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JP2002528518A - 粘液付着性ポリマー、その使用およびその製造法 - Google Patents

粘液付着性ポリマー、その使用およびその製造法

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JP2002528518A JP2000579261A JP2000579261A JP2002528518A JP 2002528518 A JP2002528518 A JP 2002528518A JP 2000579261 A JP2000579261 A JP 2000579261A JP 2000579261 A JP2000579261 A JP 2000579261A JP 2002528518 A JP2002528518 A JP 2002528518A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、１０未満の異なるモノマーおよび、末端に位置しない少なくとも一つのチオール基を含む粘液付着性ポリマーに関する。本発明は、これらのポリマーを含む薬物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、粘液付着性ポリマー、該ポリマーを含む薬剤ならびに粘液付着性ポ
リマーの使用に関する。 医薬文献にバイオ付着の概念が紹介されて以来、種々のポリマーのバイオ付着
特性を改良するために多くの試みが大学および工業分野でなされてきた。これら
の試みには、イオン生成ポリマーを中和する試み(Tobyn et al., Eur.J.Pharm.B
iopharm. 42 (1996) 56-61)、ポリマーを有機溶媒中で沈殿させ、それを凍結乾
燥に代わって風乾する試み(Bernkop-Schnurch et al., Int.J.Pharm. 165(1998)
217-225)、ポリマー-レクチン複合体を開発する試み(Naisbett et al., Int.J.
Pharm. 107(1994) 223-230)ならびに、ポリマーと細菌アドヘジンの複合体(Bern
kop-Schnurch et al., J.Pharm.Sci. 3(1995) 293-299)を開発する試みが含まれ
る。
【０００２】 すでに開示されているこれらのシステムは全て、非共有結合、例えば水素結合
またはイオン相互作用の形成に基づいており、このシステムでは、多くの場合、
活性物質-送達システムを所定の標的部位で満足して局在化するには不充分な弱
い結合しか得られない。 ＧＩ上皮を覆う粘膜層は主に、多くのＯ-結合オリゴ糖鎖を有する１の中心領
域と、その両側に２つの隣接する、システインに富むサブドメインを含む粘膜糖
タンパク質から成る。これらシステインに富むサブドメインは、ムチンモノマー
が結合してジスルフィド結合によりオリゴマーを供給する場合に関与するその一
次構造中に、１０％を超すＣｙｓを含む。この方法で、粘膜ゲル層の三次元ネッ
トワークが構築される。 本発明の目的は、標的部位における安定した供給を可能とする、粘膜層中に活
性物質を標的導入することを可能にする改良された粘液付着性ポリマーを提供す
ることにある。本発明により、有効かつ効率のよい活性物質送達システムが可能
となり、これにより、薬物の改良された、およびさらにまた、粘膜上での広い付
着を達成することが可能となる。
【０００３】 本発明によれば、この目的はそれが１０以下の異なるモノマーで組み立てられ
ており、少なくとも一つの末端以外のチオール基を含むことに特徴を有する粘液
付着性ポリマーにより達成される。粘液付着特性を有することが知られているポ
リマー中にチオール基を標的導入することによりまたは、全く新規なチオール含
有ポリマーを創製することにより、粘液層の特定構造が特定の方法で利用される
。例えば、Ｎ-アセチルシステインのようなチオールの粘液溶解活性は、粘液中
の糖タンパク質と粘液溶解的に活性な薬剤の間のジスルフィド交換反応に基づく
ことが知られている。そのような交換反応に基づき、粘液の糖タンパク質構造に
おける分子外およびまた分子内ジスルフィド結合の両方が開裂し、それにより粘
液層を溶解する。この観察に基づき(これによると、粘液溶解性物質は、粘液中
の糖タンパク質に共有結合する)、本発明では、他のチオール含有化合物、特に
チオール基を有するポリマーも粘膜層に共有結合することができるという仮説が
立てられた。意外にも、この仮説は完全に確かであるだけでなく、非常に特異的
に働くので、それにより、有効な薬物送達システムが提供されることが見出され
た。特に、粘液溶解性チオールと反対に、本発明によるポリマーはいずれの実質
的な粘液溶解性活性も有さないことがわかった。
【０００４】 本発明によるポリマーが粘液糖タンパク質のシステインに富むサブドメインと
可逆的な、共有結合を形成することができ(図１を参照されたい)、そのような結
合により粘液中の所定の粘膜にポリマーを安定して局在化させることが可能とな
ることが明らかにされた。 好ましくは、本発明によるポリマーは、ポリマー１ｇに付き少なくとも０.０
５μｍｏｌ、詳細には少なくとも０.１μｍｏｌの共有結合チオール基を含む。
通常、本発明によるポリマーは、ポリマー１グラムあたり１-５００μｍｏｌ、
詳細には１０-１００μｍｏｌのチオール基を含む。これにより、粘液糖タンパ
ク質への有効な結合が可能となるだけでなく、有利な水和効果および内部付着に
よるその粘液付着性特性がさらに高まる。
【０００５】 好ましくは、本発明によるポリマーは、粘液付着特性を有することがすでに知
られているポリマーのチオール化により調製する。そうすることにおいて、その
ような粘液付着特性が実質上高まり、改善される。それゆえ、本発明のポリマー
は、好ましくはチオール化ポリカルボフィル(アクリル酸とジビニルグリコール
のコポリマー)、チオール化キトサン、チオール化ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、チオール化ナトリウムアルギネート、チオール化ナトリウムヒドロ
キシプロピルセルロース、チオール化ヒアルロン酸およびチオール化ペクチンか
ら選択される。非チオール化ベースポリマーに関しては、粘液付着特性は、例え
ばSmart et al. (J.Pharm.Pharmacol. 36(1984) 295-299)に開示されている。
【０００６】 もちろん、前記ポリマーのチオール化誘導体も好ましい。そのような誘導体の
例には、特に負に荷電した基、例えばＣＯＯ−基を含むポリマーの場合には、オ
ートクロスリンキング、官能基の導入、錯化剤(例えばＥＤＴＡなど)の付着、酵
素インヒビターのカップリングなどにより得られる誘導体が含まれる。 本発明によれば、そのようなチオール化はあらゆる型の化学反応により行うこ
とができ、それによりチオール基をポリマーに、特に水溶性ポリマーに結合させ
ることができる。経済的理由のため、後者は得るのが容易でかつ値が張らないた
めに、チオール化にはシステイン基の使用が役立つ。システイン基はアミド結合
によりポリマーに結合させることが好ましい。 他方、本発明によるポリマーは、少なくとも一つのモノマーがチオール基と(
共)-重合しているポリマーを製造する間に、そのモノマーがポリマー中に遊離チ
オール基を含む、すなわち、チオール基は重合反応において直接は反応していな
いように調製することもできる。ポリマー中に遊離チオール基を有する少なくと
も一つのモノマーを含むそのようなポリマーも、本発明によれば好ましい。
【０００７】 本発明による好ましいポリマーは、付着の総仕事量(ＴＷＡ)として測定して１
２０μＪより高い、特に１５０μＪより高い(ｐＨ７にて)腸粘膜への高い結合能
力によっても特徴付けられる。そのようなＴＷＡを測定するのに適したシステム
を実施例に記載する。
【０００８】 本発明によれば、非チオール化ポリマーのＴＷＡと比較して、高いＴＷＡを有
するポリマーを使用することが好ましい。好ましくはＴＷＡのこの増加は、チオ
ール化ポリマーのＴＷＡのｐＨ最適条件で測定して５０％またはそれ以上、特に
１００％またはそれ以上である。 さらなる態様において、本発明は、本発明によるポリマーと粘膜を通って吸収
される少なくとも一つの活性物質から成る薬剤に関する。活性物質の粘液層にお
ける標的適用が本発明のポリマーを用いて可能となるので、本発明による薬物は
、粘液層へ活性物質を送達する、これまで知られている全てのシステムよりも、
その特異性とその汎用性の両方に関して優れている。
【０００９】 活性物質は標的部位で拡散により投与されるように、ポリマーに非共有結合す
ることが好ましい。活性物質およびポリマーと混ぜ合わされ、あるいは連結させ
る方法は重要ではなく、一般に共-凍結乾燥が風乾、ゲル化などと同じ位有用で
ある。また、薬物を最終的に調製する方法は重要ではない。しかし、それは錠剤
、坐薬、ペレット、点眼、点鼻、点耳剤またはゲルとして、吸入により投与され
るべき形態または微(ナノ)粒子の形態で提供されることが好ましい。 活性物質としては、好ましくは、粘液層にて活性を有することが知られている
物質、詳細には血液中で比較的短い、例えば３時間未満の半減期を有する物質が
考えられる。本発明のチオール化ポリマーに基づく活性物質送達システム(この
システムはさらに活性物質の数時間にわたる制御放出を可能にする)にて改良、
および拡大された活性物質の付着のために、そのような活性物質の摂取の頻度を
劇的に減じることができる。
【００１０】 好ましい態様に従い、本発明の薬物は、チオール基により高められる活性物質
、好ましくはチオール依存性酵素、詳細にはパパインおよびサブチリシンを含む
。 さらなる態様において、本発明は、薬物としての本発明のポリマーおよび薬物
、詳細には粘液付着性薬物のための本発明のポリマーの使用に関する。好ましく
はこの薬物は、経口で投与することができる。 改良された投与形態により、例えばポリマー錠剤中に活性物質を提供すること
による活性物質の遅延放出も可能となり、ここで、遅延放出は、活性物質をポリ
マー皮膜を通して浸透させることにより成し遂げられる。この点において、チオ
ール基によりもたらされる本発明のポリマーの改良された膨潤(swelling)作用が
重要な役割を果たす。
【００１１】 本発明に従い、患者への該薬物の投与が有効な投与量で成し遂げられ、ここで
該投与量は各活性物質に関して当該分野で開示されている投与量と調和したもの
であってもよい。この点において、しかし、２つの態様を考慮に入れなければな
らない。一つは、本発明による投与形態により公知の投与(同じ投与経路による)
よりもかなり標的化され、より有効となり、もう一つは、粘膜を経た活性物質の
浸透が本発明のポリマーにより高めることができることである。
【００１２】 従って、本発明の好ましい具体例は、活性物質、詳細には高分子の、親水性物
質、例えば活性(ポリ)ペプチド物質の、粘膜、好ましくは腸粘膜を通過する浸透
力を高めるための薬剤の調製における本発明のポリマーの使用に関する。 本発明によるポリマーが、ある種のイオン、詳細には亜鉛イオンとの結合能が
あることも明らかにされた。本発明のポリマーを投与することにより、ポリマー
の亜鉛イオンが付着部位にて結合し、それにより、酵素、詳細には亜鉛イオンに
依存する酵素が阻害される。酵素の阻害は、酵素が本発明によるポリマーに直接
結合することによっても達成することもできる。さらに本発明は、酵素、詳細に
は亜鉛イオンに依存する酵素を阻害するための薬剤を調製するための本発明によ
るポリマーの使用に関する。その例は特に、胃腸管における亜鉛依存性酵素、例
えばカルボキシペプチダーゼＡおよびＢなどである。
【００１３】 さらなる態様において、本発明は、非粘液接触層における本発明によるポリマ
ーの使用であって、生物(タンパク質性)物質に対する改良された付着特性も利用
する使用に関する。詳細には、粘性物質-手術(眼内手術介入、白内障処置)にお
ける適用、皮内適用(美容、さらに医薬品、例えばしわのスムーザー、または組
織増強)、さらにまた関節内特に滑液における適用が考慮される。 前記のように、本発明のポリマーの調製は重要ではない。本発明によるポリマ
ーを調製するための好ましい方法は、１０未満の異なるモノマーから組み立てら
れたベースポリマーを、末端以外のモノマーの少なくとも一つがポリマー内にて
遊離している末端官能基Ｉを含む、少なくとも一つの更なる官能基ＩＩを含むチ
オール含有化合物と反応させ、官能基ＩおよびＩＩがこの反応の間に、所望によ
りカップリング試薬の使用を用いて相互に共有結合を形成させることを特徴とす
る。
【００１４】 好ましくはこの方法における官能基Ｉはカルボキシル基であり、官能基ＩＩは
アミノ基、好ましくは第一アミノ基であり、アミド結合が形成される。カップリ
ング試薬、特にカルボジイミドを好ましくは反応に用いてもよい。 好ましい具体例によれば、第一アミノ基、好ましくはシステインまたはシステ
イン誘導体を有するメルカプト化合物をチオール含有化合物として用いる。 好ましくは、反応は４〜８、詳細には５.５〜６.５のｐＨで行う。 本発明に従い調製されるポリマーは所定のｐＨ、好ましくは５〜９のｐＨ、詳
細には６.５〜８.５に調整してもよい。 さらなる態様において、本発明はさらに、ポリマーの粘液付着性を改良する方
法にも関し、この方法は、外部より配置したチオール構造基をこれらのポリマー
に導入し、ポリマーおよび粘液層間にジスルフィド結合の形成を生じることで特
徴付けられる。
【００１５】 本発明をここに、より詳細におよび以下の実施例および図を引用して記載する
。 実施例１:本発明によるポリマーの調製
【００１６】 １０ｇのポリカルボフィル(Noveon AA1, BF Good-richから)を、数回に分けて
１００ｍｌの４％(ｍ/ｍ)メタノール性ＮａＯＨ溶液中に連続攪拌しながら懸濁
した。得られたポリマーのナトリウム塩を濾去し、濾液が中性のｐＨを有するま
でメタノールで洗浄する。続いて、ポリマーを乾燥器中で室温にて乾燥させる。
中和したポリカルボフィルの１ｇを２５０ｍｌの脱イオン水で水和し、該ポリマ
ーのカルボン酸基を室温で４５分間、攪拌しながら、１-エチル-３-(３-ジメチ
ルアミノプロピル)-カルボジイミドヒドロクロライド(５０ｍＭの最終濃度まで
添加する)を用いて予め活性化させる。続けて添加されるＬ-システインの酸化を
妨げるために、溶液のｐＨを５ＮのＨＣｌでｐＨ４に調整し、１５分間Ｎ２ガス
でパージする。０.５ｇのＬ-システイン添加後、溶液のｐＨを所望により、各々
、ＨＣｌまたはＮａＯＨを用いて４-５のｐＨに調整し、反応混合液を３時間室
温にて、Ｎ２ガスの供給下で攪拌する。ポリカルボフィル-システイン複合物を
１ｍＭのＨＣｌおよび２μＭのＥＤＴＡ水溶液に対して透析し、さらに追加的に
１％のＮａＣｌを含む同じ透析媒質に対して２回および、０.５ｍＭのＨＣｌに
対して続けて徹底的に空気の除外下１０℃にて透析する。その後、複合物のｐＨ
を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ５に調整する。単離した複合物を−３０℃にて凍
結乾燥する。貯蔵は４℃にて行う。
【００１７】 次のチオール基濃度(μｍｏｌ/ポリマー１ｇ)を有する種々のポリカルボフィ
ル(ＰＣＰ)-システイン複合物を調製した:ＰＣＴ-Ｃｙｓｔ(１:４):１４２.２±
３８.０μｍｏｌ/ｇポリマー；ＰＣＰ-Ｃｙｓｔ(１:２):１２.４±２.３；ＰＣ
Ｐ-Ｃｙｓｔ(２:１):５.３±２.４；ＰＣＰ-Ｃｙｓｔ(４:１):３.２±２.０；Ｐ
ＣＰ-Ｃｙｓｔ(８:１):２.９±１.４；ＰＣＰ-Ｃｙｓｔ(１６:１):０.６±０.７
；ＰＣＰ-Ｃｙｓｔ(３２:１):０.３±０.５；対照:(ＰＣＰ+Ｃｙｓｔ反応なし):
０.００±０.００(これにより、精製の効果が立証される)。
【００１８】 特にＰＣＰ-Ｃｙｓｔ複合物１:２および１:４は、非修飾ポリマーと比較して
、有意な(＞１００％)、より高い水の摂取能を示した。 ムチン結合研究(ポリマーへの豚ムチンの結合)において、ムチンは試験される
ポリマー-システイン複合物に対して有効に結合することを立証することができ
た(非修飾ポリマーと比較して)。 本発明のポリマーの腸粘膜のムチンに対する結合強度(ＴＷＡ)を、実質上、Ch
'ng et al. (J.Pharm.Sci.74(1985)399-405)にあるように試験し、Bernkop-Schn
urch et al(Pharm. Res. 16(6)(1999), 876-881)に開示されているように行った
。 ０.９％のＮａＣｌを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ-ＨＣｌバッファー、ｐＨ６.８
から成る合成腸分泌液中の、豚小腸から摘出した粘膜における付着試験およびエ
キソビボ試験の両方において、本明細書に記載するポリマー(ポリカルボフィル)
-システイン複合物は、同じ方法で予め処理したポリカルボフィル(しかしシステ
インは全く共有結合していない)よりも明らかに高い付着力を示した。
【００１９】 本発明によるポリマーを用いて、非修飾ポリマー(ＰＣＰ)に対する付着作用(
ＰＣＰ)は少なくとも１００％まで増大し得た。つまり、ポリマーシステイン複
合物１６:１を用いて、１９１±４７μＪのＴＷＡおよび、２:１複合物を用いて
、２８０±６７μＪのＴＷＡを得ることができ、一方、非修飾ポリマーは１０４
±２１μＪのＴＷＡを有した。 ＴＷＡの増加はｐＨ６.８にて最適条件を有し、さらにｐＨ３ですらチオール
化した化合物のポジティブな効果が出発ポリマーに対して生じることがわかった
。
【００２０】 実施例２:本発明によるポリマーの分解に関するアッセイ。 本発明により調製されたカルボキシメチルセルロース-システイン複合物(ＣＭ
Ｃ-システイン複合物)およびＰＣＰ-システイン複合物を凍結乾燥し、鋳型錠剤
形態にした。同様に、対応する非修飾ポリマーを含む錠剤を調製した。５ｍｌの
５０ｍＭトリス-ＨＣｌで緩衝剤処理した生理的食塩水溶液(ＴＢＳ)中のポリマ
ー錠剤(３０ｍｇ)のｐＨ６.８、３７℃における安定度を、ヨーロッパ薬局方に
従い０.５/秒の振動数を有する分解アッセイ装置を用いて分析した。 チオール化ポリマーの錠剤は、非修飾ポリマーよりも実質的に高い安定度を有
することが示されている。このアッセイにおいて、ＣＰＣ-システイン複合物を
含む鋳型錠剤は数日経過してもなお安定であった。結果を図２に示し、分解時間
は時間にてｙ軸上で与える。
【００２１】 薬物中の結合を破壊することにより粘膜からの薬物の分離を高度に減じること
ができるので、本発明によるポリマーの錠剤のこの高い安定度は、ポリマー中の
ジスルフィド結合の形成(これにより、基質システムの改良された付着も間接的
に可能となる)により説明することができる。この改良された安定度はかなり実
質的な関連性をも有し、公知のポリマー-キャリアシステムと比較して、主とし
て腸における活性ポリペプチド物質のプレシステミックな代謝の低下に関して様
々な利点を提供する。
【００２２】 実施例３:放出試験 本発明に従い調製された複合物(ＣＭＣ-システイン複合物およびＰＣＰ-シス
テイン複合物)を脱塩水中で水和し、アセトンまたは１ＮのＮａＯＨそれぞれの
中に入れ、こうして粘度を高度に上昇させた。アセトンまたはメタノールそれぞ
れで洗浄した後、それを風乾および粉末化した。 モデル活性物質として１ｍｇのリファンピシンおよび２９ｍｇのＣＭＣ-シス
テイン複合物またはＰＣＰ-システイン複合物それぞれ、ならびに対応する非修
飾ポリマーから成る錠剤を製造した。続いてこの活性物質送達システムのインビ
トロでの放出速度を、錠剤を１０ｍｌの放出媒体(５０ｍＭＴＢＳ、ｐＨ６.８)
を含む２５ｍｌのコンテナに入れることにより分析した。コンテナを閉め、３７
±０.５℃にて振動電流水浴上でインキュベートした。６００μｌのアリコート
を１時間間隔で採取し、等容量の放出媒質で置き換えた。放出されたリファンプ
シンを４７０ｎｍにて検量線を用いて光学的に定量した。
【００２３】 結果を(ＣＭＣに関して)図３Ａおよび(ＰＣＰに関して)図３Ｂに示し、時間を
時間(ｈｏｕｒ)にてｘ軸に、放出されたリファンピシンの割合をｙ軸上にプロッ
トする。 本発明によるシステムを用いて、実質上より有効な放出が得られ、主として崩
壊結果を考慮して、本発明のポリマーの高い可能性が立証された。制御された活
性物質の放出は、長期間有効に達成された。
【００２４】 実施例４:浸透エンハンサーとしての本発明のポリマーの活性 ２ｍｇのフルオレセインイソチオシアネート(ＦＩＴＣ)を１ｍｌのＤＭＳＯに
溶解し、２５μｌのアリコート容量にて４０ｍｇのバシトラシン(２０ｍｌの、
０.１Ｍ、Ｎａ２ＣＯ３に溶解)に添加した。８時間後、４℃にてカップリング反
応を停止するために、塩化アンモニウムを５０ｍＭの終濃度にて添加した。形成
されたＦＩＴＣ複合物を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ１５によるゲル濾過により単離
し、凍結乾燥した。 浸透試験をこの修飾ペプチドを用いて３７℃にて、モルモットの小腸の小片中
の区画を用いて行った。ドナーとアクセプターのチャンバーをそれぞれ１ｍｌの
２５０ｍＭ塩化ナトリウム、２.６ｍＭの硫酸マグネシウム、１０.０ｍＭの塩化
カルシウム、４０.０ｍＭのグルコースおよび５０ｍＭの炭酸水素ナトリウム(ｐ
Ｈ７.２)を含む１ｍｌの溶液で満たした。バシトラシン-ＦＩＴＣ複合物をドナ
ーの区画に０.１％(ｍ/ｖ)の終濃度で添加した。２００μｌのアリコート容積を
所定の時点でアクセプターの区画から取り、同じ培地で置き換えた。修飾ペプチ
ドの浸透作用への本発明に従い調製されたＰＣＰおよびチオール化ＰＣＰ(ＰＣ
Ｐ-Ｃｙｓｔ)の影響を、０.５％(ｍ/ｖ)のＰＣＰおよび０.５％(ｍ/ｖ)のＰＣＰ
-Ｃｙｓｔの添加により試験した。浸透したバシトラシン-ＦＩＴＣ複合物の量を
蛍光計を用いて測定した。同様に、上皮組織貫通電気抵抗の変化を測定した。
【００２５】 １４２２Ｄａの分子量を有するバシトラシンがある程度まで腸粘膜を貫通する
ことができることを立証することができた。消化酵素による分解は、その酵素阻
害活性のために無視することができた。０.５％ＰＣＰの添加により膜を通過す
るモデルペプチドの輸送の１.２倍の増加が導かれ、一方、本発明により調製さ
れたポリマーの使用により、浸透の有意に高い増加(約１.５倍)が可能となった
。比較実験として、システインそれ自体は浸透に全く影響を持たず、それにより
本発明のポリマーの有意な影響が明らかであることを示すことができた。 この実験の結果を図４に示し、時間を分で、ｘ軸上に示し、浸透を全投与量の
割合にてｙ軸上に示した(○:ＰＣＰ ■:ＰＣＰ-Ｃｙｓｔ ◆:対照)。
【００２６】 実施例５:インビトロ-粘液付着試験 ＰＣＰ(７００ｋＤａ以上の分子量)をＮａＯＨで中和した。水和し、中和した
ＰＣＰおよび水和したＣＭＣ(分子量約１０００ｋＤａ)のカルボン酸基を、１-
エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド-ヒドロクロライド(Ｅ
ＤＡＣ；Ｓｉｇｍａ)を５０ｍＭの終濃度で添加することにより４５分間活性化
させた。塩酸Ｌ-システインを添加し、反応混合液のｐＨを４-５に調整した。Ｌ
-システインに対するＥＤＡＣのモル比は、ＰＣＰおよびＣＭＣそれぞれを用い
たカップリング反応に関して５０:３.２および５０:１であった。ＣＭＣを用い
たカップリング反応のｐＨを１ＮのＨＣｌを添加することにより一定に保った。
反応混合液を３時間室温にてインキュベートした。得られたポリマー-システイ
ン複合物を１０℃、暗中での１ｍＮのＨＣｌに対する透析により単離した。続い
て、これらのポリマーのｐＨを１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ３、ｐＨ５またはｐ
Ｈ７に調整し、凍結乾燥した。得られたチオール化ポリマーは、１２.３μｍｏ
ｌ(ＰＣＰ複合物)および２２.３μｍｏｌ(ＣＭＣ複合物)チオール基/ポリマー１
ｇを有した。
【００２７】 粘液付着試験をＵ.Ｓ.薬局方(ｃｆ.図５)に従う装置を用いて行った。新たに
摘出したブタ由来の腸粘膜をスチール製のシリンダー(直径４.５ｃｍ、高さ５.
１ｃｍ、装置４シリンダー、ＵＳＰＸＸＩＩ)上で伸ばした。このシリンダーを
１００ｍＭのＴＢＳ、ｐＨ６.８を含む分解装置中に３７℃にて導入し、２５０
ｒｐｍにて回転させた。ポリマーを５.０ｍｍの直径を有する３０ｍｇの錠剤に
プレスし、粘膜に適用して１０時間観察した。結果を以下の表に示す。
【００２８】
【表１】 dis..分解 det..分離
【００２９】 本発明によるポリマーが、非チオール化出発ポリマーに対して明らかに改良さ
れた特性を有することが示された。本発明によるシステムにおいて、特性の協同
作用:粘膜への付着能力、本発明のポリマーの粘膜への結合メカニズム、増加し
た付着力および膨潤作用により最適の付着作用が生じ、粘液層への最適の付着に
よる優れた薬物の供給が可能となる。
【００３０】 実施例６:酵素阻害効果 ＰＣＰ-システイン複合物および非修飾中和ＰＣＰの、カルボキシペプチダー
ゼＡおよびカルボキシ-ペプチダーゼＢに対する阻害効果を試験した。そうする
ことに関して、以下のものをこれらの酵素に関して記載される酵素活性試験にお
いて試験した。 ０.５ｍｇのポリマーおよびＬ-システインそれぞれおよび、０.５ユニットの
ウシのすい臓由来のカルボキシ-ペプチダーゼＡを４００μｌの２.９％のＮａＣ
ｌを含む２５ｍＭトリス-ＨＣｌ、ｐＨ６.８中で３０分間室温にてインキュベー
トした。遠心分離後、３００μｌの上清を３００μｌの２ｍＭヒプリル-Ｌ-フェ
ニル-アラニンに入れ、吸収の増加を２５４ｎｍにて１分間隔で測定した。
【００３１】 ウシのすい臓からのポリマー(１ｍｇ)およびカルボキシ-ペプチダーゼＢ(０.
６２ユニット)を６００μｌの全容積にて３０分間３７℃でインキュベートした
。遠心分離後、４００μｌの上清を４００μｌの２ｍＭヒプリル-Ｌ-アルギニン
に入れ、吸収の増加を２５８ｎＭにて１分間隔で測定した。 カルボキシペプチダーゼＡおよびＢに対するＰＣＰの既存の阻害効果はポリマ
ー上でシステインを固定することにより有意に増加し得ることが示された。亜鉛
に対するＰＣＰの結合アフィニティは、システインをポリマーに固定することに
より１.１３倍まで増大することができ(６８.７±１.９％の亜鉛がＰＣＰに結合
し、それに対して９７.８±０.５がＰＣＰ-システインに結合する)、これらのエ
キソペプチダーゼはポリマーに結合しないため、阻害効果の増加が本発明による
ポリマーの高い亜鉛アフィニティによるものであることは明らかである。
【００３２】 実施例７:本発明によるポリマーに対するシステインの結合 システイン結合研究において、調製した０.５％(ｍ/ｖ)のＰＣＰ-システイン
複合物および０.１％(ｍ/ｖ)のＬ-システインを３７℃にて様々なｐＨ値でイン
キュベートした。結果を表６に示す；ｘ軸上に時間を時間(ｈｏｕｒ)にて示し、
ｙ軸上に結合システインをポリマーに結合することができる理論的最大値の％で
示す。 これらの結合研究から、本発明によるポリマーが生物システムにおいてシステ
イン部分構造に共有結合することができ、こうして、即ち皮内、関節内および眼
内適用において、非粘液接触領域への改良された付着が適当である用途にも適し
ている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明のポリマーの粘液層への共有結合の原理を示す。
【図２】 非修飾ポリマーと比べたチオール化ポリマーの分解を示す。
【図３】 チオール化および非チオール化ＣＭＣからの(図３Ａ)および、チ
オール化および非チオール化ＰＣＰからの(図３Ｂ)リファンピシンの放出プロフ
ィールを示す。
【図４】 腸粘膜を経る浸透効果を示す。
【図５】 粘液付着特性を測定する装置を示す。
【図６】 図６は、Ｌ-システインのチオール化ＰＣＰへの結合を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/48 47/48 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA09 AA11 AA31 AA36 BB01 BB24 BB25 BB26 DD51 DD52 DD56 EE06 EE09 EE32 EE36 EE37 EE59 FF32

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多くとも１０個の異なるモノマーで組み立てられ、少なくと
    も一つの末端以外のチオール基を含むこと； を特徴とする粘液付着性ポリマー。
  2. 【請求項２】 ポリマー１ｇに付き少なくとも０.０５μｍｏｌ、特に、少
    なくとも０.１μｍｏｌの共有結合したチオール基を含むことを特徴とする請求
    項１記載のポリマー。
  3. 【請求項３】 ポリマーが、チオール化したアクリル酸およびジビニルグリ
    コールのコポリマー、チオール化キトサン、チオール化ナトリウムカルボキシメ
    チルセルロース、チオール化ナトリウムアルギネート、チオール化ナトリウムヒ
    ドロキシプロピルセルロース、チオール化ヒアルロン酸およびチオール化ペクチ
    ンまたはこれらのチオール化ポリマーの誘導体から選択されることを特徴とする
    請求項１または２記載のポリマー。
  4. 【請求項４】 チオール基が、好ましくはアミド結合によりポリマーに結合
    するシステイン基であることを特徴とする請求項１〜３いずれか一項に記載のポ
    リマー。
  5. 【請求項５】 ポリマー中に、遊離チオール基を含む少なくとも一つのモノ
    マーを含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。
  6. 【請求項６】 ｐＨ７にて１２０μＪ、特に１５０μＪより大きな腸粘膜へ
    の付着の総仕事量(ＴＷＡ)を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか一
    項に記載のポリマー。
  7. 【請求項７】 非チオール化ポリマーのＴＷＡと比較して、チオール化ポリ
    マーのＴＷＡが最適であるｐＨ条件で測定した場合、ＴＷＡが少なくとも３０％
    増加し、好ましくはＴＷＡが５０％またはそれ以上、特に１００％またはそれ以
    上増大することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマーおよび粘膜を
    経て摂取される少なくとも一つの活性物質を含む薬物。
  9. 【請求項９】 活性物質がポリマーに非共有結合することを特徴とする請求
    項８記載の薬物。
  10. 【請求項１０】 錠剤、坐薬、ペレット、点眼、点鼻、点耳剤またはゲルと
    して吸入により投与されるべき形態にてまたは微(ナノ)粒子の形態にて服用され
    ることを特徴とする請求項８または９記載の薬物。
  11. 【請求項１１】 チオール基、好ましくはチオール依存性酵素、特にパパイ
    ンおよびサブチリシンにより高められる活性物質を含むことを特徴とする請求項
    ８〜１０のいずれか一項に記載の薬物。
  12. 【請求項１２】 薬物を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記
    載のポリマーの使用。
  13. 【請求項１３】 粘液付着薬物を調製するための請求項１〜７のいずれか一
    項に記載のポリマーの使用。
  14. 【請求項１４】 経口投与のための薬物を調製するための、請求項１〜７の
    いずれか一項に記載のポリマーの使用。
  15. 【請求項１５】 活性物質を遅延にて放出する薬物を調製することを特徴と
    する請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
  16. 【請求項１６】 粘膜、特に腸粘膜を経た活性物質、特に活性(ポリ)ペプチ
    ド物質の浸透を亢進させるための薬剤を調製するための請求項１〜７いずれか一
    項に記載のポリマーの使用。
  17. 【請求項１７】 内皮、眼内または関節内適用のための薬剤の調製のための
    請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
  18. 【請求項１８】 酵素、特に亜鉛イオン依存性酵素の阻害のための薬剤を調
    製するための請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマーの使用。
  19. 【請求項１９】 多くて１０個の異なるポリマーで組み立てられるベースポ
    リマー(ここで、少なくとも一つの末端以外のモノマーはポリマー中で遊離して
    いる末端官能基Ｉを含む)を、少なくとも一つのさらなる官能基ＩＩを含むチオ
    ール含有化合物と反応させ、官能基ＩおよびＩＩがこの反応の間に所望によりカ
    ップリング試薬を用いて互いに共有結合を形成することを特徴とする請求項１〜
    ６のいずれか一項に記載のポリマーの調製方法。
  20. 【請求項２０】 官能基Ｉがカルボキシル基であり、官能基ＩＩがアミノ基
    、好ましくは第一アミノ基であって、カップリング試薬、特にカルボジイミドを
    該反応において用い、アミド結合を形成させることを特徴とする請求項１９記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 第一アミノ基、好ましくはシステインまたはシステイン誘
    導体を有するメルカプト化合物をチオール含有化合物として用いることを特徴と
    する請求項１９または２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 反応を４〜８のｐＨ、特に５.５〜６.５のｐＨにて行うこ
    とを特徴とする請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 調製されるポリマーを、５〜９のｐＨ、特に６.５〜８.５
    のｐＨに調製することを特徴とする請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方
    法。
  24. 【請求項２４】 請求項８〜１１のいずれか一項に記載の薬物の調製方法で
    あって、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマーを活性物質と組み合わせ
    ることを特徴とする方法。
  25. 【請求項２５】 結合において、活性物質がポリマーに共有結合していない
    ことを特徴とする請求項２４記載の方法。
  26. 【請求項２６】 ポリマーおよび活性物質を共-凍結乾燥することを特徴と
    する請求項２４または２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 外部より配置したチオール基をこれらのポリマーに導入し
    、ポリマーおよび粘液層間にジスルフィド結合の形成を生じることを特徴とする
    ポリマーの粘液付着を改善する方法。
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