CN116333197A - 胃肠道粘膜性聚合物、组合物及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种胃肠道粘膜性聚合物、组合物及制备方法和应用。胃肠道粘膜性聚合物包括黏性单元，黏性单元包括至少一种结构单元，结构单元中同时或单独包含A和C，A为含有苯硼酸的基团，C为含有吡啶双硫的基团。本发明的胃肠道粘膜性聚合物的黏性单元包括含有苯硼酸的基团和含有吡啶双硫的基团，此聚合物可于胃肠道粘膜上形成涂层，以阻止胃肠道的营养吸收，以模仿RYGB的效果。
Description
技术领域
本发明涉及疾病治疗药物技术领域，尤其涉及肠道内药物，更加涉及肠道粘膜性聚合物、组合物及制备方法和应用。
背景技术
现代肥胖症的流行及其相关的合并症引起了全球健康问题。最值得注意的是，肥胖使体重指数(BMI)>30的女性患2型糖尿病(T2D)的风险显着增加40倍，而体重指数(BMI)>35的女性则增加80倍，影响全球超过6.5亿人，导致大量死亡率、发病率和巨大的医疗保健支出。目前对T2D的治疗的主要由口服和注射药物方案组成，这对于许多患者来说可能不太理想，部分是因为与其药物的全身吸收相关。胃旁路减重手术(RYGB)已经证实会显著改善T2D，据报道超过80％的患者在经RYGB之后实现了T2D完全缓解。糖尿病官方组织已经开始建议用减肥手术来治疗一些重度肥胖患者(III级)的T2D。因此，人们对开发侵入性较小的替代品产生了重大兴趣，这些替代品有望成功复制RYGB而对T2D患者进行治疗。
如LuCI(Luminal Coating of the Intestine，覆盖胃肠道粘膜的涂层)是由硫糖铝产生的。硫糖铝是一种FDA批准的药物，可以选择性地覆盖胃溃疡。通过工程改造，LuCI在健康粘膜上形成连续涂层。当暴露于胃肠液时，LuCI会形成一种粘性糊状物，与黏膜结合并形成屏障涂层以阻止胃肠道的营养吸收，以模仿RYGB的效果。例外，也有利用某些阳离子聚合物及这些聚合物与胃肠道粘液络合以在十二指肠中形成闭塞性屏障以阻止胃肠道的营养吸收。或者，将硼酸侧基结合到某些阳离子聚合物中以提高聚合物的粘蛋白络合活性。这些聚合物通过与胃肠道中的驻留粘蛋白相互作用而原位形成物理屏障阻止营养吸收，以达到模仿RYGB的效果。
尽管这些无机和有机材料能通过物理作用(包括静电吸附，氢键和范德华力等)和粘蛋白络合，但所形成黏膜涂层的粘附特性并不足以达到预期的效果，即未能充分发挥屏障作用之前已从胃肠道的粘膜上脱落。
发明内容
鉴于上述问题，本发明的目的在于提供一种胃肠道粘膜性聚合物及其应用，此胃肠道粘膜性聚合物具有较高的稳定性、粘附性和涂层内聚性能，具有较佳的屏蔽效果，能有效屏蔽营养物质进入人体血液循环系统。
为实现上述目的，本发明一方面提供了一种胃肠道粘膜性聚合物，包括黏性单元，黏性单元包括至少一种结构单元。结构单元中同时或单独包含A和C，A为含有苯硼酸的基团，C为含有吡啶双硫的基团。
本发明中，所称的“黏性单元”即表示可以促进聚合物与胃肠道内壁粘合的结构单元，本发明中“黏性单元”通过包含A、C基团的结构单元与胃肠道内部的粘蛋白进行粘合，在本发明的其他实施方案中，聚合物可以不仅仅包括了具有A、C的黏性单元的结构单元，还可以包括其他不包含A、C基团的功能单元。
本发明的胃肠道粘膜性聚合物的黏性单元包括含有苯硼酸的基团和含有吡啶双硫的基团，此聚合物可于胃肠道粘膜上形成涂层，以阻止胃肠道的营养吸收，以模仿RYGB的效果。其中，含有苯硼酸的基团靠氢键来络合粘蛋白，同时对葡萄糖有一定的吸附作用。
本发明中，吡啶双硫结构为具有-S-S-键和吡啶基团的结构。含有吡啶双硫的基团有较低反应性，在聚合物存储和口服至胃肠道中，双硫键不易断裂，可以允许共聚物穿透胃肠道上更深的粘液层，之后双硫键断裂，其可与粘蛋白上半胱氨酸形成二硫桥共价键，以提高涂层的粘附长效性，因而，本发明的吡啶双硫基团可长时间在给定的目标部位提供足以保证剂量的局部附着力，可降低给药频率，从而提高口服药物的生物利用度和患者依从性。
另外，含有吡啶双硫的基团形成的硫聚物还具有酶抑制、渗透增强和外排泵抑制的特性，因此硫聚物可保护肽和蛋白质药物免受胃肠道中的酶促攻击。然而，硫聚物在溶液和凝胶中比较不稳定，其中硫醇在pH为5左右时容易氧化。
作为本发明的一技术方案，结构单元中还包含B，B为在胃环境中呈阳离子状态的基团，优选的B为含有胺基的基团。含有胺基的基团在低pH的胃肠道，可呈阳离子状态，可提供静电排斥和分散作用，以保证涂层均匀且不团聚，同时阳离子状态可与带负电的粘蛋白相互作用，提高聚合物在涂层的粘附作用。
作为本发明的一技术方案，结构式如式一、式二或式三所示，
其中，A为含有苯硼酸的基团，B为含有胺基的基团，C为含有吡啶双硫的基团，L、M和N各自独立选自琥珀酰亚胺和马来酰亚胺中的一种，n为2至100000的整数，a和c各自独立为1至100000的整数，b为0至100000的整数。优选的，b不为0，即胃肠道粘膜性聚合物同时包括含有苯硼酸的基团，含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团，通过三种基团的作用可更好的与粘蛋白粘合，并对葡萄糖有更好的屏蔽作用。
作为本发明的一技术方案，式一和式三中A的结构式如结构式一所示，
式二中A的结构式如结构式二所示，
其中，X选自
中的一种，x为0或1，y和z各自独立为0～3的整数，v为1～3的整数。
作为本发明的一技术方案，式一和式三中A的结构式如结构式三或结构式四所示，
式二中A的结构式如结构式五至八中的一种所示，
作为本发明的一技术方案，式二中B的结构式如结构式九、结构式十或结构式十一所示，
式三中B的结构式如结构式十二、结构式十三或结构式十四所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，p和q各自独立为1～3的整数，
表示为C2～C7的含N杂环基。
作为本发明的一技术方案，式一中B的结构式如结构式十五所示，
式二中B的结构式如结构式十六至十九所示，
式三中B的结构式如结构式二十所示，
作为本发明的一技术方案，式一和式三中C的结构式如结构式二十一所示，
式二中基团C的结构式如结构式二十二所示，
其中，Z选自
中的一种，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，h和k各自独立为0～3的整数，w为1～3的整数。
作为本发明的一技术方案，式一和式三中C基团的结构式如结构式二十三至二十五所示，
式二中C的结构式如结构式二十六至三十一所示，
作为本发明的一技术方案，胃肠道粘膜性聚合物选自化合物I至化合物IV中的一个，
其中，n为2至100000的整数，a、b和c各自独立为1至100000的整数。
作为本发明的一技术方案，n为2至100的整数。
作为本发明的一技术方案，a、b和c各自独立为1至100的整数。
作为本发明的一技术方案，a:b:c为30～60:30～60:10～20。
本发明第二方面提供了一种胃肠道粘膜性组合物，包括至少一种前述的胃肠道粘膜性聚合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明第三方面提供了胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，通过反应一至反应四中至少一种反应制备而得，
反应一：通过含有B的聚胺高分子为骨架，接枝含有A的化合物和含有C的化合物；
反应二：通过含有A和B的聚胺高分子为骨架，接枝含有C的化合物；
反应三：通过含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物进行自由基聚合反应；
反应四：通过聚琥珀酰亚胺或聚马来酰亚胺为骨架，再接枝含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物。
本发明的胃肠道粘膜性聚合物可采用多种方式进行制备，其合成简单，便于工业化生产。
作为本发明的一技术方案，含有A的化合物的结构式如结构式三十二所示，
其中，X选自
中的一种，K选自氢或C1～C6的烯烃基，x和z各自独立为0或1，且x和z不同时为0，y为0～3的整数。
作为本发明的一技术方案，含有A的化合物选自化合物一至化合物六中的一个，
作为本发明的一技术方案，含有B的化合物的结构式如结构式三十三、结构式三十四或结构式三十五所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，P选自氢或C1～C6的烯烃基，q和r各自独立为0或1，且q和r不同时为0，p为0～3的整数，
表示为C2～C7的含N杂环基。
作为本发明的一技术方案，含有B的化合物选自化合物七至化合物十二中的一个，
作为本发明的一技术方案，含有C的化合物的结构式如结构式三十六所示，
其中，Z选自
中的一种，Q选自氢或C1～C6的烯烃基，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，i和j各自独立为0或1，且i和j不同时为0，h为0～3的整数。
作为本发明的一技术方案，含有C的化合物选自化合物十三至化合物二十一中的一个，
作为本发明的一技术方案，含有B的聚胺高分子的结构式如式四所示，含有A和B的聚胺高分子的结构式如式五所示，聚琥珀酰亚胺的结构式如式六所示，其中，n为2至100000的整数，
本发明第四方面提供了胃肠道粘膜性聚合物或胃肠道粘膜性组合物在制备调控肥胖或糖尿病患者代谢的药物中的应用。
本发明第五方面提供了一种肥胖或糖尿病治疗药物，包括前述的胃肠道粘膜性聚合物或前述的胃肠道粘膜性组合物。
作为本发明的一技术方案，剂型为液剂、片剂、囊片型或胶囊型。
具体实施方式
本发明的胃肠道粘膜性聚合物或多种聚合物组成的组合物，可单独作为药物使用，也可和药学上可接受的赋形剂混合作为药物使用。药物中的胃肠道粘膜性聚合物可于胃肠道粘膜上形成涂层，以阻止胃肠道的营养吸收，以模仿RYGB的效果，从而作为调控肥胖或糖尿病患者代谢及诊断治疗的药物。
胃肠道粘膜性聚合物包括黏性单元，黏性单元包括至少一种结构单元，结构单元中同时或单独包含A和C，A为含有苯硼酸的基团，C为含有吡啶双硫的基团。
进一步的，结构单元中还可以包括在胃内呈阳离子状态的B。
胃肠道粘膜性聚合物的结构式可以如下：
即，聚合物中，含有A、B、C的结构单元的总和定义为“黏性单元”，而其他不含有A、B、C的结构单元总和定义为其他功能单元，，本发明的涂层聚合物上其他功能单元的结构单元是可选的。
B优选为含有胺基的基团，其中，含有胺基的基团在低pH的胃肠道可提供静电排斥和分散作用，以保证涂层均匀且不团聚。含有苯硼酸的基团包括苯硼酸基团及被部分取代的苯硼酸基团，含有胺基的基团包含胺基及被部分取代的胺基基团，含有吡啶双硫的基团包括吡啶双硫基团及被部分取代的吡啶双硫基团。
胃肠道粘膜性聚合物的结构式如式一、式二或式三所示，其中，A为含有苯硼酸的基团，B为含有胺基的基团，C为含有吡啶双硫的基团，L、M和N各自独立选自琥珀酰亚胺和马来酰亚胺中的一种，n为2至100000的整数，a和c各自独立为1至100000的整数，b为0至100000的整数。
其中，L、M和N可为相同基团或不完全相同的基团，如L、M和N可皆为琥珀酰亚胺，或L、M和N皆为马来酰亚胺，或者L、M和N中部分为琥珀酰亚胺，剩余部分为马来酰亚胺。n为2至100000的整数，优选的，n为2至10000的整数，更优选的，n为2至1000的整数，进一步优选的，n为2至100的整数。作为示例，n可但不限于为2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、7000、8000、9000、10000、30000、50000、70000、85000、100000的整数。a、b和c各自独立为1至100000的整数，优选的，a和c各自独立为1至10000的整数，更优选的，a和c各自独立为1至1000的整数，进一步优选的，a和c各自独立为1至100的整数。作为示例，a和c各自独立但不限于为2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、7000、8000、9000、10000、30000、50000、70000、85000、100000。b为0至100000的整数，优选的，b为1至10000的整数，更优选的，b为1至1000的整数，进一步优选的，b为1至100的整数。作为示例，b可但不限于为0、2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、7000、8000、9000、10000、30000、50000、70000、85000、100000。a:b:c为30～60:30～60:10～20，a:b:c可但不限于为30:30:10、30:40:10、30:50:10、30:60:15、30:60:20、40:30:20、40:50:20、40:50:15、50:50:20、50:50:10、50:30:20、50:45:20、60:30:20、60:30:10、50:30:20、30:60:10或30:50:20。
其中，式一和式三中A的结构式如结构式一所示，其中，X选自
中的一种，x为0或1，y和z各自独立为0～3的整数，v为1～3的整数。
式二中A的结构式如结构式二所示，
作为示例，式一和式三中A的结构式可但不限于为如结构式三或结构式四所示。
式二中A的结构式如结构式可但不限于为五至八中的一种所示。
在本发明的A结构中，1，4对位的硼酸基团，空间位阻更小，使得硼酸能够更好的络合粘蛋白和葡萄糖，在上述的结构式四、六、七、八中胺基或酰胺基能够为苯环提供孤对电子共轭，提高硼酸上的负电性，增强氢键的络合作用。
式一中B的结构式如结构式十五所示。
式二中B的结构式如结构式九、结构式十或结构式十一所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，p和q各自独立为1～3的整数,，
表示为C2～C7的含N杂环基。
式三中B的结构式如结构式十二、结构式十三或结构式十四所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，
表示为C2～C7的含N杂环基，p和q各自独立为1～3的整数。
作为示例，式二中B的结构式如结构式十六至十九所示。
作为示例，式三中B的结构式如结构式二十所示。
本发明中，胺基在酸性的胃消化环境中，N上的孤对电子能够与质子结合形成阳离子，阳离子和带负电的粘蛋白能够相互作用粘合，虽然相比于苯硼酸的氢键和吡啶双硫的共价键，胺基对粘蛋白的络合贡献和影响较小，但是阳离子状态的胺基相互静电排斥，使得涂层聚合物能够在胃肠道内壁均匀分散，以保证涂层均匀且不团聚，而涂层聚合物充分分散又能够使得苯硼酸基团和吡啶双硫更好的与粘蛋白粘合，并对葡萄糖有更好的屏蔽作用。
由此可知，在胃环境中，聚合物的带电荷量将影响，在上述结中，结构式十五以整个B基团为骨架，结构式二十两端均为胺基，在胃环境中，进行质子化，提高涂层聚合物的带电荷量，从而提高静电排斥分散的效果。
式一和式三中C的结构式如结构式二十一所示，
其中，Z选自
中的一种，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，h和k各自独立为0～3的整数，w为1～3的整数。
式二中基团C的结构式如结构式二十二所示。
其中，Z选自
中的一种，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，h和kk各自独立为0～3的整数，w为1～3的整数。
作为示例，式一和式三中C基团的结构式如结构式二十三至二十五所示，
式二中C的结构式如结构式二十六至三十一所示。
硫醇官能团能够与粘蛋白上半胱氨酸形成二硫桥共价键，但是，硫醇基团在接触粘蛋白分子之前的容易被氧化，可能会减弱硫聚体和胃肠粘液层之间的相互作用，本发明针对性设置了吡啶双硫基团，双硫键相对比较稳定，可以允许共聚物穿透胃肠道上更深的粘液层，之后双硫键断裂，可与粘蛋白上半胱氨酸形成二硫桥共价键粘合。
由此，吡啶双硫基团上，双硫键的断裂速率将影响与粘蛋白的共价粘合，在上述的结构中，在吡啶基团上引入羧基，形成烟酸结构，通过羧基的电子效应可以预活化硫醇基团，又可保证硫聚物的具有一定稳定性、黏膜粘附性和涂层内聚特性，以达到有效屏蔽营养物质进入人体血液循环系统的目的。
本发明的胃肠道粘膜性聚合物，可选自化合物I至化合物IV中的一个。当然，实际操作中，胃肠道粘膜性聚合物也可为满足前述基团A、基团B基团C组合而成的其他聚合物。
其中，n为2至100000的整数，a、b和c各自独立为1至100000的整数。
本发明的胃肠道粘膜性聚合物可通过多种反应制备而得，其制备过程可如下所示。
反应一：通过含有B的聚胺高分子为骨架，接枝含有A的化合物和含有C的化合物。
其中，含有B的聚胺高分子的结构式如式四所示其中，n为2至100000的整数。优选的，n为2至10000的整数，更优选的，n为2至1000的整数，进一步优选的，n为2至100的整数。作为示例，n可但不限于为2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、7000、8000、9000、10000、30000、50000、70000、85000、100000的整数。
含有A的化合物的结构式如结构式三十二所示，其中，X选自
中的一种，K选自氢或C1～C6的烯烃基，x和z各自独立为0或1，且x和z不同时为0，y为0～3的整数。
作为示例，含有A的化合物选自化合物一至化合物六中的一个。
含有C的化合物的结构式如结构式三十六所示，其中，Z选自
中的一种，Q选自氢或C1～C6的烯烃基，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，i和j各自独立为0或1，且i和j不同时为0，h为0～3的整数。
作为示例，含有C的化合物选自化合物十三至化合物二十一中的一个。
本方面聚合物的制备方法，可以通过以下反应制备：
反应一：通过含有B的聚胺高分子为骨架，接枝含有A的化合物和含有C的化合物
以化合物I为例，其反应式可如下所示。
其中，含有C的化合物制备方法如下：
反应二：通过含有A和B的聚胺高分子为骨架，接枝含有C的化合物。
含有A和B的聚胺高分子的结构式如式五所示，其中，n为2至100000的整数。优选的，n为2至10000的整数，更优选的，n为2至1000的整数，进一步优选的，n为2至100的整数。作为示例，n可但不限于为2、5、10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、7000、8000、9000、10000、30000、50000、70000、85000、100000的整数。
以化合物I为例，反应二可参考反应一的反应式。
反应三：通过含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物进行自由基聚合反应。其中含有A的化合物和含有C的化合物可参考反应一的部分。含有B的化合物的结构式如结构式三十三、结构式三十四或结构式三十五所示，其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，
表示为C2～C7的含N杂环基，P选自氢或C1～C6的烯烃基，q和r各自独立为0或1，且q和r不同时为0，p为0～3的整数。
作为示例，含有B的化合物选自化合物七至化合物十二中的一个。
此自由基聚合反应中，引发剂可但不限于偶氮双(异丁腈)、偶氮双(4氰基戊酸)、2,2'偶氮双(2脒基丙烷)二盐酸盐、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾。或者也可采用电离辐射和紫外光的等进行引发。引发剂优选以相对于单体约0.01～5wt.％的量存在于反应混合物中。
以化合物II为例，其反应式可如下所示。
反应四：通过聚琥珀酰亚胺或聚马来酰亚胺为骨架，再接枝含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物。聚琥珀酰亚胺的结构式如式六所示，其中，n为2至100000的整数。其中含有A的化合物和含有C的化合物可参考反应一的部分。含有B的化合物可参考反应三的部分。
以化合物III为例，其反应式可如下所示，其采用聚琥珀酰亚胺为骨架，通过开环反应接入含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团。
为更好地说明本发明的目的、技术方案和有益效果，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。需说明的是，下述实施所述方法是对本发明做的进一步解释说明，不应当作为对本发明的限制。
一、原料制备
(1)2-(2-氨基-2-羧乙基)二巯基烟酸(Cys-MNA)的制备
将2g 2-巯基烟酸(MNA)分散在80mL去离子水通过超声波处理10min。用NaOH(5M)调至pH为8，得到黄色澄清溶液。加入2.5mL过氧化氢(30％v/v)并搅拌10min直至MNA氧化使溶液变为无色，且反应过程中将pH值保持在8-9。再将40mL含有1g L-半胱氨酸(Cys)的水溶液pH调至8，并在60min内滴加到氧化后的溶液中，且pH值在反应期间保持在8.5-9.5，反应后得到淡黄色澄清溶液。将淡黄色溶液降低至pH为7.5，过滤除去沉淀，滤液用离子交换柱进一步纯化，以消除未结合的L-半胱氨酸和L-胱氨酸反应混合物。
(2)4-羧基苯基硼酸-聚烯丙基胺盐酸盐(PAAn-CPBA，n为80)的制备
将PAAn-HCl(PAA的CAS:30551-89-4)浓度为50.3％的溶液(5.96g)置于具有磁力搅拌棒和去离子水(90ml)的烧杯中。在搅拌下滴加NaOH溶液将pH值调节至8.0。将4-羧基苯基硼酸99.7％(0.91g)加入到烧杯中并搅拌所得悬浮液。搅拌20min后pH值降至6.8，在搅拌下分批再加入NaOH溶液以使悬浮液完全溶解。所得澄清溶液的pH值为7.5。然后将固体1-羟基苯并三唑(HOBt)-水合物粉末(0.046g)加入到澄清的反应溶液中并在搅拌20min后溶解。将盐酸(1M)加入到反应混合物中以将pH值降低至5.4，反应溶液保持澄清。然后将溶解在10ml去离子水中的N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.15g)缓慢移入反应混合物中。将该反应混合物搅拌18h，用1M HCl将反应混合物的pH值调节至2.5，然后使用20kDa MWCO透析袋进行透析，首次透析液使用含有2.5％氯化钠的去离子水溶液。然后再用去离子水脱盐直至滤液的电导率<200pS/cm后，将滞留液冷冻并冻干获得蓬松白色固体。
实施例1
本实施例为PAAn-CPBA-MNA，其根据前述的反应二制备而得。具体制备过程包括：将0.2g Cys-MNA溶解在100mL去离子水中，pH调节至5.5。羧基通过添加N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，最终浓度150mM)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，最终浓度为40mM)进行活化。搅拌后在pH为5.5下活化15min，再将pH调节至7，然后将上述制备的PAAn-CPBA溶液(0.86g)在30min内缓慢加入。混合反应物在室温下搅拌3h得到PAAn-CPBA-MNA的改性共聚物。将溶液填充在透析管中(20kDa MWCO)用2L去离子水透析3次，每次至少12h之后得到纯化的PAAn-CPBA-MNA，并将透析产物冷冻干燥并储存在干燥条件下。所得的PAAn-CPBA-MNA三者的组成比为60:30:10。
实施例2
制备步骤同实施例1，制备得到的PAAn-CPBA-MNA三者的组成比为50:30:20。
实施例3
本实施例为P(APAAn-AAPB-PDSMA)，其根据前述的反应三制备而得。具体制备过程包括：先通过实验室合成和纯化得到N-(3-氨基丙基)丙烯酰胺盐(APAAn)、间丙烯酰胺苯基硼酸(AAPB)和二巯基吡啶甲基丙烯酸乙酯(PDSMA)三种单体。在备有磁力搅拌和氩气氛围的Schlenk反应瓶中，将不同量的丙烯酸酯或丙烯酰胺单体溶解在二甲基甲酰胺或其他合适的水混溶性有机溶剂中。引入少量的水来使带电荷的共聚单体完全溶解在二元溶剂体系中。加入适宜量的AIBN引发剂。该共聚单体混合溶液通过3个冷冻-真空-解冻循环除去混入的氧气，最后通入惰性气体氩气。然后将反应在氩气覆盖下65℃下加热6h进行自由基聚合反应，反应中止后通过丙酮沉淀来分离共聚物溶液或悬浮液。最后可将产物溶解在去离子水中，液氮冷冻并冻干。制备得到的P(APAAn-AAPB-PDSMA)中三者的组成比为60:30:10。
实施例4
制备步骤同实施例3，制备得到的P(APAAn-AAPB-PDSMA)中三者的组成比为50:30:20。
实施例5
本实施例为聚琥珀酰亚胺接枝改性聚合物PSI-(APBA-DMAPA-AEDNA)，其根据前述的反应四制备而得。具体制备过程包括：称取聚琥珀酰亚胺(PSI)4.0g至100mL烧瓶中，并加入30mL DMSO充分搅拌混合并在超声辅助下使得PSI充分溶解，向溶液中通入氩气30min以上以隔绝空气避免副反应发生。然后称取3-氨基苯硼酸(APBA)1.6g溶解于10mL DMSO中，在搅拌条件下，将APBA溶液注PSI溶液中。接着向混合溶液中持续通入氩气并将油浴温度升高至60℃，10min后封闭反应体系。搅拌反应24h后在快速搅拌下将得到的反应液逐滴加入300mL甲醇中进行产物沉降处理。随后将沉淀转移至离心管中并在8000rpm下离心5min后弃去上清液。使用甲醇洗涤获得的粉色沉淀并重新超声分散后，再次在相同条件下离心。将干燥的沉淀重新溶解30mL的DMSO并转移至100mL烧瓶中。在氩气气氛下向反应体系内加入3-(二甲氨基)丙胺(DMAPA)10mL并将温度升高至40℃后封闭反应体系。待反应24h后，在快速搅拌下将反应液逐滴加入200mL冰乙醚中进行沉降处理，将获得的沉淀重新溶解在10mL甲醇中，再次逐滴加入至200mL乙醚中进行二次沉降。随后将沉淀转移至50mL离心管中，在8000rpm下离心5min，弃去上清液以充分除去未反应的DMAPA。将6-(2-氨基乙基二磺酰基)烟酸(AEDNA)加入反应体系，经过24反应和沉淀最终得到苯硼酸、叔氨基和二巯基烟酸改性的共聚物。制备得到的PSI-(APBA-DMAPA-AEDNA)中APBA、DMAPA和AEDNA三者的组成比为30:60:10。
实施例6
制备步骤同实施例5，制备得到的PSI-(APBA-DMAPA-AEDNA)中APBA、DMAPA和AEDNA三者的组成比为30:50:20。
实施例7
制备步骤本实施例为P(AAPB-PDSMA)，以间丙烯酰胺苯基硼酸(AAPB)和二巯基吡啶甲基丙烯酸乙酯(PDSMA)两种单体为原料，制备方法与实施例3相同，制备得到的P(AAPB-PDSMA)中两者的组成为60:40。
以PAAn(CAS:30551-89-4)作为对比例1，以制备得到的4-羧基苯基硼酸-聚烯丙基胺盐酸盐(PAAn-CPBA)作为对比例2。
对比例3
本实施例为P(APAAn-PDSMA)。具体制备过程包括：先通过实验室合成和纯化得到N-(3-氨基丙基)丙烯酰胺盐(APAAn)和二巯基吡啶甲基丙烯酸乙酯(PDSMA)两种单体。在备有磁力搅拌和氩气氛围的Schlenk反应瓶中，将不同量的丙烯酸酯或丙烯酰胺单体溶解在二甲基甲酰胺或其他合适的水混溶性有机溶剂中。引入少量的水来使带电荷的共聚单体完全溶解在二元溶剂体系中。加入适宜量的AIBN引发剂。该共聚单体混合溶液通过3个冷冻-真空-解冻循环除去混入的氧气，最后通入惰性气体氩气。然后将反应在氩气覆盖下65℃下加热6h进行自由基聚合反应，反应中止后通过丙酮沉淀来分离共聚物溶液或悬浮液。最后可将产物溶解在去离子水中，液氮冷冻并冻干。制备得到的P(APAAn-PDSMA)中三者的组成比为60:40。
本发明中实施例1～7中产品已通过红外验证具有相关结构。将实施例1～7和对比例1～3的聚合物进行与粘蛋白的络合性能测试及所形成的涂层的屏蔽效果。
(1)粘蛋白-聚合物络合测试
步骤一、配制0.1M MES盐水缓冲液
将21.3g(2(N吗啉)乙磺酸一水合物)(MES，Sigma)加入到1.5L大烧杯中。向该烧杯中加入9.0g氯化钠(Sigma)和大约750ml的去离子水，再加入磁力搅拌棒和pH电极，并开始搅拌以使所有固体溶解。分批加入1N NaOH溶液，使溶液的pH达到预期，最后转移溶液到1L的容量瓶中，并加入适量的去离子水以达到1升的总体积。
步骤二、络合粘蛋白
使用前述制备的MES-盐水缓冲液，然后配制各实施例中待测试聚合物的1.0％(w/w)溶液。然后再使用MES-盐水缓冲液配制水溶性猪胃粘蛋白(MPS 3)的1.0％(w/w)溶液。将MPS-3溶液放入5mL小瓶中。将等体积的待测试聚合物溶液缓慢加入小瓶中，缓慢摇动并恒温在37℃，同时观察瓶中的物理变化。
按照上述实验步骤，测试待测试聚合物分别在MES缓冲液的pH为5.5、6.0和6.5下与粘蛋白形成不溶性络合物的能力，其结果如表1所示。络合物的物理状态的描述可采用1-5的级别来表征：1澄清(仅轻微混浊，类似于初始粘蛋白溶液)；2朦胧(比最初的粘蛋白溶液更朦胧，可以通过它阅读文本)；3模糊(不透明，无法阅读，但透光良好)；4沉淀(不透光)；5相分离(薄膜、凝胶沉积，可能会看到澄清或混浊的上清液)。
表1各实施例的粘蛋白-聚合物络合测试
由表1的结果可知，实施例1～7的聚合物同时接枝含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团，或同时接枝含有苯硼酸的基团和含有吡啶双硫的基团时，在所有pH值下络合物的物理状态呈沉淀或相分离，其表明聚合物和粘蛋白有比较强烈的络合行为。尤其是在聚琥珀酰亚胺(PSI)骨架上接枝改性引入含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫而得到的实施例5～6，其络合行为更强烈，说明可以在比较宽的pH范围内显著提高阳离子聚合物与粘蛋白的络合能力，从而提高聚合物与胃肠道黏膜的粘附作用。而对比例1中，纯聚阳离子PAAn与粘蛋白混合时，在所有pH值下呈现朦胧，说明该聚合物络合粘蛋白的能力比较弱。用苯硼酸改性的PAAn(对比例2)在与粘蛋白络合时，在pH为5.5和6.0下也观察到类似的朦胧的分散体，其络合反应并不强烈。对比例3只含有胺基和吡啶双硫基团P(APAAn-PDSMA)，在所有pH值下观察到强烈络合反应。
(2)络合物离心过滤测试
使用MES-盐水缓冲液制备各实施例中待测试聚合物的1.0％(w/w)溶液，pH值为6。然后再使用MES-盐水缓冲液配制水溶性猪胃粘蛋白(MPS 3)的1.0％(w/w)溶液。使用Spin-X离心管过滤器(Corning Inc.)，0.45μm醋酸纤维素滤芯，2m管。将100μL粘蛋白溶液放入每个过滤杯中，确保过滤器完全包被。将100μL待测试聚合物溶液放入滤杯中。所有离心杯均装有200μL溶液，所有离心管均置于37℃和150rpm的孵育振荡器中振荡30min。再将管置于离心机中并以6000rpm离心15min。取出滤杯后收集试管并称量过滤后的管重量。通过从过滤后管重量中减去过滤前管重量来计算过滤到管中的流体重量。通过从粘蛋白-聚合物络合物的总重量中减去滤液的重量并除以200mg来计算杯中保留的重量分数(FractionRetained，或FR)，其结果如表2所示。
表2各实施例的络合物离心过滤测试
由表2的结果可知，实施例1～6的聚合物同时接枝含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团，或同时接枝含有苯硼酸的基团和含有吡啶双硫的基团时，保留的重量分数FR选自0.72～0.94，表明聚合物和粘蛋白有比较强烈的络合行为且络合稳定性较高，络合物已形成为非液态或凝胶状物理，难以渗透过滤膜，因而，实施例1～6所形成的聚合物和胃肠道黏膜的吸附作用会更强烈和持久，从而更有效阻隔营养物质的摄入。而对比例1中，纯聚阳离子PAAn络合粘蛋白保留的重量分数FR只有0.02，说明该聚合物与粘蛋白无法形成稳定络合物。对比例2中苯基硼酸改性的聚胺高分子PAAn-CPBA与粘蛋白络合后的保留分数为0.56，说明络合物的稳定性并不佳。对比例3只含有胺基和吡啶双硫基团P(APAAn-PDSMA)，与粘蛋白络合后的保留分数为0.96，说明通过化学反应形成的络合物非常稳定。
(3)体外葡萄糖屏蔽效率测试
将硝酸纤维素膜(孔径0.4μm)浸泡在MES-盐水缓冲液制备的3％猪胃粘蛋白溶液中(pH＝6)，并在室温下轻轻摇动2h。用去离子水洗涤膜以除去过量的粘蛋白溶液。涂有粘蛋白的纤维素膜在制备后1h内使用。再将MES-盐水缓冲液制备的待测试聚合物的1.0％(w/w)溶液均匀涂布在涂有粘蛋白的膜上并在37℃下反应30min以形成络合物涂层屏障。用缓冲液轻轻冲洗络合物涂层膜的表面以去除多余聚合物，再将其安装在Franz Cell系统中。往样品池中加入10ml葡萄糖溶液(40g/L)，30min后从系统的接收器部分收集样品。用HPLC对收集样品中的葡萄糖含量进行分析，再通过和初始葡萄糖浓度的比例来评估络合物膜对葡萄糖的屏蔽效率，其结果如表3所示。
表3体外葡萄糖屏蔽效率测试
由表3的结果可知，实施例1～6的聚合物同时接枝含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团时，或同时接枝含有苯硼酸的基团和含有吡啶双硫的基团，对葡萄糖的屏蔽效率可达66～84％，表明聚合物和粘蛋白有比较强烈的络合行为，其形成的涂层可防止粘蛋白涂层膜(模拟胃肠道黏膜的粘液表面)对葡萄糖的吸收。而对比例1中，纯聚阳离子PAAn络合粘蛋白膜的屏蔽效率只有8％，无法有效隔离葡萄糖分子。对比例2中苯基硼酸改性的聚胺高分子PAAn-CPBA与粘蛋白络合后屏蔽效率为55％，虽然具有一定的屏蔽效果，但是仍差于同时接枝含有苯硼酸的基团、含有胺基的基团和含有吡啶双硫的基团的聚合物。对比例3只含有胺基和吡啶双硫基团P(APAAn-PDSMA)，虽然与粘蛋白强烈络合作用，但对葡萄糖屏蔽效率为63％，其也是低于同时含有三种基团的聚合物。说明除了靠吡啶双硫与粘蛋白形成更致密的物理屏障外，苯硼酸对葡萄糖的吸附作用也很重要。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，但是也并不仅限于实施例中所列，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (25)
1.一种胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，包括黏性单元，所述黏性单元包括至少一种结构单元，所述结构单元中同时或单独包含A和C，所述A为含有苯硼酸的基团，所述C为含有吡啶双硫的基团。
2.根据权利要求1所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，所述结构单元中还包含B，所述B为在胃环境中呈阳离子状态的基团。
3.根据权利要求2所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，结构式如式一、式二或式三所示，
其中，A为含有苯硼酸的基团，B为含有胺基的基团，C为含有吡啶双硫的基团，L、M和N各自独立选自琥珀酰亚胺和马来酰亚胺中的一种，n为2至100000的整数，a和c各自独立为1至100000的整数，b为0至100000的整数。
4.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式一和式三中所述A的结构式如结构式一所示，
式二中所述A的结构式如结构式二所示，
其中，X选自
中的一种，x为0或1，y和z各自独立为0～3的整数，v为1～3的整数。
5.根据权利要求4所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式一和式三中所述A的结构式如结构式三或结构式四所示，
式二中所述A的结构式如结构式五至八中的一种所示，
6.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式二中所述B的结构式如结构式九、结构式十或结构式十一所示，
式三中所述B的结构式如结构式十二、结构式十三或结构式十四所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，p和q各自独立为1～3的整数，
表示为C2～C7的含N杂环基。
7.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式一中所述B的结构式如结构式十五所示，
式二中所述B的结构式如结构式十六至十九所示，
式三中所述B的结构式如结构式二十所示，
8.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式一和式三中所述C的结构式如结构式二十一所示，
式二中所述基团C的结构式如结构式二十二所示，
其中，Z选自
中的一种，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，h和k各自独立为0～3的整数，w为1～3的整数。
9.根据权利要求8所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，式一和式三中所述C基团的结构式如结构式二十三至二十五所示，
式二中所述C的结构式如结构式二十六至三十一所示，
10.根据权利要求1所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，选自化合物I至化合物IV中的一个，
其中，n为2至100000的整数，a、b和c各自独立为1至100000的整数。
11.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，所述n为2至100的整数。
12.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，所述a、所述b和所述c各自独立为1至100的整数。
13.根据权利要求3所述的胃肠道粘膜性聚合物，其特征在于，a:b:c为30～60:30～60:10～20。
14.一种胃肠道粘膜性组合物，其特征在于，包括至少一种权利要求1～13中任意一项所述的胃肠道粘膜性聚合物和药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求2～13中任意一项所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，通过反应一至反应四中至少一种反应制备而得，
反应一：通过含有B的聚胺高分子为骨架，接枝含有A的化合物和含有C的化合物；
反应二：通过含有A和B的聚胺高分子为骨架，接枝含有C的化合物；
反应三：通过含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物进行自由基聚合反应；
反应四：通过聚琥珀酰亚胺或聚马来酰亚胺为骨架，再接枝含有A的化合物、含有B的化合物和含有C的化合物。
16.根据权利要求15所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有A的化合物的结构式如结构式三十二所示，
其中，X选自
中的一种，K选自氢或C1～C6的烯烃基，x和z各自独立为0或1，且x和z不同时为0，y为0～3的整数。
17.根据权利要求16所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有A的化合物选自化合物一至化合物六中的一个，
18.根据权利要求15所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有B的化合物的结构式如结构式三十三、结构式三十四或结构式三十五所示，
其中，Y选自
中的一种，R1、R2和R3各自独立选自H、甲基、乙基和丙基中的一种，P选自氢或C1～C6的烯烃基，q和r各自独立为0或1，且q和r不同时为0，p为0～3的整数，
表示为C2～C7的含N杂环基。
19.根据权利要求18所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有B的化合物选自化合物七至化合物十二中的一个，
20.根据权利要求15所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有C的化合物的结构式如结构式三十六所示，
其中，Z选自
中的一种，Q选自氢或C1～C6的烯烃基，R4选自氢、烃基、羧基或酯基，R选自氢或烃基，i和j各自独立为0或1，且i和j不同时为0，h为0～3的整数。
21.根据权利要求20所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，
所述含有C的化合物选自化合物十三至化合物二十一中的一个，
22.根据权利要求15所述的胃肠道粘膜性聚合物的制备方法，其特征在于，所述含有B的聚胺高分子的结构式如式四所示，含有A和B的聚胺高分子的结构式如式五所示，所述聚琥珀酰亚胺的结构式如式六所示，其中，n为2至100000的整数，
23.根据权利要求1～13中任意一项所述的胃肠道粘膜性聚合物或权利要求14所述的胃肠道粘膜性组合物在制备调控肥胖或糖尿病患者代谢的药物中的应用。
24.一种肥胖或糖尿病治疗药物，其特征在于，包括权利要求1～13中任意一项所述的胃肠道粘膜性聚合物或权利要求14所述的胃肠道粘膜性组合物。
25.根据权利要求24所述的肥胖或糖尿病治疗药物，其特征在于，剂型为液剂、片剂、囊片型或胶囊型。
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