物内でのそのような化合物を使用すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は一般に、α_４β_１インテグリンのその受容体、たとえばＶＣＡＭ−１
（血管細胞接着分子−１）およびフィブロネクチンへの結合の阻害に関する。本
発明は、この結合を阻害する化合物；そのような化合物を含む製薬活性組成物；
α_４β_１が関与する疾病状態の制御または予防のために、上記のように、あるい
は調合物内でのそのような化合物を使用することにも関する。

【０００２】 （発明の背景） 組織が微生物による侵入を受けたり、損傷していると、ｌｅｕｋｏｃｙｔｅと
も呼ばれる白血球（Ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ）が、炎症反応で重要な
役割を果たす。炎症反応の最も重要な面の１つとして、細胞接着現象が挙げられ
る。一般に白血球は血流中を循環していると考えられている。しかし、組織が感
染したり、損傷したりすると、白血球は侵入または損傷された組織を認識し、毛
細血管壁に結合し、毛細血管を通じて影響を受けた組織内に移動する。これらの
現象は、細胞接着分子と呼ばれる一群のタンパク質が仲介する。

【０００３】 顆粒球、単球およびリンパ球という主要な３種類の白血球がある。α_４β_１イ
ンテグリン（非常に遅い抗原−４という意味でＶＬＡ−４とも呼ばれる）は、単
球、リンパ球および２種類の下位クラスの顆粒球：好酸球および好塩基球の表面
で発現されるヘテロ二量体タンパク質である。このタンパク質は、ＶＣＡＭ−１
およびフィブロネクチン、すなわち毛細血管の内壁上に並ぶ内皮細胞に結合する
タンパク質を認識および結合する能力により、細胞接着において重要な役割を果
たす。

【０００４】 毛細血管を取り巻く組織の感染および損傷の後、内皮細胞は、感染と戦うため
に必要な白血球を結合するのに不可欠な、ＶＣＡＭ−１を含む一連の接着細胞を
発現する。ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンに結合する前に、白血球は最初
にある接着細胞に結合し、その流れを遅くして、細胞が活性化された内皮細胞に
沿って「回転する」ようにする。単球、リンパ球、好塩基球および好酸球は次に
、α_４β_１インテグリンによって、血管壁上のＶＣＡＭ−１およびフィブロネク
チンに堅く結合することができる。このような相互作用が、初期の回転現象その
ものだけではなく、これらの白血球が損傷した組織内に移動することにも関与し
ているという証拠がある。

【０００５】 白血球の損傷部位への移動は、感染と戦い、外来物質を破壊するのに役立つが
、この移動が制御できなくなる多くの例では、白血球がその部位に殺到し、組織
の損傷を広範囲に及ばせる。したがって、このプロセスを阻害できる化合物が治
療剤として有用である。それゆえ、白血球のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチ
ンへの結合を防止する阻害剤を開発することが有用である。

【０００６】 α_４β_１結合によって治療される疾病の一部としては、これに限定されるわけ
ではないが、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、喘息アレルギー、多発
性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、タイプＩ糖尿病が挙
げられる。α_４β_１を含む細胞接着がある種の癌の転移に関与することも示唆さ
れている。したがって、α_４β_１の阻害剤は、一部の形態の癌にも有用である。

【０００７】 α_４β_１のタンパク質への結合を阻害するペプチドの単離および生成は、米国
特許第５，５１０，３３２号に開示されている。結合を阻害するペプチドはＷＯ
９５／１５９７３、ＥＰ ０ ３４１ ９１５、ＥＰ ０ ４２２ ９３８
Ａ１、米国特許第５，１９２，７４６号およびＷＯ ９６／０６１０８に開示さ
れている。細胞接着と細胞接着仲介病理の阻害と予防に有用な新規化合物は、Ｗ
Ｏ ９６／２２９６６、ＷＯ ９８／０４２４７、ＷＯ ９８／０４９１３に開
示されている。

【０００８】 したがって、α_４β_１結合の阻害剤である新規化合物と、そのような新規化合
物を含む製薬組成物を提供することが目的である。

【０００９】 （発明の簡単な開示） 本発明は式Ｉ：

【００１０】

【化７】 ［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）
、ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から独立に選択され； ｑは３〜１０の整数であり； ＡはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）およびＮＲ^６より成る群から選択され； ＥはＣＨ_２、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７より成る群から選択され； ＪはＯ、ＳおよびＮＲ^８より成る群から選択され； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
の整数であり； ＭはＣ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）および（ＣＨ_２）_ｕより成る群から選択され、ここ
でｕは０〜３の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
は０または１の整数であり； ＸはＣＯ_２Ｂ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１２ 、ＯＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、ヒ
ドロキシル、テトラゾリルおよび水素より成る群から選択され； ＷはＣ、ＣＲ^１５およびＮより成る群から選択され；そして Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^{１ １} 、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、登場するたびに
、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂
肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ _３ アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ _３ アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
ミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ _３ Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３ −（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立
に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ 、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、置換され
ていないか、１個以上の電子供与または電子求引基によって置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができ； 但し、ＡがＣ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）である場合は、ＥがＮＲ^７ではない。］ で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩に関する。

【００１１】 式Ｉでは、現在好ましい化合物は、ＡとしてＮＲ^６；ＥとしてＮＲ^７；Ｊとし
てＯ；ＭとしてＣ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）；ｑとして４または５；Ｔとして（ＣＨ_２ ）_ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ_２）_ｎ、ここでｎは０である；Ｘと
してＣＯ_２Ｂ；ＷとしてＣまたはＣＲ^１５；Ｒ^４としてアリール、アルキルアリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシク
リルアルキル；およびＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１５として独立に、水
素または低級アルキルを有する。

【００１２】 さらに詳細には、本発明の化合物は、式ＩＩ：

【００１３】

【化８】 ［式中、Ｙは登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）、
ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され； ｑは３〜７の整数であり； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
は０または１の整数であり； ＷはＣ、ＣＲ^１５およびＮより成る群から選択され； Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およ
びＲ^１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−
Ｃ_３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ _１ −Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ
、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カル
ボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、
アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリ
ル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、
−ＳＯ_３−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリール
オキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群
から独立に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^{１ １} およびＲ^１５は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基
によって置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができる。］ で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。

【００１４】 式ＩＩでは、現在好ましい化合物は、ｑとして４または５；ＷとしてＣまたは
ＣＲ^１５；Ｔとして（ＣＨ_２）_ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ_２）_ｎ 、ここでｎは０である；Ｒ^４としてアリール、アルキルアリール、アラルキル、
ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル；およ
びＲ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１５として独立に、水素または低級アルキ
ルを有する。

【００１５】 さらに詳細には本発明の化合物は、式ＩＩＩ：

【００１６】

【化９】 ［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）
、ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され； ｑは２〜５の整数であり； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
は０または１の整数であり； Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−
Ｃ_３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−
Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
ミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ _３ Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３ −（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立
に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０および
Ｒ^１１は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基によって
置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができる。］ で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。 式ＩＩＩでは、現在好ましい化合物は、Ｒ^５として水素、アルキル、アリール、
シクロアルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテ
ロシクリル；Ｔとして（ＣＨ_２）_ｂ、ここでｂは０である；Ｌとして（ＣＨ_２） _ｎ 、ここでｎは０である；ＹとしてＣＲ^１およびＣ（Ｒ^２）（Ｒ^３）、そしてｑ
として２または３を有する。

【００１７】 式ＩＩＩでは、当該分子の部分構造：

【００１８】

【化１０】 は、

【００１９】

【化１１】 および

【００２０】

【化１２】 となることも可能であり、 ここでＲ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は登場するたびに、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ
キシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−
ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−
Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ
（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）
Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ _３ Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキ
サミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリー
ル、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ア
ラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３−（Ｃ_１−Ｃ_３ア
ルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキ
シルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され； ｃは０〜２の整数であり； ｄは０〜３の整数であり； ｅは０〜４の整数であり；そして ｆは０または１の整数である。

【００２１】 １つの実施形態において、Ｒ^５はアルキルアリールであり；Ｒ^４はアリールで
あり；Ｔは（ＣＨ_２）_ｂであり、ここでｂは０であり；Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであり
、ここでｎは０であり；Ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立に水
素である。 現在好ましい化合物としては： （３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル］アミノ｝
カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−［（｛［２−
オキソ−１−（フェニルメチル）−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
ジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］ア
ミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］ア
ミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−
４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミ
ノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ジ
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリミジニル｝アミノ）カルボニ
ル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カル
ボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）
アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（１，
４−オキサジナン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニ
ル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
−４−（プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カル
ボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］ア
ミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（２
−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４
−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）
カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（１
，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ
ニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸
、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−フェニルプロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［４−
メチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニ
ル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−（３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸 （３Ｓ）−３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［（｛１
−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（｛
エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３
−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−（１−アゼタニル）−１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カル
ボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛２
−［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル
｝オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボ
ニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル
］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル
］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ
）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−（（（（２−
オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２−ジ
ヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（
４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−
（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−ブロモフェニル）メチル）−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（
４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）メチル）−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−
３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル
）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）ア
ミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）
アミノ）−３−（４−トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）プロパン酸、 および製薬的に許容可能なその塩が挙げられる。

【００２２】 エステル、カルバメート、アミナル、アミド、光学異性体およびプロドラッグ
などの誘導体も考えられる。

【００２３】 本発明は、生理学的に許容可能な希釈剤と本発明の１個以上の化合物を含む医
薬組成物にも関する。

【００２４】 本発明はさらに、α_４β_１インテグリンを発現する細胞を、本発明の阻害に有
効な量の化合物の存在下でＶＣＡＭ−１を発現する細胞に曝露することを含む、
α_４β_１インテグリンのＶＣＡＭ−１への結合を阻害する方法にも関する。ＶＣ
ＡＭ−１は血管内皮細胞の表面に存在する、抗原表示細胞または他の細胞種であ
る。α_４β_１は、単球、リンパ球、顆粒球などの白血球細胞、幹細胞、または天
然にα_４β_１を発現するその他の細胞上にある。

【００２５】 （発明の詳細な説明） 用語の定義 「アルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように
、アルキルという語の頭にＣ_ｘ−Ｃ_ｙという名称が付いていなければ、飽和炭化
水素から水素原子１個を除去することによって誘導される、Ｃ_１−Ｃ_１２直鎖ま
たは分岐、置換または未置換の飽和鎖ラジカルを指す。代表的なアルキル基の例
は特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。

【００２６】 「アルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよう
に、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の不飽和分岐鎖アルケニル
ラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけでは
ないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられる。

【００２７】 「アルキニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよう
に、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の直鎖あるいは置換または
未置換の分岐鎖アルキニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、
これに限定されるわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチ
ニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられる。

【００２８】 「低級」修飾「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコ
キシ」という語は、特定の官能基のＣ_１−Ｃ_６単位を指す。たとえば、低級アル
キルはＣ_１−Ｃ_６アルキルを意味する。

【００２９】 「脂肪族アシル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよ
うに、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボキシル酸から誘導される式 アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）
−のラジカルを指す。ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル
」という語は、は上で定義したとおりである。このような脂肪族アシルラジカル
の例としては、これに限定されるわけではないが特に、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピ
オリル、およびメチルプロピオリルが挙げられる。

【００３０】 「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子と１〜３個の環を持つ
脂肪族環系を指し、これに限定されるわけではないが、特に、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれ
る。シクロアルキル基は、未置換または、低級アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキアルデヒド、カルボキシ、アルコキシ
カルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１、２または３個の置換
基によって置換することができる。

【００３１】 「シクロアルキル」はシスまたはトランス形を含む。さらに、置換基は橋状二
環系においてｅｎｄｏまたはｅｘｏ位置のどちらでもよい。

【００３２】 「シクロアルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用され
るように、４〜８個の炭素原子と１個以上の二重結合を含む環状炭素環を指す。
このようなシクロアルケニルラジカルには、これに限定されるわけではないが、
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。

【００３３】 「シクロアルキルアルキル」という語は本明細書で使用されるように、低級ア
ルキルラジカルに付加されたシクロアルキル基を指し、これに限定されるわけで
はないが、シクロヘキシルメチルを含む。

【００３４】 「ハロ」または「ハロゲン」という語は本明細書で使用されるように、Ｉ、Ｂ
ｒ、ＣｌまたはＦを指す。

【００３５】 「ハロアルキル」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特にクロ
ロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどの
ように、１個以上のハロゲン置換基が付加した低級アルキルを指す。

【００３６】 「アルコキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよう
に、アルキルエーテルラジカルを指す。ここで「アルキル」という語は上で定義
したとおりである。適切な置換アルキルエーテルラジカルの例としては、これに
限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

【００３７】 「アルケノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよ
うに、ラジカルがエノールエーテルでないとう条件で、式アルケニル−Ｏのラジ
カルを指す。ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。適切
なアルケノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、アリ
ルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペノキシなどが挙げられる。

【００３８】 「アルキノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよ
うに、ラジカルが−イノールでないとう条件で、式アルキニル−Ｏのラジカルを
指す。適切なアルキノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではな
いが、プロパギロキシ、２−ブチニロキシなどが挙げられる。

【００３９】 「カルボキシル」という語は本明細書で使用されるように、カルボン酸ラジカ
ル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【００４０】 「カルボキシ」という語はは本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を
指す。

【００４１】 「チオアルコキシ」という語は、式 アルキル−Ｓ−のチオエーテルラジカル
を指し、ここで「アルキル」は上で定義したとおりである。

【００４２】 「カルボキサルデヒド」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）
Ｒを指し、ここでＲは水素である。

【００４３】 「カルボキサミド」またはアミドという語は本明細書で使用されるように、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここでＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、ア
ルキルまたはその他の適切な置換基である。

【００４４】 「アルコキシアルコキシ」という語は本明細書で使用されるように、ＲｃＯ−
ＲｄＯ−を指し、ここでＲｃは上で定義した低級アルキルであり、Ｒｄはアルキ
レンである。ここでアルキレンは−（（ＣＨ_２）_ｎ’−であり、ｎ’−は１〜６
の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表例としては特に、メトキシメトキ
シ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシが挙げられる。

【００４５】 「アルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特に、
エチルアミノ、ブチルアミノなどのＲｃＮＨ−を指し、ここでＲｃは低級アルキ
ル基である。

【００４６】 「アルケニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用され
るように、ラジカルがエナミンでないという条件で、式 アルケニル−ＮＨ−ｏ
ｒ（アルケニル）_２Ｎ−を指し、ここで「アルケニル」という語は上で定義した
とおりである。このようなアルケニルアミノラジカルの例は、アリルアミノラジ
カルである。

【００４７】 「アルキニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用され
るように、ラジカルがアミンでないという条件で、式 アルキニル−ＮＨ−また
は（アルキニル）_２Ｎ−を指し、ここで「アルキニル」という語は上で定義した
とおりである。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパルギルアミ
ノラジカルである。

【００４８】 「ジアルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、Ｒ_ｆＲ_ｇＮ−
を指し、ここでＲ_ｆおよびＲ_ｇは、たとえば特にジエチルアミノ、メチルプロピ
ルアミノなどの低級アルキルから独立に選択される。

【００４９】 「アミノ」という語は本明細書で使用されるように、Ｈ_２Ｎ−を指す。

【００５０】 「アルコキシカルボニル」という語は本明細書で使用されるように、カルボニ
ル基によって親分子部分に付加した、以前定義したようなアルコキシ基を指す。
アルコキシカルボニル基の例としては特に、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。

【００５１】 「アリール」または「芳香族」という語は本明細書で使用されるように、約６
〜１２個の炭素原子を持つ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ア
ズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの置換または未置換炭素環芳
香基；またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキザ
ゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、
インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］
フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ
−インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノ
リジニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５
−ｃ］トリアジニルなどの、少なくとも１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含
むヘテロ環または芳香基を指す。「アラルキル」および「アルキルアリール」は
、上で定義した「アルキル」という語を採用する。環は複数置換されていてもよ
い。

【００５２】 「アラルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよう
に、アリール置換アルキルラジカルを指し、ここで「アルキル」および「アリー
ル」という語は上で定義したとおりである。適切なアラルキルラジカルの例とし
ては、これに限定されるわけではないが、フェニルメチル、フェネチル、フェニ
ルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリル
メチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げ
られる。

【００５３】 「アラルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよ
うに、アリール置換アルケニルラジカルを指し、ここで「アリール」および「ア
ルケニル」という語は上で定義したとおりである。

【００５４】 「アリールアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用される
ように、式 アリールＮＨ−のラジカルを指し、ここで「アリール」は上で定義
したとおりである。アリールアミノラジカルの例は、これに限定されるわけでは
ないが、フェニルアミノ（アニリド）、ナフチルアミノ、２−，３−および４−
ピリジルアミノなどが挙げられる。

【００５５】 「ビアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよう
に、式 アリールアリールのラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上
で定義したとおりである。

【００５６】 「チオアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるよ
うに、式 アリールＳ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で
定義したとおりである。チオアリールラジカルの例は、チオフェニルラジカルで
ある。

【００５７】 「アロイル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように
、式 アリールＣＯ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定
義したとおりである。適切な芳香族アシルラジカルの例としては、これに限定さ
れるわけではないが、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾ
イル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられる。

【００５８】 「ヘテロシクリル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用される
ように、１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含む非芳香族の３〜１０員環を指
す。ヘテロシクリルは随意にアリールを融合させてもよい。複素環は、特に水素
、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シア
ノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールス
ルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルより成る群から独立に選択された１
個以上の置換基と随意に置換してもよい。

【００５９】 「アルキルへテロシクリル」という語は本明細書で使用されるように、ヘテロ
シクリル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなアルキル基
を指し、これに限定されるわけでないが、２−メチル−５−チアゾリル、２−メ
チル−１−ピロリルおよび５−エチル−２−チエニルを含む。

【００６０】 「ヘテロシクリルアルキル」という語は、本明細書で使用されるように、アル
キル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなヘテロシクリル
基を指し、これに限定されるわけでないが、２−チエニルメチル、２−ピリジニ
ルメチルおよび２−（１−ピペリジニル）エチルを含む。

【００６１】 「アミナル」という語は本明細書で使用されるように、Ｒ_ｈＣ（ＮＲ_ｉＲ_ｊ）
（ＮＲ_ｋＲ_ｌ）−という構造のヘミアセタールを指し、ここでＲ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｊ 、Ｒ_ｋおよびＲ_ｌはそれぞれ独立に水素、アルキルまたは他の適切な置換基であ
る。

【００６２】 「エステル」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍを指し
、ここでＲ_ｍは水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。

【００６３】 「カルバメート」という語は本明細書で使用されるように、カルバミン酸ＮＨ _２ Ｃ（Ｏ）ＯＨに基づく化合物を指す。

【００６４】 上の語の使用は、置換および未置換部分を含むものとする。置換基は、アルコ
ール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、
アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニ
ル、アラルキルアミノカルボニル、または前の段落のいずれかの置換基、あるい
は直接または適切なリンカーによって付加されたこれらのいずれかの置換基など
の１個以上の基による。リンカーは通常、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの
組合せを含む１〜３個の原子の短鎖である。環は複数回置換されていてもよい。

【００６５】 「電子求引」または「電子供与」という語は、水素が分子内である置換基と同
じ位置を占有している場合の水素に対する、その置換基の電子を求引または供与
する能力を指す。これらの語は当業者にはよく理解されており、引用することに
よって本明細書に含まれるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、Ｊ． Ｍａｒｃｈ著、１９８５年、ｐｐ．１６〜１８で述べられている。
電子求引基としては特に、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、カルボ
キサルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロ
メチル、アリール低級アルカノイルが挙げられる。電子供与基としては特に、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）ア
ミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプ
ト、ジスルフィドなどの基が挙げられる。当業者は、上述の置換基が各種化学条
件下で電子供与または電子求引特性を持つことを認識するであろう。さらに本発
明は、上で認識した基から選択される置換基の任意の組合せも検討する。

【００６６】 最も好ましい電子供与または電子求引置換基は、ハロ、ニトロ、カルボキサル
デヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミ
ド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級ア
ンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチ
オ、アルキルジチオである。

【００６７】 「組成物」という語は本明細書で使用するように、規定された成分を規定量含
む生成物はもちろん、規定量の規定された成分の組合せから直接または間接的に
生じる任意の生成物も含むものとする。

【００６８】 式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいてＹで定義された環は、単環のヘテロ環または
芳香環か、ニ環である。

【００６９】 式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩで用いた点線は、たとえば原子ＹおよびＷの間の結合
が、Ｙおよび／またはＷがＮ、ＣまたはＣＨなどの置換基である場合に単結合ま
たは二重結合である。したがって、式中のＹによって定義された環は、Ｗおよび
／またはＹのどちらが選択されるかによって、飽和または不飽和となる。

【００７０】 アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル基の適切な置換基また
は上述したように式ＩおよびＩＩにおいてＹおよびＷで定義される環は、存在す
る場合、直接、または適切なリンカーによって付加されたアルコール、アミン、
ヘテロ原子、またはアリール、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、
シクロアルキルまたはへテロシクリル基の組合せを含む。リンカーは通常、Ｃ、
Ｃ＝Ｏ、ＣＯ_２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２の任意の組合せを含む１〜３個の
原子の短鎖であり、たとえば特に、エーテル、アミド、アミン、尿素、スルファ
ミド、スルホンアミドなどである。

【００７１】 たとえば上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ 、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は独立に、これに限定されるわけではないが：水素、ア
ルキル、フェニル、チエニルメチル、イソブチル、ｎ−ブチル、２−チエニルメ
チル、１，３−チアゾール−２−イル−メチル、ベンゾイル、チエニル、３−ピ
リジニルメチル、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル、アリル、３−
メトキシベンジル、プロピル、２−エトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベ
ンジルスルファニルメチル、ベンジルスルフォニルメチル、フェニルスルファニ
ルメチル、フェネチルスルファニルメチル、３−フェニルプロピルスルファニル
メチル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミノ）ベンジル、２−ピリジニ
ルエチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、１Ｈ−ベンジミダゾー
ル−２−イル、４−ピペリジニルメチル、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジ
ル、４−ヒドロキシフェネチル、４−アミノベンジル、フェニルスルホニルメチ
ル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェ
ニル、４−クロロフェニル、（４−（ベンジルスルホニル）アミノ）フェニル、
（４−（メチルスルホニル）アミノ）フェニル、２−アミノフェニル、２−メチ
ルフェニル、イソプロピル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−（メチルスル
ファニル）プロピル、（プロピルスルファニル）メチル、オクチルスルファニル
メチル、３−アミノフェニル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミノ）フ
ェニル、２−（（メチルベンジル）アミノ）ベンジル、メチルスルファニルエチ
ル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ウレイド、アミノ、メタンスルホ
ニルアミノ、アセチルアミノ、またはエチルスルファニルメチルである。

【００７２】 上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ^４置換基は、これに限定されるわけで
はないが、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１−ナフチル、チエニル、
４−イソブトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、アリルオキシフェニル
、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、１−ベンゾフラ
ン−２−イル、２−チエニルメチル、フェニル、メチルスルファニル、フェニル
スルファニル、フェネチルスルファニル、４−ブロモ−２−チエニル、３−メチ
ル−２−チエニル、４−メチルフェニル、３，５−ビス（メチルオキシ）フェニ
ル、４−（メチルオキシ）フェニル、４−フルオロフェニル、３−（メチルオキ
シ）フェニル、３，４，５−トリス（メチルオキシ）フェニル、２，３−ジヒド
ロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３−フルオロフェニル、４−（トリフルオロ
メチル）フェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−
（１，１−ジメチルエチル）フェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メチル−４−（メチルオキシ）
フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２，３
−ジヒドロ−インデン−５−イル、２−メチルフェニル、２，６−ビス（メチル
オキシ）フェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、３−
クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−（（トリフルオロメチル）オ
キシ）フェニル、４−エチルフェニル、４−（エチロキシ）フェニル、メチル、
２−プロピル、または４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルであ
る。

【００７３】 独立した２個のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^５の基はともに結合して環を形成す
ることがある。

【００７４】 Ｒ^４およびＲ^１１は結合して、特に１−ピロリジノ、１−ピペリジノ、４−メ
チル−１−ピペラジノ、４−アセチル−１−ピペラジノ、４−モルホリノなどの
環を形成することがある。

【００７５】 Ｒ^９およびＲ^１０は結合して、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどの環を形成することがある。

【００７６】 略語 以降のスキームおよび実施例で使用した略語は以下のとおりである：ＢＯＣ
ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ テトラ
ヒドロフラン；ＤＭＥ ジメトキシエタン；ＤＭＳＯ ジメチスルホキシド；Ｎ
ＭＭ Ｎ−メチルモルフォリン；ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；Ｃ
ＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール；ＴＢＳ ＴＲＩＳ緩衝生理的食塩
水；Ｍｓ メタンスルホニル、ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエ
チレンジアミン、ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン、ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシ
ンイミド、ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリ
ルアジド、ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボン酸、ＴＦＡＡ チリフルオロ酢酸
無水物、ＤＣＭ ジクロロメタン、ＬＨＭＤＳ リチウムビス（チリメチルシリ
ル）アミド、Ｃｂｚ ベンジロキシカルボニル。アミノ酸は以下のように省略す
る：Ｃ Ｌ−システイン；Ｄ アスパラギン酸；Ｅ Ｌ−グルタミン酸；Ｇ グ
リシン；Ｈ Ｌ−ヒスチジン；Ｉ Ｌ−イソロイシン；Ｌ Ｌ−ロイシン；Ｎ
Ｌ−アスパラギン；Ｐ Ｌ−プロリン；Ｑ Ｌ−グルタミン；Ｓ Ｌ−セリン；
Ｔ Ｌ−トレオニン；Ｖ Ｌ−バリン；Ｗ Ｌ−トリプトファン。

【００７７】 上記の式の化合物を合成するのに使用する手順の例は、以下のスキームに示す
。本発明の代表的な化合物の詳細な説明は、以下の実施例で述べる。

【００７８】

【化１３】 上のスキーム１は、実施例１で説明する手順を示す。

【００７９】 実施例２の手順を示すスキーム２を以下に示す。

【００８０】

【化１４】

【００８１】 実施例３の手順を示すスキーム３を以下に示す。

【００８２】

【化１５】

【００８３】 実施例４の手順を示すスキーム４を以下に示す。

【００８４】

【化１６】

【００８５】 実施例５の手順を示すスキーム５を以下に示す。

【００８６】

【化１７】

【００８７】 実施例６の手順を示すスキーム６を以下に示す。

【００８８】

【化１８】

【００８９】 実施例７の手順を示すスキーム７を以下に示す。

【００９０】

【化１９】

【００９１】 実施例８の手順を示すスキーム８を以下に示す。

【００９２】

【化２０】

【００９３】 実施例９の手順を示すスキーム９を以下に示す。

【００９４】

【化２１】

【００９５】 実施例１０の手順を示すスキーム１０を以下に示す。

【００９６】

【化２２】

【００９７】 実施例１１の手順を示すスキーム１１を以下に示す。

【００９８】

【化２３】

【００９９】 実施例１２の手順を示すスキーム１２を以下に示す。

【０１００】

【化２４】

【０１０１】 実施例１３の手順を示すスキーム１３を以下に示す。

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】 実施例１４の手順を示すスキーム１４を以下に示す。

【０１０４】

【化２６】

【０１０５】 実施例１５の手順を示すスキーム１５を以下に示す。

【０１０６】

【化２７】

【０１０７】 実施例１６の手順を示すスキーム１６を以下に示す。

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】 実施例１７の手順を示すスキーム１７を以下に示す。

【０１１０】

【化２９】

【０１１１】 実施例１８の手順を示すスキーム１８を以下に示す。

【０１１２】

【化３０】

【０１１３】 実施例１９の手順を示すスキーム１９を以下に示す。

【０１１４】

【化３１】

【０１１５】 実施例２０の手順を示すスキーム２０を以下に示す。

【０１１６】

【化３２】

【０１１７】 実施例２１の手順を示すスキーム２１を以下に示す。

【０１１８】

【化３３】

【０１１９】 実施例２２の手順を示すスキーム２２を以下に示す。

【０１２０】

【化３４】

【０１２１】 実施例２３の手順を示すスキーム２３を以下に示す。

【０１２２】

【化３５】

【０１２３】 実施例２４の手順を示すスキーム２４を以下に示す。

【０１２４】

【化３６】

【０１２５】 本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導された製薬的に許容可能な塩の
形で使用できる。「製薬的に許容可能な塩」という表現は、正常な医学的判定の
範囲内で、ヒトやそれより下等な動物の組織に接触させて使用するのに適し、過
度の毒性、炎症反応、アレルギー反応などがなく、恩恵／リスク比が適正に釣り
合っている塩を意味する。製薬的に許容可能な塩は当業者に既知である。たとえ
ば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， は製薬的に許容可能な塩につい
て、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６
：１以下参照で詳細に述べている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および
精製の間に原位置で、あるいは遊離塩基性官能基を適切な有機酸と独立に反応さ
せることによって調製できる。代表的な酸付加塩としては、これに限定されるわ
けではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラ酸塩、安息香酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスル
ホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘ
キサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチ
ン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リ
ン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸が
挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩
化、臭化ならびにヨウ化ブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、
ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリールなどの長鎖ハロゲン化物；ハ
ロゲン化アリールアルキルおよびその他などの薬剤によって四級化できる。それ
により、水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。製薬的に許容可能
な酸付加塩を生成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、スクシン酸およびクエン酸な
どの有機酸が挙げられる。

【０１２６】 塩基付加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、カ
ルボン酸含有部分に、製薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩また
は重炭酸塩などの適切な塩基、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、また
は三級アミンを反応させることによって調製できる。製薬的に許容可能な塩とし
ては、これに限定されるわけではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属に基づくカチオン、および特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム
、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチ
ルアンモニウムなどの非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる
。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙
げられる。

【０１２７】 本発明の化合物の局所投与用剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入
剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、必要とされる製薬的に許容可能な
担体と必要なすべての防腐剤、緩衝液または推進薬と混合する。眼用調合物、眼
用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内と考えられる。

【０１２８】 本発明の製薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対する
望ましい治療反応を達成するために有効な活性化合物の量、組成および投与方法
を得るために変更できる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経
路、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の医療前歴によって変化する。し
かし、化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要な用量より低いレ
ベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当
業技術の範囲である。

【０１２９】 上の、または他の処置で使用する場合、本発明の化合物の１つの治療上有効な
量は純粋な形でも、存在する場合には、製薬的に許容可能な塩、エステルまたは
プロドラッグの形でも使用できる。あるいは、化合物は、１個以上の製薬的に許
容可能な賦形剤と組合わせた、興味のある化合物を含む製薬組成物としても投与
できる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という表現は、任意の医療処置に
適用可能である適正な恩恵／リスク比で、障害を治療するのに十分な量を意味す
る。しかし、本発明の化合物および組成物の全体的な日常の用法は、健全な医療
判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。特定の患者に対して治療上
有効な具体的用量レベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する特定の
化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性
別、食餌；投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排泄；治療期間；
使用する特定の化合物と組合わせて、または同時に使用する薬剤；および医療技
術において周知の要因を含む、各種の要因によって変化する。たとえば、望まし
い治療効果を達成するのに必要な量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、
望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の十分範
囲内である。

【０１３０】 ヒトまたはさらに下等な動物に投与される、本発明の化合物の１日分の総用量
は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、さら
に好ましい用量は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。望ましい
場合、有効な１日分の用量を複数回の用量に分けて投与することもできる；結果
として、１回の用量の組成物は、１日の用量となる量、またはそれを分けた量が
含まれる。

【０１３１】 本発明は、１個以上の非毒性の製薬的に許容可能な担体とともに調合された本
発明の化合物を含む、製薬組成物も提供する。製薬組成物は、経口投与用に固体
または液体形で、非経口注射用または直腸投与用に特別に調合できる。

【０１３２】 本発明の製薬組成物は、ヒトまたは他の哺乳類に経口的に、直腸により、非経
口的に、くも膜下内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴に
よって）投与できる。「非経口的に」という語は本明細書で使用されるように、
静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内を含む投与様式を指す。

【０１３３】 別の態様において、本発明は、本発明の成分と生理学的に耐用可能な希釈剤を
含む製薬組成物を提供する。本発明は特に、非経口注射用、鼻腔内送達用、固体
または液体形の経口投与用、直腸または局所投与用の、本明細書では集合的に希
釈剤と呼ばれる１個以上の非毒性の生理学的に耐用可能または許容可能な希釈剤
、担体、アジュバントまたはビヒクルと組合わせた組成物に上述したように調合
された、１個以上の化合物を含む。

【０１３４】 組成物は、冠動脈内ステント（細かい金網より成る管状の器具）または生分解
性ポリマーを経由して標的部位に局所送達するためにカテーテルを通じて送達す
ることもできる。化合物は、標的送達のために抗体などのリガンドに錯化させて
もよい。

【０１３５】 非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性または非水性溶
液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌の注射可能溶液または分散液
中で復元可能な滅菌粉末を含む。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒ま
たはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オ
レイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびその適切な混合物が挙げ
られる。

【０１３６】 これらの組成物は、保存剤、濡れ剤、乳化剤および分散剤などのアジュバント
も含むことができる。微生物の作用は、たとえばパラベン、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸などの抗生剤および抗菌剤によって防止できる。注射可
能な製薬形の長期吸収は、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチ
ンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって行える。

【０１３７】 懸濁液は活性化合物以外に、たとえばエトキシ化イソステアリールアルコール
、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエーテル、微結晶セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、または
これらの物質の混合物などの懸濁剤を含むことがある。

【０１３８】 ある場合において、薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射によ
る薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または
アモルファス材料の液体懸濁液を使用して行える。ここで薬剤の吸収速度はその
溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶の大きさや結晶形によって変わることが
ある。あるいは、非経口投与された薬剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに
溶解または懸濁させることによって行う。

【０１３９】 注射可能なデポー剤は、ポリアクチド−ポリグリコチドなどの生分解性ポリマ
ー中で薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを生成することによって作成する。
薬剤のポリマーに対する割合、使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放
出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステ
ル）およびポリ（無水物）である。デポー剤用注射可能調合物は、薬剤を、身体
組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション内に閉じ込めること
によっても調製できる。

【０１４０】 注射可能な調合物は、たとえば細菌保持フィルタを用いた濾過によって、また
は使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能溶媒中に溶解または分散可能な滅菌
固体組成物の形で滅菌剤を含ませることによって、滅菌できる。

【０１４１】 経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末または顆粒が挙
げられる。このような固体剤形において活性化合物を、１個以上の不活性で、製
薬的に許容可能なクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの賦形剤ま
たは担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、
マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロ
ース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラ
ビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシ
ウム、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの
溶解遅延剤；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；ｇ）セチルアルコ
ールおよびモノステアリール酸グリセロールなどの濡れ剤；ｈ）カオリンおよび
ベントナイト粘土などの吸収剤；ｉ）タルク、ステアリール酸カルシウム、ステ
アリール酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびその混合物などの潤滑剤と混合してもよい。

【０１４２】 同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろん、高分子量ポ
リエチレングリコールなどのこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼ
ラチンカプセルの充填剤として使用できる。

【０１４３】 錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティン
グおよび製薬調合技術で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシ
ェルを用いて調製できる。これらは随意に乳白剤を含み、これらは活性成分のみ
を、あるいは好ましくは腸管のある部分において、随意に遅延させる方法で放出
する。使用可能な埋め込み組成物は、ポリマー物質とワックスを含む。

【０１４４】 活性化合物は、適切ならば、上述の１個以上の賦形剤を用いて、マイクロカプ
セル化形でも使用できる。

【０１４５】 経口投与用の液体剤形としては、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸
濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体剤形は活性成分に加えて、
たとえばエチルアルコール，イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル
、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、コーン油、胚芽油
、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリ
ル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合
物などの、水または溶媒、可溶化剤および乳化剤、当業界で一般に使用される不
活性希釈剤を含むことがある。

【０１４６】 不活性希釈剤のほかに、経口組成物は濡れ剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、
調味料、香料などのアジュバントを含むこともある。

【０１４７】 直腸および膣投与用組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが、体温で
は液体となるため、直腸または膣孔で溶け、活性化合物を放出する、ココアバタ
ー、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非炎症性賦形剤
または担体と混合することによって調製できる、坐薬であることが好ましい。

【０１４８】 本発明の化合物はリポソームの形でも投与できる。当業者に既知であるように
、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソー
ムは、水性溶媒中に分散した単層または複数層の水和液晶から生成される。非毒
性の生理学的に許容可能および代謝可能なであり、リポソームを生成できる脂質
が使用できる。リポソーム形の本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、安
定剤、保存剤、賦形剤などを含むことがかのうである。好ましい脂質は、独立に
または一緒に使用する、天然ならびに合成リン脂質およびホスファチジルコリン
（レシチン）である。

【０１４９】 リポソームの生成方法は当業者に既知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編
、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ＸＩＶ
、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、
ｐ．３３以下を参照。

【０１５０】 「製薬的に許容可能なプロドラッグ」という語は本明細書で使用されるように
、本発明の化合物の、可能な場合は両性イオン形と同様に、健全な医療上の判断
の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずに、ヒトおよびそ
れより下等な動物の組織で使用するのに適し、恩恵／リスク比のバランスが取れ
ており、所期の目的に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本
発明のプロドラッグは生体内で、たとえば血液中での加水分解によって、上の式
の親化合物に変換される。完全な説明は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．
Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉ
ｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖ
ｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に与えられており、これらは引用す
ることによって本明細書の一部となっている。

【０１５１】 哺乳類に投与された各種化合物の生体内変換によって生成した本発明の化合物
は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

【０１５２】 本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体と
して存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基
の立体構図によって、「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種の立体異性体
とその混合物も検討する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、
光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の各立体異
性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の開始物質から合成して調製する
か、ラセミ混合物を調製した後に、当業者に周知の分解を行って調製できる。分
解方法の例としては、（１）鏡像異性体混合物のキラル助剤への付加、ジアステ
レオマーの生じた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および
光学的純粋な生成物を助剤から遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィー
カラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離がある。

【０１５３】 本発明の化合物は、半水和物などの水和形を含めて、溶媒和形と同様に非溶媒
和形でも存在可能である。一般に、特に水やエタノールなどの製薬的に許容可能
な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒形と同等である。

【０１５４】 別の態様において、本発明は、α_４β_１インテグリンのＶＣＡＭ−１への結合
を阻害するプロセスを検討する。本発明のプロセスは、生体外または生体内のど
ちらでも使用できる。本発明のプロセスに従って、α_４β_１インテグリンを発現
する細胞は、有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、ＶＣＡＭ−１を発現する
細胞にさらされる。

【０１５５】 α_４β_１インテグリンを発現する細胞は、天然型の白血球、マスト細胞または
、細胞表面でα_４β_１を発現する他の細胞種、あるいはα_４β_１インテグリンを
コード化するポリヌクレオチド（たとえばゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を含む
発現ベクターによって形質移入された細胞が考えられる。特に好ましい実施形態
において、α_４β_１インテグリンは、単球、リンパ球または顆粒球（たとえば好
酸球または好塩基球）などの白血球の表面に存在する。

【０１５６】 ＶＣＡＭ−１を発現する細胞は、天然型細胞（たとえば内皮細胞）またはＶＣ
ＡＭ−１をコード化するポリヌクレオチドを含む発現ベクトルによって形質移入
された細胞が考えられる。ＶＣＡＭ−１を発現する形質移入細胞を生成する方法
は、当業者に既知である。

【０１５７】 ＶＣＡＭ−１が細胞表面に存在する場合、そのＶＣＡＭ−１の発現は、腫瘍壊
死因子−α、インターロイキン−４およびインターロイキン−１βなどの炎症性
サイトカインによって誘起されることが好ましい。

【０１５８】 α_４β_１インテグリンおよびＶＣＡＭ−１を発現する細胞が生体内にある場合
、本発明の化合物の有効量を生物に投与する。化合物は本発明の製薬組成物であ
ることが好ましい。本発明のプロセスは、白血球細胞の損傷組織への制御不能な
移動に関係する疾病を治療する場合に特に有用である。このような疾病としては
、これに限定されるわけではないが、喘息、アテローム性動脈硬化、リウマチ様
関節炎、アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過
敏症、タイプＩ糖尿病、白血病、脳腫瘍が挙げられる。投与は静脈内、皮下、鼻
腔内、経皮または経口送達によって実施することが好ましい。

【０１５９】 本発明は、α_４β_１インテグリンのタンパク質への阻害を選択的に阻害するプ
ロセスであって、インテグリンを有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、タン
パク質に曝露することを含むプロセスも提供する。好ましい実施形態において、
α_４β_１インテグリンは、天然型かα_４β_１インテグリンを発現するよう形質移
入された細胞のどちらでも、その細胞表面上で発現される。

【０１６０】 α_４β_１インテグリンが結合するタンパク質は、細胞表面上に発現させるか、
または細胞外マトリクスの一部として発現させることができる。特に好ましいタ
ンパク質はフィブロネクチンまたはインバシンである。

【０１６１】 本発明の化合物が結合を阻害する能力は、以下の実施例で詳細に説明する。こ
れらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示
すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限
するものではない。

【０１６２】 本発明の化合物が結合を阻害する能力は、以下の実施例で詳細に説明する。こ
れらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示
すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限
するものではない。

【０１６３】 実施例１ （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１０）の合成 ステップ１：化合物１（２０．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をメタノール（２７０
ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％Ｐｄ乾燥重量ベース、デグッサ型
Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、含水率〜５０％、５．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ Ｐｄ）を
加えた。雰囲気を水素と置換し（真空とバルーンからの水素を５回切換）、混合
物を一晩撹拌してから濾過した。濾液は真空下で濃縮し、残留物を１：１のヘキ
サン：酢酸エチル混合物中に取り、４：１の水と飽和ＮａＨＣＯ_３の混合物、飽
和ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥した後に濾過
し、濾液を減圧下で濃縮して化合物２（１２．４３ｇ、７４％）を白色固体とし
て得た。この物質は生成せずに用いた。

【０１６４】 ステップ２：化合物２（２．６４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
５０ｍＬ）中で溶解させ、０℃まで冷却した。冷却溶液を引き続きトリエチルア
ミン（３．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアセチルクロライド（
２．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）によって処理した。溶液を室温で６時間撹拌し
、次いで一晩還流させた。混合物はジクロロメタンとＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で
分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させてから濾過し、濾液
を濃縮して化合物３（３．３ｇ、７５％）を得た。

【０１６５】 ステップ３：化合物３（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水
ＴＨＦ（９．６ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）に溶解
させた。生じた溶液を−２０〜−１０℃まで冷却し、引き続きｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン２．２５ｍＬ中の１．６Ｍ）およびｔ−ブチルリチウム（ヘキサン
２．１ｍＬ中の１．７Ｍ）を注射器で滴下して処理した。３０分後、浴の温度を
−５〜０℃に上昇させ、注射器によってヨウ化エチル（０．７７ｍＬ、９．６ｍ
ｍｏｌ）を用いて処理した。溶液は０℃で２時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌し
た。混合物をメタノールでクエンチし、濃縮して乾燥させた。残留物は３：１の
ヘキサン：酢酸エチルに溶解させてシリカゲル濾過によって生成し、次にヘキサ
ンから再結晶させて、化合物４（０．３２ｇ、５６％）を得た。

【０１６６】 ステップ４：化合物４（０．３２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（４．５ｍＬ
）に溶解させ、ヨウ化カリウム（０．６５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）によって処理し
た。得られた混合物を１１５℃に調節した油浴で１時間加熱した。混合物を冷却
し、水で希釈して、２Ｎ ＮａＯＨおよび２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６に調整し
た。混合物をクロロホルムで抽出した（４回）。合わせた抽出物はチオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液は減圧下で濃縮し
て、化合物５（０．２５ｇ、８６％）を白色固体として得た。この物質はさらに
精製せずに用いた。

【０１６７】 ステップ５：化合物５（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）
に溶解させ、０℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（トルエン中０．
５Ｍ、２．７ｍＬ）の溶液を滴下して処理した。生じた溶液を２−クロロベンジ
ルブロミド（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）によって処理し、溶液を室温まで
加温して一晩放置した。混合物を２Ｎ ＨＣｌおよび酢酸エチルで分配した。有
機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した後に濾過した。濾液を減圧下で濃縮
して、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶離、ヘキサン：酢酸エチ
ルを４：１と２：１で切換）によって精製し、化合物６（０．１６ｇ、４１％）
を得た。

【０１６８】 ステップ６：化合物６（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）は１：１の水：濃塩
酸（４．６ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を４時間還流させ、その間に化合物が
溶解した。混合物を冷却し、水で希釈してから、ジエチルエーテルで抽出した。
水相を過剰な重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性に調整し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過した
。濾液は減圧下で濃縮して、化合物７（０．０８１ｇ、６７％）を得た。

【０１６９】 ステップ７：化合物７（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロ
ロエタン（１．２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ
）に溶解させ、０℃まで冷却した。冷却溶液をホスゲン溶液（トルエン中に１．
９３Ｍ、０．１７ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）によって迅速に処理した。３０分後、
化合物８（０．０６８ｇ、０．３３ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン溶液（０
．５ｍＬ）を注射器によって迅速に加えた。生じた液体を５５℃まで１時間加熱
した。混合物はジクロロメタンと２Ｎ ＨＣｌで分配した。有機相を飽和ＮａＨ
ＣＯ_３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し
て、化合物９（０．１１０ｇ、７４％）を得た。

【０１７０】 ステップ８：化合物９（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２：１ ＴＨＦ：
Ｈ_２Ｏ（０．８８ｍＬ）に溶解して、２Ｎ ＮａＯＨ（０．３３ｍＬ）の溶液で
処理した。均質な溶液が得られるまで、メタノールを滴下して加えた。混合物を
２０分間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水相を２Ｎ ＨＣｌ
で酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（
２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）
プロパン酸（１０、０．０９５ｇ、９２％）を得た。

【０１７１】 実施例２ （３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル２−オキソ−１−（フェニルメチル）−４
−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ
）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（１５）の合
成 ステップ１：化合物１１（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．４
０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（２
．３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩還流した後、反応を冷却し、混合
物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３によって分配した。有機相を希塩酸、塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥して濾過し、濾液を濃縮して化合物１２（１．６０ｇ
、８０％）を得た。

【０１７２】 ステップ２：化合物１２（０．３０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（０．
３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（０．３０ｍＬ）をＭｅ
ＯＨ（１８ｍＬ）中で混合した。この混合物を室温で１時間撹拌した後に、さら
に亜鉛（０．３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた均質な混合物を一晩還
流した。熱い混合物を濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ_３と食塩で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して化合物１３（０．１８ｇ、６６％）を得
た。

【０１７３】 ステップ３：化合物１３（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、混合物を０℃まで
冷却した。ホスゲン（１．９Ｍ トルエン溶液、０．５５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ
）を溶液に滴下して加えた。反応溶液を０℃で１５分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中
の化合物８（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一
晩撹拌してから、酢酸エチル中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ
、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を
濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１
：１から１：２まで増加させたヘキサン：酢酸エチルによって溶出させて、化合
物１４（０．３３ｇ、６４％）を得た。

【０１７４】 ステップ４：化合物１４（０．３３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）
溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。均質な溶液が得られるまで、Ｍｅ
ＯＨを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注い
だ。水相をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水
相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し
（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホ
ワイト固体として、（３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル２−オキソ−１−（フェ
ニルメチル）−４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピ
リジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパ
ン酸（１５、０．２６ｇ、９０％）を得た。融点：１２４−１２６℃。

【０１７５】 実施例３ （３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カル
ボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（２２）の合成 ステップ１：０℃の化合物１１（１０．００ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、５．４０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）
。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２−クロロベンジルクロライド（１２．３ｇ
、７６．４ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩放置した後、混合物を氷水に注
ぎ、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾過して化合物１
６（１４．７ｇ、８５％）を得た。

【０１７６】 ステップ２：化合物１６（８．００ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を含む、ゴム隔壁
とバルーンによって室温にて密閉したフラスコに、注射器によってＰＯＣｌ_３（
３０．０ｍｌ、３２２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ラインを除去し、反応混合物を
７０℃で一晩撹拌し、氷（３００ｍｌ）上に注いで、３０分間撹拌した。生じた
混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、暗褐色固体として化合物１７（７．
３ｇ、８６％）を得た。

【０１７７】 ステップ３：濃縮器とバルーン付きゴム隔壁を備えた２５０ｍｌのフラスコに
、化合物１７（２．１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（５５ｍｌ）および
水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０％、７０．０ｍｌ、１．１４ｍｏｌ）の
溶液を室温で加えた。反応溶液を６５℃まで６０時間、バルーン方向だけ開いて
加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、褐色固体として化合物１
８（１．５ｇ、７６％）を得た。

【０１７８】 ステップ４：室温にて化合物１８（０．３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（５０ｍｌ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）、亜鉛粉（０．
３０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を引き続き加え、反応混合物を一晩還流した。反応混
合物は熱いまま濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと１Ｎ
ＮａＯＨで分配した。溶液を濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体と
して化合物１９（０．２１ｇ、７８％）を得た。

【０１７９】 ステップ５：化合物１９（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０
４０ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および化合物２０（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏ
ｌの無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を５０℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢
酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。有機相を０．５Ｎ ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ
）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し
、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、９：１から１
７：３まで増加させたＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨで溶離させ、黄色の泡として化合物
２１（０．１２０ｇ、６５％）を得た。

【０１８０】 ステップ６：化合物２１（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍ
Ｌ）溶液を、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）によって処理した。均質溶液が得られる
までメタノールを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍ
Ｌ）に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し（２回）、１Ｎ ＨＣｌで酸性
化した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩
水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、オフホワイト固体として、（３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２
−クロロフェニル）メチル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プ
ロパン酸（２２、０．１００ｇ、８９％）を得た。融点：１４５〜１４７℃。

【０１８１】 実施例４ （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（メチ
ルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボ
ニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：０℃の化合物２３（１０．００ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中の６０％懸濁液、５．９０ｇ、１
４７ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１５分間撹拌し、２−クロロベンジルクロライ
ド（１３．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩放置した後、混
合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで２回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾
過して化合物２４（１３．５ｇ、７５％）を得た。

【０１８２】 ステップ２：化合物２４（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８
５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．１８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のアセト
ン（２０ｍＬ）懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ _４ 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、化合物２５（０．７４ｇ、
７０％）を得た。

【０１８３】 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（メチ
ルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボ
ニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例３で述べた
手順に従って、化合物２５から調製した。ＭＳ：計算：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４６９．
９３；検出：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７０．０１。

【０１８４】 実施例５ （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオ
ロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）ア
ミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：化合物３（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下
で無水ＴＨＦ（１２．４ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（０．９０ｍＬ、６ｍｍｏｌ）
中に溶解した。得られた溶液は−１５〜−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍヘキサン溶液、７．７５ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を注射器で滴下し
て加えた。１．５時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．０７ｇ、
３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、注射器で冷却溶液に迅速に加えた
。溶液を０℃で１時間、その後室温で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし
、クロロホルムで抽出した（４回）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、残留物をクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ_２、プラグゲル、４：１〜３．１のヘキサン：酢酸エチルを切
換えて使用）によって精製し、化合物２６（０．１７７ｇ、２５％）を得た。

【０１８５】 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−フルオ
ロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）ア
ミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２６から実施例１で
述べた手順に従って調製した。ＭＳ計算：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５８．１２；検出：
（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５８．０１。

【０１８６】 実施例６ （３Ｓ）−４−クロロ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミ
ノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：化合物３（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下
で無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．２０ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ
）中に溶解し、−１５℃に冷却した。混合物をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘ
キサン溶液、４．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−２０〜−１
０℃で１時間維持し、−７８℃まで冷却した。装置に正の窒素流を流しながら、
固体Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応
物は徐々に室温になるまで加温し、その後一晩撹拌した。混合物を水でクエンチ
し、クロロホルムで抽出した（４回）。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶させて、化
合物２７（０．２５ｇ、３３％）を得た。

【０１８７】 （３Ｓ）−４−クロロ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミ
ノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２７から実施例１で述
べた手順に従って調製した。

【０１８８】 実施例７ （３Ｓ）−４−ブロモ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミ
ノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：化合物３（２．００ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素雰囲気下
で無水ＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（２．２０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ
）中に溶解した。得られた溶液は−２０〜−１０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム（１．６Ｍヘキサン溶液、１８．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を注射器で滴下
して加えた。添加が完了したら溶液を−７８℃まで冷却し、臭素（０．４９ｍｌ
、１０．５ｍｍｏｌ）を注射器で滴下した。反応物は徐々に室温になるまで一晩
加温し、次に水でクエンチして、クロロホルムで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４ 上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をヘキサンから再結
晶させて、黄褐色がかった白色固体として化合物２８（１．３２ｇ、４８％）を
得た。

【０１８９】 （３Ｓ）−４−ブロモ−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミ
ノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、化合物２８から実施例１で述
べた手順に従って調製した。

【０１９０】 実施例８ （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）
アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成（３２） ステップ１：室温にて化合物２４（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液に、塩化アンモニウム（１．５ｍＬ）と亜鉛粉末（１．５ｇ、
２３ｍｍｏｌ）を引き続き添加した。室温で３０分間撹拌した後、追加の亜鉛粉
末（１．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物
を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ｐＨが約４になるまで、生じた
溶液にＨＣｌ（１Ｎ）を加え、生じた沈殿を濾過によって収集して、褐色固体と
して化合物２９（０．８０ｇ、５７％）を得た。

【０１９１】 ステップ２：化合物２９（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（０．２５
ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃まで一晩加熱した。室
温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３回）と塩水
で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮
し、褐色固体として化合物３０（０．１４ｇ、５０％）を得た。

【０１９２】 ステップ３：化合物２０（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と化合物８（０．０
８２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃まで一晩加熱
した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（３回）
と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液
を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）で精製し、９
：１のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨを用いて溶出させて、化合物３１（０．１７ｇ、９
７％）を得た。

【０１９３】 ステップ４：化合物３１（０．１７０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍ
Ｌ）溶液を２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。均質な溶液になるまでメタノ
ールを加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注い
だ。水相をジエチルエーテルで洗浄して（２回）、次に１Ｎ ＨＣｌで酸性化し
た。水相は酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で
洗浄して（２回）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し
、オフホワイトの白色として（３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニ
ル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニ
ル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（
３２、０．１５０ｇ、９４％）を得た。融点：１１３〜１１５℃。

【０１９４】 実施例９ （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）ア
ミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：化合物３３（実施例１で述べた手順に従って、化合物２８より調
製、０．２０ｇ、０．５０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）
に溶解させ、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸
（０．１１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物から酸素を除去
し（真空と窒素を５回切換）、次にテトラキス（トリフェニルホシン）パラジウ
ム（０）（８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。前と同様に混合物から
酸素を除去し、９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した
（２回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、シリカ
ゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は１：１の水：濃ＨＣｌ（２ｍＬ）と
アセトニトリル（０．５ｍＬ）で懸濁させた。懸濁液を１時間還流させてから冷
却し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分配した。酢酸エチル相を塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３：１ ヘキサン／酢酸エチル）
で精製し、化合物３４（０．１１５ｇ、９４％）を得た。この物質は精製せずに
用いた。

【０１９５】 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）ア
ミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例１で述べた手順に従
って、化合物３４より調製した。

【０１９６】

【化３７】

【０１９７】 実施例１０ （３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピル）−６−オキ
ソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カ
ルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成（４３） ステップ１：化合物３５（２．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの無水
メタノールに溶解させた。これにベンジルアミン（１．９７ｇ、１８．２ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（２．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を５０℃で３時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をＨ_２ＯとＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で分配した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を
濃縮し、化合物３６（２．３ｇ、８２％）を得た。

【０１９８】 ステップ２：化合物３７（３．５０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１
０ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）溶液に、イソバレルアルデヒド（２．８ｍＬ
、２７ｍｍｏｌ）とピペリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間還流
し、減圧下で濃縮した。残留物を２Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）と酢酸エチル（３０
ｍＬ）で分配した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液
を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２：１のヘキサ
ン：酢酸エチルで溶出させて、化合物３８（３．６ｇ、６７％）を得た。

【０１９９】 ステップ３：化合物３８（２．５ｍｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）と化合物３６（
２．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２５ｍＬ）溶液を加熱して
３時間勢いよく還流させた後、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル
によってクロマトグラフィーにかけ、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させ
て、化合物３９（２．５ｇ、６９％）を得た。

【０２００】 ステップ４：化合物３９（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（１５ｍＬ
）溶液に、ＮＢＳ（１．４ｇ、８．０ｍｍｏＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．０ｇ、８
０．０ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を加熱して１時間還流させ、室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈して
、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧
下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、
３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させて、化合物４０（０．６２ｇ、２５％
）を得た。

【０２０１】 ステップ５：化合物４０（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ（
５ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物は室温で２時間撹拌し
、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、化合物４１（５６０ｍｇ、９８％）
を得た。

【０２０２】 ステップ６：化合物４１（０．５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（
１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ
）とトリエチルアミン（２．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を９０℃まで１時間加熱した後、化合物８（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のベ
ンゼン（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を９０℃でさらに１時間撹拌し、室温
まで冷却し、１０％塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物
はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３の酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶出させて、化合物４２（０．３８ｇ、４０％）を得た。

【０２０３】 ステップ７：化合物４２（０．３５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＨＦ：
ＭｅＯＨ混合物（８ｍＬ）の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加した。反
応物を室温で３時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル
（２０ｍＬ）で抽出した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下
で濾液を濃縮し、（３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプロピ
ル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニ
ル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（
４３、２５０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ計算：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７７．２５ｍ
／ｚ；検出：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７７．１７ｍ／ｚ。

【０２０４】 実施例１１ （３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−
１，６−ジヒドロ−５−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４
−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：化合物３６（２．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と化合物４４（３．
３６ｇ、１５．５ｍｏｌ）の無水アルコール（３５ｍＬ）溶液を３時間還流させ
、濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３の
酢酸エチル：ヘキサンで溶出させて、化合物４５（１．８７ｇ、収率５５％）を
得た。

【０２０５】 （３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−
１，６−ジヒドロ−５−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４
−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例１０で述べた手順に従って化合物４５
から調製した。

【０２０６】

【化３８】

【０２０７】 実施例１２ （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）］−４−［（｛エチル
［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：０℃で化合物４６（実施例３で述べた手順に従って調製、０．５
０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％
分散液、０．２３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で１０分間撹
拌し、エチルイソシアネート（０．６５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を室温で週末にわたって撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃
縮し、化合物４７（０．６０ｇ）を得た。この物質はさらに精製せずに使用した
。

【０２０８】 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）］−４−［（｛エチル
［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例３で述べた手順に従って化合物
４７から調製した。融点：１２８〜１３０℃。

【０２０９】 実施例１３ （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸の合成 ステップ１：０℃にて化合物４８（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の無水Ｄ
ＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．８９ｇ、２２ｍ
ｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、２−塩化クロロベン
ジル（２．０３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩撹拌した後、
混合物を氷水に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した（２回）。水相を酸性化し、生じた沈
殿を濾過して、化合物４９（３．４５ｇ）を得た。この物質はさらに精製せずに
使用した。

【０２１０】 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］
アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例８で述べた手順に
従って化合物４９から調製した。融点：１３４〜１３６℃。

【０２１１】 実施例１４ （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−（クロロフェニル）メチル］−５−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸（５６）の合成 ステップ１：室温の乾燥窒素雰囲気下で、化合物５１（１．６７ｇ、９．８１
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）懸濁液に２−クロロベンジルアミン（１．３０
ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（２．３５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を引き
続き添加した。生じた混合物を室温にて勢いよく、５時間撹拌し、酢酸エチルで
希釈して、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、塩水で洗
浄した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、
淡黄色固体として化合物５２（２．５５ｇ、１００％）を得た。

【０２１２】 ステップ２：化合物５２（５５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と３−ジメチルア
ミノ−２−メチルプロペナル（７３８ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の無水エタノール
（４．３ｍＬ）および氷酢酸（０．２２ｍＬ）溶液を加熱して、一晩還流させた
。生じた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）
、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、
減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにか
け、７：３〜１：１まで増加させたヘキサン：酢酸エチルおよび最終的には１９
：１９：２のヘキサン：酢酸エチル：メタノールで溶出させて、黄色油として化
合物５３（１８２ｍｇ、２７％）を得た。

【０２１３】 ステップ３：化合物５３（１６７ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶
液に、２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を添加した。生じた混
合物を１５分間撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を２Ｎ
ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をＨ_２Ｏと塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、白色固体とし
て化合物５４（１３９ｍｇ、９１％）を得た。

【０２１４】 ステップ４：室温にて乾燥窒素雰囲気下で、化合物５４（１７５ｍｇ、０．６
３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３
４ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＰＰＡ（０．２９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を注射器
で添加した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌し、化合物８（２７８ｍｇ、１
．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液をカニューレで添加するとともに
、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）ですすいだ。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エ
チルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および塩水で洗
浄した。有機相はＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した
。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、７：３、次いで３：
２、最後に１：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出させ、無色油として化合物５５
（６０ｍｇ、２０％）を得た。

【０２１５】 ステップ５：化合物５５（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）
溶液に、０．１９２Ｎ ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメ
タノール（２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２４時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ
で希釈した。減圧下で有機溶媒を除去し、生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出
した。水相を凍結乾燥して、オフホワイト固体として（３Ｓ）−３−｛［（｛１
−［２−（クロロフェニル）メチル］−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェ
ニル）プロパン酸、ナトリウム塩（５６、５６ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ：（
Ｃ_２４Ｈ_２３ＣＩＮ_３Ｏ_４）−について計算：４５２．１４ｍ／ｚ；検出：４５
１．９９ｍ／ｚ。

【０２１６】 実施例１５ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［２
−オキソ−１−（２−チエニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］
アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（６２）の合成 ステップ１：乾燥窒素大気下で、℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１７．８ｍｌ
）中の２−チオフェンメタノール（１．０１５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に
、トリエチルアミン（２．９８ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスル
ホニル（０．６９ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に加えた。得ら
れた混合液を０℃にて１５分間攪拌し、次いで２−ヒドロキシ−３−ニトロピリ
ジン（１．４９６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（
触媒）を添加した。混合液をゆっくりと室温まであたため、次いで一晩攪拌した
。この混合液を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３ および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下濃縮して５８（３９５ｍｇ）を黄色蝋状固体として得た。この物質を精製せ
ずに使用した。

【０２１７】 ステップ２：乾燥窒素大気下、室温での氷酢酸（６．６ｍｌ）中の５８（３３
０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１５４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、
−３２５メッシュ）を加えた。得られた溶液を激しく攪拌しながら２０分間、油
浴中で６０℃まで熱した。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾液をＨ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３ および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残余物をシリカゲルを通して濾過し、１：１ ヘキサン：酢酸エ
チル〜１：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶出し、緑がかった固体として５９（１
８８ｍｇ、２つのステップに関して１２％）を得た。

【０２１８】 ステップ３：乾燥窒素大気下０℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（２．７ｍｌ）中
の５９（１１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）およびホスフォゲン（０．３１
ｍｌ、トルエン中１．９Ｍ、０．５９ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に加えた
。得られた混合液を１５分間、０℃にて攪拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（２．７ｍ
ｌ）中のβ−アミノエステル６０（１６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２ Ｃｌ_２リンス（１．０ｍｌ）と共に、カニューレによって添加した。得られた混
合液を室温まで暖め、２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２ Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、紫色泡として６１（２
３１ｍｇ、９１％）を得た。

【０２１９】 ステップ４：室温でのＴＨＦ（６ｍｌ）中のエステル６１（２２７ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｎ、４ｍｍｏｌ）およ
びメタノール（透明な溶液を得るのに十分な量、およそ２ｍｌ）を加えた。得ら
れた混合液を１５分間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ
（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として６２（１
９１ｍｇ、９０％）を得た。

【０２２０】

【化３９】

【０２２１】 実施例１６ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［（
３Ｓ）−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）ヘキサヒドロ−３−ピリジニ
ル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（６８）の合成 ステップ１：乾燥窒素大気下、室温でのＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−α−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチ
ン６３（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３３ｇ、４
．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）をシ
リンジにて添加した。得られた混合液を室温で１８時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ルで希釈し、Ｈ_２Ｏ、１０％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水
で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
て、淡黄色油としてエステル６４（１．２１ｇ）を得た。ＤＭＦを含むこの物質
を精製なしで使用した。

【０２２２】 ステップ２：乾燥窒素大気下、０℃でのメタノール（１０ｍｌ）中の６４（先
の手順で調製した未精製物質０．８６ｇ、理論的に１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に
、木炭上のパラジウム（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１
ＮＥ／Ｗ型、湿潤、５０重量％水）を添加した。窒素大気をハロゲンで置換し（
吸引と風船により供給したハロゲンを５回交換）、混合液を０℃にて３０分間攪
拌し、次いで２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１７７ｍｇ、１．５８ｍｍ
ｏｌ）を含むフラスコ内に直接濾過した。混合液を濃縮し（室温にて水浴）、残
余物をジクロロエタン（６ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、トリアセトキシボ
ロハイドライド（４７９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間攪
拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２回）および食塩水で洗浄した
。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物
をシリカゲルで濾過し、７：３ ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、無色油とし
てラクタム６５（７５ｍｇ、２つのステップで１２％）を得た。

【０２２３】 ステップ３：乾燥窒素大気下、室温でのゴム隔壁にて密封した６５（８９ｍｇ
、０．２９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌ（７．２ｍｌ、ジオキサン中４
．０Ｍ、２８．８ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。窒素ニードルを取り除き
、密封したフラスコ中の混合液を一晩攪拌した。この混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し
、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色油として６６（６０ｍｇ、１００％）を得た
。この物質を精製せずに使用した。

【０２２４】 ステップ４：乾燥窒素大気下、室温での、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍｌ）中のβ
−アミノエステル６０（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジ
イミダゾール（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室
温にて５分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６ｍｌ）中のアミン６６（６０ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍｌ）リンスと共にカニュー
レにて添加した。得られた混合液を室温にて３日間攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄
した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残
余物をシリカゲルを介して濾過し、１：１ ヘキサン：酢酸エチル〜２：３ ヘ
キサン：酢酸エチルで溶出して、尿素６７（１１０ｍｇ、８０％）を得た。

【０２２５】 ステップ５：室温でのＴＨＦ（３ｍｌ）中の尿素６７（１０８ｍｇ、０．２３
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍｍｏｌ）およびメ
タノール（透明な溶液を得るのに十分な量、およそ２ｍｌ）を添加した。得られ
た混合液を１５分間攪拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨ
Ｃｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色泡として
６８（９２ｍｇ、９０％）を得た。

【０２２６】

【化４０】

【０２２７】 実施例１７ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛［（
３Ｓ）−２−オキソ−１−（２−チエニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル−３−イル｝アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸（７４）の合成 ステップ１：乾燥窒素大気下、−１５℃（溶液器温度）まで冷却したジメトキ
シエタン（１５ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸 α−ベンジルエステル（２．１０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メ
チルモルホリン（０．７１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホル
メート（０．８４ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）をシリンジにて連続的に添加した。得
られた混合液を２分間攪拌し、次いで濾過し、固体ケーキをジメトキシエタン（
１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を−１５℃（溶液器温度）まで再冷却し、Ｈ_２Ｏ（
３ｍｌ）中のホウ化水素ナトリウム（３７０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添
加し、すぐにＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）を添加した。混合液を酢酸エチルで（３回）
溶出し、有機相を合わせ、冷（０℃）ＨＣｌ（０．２Ｎ）、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨ
ＣＯ_３および食塩水で洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として６９（２．５０ｇ）を得た。この
物質は、いくつかの未還元混合無水物を含むが、精製せずに使用した。

【０２２８】 ステップ２：乾燥窒素大気下、−６５℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍｌ
）中の塩化オキサリル（２．４ｍｌ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．０Ｍ、４．８ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍｌ）中のメチルスルフォキシド（０．５５ｍｌ
、７．８ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジにて添加した。得られた混合液を−６５℃
にて３分間攪拌し、次いで−２０℃（溶液器温度）まで暖めた。トリエチルアミ
ン（０．９６ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨ_２Ｏ（２０ｍｌ）を添
加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として無水物７０を得た。こ
の物質を精製せずにすぐに使用した。

【０２２９】 ステップ３：乾燥窒素大気下、室温でのジクロロエタン（１３ｍｌ）中の未精
製無水物７０（理論値、３．２ｍｍｏｌ）および２−アミノメチルチオフェン（
４０２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリ
ウム（９５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合液を室温にて一
晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し
た。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１：１ ヘキサン：酢酸エチル
で溶出して、白色固体としてラクタム７１（２２０ｍｇ、３ステップで２３％）
を得た。

【０２３０】 ステップ４：乾燥窒素大気下、室温でのゴム隔壁にて密封した、ジオキサン（
１．５ｍｌ）中の７１（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１
．５０ｍｌ、ジオキサン中４．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した
。窒素ニードルを取り除き、密封フラスコ内の混合液を５時間攪拌した。この混
合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ _４ 上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して明黄色油としてアミン７２（
１２９ｍｇ、８９％）を得た。この物質を精製せずに使用した。

【０２３１】 ステップ５：乾燥窒素大気下、室温でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍｌ）中のアミ
ン７２（１２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール
（１１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温にて５分間
攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８ｍｌ）中のβ−アミノエステル６０（１６４ｍｇ
、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍｌ）リンスと共にカニ
ューレにて添加した。得られた混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで酢酸エチル
で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗
浄した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
残余物をシリカゲルを介して濾過し、４９：１ クロロホルム：メタノールで溶
出して、放置しておくとゆっくり固体化する無色油として尿素７３（２３０ｍｇ
、８０％）を得た。

【０２３２】 ステップ６：室温でのＴＨＦ（３ｍｌ）中の尿素７３（２３０ｍｇ、０．５０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍｌ、Ｈ_２Ｏ中２Ｎ、２ｍｍｏｌ）およびメ
タノール（１ｍｌ）を添加した。得られた混合液を１時間攪拌し、次いで水で希
釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して白色泡として７４（１８１ｍｇ、８４％）を得た。

【０２３３】

【化４１】

【０２３４】 実施例１８ （３Ｓ）−３−［（｛［５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル
）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロ
ピオン酸の合成 ステップ１：Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の２−
フェニルメチル−３−クロロフェニル（５．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の混合
液に、ＫＮＯ_３（２．３０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＮＯ_２（２０ｍｇ
、触媒）を連続的に添加した。得られた混合液を２時間攪拌し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、９９（６．０ｇ、１００％）を得た。

【０２３５】 ステップ２：メタノール（３６０ｍＬ）中の９９（６．０ｇ、２２．８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、亜鉛粉末（６．０ｇ、９２ｍｍｏｌ）および飽和水和ＮＨ_４Ｃｌ
（６ｍＬ）を添加した。得られた不均一混合液を一晩還流した。高温混合液を濾
過し、減圧下で濾液を濃縮した後、残余物を酢酸エチル中に再溶解し、飽和水和
ＮａＨＣＯ_３および食塩水中で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、濾液を減圧下濃縮して、化合物１００（２．９３ｇ、５５％）を得た。

【０２３６】 ステップ３：０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２５（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびホスフォゲン
（トルエン中１．９３Ｍ、０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した
。得られた混合液を室温まで暖め、２０分間攪拌し、次いで０℃まで再冷却した
。この溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１００（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液
を滴下して加えた。得られた混合液を一晩、室温まで暖め、水で希釈し、ＣＨ_２ Ｃｌ_２で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、９：１〜５：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、１０１（６０ｍｇ
、１２％）を得た。

【０２３７】 （３Ｓ）−３−［（｛［５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル
）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロ
ピオン酸を、実施例１で記述した手順にて、１０１より調製した。

【０２３８】

【化４２】

【０２３９】 実施例１９ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛ブチ
ル［２，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピローロ
−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成 ステップ１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジルマレイミド（２．６０ｇ、
１３．９ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（１．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）
の溶液を、室温にて一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製し、４：１〜２：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、
１０２（３．２５ｇ、９０％）を得た。

【０２４０】 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛ブチ
ル［２，５−ジオキソ−１−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピローロ
−３−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述し
た手順に従って１０２から調製した。ＭＰ：８０〜８５℃。

【０２４１】 実施例２０ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５イル）−３−［（｛［１−
（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］
アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成 ステップ１：窒素大気下、０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍＬ）中の２−ヒドロ
キシ−３−ニトロピリジン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペ
ンタンメタノール（１７８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフェニ
ルホスフィン（５５１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃にて
１５分間攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート（３６６ｍｇ、２．１ｍｍｏ
ｌ）をシリンジを通して滴下して加えた。反応を１時間、０℃にて攪拌し、次い
で一晩室温にて攪拌した。混合液をメタノール（２０ｍＬ）でクエンチし、水で
洗浄した（２回）。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、黄色固体として
１０３（２９９ｍｇ、９６％収率）を産出した。

【０２４２】 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５イル）−３−［（｛［１−
（シクロペンチルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］
アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述した手順に従っ
て１０３より調製した。

【０２４３】

【化４３】

【０２４４】 実施例２１ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（｛３
−［（２−チオフェニルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］アミ
ノ｝プロピオン酸の合成 ステップ１：ジクロロメタン中の２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．
４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロアニリン（０．５１ｇ、３．７
ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を濃縮して乾燥させ、１，２−ジクロロエタン
（１６ｍＬ）中に溶解した。モレキュラーシーブス（３Å、１．１ｇ）を添加し
、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶
液を一晩室温にて攪拌し、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１０４（０．７２ｇ、８
４％）を得た。

【０２４５】 ステップ２：０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２（５．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（
０．２１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中の１０４（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）
の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１９３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加
した。この溶液を０℃にて１５分間攪拌し、氷浴を取り除き、混合液をさらに１
５分間攪拌した。この混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、水および
食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下
で濃縮して黄色固体として１０５（０．３８ｇ、１００％）を得た。

【０２４６】 ステップ３：室温でのエタノール（２．６ｍＬ）および酢酸（２．６ｍＬ）中
の１０５（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（０．３６ｇ、６
．５ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、ＴＬＣが１０５の完全な消費を示すまで、
４０℃にて激しく攪拌した。この混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾
過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、クロロ
ホルム層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余
物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６：１〜４：１ ヘキサン：酢酸エチ
ルの勾配溶出）にて精製して、化合物１０６（０．１０２ｇ、２５％）を得た。

【０２４７】 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−｛［（｛
３−［（２−チオフェニルメチル）アミノ］フェニル｝アミノ）カルボニル］ア
ミノ｝プロピオン酸を、実施例１で記述した手順に従って、１０６より調製した
。

【０２４８】

【化４４】

【０２４９】 実施例２２ ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−３−
［（｛［２−オキソ−１−（２−チオフェニルメチル）１，２−ジヒドロ−３−
ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸の合成 ステップ１：−７８℃まで冷却した、ＴＨＦ（２５．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２
Ｒ，５Ｓ）−（＋）−エチル（Ｒ）−ｐ−トルエンスリフィン酸塩（３．００ｇ
、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（Ｔ
ＨＦ中１．０Ｍ、１５．３ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。得られた混
合液を室温にて６時間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。ピペラナル（３．０６
ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３．１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をすぐ
に加え、懸濁液を室温にて３６℃で攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチ
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をヘキサンおよびジクロロメタン
から再結晶し、化合物１０８（１．３６ｇ、４６％）を得た。

【０２５０】 ステップ２：エチルブロモジフルオロ酢酸（０．７８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）
を、ＴＨＦ（２０．２ｍＬ）中のＺｎ粉末（２．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の
懸濁液に加え、１５分間還流した。懸濁液を０℃まで冷却し、１０８（０．８７
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温まで暖め、一晩攪拌した。
この混合液を最小量の飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和水和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー（６：１〜４：１ ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶出）にて精製し、１０９（
０．６０７ｇ、８０％転化において６１％）を得た。

【０２５１】 ステップ３：０℃でのメタノール（４．３ｍＬ）中の１０９（０．７００ｇ、
１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この溶液を０℃にて２時間攪拌し、ついで外部温度を３０℃以下
に保持しながら、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残余物をジエチルエーテル中
に溶解し、２Ｎ ＨＣｌ（２回）で洗浄した。水層を合わせ、過剰の飽和ＮａＨ
ＣＯ_３で注意深く塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１１０（０．３２６ｇ、
８０％）を得た。

【０２５２】 ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジフルオロ−３−
［（｛［２−オキソ−１−（２−チオフェニルメチル）１，２−ジヒドロ−３−
ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピオン酸を、実施例１で記述し
た手順にしたがって、１１０より調製した。ＭＳ：計算値（Ｍ−Ｈ）⁻＝４７６
．０７、取得物（Ｍ−Ｈ）⁻＝４７６．００。

【０２５３】 実施例２３ （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛［９−
オキソ−８−（フェニルメチル）−２，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオ
ン酸の合成 ステップ１：−２０℃でのＴＨＦ（１４．４ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（１．６
０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）中の３（０．７４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）とｔ
ｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）
をシリンジにて連続的に滴下して加えた。温度を−１０と０℃の間まで暖め、２
時間保持した。得られた溶液に、１，４−ジブロモブタン（１．７５ｍＬ、１４
．７ｍｍｏｌ）を素早く加え、この溶液を室温まで暖め、４日間攪拌した。この
反応を水でクエンチし、ＣＨＣｌ_３で抽出した（３回）。集めた抽出物を食塩水
で洗浄し、ＮａＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、４：１ ヘキサン；酢酸
エチルで溶出して、１１１（０．４１ｇ、４４％）を得た。

【０２５４】 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛［９−
オキソ−８−（フェニルメチル）−２，３，４，５，８，９−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］アゼピン−１−イル］カルボニル｝アミノ）プロピオ
ン酸を、実施例４で記述した手順に従って、１１１より調製した。ＭＳ：計算値
（Ｍ−Ｈ）⁻＝４８８．１８。取得物（Ｍ−Ｈ）⁻＝４８８．２１。

【０２５５】 実施例２４ （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４
−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の合成 ステップ１：窒素下０℃でのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１１２（実施例１５に記述した
手順に従って調製、０．１９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（ＣＨ _２ Ｃｌ_２中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジにて加えた。こ
の混応液をゆっくりと室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。この混合液を水で希
釈し、３０分間攪拌し、さらに飽和水和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。有機層を水で
洗浄し、水層を合わせ、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回
）。酢酸エチル層を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮
して、（３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（１１３、１２０ｍｇ、７０％）を
得た。

【０２５６】

【化４５】

【０２５７】 以上で記述したものと同様の合成手順を、表１、２および３の化合物を得るた
めに使用してよい。

【０２５８】 実施例２５ Ｎ−末端Ｃｙｓを持つフィブロネクチンのＣＳ１配列（ＣＤＥＬＰＱＬＶＴＬ
ＰＨＰＮＬＨＧＰＥＩＬＤＶＰＳＴ）を含む２６アミノ酸ペプチドが、マレイミ
ド活性化オバルブミンと結合する手順を、合成した化合物の抗力を決定するため
に使用した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびＣＳ１共役オブアルブミンを
、４℃にて１６時間、ＴＢＳ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ，ｐＨ７．５、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ）中、０．５ｇ／ｍｌにて、９６ウェルポリスチレンプレート上にコ
ートした。このプレートをＴＢＳで３回洗浄し、３％ＢＳＡ含有ＴＢＳにて室温
で４時間、ブロッキングした。ブロッキングしたプレートを、アッセイの前に、
結合干渉液（ＴＢＳ；１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ Ｍｎ
Ｃｌ_２）中で３回洗浄した。カルセインＡＭにて蛍光的に標識化したＲａｍｏｓ
細胞を結合緩衝液中に懸濁し（１０^７細胞／ｍｌ）、化合物ありまたはなしで同
一の乾燥液で１：２に希釈した。１００Ｍの化合物を加えた。細胞をウェルに
素早く加え（２．５×１０^５細胞／ウェル）、３７℃にて３０分間インキュベー
トした。結合緩衝液での３回の洗浄の後、接着細胞を溶解し、蛍光計を用いて定
量した。結果を表１〜３に示す。ＩＣ_５０は、５０％阻害を与えるのに必要な用
量と定義し、図１および３に関してμＭで測定した。ＩＣ_５０値が小さく、阻害
のパーセンテージが大きければ大きいほど、細胞接着の防止において、化合物は
より効果的である。

【０２５９】

【表１】

【０２６０】

【表２】

【０２６１】

【表３】

【０２６２】 引用したすべての参考文献は、本明細書に援用する。

【０２６３】 本発明は、以上の記述および実施例の方法にて例示している。多くの変化がそ
れを考慮することで当業者に理解されるようになる可能性があるので、以上の記
述は非限定的な例示として意図されている。付随される請求項の範囲および意図
の範囲内でのすべてのそのような変化は本明細書に含まれることが意図されてい
る。

【０２６４】 以下の請求項で定義されたように、本発明の概念および意図から逸脱すること
なしに、本明細書で記述された本発明の方法の組成物、操作、および手配で変更
を行うことができる。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4025 Ａ６１Ｋ 31/4025 ４Ｃ０６３ 31/4409 31/4409 ４Ｃ０６９ 31/4412 31/4412 ４Ｃ０８６ 31/47 31/47 ４Ｃ２０６ 31/55 31/55 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/416 Ｃ０７Ｄ 207/416 213/64 213/64 213/69 213/69 213/73 213/73 213/74 213/74 213/75 213/75 215/38 215/38 239/36 239/36 239/47 239/47 Ｚ 317/58 317/58 333/20 333/20 405/12 405/12 409/14 409/14 487/04 １５０ 487/04 １５０ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホランド，ジヨージ・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07006、ノース・コールドウエル、エイコ ーン・プレイス・10 (72)発明者 カシル，ジヤマール・エム アメリカ合衆国、テキサス・77054、ヒユ ーストン、アパートメント・ナンバー・ 713、ヘバン・2121 (72)発明者 リー，ウエン アメリカ合衆国、テキサス・77057、ヒユ ーストン、アパートメント・ナンバー・ 234、ウインロツク・1954 (72)発明者 マーケツト，ロバート・ブイ アメリカ合衆国、テキサス・77581、ペア ランド、セント・ジエイムズ・プレイス・ 2215 (72)発明者 スコツト，イアン・エル アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・12053、 デランソン、リー・ドライブ・25 (72)発明者 ウー，チヨントー アメリカ合衆国、テキサス・77584、ペア ランド、ランシング・サークル・2511 Ｆターム(参考） 4C022 CA01 4C023 CA02 4C031 JA11 4C050 AA01 BB07 CC10 EE02 FF01 GG03 HH01 4C055 AA01 BA02 BA41 BA42 BB01 BB15 CA02 CA51 CA52 CA53 CA54 CB01 CB04 CB17 CB19 DA08 DA41 DB01 DB04 DB14 DB15 4C063 AA01 AA03 CC81 CC92 DD12 DD81 EE01 4C069 AC32 4C086 AA01 AA03 BA15 BB02 BC08 BC17 CB11 GA01 GA03 GA06 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA45 ZA89 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 4C206 AA01 AA03 HA27 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA45 ZA89 ZA96 ZB08 ZB13 ZB15 ZB26 ZB27 ZC35 4H006 AA01 AB20

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 構造式： 【化１】 ［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）
   、ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から独立に選択され； ｑは３〜１０の整数であり； ＡはＯ、Ｓ、Ｃ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）およびＮＲ^６より成る群から選択され； ＥはＣＨ_２、Ｏ、ＳおよびＮＲ^７より成る群から選択され； ＪはＯ、ＳおよびＮＲ^８より成る群から選択され； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
   の整数であり； ＭはＣ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）および（ＣＨ_２）_ｕより成る群から選択され、ここ
   でｕは０〜３の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
   は０または１の整数であり； ＸはＣＯ_２Ｂ、ＰＯ_３Ｈ_２、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＣＯＲ^１２ 、ＯＰＯ_３Ｈ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｒ^１４、ヒ
   ドロキシル、テトラゾリルおよび水素より成る群から選択され； ＷはＣ、ＣＲ^１５およびＮより成る群から選択され；そして Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^{１ １} 、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、登場するたびに
   、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
   キシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂
   肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ _３ アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ _３ アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
   ミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ _３ Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
   デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
   ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
   アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
   キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
   クリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３ −（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
   ルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立
   に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０ 、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は、置換され
   ていないか、１個以上の電子供与または電子求引基によって置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
   ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができ； 但し、ＡがＣ（Ｒ^１６）（Ｒ^１７）である場合は、ＥはＮＲ^７ではない。］ で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。
2. 【請求項２】 ＡはＮＲ^６であり； ＥはＮＲ^７であり； ＪはＯであり； ＭはＣ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）であり； ｑは４または５であり； Ｔは（ＣＨ_２）_ｂであり、ここでｂは０であり； Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは０であり； ＸはＣＯ_２Ｂであり； ＷはＣまたはＣＲ^１５であり； Ｒ^４は、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキ
   ルへテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルより成る群から選択され； Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１５は水素および低級アルキルより成る群
   から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミドお
   よびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項１に記載の化
   合物。
4. 【請求項４】 構造式： 【化２】 ［式中、Ｙは登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）、
   ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され； ｑは３〜７の整数であり； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
   の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
   は０または１の整数であり； ＷはＣ、ＣＲ^１５およびＮより成る群から選択され； Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およ
   びＲ^１５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシア
   ルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ
   （Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
   （Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）
   ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−
   Ｃ_３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ _１ −Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ
   、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カル
   ボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
   アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、
   アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリ
   ル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、
   ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、
   −ＳＯ_３−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリール
   オキシアルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群
   から独立に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^{１ １} およびＲ^１５は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基
   によって置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
   ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができる。］ で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。
5. 【請求項５】 ｑは４または５であり； ＷはＣまたはＣＲ^１５であり； Ｔは（ＣＨ_２）_ｂであり、ここでｂは０であり； Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは０であり； Ｒ^４はアリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキル
   へテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルより成る群から選択され； Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１５は水素および低級アルキルより成る群
   から独立に選択される、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミドお
   よびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項４に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 構造式： 【化３】 ［式中、Ｙは、登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ^１、Ｃ（Ｒ^２）（Ｒ^３）
   、ＮＲ^５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から選択され； ｑは２〜５の整数であり； ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ_２）_ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３
   の整数であり； ＬはＯ、ＮＲ^１１、Ｓおよび（ＣＨ_２）_ｎより成る群から選択され、ここでｎ
   は０または１の整数であり； Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１ は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
   コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
   脂肪族アシル、−ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−
   Ｃ_３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−
   Ｃ_３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ _１ −Ｃ_６アルキル）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
   ミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ _３ Ｈ_２、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
   デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
   ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
   アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
   キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
   クリルアルキル、スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３ −（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
   ルキル、カルボキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立
   に選択され； ここでＢ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０および
   Ｒ^１１は、置換されていないか、１個以上の電子供与または電子球引基によって
   置換されており； ここでＬがＮＲ^１１である場合、Ｒ^４およびＲ^１１は一緒に環を形成すること
   ができ； ここでＲ^９およびＲ^１０は一緒に環を形成することができ； ここでＡがＮＲ^６であり、１個以上のＹがＣＲ^１である場合、Ｒ^１およびＲ^６ は一緒に環を形成することができる。］ で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。
8. 【請求項８】 Ｒ^５は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキ
   ルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルより成る群か
   ら選択され； Ｔは（ＣＨ_２）_ｂであり、ここでｂは０であり； Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは０であり； ＹはＣＲ^１およびＣ（Ｒ^２）（Ｒ^３）より成る群から選択され； ｑは２または３である、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミド、
   光学異性体およびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項
   ７に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 【化４】 は、 【化５】 および 【化６】 より成る群から選択され、 ここでＲ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２０およびＲ^２１は登場するたびに、水素、ハロゲ
    ン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ
    キシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−
    ＣＦ_３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−
    Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ
    （Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル
    ）、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_３）アミノ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｃ
    （Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）_２、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＯＰＯ _３ Ｈ_２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキ
    サミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキ
    ルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリー
    ル、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ア
    ラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
    スルフォニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−ＳＯ_３−（Ｃ_１−Ｃ_３ア
    ルキル）、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキ
    シルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）基より成る群から独立に選択され； ｃは０〜２の整数であり； ｄは０〜３の整数であり； ｅは０〜４の整数であり； ｆは０または１の整数である、請求項７に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^５はアルキルアリールであり； Ｒ^４はアリールであり； Ｔは（ＣＨ_２）_ｂであり、ここでｂは０であり； Ｌは（ＣＨ_２）_ｎであり、ここでｎは０であり； Ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立に水素である、請求項７に
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】 （３Ｓ）−３−［（｛［２−メチル−４−（２−メチルプ
    ロピル）−６−オキソ−１−（フェニルメチル）−１，６−ジヒドロ−５−ピリ
    ミジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパ
    ン酸、 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−［（｛［２−
    オキソ−１−（フェニルメチル）−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリ
    ジニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−エチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
    −４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］ア
    ミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛６−メチル−２−オキソ−１−（フェニルメチル）−
    ４−［（フェニルメチル）オキシ］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミ
    ノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２，４−ジ
    メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル｝アミノ）カルボニ
    ル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
    −６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カル
    ボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−（３，４−ジメチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（１，
    ４−オキサジナン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニ
    ル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
    −４−（プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カル
    ボニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−ブロモフェニル）メチル］−４−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミ
    ノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−［３−メチル−４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−２−オキソ
    −４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］ア
    ミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（２
    −｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４
    −メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）
    カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（１
    ，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジ
    ニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸
    、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−フェニルプロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［４−
    メチルテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］−２−オキソ−１，２−ジヒド
    ロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニ
    ル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−（３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−（３−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−［３−（メチルオキシ）フェニル］プロパン酸 （３Ｓ）−３−［３，５−ビス（メチルオキシ）フェニル］−３−｛［（｛１
    −［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−
    ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］
    アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−［（｛
    エチル［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３
    −（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛４−（１−アゼタニル）−１−［（２−クロロフェニ
    ル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カル
    ボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−（｛２
    −［（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）オキシ］エチル
    ｝オキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボ
    ニル）アミノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒド
    ロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ）カルボニル
    ］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−｛［（｛１−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル
    ］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝アミノ
    ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−［（｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］アミノ｝カルボニル）アミ
    ノ］−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−３−（（（（２−
    オキソ−１−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２−ジ
    ヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−２−オキソ
    −１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（
    ４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−フルオロフェニル）メチル）−２−オキ
    ソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−
    （４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−ブロモフェニル）メチル）−２−オキソ
    −１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−３−（
    ４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２，４−ジクロロフェニル）メチル）−２−
    オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）アミノ）−
    ３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メチル
    ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）ア
    ミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸、 （３Ｓ）−３−（（（（１−（（２−クロロフェニル）メチル）−４−ヒドロ
    キシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）アミノ）カルボニル）
    アミノ）−３−（４−トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）プロパン酸 より成る群から選択される化合物または製薬的に許容可能なその塩。
13. 【請求項１３】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミド
    、光学異性体およびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求
    項１１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 製薬的に許容可能な担体中に請求項１の化合物を含む、医
    薬組成物。
15. 【請求項１５】 哺乳類におけるα_４β_１インテグリン結合を選択的に阻害
    する方法であって、前記哺乳類に請求項１に記載の化合物の治療量を投与するこ
    とを含む方法。