ES2296625T3 - Derivados del acido carboxilico que inhiben el enlace de las integrinas con sus receptores. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde Y en cada caso, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de C (0), N, CR1, C (R2) (R3), y CH; y el anillo que contiene Y puede opcionalmente ser un anillo bicíclico; q es un número entero de 2 a 5; B y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R1 en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, alquilo-C(0)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo- C(O)-, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquilo C1-C3)C(O)NH (alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), alquilamino, alquenilamino, di amino (C1-C3), -C(O)O- alquilo (C1-C3), -C (O)NH-alquilo (C1-C3), -C(O)N(alquilo C1-C3)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil, aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil, - SO2 (alquilo C1-C3), -SO3 (alquilo C1-C3), sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y -C(O)NH(benzil); en donde cada R1 puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi C1-C6, alcoxialcoxi y alquilo; y en donde cuando al menos una Y es CR1 R1 y R6 juntos pueden formar un anillo; R2 y R3 cuando se presentan son hidrógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y arilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de aralquilo, ariloxialquilo y cicloalquilalquilo; R7 es un hidrógeno.
Description
Derivados del ácido carboxílico que inhiben el
enlace de las integrinas con sus receptores.
Esta invención se dirige por lo general a la
inhibición del enlace de integrina \alpha4\beta1 con sus
receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión
de célula vascular-1) y fibronectina. La invención
también se relaciona con los compuestos que inhiben este enlace; con
las composiciones activas farmacéuticamente que comprenden dichos
compuestos; y con dichos compuestos ya sea como arriba, o en
formulaciones para utilizar en el control o prevención de
condiciones de enfermedad en las cuales \alpha4\beta1 se
involucra.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando un tejido se ha invadido por un
microorganismo o se ha dañado, los glóbulos blancos, también
llamados leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta
inflamatoria. Uno de los más importantes aspectos de la respuesta
inflamatoria involucra el evento de adhesión celular. Por lo
general, los glóbulos blancos se encuentran circulando a través de
la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido se infecta o
se llega a dañar, los glóbulos blancos reconocen el tejido invadido
o dañado, se unen a la pared del capilar y migra a través del
capilar en el tejido afectado. Estos eventos se median por una
familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión
celular.
celular.
Existen tres tipos principales de glóbulos
blancos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina
\alpha4\beta1 (también llamada VLA-4 para el
antígeno-4 muy tardío) es una proteína
heterodimérica expresada en la superficie de los monocitos,
linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos.
Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular a través
de su capacidad para reconocer y unir la VCAM-1 y la
fibronectina, la proteínas asociadas con las células endoteliales
que recubren la pared interior de los capilares.
La siguiente infección o el daño de los tejidos
que rodean un capilar, las células endoteliales expresan una serie
de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son
críticas para el enlace de los glóbulos blancos que son necesarios
para luchar contra la infección. Antes del enlace a la
VCAM-1 o la fibronectina, los glóbulos blancos
inicialmente se unen a ciertas moléculas de adhesión para reducir su
flujo y permitir que las células se enrollen a lo largo del
endotelio activado. Entonces, los monocitos, linfocitos, basófilos y
eosinófilos son capaces de unirse firmemente a la
VCAM-1 o la fibronectina en la pared del vaso
sanguíneo vía la integrina \alpha4\beta1. Existe evidencia que
dichas interacciones también se involucran en la trasmigración de
estos glóbulos blancos en el tejido dañado, así como el propio
evento de enrollado inicial.
Aunque la migración de los glóbulos blancos al
sitio de la lesión ayuda a pelear contra la infección y destruye el
material extraño, en muchas ocasiones esta migración puede llegar a
ser incontrolada, con los glóbulos blancos inundando la escena,
causando un daño extenso del tejido. Los compuestos capaces de
bloquear este proceso, por consiguiente, pueden ser convenientes
como agentes terapéuticos. De tal manera, debería ser útil
desarrollar los inhibidores que prevendrían el enlace de glóbulos
blancos con la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que se podrían
tratar por la inhibición del enlace de la \alpha4\beta1
incluyen, pero no se limitan a, arteriosclerosis, artritis
reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad
inflamatoria intestinal, rechazo al injerto, hipersensibilidad de
contacto, y diabetes tipo I. Además de ser encontrada en algunos
glóbulos blancos, la \alpha4\beta1 también se encuentra en
varias células cancerosas, incluyendo células de leucemia,
melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular
que involucra \alpha4\beta1 se puede implicar en la metástasis
de ciertos cánceres. Los inhibidores del enlace \alpha4\beta1
pueden, por consiguiente, también ser útiles en el tratamiento de
algunas formas de cáncer.
El aislamiento y la purificación de un péptido
que inhibe el enlace de \alpha4\beta1 con una proteína se
revela en la Patente U.S. No. 5, 510,332. Los péptidos que inhiben
el enlace se revelan en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1,
Patente U.S. No. 5,192,746 y WO 96/06108. Los compuestos novedosos
que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión
celular y adhesión celular-patologías mediadas se
revelan en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. El documento
intermedio WO00/17197 revela las quinolizinonas útiles como
inhibidores de la
integrina.
integrina.
Es por consiguiente un objetivo de la invención,
proporcionar compuestos novedosos que sean inhibidores del enlace
\alpha4\beta1, y las composiciones farmacéuticas que incluyen
dichos compuestos novedosos.
\newpage
La presente invención se dirige a los compuestos
de Fórmula III
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
estos,
en donde Y en cada caso, se selecciona
independientemente del grupo
que consiste de C (O), N, CR1, C (R2) (R3), y
CH; y el anillo que contiene Y puede opcionalmente ser un anillo
bicíclico;
q es un número entero de 2 a 5;
B y R^{6} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{1} en cada caso se selecciona
independientemente del grupo que consiste de los grupos hidrógeno,
halógeno, hidroxil, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo,
alquilo-C(O)-,
alquenilo-C(O)-,
alquinilo-C(O)-, -CF_{3}, nitro, amino,
ciano, carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3}) C(O) NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -NHC (O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino,
diamino (C_{1}-C_{3}),
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-alquilo
(C_{1}-C_{3}), -C(O) N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH,
-PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi,
carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril,
tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil,
aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido,
carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y
-C(O)NH(benzil); en donde cada
R^{1} puede ser no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxialcoxi y alquilo; y en donde
cuando al menos uno de Y es CR^{1}, R^{1} y R^{6} juntos
pueden formar un anillo;
R^{2} y R^{3} cuando se presentan son
hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste de
alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste de
aralquil, ariloxialquilo y cicloalquilalquil;
R^{7} es un hidrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno; y en donde, a menos que se
indique de otra manera, un alquilo, solo o en combinación, se
refiere a radicales C_{1}-C_{12} de cadena
saturada lineal o ramificada derivados de hidrocarburos saturados
por la eliminación de un átomo de hidrógeno; alquenilo, solo o en
combinación, se refiere a un radical alquenilo de
cadena-lineal o cadena-ramificada
que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
alquinilo, solo o en combinación, se refiere a
un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de
2 a 10 átomos de carbono;
cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo
alifático que tiene 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos que
pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y carboxamida;
cicloalquenilo, solo o en combinación, se
refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de
carbono y uno o más enlaces dobles;
cicloalquilalquil se refiere a un grupo
cicloalquilo anexo a un radical alquilo
C_{1}-C_{6}; haloalquilo se refiere a un
radical alquilo C_{1}-C_{6}, al cual se le anexa
al menos un sustituyente halógeno;
alcoxi, solo o en combinación, se refiere a un
radical éter alquilo, en donde alquilo es como se define arriba;
alquenoxi se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-O, a condición que el radical no sea un
enol éter, en donde el alquenilo es como se define arriba;
alquinoxi se refiere a un radical de fórmula
alquinilo-O, a condición que el radical no sea un
-inol éter, tioalcoxi se refiere a un radical tioéter de
fórmula alquilo-S-, en donde alquilo es como se
define arriba;
alcoxialcoxi se refiere a
R_{g}O-R_{h}O-en donde R_{g}
es un alquilo C_{1}-C_{6} y R_{h} es
-(CH_{2})_{n'}- en donde n' es un
número entero de 1 a 6; alquilamino se refiere a
R_{i}NH- en donde R_{i} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, a condición que el radical no sea
una enamina;
alquenilamino se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-NH- o
(alquenilo)_{2}N-, en donde el alquenilo es como se define
arriba, a condición que el radical no sea una enamina;
dialquilamino se refiere a
R_{j}R_{k}N- en donde R_{j} y R_{k} se
seleccionan independientemente de un alquilo
C_{1}-C_{6};
arilo, solo o en combinación, se refiere a un
grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono
o un grupo aromático heterocíclico que contiene al menos un átomo
endocíclico de N, O o S, siendo dicho arilo opcionalmente
sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste
de alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfones, sulfuros,
hidroxil, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-C(O)-,
alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil,
alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi,
carboalcoxi, carboxialquil, cicloalquilo, cicloalquilalquil,
heterociclil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo,
arilsulfonil y aralquilaminocarbonil en donde dichos sustituyentes
opcionalmente se unen por medio de un conector seleccionado de una
cadena de 1-3 átomos que contiene cualquier
combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-,
-S(O)-, -O-, -C(O)O- o
-S(O)O-;
tioaril se refiere a un radical de fórmula
arilo-S-, en donde el arilo es como se define
arriba;
heterociclil, solo o en combinación, se refiere
a un anillo no-aromático de 3 a
10-miembros que contiene al menos un átomo
endocíclico de N, O, o S, siendo dicho heterociclil opcionalmente
arilo-fundido y opcionalmente sustituido con al
menos un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que
consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, amino, nitro,
trifluorometil, trifluorometoxi, alquilo, aralquil, alquenilo,
alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, oxo,
arilsulfonil y aralquilaminocarbonil.
En la Fórmula III, la porción de la molécula
puede
ser
en donde R^{18}, R^{19},
R^{20} y R^{21} en cada caso se seleccionan independientemente
del grupo que consiste de los grupos hidrógeno,halógeno, hidroxil,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi,
tioalcoxi, hidroxialquilo, acil alifático, -CF_{3}, nitro, amino,
ciano, carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH (alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino,
di(C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O- alquilo
(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-alquilo
(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH,
-PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi,
carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquinil, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino,
biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil,
aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido,
carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y
-C(O)NH(bencil);
c es un número entero de cero a dos;
d es un número entero de cero a tres;
e es un número entero de cero a cuatro; y
f es un número entero de cero o uno.
En una modalidad, R^{5} es un alquilaril;
R^{4} es un arilo; y, B y R^{6}, son cada uno independientemente
hidrógeno. En otra modalidad, el compuesto de Fórmula III o la sal
farmacéuticamente aceptable de este, es un compuesto en donde dos
grupos independientes R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{5} juntos se
pueden unir para formar un anillo.
Actualmente los compuestos preferidos
incluyen:
Ácido
(3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenilmetil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-primidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(me-
tiloxi)fenil]propanoico,
tiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,
2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenil
propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1(2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}propanoico,
no)carbonil]amino}propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{(2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2
dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
\newpage
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-bromofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)3-((((1-((2,4-diclorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-cloro-6-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-trifluorormetil)oxi)fenil)propanoico
y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Los derivados de tales como ésteres, carbamatos,
aminales, amidas, isómeros ópticos y pro-fármacos
también se contemplan.
La presente invención también se relaciona con
las composiciones farmacéuticas que comprenden un diluente
fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente
invención.
Específicamente la invención se relaciona con
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
II o una sal farmacéuticamente aceptable de este en un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención además se relaciona con el
uso de un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente
aceptable de este para la fabricación de un medicamento que inhiba
selectivamente el enlace de la integrina \alpha4\beta1 en un
mamífero, mediante la administración a dicho mamífero de una
cantidad terapéutica de este. La \alpha4\beta1 puede ser sobre
un glóbulo blanco tal como un monocito, linfocito, granulocito; una
célula madre; o cualquier otra célula que naturalmente expresa la
\alpha4\beta1.
La invención además se relaciona con un
compuesto de Fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable de
este, para utilizar como un medicamento.
El término "alquilo" como se utiliza aquí,
solo o en combinación, se refiere a radicales
C_{1}-C_{12} de cadena saturada lineal o
ramificada, sustituidos o no sustituidos derivados de hidrocarburos
saturados mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno, a menos
que el término alquilo se preceda por un Cx-.
La designación C_{y}. Los ejemplos
representativos de los grupos alquilo incluyen metil, etil,
n-propil, iso-propil,
n-butil, sec-butil,
iso-butil, y ter-butil entre
otros.
El término "alquenilo" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de
cadena lineal sustituido o no sustituido o de
cadena-ramificada sustituido o no sustituido que
contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales
incluyen, pero no se limitan a, etenil, E- y
Z-pentenil, decenil y similares.
El término "alquinilo" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de
cadena lineal sustituido o no sustituido o de cadena ramificada
sustituido o no sustituido que contiene de 2 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, pero no se limitan a
etinil, propinil, propargil, butinil, hexinil, decinil y
similares.
El término "inferior" que modifica al
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi"
se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una
funcionabilidad particular. Por ejemplo alquilo inferior significa
un alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "acil alifático" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a los radicales de fórmula
alquilo-C(O)-,
alquenilo-C(O)- y
alquinilo-C(O)- derivados de un
alcano-, alqueno- o ácido alquincarboxilico, en donde
los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son
como se definen arriba. Ejemplos de tales radicales acil alifáticos
incluyen, pero no se limitan a, acetil, propionil, butiril, valeril,
4-metilvaleril, acriloil, crotil, propiolil y
metilpropiolil, entre otros.
El término "cicloalquilo" como se utiliza
aquí se refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a
10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo, pero no limitando
a ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, norbornil, y adamantil
entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden ser no sustituidos o
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente
seleccionados de un alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo,
mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y
carboxamida.
"Cicloalquilo" incluye las formas cis o
trans. Adicionalmente, los sustituyentes pueden estar en las
posiciones endo u exo en los sistemas bicíclicos de puente.
El término "cicloalquenilo" como se utiliza
aquí solo o en combinación se refiere a un carbociclo cíclico que
contiene de 4 a 8 átomos de carbono y uno o más enlaces dobles.
Ejemplos de tales radicales cicloalquenilos incluyen, pero no se
limitan a, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil y
similares.
El término "cicloalquilalquil" como se
utiliza aquí se refiere a un grupo cicloalquilo anexo a un radical
alquilo inferior, incluyendo, pero no limitando a
ciclohexilmetil.
El término "halo" o "halógeno" como se
utiliza aquí se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo" como se utiliza
aquí se refiere a un radical alquilo inferior, al cual se anexa al
menos un sustituyente halógeno, por ejemplo clorometil, fluoroetil,
trifluorometil y pentafluoroetil entre otros.
El término "alcoxi" como se utiliza aquí,
solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquilo, en
donde el término "alquilo" es como se define arriba. Ejemplos
de radicales apropiados éter alquilo incluyen, pero no se limitan
a, metoxi, etoxi, npropoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, ter-butoxi y
similares.
El término "alquenoxi" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-O, a condición que el radical no sea un
enol éter, en donde el término "alquenilo" es como se define
arriba. Ejemplos de radicales alquenoxi apropiados incluyen, pero
no se limitan a, aliloxi, E- y Z-
3-metil-2-propenoxi
y
similares.
similares.
El término "alquinoxi" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquinilo-O, a condición que el radical no sea un
-inol éter. Ejemplos de radicales alquinoxi apropiados
incluyen, pero no se limitan a, propargiloxi,
2-butiniloxi y similares.
El término "carboxilo" como se utiliza aquí
se refiere a un radical ácido carboxílico,
-C(O)OH.
El término "carboxi" como se utiliza aquí
se refiere a -C(O)O-.
El término "tioalcoxi" se refiere a un
radical tioéter de fórmula alquilo-S-, en donde
"alquilo" es como se define arriba.
El término "carboxaldehído" como se utiliza
aquí se refiere a -C(O)R en donde R es un
hidrógeno.
Los términos "carboxamida" o "amida"
como se utiliza aquí se refiere a
-C(O)NR_{a}R_{b}, en donde R_{a} y
R_{b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o
cualquier otro sustituyente apropiado.
El término "alcoxialcoxi" como se utiliza
aquí se refiere a R_{c}O-R_{d}O- en
donde R_{c} es un alquilo inferior como se define arriba y
R_{d} es un alquileno en donde el alquileno es
-(CH_{2})_{n'}- en donde n' es un
número entero de 1 a 6. Los ejemplos representativos de los grupos
alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi,
t-butoximetoxi entre
otros.
otros.
El término "alquilamino" como se utiliza
aquí se refiere a R_{c}NH- en donde R_{e} es un grupo
alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre
otros.
El término "alquenilamino" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-NH-o
(alquenilo)_{2}N-, en donde el término "alquenilo" es
como se define arriba, a condición que el radical no sea una
enamina. Un ejemplo de tal radical alquenilamino es el radical
alilamino.
El término "alquinilamino" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquinilo-NH- o
(alquinilo)_{2}N- en donde el término
"alquinilo" es como se define arriba, a condición que el
radical no sea una amina. Un ejemplo de tales radicales
alquinilamino es el radical propargil amino.
El término "dialquilamino" como se utiliza
aquí se refiere a R_{f}R_{g}N- en donde R_{f} y
R_{g} se seleccionan independientemente de un alquilo inferior,
por ejemplo dietilamino, y metil propilamino, entre otros.
El término "amino" como se utiliza aquí se
refiere a H_{2}N-.
El término "alcoxicarbonil" como se utiliza
aquí se refiere a un grupo alcoxil como previamente se define anexo
a la fracción molecular principal a través de un grupo carbonilo.
Ejemplos de alcoxicarbonil incluyen metoxicarbonil, etoxicarbonil,
e isopropoxicarbonil entre otros.
El término "arilo" o "aromático" como
se utiliza aquí solo o en combinación se refiere a un grupo
aromático carbocíclico sustituido o no sustituido que tiene cerca
de 6 a 12 átomos de carbono tales como fenil, naftil, indenil,
indanil, azulenil, fluorenil y antracenil; o un grupo aromático
heterocíclico que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O o
S tales como furil, tienil, piridil, pirrolil, oxazolil, tiazolil,
imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil,
pirazolidinil, isoxazolil, isotiazolil,
1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil,
1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil,
pirazinil, 1,3,5-triazinil,
1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, isoindolil,
3H-indolil, indolinil,
benzo[b]furanil,
2,3-dihidrobenzofuranil,
benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil,
benzimidazolil, benztiazolil, purinil,
4H-quinolizinil, isoquinolinil, cinnolinil,
ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil,
1,8-naftridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil,
fenazinil, fenotiazinil, fenoxiazinil,
pirazolo[1,5-c] triazinil y similares.
"Aralquil" y "alquilaril" emplean el término
"alquilo" como se define arriba. Los anillos se pueden
sustituir múltiples veces.
El término "aralquilo" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo
sustituido con un arilo, en donde los términos "alquilo" y
"arilo" son como se definen arriba. Ejemplos de radicales
aralquilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, fenilmetil,
fenetil, fenilhexil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolil metil,
furilmetil, imidazolil metil, indolilmetil, tienilpropil y
similares.
El término "aralquenilo" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo
sustituido con un arilo, en donde los términos "arilo" y
"alquenilo" son como se definen arriba.
El término "arilamino" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
arilo-NH-, en donde un "arilo" es como se
define arriba. Ejemplos de radicales arilamino incluyen, pero no se
limitan a, fenilamino(anilido), naftlamino, 2-, 3-, y
4-piridilamino y similares.
El término "biaril" como se utiliza aquí,
solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
arilo-arilo, en donde el término "arilo" es
como se define arriba.
El término "tioaril" como se utiliza aquí,
solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
arilo-S-, en donde el término "arilo" es como
se define arriba. Un ejemplo de un radical tioaril es el radical
tiofenil.
El término "aroil" como se utiliza aquí,
solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
arilo-CO-, en donde el término "arilo" es como
se define arriba. Ejemplos de radicales acil aromáticos apropiados
incluyen, pero no se limitan a, benzoil,
4-halobenzoil, 4-carboxibenzoil,
naftoil, piridilcarbonil y similares.
El término "heterociclil" como se utiliza
aquí, solo o en combinación, se refiere a un anillo
no-aromático de 3- a 10-
miembros que contiene al menos un átomo endocíclico de N, O, o S. El
heterociclo puede ser opcionalmente arilo-fundido.
El heterociclo también opcionalmente puede ser sustituido con al
menos un sustituyente que se selecciona independientemente del
grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, amino, nitro,
trifluorometil, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquil, oxo,
arilsulfonil y aralquilaminocarbonil entre otros.
El término "alquilheterociclil" como se
utiliza aquí se refiere a un grupo alquilo como se define
previamente anexo a la fracción molecular principal a través de un
grupo heterociclil, incluyendo pero no limitando a
2-metil-5-tiazolil,
2-metil-1-pirrolil y
5-etil-2-tienil.
El término "heterociclilalquil" como se
utiliza aquí se refiere a un grupo heterociclil como se define
previamente anexo a la fracción molecular principal a través de un
grupo alquilo, incluyendo pero no limitando a
2-tienilmetil, 2-piridinilmetil y
2-(1-piperidinil)etil.
El término "aminal" como se utiliza aquí se
refiere a un hemi-acetal de la estructura
R_{h}C(NR_{i}R_{j})(NR_{k}R_{1})- en
donde R_{h}, R_{i}, R_{j}, F_{k} y R_{l} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente
apropiado.
El término "éster" como se utiliza aquí se
refiere a un -C(O)R_{m}, en donde R_{m}
es un hidrógeno, alquilo o cualquier otro sustituyente
apropiado.
El término "carbamato" como se utiliza aquí
se refiere a los compuestos basados en el ácido carbámico
NH_{2}C(O)OH.
El uso de los términos anteriores tiene la
intención de abarcar fracciones sustituidas y no sustituidas. La
sustitución puede ser por uno o más grupos tales como alcoholes,
éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro,
ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alcoxicarbonil inferior, alcoxialcoxi, aciloxi,
halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil, alquilo, aralquil,
alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi,
carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil, heterociclil,
alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo, arilsulfonil y
aralquilaminocarbonil o cualquiera de los sustituyentes de los
párrafos precedentes o cualquiera de aquellos sustituyentes se unen
directamente o por ligadores apropiados. Los ligadores son
usualmente cadenas cortas de 1-3 átomos que contiene
cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-,
-S(O), -O-, -C(O)O- o
-S(O) O-. Los anillos se pueden sustituir muchas
veces.
Los términos
"electrón-aceptor" o
"electrón-donante" se refieren a la capacidad
de un sustituyente para aceptar o donar electrones, relativa a
aquella del hidrógeno, si el hidrógeno ocupa la misma posición en la
molécula. Estos términos se comprenden muy bien por alguien de
habilidad en el oficio y se argumentan en Advanced Organic
Chemistry by J. March, 1985, pp. 16-18, incorporada
aquí como referencia. Los grupos aceptores de electrones incluyen
halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
carboxaldehído, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario,
trifluorometil, y alcanoil arilo inferior entre otros. Los grupos
donantes de electrones incluyen tales grupos como hidroxi, alquilo
inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior,
alquilmercapto inferior, y bisulfuro entre otros. Alguien de
habilidad en el oficio apreciará que los sustituyentes citados
anteriormente pueden tener propiedades de donante de electrón o
aceptor de electrones bajo diferentes condiciones químicas. Además,
la presente invención contempla cualquier combinación de
sustituyentes seleccionados a partir de los grupos identificados
arriba.
Los sustituyentes más preferidos de donantes de
electrones o aceptores de electrones, son halo, nitro, alcanoil,
carboxaldehído, arilalcanoil, ariloxi, carboxilo, carboxamida,
ciano, sulfonil, sulfóxido, heterociclil, guanidina, amonio
cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de
sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino,
alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, amina
mercaptoalquilo inferior, mercaptoalquilo, alquiltio y
alquilditio.
alquilditio.
Como se utiliza aquí, el término
"composición" tiene la intención de abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
específicas, así como cualquier producto que resulte, directa o
indirectamente, a partir de una combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades específicas.
El anillo definido por Y en la Fórmula III puede
ser un anillo mono-cíclico heterociclo o aromático,
o puede ser un anillo bicíclico.
Las líneas punteadas utilizadas en la Fórmula
III indican que el enlace entre los átomos Y y W por ejemplo pueden
ser un enlace sencillo o doble, si Y es un sustituyente tal como N,
C o CH. Por consiguiente, el anillo definido por Y en las Fórmulas
puede ser tanto saturado como insaturado, dependiendo de cual Y se
selecciona.
Dos grupos independientes R^{1}, R^{2},
R^{3} o R_{5} juntos se pueden unir para formar un anillo.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en los
esquemas y los ejemplos que siguen son: BOC para el
t-butiloxicarbonil; DMF para la dimetilformamida;
THF para el tetrahidrofurano; DME para el dimetoxietano; DMSO para
el dimetilsulfóxido; NMM para la N-metil morfolina;
DIPEA para la diisopropiletilamina; CDI para la
1,1'-carbonildiimidazol; TBS para la solución
estandarizada salina TRIS; Ms para metanosulfonil, TMEDA para
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, DCE para el
1,2-dicloroetano, NCS para la
N-clorosuccinimida, NBS para la
N-bromosuccinimida, DPPA para difenilfosforilazida,
DEAD para el dietil azodicarboxilato, TFAA para el anhídrido
trifluoroacético, DCM para el diclorometano, LHMDS para el litio
bis(trimetilsilil)amida y Cbz para el
benziloxicarbonil. Loa aminoácidos se abrevian como sigue: C para
la L-cisteina; D para ácido
L-aspártico; E para el ácido
L-glutámico; G para la glicina; H para la
L-histidina; I para la L-isoleucina;
L para la L-leucina; N para la
L-asparagina; P para la L-prolina;
Q para la L-glutamina; S para la
L-serina; T para la L-treonina; V
para la L-valina y W para
L-triptófano.
L-triptófano.
Ejemplos de los procedimientos que se pueden
utilizar para sintetizar los compuestos de las Fórmulas descritas
arriba se muestran en los Esquemas que siguen. Una descripción
detallada de los compuestos representativos de la presente
invención se publica en los Ejemplos abajo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El esquema 1 arriba ilustra el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1.
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Esquema
1
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El esquema 2, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 2, se muestra abajo.
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Esquema
2
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El esquema 3, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 3, se muestra abajo.
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Esquema
3
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El esquema 4, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 4, se muestra abajo.
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Esquema
4
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El esquema 5, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 5, se muestra abajo.
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Esquema
5
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El esquema 6, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 6, se muestra abajo.
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Esquema
6
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El esquema 7, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 7, se muestra abajo.
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Esquema
7
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El esquema 8, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 8, se muestra abajo.
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Esquema
8
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El esquema 9, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 9, se muestra abajo.
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Esquema
9
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El esquema 10, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 10, se muestra abajo.
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Esquema
10
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El esquema 11, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 11, se muestra abajo.
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Esquema
11
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El esquema 12, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 12, se muestra abajo.
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Esquema
12
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El esquema 13, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 13, se muestra abajo.
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Esquema
13
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El esquema 14, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 14, se muestra abajo.
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Esquema
14
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El esquema 15, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 15, se muestra abajo.
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Esquema
15
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El esquema 16, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 16, se muestra abajo.
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Esquema
16
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El esquema 17, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 17, se muestra abajo
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Esquema
17
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El esquema 18, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 18, se muestra abajo.
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Esquema
18
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El esquema 19, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 19, se muestra abajo.
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Esquema
19
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El esquema 20, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 20, se muestra abajo.
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Esquema
20
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El esquema 21, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 21, se muestra abajo.
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Esquema
21
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El esquema 22, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 22, se muestra abajo.
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Esquema
22
El esquema 23, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 23, se muestra abajo.
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Esquema
23
El esquema 24, que ilustra el procedimiento del
Ejemplo 24, se muestra abajo.
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Esquema
24
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables
derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal
farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales las cuales
están, dentro del alcance del convincente juicio médico, apropiadas
para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales
inferiores sin la indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica
y similares y son proporcionados con una relación beneficio/riesgo
razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien
conocidas en el oficio. Por ejemplo, S. M. Berge et al.
describe las sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales se
pueden preparar in situ durante el aislamiento y la
purificación final de los compuestos de la invención o por separado
por la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico
apropiado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen,
pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato,
camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,
heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato,
hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato),
lactato, maleato, metanosulfonato nicotinato
2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocinato, fosfato,
glutamato, bicarbonato, p-toluenesulfonato y
undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico
pueden ser cuaternizadas con dichos agentes como haluros alquilo
inferior tales como cloruros de metil, etil, propil, y butil,
bromuros y yoduros; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil
y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como decil, lauril,
miristil y estearil cloruros, bromuros y yoduros; haluros de
arilalquil como benzil y fenetil bromuros y otros. Los productos
dispersables o en agua o solubles en aceite se obtienen por
consiguiente. Ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para
formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
incluyen dichos ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos
orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y
ácido cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar
in situ durante el aislamiento y purificación final de los
compuestos de esta invención por la reacción de un ácido
carboxílico-que contiene la fracción con una base
apropiada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un
catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una
amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a,
cationes basándose en metales alcalinos o metales alcalinotérreos
tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y
aluminio y similares y amonio cuaternario no-tóxico
y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio,
tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio,
trietilamonio, dietilamonio, y etilamonio entre otros. Otras aminas
orgánicas representativas útiles para la formación de sales de
adición de base incluyen etilenediamina, etanolamina, dietanolamina,
piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la
administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen
polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se
mezcla bajo condiciones estériles con un excipiente
farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante necesitado,
soluciones reguladoras o propulsores que pueden ser requeridos. Las
formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones
también se contemplan por estar dentro del alcance de esta
invención.
Los niveles de dosificación actuales de
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden variar, así como obtener una cantidad del
compuesto activo(s), el cual es efectivo para lograr la
respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las
composiciones y el modo de administración. El nivel de dosificación
seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la
ruta de administración, la severidad de la condición que se trata y
la condición y previo a la historia médica del paciente que se
trata. Sin embargo, esta dentro de la habilidad del oficio para
iniciar la dosis del compuesto en niveles inferiores que se
requiere para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente
incrementar la dosificación hasta que el efecto deseado se
logra.
Cuando se utiliza en los anteriores tratamientos
u otros, una cantidad efectiva terapéuticamente de uno de los
compuestos de la presente invención se puede emplear en la forma
pura o, donde tales formas existen, en forma de sal
farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco. Como alternativa,
el compuesto se puede administrar como una composición farmacéutica
que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad
efectiva terapéuticamente" del compuesto de la invención
significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar
desórdenes, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a
cualquier tratamiento médico. Se deberá entender, sin embargo, que
el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la
presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del
alcance del juicio médico acertado. El nivel específico de dosis
efectiva terapéuticamente para cualquier paciente particular
dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se
trata y la severidad del desorden; la actividad del compuesto
específico empleado; la composición específica empleada; la edad,
peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo
de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción
del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los
fármacos utilizados en combinación o coincidental con el compuesto
específico empleado; y como factores bien conocidos en los oficios
médicos. Por ejemplo, es adecuadamente dentro de la habilidad del
oficio iniciar la dosis del compuesto en niveles inferiores que los
requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente
incrementar la dosificación hasta que el efecto deseado se
logra.
La dosis total diaria de los compuestos de esta
invención administrada a un humano o animal inferior puede oscilar
de cerca de 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos
de administración oral, la dosis más preferible puede ser en el
rango de cerca de 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea,
la dosis efectiva diaria se puede dividir en dosis múltiples para
propósitos de administración; por consiguiente, las composiciones
de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplas de
estas para hacer la dosis diaria.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la
presente invención formuladas junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables no-tóxicos. Las
composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas
para la administración oral en forma sólida o líquida, para
inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar a humanos y otros mamíferos vía
oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal,
intraperitoneal, tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas),
vía bucal o como un atomizador oral o nasal. El término "vía
parenteral", como se utiliza aquí, se refiere a un modo de
administración, el cual incluye inyección intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, intrastemal, subcutánea e
intraarticular e infusión.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente
de la presente invención y un diluente fisiológicamente tolerable.
La presente invención incluye uno o más compuestos como se describe
arriba formulados en composiciones junto con uno o más diluentes,
vehículos, adyuvantes o vehículos no-tóxicos
fisiológicamente tolerables o aceptables, que colectivamente se
refieren en esta, como diluentes, para inyección parenteral, para
entrega intranasal, para la administración oral en forma sólida o
líquida, para administración rectal o tópica, entre otras.
Las composiciones también se pueden entregar a
través de un catéter para una entrega local en un sitio dirigido,
vía un stent intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de un
malla de alambre fino), o vía un polímero biodegradable. Los
compuestos también pueden ser complejos de ligandos,
\hbox{tales como anticuerpos, para una entrega
dirigida.}
Las composiciones apropiadas para la inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones fisiológicamente aceptables, acuosas o
no-acuosas estériles y polvos estériles para la
reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Ejemplos de vehículos, diluentes, solventes o vehículos acuosos y
no-acuosos apropiados incluyen agua, etanol,
polioles (propileneglicol, polietileneglicol, glicerol, y
similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres
orgánicos inyectables tales como etil oleato, y apropiadas mezclas
de estos.
Estas composiciones también pueden contener
adyuvantes tales como agentes preservantes, de humectación, de
emulsificación, y de repartición. La prevención de la acción de
microorganismos se puede asegurar por varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro
de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma
farmacéutica inyectable puede ser provocada por el uso de agentes
que retrasan la absorción, por ejemplo, aluminio monoestearato y
gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isoestearil etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres
sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de
estas sustancias, y similares.
En algunos casos, con el fin de prolongar el
efecto del fármaco, es deseable reducir la absorción del fármaco de
la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el
uso de una suspensión líquida del material cristalino o amorfo con
pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
luego depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede
depender del tamaño cristal y la forma cristalina. Por otra parte,
el retraso de la absorción de una vía parenteral de la forma del
fármaco administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco
en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectable se hacen
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables tales como
poliláctico-poliglicolido. Dependiendo de la
relación del fármaco con el polímero y la naturaleza del polímero
particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco se puede
controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones de depósito inyectables también se preparan
entrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones las cuales son
compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se puede
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que
retiene las bacterias o incorporando agentes de esterilización en la
forma de estériles composiciones sólidas que se pueden disolver o
dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo
antes de utilizar.
Las formas sólidas de dosificación para la
administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y
gránulos. En tales formas sólidas de dosificación, el compuesto
activo se puede mezclar con al menos un excipiente o vehículo
inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o
fosfato di calcio y/o a) rellenos o suplementos tales como
almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b)
ligantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como
glicerol; d) agentes desintegrantes tales como
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
yuca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e)
agentes retardantes de la solución tales como parafina; f)
aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico
y glicerol monostearato; h) absorbentes tales como caolina y arcilla
bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sodio lauril
sulfato y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, tabletas y
píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes
reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden ser empleados como rellenos en cápsulas de gelatina
suave y dura-llenas utilizando tales excipientes
como lactosa o azúcar lácteo así como polietilenglicoles de altos
pesos moleculares y similares.
Las formas sólidas de dosificación de tabletas,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
cubiertas y caparazones tales como cubiertas entéricas y otras
cubiertas bien conocidas en el oficio de formulación farmacéutica.
Pueden opcionalmente contener agentes de opacidad y también pueden
ser de una composición tal que, pueden liberar el o los
ingrediente(s) activo(s) solos, o preferencialmente,
en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una
manera retardada. Ejemplos de composiciones de imbibición que se
pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden ser en
forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o
más de los excipientes mencionados anteriormente.
Las formas líquidas de dosificación para la
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden
contener diluentes inertes comúnmente utilizados en el oficio tales
como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y
emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico,
carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol becílico, bencil
benzoato, propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de
algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y sésamo),
glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles y ésteres
de ácidos grasos de sorbitan y mezclas de estos.
Además de los diluentes inertes, las
composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como de
agentes de humectación, de emulsificación y agentes de suspensión,
edulcorantes, saborizantes y agentes de aromatización.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente son supositorios que pueden ser preparados
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos apropiados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por
consiguiente se funden en el recto o en la cavidad vaginal y
liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en la forma de liposomas. Como se conoce en
el oficio, los liposomas por lo general se derivan de fosfolípidos u
otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales
líquidos hidratados mono- o multilaminares que se
dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido
no-tóxico, fisiológicamente aceptable y
metabolizable, capaz de formar los liposomas se puede utilizar. Las
presentes composiciones en forma de liposoma puede contener, además
de un compuesto de la presente invención, estabilizantes,
conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son
fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas fosfatidil
(lecitinas) utilizados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas son conocidos
en el oficio. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell
Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33
et seq.
El término "profármacos farmacéuticamente
aceptables" como se utiliza aquí representa aquellos profármacos
de los compuestos de la presente invención, los cuales están, dentro
del alcance del acertado juicio médico, apropiados para utilizar en
contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin
toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares,
proporcionados con una relación beneficio/riesgo razonable, y
efectivos para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas
de los compuestos de la invención, cuando sea posible. Los
profármacos de los compuestos de la presente invención se pueden
transformar rápidamente in vivo al compuesto principal de la
fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. Una
discusión minuciosa se proporciona en T. Higuchi and V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the
A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible
Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press (1987), incorporadas aquí por referencia.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros en donde se presentan centros
asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o
"S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes
alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención
contempla varios estereoisómeros y mezclas de estos. Los
estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de
enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de
los compuestos de la presente invención se pueden preparar
sintéticamente a partir de materias primas disponibles
comercialmente, las cuales contienen centros asimétricos o quirales
o por preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución, bien
conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Estos
métodos de resolución se ilustran por (1) anexo de una mezcla de
enantiómeros con un auxiliar quiral, separación de la mezcla
resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y
liberación del producto puro ópticamente a partir del auxiliar o
(2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en
columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no-solvatadas así como solvatadas, incluyendo
formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En
general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente
aceptables tales como, agua y etanol entre otros son equivalentes a
las formas no-solvatadas para los propósitos de la
invención.
En otro aspecto, la presente invención contempla
el uso de los compuestos de Fórmula III o sales farmacéuticamente
aceptables de estos para la fabricación de un medicamento para
inhibir selectivamente el enlace de \alpha4\beta1, integrina
con la VCAM-1. La inhibición del enlace puede ser
tanto in vitro o in vivo. De acuerdo con un proceso
de la presente invención, una célula que expresa la integrina
\alpha4\beta1 se expone a una célula que expresa la
VCAM-1 en la presencia de una cantidad de inhibición
efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una célula que expresa la integrina
\alpha4\beta1 puede ser un glóbulo blanco que está presente
naturalmente, mastocito u otro tipo de célula que naturalmente
expresa la \alpha4\beta1 en la superficie celular, o una célula
transfectada con un vector de expresión que contiene un
poli-nucleótido (por ejemplo, ADN genómico o cADN)
que codifica la integrina \alpha4\beta1. En una modalidad
preferida especialmente, la integrina \alpha4\beta1 está
presente en la superficie de un glóbulo blanco tal como un monocito,
un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo o un
basófilo).
Una célula que expresa la VCAM-1
puede ser una célula que está presente naturalmente (por ejemplo una
célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de
expresión que contiene un polinucleótido que codifica la
VCAM-1. Los métodos para producir células
transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos
en el oficio.
Cuando VCAM-1 existe en la
superficie de la célula, la expresión de esta VCAM-1
preferiblemente se induce mediante las citoquinas inflamatorias
tales como factor de necrosis tumoral -\alpha
interleuquina-4 e
interleuquina-1\beta.
Cuando las células que expresan la integrina
\alpha4\beta1 y la VCAM-1 están en un organismo
vivo, un compuesto de la presente invención se administra en una
cantidad efectiva con el organismo vivo. Preferiblemente, el
compuesto esta en una composición farmacéutica de esta invención. Un
proceso de la presente invención es especialmente útil para tratar
enfermedades asociadas con la migración incontrolada de glóbulos
blancos al tejido dañado. Tales enfermedades incluyen, pero no se
limitan a, asma, arteriosclerosis, artritis reumatoide, alergia,
esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal,
rechazo al injerto, contacto hipersensibilidad, diabetes tipo I,
leucemia, y cáncer del cerebro. La administración preferiblemente se
logra vía intravascular, subcutánea, intranasal, transdérmica o
entrega oral.
La presente invención también proporciona el uso
de los compuestos de Fórmula III o sales farmacéuticamente
aceptables de estos, para la fabricación de un medicamento para
inhibir selectivamente el enlace de integrina \alpha4\beta1 con
una proteína que comprende la exposición de la integrina con la
proteína en la presencia de una cantidad efectiva de inhibición de
un compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida,
la integrina \alpha4\beta1 se expresa en la superficie de una
célula, tanto si está presente naturalmente como una célula
transformada para expresar la integrina \alpha4\beta1.
La proteína a la cual la integrina
\alpha4\beta1 se une, puede ser expresada tanto en una
superficie celular o ser parte de la matriz extracelular.
Especialmente las proteínas preferidas son fibronectina o
invasina.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir el enlace se describe en detalle a partir de
ahora en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir
las modalidades preferidas y la conveniencia de la invención y no
tienen la intención de limitar la invención a menos que se indique
de otra manera en las reivindicaciones anexas a esta.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir el enlace se describe en detalle a partir de
ahora en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir
las modalidades preferidas y la utilidad de la invención y no
tienen la intención de limitar la invención a menos que se indique
de otra manera en las reivindicaciones anexas a estas.
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Ejemplo
1
Etapa
Uno
El compuesto 1 (20.8 g, 135 mmol) se disolvió en
metanol (270 mL) y se adicionó paladio sobre carbón (10% de Pd de
peso en base seca, tipo Degussa E101 NE/W, \sim50% contenido de
agua, 5.75 g, 2.7 mmol Pd). La atmósfera se reemplazó con hidrógeno
(alternar entre vacío e hidrógeno desde un globo cinco veces), la
mezcla se agitó durante la noche, luego se filtró. El filtrado se
concentró bajo vacío y el residuo se llevó en una mezcla 1:1
hexanos: acetato de etilo y se lavó con una mezcla 4:1 de agua y
NaHCO_{3} saturado, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 2 (12.43 g,
74%) como un sólido de color blanco. Este material se utilizó sin
purificación.
Etapa
Dos
El compuesto 2 (2.64 g, 21.3 mmol) se disolvió
en diclorometano (50 mL) y se enfrío a 0ºC. La solución fría se
trató secuencialmente con trietilamina (3.6 mL, 25.6 mmol) y
trimetilacetil cloruro (2.90 mL, 23.4 mmol). La solución se agitó a
temperatura ambiente por 6 horas, luego se sometió a reflujo durante
la noche. La mezcla se sometió a partición entre diclorometano y
NaOH acuoso (2N). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró para dar el
compuesto 3 (3.33 g, 75%).
Etapa
Tres
El compuesto 3 (0.50 g, 2.4 mmol) se disolvió en
THF seco, (9.6 mL) y TMEDA (1.1 mL, 7.2 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre
-20 y -10ºC y se trató secuencialmente con
n-butillitio (1.6 M en hexanos 2.25 mL) y
t-butillitio (1.7 M en pentano, 2.1 mL) gota a gota
vía jeringa. Después de 30 minutos la temperatura del baño se dejó
llegar entre -5 y 0ºC y se trató con etil yoduro vía una
jeringa (0.77 mL, 9.6 mmol). La solución se agitó a 0ºC por 2 horas,
luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se apagó
con metanol y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por
filtración a través de silica gel, eluyendo con 3:1 hexanos:
acetato de etilo y luego la recristalización a partir de hexanos
para producir el compuesto 4 (0.32 g, 56%).
Etapa
Cuatro
El compuesto 4 (0.32 g, 1.3 mmol) se disolvió en
ácido acético glacial (4.5 mL) y se trató con yoduro de potasio
(0.65 g, 3.9 mmol). La mezcla resultante se calentó en un baño de
aceite regulado a 115ºC por 1.0 hora. La mezcla se enfrío, diluyó
con agua y se ajustó a pH 6 utilizando NaOH 2N y HCl 2N. La mezcla
se extrajo con cloroformo (4 veces). Los extractos combinados se
lavaron con tiosulfato de sodio acuoso, se secó sobre MgSO_{4} y
se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar
el compuesto 5 (0.25 g, 86%) como un sólido de color blanco. Este
material se utilizó sin otra purificación.
Etapa
Cinco
El compuesto 5 (0.25 g, 1.1 mmol) se disolvió en
THF (45 mL) y se trató gota a gota con una solución de potasio
bis(trimetilsilil)amida (0.5 M en tolueno, 2.7 mL) a
0ºC. La solución resultante se trató con
2-clorobencilbromuro (0.16 mL, 1.2 mmol) y la
solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla se sometió a partición entre HCl 2N y acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de elución 4:1
intercambiando a 2:1 hexanos:acetato de etilo) para dar el
compuesto 6 (0.16 g, 41%).
Etapa
Seis
El compuesto 6 (0.16 g, 0.46 mmol) se suspendió
en 1:1 agua:HCl concentrado (4.6 mL). La suspensión se llevó a
reflujo por 4 horas, durante dicho tiempo el compuesto se disolvió.
La mezcla se enfrío, diluyó con agua y se extrajo con dietil éter.
La capa acuosa se ajustó básica con exceso de solución saturada de
bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto 7 (0.081 g, 67%).
Etapa
Siete
El compuesto 7 (0.080 g, 0.30 mmol) se disolvió
en 1,2-dicloroetano (1.2 mL) y DIPEA (0.115 mL,
0.66 mmol) y se enfrío a 0ºC. La solución fría se trató rápidamente
con una solución de fosgeno (1.93 M en tolueno, 0.170 mL, 0.33
mmol). Después de 30 minutos una solución del compuesto 8 (0.068 g,
0.33 mmol) en 1,2-dicloroetano (0.5 mL) se adicionó
rápidamente vía jeringa. La mezcla resultante se calentó a 55ºC. por
1 hora. La mezcla se sometió a partición entre diclorometano y HCl
2N. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se
concentró para dar el compuesto 9 (0.110 g, 74%).
Etapa
Ocho
El compuesto 9 (0.11 g, 0.22 mmol) se disolvió
en THF:H_{2}O 2:1 (0.88 mL) y se trató con una solución de NaOH
2N (0.33 mL). Se adicionó metanol gota a gota hasta que una solución
homogénea se obtuvo. La mezcla se agitó por 20 minutos, se diluyó
con agua y se lavó con éter etílico. La capa acuosa se acidificó
con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró.
El filtrado se concentró para dar el ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
(10, 0.095 g, 92%).
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Ejemplo
2
Etapa
Uno
A una suspensión del compuesto 11 (1.0 g, 5.9
mmol) y K_{2}CO_{3} (2.40 g 17.6 mmol) en acetona (50 mL) se le
adicionó bencilbromuro (2.31 g, 13.5 mmol). Después del reflujo
durante la noche, la reacción se enfrío y la mezcla se sometió a
partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa
orgánica se lavó con HCl diluido y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró para dar el
compuesto 12 (1.60 g, 80%).
Etapa
Dos
El compuesto 12 (0.30 g, 0.86 mmol), polvo de
zinc (0.30 g, 4.6 mmol) y NH_{4}Cl saturado acuoso (0.30 mL) se
mezclaron en MeOH (18 mL). Esta mezcla se dejó agitar a temperatura
ambiente por 1 hora antes de adicionar zinc adicional (0.30 g, 4.6
mmol). La mezcla heterogénea resultante se sometió a reflujo durante
la noche. Después de la filtración de la mezcla caliente y la
concentración del filtrado bajo presión reducida, el residuo se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado
acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
compuesto 13 (0.18 g, 66%).
\newpage
Etapa
Tres
El compuesto 13 (0.30 g, 0.94 mmol.) y DIPEA
(0.40 mL, 2.3 mmol.) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla
se enfrío a 0ºC. Se adicionó fosgen (1.9 M en tolueno, 0.55 mL, 1.0
mmol) a la solución gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a
0ºC por 15 minutos antes se adicionó el compuesto 8 (0.19 g, 0.94
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante la noche luego se vertió en acetato de
etilo y se lavó con NaHC0_{3} saturado acuoso, HCl 1N y salmuera.
La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado
se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea en silica gel, eluyendo con
hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando a 1:2 para dar el
compuesto 14 (0.33 g, 64%).
Etapa
Cuatro
Una solución del compuesto 14 (0.33 g, 0.6 mmol)
en THF (6 mL) se trató con NaOH 2N (2 mL). Se adicionó MeOH hasta
que se logró una solución homogénea. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió en H_{2}O (50
mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos veces), y luego se
acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo
(dos veces). Los extractos combinados de acetato de etilo se
lavaron con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO_{4} y se
filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar
el ácido
(3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
\hbox{(15, 0.26 g, 90%) como un sólido de color
blanco-crema. Punto de fusión:
124-126ºC.}
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Ejemplo
3
Etapa
Uno
A una solución del compuesto 11 (10.00 g, 58.8
mmol) en DMF anhidro (120 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión
60% en aceite mineral, 5.40 g, 135 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
por 15 minutos antes de la adición del
2-clorobencilcloruro (12.3 g, 76.4 mmol). Después de
agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada
y se lavó con Et_{2}O dos veces. La capa acuosa se acidificó y la
filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 16
(14.7 g, 85%).
Etapa
Dos
A un matraz que contiene el compuesto 16 (8.00
g, 28.6 mmol) sellado con un septo de goma y un globo a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se adicionó POCl_{3}
(30.0 ml, 322 mmol) vía jeringa. La línea de nitrógeno se retiró y
la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70ºC, luego se
vertió sobre hielo (300ml) y se agitó por 30 minutos. La mezcla
resultante se extrajo con diclorometano (300 ml) y la fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el compuesto 17 (7.3g, 86%) como un
sólido de color marrón oscuro.
Etapa
Tres
A un matraz de 250 ml equipado con condensador y
septo de goma adaptado con un globo, se adicionaron una solución
del compuesto 17 (2.1g, 7.05 mmol), metanol (55 ml) e hidróxido de
amonio acuoso (28-30%, 70.0 ml, 1.14 mol) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65ºC por 60
horas abierto solo al balón. La mezcla se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para producir el compuesto 18 (1.5
g, 76%) como un sólido de color marrón.
Etapa
Cuatro
A una solución del compuesto 18 (0.3g, 1.02
mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron
secuencialmente cloruro de amonio saturado acuoso (2 ml) y polvo de
zinc (0.30 g, 4.6 mmol). Después de agitar 30 minutos a temperatura
ambiente, se le adicionó, zinc adicional (0.30 g, 4.6 mmol) y la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla
de reacción se filtró caliente y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a partición entre acetato de
etilo y NaOH 1N. La solución se filtró y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para producir el compuesto 19 (0.21g, 78%) como un
sólido de color marrón.
Etapa
Cinco
Una solución del compuesto 19 (0.10 g, 0.38
mmol), NMM (0.040 mL, 0.38 mmol) y el compuesto 20 (0.14 g, 0.38
mmol) en DMF anhidro (5 mL) se calentó a 50ºC durante la noche. La
mezcla se enfrío y diluyó con acetato de etilo (60 mL). La capa
orgánica se lavó con NaOH 0.5N (3 x 30 mL) y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en
silica gel, eluyendo con CHCl_{3}:MeOH 9:1 incrementando a 17:3
para dar el compuesto 21 (0.120 g, 65%) como una espuma de color
amarillo.
Etapa
Seis
Una solución del compuesto 21 (0.120 g, 0.25
mmol) en THF (6 mL) se trató con NaOH 2N (2 mL). Se adicionó
metanol hasta que se logró una solución homogénea. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió
en H_{2}O (50 mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos
veces), y luego se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (dos veces). Los extractos combinados de
acetato de etilo se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron
sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el ácido
(3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)-carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
(22, 0.100 g, 89%) Como un sólido de color
blanco-crema. Punto de fusión:
145-147ºC.
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Ejemplo
4
Etapa
Uno
A una solución del compuesto 23 (10.00 g, 64.0
mmol) en DMF anhidro (130 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión
al 60% en aceite mineral, 5.90 g, 147 mmol). La mezcla se agitó a
0ºC por 15 minutos antes de la adición del
2-clorobencilcloruro (13.4 g, 83.3 mmol). Después de
agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada
y se lavó con Et_{2}O (dos veces). La capa acuosa se acidificó y
la filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 24
(13.5 g, 75%).
Etapa
Dos
Una suspensión del compuesto 24 (1.0 g, 3.6
mmol), K_{2}CO_{3} (0.85 g, 6.2 mmol) y Mel (1.18 g, 8.3 mmol)
en acetona (20 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso, HCl 1N y salmuera. La capa orgánica se
secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el Compuesto 25 (0.74 g, 70%).
El ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 25 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 3. MS: Calculado:
(M+H)^{+} = 469.93; Encontrado: (M+H)^{+} =
470.01.
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Ejemplo
5
Etapa
Uno
El compuesto 3 (0.65 g, 3.1 mmol) se disolvió en
THF seco (12.4 mL) y TMEDA (0.90 mL, 6 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre
-15 y -10ºC y se adicionó
n-butillitio (1.6 M en hexanos, 7.75 mL, 12.4 mmol)
gota a gota vía jeringa. Después de 1.5 horas, una solución de
N-fluorobencenosulfonimida (1.07g, 3.4 mmol) en THF
(5 mL) se adicionó a la solución fría, rápidamente vía jeringa. La
solución se agitó a 0ºC por 1 hora, luego a temperatura ambiente
por 3 horas. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con
cloroformo (4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El
filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía, (SiO2, tapón de gel, utilizando hexanos:acetato
de etilo 4:1 cambiando a 3:1) para producir el compuesto 26 (0.177
g, 25%).
El ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)metil]-4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del Compuesto 26 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado:
(M+H)^{+} = 458.12; Encontrado: (M+H)^{+} =
458.01.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
Uno
El compuesto 3 (0.65 g, 3.1 mmol) se disolvió en
THF (21 mL) y TMEDA (1.20 mL, 7.75 mmol) y se enfrío a
-15ºC. La solución se trató con
n-butillitio (1.6 M en hexanos, 4.8 mL, 7.8 mmol).
La mezcla se mantuvo entre -20 y -10ºC por 1
hora, luego se enfrió a -78ºC. Se adicionó
N-clorosuccinamida sólida (0.45 g, 3.4 mmol)
mientras que el aparato estuvo bajo un flujo positivo de nitrógeno.
La reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente
luego se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se
extrajo con cloroformo (4 veces). Las capas orgánicas se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado
se concentró bajo presión reducida y el residuo se volvió a
cristalizar a partir de hexanos para dar el compuesto 27 (0.25 g,
33%).
El ácido
(3S)-4-Cloro-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 27 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
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Ejemplo
7
Etapa
Uno
El compuesto 3 (2.00g, 9.6 mmol) se disolvió en
THF seco (32 mL) y TMEDA (2.20 mL, 14.4 mmol) bajo una atmósfera de
nitrógeno seco. La solución resultante se enfrío entre
-20 y -10ºC y n-butil litio
(1.60 M en hexanos, 18.0 mL, 28.8 mmol) se adicionó gota a gota vía
jeringa. Hasta la finalización de la adición, la solución se enfrío
a -78ºC y se le adicionó bromo (0.49 mL, 10.5 mmol) gota
a gota vía jeringa. La solución se dejó calentar lentamente a
temperatura ambiente durante la noche, luego se apagó con agua y se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se volvió a cristalizar a partir de hexanos para dar el
compuesto 28 (1.32 g, 48%) como un sólido de color blanco
tostado.
El ácido
(3S)-4-Bromo-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 28 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
Uno
A una solución del compuesto 24 (1.5 g, 5.3
mmol) en metanol (50 ml) a temperatura ambiente, cloruro de amonio
saturado (1.5 mL) y polvo de zinc (1.5 g, 23 mmol) se adicionaron
secuencialmente. Después de agitar 30 minutos a temperatura
ambiente, se adicionó polvo de zinc adicional (1.5 g, 23 mmol) y la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla
de reacción se filtró mientras estaba caliente y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. Se adicionó HCl (1N) al residuo
resultante hasta que el pH fue aproximadamente 4 y el precipitado
resultante se recolectó por filtración para dar el compuesto 29
(0.80 g, 57%) como un sólido de color marrón.
Etapa
Dos
Una solución del compuesto 29 (0.26 g, 1.0 mmol)
y CDI (0.25 g, 1.6 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 70ºC durante
la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (3 veces) y
salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto
30 (0.14 g, 50%) como un sólido de color marrón.
Etapa
Tres
Una solución del compuesto 30 (0.1 g, 0.36 mmol)
y el compuesto 8 (0.082 g, 0.40 mmol) en DMF anhidro (5 mL) se
calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrío, se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con HCl 1N (3 veces) y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía instantánea (SiO_{2}), eluyendo con CHCl_{3}:MeOH
9:1 para dar el compuesto 31 (0.17 g, 97%).
Etapa
Cuatro
Una solución del compuesto 31 (0.170 g, 0.35
mmol) en THF (3 mL) se trató con NaOH 2N (1 mL). Se adicionó
metanol hasta que se logró una solución homogénea. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se vertió
en H_{2}O (50 mL). La capa acuosa se lavó con dietil éter (dos
veces), y luego se acidificó con HCl 1N. La capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (dos veces). Los extractos combinados de
acetato de etilo se lavaron con salmuera (dos veces), se secaron
sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró bajo
presión reducida para dar el ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)
propanoico (32, 0.150 g, 94%) Como un sólido de color
blanco-crema. Punto de fusión:
113-115ºC.
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Ejemplo
9
Etapa
Uno
El compuesto 33 (preparado a partir del
compuesto 28 de acuerdo con los procedimientos descritos en el
Ejemplo 1, 0.20 g, 0.50 mmol) se disolvió en DMF (1.8 mL) y agua
(0.7 mL) y se trató con K_{3}PO_{4} (0.39 g, 1.86 mmol) y ácido
fenil borónico (0.113 g, 0.93 mmol). La mezcla resultante (cambiando
entre vacío y nitrógeno 5 veces), luego se adicionó
tetrakis(trifenilfosina)paladio(O) (8.7 mg,
0.050 mmol). La mezcla se desoxigeno como antes y se calentó a 90ºC
durante la noche. La mezcla se enfrío, diluyó con agua y se extrajo
con acetato de etilo (2 veces). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron a través
de silica gel y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se
suspendió en agua:HCl concentrado 1:1 (2 mL) y acetonitrilo (0.5
mL). La suspensión se llevó a reflujo por 1 hora, luego se enfrió,
y se sometió a partición entre acetato de etilo y NaHCO_{3}
saturado acuoso. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea
(SiO_{2}, hexanos/acetato de etilo 3:1) para dar el compuesto 34
(0.115 g, 94%). Este material se utilizó sin purificación.
El ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del Compuesto 34 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD): 2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
5.34 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 3H),
7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
Uno
El compuesto 35 (2.00 g 18.2 mmol) se disolvió
en 30 mL de metanol seco. A esto se le adicionó bencilamina (1.97 g
18.2 mmol) y trietilamina (2.0 g 20.0 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 50ºC por 3 horas, y luego se concentró bajo presión
reducida. El residuo se sometió a partición entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
compuesto 36 (2.3 g,
82%).
82%).
Etapa
Dos
A una solución del compuesto 37 (3.50 g, 26.5
mmol) en etanol (10 mL) y piridina (5 mL) se adicionó
isovaleraldehído (2.8 mL 27 mmol) y piperidina (1 mL). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo por 3 horas y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a partición entre HCl 2N (15
mL) y acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4}, y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel,
eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar el compuesto 38
(3.6 g, 67%).
Etapa
Tres
Una solución del compuesto 38 (2.5 g, 12.48
mmol) y el compuesto 36 (2.52 g, 13.7 mmol) en metanol seco (25 mL)
se calentó a reflujo vigoroso por 3 horas, se enfrió y se concentró
bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en
silica gel eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 para dar el
compuesto 39 (2.75 g, 69%).
Etapa
Cuatro
A una solución del compuesto 39 (2.5 g, 7.9
mmol) en CCl_{4} (15 mL) se le adicionó NBS (1.4 g, 8.0 mmoL),
K_{2}CO_{3} (11.0 g, 80.0 mmol), y benzoil peróxido (50 mg, 0.20
mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 1 hora, se
enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía en silica gel eluyendo con
hexanos:acetato de etilo 3:1 para dar el compuesto 40 (0.62 g,
25%).
Etapa
Cinco
El compuesto 40 (0.60 g, 1.9 mmol) se trató con
NaOH 2N (5mL) y THF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente por 2 horas, se acidificó con HCl 2N y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el compuesto 41 (560 mg,
98%).
98%).
\newpage
Etapa
Seis
A una solución del compuesto 41 (0.56 g, 1.86
mmol) en benceno seco (10 mL), se le adicionaron
difenilfosforilazida (0.56 g, 2.0 mmol) y trietilamina (2.02 g, 2.0
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC por 1 hora luego se
adicionó, una solución del compuesto 8 (0.39 g, 1.9 mmol) en benceno
(2 mL). La reacción se agitó a 90ºC por 1 hora adicional, se enfrió
a temperatura ambiente, se diluyó con 10% de cloruro de amonio
acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en silica
gel, eluyendo
\hbox{con acetato de etilo:hexano 7:3 para dar
el compuesto 42 (0.38 g, 40%).}
Etapa
Siete
A una solución del compuesto 42 (0.35 g 0.7
mmol) en mezcla 1:1 de THF:MeOH (8 mL) se le adicionó NaOH 2N (8
mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas, se
acidificó con HCl 2N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20
mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el
filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el ácido
(3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
(43, 250 mg, 75%). MS: Calculado: (M+H)^{+} = 477.25 m/z;
Encontrado: (M+H)^{+} = 477.17 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Etapa
Uno
Una solución del compuesto 36 (2.3 g, 15.5 mmol)
y el compuesto 44 (3.36 g, 15.5 mmol) en etanol absoluto (35 mL) se
sometió a reflujo por 3 horas y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía en silica gel, eluyendo con acetato de etilo:hexano
1:1 para dar el compuesto 45 (1.87 g, producción del 55%).
El ácido
(3S)-3-[({[2-Metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 45 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 10. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}OD) 2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 5.16 (m, 1H),
5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 8.50 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
Uno
A una solución del compuesto 46 (preparada de
acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3, 0.50 g,
1.8 mmol) en THF (10 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión al 60%
en aceite mineral, 0.23 g, 5.1 mmol). La mezcla se agitó por 10
minutos a 0ºC, luego se le adicionó etil isocianato (0.65 g, 9.15
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente sobre el fin de
semana, se apagó con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 47 (0.60 g).
Este material se utilizó sin purificación.
El ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-Clorofenil)
metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 47 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 3. Punto de fusión:
128-130ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Etapa
Uno
A una solución del compuesto 48 (2.00 g, 9.70
mmol) en DMF anhidro (25 mL) a 0ºC se le adicionó NaH (dispersión
al 60% en aceite mineral, 0.89 g, 22 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
por 15 minutos antes de la adición de
2-clorobencilcloruro (2.03 g, 12.6 mmol). Después de
agitar a 55ºC durante la noche, la mezcla se vertió en agua helada
y se lavó con Et_{2}O (dos veces). La capa acuosa se acidificó y
la filtración del precipitado resultante suministra el compuesto 49
(3.45 g). Este material se utilizó sin purificación.
El ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir del compuesto 49 de acuerdo con los
procedimientos descritos en el Ejemplo 8. Punto de fusión:
134-136ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
Uno
A una suspensión del compuesto 51 (1.67 g, 9.81
mmol) en DMF (33 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno seco, se adicionaron secuencialmente
2-clorobencilamina (1.30 mL, 10.8 mmol) y EDCI
(2.35 g, 12.3 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente por 5 horas, se diluyó con acetato de etilo y
se lavó con HCl 2N, H_{2}O (3 veces), NaHCO_{3} saturado acuoso
y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y
el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
compuesto 52 (2.55 g, 100%) como un sólido de color amarillo
pálido.
Etapa
Dos
Una solución del compuesto 52 (555 mg, 2.17
mmol) y
3-dimetilamino-2-metilpropenal
(738 mg, 6.5 mmol) en etanol absoluto (4.3 mL) y ácido acético
glacial (0.22 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla
resultante se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con HCl 2N (dos veces), H_{2}O y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. La presión se purificó por
cromatografía en silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo
7:3 incrementando a 1:1 y finalmente hexanos:acetato de
etilo:metanol 19:19:2 para producir compuesto 53 (182 mg, 27%) como
un aceite de color amarillo.
Etapa
Tres
A una solución del compuesto 53 (167 mg, 0.55
mmol) en THF (3 mL), se le adicionaron NaOH 2N (1 mL) y metanol (2
mL). La mezcla resultante se agitó por 15 minutos, se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con éter etílico. La capa acuosa se acidificó
con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
compuesto 54 (139 mg, 91%) como un sólido de color blanco.
Etapa
Cuatro
A una suspensión del compuesto 54 (175 mg, 0.63
mmol) en THF (6.7 mL) y DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol) a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seca, se adicionó DPPA
(0.29 mL, 1.34 mmol) vía jeringa. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente por 15 minutos, luego se calentó a reflujo por
3.5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y una
solución del compuesto 8 (278 mg, 1.34 mmol) en THF (6.0 mL) se
adicionó vía una cánula junto con un aclarado de THF (0.7 mL). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (dos veces),
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica
gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3 luego 3:2 y
finalmente 1:1 para producir el compuesto 55 (60 mg, 20%) como un
aceite incoloro.
Etapa
Cinco
A una solución del compuesto 55 (60 mg, 0.12
mmol) en THF (3 mL), se le adicionaron 0.19 NaOH 2N (0.65 mL, 0.12
mmol) y metanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente por 24 horas, luego se diluyó con H_{2}O. Los solventes
orgánicos se retiraron bajo presión reducida y la mezcla acuosa
resultante se extrajo con éter etílico. La fase acuosa se liofilizó
para dar el ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
sal de sodio (56, 56 mg, 95%) Como un sólido de color
blanco-crema. MS: Calculado para
(C_{24}H_{23}ClN_{3}O_{4}): 452.14 m/z; Encontrado: 451.99
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Etapa
Uno
A una solución de
2-tiofenometanol (1.015 g, 8.89 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (17.8 ml) se enfrió a ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente trietilamina (2.98
ml, 21.4 mmol) y metanosulfonil cloruro (0.69 ml, 8.9 mmol) con
jeringa. La mezcla resultante se agitó a 0ºC por 15 minutos, luego
se adicionaron
2-hidroxi-3-nitropiridina
(1.496 g, 10.7 mmol) y 4-dimetilaminopiridina
(catalítica). La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura
ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con
acetato de etilo y se lavó con HCl 2N, H_{2}O, NaHCO_{3}
saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
58 (395 mg) como un sólido ceroso de color amarillo. Este material
se utilizó sin purificación.
Etapa
Dos
A una solución de 58 (330 mg, 1.40 mmol) en
ácido acético glacial (6.6 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó polvo de hierro (154 mg,
2.8 mmol, -325 malla). La solución resultante se calentó a 60ºC en
un baño de aceite con agitación vigorosa por 20 minutos. La mezcla
se enfrío a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y
se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con H_{2}O,
NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se filtró a través de silica gel, eluyendo con
hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando a hexanos:acetato de
etilo 1:3 para producir el 59 (188 mg, 12% para dos etapas) como un
sólido verdoso.
Etapa
Tres
A una solución de 59 (111 mg, 0.54 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2.7 ml) fría a 0ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente
N,N-diisopropiletilamina (0.23 ml, 1.30 mmol) y
fosgeno (0.31 ml, 1.9M en tolueno, 0.59 mmol) con jeringa. La
mezcla resultante se agitó a 0ºC por 15 minutos, luego se adicionó
una solución de \beta-amino éster 60 (167 mg, 0.70
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2.7 ml) con cánula junto con un aclarado
de CH_{2}Cl_{2} (1.0 ml). La mezcla resultante se dejó calentar
a temperatura ambiente, se agitó por 2 horas, se diluyó con acetato
de etilo y se lavó con HCl 2N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el
filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de
etilo 1:1 para producir el 61 (231 mg, 91%) como una espuma de
color púrpura.
Etapa
Cuatro
A una solución del éster de 61 (227 mg, 0.48
mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron NaOH
(2 ml, 2N en H_{2}O, 4 mmol) y metanol (lo suficiente para dar una
solución clara, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se
agitó por 15 minutos, luego se diluyó con agua y se extrajo con
éter. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el 62 (191 mg, 90%) como un sólido de color
blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta2.63 (d,
J = 7.3 Hz, 2H), 4.99 (dt, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.98
(m, 2H), 6.21 (dd, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz,
1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J
= 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =
7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
Uno
A una solución de
N-\alpha-ter-butoxicarbonil-N-\delta-benziloxicarbonil-L-ornitina
63 (1.00 g, 2.73 mmol) y carbonato de cesio (1.33 g, 4.1 mmol) en
DMF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno
seco, se le adicionó con jeringa yodometano (0.22 ml, 3.3 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas
luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con H_{2}O, 10% de
Na_{2}S_{2}O_{5}, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para dar el éster 64 (1.21g) como
un aceite de color amarillo pálido. Este material contenía DMF pero
se utilizó sin purificación.
Etapa
Dos
A una solución de 64 (0.86 g de material crudo
preparado en el procedimiento previo, 1.94 mmol teórico) en metanol
(10 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó
paladio sobre carbón vegetal (300 mg, 10% de Pd, Degussa tipo E101
NE/W, humedad, 50% de agua en peso). La atmósfera de nitrógeno se
reemplazó por hidrógeno (alternar cinco veces entre vacío e
hidrógeno suministrado por el globo) y la mezcla se agitó a 0ºC por
30 minutos luego se filtró directamente en un matraz que contiene
2-tiofenocarboxaldehído (177 mg, 1.58 mmol). La
mezcla se concentró (baño de agua a temperatura ambiente) y el
residuo se llevó en dicloroetano (6 ml). A esta solución, se le
adicionó sodio triacetoxiborohidruro (479 mg, 2.26 mmol) y la
mezcla se agitó por 2 horas, se diluyó con acetato de etilo y se
lavó con NaHCO_{3} saturado (2 veces) y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de
silica gel, eluyendo con hexanos: acetato de etilo 7:3 para producir
la lactama 65 (75 mg, 12% por dos etapas) como un aceite
incoloro.
incoloro.
\newpage
Etapa
Tres
A un matraz que contiene 65 (89 mg, 0.29 mmol)
sellado con un septo de goma a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó con jeringa HCl (7.2 ml,
4.0M en dioxano, 28.8 mmol). La aguja del nitrógeno se retiró y la
mezcla en el matraz sellado se agitó durante la noche. La mezcla se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para dar la amina 66 (60 mg, 100%)
como un aceite
\hbox{de color ligeramente amarillo. Este
material se utilizó sin purificación.}
Etapa
Cuatro
A una solución de \beta-amino
éster 60 (75 mg, 0.32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.6 ml) a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se
adicionó carbonildiimidazol (51 mg, 0.32 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y una
solución de amina 66 (60 mg, 0.29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.6
ml) se adicionó con cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2}
(0.2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por
3 días, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N
(2 veces), H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de
silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 incrementando
a hexanos:acetato de etilo 2:3 para producir la urea 67 (110 mg,
80%).
Etapa
Cinco
A una solución de urea 67 (108 mg, 0.23 mmol) en
THF (3 ml) a temperatura ambiente, se le adicionaron NaOH (1 ml, 2N
en H_{2}O, 2 mmol) y metanol (lo suficiente para dar una solución
clara, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agitó por 15
minutos, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase
acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo.
La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el 68 (92 mg, 90%) como una espuma de color
blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta1.45 (m,
1H), 1.76 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.25 (m traslapado H_{2}O, 2H),
4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J =15.0 Hz, 1H),
4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.03
(dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 12.06
(br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Etapa
Uno
A una solución de
N-ter-butoxicarbonil-ácido
L-aspártico \alpha-bencilester
(2.10 g, 6.5 mmol) en dimetoxietano (15 ml) se enfrió a
-15ºC (temperatura del baño) bajo una atmósfera de
nitrógeno seco, se le adicionaron secuencialmente con jeringa
4-metilmorfolina (0.71 ml, 6.5 mmol) e isobutil
cloroformato (0.84 ml, 6.5 mmol). La mezcla resultante se agitó por
2 minutos, luego se filtró, lavando la torta sólida con
dimetoxietano (10 ml). El filtrado se volvió a enfriar a
-15ºC (temperatura del baño) y una solución de sodio
borohidruro (370 mg, 9.7 mmol) en H_{2}O (3 ml) se adicionó
seguido inmediatamente por la adición de H_{2}O (100 ml). La
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl frío (0ºC) (0.2N),
H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica
resultante se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se
concentró bajo presión reducida para dar el 69 (2.50 g) como un
aceite incoloro. Este material contiene algo del
anhídrido-mezclado sin reducir, pero se utilizó sin
purificación.
Etapa
Dos
A una solución de oxalil cloruro (2.4 ml, 2.0 M
en CH_{2}Cl_{2}, 4.8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) fría a
-65ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le
adicionó una solución de metilsulfóxido (0.55 ml, 7.8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml) con jeringa. La mezcla resultante se agitó a
-65ºC por 15 minutos, luego una solución del alcohol 69
(1.00 g, 3.2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (29 ml) se adicionó con
cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla
se agitó a -65ºC por 3 horas, luego se dejó calentar a
-20ºC (temperatura del baño). Se adicionó trietilamina
(0.96 ml, 6.9 mmol), seguido por H_{2}O (20 ml). La capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró
bajo presión reducida para dar el aldehído 70 como un sólido de
color blanco. Este material se utilizó inmediatamente sin
purificación.
Etapa
Tres
A una solución del aldehído 70 crudo (3.2 mmol
teórico) y 2-aminometiltiofeno (402 mg, 3.55 mmol)
en dicloroetano (13 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno seco, se le adicionó sodio triacetoxiborohidruro (959 mg,
4.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó
con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de silica gel,
eluyendo con hexanos:acetato de etilo 1:1 para producir la lactama
71 (220 mg, 23% por 3 etapas) como un sólido de color blanco.
Etapa
Cuatro
A una solución de 71 (220 mg, 0.74 mmol) en
dioxano (1.5 ml) sellada con un septo de goma a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se le adicionó con
jeringa HCl (1.50 ml, 4.0M en dioxano, 6.0 mmol). La aguja de
nitrógeno se retiró y la mezcla en el matraz sellado se agitó por 5
horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con
NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y
se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar
la amina 72 (129 mg, 89%) como un aceite de color ligeramente
amarillo. Este material se utilizó sin purificación.
Etapa
Cinco
A una solución de amina 72 (123 mg, 0.63 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (1.5 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno seco, se adicionó carbonildiimidazol (112 mg,
0.69 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
por 5 minutos y una solución de \beta-amino éster
60 (164 mg, 0.69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0.8 ml) se adicionó con
cánula junto con un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (0.2 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2N (2
veces), H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de silica gel,
eluyendo con cloroformo:metanol 49:1 para producir la urea 73 (230
mg, 80%) como un aceite incoloro, el cual lentamente se solidifica
en reposo.
Etapa
Seis
A una solución de urea 73 (230 mg, 0.50 mmol) en
THF (3 ml) a temperatura ambiente, se adicionaron NaOH (1 ml, 2N en
H_{2}O, 2 mmol) y metanol (1 ml). La mezcla resultante se agitó
por 1 hora, luego se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase
acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo.
El capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el 74 (181 mg, 84%) como una espuma de color
blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta 1.64 (m,
1H), 2.30 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.8,
8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.30 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H),
6.80-6.90 (m, 2H), 6.96-7.04 (m,
2H), 7.45 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Etapa
Uno
A una mezcla de
2-fenilmetil-3-clorofenol
(5.00 g, 22.9 mmol) en Et_{2}O (20 mL) y 6N HCl (50 mL), se le
adicionaron secuencialmente KNO_{3} (2.30 g, 22.9 mmol) y
NaNO_{2} (20 mg, catalítica). La mezcla resultante se agitó por 2
horas, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el
99 (6.0 g, 100%).
Etapa
Dos
A una solución de 99 (6.0 g, 22.8 mmol) en
metanol (360 mL), se le adicionaron polvo de zinc (6.0 g, 92 mmol)
y NH_{4}Cl saturado acuoso (6 mL). La mezcla heterogénea
resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de
filtrar la mezcla caliente y concentrar el filtrado bajo presión
reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el compuesto 100 (2.93 g, 55%).
Etapa
Tres
A una solución de 25 (0.20 g, 0.96 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se adicionaron DIPEA (0.40 mL, 2.4 mmol) y
fosgeno (1.93 M en tolueno, 0.60 mL, 1.2 mmol) secuencialmente. La
mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó
por 20 minutos, luego se volvió a enfriar a 0ºC. A esta mezcla, se
le adicionó gota a gota una solución de 100 (0.25 g, 1.1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía de silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo
9:1 e incrementando a 5:1 para dar el 101 (60 mg, 12%).
El ácido
(3S)-3-[({[5-Cloro-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico
se preparó a partir de 101 por procedimientos descritos en el
Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}) 2.26 (s,
3H), 2.58 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz,
1H), 3.49 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.00-7.70 (m,
13H), 11.95 (br. s, 1H).
\newpage
Ejemplo
19
Etapa
Uno
Una solución de
N-bencilmaleimida (2.60 g, 13.9 mmol) y
n-butilamina (1.00 g, 13.7 mmol) en THF (15 mL) se
agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de
silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 incrementando
a 2:1 para dar el 102 (3.25 g, 90%).
El ácido
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirrol-3-il]amino}carbo-
nil)amino]propanoico se preparó a partir de 102 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MP: 80-85ºC.
nil)amino]propanoico se preparó a partir de 102 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MP: 80-85ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Etapa
Uno
A una solución de
2-hidroxi-3-nitropiridina
(200 mg, 1.4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (14 mL) a 0ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno, se adicionó ciclopentanometanol (178 mg,
1.78 mmol) seguido por trifenilfosfina (551 mg, 2.1 mmol). La
solución se agitó a 0ºC por 15 minutos y se adicionó gota a gota
dietil azodicarboxilato (366 mg, 2.1 mmol) vía jeringa. La
reacción se dejó agitar a 0ºC por una hora y luego a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla se apagó con metanol (20 mL) y
se lavó con agua (dos veces). La capa acuosa se extrajo con
diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía de silica gel, eluyendo con
hexanos:acetato de etilo 1:1 para proporcionar 103 (299 mg, 96% de
producción) como un sólido de color amarillo.
El ácido
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
se preparó a partir de 103 de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
1.2-1.7 (m, 8H), 2.34 (m, 1H), 2.81 (dd, J =, 1H),
2.95 (dd, J =, 1H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.92
(m, 2H), 6.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68-7.00 (m,
5H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Etapa
Uno
A una solución de
2-tiofenocarboxaldehído (0.48 g, 4.0 mmol) en
diclorometano se le adicionó 3-nitroanilina (0.51 g,
3.7 mmol). La solución se concentró a sequedad y se llevó en
1,2-dicloroetano (16 mL). Tamices moleculares
(3\ring{A}, 1.1 g) se adicionaron seguidos por
NaBH(OAC)_{3} (1.01 g, 4.8 mmol). La solución se
agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con
cloroformo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el 104 (0.72 g, 84%).
Etapa
Dos
A una solución de 104 (0.30 g, 1.3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5.2 mL) y trietilamina (0.215 mL, 1.5 mmol) a 0ºC
se adicionó anhídrido trifluoroacético (0.193 mL, 1.4 mmol). La
solución se agitó 15 minutos a 0ºC, el baño de hielo se retiró y la
mezcla se agitó por unos 15 minutos adicionales. La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl 2N, agua y salmuera. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y el filtrado
se concentró bajo presión reducida para dar el 105 (0.38 g, 100%)
como un sólido de color amarillo.
Etapa
Tres
A una solución de 105 (0.38 g, 1.4 mmol) en
etanol (2.6 mL) y ácido acético (2.6 mL) a temperatura ambiente,
polvo de Fe (0.36 g, 6.5 mmol) se adicionó y la suspensión se agitó
vigorosamente a 40ºC hasta que la TLC indicó el consumo completo de
105. La mezcla se filtró a través de Celite, lavando con cloroformo.
El filtrado se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y la capa
de cloroformo se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El
filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en silica gel (gradiente de elución
hexanos:acetato de etilo 6:1 a 4:1) para dar el compuesto 106 (0.102
g, 25%).
El ácido
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino}propanoico
se preparó a partir de 106 de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}SO_{2}CD_{3}) 2.50 (m, 2H traslapado DMSO), 4.37 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H),
6.16 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.85 (dd, J =
8.8, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H),
7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 8.5 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Etapa
Uno
A una solución de
(1S,2R,5S)-(+)-metil
(R)-p-toluenosulfinato (3.00 g, 10.2
mmol) en THF (25.5 mL) fría a -78ºC, se le adicionó
litio bis(trimetilsilil)amida (1.0 M en THF, 15.3 mL)
gota a gota durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente por 6 horas, luego se enfrío a 0ºC. Se
adicionaron rápidamente piperonal (3.06 g, 20.4 mmol) y CsF (3.10
g, 20.4 mmol) y la suspensión se agitó 36 horas a temperatura
ambiente. La reacción se apagó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo se volvió a cristalizar a partir
de hexanos y diclorometano para dar el compuesto 108 (1.36 g,
46%).
Etapa
Dos
Etil bromodifluoroacetato (0.78 mL, 6.1 mmol) se
adicionó a una suspensión de polvo de Zn (2.00 g, 30.5 mmol) en THF
(20.2 mL) y se sometió a reflujo por 15 minutos. La suspensión se
enfrío a 0ºC y se adicionó 108 (0.87 g, 3.0 mmol). La suspensión se
dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
La mezcla se apagó con una cantidad mínima de NH_{4}Cl saturado y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en silica gel
(gradiente de elución hexanos:acetato de etilo 6:1 a 4:1 para dar
el 109 (0.607 g, 61% en una conversión del 80%).
Etapa
Tres
A una solución de 109 (0.700 g, 1.70 mmol) en
metanol (4.3 mL) a 0ºC, se le adicionó ácido trifluoroacético (0.26
mL 3.4 mmol). La solución se agitó a 0ºC por 2 horas, luego se
concentró a sequedad bajo presión reducida, mientras se mantiene la
temperatura externa abajo de 30ºC. El residuo se llevó en dietil
éter y se lavó con HCl 2N (2 veces). Las capas acuosas combinadas
se basificaron cuidadosamente con un exceso de NaHCO_{3} saturado
y se extrajo con dietil éter. La capa de éter se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para dar el 110 (0.326 g, 80%).
El ácido
3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico
se preparó a partir de 110 de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado
(M-H)^{-} = 476.07; Encontrado
(M-H)^{-} = 476.00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Etapa
Uno
A una solución de 3 (0.74 g, 3.6 mmol) en THF
(14.4 mL) y TMEDA (1.60 mL, 10.8 mmol) a -20ºC, se le
adicionaron n-butillitio (1.6 M en hexanos, 3.4 mL,
5.4 mmol) y ter-butillitio (1.7M en pentano, 2.5
mL, 4.3 mmol) secuencialmente gota a gota con jeringa. La
temperatura se dejó calentar entre -10 y 0ºC y se
conservó así por 2 horas. A la mezcla resultante, se le adicionó
rápidamente 1,4-dibromobutano (1.75 mL, 14.7 mmol)
y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por
4 días. La reacción se apagó con agua y se extrajo con CHCl_{3}
(3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron sobre NaSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró
bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
silica gel, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 para dar el
111 (0.41g, 44%).
El ácido
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4-b]azepin-1-il]carbonil}amino)propanoico
se preparó a partir de 111 de acuerdo con los procedimientos
descritos en el Ejemplo 4. MS: Calculado
(M-H)^{-}= 488.18; Encontrado
(M-H)^{-}= 488.21.
\newpage
Ejemplo
24
Etapa
Uno
A una solución de 112 (preparado de acuerdo con
los procedimientos descritos en el Ejemplo 15, 0.19 g, 0.39 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo nitrógeno, se le adicionó con jeringa
BBr_{3} (1.0 M en CH_{2}Cl_{2}, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla
se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y luego se
agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se agitó por
30 minutos y además se diluyó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La
capa orgánica se lavó con agua y las capas acuosas se combinaron y
se acidificaron con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo (3
veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se filtraron y el filtrado se concentró bajo presión
reducida para producir el ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propanoico
(113, 120 mg, 70%). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3})
\delta2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.35 (ddd, J = 9.2,
4.8, 4.4 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz,
2H), 7.04 (m, 5H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H),
8.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
Los procedimientos sintéticos similares a
aquellos descritos arriba se pueden utilizar para obtener los
compuestos de las Tablas 1, 2 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Un procedimiento en el cual un
26-aminoácido péptido que contiene la secuencia CS1
de fibronectina con un N-terminal Cys
(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopló a la ovalbúmina activada
maleimida se utilizó para determinar la eficiencia de los
compuestos sintetizados. Albúmina de suero de bovino (BSA) y
ovalbúmina CS1 conjugada se cubrieron en placas de poliestireno de
96-pozos a 0.5 g/ml en TBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150
mM NaCl) a 4ºC por 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con
TBS y se bloquearon con TBS que contiene BSA al 3% a temperatura
ambiente por 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en
solución reguladora de enlace (TBS; MgCl_{2} 1 mM; CaCl_{2} 1
mM; MnCl_{2} 1 mM) antes del ensayo. Las células Ramos marcadas
fluorescentemente con calceina AM se resuspendieron en solución
reguladora de enlace (10^{7} células/ml) y diluyó 1:2 con la misma
solución reguladora con o sin el compuesto. Se adicionaron 100 M
del compuesto. Las células se adicionaron inmediatamente a los
pozos (2.5 x 10^{5} células/pozo) y se incubaron por 30 minutos a
37ºC. Se continúa con tres lavados con solución reguladora de
enlace, las células adherentes se lisaron y cuantificaron utilizando
un fluorómetro. Los resultados se muestran en las Tablas
1-3. La IC_{50} se define como la dosis requerida
para dar el 50% de inhibición, se midió en \muM para las Tablas 1
y 3. El inferior, el valor de IC_{50} y el mayor, el porcentaje
de inhibición, el más eficiente el compuesto es en prevención de
adhesión celular.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención se ilustra por medio de la
precedente descripción y los ejemplos. La descripción precedente se
pretende como una ilustración no-limitante, dado que
muchas variaciones serán apreciables para aquellos de habilidad en
el oficio en vista del mismo. Se pretende que todas las variaciones
estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, por
consiguiente se incluirán.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5510332 A [0007]
\bullet WO 9515973 A [0007]
\bullet EP 0341915 A [0007]
\bullet EP 0422938 A1 [0007]
\bullet US 5192746 A [0007]
\bullet WO 9606108 A [0007]
\bullet WO 9622966 A [0007]
\bullet WO 9804247 A [0007]
\bullet WO 9804913 A [0007]
\bullet WO 0017197 A [0007]
\bullet J. MARCH. Advanced Organic
Chemistry, 1985, 16-18 [0058]
\bullet S. M. BERGE et al. J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66, 1 [0090]
\bullet Methods in Cell Biology. Academic
Press, 1976, vol. XIV, 33 [0114]
\bullet Pro-drugs as Novel
Delivery Systems. T. HIGUCHI; V. STELLA. Bioreversible
Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987, vol. 14 [0115]
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- APLICANTE: Biediger, Ronald J.; Chen, Qi; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Li, Wen; Market, Robert V.; Scott, Ian L. y Wu, Chengde
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Derivados del Ácido Carboxílico que Inhiben el Enlace de las Integrinas a sus Receptores
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DESTINATARIO: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Chicago
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: Illinois
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: U.S.A.
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 60601
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- FORMA LEGIBLE DEL ORDENADOR:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO DE MEDIO: Disco flexible
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release #1.0, Version #1.30
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA APLICACIÓN ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE LA APLICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA DE ARCHIVO:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- ABOGADO/INFORMACIÓN DEL AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Katz, Martin L.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE INSCRIPCIÓN: 25,011
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- REFERENCIA/NÚMERO DE ETIQUETA: TEX4542P0400US
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 312-616-5400
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TELEFAX: 312-616-5460
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SEQ ID NO:1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- DISPOSICIÓN EN HEBRAS: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEQ ID NO:1:
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (8)
1. Un compuesto de la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de
este,
en donde Y en cada caso, se selecciona
independientemente a partir del grupo que consiste de C (O), N,
CR^{1}, C (R^{2}) (R^{3}), y CH; y el anillo que contiene Y
puede opcionalmente ser un anillo bicíclico;
q es un número entero de 2 a 5;
B y R^{6} se seleccionan independientemente
del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo;
R^{1} en cada caso se selecciona
independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos
halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo,
alquilo-C(O)-,
alquenilo-C(O)-,
alquinilo-C(O)-, -CF_{3}, nitro, amino,
ciano, carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH (alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino, di
amino (C_{1}-C_{3}),
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{3}), -C
(O)NH-alquilo
(C_{1}-C_{3}),
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH,
-PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi,
carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino, biaril,
tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil,
aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil,
-SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}
(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, carbamato,
ariloxialquilo, carboxilo y
-C(O)NH(benzil); en donde cada
R^{1} puede ser no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxialcoxi y alquilo;
y en donde cuando al menos una Y es CR^{1}
R^{1} y R^{6} juntos pueden formar un anillo;
R^{2} y R^{3} cuando se presentan son
hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste de
alquilo y arilo;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste de
aralquilo, ariloxialquilo y cicloalquilalquilo;
R^{7} es un hidrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan del grupo que
consiste de hidrógeno y halógeno; y en donde, a menos que se
indique de otra manera,
un alquilo, solo o en combinación, se refiere a
radicales de cadena C_{1}-C_{12} lineal o
ramificada saturada, derivados de los hidrocarburos saturados por
la extracción de un átomo de hidrógeno; alquenilo, solo o en
combinación, se refiere a un radical alquenilo de
cadena-lineal o cadena-ramificada
que contiene de 2 a 10 átomos de carbono;
alquinilo, solo o en combinación, se refiere a
un radical alquinilo de cadena lineal o ramificada que contiene de
2 a 10 átomos de carbono;
cicloalquilo se refiere a un sistema de anillo
alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos que
pueden ser opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes independientemente seleccionados del alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi,
amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonil y carboxamida;
cicloalquenilo, solo o en combinación, se
refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de
carbono y uno o más enlaces dobles;
cicloalquilalquilo se refiere a un grupo
cicloalquilo anexo a un radical alquilo
C_{1}-C_{6};
haloalquilo se refiere a un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, al cual se anexa al menos un
sustituyente halógeno;
alcoxi, solo o en combinación, se refiere a un
radical éter alquilo, en donde el alquilo es como se define
arriba;
alquenoxi se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-O, a condición que el radical no sea un
enol éter, en donde el alquenilo es como se define arriba;
alquinoxi se refiere a un radical de fórmula
alquinilo-O, a condición que el radical no sea un
-inol éter,
tioalcoxi se refiere a un radical tioéter de
fórmula alquilo-S-, en donde el alquilo es como se
define arriba;
alcoxialcoxi se refiere a
R_{g}-R_{h} O-en donde Rg es un
alquilo C_{1}-C_{6} y R_{h} es
-(CH_{2})_{n}-, en donde n' es un
número entero de 1 a 6;
alquilamino se refiere a R_{i}NH-
en donde R_{i} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, a condición que el radical no sea
una enamina;
alquenilamino se refiere a un radical de fórmula
alquenilo-NH- o
(alquenilo)_{2}N-, en donde el alquenilo es como se define
arriba, a condición que el radical no sea una enamina;
dialquilamino se refiere a
R_{j}R_{k}N- en donde R_{j} y R_{k} se
seleccionan independientemente de un alquilo
C_{1}-C_{6};
arilo, solo o en combinación, se refiere a un
grupo aromático carbocíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono
o un grupo aromático heterocíclico que contiene al menos un átomo
endocíclico N, O o S, siendo dicho arilo opcionalmente sustituido
con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste de
alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfones, sulfuros, hidroxil,
nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-C(O)-,
alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometil,
alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi,
carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterociclil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, oxo,
arilsulfonil y aralquilaminocarbonil en donde dichos sustituyentes
opcionalmente se unen por medio de un conector seleccionado de una
cadena de 1-3 átomos que contiene cualquier
combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-,
-S(O)-, -O-, -C(O)O- o
-S(O)O-;
tioaril se refiere a un radical de fórmula
arilo-S-, en donde el arilo es como se define
arriba; heterociclil, solo o en combinación, se refiere a un anillo
no-aromático de 3 a 10-miembros que
contiene al menos un átomo endocíclico de N, O, o S, dicho
heterociclil que es opcionalmente arilo-fusionado y
opcionalmente se sustituye con al menos un sustituyente
independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno,
halógeno, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi,
alquilo, aralquil, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi,
carboalcoxi, carboxialquil, oxo, arilsulfonil y
aralquilaminocarbonil.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se selecciona del grupo que
consiste
de
en donde R^{18}, R^{19},
R^{20} y R^{21} en cada caso se seleccionan independientemente
del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxil, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi,
hidroxialquilo, acil alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano,
carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C (O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -NHC (O)NH(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilamino, alquenilamino,
di(C_{1}-C_{3}) amino,
-C(O)O-alquilo
(C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-alquilo
(C_{1}-C_{3}), -C(O) N (alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, -CH=NOH,
-PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi,
carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquinil, cicloalquilalquil, arilo, aroil, ariloxi, arilamino,
biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alquilaril, aralquenil,
aralquil, alquilheterociclil, heterociclilalquil, sulfonil,
-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido,
carbamato, ariloxialquilo, carboxilo y grupos
-C(O)NH(benzil);
c es un número entero de cero a dos;
d es un número entero de cero a tres;
e es un número entero de cero a cuatro; y
f es un número entero de cero o uno.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{5} es un arilalquil;
R^{4} es un arilo; y
B y R^{6} son cada uno independientemente
hidrógeno.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde
dos grupos independientes R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{5}
juntos se pueden unir para formar un anillo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1
seleccionado del grupo que consiste de
Ácido
(3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
(3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(me-
tiloxi)fenil]propanoico,
tiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1.2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-9-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({-[(2-clorofenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-fenilpropanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1(2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
no)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}ami-
no)carbonil]amino}propanoico,
no)carbonil]amino}propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
\newpage
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)
carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorofenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-[({[1-[(2-clorofenil)metil]-4-({2-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-cloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-{[({1-[(2-clorofenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluorometil)fenil)metil)-1,2
dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-bromofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2,4-diclorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)
propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-cloro-6-fluorofenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
Ácido
(3S)-3-((((1-((2-clorofenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-trifluorometil)oxi)fenil)propanoico
y
sales farmacéuticamente aceptables
de
estos.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la Reivindicación 1 en un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para inhibir selectivamente
en enlace de la integrina\beta \alpha4\beta1 de un mamífero en
donde una cantidad terapéutica de este es para ser administrada a
dicho manual.
8. Un compuesto de la Reivindicación 1 para
utilizar como un medicamento.
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