JP2002540090A - 乳酸を産業規模で精製する方法 - Google Patents
乳酸を産業規模で精製する方法Info
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Abstract
Description
的に極めて高純度の(chirally extremely pure)製品
およびそれの使用に関する。
とから、乳酸は一般に希釈溶液または濃溶液として販売されている。その上、乳
酸(非常に高純度の乳酸でも)は非常に吸湿し易い。乳酸(乳酸のラセミ混合物
、特に鏡像異性体の混合物)の従来技術に従う産業規模の精製は複雑で骨の折れ
る方法である。
酵による乳酸の調製は、一般に、まず最初に発酵段階を包含し、この発酵段階で
は、炭水化物を含有する基質、例えばグルコースまたはスクロースなどを適切な
微生物で乳酸に変化させる。(S)−乳酸を産出する公知微生物は、乳酸桿菌属
のいろいろな細菌、例えばカセイ菌などである。それらとは別に、また、(R)
−乳酸を選択的に産出する微生物も知られている。次に、その発酵産物の水溶液
を処理することで乳酸を得る。通常の産業的処理ルートは、一般に、バイオマス
を除去した後に酸性化、精製および濃縮を行うことから成る。
添加するに充分な純度を有する。そのような通常方法で最終的に得られる(S)
−もしくは(R)−乳酸は、98%またはそれを更に越える鏡像異性体純度(e
nantiomeric purity)を持ち得る[即ち、存在する乳酸の9
8%以上が(S)−もしくは(R)−鏡像異性体から成る]。しかしながら、そ
れでも、そのような製品は残存糖類および他の不純物を含有する。その上、その
ような製品の色は黄色であり、それを加熱すると不純物が分解を起こすことが理
由で褐色または黒色にさえ変化する。その上、そのような製品は不快な臭気を有
する。加うるに、(S)−乳酸の場合の官能特性はしばしば満足されるものでな
い。従って、そのような乳酸鏡像異性体はある程度ではあるが食品で用いるに適
するが、薬剤用途およびキラリティーを持つ化合物の合成で用いるには全く適さ
ない。
剤用途で用いるに適するようにそれの純度を高くすることができる。しかしなが
ら、このようなエステル化/加水分解の結果として鏡像異性体純度が低くなりか
つそれでもそのような乳酸は前記エステル化で用いたアルコールを少量含有する
。他の乳酸精製方法の例には、乳酸の水溶液に抽出、(蒸気)蒸留および/また
は蒸発段階を1回以上受けさせそして電解透析段階および結晶化を受けさせるこ
とが含まれる[例えば、Ullmans Encyklopadie der
Technischen Chemie、Verlag Chemie Gmb
H、Weinheim、第4版、17巻、1−7頁(1979);H.Benn
inga「History of Lactic Acid Making」、
Kluwer Academic Publishers、Dordrecht
−Boston−London(1990);C.H.Holten、「Lac
tic Acid;Properties and Chemistry of
Lactic Acid and Derivatives」、Verlag
Chemie GmbH、Weinheim(1971);The Merc
k Index、Merck & Co.,Inc.、第11版、842頁(1
989);Rommp Chemie Lexicon、G.Thieme V
erlag、Stuttgart and New York、第9版、4巻、
2792−2893頁(1991)およびオランダ特許出願1013265およ
び1013682を参照)。
は、(S)−成分を過剰量で含有していて無水乳酸を実質的に全く含有しない乳
酸水溶液に薄膜蒸発技術を用いた濃縮を必要ならば減圧下で受けさせる実験室実
験が記述されており、この方法では、乳酸の沸点より低い沸点を有する不純物を
乳酸から分離している。次に、そのような濃縮を受けさせた乳酸溶液を急速冷却
して結晶を生じさせる。その後、この結晶を母液から分離し、エーテルで洗浄し
た後、それに酢酸エチルもしくはクロロホルムまたは匹敵する溶媒を用いた再結
晶化を53℃の鮮明な融点を示す結晶が得られるに充分な回数受けさせている。
総乳酸含有量も単量体乳酸の含有量もキラル純度も鏡像異性体過剰分(enan
tiomeric excess)も色も報告されていない。その上、そのよう
な方法は効率良い産業規模の精製にとって適切ではなく、特にエーテル、酢酸エ
チルまたはクロロホルム(これらは可燃性および/または毒性のある溶媒であり
、これらを産業規模で用いることは現在は許されていないか或はそれらに非常に
厳格な基準を受けさせる必要がある)などの如き溶媒を用いた場合の精製が適切
でないことは、本技術の平均的な技術を有する技術者に明らかである。
l.Chem.102、449−460(1933)にも実験室実験が記述され
ており、この実験では、(S)−乳酸が過剰量で存在していて乳酸含有量が50
%で無水乳酸と乳酸二量体の含有量が30%で水が15%の水性混合物に分別蒸
留を約0.13ミリバール下105℃で受けさせている。次に、中間溜分に再蒸
留を受けさせた後、氷/塩浴内で冷却することで、結晶の固体状塊を生じさせて
いる。前記蒸留は少量で実施すべきであると述べられている、と言うのは、量を
より多くすると加熱時間が長くなることが原因で産物が多量に失われてしまうか
らである。次に、前記結晶の固体状塊に等しい量のジエチルエーテルとジイソプ
ロピルエーテルを等しい体積で用いた再結晶化を3回受けさせ、その結晶を単離
した後、真空乾燥装置に入れて室温で乾燥させている。このようにして、水、無
水乳酸または乳酸二量体などの如き不純物の含有量が0.1%未満で52.7℃
−52.8℃の融点を有する(S)−乳酸を得ることができた。ここでも、再び
、キラル純度も色も記述されていない。その上、このような方法も効率良い産業
規模の精製で用いるに適さないことを本分野の平均的技術を持つ技術者に明らか
である。
.N.Y.Acad.Sci.119、854(1965)にも、同様に、乳酸
の蒸留および結晶化を実験室規模で行うことが記述されており、この場合に得ら
れた光学的に高純度の乳酸が示した融点は54℃であった。色も他の重要な特性
も報告されていない。
究したが、このような方法は精製およびさらなる処理に問題があることから良好
な結果をもたらさないことが分かった。しかしながら、第二次世界大戦後、Bo
ehringer Ingelheimは、薬剤用途に適した乳酸を1カ月当た
り約12から15トンの規模で約77から86%の収率を伴わせて製造すること
ができることを確認した。これは、減圧(約13ミリバール)下の蒸気蒸留に続
いて−25℃で行う結晶化で乳酸の水溶液を精製することを伴い、次に、その結
晶を水に溶解させそしてその溶液をカリウムフェロシアニド(重金属を除去する
目的で)そして活性炭で処理している。そのようにして生じさせた(S)−乳酸
のキラル純度も他の特性、例えば色および臭気なども確認されていない。
度で市場に出した[例えばM.L.Buszko、E.R.Andrew、Mo
l.Phys.76、83−87(1992)およびT.S.Ing、A.W.
Yu、V.Nagaraja、N.A.Amin、S.Ayache、V.C.
Gandhi、J.T.Daugirdas、Int.J.Artif.Org
ans 17、70−73(1994)を参照]。水含有量が1重量%未満の結
晶性(S)−乳酸はヨーロッパ特許出願公開第563,455号の実施例1から
公知である。乳酸の結晶構造がA.Schouten、J.A.Kanters
、J.van Krieken、J.Mol.Struct.323、165−
168(1994)に記述されている。
、合成製造アプローチの生成物はラセミ混合物であり、従って、これは(S)−
乳酸と(R)−乳酸を等しい量で含有する。公知技術、例えばジアステレオイソ
マー分離技術、即ち鏡像異性体の一方を塩として析出させた後に前記塩を鏡像異
性体乳酸に変化させる技術などを用いて個々の鏡像異性体を分離することは可能
であるが、そのようにして最終的に得た鏡像異性体製品はそれでも不可避的に他
の鏡像異性体を有意な量で含有するであろう。
に薬剤用途に適した化学純度を有しかつ色および臭気の度合が受け入れられる度
合である乳酸を産業規模で生産するのは不可能であることを確認した。
の生産能力)で精製する方法に関し、この方法は、 (a)濃乳酸溶液を基準にして総酸含有量が少なくとも95重量%で単量体乳酸
の含有量が少なくとも80重量%で濃乳酸溶液に入っている乳酸鏡像異性体と鏡
像異性体の間の比率が1に等しくない濃乳酸溶液を減圧蒸留で得ることで乳酸濃
縮物を生じさせ、そして (b)この乳酸濃縮物に結晶化を受けさせることで高純度の乳酸を生じさせる、
段階を含んで成る。
けさせた後に酸を用いた逆滴定で測定した酸含有量である。従って、総酸含有量
は乳酸の単量体と二量体と重合体の量を表す。塩基を用いた直接滴定、即ち分子
間エステル基に鹸化を受けさせる前の滴定で遊離酸含有量(FA)を測定する。
ここでは、単量体乳酸含有量(ML)を下記の如く定義する: ML=TA−2x(TA−FA) 但しTA−FA<10%であることを条件とする。このことは、乳酸の二量体も
重合体も非常に多い量で存在すべきでないことを意味する。その上、単量体でな
い乳酸はラクトイル乳酸(二量体)の形態で存在すると仮定する。
: キラル純度=100%x{[(S)−異性体]/[(R)−異性体+(S)−異
性体]}。
)乳酸の場合にはまた優れた官能特性も示す製品を与える方法を提供することに
ある。
とができる。着色度をASTM D 5386−93に従って測定して「APH
A単位」で表す。このような方法は透明な液体の色を測定する場合に適する。多
くて10APHA単位の着色度は、当該液体の着色度が目で感知することができ
ない程であり、従って裸眼で見た時に無色であることを意味する。加熱(還流下
で約2時間)後の着色度が好適には多くて20APHA単位であるようにする。
準にした総酸含有量が少なくとも98重量%、好適には少なくとも99重量%で
単量体酸の含有量が少なくとも95重量%の乳酸濃縮物と蒸留残留物を生じさせ
るのが好適である。好適には、この乳酸濃縮物が単量体乳酸を少なくとも98.
5重量%含有するようにする。この乳酸濃縮物のキラル純度が好適には90%以
上、より好適には95%以上、特に99%以上であるようにする。本発明の範囲
内で、減圧は圧力が0.1から20ミリバール、特に0.2から10ミリバール
の範囲であると理解されるべきである。減圧下で行う蒸留中の温度を好適には1
00から200℃、特に110から140℃にする。このような減圧下の蒸留の
結果として乳酸を塔頂産物(top product)として得、それと同時に
、高沸点の不純物を除去する。本発明に従い、このような減圧下の蒸留を特に短
路蒸留装置を用いて実施する。また、この減圧下の蒸留を0.1から20ミリバ
ール、特に2から10ミリバールの圧力下100℃から200℃の温度、特に1
10℃から140℃の温度で実施することも可能であり、好適には、このように
して濃縮した乳酸溶液を膜蒸発で蒸気相にした後、この蒸気を蒸留塔に送っても
よい。このような方法を用いて2つの溜分への分離を還流下で行うと、塔頂産物
が酸全体の少なくとも98重量%、好適には少なくとも99重量%を含有し、そ
して残留物が残存糖類と乳酸重合体を含有する。前記塔頂産物は単量体乳酸を乳
酸濃縮物を基準にして少なくとも95重量%含有する。この塔頂産物の単量体乳
酸含有量は好適には少なくとも99.5重量%である。この塔頂産物のキラル純
度は、好適には90%以上、より好適には95%以上、特に99%以上である。
このような好適な態様に従い、膜蒸発を好適には潤滑膜蒸発(lubricat
ed film evaporation)、薄膜蒸発および/または流下液膜
式蒸発で行い、蒸留塔1つまたは2つ以上にトレーを1から10枚の数で装備す
る。蒸留段階(a)で、乳酸から残存糖類および乳酸重合体などの如き成分を分
離しかつ高純度でない乳酸に色を与えている成分を分離することを確保する。こ
のような成分または不純物は乳酸の沸点より高い沸点を有する。
および/またはイオン交換体の上に通してもよく、好適には、最初に、活性炭が
入っているカラム1つまたは2つ以上に通した後、イオン交換体1つまたは2つ
以上の上に通す。
の単量体含有量と少なくとも99%のキラル純度を有しかつ色が多くて10AP
HA単位で臭気が容認され、特に薬剤用途で容認される乳酸または乳酸溶液にも
関する。乳酸溶液の場合の溶媒は好適には水であるが、また他の溶媒、例えばC 1 −C5アルカノール(メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパ
ノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、2
−メチル−2−プロパノール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、3−ペン
タノール、2−メチル−1−ブタノール、2−メチル−2−ブタノール、3−メ
チル−1−ブタノール、3−メチル−2−ブタノールおよび2,2−ジメチルプ
ロパノール)も適切である。キラル純度は少なくとも99%、特に少なくとも9
9.5%であり、このことは、鏡像異性体過剰度(「ee」)が99%以上であ
ることに相当する。キラル純度が少なくとも99.8%(即ちeeが少なくとも
99.6%)の乳酸またはそれの溶液が最も好適である。このような乳酸または
乳酸溶液は更に下記の特性も満足させる: □ アルコール含有量:250ppm以下(アルコールはメタノール、エタノー
ルまたは他のある種のアルコールであり、このアルコールはそのままであるか或
は乳酸エステルの形態である)、 □ 窒素の総量:5ppm以下、 □ 糖の総量:100ppm以下、 □ 有機酸(乳酸以外):250ppm以下。
で顕著な向上を示しかつ従来技術に従う製品に比べて高い化学的純度を示す。
)−乳酸の両方であり得る。
いキラル純度を有することから、キラル合成(chiral synthese
s)で非常に適切に使用可能である。キラル的に高純度の(S)−乳酸またはそ
れの溶液は、更に、薬剤調合物に入れて用いるにも非常に適する。このようなキ
ラル的に高純度の乳酸は、更に、ポリ(乳酸)および/またはポリ(乳酸)を伴
う共重合体の製造で用いるにも特に適する。
溶液を含んで成る薬剤調合物にも関する。 濃乳酸溶液の調製 本発明に従って減圧下の蒸留を受けさせる濃乳酸溶液の調製で用いる供給材料
は、原則として、供給材料流れ全体を基準にして少なくとも80重量%、好適に
は少なくとも90重量%の総酸含有量を有する如何なる乳酸含有流れであっても
よい。この供給材料の単量体乳酸の含有量も同様に少なくとも80重量%、好適
には少なくとも90重量%である。それと同時に、この供給材料に入っている2
種類の乳酸鏡像異性体と鏡像異性体の間の比率は1に等しくあってはならず、こ
のことは、そのような乳酸含有供給材料流れが乳酸のラセミ混合物を構成してい
てはならないことを意味する。従って、この2種類の鏡像異性体の一方が他方の
鏡像異性体に対して過剰量で存在していなければならない。キラル的に高純度の
産物を得るには、そのような供給材料に存在する単量体乳酸が示すキラル純度が
少なくとも90%、より好適には少なくとも95%、特に99%以上であるのが
好ましい。後者の場合、これは前記供給流れに存在する乳酸全部(=100%)
の少なくとも99%が(R)−または(S)−乳酸から成ることを意味する。
合成で製造する場合、一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーに対して過
剰量で存在していて総酸含有量が少なくとも80重量%で単量体乳酸含有量が少
なくとも80重量%の産物が得られるように、合成で得たラセミ型生成物に鏡像
異性体分離を受けさせることで適切な供給材料を得ることができる。鏡像異性体
分離技術は公知である。
る濃縮段階を用いて本発明に従う方法で用いるに適した供給材料流れを非常に有
効に得ることができる。煮沸の代わりにか或はそれに加えて、また、他の濃縮段
階、例えば膜またはモレキュラーシーブを用いた処理などを利用することも可能
である。このような供給材料は、原則として、発酵後の処理段階で得られる如何
なる流れであってもよく、例えば精製段階で得られる産物流れであってもよい。
乳酸を5−30重量%含有する希釈乳酸含有流れに濃縮段階を受けさせると良好
な結果が得られる。
よい。この乳酸濃縮段階中の条件には、好適には、乳酸が重合を起こさないよう
に温度をあまりにも高くしない条件が当てはまる。従って、前記煮沸操作を好適
には減圧(100から500ミリバール)下で実施する。この煮沸を1段階以上
で実施してもよい。
置および/または薄膜蒸発装置および/または潤滑膜蒸発装置を1つ以上用いて
行い、圧力を100から500ミリバール、特に200から400ミリバールに
し、温度を25℃から140℃、より好適には40℃から100℃、特に50℃
から70℃にする。前記1番目の濃縮段階で、乳酸の沸点より低い沸点を有する
不純物、例えば蟻酸などを蒸発で除去する。このようにして得た釜残産物(bo
ttom product)は少なくとも80重量%、好適には少なくとも90
重量%の総酸含有量、少なくとも80重量%、好適には少なくとも90重量%の
単量体含有量および少なくとも90%、好適には95%、特に99%のキラル純
度を有する。
番目の濃縮段階を受けさせる。この2番目の濃縮段階を、好適には、50から2
50ミリバールの圧力、特に60から150ミリバールの圧力下、80℃から1
50℃の温度、特に100℃から140℃の温度で実施する。この2番目の濃縮
段階を、好適には膜蒸発を用いて、溶液が蒸気相になりそしてこの蒸気が1番目
の蒸留塔に向かうような様式で実施する。この過程中、還流下で2つの溜分への
分離を起こさせ、乳酸より高い揮発性を示す成分である水を含有しかつ乳酸含有
量が多くて1重量%、好適には乳酸含有量が多くて0.1重量%の塔頂産物と、
総酸含有量が少なくとも95重量%、好適には乳酸含有量が少なくとも98重量
%(釜残産物全体を基準)の釜残産物に分離させる。この釜残産物の単量体含有
量は少なくとも80重量%、好適には少なくとも95重量%でキラル純度は少な
くとも90%、好適には少なくとも95%、特に少なくとも98%である。前記
膜蒸発を好適には潤滑膜蒸発、薄膜蒸発および/または流下液膜式蒸発で行い、
その蒸留塔1つまたは2つ上にトレーを1から10枚の数で装備する。
。この蒸留残留物は特に乳酸のオリゴマーまたはポリマーを含有していることか
ら、前記残留物を前記工程に再循環させる前に前記残留物に好適には解重合段階
を受けさせ、そのようにすると、この工程の収率が高くなる。
れが30から70重量%、好適には40から60重量%で前記2番目の蒸留段階
の残留物が70から30重量%、好適には60から40重量%の混合物に60℃
から100℃の温度の加熱を大気圧下で1から10時間受けさせることで実施す
る。 結晶化段階(b) 原則として公知の結晶化技術を用いることができる。そのような技術の一例は
溶融結晶化(冷却結晶化)であり、これは、(S)−もしくは(R)−乳酸を溶
融状態で含有する濃縮した液状の濃縮物または留出物を直接冷却することで(S
)−もしくは(R)−乳酸を析出させることを伴う。乳酸のオリゴマーおよびポ
リマーの生成をできるだけ制限する目的で、結晶化を起こさせる温度(結晶化温
度)をできるだけ低く保つ方が好適である。
法である。このような技術は、例えばKirk−Othmer、Encyclo
pedia of Chemical Technology、第4版、7巻、
723−727頁(1993)、J.W.Mullin「Crystalliz
ation」、Third Revised Edition、Butterw
orth−Heinemann Ltd.309−323頁(1993)および
J.UllrichおよびB.Kallies、Current Topics
in Crystal Grwoth Research、1(1994)(
これらは引用することによって本明細書に組み入れられる)に徹底的に記述され
ている。溶融結晶化を蒸留と比べた時の最大の利点は、有機化合物を融解させる
時のエンタルピーの方が蒸発させる時のエンタルピーよりも一般に低いことから
必要なエネルギーがずっと少ない点にある。更に、溶融結晶化を蒸留と比較した
時の別の利点は、この過程を一般にずっと低い温度で実施することができる点に
あり、このことは、有機化合物が熱に不安定な時に有利である。
能であり、これを洗浄用カラムまたは遠心分離または他のある種の浄化技術と協
力させて用いてもよい。適切な装置および方法の例がKirk−Othmer、
Encyclopedia of Chemical Technology、
第4版、7巻、723−727頁(1993)、J.W.Mullin「Cry
stallization」、Third Revised Edition、
Butterworth−Heinemann Ltd.309−323頁(1
993)およびJ.UllrichおよびB.Kallies、Current
Topics in Crystal Grwoth Research、1
(1994)(これらの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる
)に記述されている。
も確認した。このような結晶化処理を用いる場合、前記濃乳酸溶液を水で希釈し
た後、これに冷却および/または蒸発結晶化段階を1回以上受けさせる。このよ
うな技術を用いる時には、溶媒(これは通常は水である)を蒸発させることで前
記濃縮物または留出物を直接冷却(冷却結晶化)または濃縮(蒸発結晶化)する
。冷却結晶化技術の場合に結晶化を起こさせる推進力は、前記濃乳酸溶液の温度
を下げることで前記濃乳酸溶液を過飽和状態に持って行くことにある。前記溶液
の温度を下げると溶解度が低下する結果として過飽和状態になり得る。蒸発結晶
化技術を用いた場合に結晶化を起こさせる推進力は、前記濃乳酸溶液に入ってい
る溶媒を蒸発させることで過飽和状態に持って行く(一定温度における濃度を高
くする)ことにある。このことは、溶媒(通常は水)を冷却または蒸発させると
それぞれの結果として結晶化熱が有効に取り除かれることを意味する。そのよう
に水を冷却または蒸発させている間に乳酸の結晶化が起こる。
せる推進力は、熱の除去も供給も行わないで前記濃乳酸溶液を過飽和状態に持っ
て行くことにある。これは、前記濃溶液の温度を下げ(溶媒を蒸発させ)かつ乳
酸の濃度を高くすることを伴う[2つの効果:(a)溶媒が蒸発しそして(b)
濃乳酸溶液の温度が下がる結果として溶解度が小さくなることで過飽和状態にな
り得る]。
特に断熱結晶化で実施する。この結晶化は、好適には、種晶を前記濃乳酸溶液に
添加することを伴う。
即ち(母液)から分離してもよい。
、傾斜法、濾過、洗浄用カラムを1つ以上用いた分離、またはそのような技術の
2つ以上の組み合わせである。本発明の範囲内で、遠心分離が特に好都合である
ことを確認した。
。従って、最適な工程管理では、前記母液を生産工程に再循環させるのが好適で
ある。
で、吸湿性の乳酸結晶が一緒になって塊を形成することがないようにする。この
ようにして得た乳酸溶液の濃度は、原則として、所望の如何なる値であってもよ
い。実際、これは一般に30から95重量%に及んで多様である。商業的にしば
しば遭遇する濃度は80−90重量%である。
も1回受けさせることで濃乳酸溶液を生じさせ、(2)この濃乳酸溶液に短路蒸
留装置を用いた減圧蒸留段階を受けさせそして(3)この蒸留で得た産物に断熱
結晶化を受けさせる態様である。
.1バール下120℃で流量(flow)が10ml/分になるように受けさせ
ることで、乳酸が97.1重量%入っている濃縮物を生じさせた。次に、この濃
縮物に短路蒸留装置(UIC、KDL−4)を用いた蒸留を1ミリバールの圧力
下130℃の温度で流量が15ml/分になるように受けさせた。この得た産物
は目で見て無色である。次に、この得た留出液を319gの量で用いてこれを1
5mlの水で希釈した後、6時間かけて38.5℃から28.5℃にまで冷却し
た。この過程で得た結晶スラリーに実験室の遠心分離による分離を受けさせるこ
とで結晶を母液から分離した。収量は143g(45%)であった。この結晶を
少量の水に溶解させて、さらなる分析を行った(表1を参照)。
量(乳酸の重量%)。 b. 遊離酸:酸基を直接滴定(乳酸の重量%)。 c. GLCで測定したキラル純度。 d. 水素による還元後に生じたアンモニアを電量滴定。 e. 硫酸による加水分解後にネオクプロイン(neocuproine)を用
いた光度測定。 実施例2 60 lの撹拌容器とNESLAB RTE111自動温度調節浴が備わって
いる結晶化装置に新しく蒸留した(R)−乳酸(実施例1を参照)を27.5k
g仕込んだ。この乳酸を0.76kgの水で希釈して結晶化温度にまで下げた。
この希釈した乳酸の種晶添加(seeding)温度を測定して、39.5℃で
あることを確認した。(R)−乳酸の結晶が60gで脱イオン水が5gの混合物
を実験室のボールミル(Retsch S1)に入れて最大速度で15分間ブレ
ンドすることで種晶のスラリーを生じさせた。
リーを35g添加した。この種晶は冷却なしに30分間に渡って成長した。この
時間の間に温度が39.4℃にまで上昇した。30分後に線形冷却プログラム、
即ち16時間かけて39.5℃から25℃にまで冷却するプログラムを開始させ
た。温度が26.0℃の時に前記スラリーの粘度があまりにも高くなったことか
ら冷却プログラムを停止させた。このスラリーを更に6時間撹拌した後、これに
遠心分離(Merck;Ferrum、10分間、速度:550)を受けさせた
。結果として得た乳酸結晶(13.3kg、乳酸を基準にした収率48%)と母
液の大部分(13.5kg)を集めたが、この遠心分離では母液が少し残存した
。得た結晶を少量用いて90%に希釈した後、熱で溶解させた。分析の結果を表
2に示す。
るキラル純度を有する結晶性乳酸を得ることができると言った結論である。乳酸
を基準にした収率は48%である。母液の再利用は容易であり、それによって収
率が約60%にまで高くなり得る。 実施例3 この実施例では、本発明に従う産物の味覚および嗅覚試験を記述する。比較試
験を三角形試験(triangular tests)として実施した。確立さ
れた記述子(descriptors)で得点を付けることを通して記述試験を
実施した。 臭気 乳酸サンプルの記述試験を複数の段階で実施した。手初めとして、20人のグ
ループを用いて、個々のサンプルを記述することを可能にする記述子のリストを
集める。その後、短期間のトレーニングセッション(training ses
sion)を設けて、それらの人々に記述子の臭気認識に関する訓練を受けさせ
た。最後に、1−7の快楽的尺度(hedonistic scale)(記述
分析で幅広く用いられている尺度)を用いて個々のサンプルをいろいろな記述子
で得点を付ける。得点のリストを用いて、乳酸サンプルの最終的な評価を引き出
した。この評価はサンプルの臭気に関する傾向の表示である。その結果を表3に
示す(1:非常に僅か;7:非常に強い;基準製品は市販製品である)。
いを有することを示している。この匂いは性質が穏やかな酸性であり、補足的に
アルコール/エステル臭気成分を伴う。本発明に従う乳酸は高純度の乳酸である
。その味は新鮮な酸性である。異常な味は存在しない。乳酸(基準1)は鋭い臭
気(油のような、硫黄のような、かび匂い)を有しかつ非常に不快で異常な味と
後味(油のような)を有する。乳酸(基準2)は臭気成分を多数種含有しており
、強い芳香を放ち、高純度でない。乳酸(基準2)の味は良好であるが、本発明
に従う乳酸のそれに比べて鋭い。
から200℃の温度で実施する前請求項のいずれか1項記載の方法。
から140℃の温度で実施する請求項4記載の方法。
させる前請求項のいずれか1項記載の方法。
カラムに通す前請求項のいずれか1項記載の方法。
通す前請求項のいずれか1項記載の方法。
カラムに続いてイオン交換体の上に通す前請求項のいずれか1項記載の方法。
結晶化装置および/または断熱結晶化装置内で実施する前請求項のいずれか1項
記載の方法。
項10記載の方法。
好適には遠心分離で母液と乳酸結晶に分離する前請求項のいずれか1項記載の方
法。
のいずれか1項記載の方法。
は乳酸溶液。
は乳酸溶液。
液の使用であって、キラル合成のための使用。
の使用であって、薬剤調製における使用。
たは(S)−乳酸溶液を含んで成る薬剤調合物。
、濃乳酸溶液を基準にして総酸含有量が少なくとも95重量%で単量体乳酸の含
有量が少なくとも80重量%で濃乳酸溶液に入っている乳酸鏡像異性体と鏡像異
性体の間の比率が1に等しくない濃乳酸溶液から乳酸を結晶化させるための使用
。
液の使用であって、ポリ(乳酸)および/またはポリ(乳酸)を伴う共重合体を
製造するための使用。
究したが、このような方法は精製およびさらなる処理に問題があることから良好
な結果をもたらさないことが分かった。しかしながら、第二次世界大戦後、Bo
ehringer Ingelheimは、薬剤用途に適した乳酸を1カ月当た
り約12から15トンの規模で約77から86%の収率を伴わせて製造すること
ができることを確認した。これは、減圧(約13ミリバール)下の蒸気蒸留に続
いて−25℃で行う結晶化で乳酸の水溶液を精製することを伴い、次に、その結
晶を水に溶解させそしてその溶液をカリウムフェロシアニド(重金属を除去する
目的で)そして活性炭で処理している。そのようにして生じさせた(S)−乳酸
のキラル純度も他の特性、例えば色および臭気なども確認されていない。米国特 許第5,64,406号には、乳酸を製造してイオン交換で精製する方法が開示 されている。更に、コラム の67行−コラム2の 行に、カチオンを含ま ない乳酸溶液に蒸発または結晶化を受けさせることができることも開示されてい る。
Claims (27)
- 【請求項1】 乳酸を産業規模で精製する方法であって、 (a)濃乳酸溶液を基準にして総酸含有量が少なくとも95重量%で単量体乳酸
の含有量が少なくとも80重量%で濃乳酸溶液に入っている乳酸鏡像異性体と鏡
像異性体の間の比率が1に等しくない濃乳酸溶液を減圧蒸留で得、そして (b)この濃乳酸溶液に結晶化を受けさせることで高純度の乳酸を生じさせる、
段階を含んで成る方法。 - 【請求項2】 前記高純度の乳酸が少なくとも99重量%の総酸含有量を有
する請求項1記載の方法。 - 【請求項3】 前記高純度の乳酸が少なくとも99重量%の単量体乳酸含有
量を有する請求項1または2記載の方法。 - 【請求項4】 前記高純度の乳酸がこの高純度の乳酸の総量を基準にして9
9%以上のキラル純度を有する前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項5】 前記高純度の乳酸またはそれの水溶液(新鮮)が有する色が
10APHA単位以下で(加熱後)の色が20APHA以下でありかつ容認され
る匂いおよび味を有する前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項6】 前記高純度の乳酸が含有するメタノールもエタノールも他の
ある種のアルコールも250ppm以下である前請求項のいずれか1項記載の方
法。 - 【請求項7】 前記高純度の乳酸が含有する窒素の総量が5ppm以下であ
る前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項8】 前記高純度の乳酸が含有する糖類の総量が100ppm以下
である前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項9】 前記高純度の乳酸が含有する乳酸以外の有機酸の量が250
ppm以下である前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項10】 前記蒸留を0.1から20ミリバールの圧力下100℃か
ら200℃の温度で実施する前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項11】 前記蒸留を0.2から10ミリバールの圧力下110℃か
ら140℃の温度で実施する請求項10記載の方法。 - 【請求項12】 前記蒸留の残留物を結晶化段階(b)の上流で工程に再循
環させる前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項13】 蒸留段階(a)に先立って濃乳酸溶液を活性炭が入ってい
るカラムに通す前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項14】 蒸留段階(a)に先立って濃乳酸溶液をイオン交換体の上
に通す前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項15】 蒸留段階(a)に先立って濃乳酸溶液を活性炭が入ってい
るカラムに続いてイオン交換体の上に通す前請求項のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項16】 前記結晶化段階(b)を1つ以上の冷却結晶化装置、蒸発
結晶化装置および/または断熱結晶化装置内で実施する前請求項のいずれか1項
記載の方法。 - 【請求項17】 前記結晶化段階(b)を断熱結晶化装置内で実施する請求
項16記載の方法。 - 【請求項18】 前記結晶化段階(b)の産物流れを固体−液体分離手段、
好適には遠心分離で母液と乳酸結晶に分離する前請求項のいずれか1項記載の方
法。 - 【請求項19】 前記濃乳酸溶液を発酵で生じさせた乳酸から得る前請求項
のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項20】 乳酸または乳酸溶液であって、請求項1から19のいずれ
か1項記載の方法に従って入手可能な乳酸または乳酸溶液。 - 【請求項21】 前記乳酸が(S)−乳酸である請求項20記載の乳酸また
は乳酸溶液。 - 【請求項22】 前記乳酸が(R)−乳酸である請求項20記載の乳酸また
は乳酸溶液。 - 【請求項23】 請求項20−22のいずれか1項記載の乳酸または乳酸溶
液の使用であって、キラル合成のための使用。 - 【請求項24】 請求項21項記載の(S)−乳酸または(S)−乳酸溶液
の使用であって、薬剤調製における使用。 - 【請求項25】 薬剤調合物であって、請求項24項記載の(S)−乳酸ま
たは(S)−乳酸溶液を含んで成る薬剤調合物。 - 【請求項26】 冷却結晶化、蒸発結晶化または断熱結晶化の使用であって
、濃乳酸溶液を基準にして総酸含有量が少なくとも95重量%で単量体乳酸の含
有量が少なくとも80重量%で濃乳酸溶液に入っている乳酸鏡像異性体と鏡像異
性体の間の比率が1に等しくない濃乳酸溶液から乳酸を結晶化させるための使用
。 - 【請求項27】 請求項20−22のいずれか1項記載の乳酸または乳酸溶
液の使用であって、ポリ(乳酸)および/またはポリ(乳酸)を伴う共重合体を
製造するための使用。
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