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JP2002533336A - 三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター - Google Patents

三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター

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JP2002533336A
JP2002533336A JP2000589531A JP2000589531A JP2002533336A JP 2002533336 A JP2002533336 A JP 2002533336A JP 2000589531 A JP2000589531 A JP 2000589531A JP 2000589531 A JP2000589531 A JP 2000589531A JP 2002533336 A JP2002533336 A JP 2002533336A
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JP
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alkyl
substituted
aryl
arylalkyl
cycloalkyl
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JP2000589531A
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JP2002533336A5 (ja
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アーサー ジー． タベラス，
ロナルド ジェイ． ドール，
アラン ビー． クーパー，
ジョアン エイ． フェレイラ，
ティモシー グジ，
アラン ケイ． マラムス，
ディナナス エフ． レーン，
ビョア エム． ジリヤバラバン，
アドリアーノ アフォンソ，
シンシア ジェイ． アキ，
ジャンピング チャオ，
カーメン アルバレス，
ジョゼフ エム． ケリー，
タリク ラルワニ，
ジャグディッシュ エイ． デサイ，
ジェイムズ ジェイ． エス． ワン，
ジェイ ウェインステイン，
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Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Publication of JP2002533336A5 publication Critical patent/JP2002533336A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 式（１．０）の化合物が開示され、ここで、Ｒ13は、イミダゾール環を表し；Ｒ14は、カルバメート、尿素、アミドまたはスルホンアミド基を表し；Ｒ8は、アミド基とＲ13イミダゾール基との間のアルキル鎖が置換されている場合にはＨを表し、またはＲ8は、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルのような置換基を表し；そして残りの置換基は、本明細書中に定義される通りである。Ｒ8がＨであり、そしてアミド基とＲ13イミダゾール基との間のアルキル鎖が置換されていない化合物もまた、開示される。また、癌を処置する方法、および開示される化合物を使用してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法が、開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （背景） ＷＯ ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日公開）、ＷＯ ９６／３１４
７８（１９９６年１０月１０日公開）、および同時係属中の出願第０９／０９４
６８７（１９９８年６月１５日出願）は、ファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼを阻害するために有用な三環式化合物を開示する。
【０００２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターにおいて現在の問
題を考慮して、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のために有用
な化合物は、当該分野にとって歓迎される寄与である。このような寄与が、本発
明により提供される。
【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の阻害のた
めに有用な化合物を提供する。本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩
または溶媒和物は、以下の式によって示され：
【０００４】
【化１８】 ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのいずれか１つは、ＮまたはＮ+Ｏ-を示し；そして残りの
ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1またはＣＲ2を示し；あるいは、 ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、独立して、ＣＲ1またはＣＲ2から選択され； Ｘは、任意の結合（点線により表される）が存在しない場合に、ＮまたはＣＨ
を表し、そして任意の結合が存在する場合に、Ｃを表し； 炭素原子５と６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重結合が存
在する場合、ＡおよびはＢ、独立して、−Ｒ15、ハロ、−ＯＲ16、−ＯＣＯ2Ｒ1 6 または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15を表し、そして炭素原子５と６との間に二重結合が存
在しない場合、ＡおよびＢは、各々独立して、Ｈ2、−（ＯＲ16）2、Ｈおよびハ
ロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15
、Ｈおよび−ＯＲ15、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝ＮＯＲ15または−Ｏ−（ＣＨ 2 ）p−Ｏ−（ここで、ｐは２、３または４である）を表し； 各Ｒ1および各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ15（例えば、−
ＯＣＨ3）、−ＣＯＲ15、−ＳＲ15（例えば、−ＳＣＨ3および−ＳＣＨ2Ｃ6Ｈ5
）、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここで、ｔは、０、１または２であり、例えば、−ＳＯ
ＣＨ3および−ＳＯ2ＣＨ3）、−Ｎ（Ｒ15）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、−
ＣＯ2Ｒ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＮ、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−ＳＲ16Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ16（例えば、−ＳＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3）、−ＳＲ16Ｎ（Ｒ17）2（但し、−ＳＲ16 Ｎ（Ｒ17）2におけるＲ16は−ＣＨ2−でない）から選択され、ここで各Ｒ17は、
独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16（例えば、−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ2）2ＮＨ2）、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ（
例えば、アルキル置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テト
ラゾール−５−イルチオ））、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択
され、このアルキルまたはアルケニル基は、ハロ、−ＯＲ15または−ＣＯ2Ｒ15
で必要に応じて置換されており； Ｒ3およびＲ4は、同一であっても異なってもよく、そして各々は、独立して、
Ｈを表し、Ｒ1およびＲ2、またはＲ3およびＲ4のうち任意の置換基が一緒になっ
て、ベンゼン環（環ＩＩＩ）へ縮合した飽和または不飽和のＣ5〜Ｃ7の縮合環を
示し； Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ15、アルキル
またはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、−ＯＲ15、−ＳＲ15、
−Ｓ（Ｏ）tＲ16、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−Ｎ（Ｒ15）2、−ＮＯ2、−ＣＯＲ15
、−ＯＣＯＲ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ15、−ＯＰＯ3Ｒ15で必要に応じて
置換されるか、またはＲ5は、Ｒ6と組み合わされて、＝Ｏまたは＝Ｓを表し； Ｒ8は、以下から選択される：Ｈ、Ｃ3〜Ｃ4アルキル（好ましくは、分枝鎖ア
ルキル、そして最も好ましくはＣ4〜Ｃ7分枝鎖アルキル）、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロ
アルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換
ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シク
ロアルキルアルキル； Ｒ8置換基についての置換基は、以下から選択され：アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、シクロアルキル
アルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2または−
ＣＯ2Ｒ18；但し、この−ＯＲ18および−Ｎ（Ｒ18）2置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ 8 −部分のＮへ結合している炭素へ結合しておらず； 各Ｒ18は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリールまたはシクロアルキル； Ｒ9およびＲ10は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルま
たは−ＣＯＮ（Ｒ18）2（ここでＲ18は、上記に定義の通りである）；そして置
換可能なＲ9およびＲ10基は、以下から選択される１以上（例えば、１〜３）の
置換基によって必要に応じて置換され：アルキル（例えば、メチル、エチル、イ
ソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリール
アルキル（すなわち、Ｒ9および／またはＲ10基は、非置換であってもよく、ま
たは１〜３個の上述の置換基で置換されてもよく、但し、Ｒ9および／またはＲ1 0 がＨである場合を除く）；あるいは Ｒ9およびＲ10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6のシ
クロアルキル環を形成し； Ｒ11およびＲ12は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、
−ＣＯＮ（Ｒ18）2−ＯＲ18または−Ｎ（Ｒ18）2（ここで、Ｒ18は上記に定義の
通りである）；但し、−ＯＲ18およびＮ（Ｒ18）2基は、窒素原子に隣接する炭
素原子に結合しておらず；そしてこの置換可能なＲ11およびＲ12基が、以下から
選択される１以上（例えば、１〜３）の置換基で必要に応じて置換されており：
アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、ア
リールアルキル、またはヘテロアリールアルキル；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ13は、以下から選択されるイミダゾール環であり：
【０００５】
【化１９】 ここで、Ｒ19は、以下から選択され：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキ
ル、（４）アリール、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（
ここで、これらの置換基は、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）またはＣＮから選択
される）、（７）−Ｃ（アリール）3（例えば、−Ｃ（フェニル）3、すなわちト
リチル）または（８）シクロアルキル； 上記イミダゾリル環２．０または２．１は、必要に応じて１または２個の置換
基で置換され、そして上記イミダゾール環４．０は、１〜３の置換基で必要に応
じて置換され、そしてこのイミダゾール環４．１は、１つの置換基で必要に応じ
て置換され、ここで、環２．０、２．１、４．０および４．１についての上記任
意の置換基は、上記イミダゾール環の炭素原子へ結合され、そして上記任意の置
換基は、独立して、以下から選択され：−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2Ｏ
Ｒ35、−ＯＲ18、−ＳＲ18、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ18）2（ここで、各Ｒ18は独立して選
択される）；各Ｒ34は独立して、Ｈまたはアルキル（好ましくは、−ＣＨ3）か
ら選択され、好ましくはＨであり；Ｒ35は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、または−Ｃ
（Ｏ）ＮＨＲ20から選択され、そしてＲ20は、以下に定義される通りであり（好
ましくは、Ｒ20は、アルキルまたはシクロアルキル、最も好ましくはシクロペン
チルまたはシクロヘキシルである）；Ｑは、アリール環（例えば、フェニル）、
シクロアルキル環（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはヘテ
ロアリール環（例えば、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリルまたはチ
アゾリル）を示し、上記Ｑは、ハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、アルキル、ア
リール、−ＯＲ18、−Ｎ（Ｒ18）2（ここで、各Ｒ18は、独立して選択される）
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2（ここで各Ｒ18は独立して
選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換され
、ここで、Ｒ18は上記に定義される通りであり；（−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35基の例
としては、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＯＲ20および−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＲ20が挙げられる）； Ｒ14は、以下から選択され：
【０００６】
【化２０】 Ｒ15は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル
； Ｒ16は、以下から選択され：アルキルまたはアリール； Ｒ20は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘ
テロシクロアルキル（但し、Ｒ14が基５．０または８．０である場合、Ｒ20はＨ
ではない）； Ｒ20がＨ以外である場合、上記Ｒ20は、必要に応じて、以下から選択される１
以上（例えば、１〜３）の置換基によって置換され：ハロ、アルキル、アリール
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3）、−ＯＲ18または−Ｎ（Ｒ1 8 ）2、ここで、各Ｒ18基は、同一であっても異なってもよく、そしてここで、Ｒ 18 は上記に定義の通りであり、但し、上記任意の置換基は、酸素原子または窒素
原子に隣接する炭素原子へ結合しておらず； Ｒ21は、以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シ
クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロア
ルキル； Ｒ21がＨ以外である場合、上記Ｒ21基は、以下から選択される１以上（例えば
、１〜３）置換基で必要に応じて置換され：ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ 18 または−Ｎ（Ｒ18）2、ここで、各Ｒ18基は、同一であっても異なってもよく
、そしてここで、Ｒ18は上記に定義の通りであり、但し、上記任意の置換基は、
酸素原子または窒素原子に隣接する炭素原子へ結合しておらず； ｎは、０〜５であり； 各ｎについて（すなわち、各−Ｃ（Ｒ32）（Ｒ33）−基について）の各Ｒ32お
よびＲ33は、独立して以下から選択され：Ｈ、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ
（Ｒ18）2、−ＯＲ18または−Ｎ（Ｒ18）2；ここで、Ｒ18は上記に定義の通りで
あり；そしてここで上記置換可能なＲ32およびＲ33基は、以下から選択される１
以上（例えば、１〜３）の置換基によって必要に応じて置換され：アルキル（例
えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキ
ル、またはヘテロアリールアルキル；あるいは、 Ｒ32およびＲ33は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
ロアルキル環を形成し；そして Ｒ36が、分枝鎖アルキル、非分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、またはアリール（例えば、フェニル）から選択され；そして 但し以下であり： （１）Ｒ14が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸ
がＮである場合、Ｒ8は以下から選択され：Ｃ3〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ3〜Ｃ10
アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル
、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロア
ルキルアルキル；そして （２）Ｒ14が基６．０、７．０、７．１または８．０から選択され、ＸがＮで
あり、そしてＲ8がＨである場合、Ｒ13（すなわち、イミダゾール環２．０、４
．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18基）との間のア
ルキル鎖が、置換されており、すなわち以下であり：（ａ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、
Ｒ12、Ｒ32、またはＲ33のうちの少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／ま
たは（ｂ）Ｒ9およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12が、一緒になって
シクロアルキル環を形成する。
【０００７】 本発明はまた、上記に定義されるような式１．０の化合物を提供し、ここで、
Ｒ14が５．０であり、ＸがＮ-であり、そしてＲ8がＨである場合、Ｒ13（すなわ
ち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ18基）との間のアルキル鎖が、置換されている、すなわち、以下で
ある：（ａ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、またはＲ33のうちの少なくとも１
つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ9およびＲ10、ならびに／または
Ｒ11およびＲ12が、一緒になってシクロアルキル環を形成する。
【０００８】 本発明の化合物は：（ｉ）インビトロで、強力にファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼを阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ
Ｉを阻害せず：（ｉｉ）ファルネシルアクセプターである形質転換Ｒａｓの形態
によって誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプタ
ーとなるように操作された形質転換Ｒａｓの形態によって誘導される表現型変化
をブロックせず；（ｉｉｉ）ファルネシルアクセプターであるＲａｓの細胞内プ
ロセッシングをブロックするが、ゲラニルゲラニルアクセプターとなるように操
作されたＲａｓの細胞内プロセッシングをブロックせず；そして（ｉｖ）形質転
換Ｒａｓによって誘導される、培養物中の異常な細胞増殖をブロックする。
【０００９】 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび癌遺伝
子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。従って、本発明は、有効量の
上述の三環式化合物の投与によって、哺乳動物（特にヒト）においてファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼ）を阻害する方法をさらに提供する。ファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼを阻害するための本発明の化合物の患者への投与は、以下に記
載される癌の処置において有用である。
【００１０】 本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、異常な細胞（形
質転換細胞を含む）の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。細胞の
異常な増殖は、正常な制御機構に依存しない細胞増殖（例えば、接触阻害の損失
）をいう。これは、以下の異常な増殖を含む：（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発
現する腫瘍細胞（腫瘍）：Ｒａｓタンパク質が別の遺伝子における癌遺伝子変異
の結果として活性化される腫瘍細胞；ならびに（３）異常なＲａｓ活性化が生じ
る他の増殖的疾患の良性細胞および悪性細胞。
【００１１】 本発明はまた、有効量の三環式化合物（本明細書中で記載される）をこのよう
な処置を必要とする哺乳動物へ投与することによって、腫瘍増殖を阻害または処
置するための方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上述の化合物の投与に
よって、活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害または処置するため
の方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍の例としては、以下が挙げられ
るが、これらに限定されない：肺癌（例えば、肺腺癌）、脾臓癌（例えば、脾臓
癌腫（例えば、外分泌脾臓癌））、結腸腺癌（例えば、結腸直腸癌腫（例えば、
結腸腺癌腫および結腸腺腫））、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（Ａ
ＭＬ））、甲状腺小胞癌、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、表皮癌腫
、黒色腫、乳癌および前立腺癌。
【００１２】 本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患を阻害または処置するため
の方法を提供すると考えられ、ここで、Ｒａｓタンパク質が、他の遺伝子におけ
る癌遺伝子変異の結果として異常に活性化され（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体が
、癌遺伝子形態に対する変異によって活性化されない）、上記阻害または処置が
、有効量の本明細書に記載される三環式化合物の、このような処置が必要である
哺乳動物（例えば、ヒト）への投与によって達成される。例えば、良性増殖性障
害神経線維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、
ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異もしくは過剰発現によって活性
化される腫瘍が、本明細書中に記載される三環式化合物によって阻害または処置
され得る。
【００１３】 本発明の方法において有用である三環式化合物は、細胞の異常な増殖を阻害ま
たは処置する。理論によって結び付けられることを望まないが、これらの化合物
は、Ｇプロテインイソプレニル化をブロックし、従って増殖性疾患（例えば、腫
瘍および癌）の処置においてこれらの化合物を有効にすることによって、Ｇプロ
テイン機能（例えば、ｒａｓ ｐ２１）の阻害を介して、機能し得ることが考え
られる。理論によって結び付けられることを望まないが、これらの化合物は、ｒ
ａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、そして従ってｒａｓ
形質転換細胞に対して抗増殖性活性を示すと考えられる。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本明細書で使用される場合、以下の用語が、他に述べられない限り、以下に定
義されるように使用される： ＭＨ+は、質量分析における分子の分子イオン＋水素を示す； ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを示す； ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5（すなわち、ベンジルオキシカルボニル
）を示す； ＣＨ2Ｃｌ2は、ジクロロメタンを示す； ＣＩＭＳは、化学イオン化質量分析を示す； ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを示す； ＤＥＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイジド
ヒドロクロリドを示すＥＤＣＩを示す； ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す； Ｅｔは、エチルを示す； ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを示す； ＥｔＯＨは、エタノールを示す； ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を示す； ＩＰＡは、イソプロパノールを示す； ｉＰｒＯＨは、イソプロパノ−ルを示す； Ｍｅは、メチルを示す； ＭｅＯＨは、メタノールを示す； ＭＳは、質量分析を示す； ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを示す； Ｐｈは、フェニルを示す； Ｐｒは、プロピルを示す； ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す； ＴＥＡは、トリエチルアミンを示す； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を示す； ＴＨＦは、テトラヒドロフランを示す； Ｔｒは、トリチルを示す； アルキルは、直鎖または分枝の炭素鎖を示し、そして１〜２０個の炭素原子、
好ましくは１〜６個の炭素原子を含む； アシルは、Ｇ−Ｃ（Ｏ）−基を示し、ここで、Ｇは、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ
−アリール、またはＮＲ25Ｒ26を示し、ここで、Ｒ25およびＲ26は、独立してア
ルキルまたはアリールから選択される； アリールアルキルは、アルキル基（上記に定義される通りである）であって、
アリール（以下に定義される通りである）で置換され、別の置換基からの結合が
このアルキル部分に対してである、基を示す； アリール（アリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原
子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環（例えば、アリールは、フェニル環で
ある）を有する炭素環式基を示し、この炭素環式基の利用可能な置換可能な炭素
原子は、結合の可能な点として意図され、この炭素環式基は、１以上のハロ、ア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2 、−ＳＯ2Ｒ18、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、−ＣＯＯＲ23または−ＮＯ2で必要に応じて置換（例えば、１〜３個）さ
れ、ここでＲ23はアルキルまたはアリールを示す；そして シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の
飽和炭素環式環を示し、このシクロアルキル環は、１以上（例えば、１、２また
は３）のアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）で必要に応じて置換され、
そして１を超えるアルキル基が存在する場合、各アルキル基は、独立して選択さ
れる； シクロアルキルアルキルは、アルキル基（上記で定義される通りである）で置
換されたシクロアルキル基（上記で定義される通りである）であって、その結果
、別の置換基からの結合がこのアルキル部分に対してである基を示す； ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す； ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール基（以下に定義される通りである）で置
換されたアルキル基（上記で定義される通りである）であって、その結果、別の
置換基からの結合がこのアルキル基に対してである基を示す； ヘテロアリールは、必要に応じてＲ3およびＲ4で置換された、Ｏ、ＳまたはＮ
から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する環式基であって、このヘテ
ロ原子は、炭素環式環構造を中断し、そして芳香族性を提供するに十分な数の非
局在化したπ電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は、好ましくは、２〜１４個
の炭素原子を含み、例えば、２−もしくは３−フリル−、２−もしくは３−チエ
ニル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−もしくは４−
ピリダジニル、３−、５−もしくは６−［１，２，４−トリアジニル］、３−も
しくは５−［１，２，４−チアジゾリル（ｔｈｉａｄｉｚｏｌｙｌ）］、２−、
３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−、３−、４−、５−
、６−もしくは７−インドリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４
−もしくは５−オキサゾリル、トリアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル
もしくはピリジルＮ−オキシド（必要に応じてＲ3およびＲ4で置換される）であ
り、ここで、ピリジルＮ−オキシドは、以下のように示され得る：
【００１５】
【化２１】 ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素
原子を含む、飽和の、分枝または非分枝の炭素環式環を示し、この炭素環式環は
、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ24から選択される１〜３個のヘテロ基によって中
断され、ここでＲ24はアルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2を示し、こ
こで、Ｒ18は、上記に定義の通りである（例えば、−（ＣＯ）ＮＨ2）かまたは
アシル−（適切なヘテロシクロアルキル基（２−もしくは３−テトラヒドロフラ
ニル、２−もしくは３−テトラヒドロチエニル、２−，３−または４−ピペリジ
ニル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−もしくは３−ピペリジニル、２−も
しくは４−ジオキサニル、モルホリニルなどを含む））である。
【００１６】 三環式系における位置は、以下である：
【００１７】
【化２２】 式１．０の化合物は、以下に示す２Ｒおよび２Ｓ異性体を含む（２Ｒが好まし
い）：
【００１８】
【化２３】 Ｒ8置換基の例としては、以下が挙げられる：ベンジル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2 、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロプロピル、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、
【００１９】
【化２４】 Ｒ9およびＲ10基の例としては、Ｈおよびベンジルが挙げられる。
【００２０】 Ｒ11およびＲ12基の例としては、以下が挙げられる：Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）3ＣＨ3、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、
および−ＯＨ。
【００２１】 シクロプロピルは、Ｒ11およびＲ12基が結合する炭素原子と共に一緒になって
シクロアルキル環を形成する、Ｒ11およびＲ12基の例である。
【００２２】 Ｒ13部分についての任意の置換基の例としては、以下が挙げられる：−ＣＨ3
、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ
−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ2、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3 。
【００２３】 Ｒ19の例としては、以下が挙げられる：−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−
Ｃ（フェニル）3、Ｈ、メチルもしくはエチル。
【００２４】 基５．０についてのＲ20の例としては、以下が挙げられる：ｔ−ブチル、エチ
ル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＨ3 、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、
【００２５】
【化２５】 基５．０についてのＲ20の別の例は、以下である：
【００２６】
【化２６】 ６．０についてのＲ20およびＲ21の例としては、以下が挙げられる：シクロヘ
キシル、ｔ−ブチル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）2、エチル、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、フ
ェニル、ベンジル、−（ＣＨ2）2フェニル、および−ＣＨ3。
【００２７】 ７．０についてのＲ20の例としては、以下が挙げられる：４−ピリジルＮＯ、
−ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシル
および
【００２８】
【化２７】 ７．１についてのＲ36についての例としては、以下が挙げられる：シクロヘキ
シル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、
【００２９】
【化２８】 ８．０についてのＲ20についての例としては、以下が挙げられる：メチル、ｉ
−プロピルおよびシクロヘキシルメチル。
【００３０】 Ｒ32およびＲ33の例としては、以下が挙げられる：Ｈ、フェニル、−ＯＨおよ
びベンジル。
【００３１】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）である場合、Ｒ8は、以下から選択される：Ｃ3〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ 3 〜Ｃ10アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換
シクロアルキルアルキル。
【００３２】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）であり、そしてＲ8が、Ｈである場合、Ｒ13（すなわち、イミダゾール
環２．０、４．０または４．１）とアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18基
）の間のアルキル鎖は、置換されている、すなわち、以下である：（ａ）Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、またはＲ33のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、
そして／または（ｂ）Ｒ9およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12が、一
緒になって、シクロアルキル環を形成する。
【００３３】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が基５．０であり
、そしてＸがＣまたはＣＨ（好ましくはＣＨ）であり、そしてＲ8がＨである場
合、Ｒ13（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０または４．１）とアミド部
分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18基）の間のアルキル鎖は、置換されている、す
なわち、以下である：（ａ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、またはＲ33のうち
少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ9およびＲ10、なら
びに／またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、シクロアルキル環を形成する。
【００３４】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましく
はＣＨ）である場合、Ｒ8は、以下から選択される：アリールアルキル、置換ア
リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シク
ロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキル。
【００３５】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、５．０であり
、そしてＸが、ＣまたはＣＨ（好ましくはＣＨ）である場合、Ｒ8は、以下から
選択される：アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロ
アルキルアルキル。
【００３６】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、基６．０、７
．０、７．１または８．０から選択され、そしてＸが、Ｎである場合、Ｒ8は、
以下から選択される：アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、または置
換シクロアルキルアルキル。
【００３７】 本発明の化合物は、式１．０の化合物を含み、ここで、Ｒ14が、５．０であり
、そしてＸが、Ｎである場合、Ｒ8は、以下から選択される：アリールアルキル
、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、または置換シクロアルキルアルキル。
【００３８】 従って、本発明の１実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００３９】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００４０】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくはＣＨ）、でありそして他の置換基は式１．０について定義され
る通りである化合物に関する。
【００４１】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ8がアリールアルキルまたは置換アリールアルキル（好ましくは、アリール
アルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである
化合物に関する。
【００４２】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ8がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（好ましく
は、ヘテロアリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。
【００４３】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、Ｒ8がシクロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（好ましく
は、シクロアルキルアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。
【００４４】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がアリールアルキルまたは置換アリール
アルキル（好ましくは、アリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．
０について定義される通りである化合物に関する。
【００４５】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘ
テロアリールアルキル（好ましくは、ヘテロアリールアルキル）であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００４６】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がシクロアルキルアルキルまたは置換シ
クロアルキルアルキル（好ましくは、シクロアルキルアルキル）であり、そして
他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００４７】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＣまたは
ＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がＨである場合、Ｒ13（すなわち、イミ
ダゾール環２．０、４．０または４．１）とこのアミド部分（すなわち、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ18基）との間のアルキル鎖が、置換されている、すなわち（ａ）Ｒ9、Ｒ1 0 、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、またはＲ33のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そ
して／または（ｂ）Ｒ9およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12が、一緒
になって、シクロアルキル環を形成し、そして他の置換基は式１．０について定
義される通りである化合物に関する。
【００４８】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14がカルバメート基５．０であり、ＸはＮであり
、そしてＲ8がＨである場合、Ｒ13（すなわち、イミダゾール環２．０、４．０
または４．１）とこのアミド部分（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ18基）との間のア
ルキル鎖が、置換されている、すなわち（ａ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、
またはＲ33のうち少なくとも１つが、Ｈ以外であり、そして／または（ｂ）Ｒ9
およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12が、一緒になって、シクロアルキ
ル環を形成し、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合
物に関する。
【００４９】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ8がアリールアルキルまたは置換アリール
アルキル（好ましくはアリールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０
について定義される通りである化合物に関する。
【００５０】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ8がヘテロアリールアルキルまたは置換ヘ
テロアリールアルキル（好ましくはヘテロアリールアルキル）であり、そして他
の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００５１】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＮであり、Ｒ8がシクロアルキルアルキルまたは置換シ
クロアルキルアルキル（好ましくはシクロアルキルアルキル）であり、そして他
の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する。
【００５２】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がアリ
ールアルキルまたは置換アリールアルキル（好ましくはアリールアルキル）であ
り、そして他の置換基は式１．０について定義される通りである化合物に関する
。
【００５３】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がヘテ
ロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル（好ましくはヘテロアリ
ールアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りで
ある化合物に関する。
【００５４】 本発明の別の実施形態は、Ｒ14が６．０、７．０、７．１または８．０から選
択される基であり、ＸはＣまたはＣＨ（好ましくは、ＣＨ）であり、Ｒ8がシク
ロアルキルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル（好ましくはシクロアル
キルアルキル）であり、そして他の置換基は式１．０について定義される通りで
ある化合物に関する。
【００５５】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は、好ましくは、Ｈまたはハロから選択され、そし
てより好ましくはＨ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌから選択され、そして最も好ましく
はＨ、ＢｒまたはＣｌから選択される。式１．０の代表的な化合物としては、例
えば：（１）３，８，１０−トリハロ；（２）３，７，８−トリハロ；（３）３
，８−ジハロ；（４）８−ハロ；および（５）１０−ハロ置換の化合物のような
トリハロ、ジハロおよびモノハロ置換の化合物が挙げられ：ここで、各ハロは、
独立して選択される。式１．０の好ましい化合物としては、以下が挙げられる：
（１）３−Ｂｒ，８−Ｃｌ，１０−Ｂｒ−置換化合物；（２）３−Ｂｒ，７−Ｂ
ｒ，８−Ｃｌ−置換化合物；（３）３−Ｂｒ，８−Ｃｌ−置換化合物；（４）８
−Ｃｌ−置換化合物；および（５）１０−Ｃｌ−置換化合物。３，８−ジハロ化
合物がより好ましく、そし８−ハロ化合物が最も好ましい。従って、例えば、３
−Ｂｒ，８−Ｃｌ置換化合物がより好ましく、そして８−Ｃｌ置換化合物が最も
好ましい。
【００５６】 置換基ａは、好ましくは、ＮまたはＮ+Ｏ-であり、Ｎが好ましい。
【００５７】 ＡおよびＢは、好ましくはＨ2であり、すなわち、任意の結合が存在せず、そ
してＣ５−Ｃ６結合が、非置換である。
【００５８】 Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、好ましくはＨである。
【００５９】 Ｘは、好ましくは、ＮまたはＣＨであり（すなわち、任意の結合が存在しない
）、そしてより好ましくはＸはＮである。
【００６０】 Ｒ8は、好ましくは、以下から選択される：アリールアルキル、置換アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シクロアル
キルアルキルまたは置換シクロアルキルアルキル。最も好ましくは、Ｒ8は、以
下から選択される：アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）アルキル、ヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、置換ヘテロアリール
−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、シクロアルキル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、または置換シ
クロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル。より好ましくは、Ｒ8は、以下から選択
される：アリール−ＣＨ2−、置換アリール−ＣＨ2−、ヘテロアリール−ＣＨ2
−、置換ヘテロアリール−ＣＨ2−、シクロアルキル−ＣＨ2−または置換シクロ
アルキル−ＣＨ2−。なおより好ましくは、Ｒ8は、以下から選択される：ベンジ
ル、３−ピリジルメチル、４−フルオロ−ベンジルまたはシクロプロピルメチル
、そしてなおより好ましくは、Ｒ8はベンジルである。
【００６１】 Ｒ13は、好ましくは、環２．０または４．０である。イミダゾール環の置換可
能な炭素原子上で置換される場合、この置換基は、一般的に以下から選択される
：−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35、またはアルキル
、例えば、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−
ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピロピル、ＮＨ2、また
は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3。
【００６２】 Ｒ19は、好ましくは、Ｈまたはアルキルであり、最も好ましくはＨ、メチルま
たはエチル、そしてより好ましくはメチルである。
【００６３】 Ｒ14は、好ましくは、上述の置換基５．０によって示されるカルバメート基で
ある。好ましくは、置換基５．０についてのＲ20は、以下から選択される：アル
キル、置換アルキル、アリール、シクロアルキル、または−ＯＨで置換されたシ
クロアルキル（但し、この−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素へ結合して
いない）。より好ましくは、置換基５．０についてのＲ20は、以下から選択され
る：Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ5〜Ｃ7シクロアルキル。最も好ましくは、置換基
５．０についてのＲ20は、以下から選択される：ｔ−ブチル、ｉ−プロピルおよ
びシクロヘキシル。そしてｉ−プロピルおよびシクロヘキシルがより好ましく、
そしてシクロヘキシルがなおより好ましい。
【００６４】 置換基６．０におけるＲ20は、好ましくは、以下から選択される：アルキルま
たはシクロアルキル；より好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピルまたはシクロ
ヘキシル；そしてより好ましくは、シクロヘキシル。Ｒ21は、好ましくは、以下
から選択される：Ｈまたはアルキル；最も好ましくは、Ｈ、メチルまたはイソプ
ロピル；そしてより好ましくは、Ｈ。
【００６５】 置換基７．０におけるＲ20は、好ましくは、以下から選択される：シクロアル
キルまたはアルキル；最も好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、イソプ
ロピル；そしてより好ましくは、シクロヘキシル。
【００６６】 置換基７．１におけるＲ36は、好ましくは、以下から選択される：フェニル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【００６７】
【化２９】 そして最も好ましくは、以下から選択される：シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシル。
【００６８】 置換基８．０におけるＲ20は、好ましくは、以下から選択される：アルキルま
たはシクロアルキルアルキル；最も好ましくは、メチル、イソプロピルまたはシ
クロヘキシルメチル；より好ましくは、メチルまたはイソプロピル；そしてなお
より好ましくはメチル。
【００６９】 Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、好ましくは以下から選択される：Ｈ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、−ＣＯＮ（Ｒ18）2（例え
ば、−ＣＯＮＨ2）、またはＲ9およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12が
一緒になって、シクロアルキル環を形成し、この環は、好ましくは、シクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７０】 Ｒ14が、カルバメート置換基５．０であり、そしてＲ8がＨでない場合、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12は、好ましくは、Ｈである。
【００７１】 Ｒ14が、置換基６．０、７．０、７．１および８．０から選択され、そしてＲ 9 、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のうちの少なくとも１つがＨ以外である場合、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のうちの少なくとも１つが、以下である： （Ｉ）好ましくは以下から選択される：（１）Ｃ1〜Ｃ4アルキル、（２）−Ｃ
ＯＮ（Ｒ18）2、または（３）Ｒ9およびＲ10、ならびに／またはＲ11およびＲ12 が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になる場合に形成されるシクロアルキ
ル環； （ＩＩ）最も好ましくは、以下から選択される：（１）メチル、（２）イソプ
ロピル、（３）−ＣＯＮＨ2または（４）シクロプロピル；そして （ＩＩＩ）より好ましくは、以下から選択される：（１）Ｒ9およびＲ10がＨ
であり、そしてＲ11およびＲ12のうちの１つが、アルキル（好ましくは、メチル
またはイソプロピル）から選択され、そして他方がＨまたはアルキル（好ましく
は、メチル）から選択される；（２）Ｒ9およびＲ10がＨであり、そしてＲ11お
よびＲ12が一緒になってシクロアルキル環（好ましくは、シクロプロピル）を形
成する；あるいは（３）Ｒ11およびＲ12がＨであり、そしてＲ9およびＲ10のう
ちの１つが−ＣＯＮＨ2であり、他方がＨである。
【００７２】 好ましい化合物としてはまた、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、およびＲ12のうちの少なく
とも１つがＨ以外である場合、以下である化合物が挙げられる：Ｒ9およびＲ10
がＨであり、そしてＲ11およびＲ12が同一かまたは異なるアルキル、好ましくは
同一であり、ここで、このアルキルはより好ましくはメチルである。
【００７３】 本発明の化合物について、ｎは好ましくは０〜４、より好ましくは０〜２、そ
して最も好ましくは０または１である。
【００７４】 好ましくは、Ｒ32およびＲ33の各々は、独立して、以下から選択される：Ｈ、
−ＯＲ18、アリールまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル）；最も好まし
くはＨ、−ＯＨまたはフェニル；そしてより好ましくはＨ。
【００７５】 ＸがＮまたはＣＨである式１．０についての化合物としては、Ｃ−１１結合を
参照して、Ｒ−異性体およびＳ−異性体が挙げられる：
【００７６】
【化３０】 式１．０の化合物としてはまた、２Ｓ立体化学およびＣ−１１ Ｒ−またはＣ
−１１ Ｓ−立体化学を有する化合物が挙げられる。
【００７７】 本発明の化合物としては、以下が挙げられる：
【００７８】
【化３１】 本発明の化合物はまた、これら化合物が２Ｓ立体化学を有することを除いて、
１３．０〜１５．０、１５．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０、１
９．１、２０．０、２０．１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４．１
〜２４．７に対応する化合物を含む。
【００７９】 本発明の化合物はまた、環Ｉがピリジルの代わりにフェニルであることを除い
て、１３．０〜１５．０、１５．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０
、１９．１、２０．０、２０．１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４
．１〜２４．７に対応する化合物を含む。
【００８０】 本発明の化合物はまた、環Ｉがピリジルの代わりにフェニルであり、そしてこ
れらの化合物が２Ｓ立体化学を有することを除いて、１３．０〜１５．０、１５
．１、１６．０、１６．１、１７．０〜１９．０、１９．１、２０．０、２０．
１〜２３．０、２３．１、２４．０、および２４．１〜２４．７に対応する化合
物を含む。
【００８１】 式１．０の好ましい化合物としては、以下の式の化合物を含む：
【００８２】
【化３２】 （すなわち、ここで、Ｒ14は、カルバメート基５．０である）ここで、全ての置
換基は上記に定義される通りである。
【００８３】 式２５．０の好ましい化合物は、以下である：
【００８４】
【化３３】 そして式２．７：
【００８５】
【化３４】 が、最も好ましい（ここで、全ての置換基が上記に定義される通りである）。
【００８６】 式２５．０の化合物は、以下を含む：
【００８７】
【化３５】 ここで、全ての置換基は上記に定義される通りである。
【００８８】 式２８．０および２９．０の好ましい化合物は、Ｒ1〜Ｒ4置換基が、トリハロ
、ジハロおよびモノハロ置換の化合物（上記に定義される通りである）を作製す
るように選択される化合物である。
【００８９】 式２９．０の化合物が好ましい。最も好ましいのは、Ｒ8が、ベンジル、４−
フルオロベンジル、３−ピリジルメチルまたはシクロプロピルメチルから選択さ
れ；Ｒ20が、シクロヘキシル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル（シクロヘキシル
がより好ましい）であり、Ｒ1が、ＢｒまたはＨであり、Ｒ3がＣｌであり、そし
てＲ4がＨである、式２９．０の化合物である。より好ましいのは、Ｒ8がベンジ
ルであり、Ｒ20がシクロヘキシル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチル（シクロヘキ
シルがなおより好ましい）であり、Ｒ1がＨであり、Ｒ3がＣｌであり、そしてＲ 4 がＨまたはＣｌである、式２９．０の化合物である。
【００９０】 本発明の好ましい化合物は、以下を含む：
【００９１】
【化３６】 最も好ましい化合物は、以下の化合物を含む：
【００９２】
【化３７】 より好ましい化合物は、実施例５８、１９９、２２５、２２６、２２９、２３
２および３２６を含む。実施例５８、１９９、２２５、２２９および３２６の化
合物が、なおより好ましい。実施例２２５の化合物が、なおさらにより好ましい
。好ましくは、実施例２２５、２２９および３２６の化合物が、経口的に投与さ
れる。
【００９３】 本発明はまた、実施例２６、３０、３２、４１、４２、４３、４４、８１、１
０５、１０６、２９３、および３０９の化合物に関する。実施例３０９の化合物
が、好ましい。
【００９４】 本発明はまた、実施例３１、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、６
７、６８、６９、７０、７３、７５、２６３、２８２、２８３、２８４、２８７
、および２８９の化合物に関する。実施例６７、６８、６９、および７０の化合
物が、好ましい。
【００９５】 本発明はまた、実施例２７、２８、２９、７１、７２、７４、７６、９８、１
０１、１０３、１０４、１０７、１０８、１１０、１１１、２５５、２５６、２
５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６５、２６６、２
６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２
７６、２７７、２７８、２８５、２８６、２８６Ａ、２９０、２９１、２９２、
２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０１、３０２、および３
０３の化合物に関する。
【００９６】 実施例１０１、１０３、７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃおよび２５９の化合物
が、好ましい。
【００９７】 本発明はまた、実施例３３、２７９、２８０、および２８１の化合物に関する
。
【００９８】 環系の内部に引かれる線は、示される結合が置換可能な任意の環炭素原子に結
合し得ることを示す。
【００９９】 本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステ
レオマー、アトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合
形態（ラセミ混合物を含む）の両方でこのような全ての異性体を考慮する。エノ
ール形態もまた、含まれる。
【０１００】 特定の三環式化合物は、本質的に酸性である（例えば、カルボキシルまたはフ
ェノール性ヒドロキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容
可能な塩を形成し得る。このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム。カ
ルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が挙げられる。また、薬学的に受容可
能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩が、考慮される。
【０１０１】 特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩
）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得、一方、アミノ
基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩形成の
ために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸および業者に周知である他の無機酸およびカルボン酸であ
る。これらの塩は、従来の様式で遊離塩基形態を塩を形成するに十分な量の所望
の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な塩基の
希薄水溶液（例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸
水素ナトリウム）で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、特定
の物理的特定（例えば、極性溶媒中の溶解度）がそれらのそれぞれの塩形態とは
いくらか異なるが、この酸および塩基の塩は、他の点では、本発明の目的につい
てそれらのそれぞれの遊離塩基形態に等価である。
【０１０２】 全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして全ての酸および塩基の塩が、本発明の目的につ
いて対応する化合物の遊離形態に等価であると考えられる。
【０１０３】 式１．０の化合物は、非溶媒和形態でならびに水和形態（例えば、半水和）を
含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水
、エタノールなど）溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等しい
。
【０１０４】 本発明の化合物は、ＷＯ ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日公開）、
ＷＯ ９６／３１４７８（１９９６年１０月１０日公開）、ＷＯ ９７／２３４
７８（１９９７年７月３日公開）、米国特許第５，７１９，１４８号（１９９８
年２月１７日発行）、および同時係属中の出願番号０９／０９４６８７（１９９
８年６月１５日出願、ＷＯ ９８／５７９６０（１９９８年１２月２３日公開）
もまた参照のこと）（各々の開示を本明細書中に参考として援用する）および以
下に記載される手順に従って、調製され得る。
【０１０５】 本発明の化合物は、以下に記載される反応スキームに従って調製され得る。
【０１０６】 （反応スキーム１（ｎは１である））
【０１０７】
【化３８】 スキーム１において、Ｒ11およびＲ12は、Ｈがアミド窒素に結合される場合（
すなわち、式１．０のＲ8がＨである場合）（例えば、４１．０）、好ましくは
メチルであり、そしてアミド窒素が置換される場合（すなわち、式１．０のＲ8
がＨではない）（例えば、４１．１）、好ましくはＨである。当業者は、他のア
シル化剤がシクロヘキシルイソシアネートの代わりに使用されて、ピペラジン窒
素に結合されたカルボニル基に結合された異なる基を有する化合物が得られるこ
とを理解する。当業者はまた、他のエステルが化合物３１．０の代わりに使用さ
れてイミダソール環とＣ（Ｏ）ＮＨ基との間の異なる炭素鎖を有する化合物が得
られることを理解する。
【０１０８】 化合物４１．０は、９０℃で還流またはニートにおいて、ＥｔＯＨ中の適切に
置換されたアクリレート３１．０に（２−、４−、および／または５−置換され
た）イミダゾールの共役付加と共に開始して調製され得る。エステル３２．０の
標準ＬＡＨ還元は、アルコール３３．０を与え、これはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応
を介してフタルイミド３５．０に転化され得る。還流におけるＥｔＯＨ中のヒド
ラジンによるフタルイミド基の除去は、アミン３６．０を与える。このアミンは
、ＣＯ2の放出と共にピペラジン無水物３７．０を開環し、イソシアネートとの
次の反応が尿素３８．０への１段階転化を与える。室温で５０％ＴＦＡによるＢ
ＯＣ基の除去は、塩３９．０を与え、これは三環式クロリド４０．０に容易に結
合され得、所望の生成物４１．０を与える。
【０１０９】 スキーム１および以下のスキームにおいて、ＹはＣ、ＮまたはＮ+Ｏ-を表し、
その結果ＮまたはＮ+Ｏ-から独立して選択される０−２のＹ置換基のみが存在し
得る。ＲAは、上記のイミダゾール環４．０に対して規定されたイミダゾール環
の任意の置換基を表す。ＲBは、Ｒ8のアリールまたはヘテロアリール基に対して
上で規定された任意の置換基を表す。
【０１１０】 例えば、Ｒ11およびＲ12がメチルである反応スキーム１に従って、使用する化
合物４２．０（１９９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６の調製
実施例４０を参照のこと）
【０１１１】
【化３９】 化合物４３．０
【０１１２】
【化４０】 が得られる。
【０１１３】 （反応スキーム２（ｎは０である））
【０１１４】
【化４１】 中間体アミン５１．０の合成は、９０℃でイミダゾール（または置換されたイ
ミダゾール）４４．０のナトリウム塩の４５．０によるアルキル化と共に開始す
る。エステル４６．０の標準ＬＡＨ還元は、アルコール４７．０を与える。４７
．０のトシル化および９０℃におけるＤＭＦ中でのフタルイミドカリウム４９．
０によるトシレートの置換は、フタルイミド誘導体５０．０を与え、これは還流
ＥｔＯＨ中のヒドラジンによってアミン５１．０に用意に転化され得る。Ｒ8が
Ｈではない化合物が、スキーム１に記載されるように調製され得る。
【０１１５】 スキーム１において３６．０に対して記載された手順と同様に、スキーム２の
３６．１、５１．０および５１．１は反応されて式１．０の化合物を形成する。
スキーム２において、Ｒ11およびＲ12は、Ｈがアミド窒素に結合される場合（す
なわち、式１．０のＲ８がＨである場合）、好ましくはメチルであり、そしてア
ミド窒素が置換される場合（すなわち、式１．０のＲ8がＨではない）好ましく
はＨである。
【０１１６】 （反応スキーム３ 環ＩＶ＝ピペリジン）
【０１１７】
【化４２】 化合物（±）５２．０は、ＷＯ９７／２３４７８（１９９７年７月３日に公開
された）に開示された手順と同様の手順に従って分解される。
【０１１８】 反応スキーム３で使用された試薬は以下である：反応工程ａ：Ｉｓａｔｏｉｃ
無水物／塩化メチレン／；反応工程ｂ：硝酸ナトリウム／塩酸／メタノール／塩
化銅；反応工程ｃ：（ｉ）水性塩酸／メタノール／還流（ｉｉ）水酸化ナトリウ
ム／ナトリウムシアニド；反応工程ｄ：濃塩酸／還流；および反応工程ｅ：ジ−
ｔｅｒｔ．ブチルジカーボネート／水酸化ナトリウム／テトラヒドロフラン。
【０１１９】 （反応スキーム４（ｎは１−５である））
【０１２０】
【化４３】 （反応スキーム５）
【０１２１】
【化４４】 （反応スキーム６−ｎは０である）
【０１２２】
【化４５】 スキーム６において、スキーム４に記載される手順を、
【０１２３】
【化４６】 の代わりに、
【０１２４】
【化４７】 を使用して行い、対応する尿素（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ20）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ2Ｒ20または−Ｃ（Ｏ）Ｒ20）、スルホンアミド（−ＳＯ2Ｒ20）またはカルバ
メート（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20）生成物（ここでｎは０である）を調製し得る。同様
に、スキーム４および５において、
【０１２５】
【化４８】 の代わりに、（スキーム４の手順に従ってＸＩから得られる）
【０１２６】
【化４９】 を使用して、対応する尿素、アミド、スルホンアミドおよびカルバメートを生成
し、ここでｎは０である。
【０１２７】 当業者はスキーム１、２および４−６において、他のアルデヒドが
【０１２８】
【化５０】 の代わりに使用され、式１．０のＲ8の他の置換基が得られることを理解する。
【０１２９】 当業者はまた、スキーム４および５において、
【０１３０】
【化５１】 の代わりに、
【０１３１】
【化５２】 を使用し、そしてスキーム６において、
【０１３２】
【化５３】 の代わりに、
【０１３３】
【化５４】 を使用して、対応する化合物を提供し、ここでこのイミダゾールは、環炭素によ
ってアルキル鎖に結合されることを理解する。
【０１３４】 （反応スキーム７（Ｒ9およびＲ10はＨではない））
【０１３５】
【化５５】 スキーム７において、アルコール３３．０は標準状態下で酸化されアルデヒド
を与え得る。Ｒ9の対応するＧｒｉｇｎａｒｄの付加はアルコールを与え、スキ
ーム１のようにアミンにされ得るか、またはケトンへの再酸化を受け得、続いて
Ｒ10のＧｒｉｇｎａｒｄ付加される。Ｒ9＝Ｒ10の場合、エステル３２．０（ス
キーム１）は、２当量の適切なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬が付加される求電子試薬と
して使用され得る。
【０１３６】 （反応スキーム８（Ｒ9およびＲ10は、Ｈ、Ｃ連結イミダゾールでない））
【０１３７】
【化５６】 スキーム８において、ニトリルはＤＩＢＡＬ−Ｈによってアルデヒドに還元さ
れ得る。スキーム７の手順と同様に、次いでアルデヒドは適切なＧｒｉｇｎａｒ
ｄ試薬で処理され、アルコールを得る。Ｒ9＝Ｒ10またはＲ9・Ｒ10のいずれかを
有するＲ9、Ｒ10二置換誘導体を得るための酸化およびＧｒｉｇｎａｒｄ付加の
さらなるラウンドが存在し得る。得られるアルコールは、スキーム１または２の
いずれかに示される方法によってアミンに転化され得る。
【０１３８】 本発明において有用な化合物は、以下の実施例によって例示され、この実施例
は本開示の範囲を限定するように構成されるべきではない。
【０１３９】 （調製実施例１）
【０１４０】
【化５７】 （工程Ａ）
【０１４１】
【化５８】 ９０℃において４８時間、エチル２，２−ジメチルアクリレート（５０．０ｇ
、２．０当量）をイミダゾール（１３．２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に撹拌し
た。この得られた溶液を冷却し、水（１５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍ
Ｌ）で希釈し、分離した。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×７５ｍＬ）で洗浄し、合
わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を溶離
剤としてＣＨ2Ｃｌ2溶液中の１０％ＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、透明な油状物（１１．２７ｇ、２９％）として純粋な生
成物を得た。ＣＩＭＳ：ＭＨ+＝１９７。
【０１４２】 （工程Ｂ）
【０１４３】
【化５９】 工程Ａからの表題化合物の溶液（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ）をＬｉＡ
ｌＨ4（５１ｍＬ、エーテルの１Ｍ溶液、１．０当量）で処理した。この反応混
合物を室温で１時間撹拌し、後に飽和Ｎａ2ＳＯ4（約３．０ｍＬ）の滴下によっ
てクエンチした。この得られたスラリーをＮａ2ＳＯ4（固体）で乾燥し、ＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で希釈しそしてセライトのプラグを通して濾過した。この濾
液を濃縮し、黄色油状物（６．８７ｇ、８７％）を得、これをさらなる精製なし
で使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ+＝１５５。
【０１４４】 （工程Ｃ）
【０１４５】
【化６０】 ０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の工程Ｂの表題化合物（６．８５ｇ、４４．４
２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７．１９ｇ、１．１当量）、およびＰｈ3Ｐ（１
２．８２ｇ、１．１当量）の溶液に、１０分間にわたってＤＥＡＤ（７．６９ｍ
Ｌ、１．１当量）を加えた。この得られた溶液を室温まで加温し、４８時間撹拌
した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、この生成物をＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏか
らの結晶化によって単離し、白色固体（１０．０３ｇ、収率７９％）を得た。Ｃ
ＩＭＳ：ＭＨ+＝２８４。
【０１４６】 （工程Ｄ）
【０１４７】
【化６１】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の工程Ｃの表題化合物（９．５０ｇ、３３．５３ｍ
ｍｏｌ）およびＮ2Ｈ4（１．２５ｍｌ、１．２当量）の溶液を４時間還流した。
得られたスラリーを冷却し、濾過し、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。粗生
成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の１５％溶液（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4Ｏ
Ｈ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物（
２．８０ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝１５４。
【０１４８】 （調製実施例２−４） 実施例１に記載された手順と実質的に同じ手順によって、表１の３列目のアミ
ンを２列目のエステルから合成した。「Ｎｏ．」は、「調製実施例番号」を表す
。
【０１４９】
【表１】 （調製実施例５）
【０１５０】
【化６２】 ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）中の実施例１の表題化合物（０．１７ｇ、１．２ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン無水物（調製実施例４４）（０．２８ｇ、１．０
当量）を滴下し、そして得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、その後シクロヘ
キシルイソシアネート（０．２１ｍＬ、１．５当量）を添加した。室温で１５分
間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、真
空下で濃縮し、そして溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2溶液中の１０％ＭｅＯＨを使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（０．４６ｇ、収率
８５％）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝４９１。
【０１５１】 （調製実施例６）
【０１５２】
【化６３】 シクロヘキシルイソシアネートの代わりに、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル
オキシ）−スクシンイミド（ＣＢＺ−ＯＳｕｃ）を使用することを除いて、調製
実施例５に記載された手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した
（０．１６ｇ、収率８４％）。
【０１５３】 （調製実施例６．１） 以下：
【０１５４】
【化６４】 のアミンの代わりに、以下の調製実施例２のアミン：
【０１５５】
【化６５】 を使用することを除いて、調製実施例６に記載されたのと実質的に同じ手順によ
って、
【０１５６】
【化６６】 を得た。
【０１５７】 （調製実施例７）
【０１５８】
【化６７】 調製実施例３（表１）の表題化合物を使用することを除いて、調製実施例５に
記載される手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ
：ＭＨ+＝５７３。
【０１５９】 （調製実施例７．１）
【０１６０】
【化６８】 調製実施例２のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される手
順と実質的に同じ手順に従って、表題化合物を得た。
【０１６１】 （調製実施例７．２）
【０１６２】
【化６９】 調製実施例４のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される手
順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。
【０１６３】 （調製実施例７．３）
【０１６４】
【化７０】 調製実施例１０のアミンを使用することを除いて、調製実施例５に記載される
手順と実質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。
【０１６５】 （調製実施例８） （工程Ａ）
【０１６６】
【化７１】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（０．７５ｍＬ、１．０当量）中の調製
実施例１、工程Ｄの表題化合物（０．８２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）に、ピペラジ
ン無水物（１．６５ｇ、１．２当量）（調製実施例４４に記載されるように調製
した）を滴下し、得られた溶液を室温で撹拌した。この反応が完了した際（ＴＬ
Ｃ）、この溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０
％溶液（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）次いでＣＨ2Ｃｌ2中２０％（ＭｅＯＨ
中の１０％ＮＨ4ＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。ＣＩＭＳ：ＭＨ+＝３６６。
【０１６７】 （工程Ｂ）
【０１６８】
【化７２】 工程Ａの表題化合物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のＴＦＡの５０％溶液中で２
時間室温で撹拌した。この得られた溶液を減圧下で濃縮した。どのような残留す
るＴＦＡをもトルエンとの共沸によって除去し、粗生成物を得、これをさらなる
精製なしで使用した。ＣＩＭＳ：ＭＨ＋＝２６６。
【０１６９】 （工程Ｃ）
【０１７０】
【化７３】 工程Ｂの表題化合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（７．６２
ｍＬ、１０当量）を添加した。この反応混合物を５分間撹拌し、その後以下：
【０１７１】
【化７４】 の塩化物（０．９０８ｇ、０．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で９６
時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＣＨ 2 Ｃｌ2（２×２００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2溶液
中の５％、７．５％、次いで１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．９２６ｇ、収率３０％
）。ＣＩＭＳ：ＭＨ+＝５７１。
【０１７２】 （工程Ｄ）
【０１７３】
【化７５】 工程Ｃの表題化合物を、溶離剤として０．２％ジエチルアミン溶液を有するヘ
キサン中の２０％ＩＰＡを使用するＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤカラムを使用する
調製ＨＰＬＣによって個々のジアステレオマーに分離した： 異性体Ａ（１１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体）：保持時間＝１８．２分；［α］20 Ｄ＝−３１．７（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の３．０ｍｇ） 異性体Ｂ（１１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体）：保持時間＝３０．３分；［α］20 Ｄ＝−６．２（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の２．４ｍｇ）。
【０１７４】 （調製実施例９）
【０１７５】
【化７６】 調製実施例２（表１）の表題化合物を使用することを除いて、調製実施例８に
記載されるのと実質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。
【０１７６】 以下：
【０１７７】
【化７７】 の１１（Ｓ）−および１１（Ｒ）−異性体を、溶離剤として０．２％ジエチルア
ミン溶液を含有するヘキサン中の３０％ＩＰＡを使用するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤカラムを使用する調製ＨＰＬＣによって分離した。
【０１７８】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体：保持時間＝１０．２分；ＭＨ+＝５６９；［α
］20 D＝−３２．７（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の４．０４ｍｇ） １１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体：保持時間＝２２．８分；ＭＨ+＝５６９；［α
］20 D＝−１．２（２．０ｍＬ ＭｅＯＨ中の３．０４ｍｇ）。
【０１７９】 （調製実施例９．１） 以下：
【０１８０】
【化７８】 の代わりに、工程Ａの以下：
【０１８１】
【化７９】 のアミンを使用することを除いて、そして３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−三環式クロリド
（化合物４２．０）の代わりに、工程Ｃの以下：
【０１８２】
【化８０】 の１０−Ｃｌ三環式クロリドを使用することを除いて、調製実施例８に記載され
る手順に従って、以下：
【０１８３】
【化８１】 の化合物を得る。
【０１８４】 以下：
【０１８５】
【化８２】 のような１０−Ｃｌ三環式クロリド（１０，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタル［１，２−Ｂ］ピリジン）を得る。
【０１８６】 Ｖｉｌｌａｎｉら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．８、７３−８１（１９７１）によ
って記載された手順に従って、ケトン（出発物質）５，６−ジヒドロ−１０−ク
ロロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタル［１，２−ｃ］ピリジン−１１
−オンを調製し得る。この生成物は、１０Ｈ三環の代わりに１０−クロロを置き
換え、調製実施例１６９に記載された手順に従って調製した。
【０１８７】
【数１】 （調製実施例１０） （工程Ａ）
【０１８８】
【化８３】 クロトニトリル（１０ｍＬ）中のイミダゾール（２．７３ｇ、４０．１ｍｍｏ
ｌ）を一晩加熱還流した。この得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ2Ｏ
（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）
で洗浄した。この合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。こ
の粗生成物を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2溶液中の１５％ＭｅＯＨを使用するフラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製した（２．１３ｇ、収量３９％）。ＦＡ
ＢＭＳ：ＭＨ+＝１３６。
【０１８９】 （工程Ｂ）
【０１９０】
【化８４】 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程Ａ（０．５０ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の表題
化合物をＬＡＨ（５．５ｍＬ、Ｅｔ2Ｏ中１．０Ｍ、１．１当量）で処理した。
この反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和Ｎａ2ＳＯ4の滴下によってクエンチ
した。得られたスラリーを固体Ｎａ2ＳＯ4の添加によって乾燥し、セライトのプ
ラグを通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を溶離剤として２０
％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）を使用するフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した（０．０３ｇ、収率６％）。
【０１９１】 （調製実施例１１） （工程Ａ）
【０１９２】
【化８５】 ｎＢｕＬｉ（２．５ｍＬ；ヘキサン中２．５Ｍ；２．１当量）を０℃でＴＨＦ
（８．０ｍＬ）中のｉＰｒ2ＮＨ（０．８７ｍＬ、２．１当量）に加えた。この
得られた溶液を４５分間撹拌し、その後ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中のニトリル（１
．０、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、
その後ＭｅＩ（０．３７ｍＬ、２．０当量）を加えた。この得られた溶液を室温
まで加温し、１時間撹拌した。この反応を酸性になるまで１Ｎ ＨＣｌの添加に
よってクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で
抽出した。この合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この
粗生成物を溶離剤としてヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した（０．３７ｇ、収率３３％）。ＭＨ+＝
３７８。
【０１９３】 （工程Ｂ）
【０１９４】
【化８６】 ＬｉＡｌＨ4（２．７ｍＬ；ＴＨＦ中の１．０Ｍ；１．５当量）をＴＨＦ（５
．０ｍＬ）中の工程Ａの表題化合物（０．６８ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）に加えた
。この得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、飽和Ｎａ2ＳＯ4（１０ｍＬ）の
滴下によってクエンチした。この溶液をＥｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、
合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した（０．６ｇ、収率８８
％）。
【０１９５】 （工程Ｃ）
【０１９６】
【化８７】 調製実施例２７に記載されるような同じ手順に従って、表題化合物を調製した
。
【０１９７】 （調製実施例１２）
【０１９８】
【化８８】 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の調製実施例４３に記載されたように調製したピペラジン
カルボン酸（０．２９ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、Ｌ−ヒスチジンアミド二塩酸
塩（０．２０ｇ、１．０当量）、ＤＥＣ（０．２５ｇ、１．５当量）、ＨＯＢＴ
（０．１８ｇ、１．５当量）、およびＮＭＭ（０．４８ｍＬ、１．５当量）の溶
液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（
５０ｍＬ）で希釈し、分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出
した。この合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生
成物を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2溶液中の１５％ＭｅＯＨを使用するフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した（０．２４ｇ、収率５９％）。ＦＡＢＭＳ：
ＭＨ+＝４６７。
【０１９９】 （調製実施例１３−１７） Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ（１９７９）、１３４１−１３４４
に見られる手順に従って、以下のＮ置換ヒスタミンを調製した：
【０２００】
【化８９】 （調製実施例１８−２６） 調製実施例７４に記載された手順と実質的に同じ手順によって、そして表２に
記載されたアルデヒドおよびアミンを使用して、表２に示される中間生成物を得
られ得る。
【０２０１】
【表２】 （調製実施例２７） （工程Ａ）
【０２０２】
【化９０】 １０ｍＬのＴＨＦにニトリル（１．５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素
下で−７８℃に冷却する。２０ｍＬの１．５Ｍ ＬＤＡ溶液（シクロヘキサン中
）を加える。次いで、２時間にわたって１０ｍＬのＴＨＦ中の７９０ｍｇの２−
メチルプロピルヨージド（４．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温まで加
温し、一晩撹拌する。１０ｍＬの水、続いて１Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨを１０
−１１とする。１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、続いて２０ｍＬの飽和Ｎａ 2 ＳＯ4を加える。溶液が透明になるまでＭｇＳＯ4を加える。その有機層を分離
し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥する。真空下で濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（１
−３）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフにかけ、生成物を黄褐
色の半固体として生成物を得る。
【０２０３】 （工程Ｂ）
【０２０４】
【化９１】 工程Ａの生成物（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアンモニアで飽和した１０
ｍＬのエタノールに溶解する。８．８ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）のＨ2ＰｔＣ
ｌ6・６Ｈ2Ｏ、水中の０．１ｇのレーニーＮｉを加え、そしてＰａｒｒ振盪器で
５４ｐｓｉにて一晩水素化する。セライトを通して濾過し、真空下で濃縮する。
【０２０５】 （工程Ｃ）
【０２０６】
【化９２】 工程Ｂの生成物（０．１６５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を４ｍＬの２Ｍ ＨＣ
ｌおよび２ｍＬのメタノールに溶解する。１００分間還流した。次いで、真空下
で濃縮する。残渣をエーテルでトリチュレートし、白色固体として生成物の塩酸
塩を得る。
【０２０７】 （調製実施例２８−２９、２９．１および３０） ２−メチルプロピルヨージドの代わりに、指示されたアルキルまたはベンジル
のハライドを使用することを除いて、調製実施例２７に記載された手順に従って
、示された置換ヒスタミンを調製した。
【０２０８】
【化９３】 （調製実施例３１）
【０２０９】
【化９４】 エチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を５００ｍ
Ｌ Ｐａｒｒボトル内に入れ、無水ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解した。このボト
ルに木炭担持１０％パラジウム（１．０ｇ）を加えた。このボトルをハイドロゲ
ネーター上に設置し、その内容物を２５℃で９４時間５５ｐｓｉの水素圧力下で
振盪した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、４×４０ｍＬの
無水ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液をロートバップし（ｒｏｔｏｖａｐ）し、こ
の残渣を溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）ジクロロメタン
を使用し、シリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：２．
９４４、６３％）
【０２１０】
【数２】 （調製実施例３２）
【０２１１】
【化９５】 調製実施例３１のエチル４−ピペリジニルアセテート（５００ｍｇ；２．９２
ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液にトリメチ
ルシリルイソシアネート（５．９ｍＬ；４３．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
２５℃で１７時間撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2−飽和ＮａＨＣＯ3で分配し
、この生成物を溶離液として２→３％（メタノール中の濃ＮＨ4ＯＨ）ジクロロ
メタンを使用するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物（収量：６２
２ｍｇ、９９％）を得た。
【０２１２】
【数１６】 （調製実施例３３）
【０２１３】
【化９６】 調製実施例３２のエチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート
（１５３．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３．５８ｍＬ）お
よびＥｔＯＨ（３．５８ｍＬ）に溶解した。この溶液に１．０Ｍ ＬｉＯＨ（１
．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で５．５時間撹拌
した。この混合物を２５℃まで迅速に冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０２ｍＬ
、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌し、次いでロートバップ
して乾燥し、この表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２１４】 （調製実施例３４）
【０２１５】
【化９７】 上記異性体のＣ11−ラセミ体（調製実施例１４１）（純度６２％）を、溶離剤
として、７５％ヘキサン−２５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルア
ミンを使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）
調製ＨＰＬＣにかけ、溶離して、１１−Ｓ（−）−異性体および１１−Ｒ（−）
−異性体を得た。
【０２１６】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−異性体：（収率：０．８７５６ｇ、５５％）：
【０２１７】
【数３】 １１Ｒ，２Ｒ（−）−異性体：（収率：０．５９７９ｇ、３８％）：
【０２１８】
【数４】 （調製実施例３５） （工程Ａ）
【０２１９】
【化９８】 イソニコチン酸（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔｉｃ ａｃｉｄ）（１０ｇ、７７．４
２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．０９７ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ−水（１：１）（２３０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（１８．５９ｍＬ、８５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で９０時
間撹拌した。この混合物をＢｉｏＲａｄ（登録商標）５０Ｗ−Ｘ４（Ｈ+）イオ
ン交換樹脂（８６．６ｍＬ）で処理し、この樹脂を濾別し、ＴＨＦ次いで水で洗
浄した。この合わせた濾液をエバポレートして乾燥させ、表題化合物を得、これ
をさらなる精製なしで次の工程に使用した：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２２９．９（Ｍ
Ｈ＋）；δc（ｄ6−ＤＭＳＯ）ＣＨ3：２８．０、２８．０、２８．０；ＣＨ2：
４２．０−４３．１（幅広なシグナル）；ＣＨ：不明瞭；Ｃ：７８．５、１５３
．８、１７５．６． （工程Ｂ）
【０２２０】
【化９９】 上記の工程Ａの表題化合物（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で撹拌した。ジフェニルホス
ホリルアジド（２．０７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加え、
続いて、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を０℃で１時間、２５℃で１９時間撹拌した。エバポレーションして乾燥し
、ジクロロメタン中の５％から７％へ増加するメタノールを使用するシリカゲル
カラムのクロマトグラフィーで追跡した。
【０２２１】
【数５】 （調製実施例３６） （工程Ａ）
【０２２２】
【化１００】 （方法１） ４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタ
ン（５０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート（６．２７ｇ、７．
３６ｍＬ、５４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃でアルゴン雰囲
気下で２４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をエバポレートし
て乾燥した。この残渣を溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ
）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題
化合物を得た（収率：６．８９５ｇ、９７％）。
【０２２３】
【数６】 （方法２） ４−ヒドロキシピペラジン（１０ｇ、９８．８６ｍｍｏｌ）および尿素（５９
．４ｇ、９８８．６ｍｍｏｌ）を蒸留水（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を１
００℃で６７時間加熱した。この溶液をエバポレートして乾燥し、この生成物を
溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使
用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：８
．３ｇ、５８％）。
【０２２４】 （工程Ｂ）
【０２２５】
【化１０１】 上記の工程Ａの表題化合物（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェ
ニルクロロホルメート（１．５４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１０
ｍＬ）に溶解し、この混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物をエバポ
レートして乾燥し、この残渣をトルエンで共沸した。この得られた生成物を溶離
液としてジクロロメタン中の３％メタノールを使用するシリカゲルカラムでクロ
マトグラフにかけ、表題化合物を得た。
【０２２６】
【数７】 （調製実施例３７） （工程Ａ）
【０２２７】
【化１０２】 無水物（０．５０８８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）（調製実施例４４に記載される
ように調製した）および１−（３−アミノプロピル）−イミダゾール（０．２６
０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、この
混合物をアルゴン下で２５℃にて５分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。このジクロロメタン層を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。この得ら
れた生成物を、溶離液として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を
得た（収率：０．４９５５ｇ、７４％）。
【０２２８】
【数８】 （工程Ｂ）
【０２２９】
【化１０３】 上記の工程Ａの表題化合物（０．３２４８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−ピリ
ジル酢酸Ｎ１−酸化物（０．１９１６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４ｇ、１．
２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６９ｇ、１．２５
ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３７６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ
）を無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下で２５℃で１８
時間撹拌した。この混合物をエバポレートして乾燥し、この残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を乾燥し（
ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートして乾燥した。この生成物を溶離液
として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシ
リカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：０．４３３
３ｇ、９５％）。
【０２３０】
【数９】 （工程Ｃ）
【０２３１】
【化１０４】 上記の工程Ｂの表題化合物（０．２８９ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を無水ジク
ロロメタン（７．８ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２．０２６ｍＬ
、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１．２５時間アルゴン下
で撹拌し、次いでエバポレートして乾燥した。この生成物を、溶離液として５％
（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：０．２０８ｇ、９１％
）。
【０２３２】
【数１０】 （調製実施例３８） （工程Ａ）
【０２３３】
【化１０５】 ０℃でアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（１４ｍｌ）中の３−ブロモ−
８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン−１１−オン（２ｇ）（６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ジク
ロロメタン（３５ｍｌ）中の３−クロロ過安息香酸（１．７６ｇ）（１０．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下した。この混合物を室温まで加温し、
１８時間後、無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のさらなる３−クロロ−過安息
香酸（０．８８ｇ）（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を合計で４２時間
撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍｌ
）で洗浄した。この水層をさらなるジクロロメタン（２×２００ｍｌ）で抽出し
、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て乾燥した。この生成物を溶離液として０．２５％−０．５％−１％（メタノー
ル中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマ
トグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：１．３８６ｇ、６６％）。
【０２３４】
【数１１】 （工程Ｂ）
【０２３５】
【化１０６】 工程Ａ（１．３４２２ｇ）（３．９６ｍｍｏｌ）の表題化合物をメタノール（
１８ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、そして水素化ホウ素ナ
トリウム（０．２１９ｇ）（５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴ
ン下で０℃にて１時間撹拌し、次いで、１時間にわたって２５℃まで加温した。
この混合物をジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈し、１ｎ ＮａＯＨ（１５０
ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレートして乾燥した。こ
の生成物を、溶離液として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）ジクロロメ
タンを使用するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：
１．２４ｇ、９２％）。
【０２３６】
【数１２】 （工程Ｃ）
【０２３７】
【化１０７】 工程Ｂの表題化合物（０．５５２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８．５ｍＬ）
に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．４ｍ
Ｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加し、この混合物０℃で合計１．２
５時間撹拌した。溶液をエバポレートして乾燥し、１１−メシル誘導体を得、こ
れをさらなる精製なしで使用した。後者を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶
解し、この溶液を０℃で撹拌した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）および無水
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解したＮ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（調製実施例１３６）（０．５
ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この溶液を撹拌し、２５℃まで２時間に
わたって加温した。この反応を２５℃で１８時間進行させ、次いでジクロロメタ
ンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、そしてエバポレートして乾燥させた。この生成物を、溶離液として４％
（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカ
ラムでクロマトグラフにかけ、表題ラセミ化合物を得た（収率：０．３９９ｇ、
４４％）；ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ５５９．３（ＭＨ+）。
【０２３８】 （工程Ｄ）
【０２３９】
【化１０８】 上記の工程Ｃの表題ラセミ化合物（０．３９５ｇ）を、溶離液として６５％ヘ
キサン−３５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルアミンを使用するＣ
ｈｉｒａｌ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）で調製ＨＰＬＣに供し、
溶出の順に、表題化合物の１１−Ｒ（＋）−ジアステレオマー、続いて表題化合
物の１１−Ｓ（−）−ジアステレオマーを溶出した。
【０２４０】 １１Ｒ，２Ｒ（＋）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８５４ｇ）；
【０２４１】
【化１０９】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８ｇ）；
【０２４２】
【化１１０】 （調製実施例３９） （工程Ａ）
【０２４３】
【化１１１】 エチル４−ピリジルアセテート（４．５ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を５００ｍ
Ｌ Ｐａｒｒボトルに入れ、無水ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）に溶解した。木炭担持１
０％パラジウム（１．０ｇ）を加え、内容物を２５℃で９４時間５５ｐｓｉ水素
圧下で振盪した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、４×４０
ｍＬの無水ＥｔＯＨで洗浄した。この濾液をエバポレートして乾燥し、この残渣
を溶離液として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使
用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：２
．９４４ｇ、６３％）。
【０２４４】
【数１３】 （工程Ｂ）
【０２４５】
【化１１２】 上記の工程Ａのエチル４−ピペリジニルアセテート（５００ｍｇ；２．９２ｍ
ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリ
メチルシリルイソシアネート（５．９ｍＬ；４３．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を
２５℃で１７時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。このジクロロメタン層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、そしてエバポレートして乾燥した。この生成物を、溶離液として３％（
メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を得た（収率：６２２ｍｇ、９９％）。
【０２４６】
【数１４】 （工程Ｃ）
【０２４７】
【化１１３】 上記工程Ｂのエチル１−アミノカルボニル−４−ピペリジニルアセテート（１
５３．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３．５８ｍＬ）お
よびエタノール（３．５８ｍＬ）に溶解した。この溶液に１．０Ｍ ＬｉＯＨ（
１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で５．５時間撹
拌した。この混合物を迅速に２５℃まで冷却し、１．０Ｎ ＨＣｌ（２．０２ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を５分間撹拌し、ついで乾燥するまでエバポレート
して表題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２４８】 （調製実施例４０） （工程Ａ）
【０２４９】
【化１１４】 上記の調製実施例３７、工程Ａの表題化合物（０．４５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ
）、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（０．３３２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０
．２３４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−メチル−モルホリン（０．３８２ｍ
Ｌ、３．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解した。無水ＤＭＦ（８ｍ
Ｌ）に溶解した上記の調製実施例３３、工程Ｃの表題化合物（０．３２２８ｇ、
１．７３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２２時間撹拌した。この溶液
をエバポレートして乾燥し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレートし
て乾燥した。この残渣を、溶離液として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ
）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題
化合物を得た（収率：０．３５５３ｇ、５３％）。
【０２５０】 （工程Ｂ）
【０２５１】
【化１１５】 上記工程Ａの表題化合物（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５．
６２５ｍＬ）に溶解した。ジオキサン（１３．５ｍＬ）中の濃Ｈ2ＳＯ4の１０％
（ｖ／ｖ）溶液を加え、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。無水メタノール
（２００ｍＬ）を加え、続いて、この溶液がｐＨ紙で中性になるまでＢｉｏＲａ
ｄ（登録商標）ＡＧ１−Ｘ８（ＯＨ-）樹脂に通した。この樹脂を濾別し、メタ
ノールで洗浄し、合わせた濾液をエバポレートして乾燥した。この残渣を、溶離
液として５％から６．５％へ増加する（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフにかけ、表題化合物を
得た（収率：０．３１７ｇ、９６％）。
【０２５２】
【化１１６】 （調製実施例４０Ａ） （工程Ａ）
【０２５３】
【化１１７】 濃ＨＣｌ（１Ｌ）および水（１００ｍＬ）中の５２．ｉ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．４８９０−４９０２（１９８８）（２０５ｇ））の溶液を１８時間還流し、
次いで氷（３ｋｇ）に注ぐ。５０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ１２になるまで加え、
続いて、ＥｔＯＡｃ（３×４Ｌ）で抽出し、この抽出液をブラインで洗浄し、乾
燥し、エバポレートして５２．ｉｉ（１６６ｇ）を得る。
【０２５４】 （工程Ｂ）
【０２５５】
【化１１８】 トルエン（９０８ｍＬ）中のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を２時間の間、トルエン（
４Ｌ）中の５２．ｉｉ（１６６ｇ）の溶液に室温で滴下し、続いて、１８時間撹
拌する。この混合物を０−５℃まで冷却し、１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ
）で抽出する。水性抽出液を５０％ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化して、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出する。この抽出液をエバポレートして、シリカゲル（
１Ｋｇ）でクロマトグラフにかける。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2による抽出は
、表題化合物（±）５２．０（１０４ｇ）を得る：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）計算値Ｃ 19 Ｈ21Ｎ2 79ＢｒＣｌ３９３．０５５６、実測値３９３．０５５４。
【０２５６】 （工程Ｃ） ラセミ体（±）５２．０（９６ｇ）を２９０ｎｍに設定したＵＶ検出器を備え
る８×３０ｃｍ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラムでＨＰＬＣによって、で２５
℃で分離した。０．０５％ジエチルアミン−メタノールによる溶離によって、Ｐ
ｅａｋ １（−）５２．０（４０ｇ）：［α］20 D−２８．４°（ｃ０．３、Ｍ
ｅＯＨ）を得た；同じ溶媒によるさらなる溶離によって、Ｐｅａｋ ２（＋）５
２．０（４２ｇ）：［α］20 D＋２７．５°（ｃ０．３、ＭｅＯＨ）を得る。
【０２５７】 （調製実施例４１） （工程Ａ）
【０２５８】
【化１１９】 ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の（＋）−５２．０（２．３ｇ）の溶液
をイサトイック無水物（ｉｓａｔｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（１．２５ｇ）
と、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）の存在下で、室温で３時間反応させ、次いで、減圧下
でエバポレートして、残留するジメチルホルムアミドをトルエンで共沸する。こ
の残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を１０％炭酸ナトリウム（
３×１００ｍｌ）で抽出する。この有機層をシリカゲル（１００ｍｌ）を通して
濾過し、続いて、酢酸エチルによって溶離する。この濾液を減圧下でエバポレー
トして、表題化合物５３．０を無晶質固体（３．６８ｇ）として表題化合物５３
．０を得る。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ５１０（ＭＨ）+。
【０２５９】 （工程Ｂ）
【０２６０】
【化１２０】 メタノール（５００ｍｌ）中の５３．０（３．１ｇ）および硝酸ナトリウム（
０．８ｇ）の溶液を室温で塩化銅と共に撹拌しながら、１０分にわたって４Ｍ塩
酸／ジオキサン溶液（３．９ｍｌ）を滴下する。この反応混合物を２４時間撹拌
し、続いて、ｐＨ８まで１０％炭酸ナトリウムを添加し、減圧下で濃縮し、水（
２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍｌ）で抽出する。合わせ
た抽出液を減圧下で濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４×
１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を減圧下でエバポレートし、粗生成物
をシリカゲル（４００ｍｌ）でフラッシュクロマトグラムにかける。２５％酢酸
エチル−ヘキサンによって溶離し、エバポレーション後、表題化合物５４．０ａ
および５４．０ｂをオフホワイトの無晶質固体（２．９７ｇ）として得る。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）ｄ３．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｅ５２５（ＭＨ）+。
【０２６１】 （工程Ｃ−Ｅ）
【０２６２】
【化１２１】 メタノール（１５０ｍｌ）および２Ｎ塩酸（１７０ｍｌ）および濃ＨＣｌ中の
５４．０ａおよび５４．０ｂ（１７ｇ）の溶液を１７時間加熱還流し、続いて、
減圧下でエバポレートする。得られた無晶質固体をメタノール（１６０ｍｌ）に
溶解し、ナトリウムシアニド（１５ｇ）をこの反応が塩基性（ｐＨ８）になるま
で撹拌しながら加える。この反応溶液を２時間撹拌し、ジクロロメタン（３００
ｍｌ）で希釈し、濾過する。この濾液をエバポレートして、この残渣を濃ＨＣｌ
（１５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を油浴（１２０℃）で４時間加熱し、次い
で、減圧下でエバポレートする。この残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１
０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）をｐＨ＞８になるまで加え、続いて、２４時間激しく
撹拌しながらＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（ＢＯＣ）2Ｏ（９ｇ）の溶液を滴下する
。この溶液を低容量まで濃縮し、ヘキサン（２×２００ｍｌ）および氷水ととも
に撹拌し、続いてクエン酸で水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。この抽出
液をエバポレートすることによって得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製し、淡黄褐色固体として５７．０ａおよび５７．０ｂの混合
物を得、これは単一のｔｌｃスポットとして現れる（１６ｇ）。1Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）ｄ１．４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５
３５（ＭＨ）+。
【０２６３】 単一のｔｌｃスポットは、４つの異性体の混合物であり、これは、以下の実施
例７７〜７９および８７〜９７の化合物への誘導体化の後に分離される。
【０２６４】 化合物（−）−５２．０（１７ｇ）を使用することを除いて、上記の手順（工
程Ａ−Ｅ）に従って、５８．０ａおよび５８．０ｂの混合物を、ライト固体とし
て得、これは単一のｔｌｃスポットとして現れる（１７ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／
ｚ５３５（ＭＨ+）。
【０２６５】 （調製実施例４２）
【０２６６】
【化１２２】 １２５０ｍｌの蒸留水中の６０℃で撹拌した２．５ｋｇの（Ｒ）−（−）−カ
ンファースルホン酸に、２−カルボキシル−ピペラジン（５６５ｇｍ、３．３５
ｍｏｌ）のカリウム塩の溶液を加えた。この混合物を９５℃で撹拌し、完全に溶
解した。この溶液を周囲の温度で４８時間静置した。この得られた沈澱物を濾過
し、１４４４ｇｍの湿った固体を得た。次いで、この固体１２００ｍｌの蒸留水
に溶解し、全ての固体が溶解するまでスチーム浴上で加熱した。次いで、この加
熱溶液をわきに設置し、７２時間ゆっくり冷却した。この結晶固体を濾過し、白
色結晶固体として３６２ｍｇの純粋な２−Ｒ−エナンチオマー生成物を得た。［
α］D＝−１４．９° （調製実施例４３）
【０２６７】
【化１２３】 ２−Ｒ−カルボキシル−ピペラジン−ジ−（Ｒ）−（−）−カンファースルホ
ン酸（調製実施例４２）（３６２ｇｍ、０．６０８ｍｏｌ）を１．４Ｌの蒸留水
および１．４Ｌのメタノールに溶解した。７５ｍＬの５０％ＮａＯＨを撹拌した
反応混合物にドリップし、約ｐＨ９．５の溶液を得た。この溶液に固体としての
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３３６ｇｍ、１．５４ｍｏｌ）を加え
た。ｐＨは約７．０に低下した。この反応混合物のｐＨを５０％ＮａＯＨ（合計
１７５ｍｌ）で９．５に維持し、この反応混合物を２．５時間撹拌し、白色沈澱
物を得た。この反応混合物を氷／水で９Ｌに希釈し、２Ｌのエーテルで洗浄した
。このエーテルを廃棄し、水層のｐＨを、固体クエン酸の部分添加によってｐＨ
３．０に調整した。次いで、酸性化した水層を３×２Ｌのジクロロメタンで抽出
した。この有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートし
て、２０１．６ｇｍの表題化合物を白色ガラス状固体として得た。ＦＡＢＭＳ（
Ｍ＋１）＝３３１。
【０２６８】 （調製実施例４４）
【０２６９】
【化１２４】 窒素雰囲気下で、５分間にわたって５Ｌ丸底フラスコ中のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４９．６ｍｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（４６．７ｍｌ）を滴
下した。この反応混合物を５分間撹拌し、氷浴を除き、反応混合物を周囲の温度
で３０分間撹拌した。この反応混合物を再び氷浴中で冷却し、５１．７ｍｌのピ
リジンおよび１．９Ｌのアセトニトリル中のＮ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−Ｒ−カルボキシ−ピペラジン（調製実施例４３）（２０１．６ｇ
ｍ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にカニューレ挿入した。この反応混
合物を周囲の温度まで加温し、黄色の濁った溶液を得た。周囲の温度で１８時間
撹拌した後、この反応混合物を濾過し、この濾液を氷水（７Ｌ）に注ぎ、次いで
、４×２Ｌの酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減
圧下でエバポレートして乾燥し、白色固体として１１５．６ｇｍ（７３％）の表
題化合物を得た。
【０２７０】 （調製実施例４５）
【０２７１】
【化１２５】 １Ｎ−ｐ−シアノベンジルヒスタミン（０．３４、１．５ｍｍｏｌ）（調製実
施例１６３に記載されるように調製した）を１０ｍｌのジクロロメタン中のＢｏ
ｃ−無水物（調製実施例４４）（０．３８ｇｍ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、窒素下で撹拌した。１時間後、０．１５ｇｍのさらなるこのＢｏｃ−無水物を
加え、この反応を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する
標準相ｔｌｃによって完了したことをモニターした。この反応が完了（約１時間
）したのち、０．２５ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルイソシアネートを反
応混合物に加え、１時間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ジクロロ
メタン（３×）で抽出した。このジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そしてエバポレートし乾燥した。この残渣を５％メタノール／ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムでクロマトグラフにかけ、
０．７１４ｇｍの純粋な表題化合物を固体として得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝
５６４。
【０２７２】 （調製実施例４６）
【０２７３】
【化１２６】 Ｎ−（２，３−エポキシプロピル）フタルイミド（２．３ｇｍ、１１．３ｍｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そしてイミダゾール（１．５
３ｇｍ、１．５当量）を加え、この反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。ブラ
インを添加し、生成物を酢酸エチルで抽出し、表題生成物（０．６７ｇｍ）を得
た。
【０２７４】 （調製実施例４７）
【０２７５】
【化１２７】 １−フタルイミド−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（
調製実施例４６）（０．６ｇｍ）をエタノールに溶解し、５ｍｌのヒドラジン水
和物を加えた。この反応混合物を３時間還流した。この反応混合物を周囲の温度
に冷却し、得られる沈殿物を濾過した。この濾液をエバポレートして乾燥し、表
題生成物を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７６】 （調製実施例４８）
【０２７７】
【化１２８】 １−アミノ−２−ヒドロキシ−３−１−Ｈ−イミダゾール−プロパン（調製実
施例４７）（２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタン中のＢｏｃ−無水物
（調製実施例４４）（０．５７ｇｍ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、窒素下
で撹拌した。１時間後、０．１５ｇｍ以上のＢｏｃ−無水物を添加し、この反応
を、溶離液として１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する標準相ｔｌｃに
よってモニターし完了したことを確認した。この反応が完了（約１時間）した後
、０．８５ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のシクロヘキシル−イソシアネートを反応混
合物に添加し、１時間攪拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、ジクロロメ
タン（３×）で抽出した。このジクロロメタン層を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、濾過し、エバポレートして乾燥した。この残渣を５％メタノール／ジクロロメ
タンを使用するシリカゲルのフラッシュカラムでクロマトグラフにかけ、固体と
して、０．４８７ｇｍの純粋な表題化合物を得た。
【０２７８】 （調製実施例４９）
【０２７９】
【化１２９】 ２−カルボキシ−ピペラジン−ジカンファースルホン酸塩（調製実施例４２）
（１７．８５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、１８０ｍｌの蒸留水に溶解した。ジオキサ
ン（１８０ｍＬ）を添加し、そのｐＨを５０％ ＮａＯＨで１１．０に調整した
。この反応混合物を、氷−ＭｅＯＨ浴中で０〜５℃まで冷却し、そして、０〜５
℃で撹拌し、５０％ ＮａＯＨでｐＨを１０．５〜１１．０に保ちながら、ジオ
キサン（８０ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（４．２８ｍＬ、３０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３０〜４５分間かけて添加した。添加が完了した後、撹拌を１時
間続けた。次いで、この反応混合物を乾固するまでエバポレートした（抽出用の
ジオキサンを除去した）。残渣を蒸留水（１８０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ
ＨＣｌを用いて、ｐＨを４．０までゆっくりと調整した。水溶液を、酢酸エチル
で洗浄した（３×１８０ｍＬ）（この酢酸エチルはＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
、そしてエバポレートして、Ｎ，Ｎ−ジ−ＣＢＺ−２−カルボキシ−ピペラジン
を得、そして保存した）。所望の生成物を含む水層のｐＨを、５０％ ＮａＯＨ
を用いて１０．５〜１１．０に調整し、そして固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ
カルボネート（７．８６ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を、５
０％ ＮａＯＨを用いて１０．５〜１１．０に保ちながら撹拌した。１時間後、
ｐＨが安定した。反応が完了した時点で、この反応混合物をＥｔ2Ｏで洗浄した
（２×１８０ｍＬ）。水層を氷浴中で冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ
を２．０に調整した（ゆっくり）。その生成物を酢酸エチルで抽出した（３×２
００ｍＬ）。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、純粋な生
成物を白色固体として得た（９．６８ｇ、８８％）。
【０２８０】 （調整実施例５０）
【０２８１】
【化１３０】 ４−Ｎ−ＣＢＺ−１Ｎ−Ｂｏｃ−２−カルボキシ−ピペラジン（調整実施例４
９）（９．６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、水素化容器中で、無水エタノール（１
００ｍＬ）に溶解した。この容器を窒素でフラッシュし、そして３ｇの１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（水と合わせて５０重量％）を添加した。この混合物を、５５ｐｓｉのＨ 2 で、１８時間水素化した。１８時間後、この反応混合物を沈殿させた。ｔｌｃ
を調べた（３０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）。この反応混合物をＣｅｌ
ｉｔｅのパッドで濾過し、そしてこのパッドをエタノール、続いて蒸留水で洗浄
した。この濾液を約３分の１の容量になるまでエバポレートし（エタノールを除
去した）、そして蒸留水（２００ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチルで３回抽
出した（この酢酸エチル層は、保存されたＮ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−２−カルボキシ
−ピペラジンを含む）。水層を乾固するまでエバポレートし、そしてメタノール
から２回エバポレートして、３．９８（１７．３７ｇ、ｍｍｏｌ）の純粋な生成
物を得た。
【０２８２】 （調製実施例５１）
【０２８３】
【化１３１】 以下の三環式アルコール（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例４０）
【０２８４】
【化１３２】 （５．６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５６ｍｌ）に溶解し、
そして乾燥窒素雰囲気下で撹拌しながら、塩化チオニル（２．４６ｍｌ）を添加
した。５時間後、ｔｌｃを調べた（この反応混合物のアリコートを、１Ｎ Ｎａ
ＯＨに添加し、そしてジクロロメタンと共に振盪し、そして溶離液として５０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するｔｌｃによってそのジクロロメタン層を調べ
た）。この混合物をエバポレートして、ゴム状物を得、これを乾燥トルエンから
２回、ジクロロメタンから１回エバポレートして、１１−クロロ誘導体を、泡状
固体として得、それをさらに精製することなく使用した。得られた１１−クロロ
−三環式化合物を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−Ｂｏｃ−２−カ
ルボキシ−ピペラジン（調製実施例５０）（３．９８ｇ）を添加し、続いてトリ
エチルアミン（１２．１１ｍｌ）を添加し、そしてその混合物を、窒素雰囲気下
、周囲温度で撹拌した。２４時間後、ＤＭＦをエバポレートし、そして残渣を酢
酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した。ブライン層を酢
酸エチルで２回以上洗浄し、そしてその酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、泡状固体を得た。この固体を、
以下で溶離するシリカゲルの１１／２’’×１４’’カラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、最終生成物を得た（４．６３ｇ）：２Ｌの０．４％ ７Ｎ ＭｅＯ
Ｈ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、６Ｌの０．５％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／−ＮＨ3：ＣＨ2Ｃ
ｌ2、２Ｌの０．６５％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの０．８％
７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、４Ｌの１％ ７Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：
ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの３％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの５％
２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの１０％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：
ＣＨ2Ｃｌ2、２Ｌの１５％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2、４Ｌの２０
％ ２Ｎ ＭｅＯＨ／ＮＨ3：ＣＨ2Ｃｌ2。
【０２８５】 （調製実施例５２）
【０２８６】
【化１３３】 調製実施例５１の表題化合物（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ
）に溶解し、そして１−アミノ−３−プロパノール（０．２１４ｍｌ、１．５当
量）、ＤＥＣ（０．７１ｇ、２当量）、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、２当量）およびＮ
−メチル−モルホリン（１．０２ｍｌ、５当量）を添加し、そしてその反応混合
物を１８時間撹拌した。その反応混合物をブラインに添加し、そして生成物を酢
酸エチルで３回抽出して、粗オイルを得、その後溶媒を減圧下でエバポレートし
、その粗オイルを、溶離液として２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製した。画分を含む生成物をプー
ルして、純水な表題化合物を得た（０．６７ｇ、６０％）。
【０２８７】 （調製実施例５３）
【０２８８】
【化１３４】 ２−アミノイミダゾール（８ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶
解し、そして氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（６０％オイル分散）（２．
４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応混合物を１時間撹拌した。Ｎ−
（３−ブロモプロピル）−フタルイミド（１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加し、そ
してその反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、周囲温度で１時間撹拌し、次い
で、８５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、
ブラインに添加し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得、これを２％メタノー
ル／塩化メチレンを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物
を得た（４．８８ｇ）。
【０２８９】 （調製実施例５４）
【０２９０】
【化１３５】 １−フラルイミドプロピル−２−アミノイミダゾール（調製実施例５３から）
（０．５ｇ）を、６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）中で、６時間還流した。この混合物
を酢酸エチルで洗浄し、そして水層を乾固するまでエバポレートして、表題生成
物を得た（０．４５ｇ）。
【０２９１】 （調製実施例５５）
【０２９２】
【化１３６】 １−アミノプロピル−２−アミノイミダゾール（調製実施例５４）（０．２５
ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−カルボキシル−ピペラ
ジン（調製実施例４３から）（０．３２ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。
ＤＥＣ（０．２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１３５ｇ）、お
よびＮ−メチル−モルホリン（０．５４ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物
を５時間撹拌した。その反応物をブラインに注ぎ入れ、そしてジクロロメタンで
抽出して、２％〜１０％のメタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけた後、表題生成物を得た（０．４３ｇ）。ＦＡＢＭＳ
Ｍ＋１＝４５３．３。
【０２９３】 （調製実施例５６）
【０２９４】
【化１３７】 １−アミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−Ｎ１，Ｎ４−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド（調製実施例５５）（０．
３８ｇ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２４ｍ
ｌ）に溶解した。ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（
０．２２ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。
その反応混合物をブラインで洗浄し、そして溶離液として酢酸エチルを使用する
シリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題生成物を得た（０．３９
ｇ）。ＦＡＢＭＳ Ｍ＋１＝５８７．３。
【０２９５】 （調製実施例５７）
【０２９６】
【化１３８】 １−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−Ｎ
１，Ｎ４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド
（調製実施例５６）（０．４ｇ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、そし
てトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で３
時間撹拌した。次いで、その反応混合物を乾固するまでエバポレートして、純粋
な表題生成物を得た。
【０２９７】 （調製実施例５８）
【０２９８】
【化１３９】 １−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−２−アミノイミダゾリル−１
，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミド（調製実施例５７）を、ＤＭＦ（５０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）に溶解した。３−ブロモ−８，
１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［
２，１−ｂ］ピリジン（１７１ｍｇ）を添加し、そしてその反応混合物を２４時
間撹拌した。その反応混合物をブラインに添加し、そしてジクロロメタンで抽出
して、溶離液としてメタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけた後、純粋な表題生成物を得た（８２ｍｇ）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ
＋１）＝６９４。
【０２９９】 （調製実施例５９）
【０３００】
【化１４０】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−イミダゾール（０．９９
１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｏｌ）に溶解し、そして−７８
℃まで冷却した。シクロヘキサン中２．５Ｍ溶液のｎ−ブチルリチウム（３．８
８ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてその反応物を０．５時間撹拌した
。アセトアルデヒド（０．４９ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反
応物を０．５時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度まで加温した。その反応
物を酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。酢酸エチル層をエバポレ
ートして、ゴム状物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、表
題生成物を得た（０．５４ｇ）。（ＭＨ+＝１７０）。
【０３０１】 （調製実施例６０）
【０３０２】
【化１４１】 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル−２−ヒドロキシエチル−
イミダゾール（調製実施例５９）（０．５１ｇ）を、トリフルオロ酢酸に溶解し
、そして３〜４時間撹拌した。この混合物を乾固するまでエバポレートして、表
題化合物の純粋なＴＦＡ塩を得た。
【０３０３】 （調製実施例６１）
【０３０４】
【化１４２】 １−Ｎ−トリチル−４−ヨードイミダゾール（１．９１ｇ）をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶解し、そしてエチル臭化マグネシウム（１．４６ｍｌ）を撹拌
しながら添加した。１５分後Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルアラニンアルデヒド（０．５
ｇ）を添加し、そしてその反応混合物を１８時間撹拌した。その反応混合物を飽
和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そしてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけて、中間体保護生成物を得た（０．８ｇ）。ＦＡＢＭ
Ｓ（Ｍ＋１）＝５６１。次いで、これを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンで１８時間処
理した。その混合物を乾固するまでエバポレートし、蒸留水に溶解し、そして酢
酸エチルで洗浄した。水層をエバポレートして、純粋な表題生成物を得た（ＭＨ + ＝２１８）。
【０３０５】 （調製実施例６２） （工程Ａ）
【０３０６】
【化１４３】 Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１２．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）、４
−メチルイミダゾール（３．７８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油
中６０％、１．８４ｇ、４６ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合
物を、Ｎ2下、２５〜７０℃で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、
残渣を得、この残渣をジクロロメタンで希釈し、濾過し、真空下で濃縮し、そし
て水性水酸化アンモニウムで飽和して１％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得た（８．０４ｇ、６５％、ＭＨ+＝２７０）。
【０３０７】 （工程Ｂ）
【０３０８】
【化１４４】 無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（８．０２ｇ、２
９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５ｍｌ）を添加し、そして
その混合物を、Ｎ2下、１２時間、還流下で撹拌した。その混合物をジクロロメ
タンで希釈し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニ
ウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（２．９
５ｇ、７１％、ＭＨ+＝１４０）。
【０３０９】 （調製実施例６３〜６７） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下の表３の置換イミダゾール
を使用すること以外は、調製実施例６２に記載される手順に従って、表３に列挙
されるアミン（生成物）を調製した。
【０３１０】
【表３】 （調製実施例６７） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下のイミダゾール：
【０３１１】
【化１４５】 を使用すること以外、調製実施例６２に記載される手順に従った場合、以下のア
ミンが得られる：
【０３１２】
【化１４６】 （調製実施例６７．１） 工程Ａの４−メチルイミダゾールの代わりに、以下のイミダゾール：
【０３１３】
【化１４７】 を使用すること以外、調製実施例６２に記載される手順に従った場合、以下のア
ミンが得られる：
【０３１４】
【化１４８】 （調製実施例６８）
【０３１５】
【化１４９】 ２−クロロエチルアミン塩酸塩（７．６６ｇ、６６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメ
チルイミダゾール（５．８８ｇ、６１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムス
ルフェート（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、固体のＮａＯＨ（８．８１ｇ、２
２０ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（８０ｍｌ）の混合物を、Ｎ2下、４
８時間、還流下で撹拌した。その混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして、水
性水酸化アンモニウムで飽和した２％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイルと
して得た（１０．７ｇ、１００％、ＭＨ＋＝１４０）。
【０３１６】 （調製実施例６９〜７３） ２，４−ジメチルイミダゾールの代わりに、以下の表４の置換イミダゾールま
たはトリアゾールを使用すること以外は、調製実施例６８に記載される手順に従
って、表４に列挙されるアミン（生成物）を調製した。
【０３１７】
【表４】 （調製実施例７４）
【０３１８】
【化１５０】 １−（３−アミノプロピル）イミダゾール（３７．１ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、
ベンズアルデヒド（３０ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、３Åモレキュラーシーブ（５０
ｇ）、酢酸ナトリウム（２４．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）、および無水メタノール
（７００ｍＬ）の混合物を、Ｎ2下、室温で一晩撹拌した。その混合物を０℃ま
で冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１０．９ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を１
時間かけて滴下した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物をセライ
トを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、
これをジクロロメタンで希釈し、そして１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た（５６．３ｇ、９２％、Ｍ
Ｈ+＝２１６）。
【０３１９】 （調製実施例７５〜９５） 表５のアルデヒドおよびイミダゾリルアルキルアミン（イミダゾール）を使用
すること以外は、調製実施例７４に記載される手順に従って、表５のアミン（生
成物）を得た。
【０３２０】
【表５】 （調製実施例９５．１） （工程Ａ）
【０３２１】
【化１５１】 ０℃まで冷却した調製実施例６２、工程Ａの表題化合物（６５．７ｇ）のＣＨ 2 Ｃｌ2（５００ｍＬ）溶液に、トリチルクロリド（２７．２ｇ）を添加した。得
られた混合物を室温まで加温し、そしてこの温度で１．５時間撹拌し、次いで、
加熱することなく真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカ、１：１ アセトン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋な４−メチル異
性体を得た（３５．０２ｇ、ＭＨ+＝２７０）。
【０３２２】 （工程Ｂ）
【０３２３】
【化１５２】 調製実施例９５．１、工程Ａの純粋な４−メチルイミダゾール生成物（３５．
０２ｇ）を使用すること以外は、調製実施例６２、工程Ｂに記載される手順と本
質的に同様の手順に従って、表題化合物を得た（１６．１２ｇ、ＭＨ+＝１４０
）。
【０３２４】 （工程Ｃ）
【０３２５】
【化１５３】 １−（３−アミノプロピル）イミダゾールの代わりに、上記調製実施例９５．
１、工程Ｂの純粋な４−メチルイミダゾールプロピルアミン生成物を使用するこ
と以外は、調製実施例７４に記載される手順と本質的に同様の手順に従って、表
題化合物を得た（１８．０３ｇ、ＭＨ+＝２３０）。
【０３２６】 （調製実施例９７）
【０３２７】
【化１５４】 調製実施例８２の表題化合物（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ
（５０ｍＬ）、３０％過酸化水素水溶液（０．４５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、お
よび１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃
で１２時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニ
ウムで飽和した１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、表題化合物をオイルとして得た（０．３３ｇ、６１％
、ＭＨ+＝２５９）。
【０３２８】 （調製実施例９８）
【０３２９】
【化１５５】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解した、１−（３−アミノプロピル）イミダ
ゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミ
ン（５．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロ
リド（２．１２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し
、その温度で一晩撹拌した。その混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真空下で濃縮し、そして水性
水酸化アンモニウムで飽和した２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得た（１．８ｇ、４５％、ＭＨ+＝２４４）。
【０３３０】 （調製実施例９９）
【０３３１】
【化１５６】 ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した調製実施例９８の表題化合物（０．５１ｇ、２．
１ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（６．３ｍＬ、ＴＨ
Ｆ中２Ｍ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その混合物を室温まで冷却し
、そして一晩撹拌した。塩酸（１Ｎ）を、その反応混合物が酸性であると決定さ
れるまで（ｐＨ試験紙）、滴下した。その混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩
基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。その溶
液を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムでの飽和した２％ＭｅＯＨ
−９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（０．２５ｇ、５２％、ＭＨ+
＝２３０）。
【０３３２】 （調製実施例１００）
【０３３３】
【化１５７】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した、調製実施例６２、工程Ｂの表題化合
物（０．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１．５ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、フェニルアセチルクロリド（０．６７ｍＬ、５
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し、その温度で一晩撹拌した
。その混合物を１Ｍ 塩酸水溶液で洗浄し、そして水層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液
で塩基性化した。この相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾
過した。その溶液を真空下で濃縮して、表題化合物をオイルとして得た（０．７
２ｇ、５６％、ＭＨ+＝２５８）。
【０３３４】 （調製実施例１０１）
【０３３５】
【化１５８】 ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、調製実施例１００の表題化合物（０．６６ｇ
、２．５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ
、５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１２時間還流し、次いで室温まで冷却
し、そして真空下で濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2 で洗浄し、次いで水相を５０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽
出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。その溶液を真空下で濃縮し、そし
て水性水酸化アンモニウムで飽和した３％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用する分
取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオイ
ルとして得（０．２１ｇ、３５％、ＭＨ+＝２４４）、この化合物を分取用キラ
ルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム
、流速 ８０ｍＬ／分、５〜８％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン
）で精製した。
【０３３６】 （調製実施例１０１．１） 以下の化合物：
【０３３７】
【化１５９】 を、調製実施例６２、工程Ｂの表題化合物と反応させる以外は、調製実施例１０
０の手順に従った場合、以下の生成物：
【０３３８】
【化１６０】 が得られる。
【０３３９】 （調製実施例１０１．２） 調製実施例１０１．１の生成物を使用する以外は、調製実施例１０１の手順に
従った場合、以下の生成物：
【０３４０】
【化１６１】 が得られる。
【０３４１】 （調製実施例１０２） （工程Ａ）
【０３４２】
【化１６２】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解した１−（３−アミノプロピル）イミダゾ
ール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７．１ｍＬ、１２
０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１２．４ｍＬ、８
８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで加温し、そしてその温度で一晩
撹拌した。その混合物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
真空阿で濃縮して、表題化合物をオイルとして得た（１５．７ｇ、８８％、ＭＨ + ＝２２２）。
【０３４３】 （工程Ｂ）
【０３４４】
【化１６３】 無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（０．２４ｇ、１．１
ｍｍｏｌ）に、固体の水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、鉱油中６
０％分散）を添加した。ガスの発生が生じると、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１
．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を７０℃で４０分間撹拌した。得ら
れた混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして水
で洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して
、オイルを得た（０．２８ｇ）。水性水酸化アンモニウムで飽和した２％ Ｍｅ
ＯＨ−９８％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用する分取用プレートクロマトグラフィー（シリ
カゲル）で精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（７８ｍｇ、３０％
、ＭＨ+＝２３６）。
【０３４５】 （工程Ｃ）
【０３４６】
【化１６４】 工程Ｂの表題化合物（７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ中２０％の
ＫＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。得られた混合物を
真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％ ＭｅＯＨ−
９０％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（６５ｍｇ、１００％、ＭＨ+
＝１４０）。
【０３４７】 （調製実施例１０３）
【０３４８】
【化１６５】 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用すること以外は、調製実施例１０
２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従っ
て、エチルアミンをオイルとして得た（８９３ｍｇ、４３％、ＭＨ+＝１５４）
。
【０３４９】 （調製実施例１０４）
【０３５０】
【化１６６】 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを使用すること以外は、調製実施例１
０２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従
って、プロピルアミンをオイルとして得た（６４９ｍｇ、２９％、ＭＨ+＝１６
８）。
【０３５１】 （調製実施例１０５） （調製実施例７４に対する代替の手順）
【０３５２】
【化１６７】 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを使用すること以外は、調製実施例１０
２、工程Ｂ〜Ｃの表題化合物の調製のために使用される手順と同様の手順に従っ
て、ベンジルアミンをオイルとして得た（１．６４ｇ、５６％、ＭＨ+＝２１６
）。
【０３５３】 （調製実施例１０６）
【０３５４】
【化１６８】 調製実施例７４の表題化合物（１．３４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、調製実施例４
４の表題化合物（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ
、９．３ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４
８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合
物をさらに１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応
混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を無水
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを、水
性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯＨ−９９％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物
をオイルとして得た（５２０ｍｇ、２０％、ＭＨ+＝３２８）。
【０３５５】 （調製実施例１０７）
【０３５６】
【化１６９】 調製実施例７６の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１０６につい
て記載された手順を使用して、表題化合物を調製した（０．１６ｇ、１０％、Ｍ
Ｈ+＝３４６）。
【０３５７】 （調製実施例１０８）
【０３５８】
【化１７０】 調製実施例１０７の表題化合物（１４６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、および以
下の８−Ｃｌ−三環式クロリド（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例７を参照
のこと）（１５９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）：
【０３５９】
【化１７１】 を使用すること以外は、調製実施例１１０（以下）について記載された手順を使
用して、表題化合物を調製し、そして、水性水酸化アンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用する分取用プレートクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で分離した：ジアステレオマーＡ（４５、１７．１％、ＭＨ+＝５７３）
；ジアステレオマーＢ（４３ｍｇ、１６．３％、ＭＨ+＝５７３）。
【０３６０】 （調製実施例１０９）
【０３６１】
【化１７２】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した実施例１１３（以下）の表題化合物（
４．９０、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。その溶
液を、Ｎ2下、室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。その
混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２
％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として
得た（３．６６ｇ、定量的）。これらのジアステレオマーを分取用キラルクロマ
トグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速
８０ｍＬ／分、９９．８％ ＭｅＯＨ＋０．２％ ジエチルアミン）で分離して
、１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ（１．６２ｇ）および１１Ｒ，２Ｒジアステ
レオマーＢ（１．９７ｇ）を得た。
【０３６２】 物理化学的データ １１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：ｍｐ＝１０９．３℃；
ＭＨ+＝６３３；［α］20 D＝−６６．２°（３．９３ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）
。
【０３６３】 物理化学的データ １１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：ｍｐ＝６４．５℃；Ｍ
Ｈ+＝６３３；［α］20 D＝−４１．８°（４．６９ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。
【０３６４】 （調製実施例１１０） （調製実施例１０９に対する代替の手順）
【０３６５】
【化１７３】 調製実施例１０６の表題化合物（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三環式クロ
リド（化合物番号４２．０）（５３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合物を
、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化ア
ンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色の
固体として得た（４２０ｍｇ、４２％、ＭＨ+＝６３３）。これらのジアステレ
オマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃ
ｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、９９．８％ ＭｅＯＨ＋０．２％
ジエチルアミン）で分離して、ジアステレオマーＡ（１８２ｍｇ）およびジアス
テレオマーＢ（１２６ｍｇ）を得た。
【０３６６】 （調製実施例１１１）
【０３６７】
【化１７４】 調製実施例１０６の表題化合物（１．９３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、８−Ｃｌ−
三環式クロリド（ＷＯ ９５／１０５１６の調製実施例７を参照のこと）（１．
５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ
）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。その
反応混合物を真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２％
ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（１．５６ｍ
ｇ、４９％、ＭＨ+＝５５５）。これらのジアステレオマーを分取用キラルクロ
マトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速
８０ｍＬ／分、３０％ ＩＰＡ＋７０％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミ
ン）で分離して、１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ（０．７２ｇ）および１１Ｒ
，２ＲジアステレオマーＢ（０．５７ｇ）を得た。
【０３６８】 （調製実施例１１１．１） 以下の１０−Ｃｌ−三環式クロリド：
【０３６９】
【化１７５】 を使用すること以外は、調製実施例１１１の手順に従って、以下：
【０３７０】
【化１７６】 を得た。
【０３７１】 （調製実施例１１２）
【０３７２】
【化１７７】 調製実施例４３のカルボン酸（２ｇ、６ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（０．８２ｇ
、６．１ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、調製実施例８５の
表題化合物（１．３９ｇ、６．１ｍｍｏｌ、分取用キラルクロマトグラフィー（
Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、
８％ ＩＰＡ＋９２％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン）で単離した）、
ＮＭＭ（１．７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）を添
加した。その混合物を、Ｎ2下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃
縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アン
モニウムで飽和した２％〜１５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を得た（１．
８ｇ、５５％、ＭＨ+＝５４２）。
【０３７３】 （調製実施例１１３）
【０３７４】
【化１７８】 以下の実施例１２６の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１０９に
ついて記載される手順を使用して、表題化合物を調製し、そして分離した：１１
Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＡ：収率２５．４％、ＭＨ+＝６１９；［α
］20 D＝−４６．７°（１８６ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）；１１Ｒ，２Ｒ（−）
−ジアステレオマーＢ：収率２１．１％、ＭＨ+＝６１９；［α］20 D＝−２３．
０°（２．６ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。
【０３７５】 （調製実施例１１４）
【０３７６】
【化１７９】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解した調製実施例１１２の表題化合物（１．８
、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。その溶液を、Ｎ 2 下、室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、そしてＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し
た。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（５６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加し、そして室温で４８時間撹拌した。この
反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で
洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、
水性水酸化アンモニウムで飽和した３〜１０％ ＭｅＯＨ−９８％ ＣＨ2Ｃｌ2 を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表
題化合物を得た（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：１５２ｍｇ、２７％、ＭＨ + ＝５６９；および１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：３１６ｍｇ、５６％、Ｍ
Ｈ+＝５６９）。
【０３７７】 （調製実施例１１５）
【０３７８】
【化１８０】 調製実施例４３の表題化合物（２．６４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（
１．２６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．７９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、調製
実施例７８の表題化合物（１．４４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．５ｍＬ
、１３．６ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を
、Ｎ2下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希
釈し、そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１
％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）で精製して、表題化合物を得た（０．９４ｍｇ、２７％、ＭＨ+＝５
２９）。
【０３７９】 （調製実施例１１６）
【０３８０】
【化１８１】 調製実施例１１５の表題化合物（０．７３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および無水
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を、室温で４８時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ
）を添加し、そして得られた混合物をさらに１．５時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶
液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ 2 Ｃｌ2で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で
濃縮して、残渣を得、これを水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１５％ Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（３４６ｍｇ、７６％、ＭＨ+
＝３２９）。
【０３８１】 （調製実施例１１７）
【０３８２】
【化１８２】 調製実施例１１６の表題化合物（３４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および三環式クロ
リド（化合物番号４２．０）（７１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を使用すること以外は
、調製実施例１１０について記載される手順を使用して、表題化合物を調製し、
そして分離した：１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：１３５ｍｇ、２９％、ＭＨ + ＝６３４；；１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：１２６ｍｇ、２７％、ＭＨ+＝
６３４。
【０３８３】 （調製実施例１１８）
【０３８４】
【化１８３】 調製実施例４３のカルボン酸（７．２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（３
．９２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（５．４９ｇ、２９ｍｍｏｌ）、調製実施例
７４の表題化合物（４．７３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（４．８４ｍＬ、４４
ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ2下、
室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そし
てＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）
で精製して、表題化合物を得た（１．７１ｇ、１５％、ＭＨ+＝５２８）。
【０３８５】 （調製実施例１１９）
【０３８６】
【化１８４】 調製実施例１１８の表題化合物（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびパラホル
ムアルデヒド（固体、２．８ｇ）を、密閉管中で、１２時間、１３０℃で加熱し
た。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして濾過した。有機相を真空下で濃縮
し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化
合物を得た（０．８９ｍｇ、５９％、ＭＨ+＝５５８）。
【０３８７】 （調製実施例１２０）
【０３８８】
【化１８５】 調製実施例１１９の表題化合物（０．８８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、室温で１．５時
間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、続
いて、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１２％
ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物をオイルとして得た（５０３ｍｇ、８８％、ＭＨ + ＝３５８）。
【０３８９】 （調製実施例１２１）
【０３９０】
【化１８６】 調製実施例１２０の表題化合物（４９８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ 2 Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（３７０ｍ
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を添加し、そして
室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2 で希釈し、水性水酸化アンモニウムで飽和した３％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使
用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化
合物をジアステレオマーの混合物として得（収率３８％）、これらのジアステレ
オマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃ
ｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、３０％ ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２
％ ジエチルアミン）で分離した。（ジアステレオマーＡ：１７８ｍｇ、ＭＨ+
＝５８５；およびジアステレオマーＢ：１３０ｍｇ、ＭＨ+＝５８５）。
【０３９１】 （調製実施例１２２）
【０３９２】
【化１８７】 調製実施例４３のカルボン酸（８．１１ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（４
．３９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（６．３３ｇ、３３ｍｍｏｌ）、調製実施例
７８８の表題化合物（５．９７ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．５ｍＬ、５０
ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ2下、
室温で４８時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、
そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１％ Ｍ
ｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）で精製して、表題化合物を得た（５．２４ｇ、３８％、ＭＨ+＝５５６）。
【０３９３】 （調製実施例１２３）
【０３９４】
【化１８８】 調製実施例１２２の表題化合物（５．２３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、一晩撹拌した。
ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、その反応混合物を中和し、真空下で濃縮し
、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜９％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を
使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題
化合物をオイルとして得た（２．６９ｍｇ、８１％、ＭＨ+＝３５６）。
【０３９５】 （調製実施例１２４）
【０３９６】
【化１８９】 調製実施例１２３の表題化合物（２．６７、７．５ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ2
Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（１．９８
ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．１４ｍＬ）を添加し、そ
して室温で１２時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾
過し、真空下で濃縮した後、残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１〜２
％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル）で精製して、表題化合物を得た（収率４３％）（ジアステレオマーＡ
：１．２ｇ、ＭＨ+＝５８３；およびジアステレオマーＢ：６８１ｍｇ、ＭＨ+＝
５８３）。
【０３９７】 （調製実施例１２５）
【０３９８】
【化１９０】 調製実施例１０６の表題化合物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、クロロベ
ンゾスベラン（ｓｕｂｅｒａｎｅ）（１４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）
の混合物を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、そして水
性水酸化アンモニウムで飽和した２％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を淡黄色
の固体として得た（６３ｍｇ、２０％、ＭＨ+＝５２０）。
【０３９９】 （調製実施例１２６）
【０４００】
【化１９１】 ８−Ｃｌ−三環式クロリドの代わりに、以下の３，８−ジクロロ三環式化合物
：
【０４０１】
【化１９２】 を使用すること以外、調製実施例１１４の手順に従った場合、表題化合物が得ら
れる。
【０４０２】 （調製実施例１２７） （工程Ａ）
【０４０３】
【化１９３】 水（８０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）に溶解した、ピペラジンカルボ
ン酸のジカンファースルホン酸塩（調製実施例４２）（１４．６３ｇ、２４．６
ｍｍｏｌ）に、ｐＨ１１まで、５０％ ＮａＯＨ水溶液をゆっくり添加した。室
温で６．５時間撹拌し、そして５０％ ＮａＯＨを用いてｐＨを１１に維持しな
がら、ＢＯＣ−ＯＮ（６．６５ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。そのｐＨ
を、１０％ ＨＣｌ水溶液を使用して、９．５まで下げ、そして、５０％ Ｎａ
ＯＨ水溶液を添加してｐＨを９．５に維持し、２５℃でさらに１２時間撹拌しな
がら、シクロヘキシルクロロホルメート（４．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴下
した。その混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、そして水相を、６Ｍ ＨＣｌ水溶液を用
いてｐＨ３まで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機相をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、そして２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ
−ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して
、表題化合物を得た（６．６５ｇ、７６％、ＭＨ+＝３５７）。
【０４０４】 （工程Ｂ）
【０４０５】
【化１９４】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解した、工程Ａの表題化合物（６．６５ｇ、
１８．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、室温で１時間撹拌
した。有機相を真空下で濃縮して、残渣を得た。
【０４０６】 （工程Ｃ）
【０４０７】
【化１９５】 工程Ｂの表題化合物を、無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ
）に溶解した。これに、８−Ｃｌ−三環式クロリド（８．４２ｇ、３１．８ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ）を添加し、そして室温で４８時間撹拌
した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、３Ｎ ＮａＯＨ
で洗浄し、そして有機相を、５０％クエン酸で中和し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した後、残渣を、２〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2
Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し
て、表題化合物を得た（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ：２．４３ｇ、２７％
、ＭＨ+＝４８５；および１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ：２．５ｇ、３０％
、ＭＨ+＝４８４）。
【０４０８】 （調製実施例１２８）
【０４０９】
【化１９６】 調製実施例４３の表題化合物（１．８３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（
０．８８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、調製
実施例９５の表題化合物（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．０ｍＬ、９．
２５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を、Ｎ2
下、室温で一晩撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、
そしてＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、
そして真空下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％
ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物を得た（０．７０ｇ、２４％、ＭＨ+＝５２９）
。
【０４１０】 （調製実施例１２９）
【０４１１】
【化１９７】 調製実施例１２８の表題化合物（０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2
Ｃｌ2（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、室温で１２時間
撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を滴下して、この
反応混合物を中和し、そして得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を
無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを
水性水酸化アンモニウムで飽和した１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を褐
色のオイルとして得た（２３２ｍｇ、５３％、ＭＨ+＝３２９）。
【０４１２】 （調製実施例１３０）
【０４１３】
【化１９８】 調製実施例１２９の表題化合物（０．２０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水Ｄ
ＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。これに、三環式クロリド（化合物番号４２．０）（
０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．
０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をブラ
インに注ぎ入れ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4で
乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。水性水酸化アンモニウムで飽和した
１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル）で精製して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、２７％、ＭＨ+＝
６３４）。
【０４１４】 （調製実施例１３１） （工程Ａ）
【０４１５】
【化１９９】 調製実施例５１の表題化合物（１．４ｇ、純度７０％、１．８ｍｍｏｌ）、お
よび℃まで冷却したＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ
、３．６ｍｍｏｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０．２５ｍＬ、１．９
ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３時間撹拌した後、調製実施例９５
．１の表題化合物（０．４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、分取用キラルクロマトグラフィ
ー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／
分、８％ ＩＰＡ＋９２％ ヘキサン＋０．２％ ジエチルアミン）で単離）を
添加し、そしてその混合物を、Ｎ2下、室温で撹拌した。その混合物を１Ｍ Ｎ
ａＯＨ水溶液で洗浄し、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空
下で濃縮した。残渣を水性水酸化アンモニウムで飽和した２〜５％ ＭｅＯＨ−
ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精
製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．４５ｍｇ、３
４％、ＭＨ+＝７４７）。
【０４１６】 （工程Ｂ）
【０４１７】
【化２００】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解した工程Ａの表題化合物（０．４５、０．６
０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。その溶液を、Ｎ2下、室
温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ ＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。その混合物を濾過し、真
空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した２〜５％ ＭｅＯＨ−
ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精
製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。これらのジアステ
レオマーを分取用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５
ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速 ８０ｍＬ／分、６０％ ＩＰＡ＋４０％ ヘキサ
ン＋０．２％ ジエチルアミン）で分離して、ジアステレオマーＡ（０．１１ｇ
）およびジアステレオマーＢ（０．２３ｇ）を得た。
【０４１８】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＡの物理化学的データ：ＭＨ+＝６４
７；［α］20 D＝−４５．４°（２．９１ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。
【０４１９】 １１Ｒ，２Ｒ（−）−ジアステレオマーＢの物理化学的データ：ＭＨ+＝６４
７；［α］20 D＝−２３．５°（２．２１ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。
【０４２０】 （調製実施例１３２）
【０４２１】
【化２０１】 （工程Ａ）
【０４２２】
【化２０２】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、１−（トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン（ＷＯ ９６２９３１５）（５．０４ｇ
、１３．６８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびトリ
フェニルホスフィン（３．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチル
アゾジカルボキシレート（２．１４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した
。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。濾
過して、表題化合物を得た（４．６ｇ、１００％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+
）＝４９８；δH（ＣＤＣｌ3） １．７２（ｂｓ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）
，２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），６．６
−７．８（ｍ，２１Ｈ）。
【０４２３】 （工程Ｂ）
【０４２４】
【化２０３】 工程Ａの表題化合物（２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３
．８９ｍＬ、８０．３８ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中で１６時間加
熱還流した。固体を濾去し、そしてその濾液をエバポレートして、表題化合物を
得た（１．３５ｇ、９１％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３６８；δH（ＣＤＣ
ｌ3） １．８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．
８−２．８３（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ）。
【０４２５】 （工程Ｃ）
【０４２６】
【化２０４】 工程Ｂの表題化合物（１．５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、およびベンズアルデヒ
ド（０．４３３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒ
ドリド（０．２５６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液のｐＨを、酢
酸で、約４．２５に調整した。次いで、この反応混合物を２時間撹拌した。次い
で、ｐＨを、５０％ ＮａＯＨで１１．５に調整し、そして酢酸エチルで抽出し
た。この酢酸エチルの抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（
ＭｇＳＯ4）。エバポレートして粗残渣を得、これを、溶離液として４％（メタ
ノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（１．０４ｇ、７８％）。ＣＩＭＳ
：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４５８；δH（ＣＤＣｌ3） １．８−１．８２（ｍ，２Ｈ
），２．５８−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ
），７．１５−７．４（ｍ，６Ｈ）。
【０４２７】 （調製実施例１３３）
【０４２８】
【化２０５】 （工程Ａ）
【０４２９】
【化２０６】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の調製実施例１３２、工程Ａの表題化合物（２ｇ、
４．１ｍｍｏｌ）を、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）で処
理し、そして１６時間撹拌した。乾固するまでエバポレートして、粘性の残渣に
し、次いでこれを、６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）と共に１６時間還流した。乾固す
るまでエバポレートして半固体を得、これを水性ＮａＨＣＯ3で中和し、そして
乾固するまでエバポレートして、再び白色の半固体を得た。ＣＨ2Ｃｌ2（１００
ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共に撹拌し、そして固体を濾去した。その
濾液をエバポレートして、表題化合物を得た（０．３ｇ）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（
ＭＨ+）１４０；δH（ＣＤＣｌ3） １．８（ｍ，２Ｈ），２．６−２．８（ｍ
，４Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）。
【０４３０】 （工程Ｂ）
【０４３１】
【化２０７】 メタノール中の、工程Ａの表題化合物（１．９７ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ）、
ベンズアルデヒド（１．６５ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．
１ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（２ｇ）を、１８時
間撹拌した。これに、ホウ化水素ナトリウム（０．５１９ｇ、１３．７２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、そして４時間撹拌した。この固体を濾去し、そしてその濾液を残
渣になるまでエバポレートし、その残渣をクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た（０．５９ｇ、１８．５％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）２３０；
δH（ＣＤＣｌ3） １．８（ｑ，２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，
２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，７
Ｈ）。
【０４３２】 （調製実施例１３４）
【０４３３】
【化２０８】 （工程Ａ）
【０４３４】
【化２０９】 １−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（Ｇ
Ｂ ２ ０９９８１８Ａ）（２．１５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、およびアジ化
ナトリウム（１．４１ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、６
０℃で１６時間加熱した。乾固するまでエバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽
出し、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。エバポレートして、
表題化合物を得た（０．９３２ｇ、３６％）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝２
４４；δH（ＣＤＣｌ3） ３．７（ｑ，２Ｈ），４．５（ｄｄ，２Ｈ），６．６
（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），８．２
（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】 （工程Ｂ）
【０４３６】
【化２１０】 エタノール（１５ｍＬ）中の工程Ａの表題化合物（０．８ｇ、３．３１ｍｍｏ
ｌ）を、１０％炭素担持Ｐｄ（０．２ｇ）で、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触
媒を濾去し、そしてエバポレートして、表題化合物を得た（０．７１ｇ、９８％
）。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）２１８。
【０４３７】 （調製実施例１３５）
【０４３８】
【化２１１】 （＋）異性体で出発する調製実施例４１の工程ａ〜ｅに従って、表題化合物Ａ
およびＢの混合物を、明るい黄褐色の固体として得、これは単一のｔｌｃスポッ
トとして現れる：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ） δ １．４２（ｓ
，９Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ
），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ25Ｈ 28 Ｎ2Ｏ4ＢｒＣｌ81Ｂｒの計算値 ６１５．００８４，実測値 ６１５．００９
２。
【０４３９】 （調製実施例１３６）
【０４４０】
【化２１２】 調製実施例３７、工程Ａの表題化合物を使用すること以外、調製実施例１２３
に記載される手順に従って、表題化合物を得た（定量的収率、ＭＨ+＝３３８）
。
【０４４１】 （調製実施例１３７〜１３８） 調製実施例１０６について記載される手順に従って、以下の表５Ａに列挙され
るピペラジンを、対応するアミンを使用して調製した。
【０４４２】
【表６】 （調製実施例１３９〜１４１） 同様に、調製実施例１１０について記載される手順、および以下の表５Ｂに列
挙されるピペラジンを使用して、対応する３環式アミンを調製した。
【０４４３】
【表７】 （調製実施例１４２）
【０４４４】
【化２１３】 実施例２８９の表題化合物（０．３９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ2Ｃ
ｌ2（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で２時間撹拌し、次い
で、真空下で濃縮した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ）を添加して、この反応混合物を中
和し、そして得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4
で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、残渣を得、これを、水性水酸化ア
ンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物をオフホワイトの固体
として得た（５２ｍｇ、１５％、ｍｐ＝１５０℃、ＭＨ+＝７６８）。
【０４４５】 （調製実施例１４３）
【０４４６】
【化２１４】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した調製実施例７１の表題化合物（０
．９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、および調製実施例４４の無水物（１．３８ｇ、１
．０５当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。さらなる無水物（０．１０５ｇ）
を 添加し、そして１時間後、この反応混合物にシクロヘキシルイソシアネート
（０．９８ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１．５時間撹拌した。真
空下で濃縮し、そして、溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した１〜３％
ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ、６９％、ｍ
ｐ＝１２６．９〜１２８．９℃、ＭＨ+＝５１３）。
【０４４７】 （調製実施例１４４〜１４９） 調製実施例１４３について記載される手順と本質的に同様の手順に従って、以
下の表５Ｃに列挙されるＢＯＣ−保護ピペラジンを、対応するアミンを使用して
調製した。
【０４４８】
【表８】 （調製実施例１５０）
【０４４９】
【化２１５】 調製実施例７１のアミンの代わりに以下のアミン：
【０４５０】
【化２１６】 を使用する以外は、調製実施例１４３について記載される手順と本質的に同様の
手順に従って、表題化合物を得た。
【０４５１】 （調製実施例１５１）
【０４５２】
【化２１７】 無水ジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した、調製実施例６８の表題化合物（
２．１２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．４ｍｍｏｌ）、お
よび調製実施例４４の無水物（３．８９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で３０分間撹拌した。ベンジルオキシカルボニルスクシンイミド（４．１７ｇ、
１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真
空下で濃縮し、そして、溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した２％Ｍｅ
ＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
）で精製して、表題化合物を得た（２．５７ｇ、３５％）。位置異性体を、５％
イソプロパノール−９５％ヘキサン−０．２％ジエチルアミンを使用するＨＰＬ
Ｃ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム）で分離して、２，４−ジメチル異性体、（
ｍｐ＝６４．２℃、ＭＨ+＝４８６）、および２，５−ジメチル異性体（ｍｐ＝
７１．５℃、ＭＨ+＝４８６）を得た。
【０４５３】 （調製実施例１５２）
【０４５４】
【化２１８】 実施例２９３の表題化合物のジアステレオマーＡ（０．３８６ｇ、０．５６ｍ
ｍｏｌ）、氷酢酸（３ｍＬ）、および酢酸中３３％のＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液を
、室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、そして
真空下で乾燥して、表題化合物を得た（０．４８ｇ、１００％、ＭＨ+＝５５７
）。
【０４５５】 （調製実施例１５３）
【０４５６】
【化２１９】 実施例２９３の表題化合物のジアステレオマーＢ（０．３７２ｇ）、氷酢酸（
３ｍＬ）、および酢酸中３３％のＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌
した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥して、
表題化合物を得た（０．４３３ｇ、１００％、ＭＨ+＝５５７）。
【０４５７】 （調製実施例１５４） （工程Ａ）
【０４５８】
【化２２０】 調製実施例６６の表題化合物（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、調製実施例４４
の無水物（２．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０
．８ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）の混合物を、室温で１２時
間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。
【０４５９】 （工程Ｂ）
【０４６０】
【化２２１】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した上記工程Ａの表題化合物（１．０ｇ、７．
２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合
物を２５℃で５時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（５０
ｍＬ）で希釈し、そして３環式クロリド（化合物番号 ４２．０）（２．７ｇ、
７．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５〜１０ｍＬ）と合わせ、そして室
温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして
飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製
して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（１．９ｇ、４７％、
ＭＨ+＝５５７）。
【０４６１】 （調製実施例１５５） （工程Ａ）
【０４６２】
【化２２２】 蒸留水（１２５０ｍｌ）中のヒスタミンジヒドロクロリド（４６．７ｇ、０．
２５０ｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸ナトリウム（５４．３ｇ、０．５１３
ｍｏｌ。２．０５当量）の撹拌溶液に、室温で、３０分間かけて、Ｎ−カルボエ
トキシフタルイミド（６２．８ｇ、０．２７５ｍｏｌ、１．１当量）を滴下した
。得られた純白の懸濁液を、室温で９０分間激しく撹拌した。固体を濾去し、そ
して氷冷した蒸留水で完全に洗浄した（４×５０ｍｌ）。固体を回収し、そして
Ｐ2Ｏ5上、６０℃で、１２時間、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（５９．
２ｇ、０．２４５ｍｏｌ、９８％、ＭＨ+＝２４２）。
【０４６３】 （工程Ｂ）
【０４６４】
【化２２３】 無水ＤＭＦ（５００ｍｌ）中の、上記工程Ａの表題化合物（２５．０ｇ、０．
１０４ｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸カリウム（１７．２ｇ、０．１２５ｍ
ｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、９０℃で、１時間かけて、
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍｌ）中のクロロメチルピ
バレート（１８．５ｍｌ、０．１２５ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下した。
この混合物を９０℃で１２時間撹拌した。揮発物を、５０℃、真空下で除去した
。その残渣をブライン（１００ｍｌ）にとり、そして酢酸エチルで抽出した（４
×２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空
下、３０℃で濃縮した。残ったオフホワイトの固体を、シリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝６：４ ｖ／ｖ）にかけて、表題化
合物を得た（２０ｇ、０．０５６ｍｏｌ、５４％、ＭＨ+＝３５６）。
【０４６５】 （工程Ｃ）
【０４６６】
【化２２４】 上記工程Ｂの表題化合物（５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジ
ルクロリド（２．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水アセトニトリル（６
０ｍｌ）中、窒素雰囲気下、還流しながら４８時間撹拌した。この混合物を真空
下で濃縮し、そして酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、表題化合物を固体と
して得（３．２ｇ、４７％、ＭＨ+＝４８０）、そしてその濾液を濃縮して追加
の生成物を得た（３．６ｇ、５３％）。
【０４６７】 （工程Ｄ）
【０４６８】
【化２２５】 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈した上記工程Ｃの表題化合物（３．２ｇ、６．６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、ＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニア溶液（１０
ｍｌ、０．０７ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温まで加温
し、そしてさらに１２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮し、そして、溶離液と
して、水酸化アンモニウムで飽和した３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用するフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物を粘性
の固体として得た（１．２ｇ、５１％、ＭＨ+＝３６６）。
【０４６９】 （工程Ｅ）
【０４７０】
【化２２６】 無水エタノール（２０ｍｌ）中の、上記工程Ｄの表題化合物（１．２１ｇ、３
．３ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン一水和物（１．７ｍｌ、０．０３３ｍｏｌ、
１０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、５０℃で、２０分間撹拌した。得られた懸
濁液をエタノールおよびジクロロメタンで希釈し、そして濾過した。その濾液を
真空下で濃縮して、表題化合物を油状の黄色の固体として得た（０．７ｇ、９１
％、ＭＨ+＝２３６）。
【０４７１】 （工程Ｆ）
【０４７２】
【化２２７】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した、上記工程Ｅの表題化合物（０．
６９５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、および調製実施例４４の無水物（０．７５ｇ、
２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。追加の無水物（０．１ｇ）
を添加し、１時間後に、その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして１Ｍ Ｈ
Ｃｌ水溶液で抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＣＨ2Ｃｌ2 で抽出し、そして有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過した後、その有機相
を真空下で濃縮して、白色の泡状物を得た（０．７４４ｇ、５７％、ＭＨ+＝４
４８）。
【０４７３】 （調製実施例１５６〜１５７） 調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｆについて記載される手順に従って、以下の表５
Ｄに列挙されるピペラジンを、対応するアリールアルキルハライドを使用して調
製した。
【０４７４】
【表９】 （調製実施例１５８） （工程Ａ）
【０４７５】
【化２２８】 水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）プロピルアミン（２０ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）に、ｐ
Ｈ ９．５まで、５０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で４時間撹拌し、５０
％ＮａＯＨで、ｐＨを９．５に維持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ
ート（４１ｇ、１８７．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空下で濃縮し
て、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を無水
ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、表題化合物を得た（２
３．７ｇ、６３％、ＭＨ+＝２２６）。
【０４７６】 （工程Ｂ）
【０４７７】
【化２２９】 無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃で撹拌した、上記工程Ａの表題化
合物（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．８
ｍＬ、ヘキサン中１．７５Ｍ）を添加し、そして得られた混合物を−２０℃まで
加温し、その温度で１．５時間撹拌した。その反応混合物を−７８℃まで再冷却
し、そして無水ＤＭＦ（０．３５ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃
まで加温し、その温度で２時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＮａＢＨ 4 （１７１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を２５℃で
１時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、水で
洗浄し、そして有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
した。溶離液として、水酸化アンモニウムで飽和した５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ 2 Ｃｌ2を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製し
て、表題化合物を得た（０．３２ｇ、５６％、ＭＨ+＝２５６）。
【０４７８】 （工程Ｃ）
【０４７９】
【化２３０】 上記工程Ｂの表題化合物（０．３１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４
ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。真空
下で濃縮して、残渣を得、これを直接工程Ｄに使用した。
【０４８０】 （工程Ｄ）
【０４８１】
【化２３１】 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した、上記工程Ｃの表題化合物、トリエチルア
ミン（４ｍＬ）、および調製実施例４４の無水物（０．５５ｇ、２．１５ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、そして無
水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ
）で希釈した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し
、そして無水ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。３環式
クロリド（化合物番号４２．０）（０．７５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（３ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を２５℃で４８時間撹拌し
た。その混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ 3 水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮
し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2 を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表
題化合物をジアステレオマーの混合物として得た（０．３７６ｇ、３３％、ＭＨ + ＝５７３）。
【０４８２】 （調製実施例１５９〜１６０） 調製実施例１５８、工程Ｄについて記載される手順に従って、以下の表５Ｅに
列挙されるピペラジンを、対応するアミンまたはアミン塩酸塩を使用して調製し
た。
【０４８３】
【表１０】 （調製実施例１６１） （工程Ａ）
【０４８４】
【化２３２】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解した、４−ヒドロキシメチルイミダゾール
（２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＴＢＤＭＳ−
Ｃｌ（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。この混
合物を濾過し、無水Ｅｔ2Ｏで希釈し、そして再び濾過した。その濾液を真空下
で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有
機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、表題化合物
を得た（２．２２ｇ、７１％、ＭＨ+＝２１３）。
【０４８５】 （工程Ｂ）
【０４８６】
【化２３３】 アクリロニトリル（１０ｍｌ）に溶解した上記工程Ａの表題化合物（２．２２
ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間、還流下で撹拌した。真空下で濃縮
して、表題化合物を得た（２．０９ｇ、７５％、ＭＨ+＝２６６）。
【０４８７】 （工程Ｃ）
【０４８８】
【化２３４】 上記工程Ｂの表題化合物（２．０８ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル
（２３０ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ4ＯＨ（７．５ｍＬ）の混合
物を、Ｐａｒｒ水素化機中、室温で４８時間撹拌した。この混合物をセライトを
通して濾過し、真空下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し
、そして水性水酸化アンモニウムで飽和した５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用す
るフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して、表題化合物
、［（４−置換異性体、４６５ｍｇ、２２％、ＭＨ+＝２７０）および（５−置
換異性体、２２０ｍｇ、１０％、ＭＨ+＝２７０）］を得た。
【０４８９】 （調製実施例１６２）
【０４９０】
【化２３５】 調製実施例１５５、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−フル
オロベンジルブロミドを使用すること以外は、調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｅに
ついて記載される手順に従って、表題化合物を調製した（５２％、ＭＨ+＝２２
０）。
【０４９１】 （調製実施例１６３）
【０４９２】
【化２３６】 調製実施例１５５、工程Ｃの４−クロロベンジルクロリドの代わりに４−シア
ノベンジルブロミドを使用すること以外は、調製実施例１５５、工程Ｃ〜Ｅにつ
いて記載される手順に従って、表題化合物を調製した（６３％、ＭＨ+＝２２７
）。
【０４９３】 （調製実施例１６４）
【０４９４】
【化２３７】 ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、調製実施例５０の表題化合物（４．０ｇ、１７．３
ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．０５ｍＬ、５当量）の溶液に、３環式クロリド
（５．０４ｇ、１．１当量）を添加した。得られた溶液を、室温で７２時間撹拌
し、その時点でその反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を３Ｍ ＮａＯＨ
で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水相を５０％クエン酸で中和し、そし
てＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2中１２％（ＭｅＯ
Ｈ中１０％のＮＨ4ＯＨ）溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製
して、最初に溶出する異性体としてＣ−１１（Ｓ）−異性体（２．１３ｇ、５４
％）を、２番目に溶出する異性体としてＣ−１１（Ｒ）−異性体（２．４ｇ、６
１％）を得た。
【０４９５】
【化２３８】 １１（Ｓ），２（Ｒ）（＋）−異性体（最初に溶出する異性体）：［α］20 D
＝＋８４．９（５．０ｍＬのＭｅＯＨ中５．１８ｍｇ）；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝４
５８。
【０４９６】
【化２３９】 １１（Ｒ），２（Ｒ）−異性体（２番目に溶出する異性体）：ＦＡＢＭＳ：Ｍ
Ｈ+＝４５８。
【０４９７】 （調製実施例１６５）
【０４９８】
【化２４０】 Ｎ−１−メチルヒスタミンの代わりに調製実施例１３の表題化合物を使用する
こと以外は、調製実施例２５について記載される手順に従って、表題化合物を調
製した（３３％、ＭＨ+＝１９５）。
【０４９９】 （調製実施例１６６）
【０５００】
【化２４１】 同様に、実施例２８９の表題化合物の代わりに実施例３０５の表題化合物のジ
アステレオマーＡを使用すること以外は、調製実施例１４２について記載される
手順を使用して、表題化合物を調製した（８０％、ＭＨ+＝５９９）。
【０５０１】 （調製実施例１６７）
【０５０２】
【化２４２】 実施例２８９の表題化合物の代わりに実施例３０５の表題化合物のジアステレ
オマーＢを使用すること以外は、調製実施例１４２について記載される手順に従
って、表題化合物を調製した（１００％、ＭＨ+＝５９９）。
【０５０３】 （調製実施例１６８） （工程Ａ）
【０５０４】
【化２４３】 調製実施例４０Ａ、工程Ａの表題化合物（化合物 ５２．ｉｉ）（５ｇ、１２
．８ｍｍｏｌ）を、１２０まで加熱することによって、２，４−ジメトキシベン
ズアルデヒド（２．７ｍｌ）に溶解した。この反応混合物を１２０℃で４５分間
撹拌しながら、この反応混合物にギ酸（１．３ｍＬ）を滴下した。得られた固体
混合物をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして
乾固するまでエバポレートして、固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、表題化合物を得た（５．１７ｇ）。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝４６
３．４。
【０５０５】 （工程Ｂ）
【０５０６】
【化２４４】 工程Ａの表題化合物（１ｇｍ、１．８ｍｍｏｌ）を４５ｍｌの５％酢酸／水に
溶解し、そして８５℃で撹拌した。酢酸水銀（１．２５ｇｍ）を添加し、そして
その反応混合物を５時間撹拌した。氷浴中で冷却した後、シアン化カリウム（ｇ
ｍ）を添加し、そしてその反応混合物を１８時間激しく撹拌した。１Ｎ水酸化ナ
トリウム（過剰量）を添加し、そして生成物を酢酸エチルで３回抽出した。溶離
液として酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた後、０
．７４７ｇｍの表題化合物を得た。
【０５０７】 （工程Ｃ）
【０５０８】
【化２４５】 工程Ｂの表題生成物（０．２ｇｍ）を、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）およびア
ニソール（０．５ｍｌ）に溶解し、そして６０℃で１時間撹拌して、溶離液とし
て２％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた後、表題カルボキサミド生成物（７２ｍｇ）を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１
）＝４３２。
【０５０９】 （工程Ｄ）
【０５１０】
【化２４６】 工程Ｃの主生成物（カルボキサミド）（０．１９ｍｇ）を６Ｎ ＨＣｌ（１０
ｍｌ）に溶解し、そして２４時間還流した。この６Ｎ ＨＣｌを真空下で除去し
、そして残渣を水（５ｍｌ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
（０．１３ｇｍ）を添加し、そしてこの反応混合物のｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリ
ウムで９．０にした。周囲温度で２時間撹拌した後、クエン酸にこの反応混合物
を添加し、そしてジクロロメタンで抽出して、粗生成物を得、これをシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけて、９３ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ
＋１）＝５３３。
【０５１１】 （工程Ｅ）
【０５１２】
【化２４７】 工程Ｄの表題化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶
解し、そしてＤＥＣ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０
．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（４２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）
を添加し、そしてその反応混合物を周囲温度で７時間撹拌した。水を添加し、ジ
クロロメタンで抽出した後、粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー
にかけて、８６ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ（Ｍ＋１）＝６４０。
【０５１３】 （調製実施例１６９） １１−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［
１，２−Ｂ］ピリジン
【０５１４】
【化２４８】 米国特許第３，４１９，５６５号に記載される方法に従って、ケトン（出発物
質）である、５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｃ］ピリジン−１１オンを調製し得る。
【０５１５】 ０℃でメタノール（５０ｍｌ）中のこのケトン（３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）
の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を添加し、次い
で、室温で２時間撹拌した。この反応を、氷（１０ｇ）および２Ｎ ＨＣｌ（１
０ｍｌ）を添加することによってクエンチし、そして２Ｎ ＮａＯＨ（１３ｍｌ
）で塩基性化し、そしてＭｅＣｌ2で抽出した（２×５０ｍｌ）。有機層を分離
し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、アルコール
を得た（３ｇ、１００％）。
【０５１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δ） ３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），６．１０１（
ｂｒｓ，２Ｈ），７．０−７．３（ｍ，４Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），８．３１
４（ｄ，１Ｈ）。
【０５１７】 ＭｅＣｌ2（５０ｍｌ）中のこのアルコール（２．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ
）の溶液に、室温で、チオニルクロリド（３ｍｌ、４１．１２ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、水（５０ｍｌ）および５％
ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。この混合物をＭｅＣｌ2（１００ｍｌ）で
抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして
、黄褐色の固体を得、これをエーテルで粉末化し、そして濾液を濃縮して、白色
固体を得た（１．５ｇ）。
【０５１８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ２．９−３．０（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ
，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７
．３（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，
１Ｈ）。
【０５１９】 濾過した固体を乾燥して、追加の物質を得た（０．９ｇ）、全収率（２．４ｇ
、８７％）。
【０５２０】 （調製実施例１７０）
【０５２１】
【化２４９】 １０−クロロ三環（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）（調製実施例９．１）、お
よび置換ピペラジン（０．７８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニト
リル（５ｍｌ）を添加した。トリエチルアミン（１ｍｌ、７．１８ｍｍｏｌ）を
添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）および５％ ＮａＯ
Ｈを添加し、そしてその混合物をＭｅＣｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、所望の生
成物を２つのジアステレオマーの混合物として得（０．７ｇ、５７％）、これを
２％ＮＨ4ＯＨを含む５％ ｖ／ｖ ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ2で溶離するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで分離した。異性体Ａ（極性が低い方の異性体）が
初めに溶出した。
【０５２２】
【表１１】 （調製実施例１７１）
【０５２３】
【化２５０】 （工程Ａ）
【０５２４】
【化２５１】 ２−クロロアセトフェノン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および４−メチルイミ
ダゾール（６６．１ｇ、０．８ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した
。冷却し、そしてその粗生成物を、水性水酸化アンモニウムで飽和したＣＨ2Ｃ
ｌ2／３％ＣＨ3ＯＨで溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて
、４−および５−メチル１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンの混合物を得た（２
３ｇ、７３％）。ＭＳ，ＭＨ+＝２０１。
【０５２５】 （工程Ｂ）
【０５２６】
【化２５２】 ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の工程Ａの生成物に、トリチルクロリド（７．２
８ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、そして室温で一晩撹拌した。この混合物を、
酢酸エチル／アセトン（３：１）で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにかけて、４−メチル−１Ｈ−イミダゾリルアセトフェノンを得た（１５．
１ｇ）。ＦａｂＭＳ：ＭＨ+＝２０１。
【０５２７】 （工程Ｃ）
【０５２８】
【化２５３】 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．９９８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）およ
びトリメチルスルホキソニウムアイオダイド（５．４９ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ
）の混合物に、工程Ｂの生成物（５ｇ）を添加し、そして１．５時間撹拌した。
この生成物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒をエ
バポレートして、１−（２−フェニル−２，３−エポキシプロピル）−１Ｈ−４
−メチルイミダゾールを得た（３．４４ｇ、６４％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝２
１５。
【０５２９】 （工程Ｄ）
【０５３０】
【化２５４】 工程Ｃの生成物（３．４５ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム
（２．０９３ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６００℃
で１２時間加熱した。乾固するまでエバポレートし、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。エバポレートして表題化
合物を得た（３．８３ｇ、９３％）。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝２５８。
【０５３１】 （工程Ｅ）
【０５３２】
【化２５５】 エタノール（８０ｍＬ）中の工程Ｄの表題化合物を、１０％炭素担持Ｐｄ（１
．２ｇ）で、５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾去し、そしてエバポレート
して、表題化合物を得た（２．８３ｇ、黄色の粘性のオイル）。
【０５３３】 （調製実施例１７２〜１８８） 表５Ｇのアルデヒドおよびイミダゾアルキルアミン（イミダゾール）を使用す
ること以外は、調製実施例７４に記載される手順に従って、表５Ｇのアミン（生
成物）を得た。
【０５３４】
【表１２】 （調製実施例１９０〜１９７） 表５Ｈに列挙される実施例の表題化合物を使用すること以外は、調製実施例１
０９について記載される手順を使用して、生成物のアミンを調製した。
【０５３５】
【表１３】 （調製実施例１９９） （工程Ａ）
【０５３６】
【化２５６】 調製実施例１７５の表題化合物（０．９ｇ）、ベンジルアルコール（０．６８
ｍＬ）、固体の水酸化カリウム（０．６６ｇ）、１８−クラウン−６−エーテル
（８０ｍｇ）および無水トルエン（２０ｍＬ）を還流下で撹拌した。分取用プレ
ートクロマトグラフィー（シリカ、４％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、ＮＨ4ＯＨで
飽和）で精製して、ベンジルエーテルを得た（０．７３ｇ、６８％、ＭＨ+＝３
７１）。
【０５３７】 （工程Ｂ）
【０５３８】
【化２５７】 上記工程Ａの表題化合物（０．７２ｇ）、メタノール（６０ｍＬ）および１０
％炭素担持パラジウム（３００ｍｇ）を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で３日間撹
拌した。セライトを通して濾過して、溶液を得、これをＴＥＡ（３当量）および
ＣＨ2Ｃｌ2で処理した。濾過し、そして分取用プレートクロマトグラフィー（シ
リカ、５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2、ＮＨ4ＯＨで飽和）で精製して、表題化合
物を得た（０．２０ｇ、４２％、ＭＨ+＝２４７）。
【０５３９】 （調製実施例２００） （３環式Ｎ−オキシド部分の調製）
【０５４０】
【化２５８】 （１→２） 窒素雰囲気下、０℃で、無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の
３−ペルオキシ安息香酸（２５ｇ、１０２．５９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液
を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の８−クロロ−４−アザ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン１（１０ｇ、
４１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１時間かけて滴下した。この
溶液を室温までゆっくりと（３時間）加温し、そしてさらに１２時間撹拌した。
この溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し（５×１００ｍＬ）、ブライ
ンで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてハウス真
空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下、３０℃で濃縮して、２を鮮黄色の固体とし
て得た。この表題化合物２は、さらなる精製を試みることなく、直接使用した。
【０５４１】 収率：１０ｇ≡３８．５１ｍｍｏｌ≡９４％ ［Ｍ＋Ｈ］+：２６０ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ14Ｈ11ＣｌＮＯ2の計算値（［Ｍ＋Ｈ］+）：２６０．０４７５ 実測値：２６０．０４７８。
【０５４２】 （２→３） 無水メタノール（５００ｍＬ）中の２（１０ｇ、３８．５１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ホウ化水素ナトリウム（
２．２１ｇ、５７．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下した。得ら
れた懸濁液を、０℃で１時間撹拌し、そして室温でさらに１時間撹拌した。揮発
物をハウス真空下、３０℃で除去し、そして残渣を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２５
０ｍＬ）に溶解した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ
）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そしてハウス減圧下、３０℃で濃縮して、３を黄緑色の固体として
得た。化合物３は、いずれの精製も試みることなく、直接使用した。
【０５４３】 収率：９ｇ≡３４．３９ｍｍｏｌ≡８９％ ［Ｍ＋Ｈ］+：２６２ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ14Ｈ13ＣｌＮＯ2の計算値（［Ｍ＋Ｈ］+）：２６２．０６３５ 実測値：２６２．０６３６。
【０５４４】 （３→４） ３（９ｇ、３４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）および無水トルエ
ン（１５０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、チオニルクロリド（
５ｍＬ、６８．７８ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下した。このク
リーム色の懸濁液を、室温までゆっくりと（３時間）加温し、そしてさらに１２
時間撹拌した。揮発物を、ハウス真空下、３０℃で除去した。残渣を、ジクロロ
メタン（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水性洗浄液がｐＨ９で中程度に塩基性に
なるまで、氷冷した飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄した。有
機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして
ハウス真空下、３０℃で濃縮して、４をクリーム色の固体として、本質的に定量
的な収率で得た。その高い反応性のため、化合物４は、いずれの精製および特徴
付けを試みることなく（1Ｈ ＮＭＲ以外）、直接使用した。
【０５４５】 収率：９．５５ｇ≡３４．０９ｍｍｏｌ≡９９％。
【０５４６】 （４→６） 無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５（当該分野で以前に記載
される：９．３８ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、窒素雰
囲気下、室温で、トリエチルアミン（１８ｍＬ、１２６．６５ｍｍｏｌ、５．０
当量）を滴下した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、そして０℃まで冷却した
。無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４（８．５２ｇ、３０．３９ｍｍｏｌ、
１．２当量）の溶液を、２５分間かけて滴下した。この混合物を室温までゆっく
りと（３時間）加温し、そしてさらに１２時間撹拌した。揮発物を、ハウス真空
下、３０℃で除去した。残渣を、５０％ ｍ／ｖクエン酸水溶液（１００ｍＬ）
に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した（５×１００ｍＬ）。有機抽出物を合わ
せ、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そしてハウス真空下、３０℃で濃縮し
た。残ったクリーム色の固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ＝１９：１ ｖ／ｖ）にかけて、３環系のＣ−１１でジアステレオマー的
に純粋な異性体６ａおよび６ｂを得た。
【０５４７】 ６ａについて 収率：５．７５ｇ≡１１．５０ｍｍｏｌ≡４５％ オフホワイトの泡状物；Ｍ．ｐ．：７８〜８３℃ ［Ｍ＋Ｈ］+：５００ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ3Ｏ5の計算値（［Ｍ＋Ｈ］+）：５００．１９５３ 実測値：５００．１９５２。
【０５４８】 ６ｂについて 収率：３．００ｇ≡６．００ｍｍｏｌ≡２４％ オフホワイトの固体；Ｍ．ｐ．：９４〜９９℃ ［Ｍ＋Ｈ］+：５００ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）： Ｃ26Ｈ31ＣｌＮ3Ｏ5の計算値（［Ｍ＋Ｈ］+）：５００．１９５３ 実測値：５００．１９５２。
【０５４９】 （調製実施例２０１） （工程Ａ）
【０５５０】
【化２５９】 米国特許第３，４１９，５６５号に記載される８−Ｈアナログを８−クロロ三
環に代えること以外は、米国特許第５，１５１，４２３号に概説される手順に従
って、８−ヒドリド３環式クロリドを得た。
【０５５１】 （工程Ｂ）
【０５５２】
【化２６０】 ８−クロロ３環式クロリドの代わりに調製実施例２０１、工程Ａの８−ヒドリ
ド３環式クロリドを使用すること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃについて記
載される手順に従って、表題化合物を単離した。
【０５５３】 異性体を、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を使用するカラムクロマトグラフィー（
シリカ）で分離した。
【０５５４】 異性体Ａ：Ｃ（１１）−（Ｓ）：３８％，ＭＨ+＝４５０ 異性体Ｂ：Ｃ（１１）−（Ｒ）：３１％，ＭＨ+＝４５０。
【０５５５】 （調製実施例２０２） （工程Ａ） ８−Ｃｌ３環式クロリドを以下の３環式クロリド：
【０５５６】
【化２６１】 に代えること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃに記載される手順に従って、以
下の酸を得た：
【０５５７】
【化２６２】 固体、収率５１％、ｍｐ＝１２０．５〜１２５．１℃。
【０５５８】 （調製実施例２０２Ａ）
【０５５９】
【化２６３】 ロラタジンを３−Ｈケトン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ（１９７１）８，７３）に
代えること以外は、３−アミノロラタジンの調製についてＮｊｏｒｏｇｅら（Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），４０，４２９０）に記載される、本質的に
同様の手順によって、表題化合物を調製した。
【０５６０】 （調製実施例２０３）
【０５６１】
【化２６４】 トルエン（１０ｍＬ）中のＮＯ+ＢＦ4 -（０．８１ｇ、１．１当量）に、調製
実施例２０２Ａの表題化合物（１．６２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し
た。得られたスラリーを０℃で２．５時間撹拌し、その後、室温まで加温した。
この反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×
２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×２５ｍＬ）、および水（１×１５ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、
溶離液として７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ混合物を使用するフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体を得た（０．６８ｇ、収率４２
％）。ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝２６２。
【０５６２】 （調製実施例２０４）
【０５６３】
【化２６５】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を、調製実施例２０３のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく
使用した（０．６６ｇ、粗収率１００％）。
【０５６４】 （調製実施例２０５）
【０５６５】
【化２６６】 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の、調製実施例２０２Ａの表題化合物（２．００ｇ
、７．７４ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｄ（０．５０ｇ）の溶液に、+ＮＨ4Ｈ
ＣＯ2 -（２．４４ｇ、１０当量）を添加し、そして得られた溶液を２時間、加熱
還流した。この反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ 2 で抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し
、そして真空下で濃縮して、黄色の固体を得（１．２２ｇ、収率７０％）、これ
をさらに精製することなく使用した：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝２２５。
【０５６６】 （調製実施例２０６）
【０５６７】
【化２６７】 ＣＨ3ＣＮ（２５ｍＬ）中の、ＣｕＣｌ2（０．８８ｇ、１．２当量）およびｔ
ＢｕＯＮＯ（０．９８ｍＬ、１．５当量）に、調製実施例２０５の表題化合物（
１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温まで加
温し、７２時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加
することによってクエンチし、１５％ ＮＨ4ＯＨで中和し、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、１５ ＮＨ4ＯＨ（１×５
０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物を、溶離液として５
０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、淡黄色の固体を得た（０．８１ｇ、収率６１％）：ＣＩＭＳ：Ｍ
Ｈ+＝２４４。
【０５６８】 （調製実施例２０７）
【０５６９】
【化２６８】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を調製実施例２０６のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく使
用した。
【０５７０】 （調製実施例２０８）
【０５７１】
【化２６９】 ＣｕＣｌ2をＣｕＢｒ2に代えること以外は、調製実施例２０６に記載される本
質的に同様の手順によって、表題化合物を調製した（１．３３ｇ、収率６０％）
：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝２４４。
【０５７２】 （調製実施例２０９）
【０５７３】
【化２７０】 調製実施例２０１、工程Ａに記載される本質的に同様の手順によって、表題化
合物を調製実施例２０８のケトンから調製し、そしてさらに精製することなく使
用した。
【０５７４】 （調製実施例２１０）
【０５７５】
【化２７１】 調製実施例２０５の表題化合物に代えること以外は、調製実施例２０３に記載
される本質的に同様の手順によって、表題化合物を調製し得る。
【０５７６】 （調製実施例２１１）
【０５７７】
【化２７２】 調製実施例２１０のケトンで出発すること以外は、調製実施例２０１、工程Ａ
に記載される本質的に同様の手順によって、表題化合物を調製し得る。
【０５７８】 （調製実施例２１２）
【０５７９】
【化２７３】 ３−Ｈ，８−Ｃｌ３環式クロリドを、調製実施例２０７で調製される３−Ｃｌ
，８−Ｈ３環式クロリドに代えること以外は、調製実施例１２７、工程Ｃに記載
される本質的に同様の手順によって、表題化合物（Ｃ−１１（Ｓ）−および（Ｒ
）−異性体）を調製した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝４８４。
【０５８０】 （実施例１）
【０５８１】
【化２７４】 調製実施例５の表題化合物（０．４４ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の溶液を、出
発物質が消費されるまで（ＴＬＣ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（４
ｍＬ）中、室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して過剰な任意のＴ
ＦＡを除去し、そしてこの化合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、以下のクロ
リド（４２．０）（０．３７ｇ、１．２当量）：
【０５８２】
【化２７５】 およびＴＥＡ（２．５ｍＬ、１０当量）で処理し、そして室温で８４時間撹拌し
た。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）で希釈し、そして分離した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、
溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ）溶液を使用する
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、黄褐色の固体を得た（０．４
５ｇ、収率７１％）。ｍｐ １４２〜１４４℃；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝６９６。
【０５８３】 （実施例２）
【０５８４】
【化２７６】 実施例１の表題化合物を、溶離液として、０．２％ジエチルアミンを含むヘキ
サン溶液中１２％のｉ−ＰｒＯＨを使用する、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤカラム
を使用する分取用ＨＰＬＣによって、１１（Ｓ）（＋）−ジアステレオマーと１
１（Ｒ）（＋）−ジアステレオマーとに分離した： １１Ｓ，２Ｒ（＋）−異性体：保持時間＝２９．２１分；［α］23.5 D＝＋１
９．１（２．０ｍＬのＣＨＣｌ3中３．３５ｍｇ）；ｍｐ＝１４７〜１４９℃；
ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝６９６． １１Ｒ，２Ｒ（＋）−異性体：保持時間＝３９．８分；［α］24.1 D＝＋７３
．０（２０ｍＬのＣＨＣｌ3中３．０７ｍｇ）；ｍｐ＝１２８〜１３１℃；ＬＣ
ＭＳ：ＭＨ+＝６９６。
【０５８５】 （実施例３）
【０５８６】
【化２７７】 調製実施例６からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載され
るのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した（０．０８５ｇ、収率
４５％）。融点１０３〜１０６℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝７０５。
【０５８７】 （実施例４）
【０５８８】
【化２７８】 調製実施例６．１からの表題化合物を使用することを除いて、実施例３に記載
されるのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。融点＝１１１〜
１１５℃；ＭＨ+＝７０３。
【０５８９】 （実施例５）
【０５９０】
【化２７９】 調製実施例７からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載され
るのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を調製した。融点 １３８〜１４
０℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝７７８。
【０５９１】 （実施例６）
【０５９２】
【化２８０】 調製実施例８からの表題化合物（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（１１Ｓ，
２Ｒ（−）−異性体）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液を、４−ピリジル酢酸Ｎ−
オキシド（０．０３９ｇ、１．５当量）、ＮＭＭ（０．０３ｍＬ、１．５当量）
、ＤＥＣ（０．０４９ｇ、１．５当量）、およびＨＯＢＴ（０．０３４ｇ、１．
５当量）で処理し、そして得られる溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（２
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そし
て真空下で濃縮した。粗残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１５％（ＭｅＯＨ中の１０％Ｎ
Ｈ4ＯＨ）溶液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、１１Ｓ，
２Ｒ異性体（０．０４４ｇ、収率３９％）を得た。融点＝１１５〜１１７℃；Ｌ
ＣＭＳ：ＭＨ+＝７０６。
【０５９３】 調製実施例８からのラセミ化合物または１１Ｓ，２Ｒ異性体を使用することを
除いて、本質的に同じ手順によって、対応するラセミ化合物または１１Ｒ，２Ｒ
異性体生成物を得ることができる。
【０５９４】 （実施例７〜９） 実施例６に記載されるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：
【０５９５】
【化２８１】 の化合物を得、ここで、Ｒ14は、以下の表６に定義される通りである。
【０５９６】
【表１４】 （実施例１０）
【０５９７】
【化２８２】 ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中の調製実施例８からの表題化合物（１１Ｓ，２Ｒ
−異性体）（０．０８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ−ＢｕＮＣＯ（０
．０８０ｍＬ、５．０当量）で処理した。得られる溶液を、室温で一晩攪拌し、
減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０
％ＮＨ4ＯＨ）溶液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製して、表題
化合物（０．０４５ｇ、収率４８％）を得た。融点＝１３９〜１４２℃；ＬＣＭ
Ｓ：ＭＨ+＝６７０。
【０５９８】 （実施例１１）
【０５９９】
【化２８３】 表題化合物を、調製実施例８からの１１Ｒ，２Ｒ−異性体に代えることを除い
て、実施例１０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融点＝１
５７〜１５９℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝６７０。
【０６００】 （実施例１２〜１４） 調製実施例９からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１０に記載さ
れるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：
【０６０１】
【化２８４】 の化合物を得、ここで、Ｒ14は、以下の表７に定義される通りである。
【０６０２】
【表１５】 （実施例１５）
【０６０３】
【化２８５】 ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の、調製実施例８からの表題化合物（１１−ラセミ化
合物）（０．０７２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０１０ｍＬ、１
．１当量）の溶液に、ＭｅＳＯ2Ｃｌ（０．０１ｍＬ、１．１当量）を添加し、
そして得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×５
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃
縮した。粗残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）溶
液を溶離液として使用する分取ＴＬＣによって精製した（４４ｍｇ、収率６３％
）。融点＝１０７〜１１０℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝６４９。
【０６０４】 本質的に同じ手順によって、１１Ｒ，２Ｒまたは１１Ｓ，２Ｒ異性体を、それ
ぞれ、１１Ｒ，２Ｒまたは１１Ｓ，２Ｒ異性体の調製実施例８からの表題化合物
を使用して得ることができる。
【０６０５】 （実施例１６〜１８） 実施例１５に記載されるのと本質的に同じ手順によって、以下の式：
【０６０６】
【化２８６】 の化合物を得、ここで、Ｒ14は、表８に定義される通りである。
【０６０７】
【表１６】 （実施例１９）
【０６０８】
【化２８７】 調製実施例７．３からの表題化合物を使用することを除いて、実施例１に記載
されるのと本質的に同じ手順によって、表題化合物を得た。融点＝１３３〜１３
８℃；ＬＣＭＳ：ＭＨ+＝６８２。
【０６０９】 （実施例２０）
【０６１０】
【化２８８】 表１に見られる調製実施例４からの表題化合物（０．２１１ｇ、１．４当量）
を、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の調製実施例５１からの酸（０．４８７ｇ、０．９
０ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２０１ｇ、１．２当量）、ＨＯＢＴ（０．７３ｇ、
６．０当量）、およびＮＭＭ（０．６０ｍＬ、６．０当量）の溶液に添加した。
得られた溶液を、室温で３日間攪拌した。粗生成物を、水の添加によって反応混
合物から沈澱させ、そして濾過した。残渣を、溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2中の０
．５％ずつ増加する０．５％〜３％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）溶液の勾
配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た
（０．４１１ｇ、収率６７％）。融点＝１７８〜１７９℃；ＭＨ+＝６８５。
【０６１１】 （実施例２１）
【０６１２】
【化２８９】 表題化合物を、、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物に代えることを
除いて、実施例１１０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融
点＝１５０〜１５４℃；ＭＨ+＝６８２。
【０６１３】 （実施例２２）
【０６１４】
【化２９０】 表題化合物を、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物を、調製実施例１
１工程Ａ〜Ｃに記載される方法によって調製されるアミンに代え、調製実施例１
１の工程Ａでヨウ化メチルをジクロロメタンに代えることを除いて、実施例１１
０に記載されるのと本質的に同じ手順によって調製した。融点＝１５６〜１５８
℃；ＭＨ+＝６８０。
【０６１５】 （実施例２４） （工程Ａ）
【０６１６】
【化２９１】 ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）およびＴＦＡ（３．０ｍＬ）中の調製実施例１２か
らの表題化合物（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、室温で２時間攪拌し、そ
して真空下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０
．４５ｍＬ、２０当量）および以下の塩化物（０．０５６ｇ、０．３３当量）で
処理し、
【０６１７】
【化２９２】 そして、室温で４８時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（５．
０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成
物を、溶離液として、ＣＨ2Ｃｌ2中の１５％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）
溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（０．０６３ｇ
、収率６７％）。融点＝１５７℃（分解）；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝５７２。
【０６１８】 （工程Ｂ）
【０６１９】
【化２９３】 ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の、工程Ａからの表題化合物（０．０５８ｇ、０．１
０１ｍｍｏｌ）を過剰のシクロヘキシルイソシアネートで処理し、そして室温で
１時間攪拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮し、そして溶離液としてＣＨ 2 Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して、表題化合物を得た（０．０６２ｇ、収率７５％）。融点＝１６４〜
１６７℃；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ+＝８２２。
【０６２０】 （実施例２５）
【０６２１】
【化２９４】 実施例２４からの表題化合物（０．０４５ｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）を、濃
ＮＨ4ＯＨ（３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中で一晩攪拌した。得
られる溶液を、真空下で濃縮し、残渣を、溶離液としてＣＨ2Ｃｌ2中の１５％
ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化
合物を得た（０．０２２ｇ、収率５８％）。融点＝１６４〜１６９℃；ＦＡＢＭ
Ｓ：ＭＨ+＝６９７。
【０６２２】 （実施例２６）
【０６２３】
【化２９５】 （工程Ａ）
【０６２４】
【化２９６】 ２．９９ｇ（１５．０９ｍｍｏｌ）の３−メチルヒスタミン塩酸塩を、１００
ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで、３．２１ｇ（３１．７０ｍｍｏｌ）のト
リエチルアミンを溶解した。窒素下で３０分間攪拌し、次いで、調製実施例４４
からの４．８３ｇ（１８．８７ｍｍｏｌ）の無水物を、少量ずつ添加し、そして
窒素下で３０分間攪拌した。４．１４ｇ（１６．６０ｍｍｏｌ）のベンジルクロ
ロホルメートを添加し、そして一晩攪拌した。１００ｍＬの塩化メチレンで希釈
し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下
で濃縮した。９７％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−３％メタノールを使用する６５
０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、白色固
体として生成物を得た。融点＝５１．８〜６３．２℃。
【０６２５】 （工程Ｂ）
【０６２６】
【化２９７】 ３０ｍＬの塩化メチレン中に、４．９ｇの工程Ａからの生成物を溶解し、そし
て１３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。窒素下で一晩攪拌し、次いで、真空
下で濃縮した。残渣を、エーテルで粉砕し、次いで、真空下で乾燥して、生成物
を透明な油状物として得た。
【０６２７】 （工程Ｃ）
【０６２８】
【化２９８】 １０．０１ｇ（１１．０４ｍｍｏｌ）の工程Ｂの生成物を、５．６ｇ（５５．
１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む５０ｍＬのＤＭＦに溶解する。７０ｍ
ＬのＤＦＭ中の以下の塩化物の溶液を滴下し、
【０６２９】
【化２９９】 そして、窒素下で一晩攪拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を５０ｍＬの塩化
メチレンに溶解する。ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し
、そして真空下で濃縮する。残渣を、９７％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−３％メ
タノールを使用する６４０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにか
けることにより、黄褐色固体として生成物を得た。融点＝１１１．８〜１１４．
５℃。ＭＨ+＝６７７（ＦＡＢ）。
【０６３０】 （実施例２７） （工程Ａ）
【０６３１】
【化３００】 ４．６１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の実施例２６、工程Ｃの生成物を、６ｍＬの酢
酸、酢酸中の９ｍＬのＨＢｒの５．７Ｍ（３３％）溶液に溶解する。３時間後、
この反応を、シリカゲルｔｌｃ（９５％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−５％メタノ
ール）によって完了させた。２５ｍＬのジエチルエーテルを添加し、そして窒素
下で得られた沈澱粉物を濾過して、５．８ｇの黄褐色の固体を得る。２５％２−
プロパノール／ヘキサン＋０．２％ジエチルアミンを使用するＣｈｉｒａｌｐａ
ｃｋ ＡＤ（５ｃｍ×５０ｃｍカラム）（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ）のクロマトグラフィー（８０ｍＬ／分の流速）にかけることにより、２つ
のジアステレオマーを得る。
【０６３２】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２２．２〜１３０．２℃、ＭＨ+＝５４３（Ｆ
ＡＢ） ジアステレオマーＢ：融点＝１２２．１〜１３０．２℃、ＭＨ+＝５４３（Ｆ
ＡＢ） （工程Ｂ）
【０６３３】
【化３０１】 ０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の工程ＡのジアステレオマーＡを、２ｍＬ
の塩化メチレンに溶解し、次いで、０．０２１ｇ（０．１５５ｍｍｏｌ）の４−
フルオロフェニルイソシアネートを溶解し、そして窒素下で一晩攪拌する。２０
ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−５％メ
タノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマトグラフィー
にかけることにより、白色固体として０．０１７９ｇの生成物を得た。ジアステ
レオマーＡ：融点＝１４３．１〜１４５．２℃、ＭＨ+＝６８０（ＦＡＢ）。
【０６３４】 類似の様式で、０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の、工程Ａからのジアステ
レオマーＢと４−フルオロフェニルイソシアネートとを反応させ、白色固体とし
て、０．０１８ｇのジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアステレオマーＢ：融
点＝１４０．１〜１４９．４℃、ＭＨ+＝６８０（ＦＡＢ）。
【０６３５】 （実施例２８）
【０６３６】
【化３０２】 実施例２７の手順に従って、０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡとｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを反応
させて、０．０６５ｇのジアステレオマーＡ生成物を白色固体として得る。融点
：１２５．１−１３３．５℃、ＭＨ+＝６４２（ＦＡＢ）。
【０６３７】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０５２ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。融点＝１２２８．１−１３５．２℃、ＭＨ+＝６４２（ＦＡＢ）。
【０６３８】 （実施例２９）
【０６３９】
【化３０３】 実施例２７の手順に従って、０．１０ｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡとイソプロピルイソシアネートを反応させ
て、０．０４１ｇのジアステレオマーＡ生成物を白色固体として得る。融点＝１
２８．１−１３３．３℃、ＭＨ+＝６２８（ＦＡＢ）。
【０６４０】 実施例２７工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記の
手順に従って、０．０４０ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る
。融点＝１２８．１−１３３．４℃、ＭＨ+＝６２８（ＦＡＢ）。
【０６４１】 （実施例３０）
【０６４２】
【化３０４】 実施例２７、工程Ａの０．１１６ｇ（０．２０２ｍｍｏｌ）のジアステレオマ
ーＡを、２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、続いて、０．０２ｇ（０．２０２ｍｍ
ｏｌ）のトリエチルアミンおよびトルエン中の０．２４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ
）のイソプロピルクロロホルメートの１．０Ｍ溶液を溶解する。２０ｍＬの塩化
メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−５％メタノールを
使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマトグラフィーにかけるこ
とにより、白色固体として０．０４４ｇのジアステレオマーＡ生成物を得る。
【０６４３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０３８ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。
【０６４４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２０．５〜１２５．５℃、ＭＨ+＝６２９（Ｆ
ＡＢ）。
【０６４５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１２０．３〜１２６．１℃、ＭＨ+＝６２９（Ｆ
ＡＢ）。
【０６４６】 （実施例３１）
【０６４７】
【化３０５】 実施例３０の手順に従って、０．０７ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡと０．０２１ｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の
４−モルホリンカルボニルクロリドおよび０．０３５ｇ（０．２５６ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンを反応させて、０．０２４ｇのジアステレオマーＡ生成物を
白色固体として得る。
【０６４８】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０１９ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。
【０６４９】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３７．９〜１３８．９℃、ＭＨ+＝６５６（Ｆ
ＡＢ）。
【０６５０】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３６．４〜１３８．６℃、ＭＨ+＝６５６（Ｆ
ＡＢ）。
【０６５１】 （実施例３２）
【０６５２】
【化３０６】 実施例２７、工程Ａの０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
Ａを、０．５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、続いて、０．０３３ｇ（０．１５２
ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを溶解し、そして窒素下で一
晩攪拌する。２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、
有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９５％ＣＨ2Ｃｌ2（Ｎ
Ｈ4ＯＨ）−５％メタノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣を
クロマトグラフィーにかけることにより、白色固体として０．０２４ｇのジアス
テレオマーＡ生成物を得る。
【０６５３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０２６ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。
【０６５４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１２７．１〜１２８．４℃、ＭＨ+＝６４３（Ｆ
ＡＢ）。
【０６５５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３４．９〜１３７．５℃、ＭＨ+＝６４３（Ｆ
ＡＢ）。
【０６５６】 （実施例３３）
【０６５７】
【化３０７】 実施例３０の手順に従って、０．０５ｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の、実施例２
７、工程ＡからのジアステレオマーＡと１．１ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のメタン
スルホニルクロリドおよび１．５ｍＬの塩化メチレン中の０．０１９ｇ（０．１
８３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとを反応させて、０．０１１ｇのジアステレ
オマーＡ生成物を白色固体として得る。
【０６５８】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、０．０３２ｇのジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得
る。
【０６５９】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３８．１〜１４４．６℃、ＭＨ+＝６２１（Ｆ
ＡＢ）。
【０６６０】 ジアステレオマーＢ：融点＝１３９〜１４５．１℃、ＭＨ+＝６２１（ＦＡＢ
）。
【０６６１】 （実施例３４）
【０６６２】
【化３０８】 実施例２７、工程Ａの０．０７ｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）のジアステレオマー
Ａを、１．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、続いて、０．０２３ｇ（０．１６７ｍｍｏ
ｌ）の４−フルオロ安息香酸、０．０３２ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＥＣ、
０．０２２５ｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴおよび０．０１８ｍＬ（０．
１６７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを溶解し、そして窒素下で一晩攪拌す
る。真空下で濃縮し、そして２０ｍＬの塩化メチレンに溶解する。水性１Ｎ Ｎ
ａＯＨで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。９３
％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−７％メタノールを使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけることにより、白色固体として０．０６０ｇのジアステレオマ
ーＡ生成物を得る。
【０６６３】 実施例２７、工程ＡからのジアステレオマーＢを使用することを除いて、上記
の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。
【０６６４】 ジアステレオマーＡ：融点＝１４１．５〜１４５．８℃、ＭＨ+＝６６５（Ｆ
ＡＢ）。
【０６６５】 ジアステレオマーＢ：融点＝１４４．９〜１４８．７℃、ＭＨ+＝６６５（Ｆ
ＡＢ）。
【０６６６】 （実施例３５）
【０６６７】
【化３０９】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−フルオロ
フェニル酢酸を使用して、白色固体としてジアステレオマーＡ生成物を得る。融
点＝１３２．８〜１４０．１℃、ＭＨ+＝６７９（ＦＡＢ）。
【０６６８】 上記の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。融点
＝１３２．５〜１３９．７℃、ＭＨ+＝６７９（ＦＡＢ）。
【０６６９】 （実施例３６）
【０６７０】
【化３１０】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−ピリジル
酢酸Ｎ−オキシドを使用して、白色固体としてジアステレオマーＡ生成物、およ
び白色固体としてジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアステレオマーＡ：融点
＝１６８．５〜１７２．４℃、ＭＨ+＝６７８（ＦＡＢ）。ジアステレオマーＢ
：融点＝１６８．９〜１７２．３℃、ＭＨ+＝６７８（ＦＡＢ）。
【０６７１】 （実施例３７）
【０６７２】
【化３１１】 実施例３４の手順に従って、４−フルオロ安息香酸の代わりに、Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジン酢酸を使用して、白色固体としてジアステレオ
マーＡ生成物、および白色固体としてジアステレオマーＢ生成物を得る。ジアス
テレオマーＡ：融点＝１３５．１〜１４２．１℃、ＭＨ+＝７６８（ＦＡＢ）。
ジアステレオマーＢ：融点＝１４１．７〜１４３．２℃、ＭＨ+＝７６８（ＦＡ
Ｂ）。
【０６７３】 （実施例３８）
【０６７４】
【化３１２】 実施例３７の０．２３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーＡ生成物を
、３ｍＬの塩化メチレンおよび３ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして窒素
下で３．５時間攪拌する。真空下で濃縮し、そして残渣を２０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、そして水性１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層を真空下で濃縮し、
そして残渣を８０％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−２０％メタノールを使用する分
取シリカゲルＴＬＣのクロマトグラフィーにかけることにより、白色固体として
０．１１３ｇのジアステレオマーＡ生成物を得る。
【０６７５】 実施例３７、工程ＡからのジアステレオマーＢ生成物を使用することを除いて
、上記の手順に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。
【０６７６】 ジアステレオマーＡ：融点＝１３６．１〜１３９．５℃、ＭＨ+＝６６８（Ｆ
ＡＢ）。
【０６７７】 ジアステレオマーＢ：ＭＨ+＝６６６８（ＦＡＢ）。
【０６７８】 （実施例３９）
【０６７９】
【化３１３】 実施例３８からの０．０７３ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジアステレオマーＡ生
成物を、０．０１３ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルイソシアネー
トを含む３ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして窒素下で一晩攪拌する。５ｍＬ
の塩化メチレンで希釈し、１０ｍＬの飽和水性Ｎａ2ＨＣＯ3で洗浄する。有機層
をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮する。９０％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ
）−１０％メタノールを使用する分取シリカゲルＴＬＣによって、残渣をクロマ
トグラフィーにかけることにより、白色固体として０．０３２ｇのジアステレオ
マーＡ生成物を得る。
【０６８０】 実施例３８のジアステレオマーＢ生成物を使用することを除いて、上記の手順
に従って、ジアステレオマーＢ生成物を白色固体として得る。
【０６８１】 ジアステレオマーＡ：融点＝１４８．２〜１５１．３℃、ＭＨ+＝７１１（Ｆ
ＡＢ）。
【０６８２】 ジアステレオマーＢ：融点＝１４８．１〜１５０．４℃、ＭＨ+＝７１１（Ｆ
ＡＢ）。
【０６８３】 （実施例４０）
【０６８４】
【化３１４】 調製実施例５１からのカルボン酸（０．３２ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、調製
実施例１３からの生成物（０．１０８ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．
１４９ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＴＢ（０．１０５ｇ、０．７７５ｍｍｏ
ｌ）および０．１３ｍＬのＮ−メチルモルホリンを、５ｍＬのＤＭＦに溶解し、
そして一晩攪拌した。真空下で濃縮し、残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解す
る。飽和Ｎａ2ＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして９７％ＣＨ2Ｃ
ｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−３％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーにかけることにより、白色固体として０．２ｇの生成物を得る。ジア
ステレオマーを、分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
、５×５０ｃｍカラム、流速１００ｍＬ／分、１５％２−プロパノール／ヘキサ
ン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離する。
【０６８５】 ジアステレオマーＡ：融点＝５４〜５８℃、ＭＨ+＝６５７（ＦＡＢ）。
【０６８６】 ジアステレオマーＢ：融点＝６４〜５８℃、ＭＨ+＝６５７（ＦＡＢ）。
【０６８７】 （実施例４１）
【０６８８】
【化３１５】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１４から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１１６〜１２３℃、
ＭＨ+＝６７１（ＦＡＢ）。
【０６８９】 （実施例４２）
【０６９０】
【化３１６】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１５から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。
【０６９１】 ジアステレオマーＡ：融点＝１１５〜１２０℃、ＭＨ+＝６７１（ＦＡＢ）。
【０６９２】 ジアステレオマーＢ：融点＝９８〜１０１℃、ＭＨ+＝６７１（ＦＡＢ）。
【０６９３】 （実施例４３）
【０６９４】
【化３１７】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１６から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１２０〜１２２℃、
ＭＨ+＝６８５（ＦＡＢ）。
【０６９５】 （実施例４４）
【０６９６】
【化３１８】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１７から
の生成物を使用して、白色固体として生成物を得る。融点＝１０１〜１０３℃、
ＭＨ+＝７３３（ＦＡＢ）。
【０６９７】 （実施例４５〜５９） 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例１８〜２
６のアミンを使用して、白色固体として以下の化合物を得、
【０６９８】
【化３１９】 ここで、Ｒ27は、表９に規定されている。
【０６９９】
【表１７】 （実施例６０）
【０７００】
【化３２０】 （工程Ａ） 実施例４７の生成物（０．１４８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、０．７８ｍＬ
の塩化メチレンに溶解し、そして０．４５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、そ
して窒素下で２時間攪拌する。真空下で濃縮する。残渣を、２０ｍＬの塩化メチ
レンに溶解し、そして水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、
そして真空下で濃縮して、アミンを白色固体として得る。
【０７０１】 （工程Ｂ） 工程Ａの生成物（０．０５ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、０．０１５ｇ、０．１１８ｍｍｏｌのシクロヘキシルイソシアネー
トを添加する。一晩攪拌し、次いで、真空下で濃縮する。残渣を、９９％ＣＨ2
Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−１％メタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけることにより、白色固体として異性体Ａ生成物を得る。融点
＝１３８〜１４２℃、ＭＨ+＝７５８（ＦＡＢ）。
【０７０２】 工程Ａにおいて、実施例４７の代わりに、実施例４８の生成物を使用する以外
は、上記の手順に従って、異性体Ｂ生成物を白色固体として得る。融点＝１３０
〜１３９℃、ＭＨ+＝７５８（ＦＡＢ）。
【０７０３】 （実施例６１）
【０７０４】
【化３２１】 （工程Ａ） 実施例４７の生成物を使用して、工程Ｂでシクロヘキシルイソシアネートの代
わりに、ｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外は、実施例６０の手順に従っ
て、異性体Ａ生成物を、白色固体として得る。融点＝１２７〜１３２℃、ＭＨ+
＝７３２（ＦＡＢ）。
【０７０５】 （工程Ｂ） 工程Ａで、実施例４７の代わりに実施例４８の生成物および工程Ｂでシクロヘ
キシルイソシアネートの代わりにｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外は、
実施例６０の手順に従って、異性体Ｂ生成物を白色固体として得る。融点＝１２
７〜１３０℃、ＭＨ+＝７３２（ＦＡＢ）。
【０７０６】 （実施例６２）
【０７０７】
【化３２２】 （工程Ａ）
【０７０８】
【化３２３】 調製実施例４３からの酸（０．３７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、調製実施例１９
からの生成物（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．２８９ｇ、１．
４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１９７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（０．２５ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦに溶解し、
そして窒素下で一晩攪拌する。真空下で濃縮する。残渣を５０ｍＬの塩化メチレ
ンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして真
空下で濃縮する。残渣を、１００％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）を使用するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、白色固体を得る。
【０７０９】 （工程Ｂ）
【０７１０】
【化３２４】 工程Ａの生成物（０．５９ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩化メチレン
に溶解し、そして２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。一晩攪拌し、そし
て真空下で濃縮する。
【０７１１】 （工程Ｃ）
【０７１２】
【化３２５】 工程Ｂの生成物（０．５ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）、８−Ｃｌ−三環式塩化物
（０．３５９ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｍＬ
、１５．７２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの塩化メチレンに溶解し、そして一晩攪拌す
る。真空下で濃縮し、そして残渣を、９５％ＣＨ2Ｃｌ2（ＮＨ4ＯＨ）−５％メ
タノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることに
より、白色固体として生成物を得る。
【０７１３】 （工程Ｄ）
【０７１４】
【化３２６】 工程Ｃからの生成物（０．２７ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのメチレ
ンに溶解し、そしてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１２５ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２時間攪拌する。真空下で濃縮し、そしてジア
ステレオマーを、分取キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ
、５×５０ｃｍカラム、流速１００ｍＬ／分、１５％２−プロパノール／ヘキサ
ン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離し、生成物を白色固体として得る。
【０７１５】 ジアステレオマーＡ：融点＝９３．１〜９９．８℃、ＭＨ+＝６５５（ＦＡＢ
）。
【０７１６】 ジアステレオマーＢ：融点＝９３．１〜９９．８℃、ＭＨ+＝６５５（ＦＡＢ
）。
【０７１７】 （実施例６３）
【０７１８】
【化３２７】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２７から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。
【０７１９】 異性体混合物１：融点＝１４８〜１５１℃、ＭＨ+＝６８７（ＦＡＢ）。
【０７２０】 異性体混合物２：融点＝１１０〜１１４℃、ＭＨ+＝６８７（ＦＡＢ）。
【０７２１】 （実施例６４）
【０７２２】
【化３２８】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２８から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。融点＝１３１〜１３８℃分
解、ＭＨ+＝６８７（ＦＡＢ）。
【０７２３】 （実施例６５）
【０７２４】
【化３２９】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例２９から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。
【０７２５】 異性体混合物１：融点＝１４８〜１５７℃、ＭＨ+＝７２１（ＦＡＢ）。
【０７２６】 異性体混合物２：融点＝１２０〜１２６℃、ＭＨ+＝７２１（ＦＡＢ）。
【０７２７】 （実施例６６）
【０７２８】
【化３３０】 実施例４０の手順に従って、調製実施例１３の代わりに、調製実施例３０から
の生成物を使用して、生成物を白色固体として得る。
【０７２９】 異性体混合物１：融点＝１４６〜１５４℃、ＭＨ+＝６５７（ＦＡＢ）。
【０７３０】 異性体混合物２：融点＝１２２〜１２７℃、ＭＨ+＝６５７（ＦＡＢ）。
【０７３１】 （実施例６７）
【０７３２】
【化３３１】 調製実施例３４からの１１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオマー（０．２５ｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド（０．０９１５ｇ、０
．５９８ｍｍｏｌ）（１９９８年２月１７日に公布されたＵＳ ５，７１９，１
４８の調製実施例６１を参照のこと）、ＤＥＣ（０．１１４６ｇ、０．５９８ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８０７ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）および４−メチル
モルホリン（０．０６５７ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（９ｍＬ
）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で９６時間攪拌した。この
反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして溶
離液として５％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用
するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収
率：０．２４３４ｇ、７８％）；
【０７３３】
【表１８】 （実施例６８）
【０７３４】
【化３３２】 調製実施例３４からの１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体（０．３ｇ
、０．５５２ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド（０．１１０ｇ、０
．７１８ｍｍｏｌ）（ＵＳ ５，７１９，１４８、１９９８年２月１７日）、Ｄ
ＥＣ（０．１３７５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９６９ｇ、０
．７１８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０７８８ｍＬ、０．７１
８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴ
ン下２５℃で１９時間攪拌した。この反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａ
に記載されるように処理し、そして溶離液として６％（メタノール中の１０％濃
ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．２８４７ｇ、８０％）；
【０７３５】
【表１９】 （実施例６９）
【０７３６】
【化３３３】 調製実施例３４からの１１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体（０．３ｇ
、０．５５２ｍｍｏｌ）、１−アミノカルボニル−４−ピペリジニル酢酸（０．
１３３５ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）（調製実施例３３）、ＤＥＣ（０．１３７５
ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９６９ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）
および４−メチルモルフホリン（０．１５７ｍＬ、１．４３６ｍｍｏｌ）を、無
水ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で６８時
間攪拌した。この反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように
処理し、そして溶離液として６％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た：（収率：０．３５４７ｇ、９０％）；
【０７３７】
【表２０】 （実施例７０）
【０７３８】
【化３３４】 １１Ｒ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体の代わりに、調製実施例３４から
の１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性体を使用することを除いて、実施例
６９の手順に従って、そしてアルゴン下６８時間の代わりに、９６時間攪拌して
、表題化合物を得た：（収率：０．３２４１ｇ、８３％）；
【０７３９】
【表２１】 （実施例７１）
【０７４０】
【化３３５】 ピリジン−４−アシルアジドＮ１−オキシド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９
９８，４１，８７７−８９３）（０．３４６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を乾燥トル
エン（３０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を還流下、アルゴン雰囲気下で１１
０℃で１時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、そして調製実施例１４１か
らのＣ11−ラセミ表題化合物（０．２５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。
この混合物を２５℃で２２時間攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレート
し、そして残渣を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−
ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表
題化合物を得た：（収率：０．１２６５ｇ、３２％）；
【０７４１】
【化３３６】 （実施例７２）
【０７４２】
【化３３７】 （工程Ａ）
【０７４３】
【化３３８】 １−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−アシルアジド（上記の調製
実施例３５、工程Ｂ）（１．１７７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（
１５０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、還流下、アルゴン雰囲気下１１０℃
で１時間加熱した。この溶液を、室温に冷却し、そして無水ジクロロメタン（２
６ｍＬ）中の調製実施例１４１からのＣ11−ラセミ表題化合物（０．４ｇ、０．
７３５ｍｍｏｌ）の溶液に、３回に分けて添加した（０時間で１．４７ｍｍｏｌ
；６９時間で２．２１ｍｍｏｌおよび９３時間で０．９５ｍｍｏｌ）。この混合
物を、２５℃で１１７時間攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、
そして残渣を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジク
ロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化
合物を得た：（収率：０．１２６５ｇ、３２％）；
【０７４４】
【化３３９】 （工程Ｂ）
【０７４５】
【化３４０】 上記の工程Ａからの表題化合物（０．２３６１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、
メタノール（１．６１ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（４．１８ｍＬ）中の
濃Ｈ2ＳＯ4の１０％（ｖ／ｖ）溶液を添加した。この混合物を、アルゴン下２５
℃で１時間攪拌した。この混合物を、ＢｉｏＲａｄ（登録商標）ＡＧ１−Ｘ８（
ＯＨ-）樹脂のベッドに通し、そしてこの樹脂をメタノールで洗浄した。合わせ
た溶離物を、乾燥するまでエバポレートし、そしてこの残渣を、溶離液として２
０％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカ
ゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．１
９８４ｇ、９７％）；
【０７４６】
【表２２】 （工程Ｃ）
【０７４７】
【化３４１】 上記の工程Ｂからの表題化合物（０．１９５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、無
水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そしてトリメチルシリルイソシアネー
ト（０．３９４ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン下
２５℃で２０時間攪拌した。さらなるトリメチルシリルイソシアネート（０．１
８８ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を合計２３時間攪
拌した。この混合物を、ジクロロメタン（９００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸
水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして乾燥するまで
エバポレートした。この生成物を、溶離液として４％（メタノール中の１０％濃
ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィ
ーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．１３２５ｇ、６４％）；
【０７４８】
【化３４２】 （実施例７３）
【０７４９】
【化３４３】 上記調製実施例３８、工程Ｄからの１１Ｒ，２Ｒ−（＋）−ジアステレオ異性
体（０．１６４７ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド
（０．０５８６ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．０７３３ｇ、０．３８
２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５１７ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）および４−メ
チルモルホリン（０．０４２ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で２５時間攪拌した。こ
の反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして
溶離液として６％まで増加する２％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジ
クロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題
化合物を得た：（収率：０．１０４８ｇ、５１％）；
【０７５０】
【表２３】 （実施例７４）
【０７５１】
【化３４４】 上記調製実施例３８、工程Ｄからの１１Ｓ，２Ｒ−（−）−ジアステレオ異性
体（０．１５７６ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、４−ピリジル酢酸Ｎ１−オキシド
（０．０５６０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．０７０２ｇ、０．３６
６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４９５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および４−メ
チルモルホリン（０．０４０ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃で２６時間攪拌した。こ
の反応物を、上記の調製実施例４０、工程Ａに記載されるように処理し、そして
溶離液として６％まで増加する２％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジ
クロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題
化合物を得た：（収率：０．１０１７ｇ、５０％）；
【０７５２】
【表２４】 （実施例７５）
【０７５３】
【化３４５】 無水ジクロロメタン（３．８ｍＬ）中の３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６
，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジ
ンＮ１−オキシド（調製実施例３８、工程Ｃ）（０．２６５６ｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ）を、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）中の１−［２−［Ｎ−［３−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）プロピル］−２（Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド］
−２−オキソエチル−１−ピペリジンカルボキサミド（上記の調製実施例４０、
工程Ｂ）（０．３ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３１
６ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下２５℃
で１９時間攪拌した。この溶液を、直接、溶離液として３．５％（メタノール中
の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけて、表題化合物を得た：（収率：０．３７２７ｇ、６９％）
；
【０７５４】
【表２５】 （実施例７６）
【０７５５】
【化３４６】 （方法１：） 無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジンＮ
１−オキシド（調製実施例３８、工程Ｃ）（０．２８１８ｇ、０．７８５ｍｍｏ
ｌ）を、無水ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中のＮ１−シクロヘキシル−Ｎ２−
［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，２（Ｒ）−ピペラジ
ンジカルボキサミド（以下）（０．２８４４ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）およびト
リメチルアミン（１．０９４、７．８５ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物
を、アルゴン下２５℃で６７時間攪拌した。この溶液を、直接、溶離液として３
％（メタノール中の１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲ
ルカラムのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物のラセミ混合物を得た：（
収率：０．４６６４ｇ、８７％）。この混合物を、溶離液として６５％ヘキサン
−３５％イソプロピルアルコール−０．２％ジエチルアミンを使用するＣｈｉｒ
ａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラム（５０×５ｃｍ）の分取ＨＰＬＣに供して
、溶離の順番に、１１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体および１１Ｒ，２Ｒ
（＋）−ジアステレオ異性体を得た。
【０７５６】 １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１５５５ｇ）；
【０７５７】
【表２６】 １１Ｒ，２Ｒ（＋）−ジアステレオ異性体：（収量：０．１８９０ｇ）；
【０７５８】
【表２７】 出発反応体である、Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ２−［３−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）プロピル］−１，２（Ｒ）−ピペラジンジカルボキサミドを、調
製実施例５の手順に従って、得る。しかし、
【０７５９】
【化３４７】 の代わりに、
【０７６０】
【化３４８】 が使用される。得られたＢＯＣ保護化合物が、調製実施例８、工程Ｂの手順に従
って、ＴＦＡで脱保護される。
【０７６１】 （方法２：） １１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体（上記の調製実施例３８、工程Ｄ）
（１ｍｇ、０．００１７９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（０．０５ｍＬ）
に溶解し、そしてシクロヘキシルイソシアネート（０．００２３ｍＬ、０．０１
７６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、２５℃で、０．５時間
攪拌した。この溶液を乾燥するまでエバポレートし、上記の方法１で調製される
１１Ｓ，２Ｒ（−）−ジアステレオ異性体と、キラルＨＰＬＣで同一である表題
化合物を得た。
【０７６２】 （実施例７７）
【０７６３】
【化３４９】 調製実施例７４からのイミダゾール（試薬２）（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ（無水、２ｍｌ）中のＢＯＣ−酸（試薬１、調製実施例４１を参
照のこと）（０．４５ｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（２００ｍｇ、１．
０４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、およびＮ−
メチルモルホリン（０．２ｍｌ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（２０℃）
で添加した。得られた溶液を２０℃で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、水
（７０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、そ
して１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、オイルを得、これを、１００％Ｅｔ
ＯＡＣで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色固体
として得た（３００ｍｇ）。４つの異性体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物。
【０７６４】 質量分析：高分解能（ＥＳ）計算値（ＭＨ+）７３２．２３１６ 計算値 ７３２．２３３２。
【０７６５】 （実施例７８） （工程Ａ）
【０７６６】
【化３５０】 ５０％トリフルオロ酢酸−ＣＨ2Ｃｌ2中の実施例７７からの表題化合物（異性
体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）（１５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃
で３時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、水（２５ｍｌ）および１０％ＮａＯ
Ｈ（４ｍＬ）を添加し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍｌ）で抽出した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒をエバポレートして、固体を得
、この固体を、２％ＮＨ4ＯＨを含む３％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するシリ
カゲルのクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色固体として得た（７
０ｍｇ、収率５４％）。
【０７６７】 生成物を、２つの異性体（ＣおよびＤ）の混合物として得た（生成物１）。質
量分析ＦＡＢＳ（ＭＨ）６３２。
【０７６８】 さらなる溶離により、白色固体を得た（２５ｍｇ、収率２０％）。この生成物
は、２つの異性体（ＡおよびＢ）の混合物であった（生成物２）。質量分析ＦＡ
ＢＳ（ＭＨ+）６３２。
【０７６９】 生成物２を、４０％ＩＰＡ−ヘキサンで溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤ
カラムで、単一の異性体に分離し、異性体Ａを白色固体として得た。ＦＡＢＳ（
ＭＨ+）６３２。さらなる溶離により、異性体Ｂを白色固体として得た。ＦＡＢ
Ｓ（ＭＨ+）６３２。
【０７７０】 生成物１を、以下の工程Ｂに示されるように、成分異性体ＣおよびＤに誘導体
化および分離した。
【０７７１】 （工程Ｂ）
【０７７２】
【化３５１】 ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６５ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の生成物１（工
程Ａ、異性体ＣおよびＤ）（１５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
、次いで、２０℃で１０分間攪拌した。この反応物を０℃に冷却し、水（５ｍｌ
）、１０％ＮａＯＨ（２ｍｌ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を添加した。有
機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、
オイルを得、このオイルを、３％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離する、シ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２つの異性体の混合物として、生成物
を白色固体として得（１５０ｍｇ）、これを、３０％ＩＰＡ−ヘキサン／０．２
％ジエチルアミンで溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤカラムで分離し、異性
体Ｃ６０ｍｇを得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＭＨ+）計算値（Ｃ38Ｈ44Ｎ5Ｏ3Ｂ
ｒＣｌ：７３４．２２９６）測定値：７３４．２３０４。さらなる溶離により、
異性体Ｄ７０ｍｇを得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＭＨ+）計算値ＭＨ（７３４．
２２９６）測定値：（７３４．２３０５）。
【０７７３】 （実施例７９） （工程Ａ）
【０７７４】
【化３５２】 実施例７８、工程Ａの手順に従って、工程Ｂの異性体Ｃ生成物のＢＯＣ基を除
去して、異性体Ｃ表題化合物を白色固体として生成した（質量分析、ＭＨ+）Ｆ
ＡＢＳ（６３２）。
【０７７５】 （工程Ｂ）
【０７７６】
【化３５３】 シクロヘキシルイソシアネート（０．０２５ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の異性体Ａ（実施例７８、工程Ａ）（２５ｍｇ、０．０３
９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し、次いで、２０℃で３０分間攪拌した。塩
化メチレン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレートして、残渣を得、これを
、２％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で溶離する、シリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけて、生成物（異性体Ａ）を白色固体として得た（２５ｍｇ）。高分解
能質量分析（ＥＳ）計算値（Ｃ40Ｈ47Ｏ2Ｎ6ＣｌＢｒ：７５７．２６３２）（Ｂ
ｒ＝７９）測定値：７５７．２６４３。
【０７７７】 上記の手順に従って、異性体Ａを当量の異性体Ｂ（実施例７８、工程Ａ）に置
換して、表題化合物（異性体Ｂ）を得た。質量分析（ＦＡＢＳ、ＨＲＭＳ）計算
値７５９．２６１２（Ｂｒ＝８１）測定値７５９．２６２６。
【０７７８】 異性体Ａを当量の異性体Ｃ（実施例７９、工程Ａ）に代える以外は、上記の手
順に従って、表題生成物異性体Ｃを得た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ+）７５７（Ｂ
ｒ＝７９）。
【０７７９】 異性体ＣおよびＤ（実施例７８、工程Ａからの生成物１）の混合物を使用する
ことを除いて、上記の手順に従って、表題化合物のＣおよびＤ異性体混合物を得
た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ+）７５７。
【０７８０】 （実施例８０）
【０７８１】
【化３５４】 エチルクロロホルメート（０．１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（
２ｍＬ）中の異性体Ａ（実施例７８、工程Ａ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）
の溶液に、２０℃で添加した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ
）を添加し、そしてこの溶液を２０℃で３０分間攪拌した。溶媒をエバポレート
し、そして残渣を、２％ＮＨ4ＯＨを含む３％ｖ／ｖ ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2で
溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、異性体Ａ生成物を白色固体
として得た（２０ｍｇ）。質量分析（ＥＳ、ＭＨ+）７０４。
【０７８２】 異性体Ａを当量の異性体Ｂ（実施例７８、工程Ａ）に代える以外は、上記の手
順に従って、異性体Ｂ生成物を得た。質量分析（ＥＳ、ＭＨ+）７０４：ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳ）計算値（７０４．２００３）（Ｂｒ＝７９）測定値（７０４．２０１
２）。
【０７８３】 （実施例８１〜８５） 調製実施例９．１または１１１．１からの表題化合物を使用する以外は、実施
例１２７および８０の手順に従って、適切なイソシアネートまたはクロロホルメ
ートを使用して、以下の式：
【０７８４】
【化３５５】 の化合物を得、ここで、Ｒ8およびＲ14は、以下の表１０に規定される。
【０７８５】
【表２８】 実施例８３および８４の化合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＡＤカラムで分離
した。
【０７８６】 （実施例８６）
【０７８７】
【化３５６】 実施例７７において、調製実施例７４からのＮ−ベンジル置換イミダゾールを
当量の１−（３−アミノプロピル）イミダゾールに代える以外は、実施例７７〜
７９の手順に従って、表題化合物を得る。
【０７８８】 １１Ｓ−異性体：質量分析：Ｆａｂｓ（ＭＨ+）６６７（Ｂｒ＝７９）ＭＲＭ
Ｓ計算値（ＭＨ）Ｃ33Ｈ41Ｎ6Ｏ2Ｃｌ（８１）Ｂｒ６６９．２１４２ 実測値６
６９．２１５１。
【０７８９】 １１Ｒ−異性体：ＦＡＢＳ（ＭＨ+）６６７。
【０７９０】 （実施例８６Ａ）
【０７９１】
【化３５７】 調製実施例１、工程Ｄからのイミダゾールを使用して、そして実施例７７およ
び実施例７９、工程Ａの手順に従って、以下の化合物
【０７９２】
【化３５８】 を得、次いで、これを、実施例７９、工程Ｂに記載される手順に従って、シクロ
ヘキシルイソシアネートと反応させる。質量分析：Ｆａｂｓ（ＭＨ）６９５（Ｂ
ｒ＝７９）６６９．２１４２。
【０７９３】 （実施例８７〜９７） １１（Ｒ）−異性体を使用する以外は、実施例７７〜８０記載される手順に従
って、以下の式の化合物：
【０７９４】
【化３５９】 を得る。Ｒ14は、表１１に規定される。
【０７９５】
【表２９】 （実施例９８）
【０７９６】
【化３６０】 調製実施例４５の生成物（０．６ｇ）を、６ｍｌのジクロロメタンに溶解し、
そして６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの反応混合物を２時間攪拌
した。２時間後、この反応混合物を、オイルになるまでエバポレートした。この
オイルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そしてそしてトリエチルア
ミン（０．４４５ｍＬ、３当量）を添加し、そして３−ブロモ−８，１１−ジク
ロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ
］ピリジン（０．３９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を
２４時間攪拌した。この反応混合物をブラインに添加し、そしてこの生成物を酢
酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧下でエバポレートした後、粗オイルを得た。
これを、２％から４％までのメタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用す
るシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。画分を含む生成物をプー
ルし、０．３４ｇの純粋な表題化合物を得た。この化合物を、２０％イソプロパ
ノール／ヘキサンを使用する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＡＤ
カラムのＨＰＬＣによって、その純粋なエナンチオマー形態に分離した。異性体
１：融点１４８．３〜１５７．５℃；異性体２：融点１４８．３〜１５７．５℃
。
【０７９７】 （実施例９９）
【０７９８】
【化３６１】 調製実施例４８からの表題化合物（０．４８７ｇ）を、ジクロロメタン（３ｍ
ｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解し、そしてこの反応混合物を２時
間攪拌した。この反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、１０ｍｌのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに溶解した。トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０当
量）を添加し、そして３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（化合物番号４２
．０）（０．４５ｇ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間
攪拌した。この反応混合物をブラインに添加し、そしてこの生成物を酢酸エチル
で３回抽出し、溶媒を減圧下でエバポレートした後、粗オイルを得た。これを、
２％から４％までのメタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによって精製した。画分を含む生成物をプールし、０
．２６ｇの純粋な表題化合物を異性体の混合物として得た。この異性体を、２０
〜３０％イソプロパノール／ヘキサンを使用する、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏ
ｌｏｇｉｅｓ ＡＤカラムのＨＰＬＣによって分離した。異性体１：融点１９２
．７〜１９４．３℃；異性体２：融点１８９．２〜１９０．７℃。
【０７９９】 （実施例１００）
【０８００】
【化３６２】 調製実施例５２からの表題生成物（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌ
のジクロロメタンおよび１５μＬの水の混合物中で攪拌し、そしてＤｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（０．３２ｇ、１．５当量）を添加し、そ
してこの反応混合物を周囲温度で攪拌した。２４時間後、この反応混合物を、２
０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液、続いて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして真空下
で乾燥するまでエバポレートした。この化合物をジクロロメタンに溶解し、そし
て４−ヨード−１−トリチル−イミダゾール（８９ｍｇ）およびエチルマグネシ
ウムブロミド（エーテル中の３Ｍ溶液、６６μＬ）の予備混合溶液を反応混合物
に添加し、そして周囲温度で４時間攪拌した。この反応混合物を、飽和塩化アン
モニウム溶液に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出し、粗生成物を得た。これ
を、分取ｔｌｃで精製して、ＴＦＡで脱保護し、そして（ＢＯＣ）2Ｏを用いて
Ｂｏｃ基を導入した後に、５２ｍｇの表題生成物を得た。
【０８０１】 （実施例１０１〜１０２） 実施例９８〜１００に記載の手順に類似した手順に従って、以下の化合物を得
る：
【０８０２】
【化３６３】 （実施例１０３）
【０８０３】
【化３６４】 調製実施例５８からの表題化合物を、１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６８
μＬのｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを添加し、そして反応混合物を攪拌した
。この反応混合物をエバポレートして、粗生成物を得、これを、３３％ＨＢｒ／
ＨＯＡｃと共に攪拌し、エーテルの添加、黄褐色固体としての生成物の収集およ
び分取薄層クロマトグラフィーの後、２０ｍｇの表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ Ｍ＋１＝６５９。
【０８０４】 （実施例１０４）
【０８０５】
【化３６５】 実施例１０３からの表題化合物（５０ｍｇ）を、５ｍｌのジクロロメタン中に
溶解し、そして０．５ｍｌの無水酢酸を加えた。反応混合物を、１８時間後にエ
バポレートして乾燥し、分取用ｔｌｃによってクロマトグラフィーにかけ、３９
ｍｇの純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ+＝６９９。
【０８０６】 （実施例１０５）
【０８０７】
【化３６６】 表題化合物を、１−アミノ−３−プロパノールの代わりに、１−（３−アミノ
プロピル）−２−アミノイミダゾールを使用する以外、調製実施例５２に記載と
本質的に同じ手順に従って調製し、収率６５％で表題化合物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ+＝６６０。
【０８０８】 （実施例１０６）
【０８０９】
【化３６７】 表題化合物を、実施例１０３からの表題化合物の代わりに調製実施例１０５か
らの表題的化合物を使用し、そして無水酢酸の代わりに無水トリフルオロ酢酸を
使用する以外、実施例１０４に記載された手順に従って調製し、純粋な表題生成
物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ+＝７５６。
【０８１０】 （実施例１０７）
【０８１１】
【化３６８】 無水酢酸の代わりに無水トリフルオロ酢酸を使用する以外、実施例１０４に記
載の手順に従って、純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ+＝７５５。
【０８１２】 （実施例１０８）
【０８１３】
【化３６９】 表題化合物を、調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物の代わりに調製実
施例６０からの表題化合物を使用し、そしてシクロヘキシルイソシアネートの代
わりにｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを使用する以外、実施例１１０に記載さ
れた手順に従って調製し、純粋な表題生成物を得た。ＦＡＢＭＳ ＭＨ+＝６８
８。
【０８１４】 （実施例１０９）
【０８１５】
【化３７０】 表題生成物を、１−アミノ−３−プロパノールの代わりに２−Ｓ−ベンジル−
３−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−ヒスタミンを使用する以外、調製実施例５２に記載さ
れた手順に従って得た。ＦＡＢＭＳ（ＭＨ+）＝７３７。
【０８１６】 （実施例１１０）
【０８１７】
【化３７１】 調製実施例１０２の工程Ｃからの表題化合物（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）、調
製実施例４４からの表題化合物（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ2Ｃｌ2 （５ｍＬ）の混合物を、室温で１５分間攪拌した。シクロヘキシル−イソシアネ
ート（０．５１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに４８時間
攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）
およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で希釈し、そして室温で一晩攪拌した。得
られた混合物を減圧下で濃縮し、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、これにＮ−メ
チルモルホリン（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および三環式クロリド（化合物番
号４２．０）（０．８３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪
拌し、減圧下で濃縮し、そして水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯ
Ｈ−９５％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）によって精製し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（
黄褐色（ｔａｎ）固体、９５ｍｇ、７％、ＭＨ+＝６８２、ｍｐ＝１１８．４℃
）。
【０８１８】 （実施例１１１）
【０８１９】
【化３７２】 調製実施例１０３からの表題化合物を使用する以外、実施例１１０からの表題
化合物の調製に使用される手順と類似の手順に従って、表題化合物をジアステレ
オマーの混合物として得た（褐色、粘着性固体、２８．７ｍｇ、２％、ＭＨ+＝
６９６、ｍｐ＝７９．３℃）。
【０８２０】 （実施例１１２）
【０８２１】
【化３７３】 調製実施例１０４からの表題化合物を使用する以外、実施例１１０から表題化
合物の調製に使用される手順と類似の手順に従って、表題化合物を、ジアステレ
オマーの混合物として得た（黄褐色固体、１８．５ｍｇ、１％、ＭＨ+＝７１０
、ｍｐ＝６３．８〜６７．４℃）。
【０８２２】 （実施例１１３）
【０８２３】
【化３７４】 調製実施例５１からの表題化合物（１０．０４ｇ、１９ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢ
Ｔ（３．３４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（４．７９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、調製
実施例７４からの表題化合物（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（５．５ｍ
Ｌ、５０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、一
晩Ｎ2下、室温で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し
、そしてＮａＨＣＯ3の飽和水性溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和
された２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化合物をジアステレオマーの混
合物として得た（４．９２ｇ、３６％、ＭＨ+＝７３３）。
【０８２４】 （実施例１１４） 以下のＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンが使用される以外、実施例１１３
に記載される手順に従う場合、示された化合物が得られた。
【０８２５】
【化３７５】 （実施例１１５〜１２６） 表１２のＮ−置換イミダゾリルアルキルアミン（イミダゾール）および調製実
施例５１からのカルボン酸を使用する以外、実施例１１３に記載された手順に従
って、表１２の生成物を得た。
【０８２６】
【表３０】 （実施例１２７）
【０８２７】
【化３７６】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した調製実施例１０９からの表題化合物（
１１Ｒ，２ＲジアステレオマーＢ、１．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シク
ロヘキシルイソシアネート（０．３８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた
溶液をＮ2下、１．５時間室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、水性水
酸化アンモニウムで飽和された２％ＭｅＯＨ−９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、淡黄色固体
として表題化合物を得た（１．９８ｇ、８４％、ＭＨ+＝７５８）。
【０８２８】 （実施例１２８〜１４８） イソシアネートおよび以下の表１３に与えられる調製実施例の化合物を使用す
る以外、実施例１２７に記載された手順に従って、表１３に与えられた生成物を
得た。
【０８２９】
【表３１】 （実施例１４９）
【０８３０】
【化３７７】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解された調製実施例１９からの表題化合物（１
１Ｓ、２ＲジアステレオマーＡ、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベン
ゾイルクロリド（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物をＮ2下で一
晩室温で攪拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、水性１Ｎ ＮａＯＨで
洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および減圧下での濃縮によって
、残渣を得、これを、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−９５
％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）に
よって精製し、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５４．４ｍｇ、
９３％、ＭＨ+＝７３７）。ＳＣＨ。
【０８３１】 （実施例１５０〜２１７） 同様に、実施例１４９に記載された手順を使用して、表１４に与えられた調製
実施例からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢ）は、以下の表１４に与
えられる対応する酸塩化物、クロロホルメート、塩化カルバミル、ジカルボネー
ト、無水物または塩化スルホニル（求電子剤カラム）で処理され、表１４に列挙
されたＮ−置換アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル生成物を与えた
。
【０８３２】
【表３２】 （実施例２１８） 実施例１４９に記載の手順に従う場合、調製実施例１０９からの表題化合物（
ジアステレオマーＡ）は、
【０８３３】
【化３７８】 と反応して、化合物
【０８３４】
【化３７９】 を与え得る。
【０８３５】 （実施例２１９） 実施例１４９に記載の手順に従う場合、調製実施例１０９からの表題化合物（
ジアステレオマーＡ）は、
【０８３６】
【化３８０】 と反応して、化合物
【０８３７】
【化３８１】 を与え得る。
【０８３８】 （実施例２２０） ３−Ｂｒ−８−Ｃｌ三環式アルコールの代わりに３，８−ジクロロ三環式アル
コール
【０８３９】
【化３８２】 を使用する、実施例５１に記載される手順に従う場合、以下の化合物が調製され
得る：
【０８４０】
【化３８３】 次いで、実施例１１３の手順に従い、上記化合物と調製実施例９５．１からの表
題化合物とを反応させる場合、以下の化合物が得られ得る
【０８４１】
【化３８４】 次いで、上記化合物を使用して、調製実施例１０９に従う場合、以下の化合物が
得られ得る：
【０８４２】
【化３８５】 次いで、上記化合物および
【０８４３】
【化３８６】 を使用して、実施例１４９の手順に従う場合、以下の化合物が得られ得る
【０８４４】
【化３８７】 （実施例２２０Ａ） 実施例１１３の手順工程において、調製実施例９５．１からの表題化合物の代
わりに調製実施例９０からの表題化合物を使用するが、実施例２２０の手順に従
う場合、以下の化合物が得られ得る
【０８４５】
【化３８８】 （実施例２２１）
【０８４６】
【化３８９】 無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した調製実施例１０９からの表題化合物（１１
Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ、７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢ
Ｔ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（４５．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）およびイソ吉草酸（０．０２６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶
液をＮ2下で一晩室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン
で希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾
過および減圧下での濃縮によって残渣を得、これを水性水酸化アンモニウムで飽
和された５％ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、分取用プレートクロマト
グラフィー（シリカゲル）によって精製し、オフホワイト色の固体として表題化
合物を得た（８１．５ｍｇ、９６％、ＭＨ+＝７１７）。
【０８４７】 （実施例２２２〜２２４） 実施例２２１に記載の手順に従って、調製実施例１０９からの表題化合物（ジ
アステレオマーＡまたはＢ）を、表１５に与えられるカルボン酸を用いて処理し
、表１５に列挙されるＮ−ベンジル生成物を得た。
【０８４８】
【表３３】 （実施例２２５）
【０８４９】
【化３９０】 調製実施例１２７工程Ｃからの表題化合物（１１Ｓ，２ＲジアステレオマーＡ
）（１．７３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢＴ（０．６８９ｇ、５．１ｍｍ
ｏｌ）、ＤＥＣ（０．９８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、調製実施例９５．１からの表
題化合物（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．８７ｍＬ、７．９ｍｍｏ
ｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ2下、室温で一晩
攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮した。残渣を、水性水酸化アンモニウムで飽和された２％ＭｅＯＨ−
９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル）によって精製し、表題化合物を得た（１．７ｇ、６９％、ＭＨ+＝６９５）
。
【０８５０】 （実施例２２６〜２３２） 実施例２２５について記載された手順に従って、以下の表１６に列挙された生
成物を、調製実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸（ジアステレオマーＡ）およ
び適切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製し、分取用キラル
クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、
流速８０ｍＬ／分、５〜１３％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）に
よって精製した。
【０８５１】
【表３４】 （実施例２３４Ｂ） 調製実施例１０１．２からのアミンが使用される以外、実施例２２５の手順に
従う場合、以下の化合物が得られた
【０８５２】
【化３９１】 （実施例２３５）
【０８５３】
【化３９２】 実施例５１からの表題化合物（０．１８４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ
（１０ｍＬ）中の調製実施例１３２工程Ｃからの表題化合物（０．２ｇ、０．４
３７ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．１６８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．
１１８、０．８７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．２２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の
溶液に加えた。得られた溶液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、沈澱
が止むまでＨ2Ｏで希釈し、そしてスラリーを濾過した。この沈澱をＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物
を、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ）溶液を使
用してクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．１８ｇ、収率４２
％）を得た。
【０８５４】 （実施例２３６〜２３８） 表１８に与えられるアミンを使用することを除いて、実施例２３５に記載され
る手順と本質的に同じ手順に従って、式
【０８５５】
【化３９３】 の化合物が得られ、ここで、Ｚは、表１８に規定される通りである。
【０８５６】
【表３５】 （実施例２３９）
【０８５７】
【化３９４】 （工程Ａ）
【０８５８】
【化３９５】 ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の実施例２３５からの表題化合物（０．５ｇ、０．
５１７ｍｍｏｌ）を、室温で一晩ＴＦＡ（６ｍＬ）とともに攪拌した。反応混合
物をエバポレートして、ＴＦＡ塩として表題化合物（０．７４３ｇ）を得、これ
を、以下の反応に使用した。 （工程Ｂ）
【０８５９】
【化３９６】 ＣＨ2Ｃｌ2中の工程Ａからの表題化合物（０．１０２ｇ、０．０９３６ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（０．０７９８ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に
、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．０５１５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ
）を加え、そして一晩攪拌した。エバポレートして残渣にし、これをメタノール
（２ｍＬ）中２Ｎアンモニア溶液中で一晩攪拌し、そしてエバポレートして乾燥
した。残渣を５％（メタノール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）を使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、表題化合物（０．０４３ｇ）を得た。
【０８６０】 （実施例２４０〜２４３） 以下の表１９に与えられるクロロホルメートを使用することを除いて、実施例
２３９工程Ｂに記載される手順と本質的に同じ手順に従って、式
【０８６１】
【化３９７】 の化合物を得た。ここで、Ｒ14は表１９で規定された通りである。
【０８６２】
【表３６】 （実施例２４４）
【０８６３】
【化３９８】 ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の実施例２３９の工程Ａからの表題化合物（０．１２
６ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７１ｇ、０．７２６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルイソシアネート（０．０１８ｇ、０．１８９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。エバポレートして乾燥さ
せ、次いで残渣をメタノール（３ｍＬ）中の２Ｎアンモニア溶液とともに一晩攪
拌した。エバポレートして乾燥させ、そして生成物を溶出液として５％（メタノ
ール中１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ＣＨ2Ｃｌ2を使用してシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、表題化合物（０．０４６ｇ）を得た。ＣＩＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+
）７３２。
【０８６４】 （実施例２４５〜２５４） 調製実施例１３５からのジアステレオマー混合物ＡおよびＢならびに適切なア
ミド−イミダゾールを使用する以外、実施例７７〜７９および８６に記載された
手順に従って、以下の化合物を調製した：
【０８６５】
【化３９９】 （実施例２５５〜２７８） 実施例１２７に記載された手順に従って、以下の表２０に示された調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
イソシアネートで処理し、表２０に列挙される尿素生成物を得た。
【０８６６】
【表３７】 （実施例２７９〜２８６） 実施例１４９に記載される手順に従って、以下の表２１に示される調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
酸塩化物、クロロホルメート、塩化カルバミル、ジカルボネート、無水物または
塩化スルホニルで処理し、表２１に列挙される生成物を得た。
【０８６７】
【表３８】 （実施例２８７〜２８９） 実施例２２１に記載される手順に従って、以下の表２２に示される調製実施例
からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢあるいはＡ＋Ｂ）を、対応する
カルボン酸で処理し、そして表２２に列挙される生成物を得た。
【０８６８】
【表３９】 （実施例２９０）
【０８６９】
【化４００】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）中に溶解
した調製実施例１４３からの表題化合物（０．５９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で３時間攪拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、次いで残渣を、
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）、三環式塩化物（化合物番号４２．０）（０．
４７４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１ｍｌ、１１．
５ｍｍｏｌ）と合わせて、１２時間、２５〜４０℃で攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された１〜４％ＭｅＯＨ−ＣＨ2
Ｃｌ2を使用してフラッシュカラムおよび分取用プレートクロマトグラフィーに
よって精製し、表題化合物（４５７ｍｇ、５５％、ＭＨ+＝７１８）を得た。
【０８７０】 （実施例２９１〜２９７） 調製実施例２９０に記載された手順および以下の表２３に列挙されたＢＯＣ保
護ピペラジンに従って、表２３の三環式化合物をジアステレオマー混合物として
調製した。分離されたジアステレオマーを、分取用キラルクロマトグラフィー（
Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ ＡＤ、５ｃｍ×５０ｃｍカラム、流速８０ｍｌ／分、７
〜１２％ＩＰＡ−ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離して、ジア
ステレオマーＡおよびジアステレオマーＢを得た。
【０８７１】
【表４０】 （実施例２９９） （工程Ａ）
【０８７２】
【化４０１】 無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させた調製実施例１５５工程Ｆからの
表題化合物（０．３０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキシルイソシ
アネート（０．０９ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温
で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（
３ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で希釈した。この溶液を一晩室温で攪拌
し、次いで、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性
）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
黄色泡状物（０．３１９ｇ、１００％、ＭＨ+＝４７３）を得た。 （工程Ｂ）
【０８７３】
【化４０２】 無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解された上記工程Ａからの表題化合物
（０．２１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、三環式塩化物（化合物番号４２
．０）（０．１５４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２
ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして２５℃で４８時間攪拌した。反応混合
物を減圧下で濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−ＣＨ 2 Ｃｌ2を使用して、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって
精製し、表題化合物（１２５ｍｇ、３５％，ｍｐ＝１１４．８℃、ＭＨ+＝７７
８）を得た。
【０８７４】 （実施例３００） 実施例２９９工程Ａ〜Ｂについて記載された手順に従って、以下の表２４に列
挙された精製物を、示される調製実施例からの対応するピペラジンを使用して、
調製した。
【０８７５】
【表４１】 （実施例３０２） （工程Ａ）
【０８７６】
【化４０３】 調製実施例１６２からの表題化合物（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、調製
実施例４４からの無水物（５６１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍＬ）の混合物を、２５℃で３時間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチ
ルイソシアネート（０．２６ｍＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、
この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そして水で洗浄した。有機
相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた泡状物を無水
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で希釈し、３時間
攪拌した。減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2で再び希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（
０．５Ｍ、水性）で洗浄して、有機溶液を得、これを無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、濃縮して、そしてさらなる精製なしで使用した（１８１ｍｇ，２７％
、ＭＨ+＝４３１．５）。 （工程Ｂ）
【０８７７】
【化４０４】 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた工程Ａからの表題化合物（１７
０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、三環式塩化物（化合物番号４２．０）（
１７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１μＬ、０．５１
ｍｍｏｌ）を加え、そして２５℃で４８時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で
濃縮し、水性水酸化アンモニウムで飽和された５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2を使用
して分取用プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、表題化
合物を得た（油状物、２４ｍｇ、８％、ＭＨ+＝７３６）。
【０８７８】 （実施例３０３）
【０８７９】
【化４０５】 実施例３０２に記載される手順に従い、工程Ａにおいて、調製実施例１６２か
らの表題化合物の代わりに、
【０８８０】
【化４０６】 を使用する場合、表題化合物が得られた。
【０８８１】 （実施例３０４）
【０８８２】
【化４０７】 調製実施例２５からの表題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合
物を使用する以外、実施例５８に記載された手順に従って、表題化合物を調製し
た（５１％、ＭＨ＋＝７１１、ｍｐ＝１０３．７〜１０７．５）。
【０８８３】 （実施例３０５）
【０８８４】
【化４０８】 実施例５８からの表題化合物を、１０％イソプロパノール−９０％ヘキサン−
０．２％ジエチルアミンを使用して、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラム
）によってその２つのジアステレオマーに分離し、１１（Ｒ），２（Ｒ）および
１１（Ｓ），２（Ｒ）異性体を得た。
【０８８５】 ジアステレオマーＡ：ＭＨ＋＝６９７；ｍｐ＝１０３〜１０８℃ ジアステレオマーＢ：ＭＨ＋＝６９７；ｍｐ＝１０１〜１０７℃。
【０８８６】 （実施例３０６）
【０８８７】
【化４０９】 調製実施例５１からの表題化合物の代わりに調製実施例１６４からの１１（Ｓ
），２（Ｒ）ジアステレオマーを使用する以外、実施例５８に記載された手順に
従って、表題化合物を調製した（５９％、ＭＨ+＝６１９、ｍｐ＝１００〜１１
４℃）。
【０８８８】 （実施例３０７）
【０８８９】
【化４１０】 調製実施例２５からの表題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合
物を使用する以外、実施例３０６に記載された手順に従って、表題化合物を調製
した（７３％、ＭＨ+＝６３３、ｍｐ＝８９．１〜９６．５℃）。
【０８９０】 （実施例３０８）
【０８９１】
【化４１１】 調製実施例５１からの表題化合物の代わりに調製実施例１６４工程Ｃからの１
１（Ｒ），２（Ｒ）ジアステレオマーを使用し、そして調製実施例２５からの表
題化合物の代わりに調製実施例１６５からの表題化合物を使用する以外、実施例
５８に記載された手順に従って、表題化合物を調製した（６５％、ＭＨ+＝６３
３、ｍｐ＝８９．１〜９６．５）。
【０８９２】 （実施例３０９）
【０８９３】
【化４１２】 調製実施例１４１からのラセミ生成物（０．２ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、４
−（４−ニトロフェニルオキシカルボニル）ピペリジン−１−カルボキサミド（
０．１７０６ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）（調製実施例３６、工程Ｂ）およびイソ
プロパノール（１０ｍＬ）を、還流下、２４時間８７℃、アルゴン下で加熱した
。この溶液をエバポレートして乾燥させ、残渣をジクロロメタンでとり、飽和水
性ＮａＨＣＯ3、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そしてエバポレ
ートして乾燥させた。残渣を、溶出液として３％−６％−１０％（メタノール中
１０％濃ＮＨ4ＯＨ）−ジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムのクロマト
グラフィーにかけ、表題化合物を得た（０．０５７ｇ、２２％）：
【０８９４】
【数１５】 （実施例３１０〜３４２） 実施例２２５に記載される手順に従って、表２５に列挙された生成物を、調製
実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸（ジアステレオマーＡまたはＢ）および適
切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製した。
【０８９５】
【表４２】 （実施例３４３〜３６１） 実施例４０について記載された手順に従って、表２６に列挙された生成物を、
調製実施例５１からのカルボン酸の混合物または純粋な異性体（ジアステレオマ
ーＡおよび／またはＢ）のいずれか、ならびに調製実施例１３からのアミンの代
わりの適切なＮ−置換イミダゾリルアルキルアミンを使用して調製した。得られ
た生成物をＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ、ＡＤカラム、８５／１５ヘキサン／Ｉ
ＰＡ）によって分離した。
【０８９６】
【表４３】 （実施例３６２〜３６６） 調製実施例１２７工程Ｃからの化合物の代わりに、調製実施例１６４からの（
１１Ｓ，２Ｒ（＋））−カルボン酸を使用し、そして調製実施例９５．１の化合
物の代わりに表２７に示された調製実施例からの置換アミンを使用することを除
いて、実施例２２５に記載された手順に従って、表２７に列挙された生成物を調
製した。
【０８９７】
【表４４】 （実施例３６７〜３７４） 実施例２２５に記載される手順に従って、表２８に列挙される生成物は、調製
実施例１２７工程Ｃからのカルボン酸の代わりに以下の表２８に列挙される調製
実施例からのカルボン酸（ジアステレオマーＡまたはＢ）、および適切なイミダ
ゾリルアルキルアミン（アミン）を使用して調製された。
【０８９８】
【表４５】 （実施例３７５〜３８２） 同様に、実施例１４９に記載される手順を使用して、表２９に与えられる調製
実施例からの表題生成物（ジアステレオマーＡまたはＢ）を、シクロヘキシルク
ロロホルメートで処理し、表２９に列挙される生成物を得た。
【０８９９】
【表４６】 （実施例３８３〜３９２） 実施例１４９に記載される手順と本質的に同じ手順に従って、調製実施例１７
０からの表題化合物（ジアステレオマーＡまたはＢ）を、適切なアシル化剤（す
なわち、シクロヘキシルクロロホルメート、またはＢｏｃジカルボネート、また
はシクロヘキシルイソシアネート、またはｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートまた
はイソブチルクロロホルメート）を用いて処理し、式：
【０９００】
【化４１３】 の生成物を得、ここで、Ｒ1は、表３０のカラム２に規定される通りである。
【０９０１】
【表４７】 （実施例３９３）
【０９０２】
【化４１４】 市販のアセトキシシクロヘキサノールをホスゲンで処理すると、クロロホルメ
ートが得られた。 （工程Ｂ）
【０９０３】
【化４１５】 工程Ａからのクロロホルメートが、実施例１４９について記載された手順に従
って上に示されるピペラジンアミンと合わされると、アセテートが得られた。 （工程Ｃ） 工程Ｂの生成物がＭｅＯＨ中の炭酸カリウムで処理されると、表題化合物が得
られた。
【０９０４】 （実施例３９４）
【０９０５】
【化４１６】 市販のシクロヘキサノールをホスゲンで処理すると、クロロホルメートが得ら
れた。 （工程Ｂ）
【０９０６】
【化４１７】 工程Ａからのクロロホルメートを実施例１４９に記載される手順に従って上に
示されたピペラジンアミンと合わせると、ケタールが得られた。 （工程Ｃ）
【０９０７】
【化４１８】 工程Ｂの生成物を水性酸で処理すると、ケトンが得られた。 （工程Ｄ） 工程Ｃの生成物を、ＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉで処理すると、表題化合物が
得られた。
【０９０８】 （実施例３９５）
【０９０９】
【化４１９】 調製実施例１２７工程Ｃからの酸の代わりに、調製実施例２１２からの表題生
成物を使用するのみで、実施例２２５に記載される手順（カップリング）と本質
的に同じ手順によって、表題化合物を得た。Ｍｐ９１〜１０７℃。ＬＣＭＳ Ｍ
Ｈ+＝６９５。
【０９１０】 （実施例３９７）
【０９１１】
【化４２０】 （工程Ａ） 実施例２０９からの３−ブロモ三環式塩化物が、調製実施例１２７工程Ｃの塩
化物の代わりに使用されると、カルボン酸
【０９１２】
【化４２１】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５について使用された手順と本質的に
同じ手順に使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液とし
てＩＰＡ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ
得た。
【０９１３】 （実施例３９８）
【０９１４】
【化４２２】 （工程Ａ） 調製実施例２１１からの３−フルオロ三環式塩化物が、実施例１２７工程Ｃに
おける塩化物の代わりに使用されると、カルボン酸
【０９１５】
【化４２３】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５について使用される手順と本質的に
同じ手順で使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液とし
てＩＰＡ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ
得た。
【０９１６】 （実施例３９９）
【０９１７】
【化４２４】 （工程Ａ） 調製実施例２０４からの３−フルオロ−８−クロロ三環式塩化物が、調製実施
例１２７工程Ｃにおける塩化物の代わりに使用されると、カルボン酸
【０９１８】
【化４２５】 が得られた。 （工程Ｂ） 工程Ａからのカルボン酸を、実施例２２５に使用される手順と本質的に同じ手
順で使用すると、表題化合物が調製された。異性体の分離は、溶出液としてＩＰ
Ａ−ヘキサンを使用してキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム）を使用してなされ得た。
【０９１９】 （アッセイ） ＦＰＴ ＩＣ50（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビ
トロ酵素アッセイ）およびＣＯＳ細胞ＩＣ50（細胞ベースのアッセイ）を、１９
９５年４月２０日に公開されたＷＯ９５／１０５１６に記載されるアッセイ手順
に従って決定した。ＧＧＰＴ ＩＣ50（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフ
ェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ）、Ｃｅｌｌ Ｍａｔ Ａｓｓａｙ、
および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍研究）は、ＷＯ９５／１０５１６に記載され
たアッセイによって決定され得た。ＷＯ９５／１０５１６の開示は、本明細書中
で参考として援用される。
【０９２０】 さらなるアッセイは、Ｔ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに代替のインジケーター腫
瘍細胞株に代える以外、上記手順と本質的に同じ手順に従って行われ得る。この
アッセイは、活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧヒト結腸癌
細胞、または活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧヒト結腸癌
細胞にいずれかを使用して行われ得る。当該分野で公知の他の腫瘍細胞株を使用
する場合、他の種類の癌細胞に対する本発明の化合物の活性が示され得る。
【０９２１】 （軟寒天アッセイ） 足場非依存性増殖は、腫瘍形成性細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、０．
３％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビ
ターを含む増殖培地中で懸濁され得る。この溶液は、上部層として同じ濃度のフ
ァルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む０．６％アガロースで固化さ
れた増殖培地上に被せられ得る。上部層が固化した後に、プレートを、５％ＣＯ 2 下で、３７℃で１０〜１６日間インキュベートされ、コロニーの増殖し得る。
インキュベーション後、このコロニーは、寒天にＭＴＴ（３−［４，５−ジメチ
ル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、Ｔ
ｈｉａｚｏｌｙｌ ｂｌｕｅ）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）の溶液を重ねることに
よって染色され得る。コロニーを数え、そしてＩＣ50を決定し得る。
【０９２２】 実施例１〜１９、２１〜２５、６７〜７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃ、７３〜
７７、７８工程Ｂ（異性体Ｃ）、７８工程Ｂ（異性体Ｄ）、７９工程Ｂ（異性体
Ａ、Ｂ、およびＣ）、８０（異性体ＡおよびＢ）、８１〜８６、８６Ａ、８７、
８８、９３〜１０４、１０６、１０８、１１０〜１１３、１１５〜２１１、２１
４〜２１７、２２１〜２２８、２３６〜２３８、２４１〜２４４、２５５〜２８
６、２８６Ａ、２８６Ｂ、２８７〜２９７、２９９工程Ｂ、３００、３０２工程
Ｂ、３０５および３０９の化合物は、＜０．０５ｎＭのＦＰＴ ＩＣ50から１７
０ｎＭで２０％のＦＰＴ ＩＣ50の範囲を有した。
【０９２３】 実施例１、２、６〜１３、１５〜１７、１９、７８工程Ｂ（異性体Ｄ）、８０
（異性体Ａ）、６７〜７１、７２工程Ｂ、７２工程Ｃ、７３、７６、８１〜８６
、８７、８８、９３、９５〜１０１、１０３、１０６、１０８、１１０、１１１
、１１３、１１５〜１１８、１２１、１２２、１２４、１２５（異性体Ａ）、１
２７〜１３４、１３７、１４２、１４４〜１４６、１４８、１５１〜１５３、１
５５〜１５７、１６１〜１６２、１６４、１６６、１６８、１７３〜１７５、１
７７、１８０〜１８７、１８９〜１９２、１９５〜１９６、１９８〜２０８、２
１０〜２１１、２１６〜２１７、２２１、２２２、２２５、２３７、２３８、２
４２〜２４５、２４７〜２６３、２６５、２６８〜２８６、２８６Ａ、２８６Ｂ
、２８８〜２８９、２９２、２９５〜２９６、２９９工程Ｂ、３００、３０２工
程Ｂ、３０５、３０９、３１０〜３４２、３４３〜３７３、および３７５〜３８
２の化合物は、＜０．０４ｎＭのＦＰＴ ＩＣ50から６．７ｎＭのＦＰＴ ＩＣ 50 の範囲を有した。
【０９２４】 実施例１１、１６、７８工程Ｂ（異性体ＣおよびＤ）、７９工程Ｂ（異性体Ａ
）、８０（異性体Ａ）、８８（異性体Ａ）、９３（異性体Ｄ）、９９、１００、
２５５、２４３、３６７および３６８は、＜０．０４ｎＭのＦＰＴ ＩＣ50から
２．７ｎＭのＦＰＴ ＩＣ50の範囲を有した。実施例２２５の化合物は、０．３
６ｎＭのＦＰＴ ＩＣ50を有した。
【０９２５】 実施例１、２、８、２５、８６、１００の化合物は、＜１０〜９２０ｎＭの範
囲のＣｏｓ細胞ＩＣ50を有した。実施例９８、１０１、１０３、１０４、１０６
、１０８、２５８、２５９、２６１、および２６２の化合物は、＜５ｎＭから＞
５００ｎＭの範囲のＣｏｓ細胞ＩＣ50を有した。実施例２４５〜２５０の化合物
は、０．０１μＭにおいて１００％のＣｏｓ細胞ＩＣ50から０．０８７μＭのＣ
ｏｓ細胞ＩＣ50の範囲を有した。実施例１００、１０１、１０３および２５９の
化合物は、＜５ｎＭから３５ｎＭの範囲のＣｏｓ Ｃｅｌｌ ＩＣ50を有した。
【０９２６】 実施例１、２、３、７、８、１０〜１６、２１、２５、６７〜６９、７０、８
１、８２、８６（１１Ｒ，２Ｒ異性体）、８８〜９５、９７、１１０、１１１〜
１１３、１１５〜１１９、１２１〜１７６、１７８〜１８４、１８６〜２００、
２０２〜２０４、２０６〜２１１、２１４〜２１７、２２１〜２２５、２５６、
２５８、２５９、２６１、２６２、２６８〜２７１、２７３〜２７４、２７６、
２７８、２８０〜２８６、２８９、２９２、２９５〜２９６、２９９工程Ｂ、３
０５、３０９〜３４６、３５１〜３７３および３７５〜３８２の化合物は、＜５
ｎＭから＞５００ｎＭの範囲の軟寒天ＩＣ50を有した。
【０９２７】 実施例１１６、１１７、１６０、１７０、１８４、１８６〜１８８、１９６〜
２００、２０２〜２０４、２０６〜２０８、２１７、２２５、３０５（１１ｓ，
２Ｒ異性体）、３１６、３２１、３２２、３２４、３２５、３３５、３３９、３
６５、３６４、３７２、３７３、３７５、および３８２の化合物は、２〜１０ｎ
Ｍの範囲の軟寒天ＩＣ50を有した。
【０９２８】 実施例１１、１６、７９工程Ｂ（異性体Ａ）、８０（異性体Ａ）、８８（異性
体Ａ）、９３（異性体Ｄ）、および２２５の化合物は、２〜３００ｎＭの範囲の
軟寒天ＩＣ50を有した。実施例２２５の化合物は、２ｎＭの軟寒天ＩＣ50を有し
た。
【０９２９】 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固
体形態調製物には、散剤、錠剤、分散可能顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤
が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る
。適切な固体キャリアは、当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖またはラクトースが挙げられる。錠剤
、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用
され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造
方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され
得る。
【０９３０】 液体形態調製物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例とし
ては、水または水−プロピレングリコール溶液（非経口注射用または経口溶液、
懸濁液、およびエマルジョン用の甘味料および乳白化剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）
の添加）が述べられ得る。液体形態調製物にはまた、鼻腔内投与のための溶液が
挙げられ得る。
【０９３１】 吸入に適したエアロゾル調製物には、溶液および散剤形態の固体が挙げられ得
、これは、不活性な圧縮気体（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャ
リアと組み合わせ得る。
【０９３２】 経口投与または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に、使用の直前
に変換されることが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体
形態には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０９３３】 本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、
ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、この目的
について当該分野で通例のマトリックスまたはレザバタイプの経皮パッチに含ま
れ得る。
【０９３４】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調
製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を
含む、適切な大きさの単位用量に細分割される。
【０９３５】 調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好まし
くは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、そして最も好ましくは、約０．０１ｍｇ
〜約２５０ｍｇに変化され得るかまたは調節され得る。
【０９３６】 使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される状態の重篤度に依存
して、変化され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該
分野の技術の範囲内である。便宜上、１日の合計の投薬量は分割されて、必要に
応じてその日の間に一部づつ投与され得る。
【０９３７】 本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻
度は、年齢、患者の状態および大きさ、ならびに処置される症状の重篤度のよう
な因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための典型的
な１日の推奨される投薬レジメンは、２〜４回に分割した用量で、約０．０４ｍ
ｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０９３８】 本発明が上記特定の実施形態に関連して記載されたが、それらの多くの代替、
改変および変化が、当業者に明らかである。このような代替、改変および変化の
すべては、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 ドール， ロナルド ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040， メイプルウッド， ユニオン アベニュー 126 (72)発明者 クーパー， アラン ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ナ タリー ドライブ 23 (72)発明者 フェレイラ， ジョアン エイ． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19020， ベンサレム， サンダー サークル 197 (72)発明者 グジ， ティモシー アメリカ合衆国 ニュージャージー 07928， チャサム， レッド ロード 48 (72)発明者 マラムス， アラン ケイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840−9302， ハケッツタウン， キン グス ハイウェイ 147 (72)発明者 レーン， ディナナス エフ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07751， モーガンビル， ヘイグラウン ド コート ２ (72)発明者 ジリヤバラバン， ビョア エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07054， パーシパニー， メイプルウッ ド ドライブ 10 (72)発明者 アフォンソ， アドリアーノ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07006， ウエスト カルドウェル， ウ ッドメア ロード 10 (72)発明者 アキ， シンシア ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07070， ルサーフォード， ヘイスティ ング アベニュー 65ビー (72)発明者 チャオ， ジャンピング アメリカ合衆国 ニュージャージー 07901， サミット， ブレイナード ロ ード 23 (72)発明者 アルバレス， カーメン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07204， ローゼル パーク， ダルトン ストリート 117 (72)発明者 ケリー， ジョゼフ エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08859， パーリン， プリンストン ロ ード 112 (72)発明者 ラルワニ， タリク アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19107， フィラデルフィア， アパートメント 700， ウォルナット ストリート 1000 (72)発明者 デサイ， ジャグディッシュ エイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08884， スポッツウッド， フォレスト パーク テラス ３ (72)発明者 ワン， ジェイムズ ジェイ． エス． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ウナミ テラス 47 (72)発明者 ウェインステイン， ジェイ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07043， アッパー モントクレア， ベ ルビュー アベニュー 191 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 AA05 BB09 CC34 DD17 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB27 ZC20

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物： 【化１】 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ+Ｏ-を表し、そして残りの
    ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1もしくはＣＲ2を表すか；または ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立して、ＣＲ1もしくはＣＲ2から選択され； Ｘは、任意の結合（点線で示される）が存在しない場合にはＮもしくはＣＨを
    表し、そして任意の結合が存在する場合にはＣを表し； 炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重
    結合が存在する場合には、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ15、ハロ、−ＯＲ16、−
    ＯＣＯ2Ｒ16、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15を表し、そして二重結合が炭素原子５
    と炭素原子６との間に存在しない場合には、ＡおよびＢは各々独立して、Ｈ2、
    −（ＯＲ16）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−
    Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、Ｈおよび−ＯＲ15、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝Ｎ
    ＯＲ15、もしくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３、もしくは
    ４であり； 各Ｒ1および各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ15、−ＣＯＲ15
    、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここでｔは０、１、もしくは２である）、−Ｎ
    （Ｒ15）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＮ
    、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−ＳＲ16Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−ＳＲ16Ｎ（Ｒ17）2（ただ
    し、−ＳＲ16Ｎ（Ｒ17）2のＲ16は−ＣＨ2−ではない）から選択され、ここで各
    Ｒ17は独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
    キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ、
    アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケ
    ニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ15、もしくは−ＣＯ2Ｒ15で置換され； Ｒ3およびＲ4は、同一であるかまたは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ1
    およびＲ2の任意の置換基を表すか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、ベン
    ゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和のＣ5〜Ｃ7の縮環を表し； Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ15、アルキル
    またはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて、−ＯＲ15 、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）tＲ16、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−Ｎ（Ｒ15）2、−ＮＯ2
    、−ＣＯＲ15、−ＯＣＯＲ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ15、−ＯＰＯ3Ｒ15で
    置換されるか、またはＲ5はＲ6と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し； Ｒ8は、Ｈ、Ｃ3〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換
    アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘ
    テロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから
    選択され； Ｒ8の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
    −Ｎ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ18）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、もしくは−ＣＯ2Ｒ18から選択される置換基
    であり；ただし、−ＯＲ18および−Ｎ（Ｒ18）2置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−部
    分のＮに結合する炭素には結合せず； 各Ｒ18は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ール、もしくはシクロアルキルから選択され； Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＣＯＮ（
    Ｒ18）2（ここでＲ18は上に定義したとおりである）から選択され；そして置換
    可能なＲ9およびＲ10基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ルアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基
    で置換されるか；または Ｒ9およびＲ10は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ18）2
    、−ＯＲ18、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択され；ここで、Ｒ18は上に定義し
    たとおりであり；ただし、−ＯＲ18および−Ｎ（Ｒ18）2基は、窒素原子に隣接
    する炭素原子には結合せず；そしてここで、該置換可能なＲ11およびＲ12基は、
    必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロ
    アリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ11およびＲ12は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し； Ｒ13は、以下： 【化２】 から選択されるイミダゾリル環であり、 ここで、Ｒ19は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキル、（４）アリール
    、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（ここで置換基はハロ
    もしくはＣＮから選択される）、（７）−Ｃ（アリール）3、または（８）シク
    ロアルキルから選択され； 該イミダゾリル環２．０は、必要に応じて、１または２つの置換基で置換され
    、そして該イミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換さ
    れ、そして該イミダゾール環４．１は、必要に応じて、１つの置換基で置換され
    、ここで環２．０、４．０、および４．１についての該任意の置換基は、独立し
    て、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35、−ＯＲ18、−ＳＲ18、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、もしくは
    −Ｎ（Ｒ18）2（ここで各Ｒ18は独立して選択される）から選択され；ここで、
    Ｒ18は上に定義したとおりであり；ここで、各Ｒ34は独立して、Ｈもしくはアル
    キルから選択され；ここで、Ｒ35は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、もしくは−Ｃ（Ｏ
    ）ＮＨＲ20から選択され、そしてＲ20は以下で定義され；Ｑは、アリール環、シ
    クロアルキル環、もしくはヘテロアリール環を表し、該Ｑは、必要に応じて、ハ
    ロ、アルキル、アリール、−ＯＲ18、−Ｎ（Ｒ18）2（ここで各Ｒ18は独立して
    選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2（ここで各
    Ｒ18は独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換さ
    れ、そしてここで、Ｒ18は上で定義した通りであり； Ｒ14は、以下： 【化３】 から選択され； Ｒ15は、Ｈ、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； Ｒ16は、アルキルもしくはアリールから選択され； Ｒ20は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロア
    ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアル
    キルから選択され、ただし、Ｒ14が基５．０もしくは８．０である場合には、Ｒ 20 はＨではなく； Ｒ20がＨ以外である場合には、該Ｒ20基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、
    アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＯＲ18、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択され
    る１つ以上の置換基で置換され、ここで各Ｒ18基は同一であるかまたは異なり、
    そしてここで、Ｒ18は上で定義した通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸
    素または窒素原子に隣接する炭素原子には結合せず； Ｒ21は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテ
    ロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択
    され； Ｒ21がＨ以外である場合には、該Ｒ21基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、
    アリール、−ＯＲ18、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択される１つ以上の置換基
    で置換され、ここで各Ｒ18基は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ18 は上で定義した通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に
    隣接する炭素原子には結合せず； ｎは０〜５であり； 各Ｒ32およびＲ33は、各ｎに対して独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−
    ＣＯＮ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、もしくは＝−Ｎ（Ｒ18）2から選択され；ここで、
    Ｒ18は上で定義した通りであり、そしてここで、該置換可能なＲ32およびＲ33基
    は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘ
    テロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ32およびＲ33は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し；そして Ｒ36は、分枝アルキル、非分枝アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、もしくはアリールから選択され； ただし： （１）Ｒ14が、基６．０、７．０、７．１、または８．０から選択され、そし
    てＸがＮである場合には、Ｒ8は、Ｃ3〜Ｃ10アルキル、置換Ｃ3〜Ｃ10アルキル
    、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘ
    テロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくは置換シクロアルキル
    アルキルから選択され；そして （２）Ｒ14が、基６．０、７．０、７．１、または８．０から選択され、そし
    てＸがＮであり、そしてＲ8がＨである場合には、Ｒ13とアミド部分との間のア
    ルキル鎖が置換される、 化合物。
  2. 【請求項２】 以下の構造： 【化４】 を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1〜Ｒ4が独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され
    ；Ｒ5〜Ｒ7がＨであり；ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が
    炭素であるか、またはａ、ｂ、ｃ、およびｄが炭素であり；ＡおよびＢがＨ2で
    あり；ｎが０もしくは１であり；そしてＲ13が基２．０もしくは４．０である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ8は、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
    ヘテロアリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、も
    しくはアリールアルキルから選択され； （ｃ）Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ18か
    ら選択されるか、あるいはＲ11およびＲ12は、これらが結合する炭素原子と一緒
    になって、シクロアルキル環を形成し； （ｄ）Ｒ32およびＲ33は独立して、Ｈ、−ＯＲ18、アリールアルキル、もしく
    はアリールから選択され； （ｅ）Ｒ19は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、アルキル、アリールアルキル、もし
    くは−Ｃ（アリール）3から選択され；そして （ｆ）該任意のＲ13の置換基は、−ＯＨで置換された−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35、アルキル、もしくはシクロアルキルから
    選択され、ただし、該−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素には結合しない
    、 化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物であって、ここでＲ14が： （ａ）５．０であり、そしてＲ20が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシ
    クロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール、シクロアルキル、もしく
    はアルキルで置換されたシクロアルキルから選択されるか； （ｂ）６．０であり、ここでＲ20およびＲ21が独立して、Ｈ、シクロアルキル
    、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択されるか； （ｃ）７．０であり、ここでＲ20が、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2で置換されたヘテロシ
    クロアルキルから選択されるか； （ｄ）７．１であり、ここでＲ36が、シクロアルキルもしくはヘテロシクロア
    ルキルから選択されるか；あるいは （ｅ）８．０であり、ここでＲ20が、アルキルもしくはシクロアルキルから選
    択される、 化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ1〜Ｒ4が独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され； （ｂ）Ｒ5〜Ｒ7がＨであり； （ｃ）ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり； （ｄ）ＡおよびＢがＨ2であり； （ｅ）ｎが０もしくは１であり； （ｆ）Ｒ13が、基２．０もしくは４．０であり、そして前記任意のＲ13の置換
    基が、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35、もしくはア
    ルキルから選択され； （ｇ）Ｒ8が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
    ヘテロアリールアルキルから選択され； （ａ）Ｒ9およびＲ10が独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、も
    しくはアリールアルキルから選択され； （ｈ）Ｒ11およびＲ12が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ18か
    ら選択されるか、またはＲ11およびＲ12が、これらが結合する炭素原子と一緒に
    なって、シクロアルキル環を形成し； （ｉ）Ｒ11およびＲ12が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ18か
    ら選択されるか、またはＲ11およびＲ12が、これらが結合する炭素原子と一緒に
    なって、シクロアルキル環を形成し； （ｊ）ＸがＣＨもしくはＮであり； （ｋ）Ｒ19が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、アルキル、アリールアルキル、もし
    くは−Ｃ（アリール）3から選択され； （ｌ）５．０についてのＲ20が、（１）アルキル、（２）アリールアルキル、
    （３）ヘテロシクロアルキル、（４）アリール、（５）ハロで置換されたアリー
    ル、（６）シクロアルキル、（７）アルキルで置換されたシクロアルキル、また
    は（８）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18もしくは−ＯＨで置換されたシクロアルキルから選択
    され、ただし、該−ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素原子には結合せず； （ｍ）６．０についてのＲ20およびＲ21が独立して、Ｈ、シクロアルキル、ア
    ルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； （ｎ）７．０についてのＲ20が、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキ
    シ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2で置換されたヘテロシクロアルキルから選択され； （ｏ）７．１についてのＲ36が、ヘテロシクロアルキルもしくはシクロアルキ
    ルから選択され； （ｐ）８．０についてのＲ20が、アルキルもしくはシクロアルキルから選択さ
    れ；そして （ｑ）Ｒ32およびＲ33が独立して、Ｈ、−ＯＲ18、アリールアルキルもしくは
    アリールから選択される、 化合物。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ8が、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロ
    アリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ9およびＲ10が独立して、Ｈもしくはベンジルから選択され； （ｃ）Ｒ11およびＲ12が独立して、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−
    （ＣＨ2）3ＣＨ3、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、−ＯＨから選択さ
    れるか、またはＲ11およびＲ12が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
    シクロプロピル環を形成し； （ｄ）Ｒ32およびＲ33が独立して、Ｈ、フェニル、−ＯＨ、もしくはベンジル
    から選択され； （ｅ）Ｒ19が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）3、Ｈ、
    メチルもしくはエチルから選択され； （ｆ）前記任意のＲ13の置換基が、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ
    ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソ
    プロピル、ＮＨ2、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3から選択され； （ｇ）基５．０についてのＲ20が、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（
    ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキ
    シル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、 【化５】 から選択され； （ｈ）６．０についてのＲ20およびＲ21が独立して、シクロヘキシル、ｔ−ブ
    チル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ3）2、エチル、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、フェニル、ベンジ
    ル、−（ＣＨ2）2フェニル、もしくは−ＣＨ3から選択され； （ｉ）７．０についてのＲ20が、４−ピリジルＮＯ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ（Ｃ
    Ｈ3）2、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシル、もしくは 【化６】 から選択され； （ｊ）７．１についてのＲ36が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブ
    チル、シクロプロピル、 【化７】 から選択され；そして （ｋ）８．０についてのＲ20が、メチル、ｉ−プロピル、もしくはシクロヘキ
    シルメチルから選択される、 化合物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ8が、ベンジ
    ル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロプロピ
    ル、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、 【化８】 から選択される、化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ8が、ベンジルもしくは−ＣＨ2−シクロプロピルから選択され； （ｂ）５．０についてのＲ20が、シクロヘキシルであり； （ｃ）６．０についてのＲ20が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、もしくはシクロ
    ヘキシルから選択され：そしてＲ21が、Ｈ、−ＣＨ3、もしくはｉ−プロピルか
    ら選択され； （ｄ）７．０についてのＲ20が、シクロヘキシル、シクロペンチル、もしくは
    ｉ−プロピルから選択され； （ｅ）７．１についてのＲ36が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
    チル、もしくはシクロヘキシルから選択され；そして （ｄ）８．０についてのＲ20が、メチルである、 化合物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物が２Ｒ異性体である、請求項９に記載の化合物
    。
  11. 【請求項１１】 前記Ｒ8がＨであり、そして前記アミド置換基−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ8とＲ13との間のアルキル鎖が置換されている、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ14が基５．
    ０であり、ＸがＮであり、そしてＲ8がＨである場合、（ａ）Ｒ13と前記アミド
    部分との間のアルキル鎖が置換され、そして／または（ｂ）Ｒ9とＲ10、および
    ／またはＲ11とＲ12が、一緒になってシクロアルキル環を形成する、化合物。
  13. 【請求項１３】 以下の式の化合物： 【化９】 あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮもしくはＮ+Ｏ-を表し、そして残りの
    ａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、ＣＲ1もしくはＣＲ2を表すか；または ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々が独立して、ＣＲ1もしくはＣＲ2から選択され； Ｘは、任意の結合（点線で示される）が存在しない場合にはＮもしくはＣＨを
    表し、そして任意の結合が存在する場合にはＣを表し； 炭素原子５と炭素原子６との間の点線は、任意の結合を表し、その結果、二重
    結合が存在する場合には、ＡおよびＢは独立して、−Ｒ15、ハロ、−ＯＲ16、−
    ＯＣＯ2Ｒ16、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15を表し、そして二重結合が炭素原子５
    と炭素原子６との間に存在しない場合には、ＡおよびＢは各々独立して、Ｈ2、
    −（ＯＲ16）2、Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、−
    Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、Ｈおよび−ＯＲ15、＝Ｏ、アリールおよびＨ、＝Ｎ
    ＯＲ15、もしくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−Ｏ−を表し、ここでｐは２、３、もしくは
    ４であり； 各Ｒ1および各Ｒ2は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＲ15、−ＣＯＲ15
    、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）tＲ16（ここでｔは０、１、もしくは２である）、−Ｎ
    （Ｒ15）2、−ＮＯ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ15、−ＣＯ2Ｒ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＮ
    、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−ＳＲ16Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、−ＳＲ16Ｎ（Ｒ17）2（ただ
    し、−ＳＲ16Ｎ（Ｒ17）2のＲ16は−ＣＨ2−ではない）から選択され、ここで各
    Ｒ17は独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ16、ベンゾトリアゾール−１−イルオ
    キシ、テトラゾール−５−イルチオ、または置換テトラゾール−５−イルチオ、
    アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、該アルキルまたはアルケ
    ニル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＲ15、もしくは−ＣＯ2Ｒ15で置換され； Ｒ3およびＲ4は、同一であるかまたは異なり、そして各々独立して、Ｈ、Ｒ1
    およびＲ2の任意の置換基を表すか、またはＲ3およびＲ4が一緒になって、ベン
    ゼン環（環ＩＩＩ）への飽和もしくは不飽和のＣ5〜Ｃ7の縮環を表し； Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、−ＣＦ3、−ＣＯＲ15、アルキル
    もしくはアリールを表し、該アルキルもしくはアリールは、必要に応じて、−Ｏ
    Ｒ15、−ＳＲ15、−Ｓ（Ｏ）tＲ16、−ＮＲ15ＣＯＯＲ16、−Ｎ（Ｒ15）2、−Ｎ
    Ｏ2、−ＣＯＲ15、−ＯＣＯＲ15、−ＯＣＯ2Ｒ16、−ＣＯ2Ｒ15、−ＯＰＯ3Ｒ15 で置換されるか、またはＲ5はＲ6と一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを表し； Ｒ8は、Ｈ、Ｃ3〜Ｃ4アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
    ル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換
    アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘ
    テロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキルから
    選択され； Ｒ8の置換基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
    −Ｎ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
    Ｎ（Ｒ18）2、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、もしくは−ＣＯ2Ｒ18から選択される置換基
    であり；ただし、−ＯＲ18および−Ｎ（Ｒ18）2置換基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−部
    分のＮに結合する炭素には結合せず； 各Ｒ18は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
    ール、もしくはシクロアルキルから選択され； Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、もしくは−ＣＯＮ（
    Ｒ18）2（ここでＲ18は上に定義したとおりである）から選択され；そして該置
    換可能なＲ9およびＲ10基は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリ
    ールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換
    基で置換されるか；または Ｒ9およびＲ10は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し； Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
    テロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ18）2
    、−ＯＲ18、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択され；ここで、Ｒ18は上に定義し
    たとおりであり；ただし、−ＯＲ18および−Ｎ（Ｒ18）2基は、窒素原子に隣接
    する炭素原子には結合せず；そしてここで、該置換可能なＲ11およびＲ12基は、
    必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロ
    アリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ11およびＲ12は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し； Ｒ13は、以下： 【化１０】 から選択されるイミダゾリル環であり、 ここで、Ｒ19は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アルキル、（４）アリール
    、（５）アリールアルキル、（６）置換アリールアルキル（ここで置換基はハロ
    もしくはＣＮから選択される）、（７）−Ｃ（アリール）3、または（８）シク
    ロアルキルから選択され； 該イミダゾリル環２．０は、必要に応じて、１つまたは２つの置換基で置換さ
    れ、そして該イミダゾール環４．０は、必要に応じて、１〜３個の置換基で置換
    され、そして該イミダゾール環４．１は、必要に応じて、１つの置換基で置換さ
    れ、ここで環２．０、４．０、および４．１についての該任意の置換基は、独立
    して、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（Ｒ34）2ＯＲ35、−ＯＲ18、−ＳＲ18、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、もしく
    は−Ｎ（Ｒ18）2から選択され；ここで、Ｒ18は上に定義したとおりであり；こ
    こで、各Ｒ34は独立して、Ｈもしくはアルキルから選択され；ここで、Ｒ35は、
    Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ20から選択され、Ｒ20は以下
    で定義され；Ｑは、アリール環、シクロアルキル環、もしくはヘテロアリール環
    を表し、該Ｑは、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＲ18、−Ｎ（
    Ｒ18）2（ここで各Ｒ18は独立して選択される）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、もしくは
    −Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2（ここで各Ｒ18は独立して選択される）から独立して選
    択される１〜４個の置換基で置換され、そしてここで、Ｒ18は上で定義した通り
    であり； Ｒ15は、Ｈ、アルキル、アリール、もしくはアリールアルキルから選択され； Ｒ16は、アルキルもしくはアリールから選択され； Ｒ20は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル
    から選択され； 該Ｒ20基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、
    −ＯＲ18、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択される１つ以上の置換基で置換され
    、ここで各Ｒ18は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ18は上で定義し
    た通りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に隣接する炭素
    原子には結合せず； ｎは０〜５であり； 各Ｒ32およびＲ33は、各ｎに対して独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリ
    ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、−
    ＣＯＮ（Ｒ18）2、−ＯＲ18、もしくは＝−Ｎ（Ｒ18）2から選択され；ここで、
    Ｒ18は上で定義した通りであり、そしてここで、該置換可能なＲ32およびＲ33基
    は、必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはヘ
    テロアリールアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されるか；または Ｒ32およびＲ33は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6シク
    ロアルキル環を形成し；そして ただし：ＸがＮであり、そしてＲ8がＨである場合には、Ｒ13とアミド部分と
    の間のアルキル鎖が置換される、 化合物。
  14. 【請求項１４】 以下の構造： 【化１１】 を有する、請求項１３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物２５．０Ｂであって、ここで、
    Ｒ8がＨであり、そしてアミド置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8とＲ13との間のアルキル鎖
    が置換される、化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１４に記載の化合物２５．０Ｂであって、ここで： （ａ）Ｒ1〜Ｒ4は独立して、Ｈ、Ｂｒ、もしくはＣｌから選択され； （ｂ）Ｒ5〜Ｒ7は、Ｈであり； （ｃ）（１）ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、炭素であり、そしてＲ20は、アルキル
    、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール
    、ヘテロアリールアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルから選択され；該Ｒ 20 基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ18、−ＯＲ 18 、もしくは−Ｎ（Ｒ18）2から選択される１つ以上の置換基で置換され、ここ
    で各Ｒ18基は同一であるかまたは異なり、そしてここで、Ｒ18は上で定義した通
    りであり、ただし、該任意の置換基は、酸素または窒素原子に隣接する炭素原子
    には結合せず；または （２）ａがＮであり、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり、
    そしてＲ20が、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
    、ハロで置換されたアリール、シクロアルキル、アルキルで置換されたシクロア
    ルキル、もしくは−ＯＨで置換されたシクロアルキルから選択され、ただし、該
    −ＯＨ置換基は、酸素原子に隣接する炭素には結合せず； （ｄ）ＡおよびＢがＨ2であり； （ｅ）ｎが０もしくは１であり； （ｆ）Ｒ13が、基２．０もしくは４．０であり； （ｇ）Ｒ8が、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、置換シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、もしくは置換
    ヘテロアリールアルキルから選択され； （ｈ）ＸがＣＨもしくはＮであり； （ｉ）Ｒ9およびＲ10が独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、も
    しくはアリールアルキルから選択され； （ｊ）Ｒ11およびＲ12が独立して、Ｈ、アルキル、置換アリール、−ＯＲ18か
    ら選択されるか、またはＲ11およびＲ12が、これらが結合する炭素原子と一緒に
    なって、シクロアルキル環を形成し； （ｋ）Ｒ32およびＲ33が独立して、Ｈ、−ＯＲ18、アリールアルキルもしくは
    アリールから選択され； （ｌ）Ｒ19が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、アルキル、アリールアルキル、もし
    くは−Ｃ（アリール）3から選択され；そして （ｍ）該任意のＲ13の置換基が、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ18、−Ｃ
    （Ｒ34）2ＯＲ35、もしくはアルキルから選択される、 化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１６に記載の化合物であって、ここで、ａがＮであ
    り、そして残りのｂ、ｃ、およびｄ置換基が炭素であり： （ａ）Ｒ8は、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはヘテロ
    アリールアルキルから選択され； （ｂ）Ｒ9およびＲ10は独立して、Ｈもしくはベンジルから選択され； （ｃ）Ｒ11およびＲ12は独立して、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−
    （ＣＨ2）3ＣＨ3、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、−ＯＨから選択さ
    れるか、またはＲ11およびＲ12が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、
    シクロプロピル環を形成し； （ｄ）Ｒ32およびＲ33が独立して、Ｈ、フェニル、−ＯＨ、もしくはベンジル
    から選択され； （ｅ）Ｒ19は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）3、Ｈ、
    メチルもしくはエチルから選択され； （ｆ）該任意のＲ13の置換基は、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）
    Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプ
    ロピル、ＮＨ2、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ3から選択され；そして （ｇ）Ｒ20は、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2
    ＣＨ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）2ＣＨ3、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチ
    ル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、 【化１２】 から選択される、 化合物。
  18. 【請求項１８】 前記Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、およびＲ33がＨであ
    る、請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の化合物であって、ここで、Ｒ8が、ベ
    ンジル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＣＨ2−シクロプ
    ロピル、 【化１３】 から選択される、化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９に記載の化合物であって、ここで： （ａ）Ｒ8が、ベンジルもしくは−ＣＨ2−シクロプロピルから選択され；そし
    て （ｂ）Ｒ20がシクロヘキシルである、 化合物。
  21. 【請求項２１】 （１）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−化合物、８−Ｃｌ−化合物、
    もしくは１０−Ｃｌ−化合物；または（２）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−化合物、８−
    Ｃｌ−化合物、もしくは１０−Ｃｌ−化合物である、請求項２０に記載の化合物
    であって、ここでＲ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ32、およびＲ33がＨである、化合
    物。
  22. 【請求項２２】 以下： 【化１４】 から選択される、請求項１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 以下： 【化１５】 から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 以下の式： 【化１６】 の化合物。
  25. 【請求項２５】 以下の式： 【化１７】 の化合物。
  26. 【請求項２６】 実施例１〜２２、２５、４５〜６６、７７、７８工程Ｂ、
    ７９、８０、８２〜８５、８６、８６Ａ、８７〜９７、９９、１００、１０２、
    １１２〜２０８、２０８Ａ、２０９、２０９Ａ、２１０、２１０Ａ、２１０Ｂ、
    ２１１〜２２０、２２０Ａ、２２１〜２３２、２３４Ｂ、２３４Ｃ、２３４Ｅ、
    ２３５〜２５４、２８６Ａ、２８６Ｂ、３０４〜３０８、３１０〜３４２、３４
    ３〜３６６、３６７〜３７３、または３７５〜３８２の化合物から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 実施例２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３
    、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、６７
    、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、８１、９８、１０
    １、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１１０、１１１、２５
    ５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６
    ４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７
    ３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８
    ２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８９、２９０、２９１、２９
    ２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９９、３００、３０１、３０
    ２、３０３または３０９の化合物から選択される、化合物。
  28. 【請求項２８】 有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投
    与する工程を包含する、腫瘍細胞を処置する方法。
  29. 【請求項２９】 処置される前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨
    髄性白血病腫瘍細胞、甲状小胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細
    胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、黒色腫、乳房腫瘍細胞および前立腺腫瘍細
    胞である、請求項２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 腫瘍細胞を処置する方法であって、ここで、Ｒａｓタンパ
    ク質が、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における腫瘍形成変異の結果として活性化さ
    れ、該方法が、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投与する
    工程を包含する、方法。
  31. 【請求項３１】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方
    法であって、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を投与する工
    程を包含する、方法。
  32. 【請求項３２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
    めの薬学的組成物であって、有効量の、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合
    物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
  33. 【請求項３３】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
    めの医薬の製造のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  34. 【請求項３４】 膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状小
    胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫
    瘍細胞、黒色腫、乳房腫瘍細胞および前立腺腫瘍細胞を処置するための医薬を製
    造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. 【請求項３５】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するた
    めの、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  36. 【請求項３６】 膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状小
    胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、結腸腫
    瘍細胞、黒色腫、乳房腫瘍細胞および前立腺腫瘍細胞を処置するための、請求項
    １〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
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