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JP2002526521A - 神経ペプチドｙのｙ５受容体のリガンドとしてのｎ−アラルキルアミノテトラリン - Google Patents

神経ペプチドｙのｙ５受容体のリガンドとしてのｎ−アラルキルアミノテトラリン

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Publication number
JP2002526521A
JP2002526521A JP2000574494A JP2000574494A JP2002526521A JP 2002526521 A JP2002526521 A JP 2002526521A JP 2000574494 A JP2000574494 A JP 2000574494A JP 2000574494 A JP2000574494 A JP 2000574494A JP 2002526521 A JP2002526521 A JP 2002526521A
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JP
Japan
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halo
substituted
alkyl
tetrahydro
racemic
Prior art date
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Application number
JP2000574494A
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English (en)
Inventor
ダツクス，スコツト・エル
ラブンバーグ，テイモシー・ダブリユー
バクスター，エレン・ダブリユー
カーソン，ジヨン・アール
ルドビチ，ドナルド・ダブリユー
ヤングマン，マーク・エイ
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
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Abstract

(57)【要約】 神経ペプチドＹ Ｙ５(ＮＰＹ５）受容体のリガンドである式（Ｉ）のβ−アミノテトラリン誘導体、調製法及び、活性成分としてβ−アミノテトラリン誘導体を含む製薬学的組成物が記載されている。β−アミノテトラリンはＮＰＹ受容体のサブタイプＹ５と関連した障害及び疾患の処置に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一連のβ−アミノトテラリン誘導体、それらを含む製薬学的組成物及
び、それらの調製に使用された中間体に関する。発明の化合物は、数々の中枢神
経系の障害及び関連する症状と関連する受容体である、神経ペプチドＹ Ｙ５（
ＮＰＹ５）受容体に対するリガンドである。
【０００２】 （発明の背景） 哺乳動物の中枢神経系の調節及び機能は一連の相互依存的受容体、ニューロン
、神経伝達物、及び蛋白質により支配されている。ニューロンは、外部から又は
内部から刺激される時、それらが特異的蛋白質に結合している神経伝達物を放出
することにより反応するために、この系において重要な役割を果す。アセチルコ
リン、アドレナリン、ノルエピネフリン、ドパミン、セロトニン、グルタミン酸
塩、及びガンマ−アミノ酪酸のような内因性小分子の神経伝達物の一般的な例は
、これらの化合物をリガンドとして認識する特異的受容体として周知である。（
“Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ”，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｂ
ｌｏｏｍ，Ｆ．Ｅ．；Ｒｏｔｈ，Ｒ．Ｈ．Ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９１）。
【０００３】 内因性の小分子の神経伝達物に加えて、ニューロンの操作には神経ペプチドが
不可欠な役割を果す証拠が増加している。神経ペプチドは、今日、ヒトの中枢神
経系の、恐らく、１０００億個のニューロンの半分以上と共同局在すると考えら
れている。神経ペプチドは、ヒト以外に、数々の種の動物において発見されてい
る。幾つかの例においては、これらのペプチドの組成は種間で著しく均一である
。この所見は、神経ペプチドの機能が不可欠で、種の進化の影響を受けなかった
ことを暗示している。更に、神経ペプチドは、小分子の神経伝達物と異なり、具
体的に、ニューロンのリボゾームにより合成される。幾つかの場合には、活性な
神経ペプチドは、酵素により処理されて活性物質を生成する、より大きい蛋白質
の一部として製造される。これらの相違に基づいて、小分子神経伝達物に比較す
ると、神経ペプチドに基づいた方法は、ＣＮＳ疾患及び障害の新規な治療法を提
供する可能性がある。特に、それらのそれぞれの受容体に対する神経ペプチドの
結合に影響を与えるか又は、神経ペプチドにより仲介される反応を改善する薬剤
は、神経ペプチドに関連する疾患の有効な治療物である。
【０００４】 中枢神経系内には受容体及びリガンドの複雑な相互依存システムと関連した数
々の疾患が存在し、それらは、神経変性疾患、心配、鬱病、疼痛及び精神分裂病
のような感情疾患、並びに代謝要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を含む感情的症状、
すなわち肥満、を含む。このような症状、障害及び疾患は、内因性神経伝達物に
対するニューロンの反応を変化させる小分子及びペプチドで処置されてきた。
【０００５】 神経ペプチドの群の一例は、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）である。ＮＰＹは最初
に、ブタの脳から単離され（Ｔａｔｅｍｏｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ
１９８２，２９６，６５９）、元来、内蔵の内分泌腺細胞により合成されるペ
プチドＹＹ及び、すい臓により合成されるすい臓ポリペプチド、のようなすい臓
ポリペプチド（ＰＰ）群のその他の仲間に構造的に類似していることが示された
。神経ペプチドＹは、アミド化されたＣ−末端を含む３６個のアミノ酸からなる
単一のペプチド蛋白質である。すい臓のポリペプチド群のその他の仲間と同様に
、ＮＰＹは、Ｎ−末端のポリプロリン螺旋状領域及び、特徴的なＰＰ−折り目に
より接合された両親媒性の−螺旋からなる特徴的な形態を有する（Ｖｌａｄｉｍ
ｉｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９０，２０，４５０９
）。更に、数々の動物の種からのＮＰＹ配列が解明され、すべてが、ヒト蛋白質
へのアミノ酸の高度の相同性を示した（ラット、イヌ、ウサギ、ブタ、ウシ、ヒ
ツジにおいて＞９４％）（Ｌａｒｈａｍｍａｒ，Ｄ．ｉｎ “Ｔｈｅ Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ”，Ｃｏｌｍｅｒｓ，Ｗ．Ｆ． ａｎｄ Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，
Ｃ．Ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ １９９３を参
照されたい）。
【０００６】 リガンドとしてＮＰＹ及び関連ペプチドを結合する内因性受容体蛋白質が同定
され、識別されてき、そして幾つかのこれらの蛋白質がクローン化され、発現さ
れた。６個の受容体サブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６
（以前はＹ５受容体と命名されていた）が、結合プロファイル、薬理学及び／又
は、正体が既知の場合はその組成に基づいて、今日、確認されている（Ｗａｈｌ
ｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１９９０，
６１１，７；Ｌａｒｈａｍｍａｒ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
１９９２，２６７，１０９３５；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅ
ｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．１９８６，１３，３０７；Ｆｕｈｌｅｎｄｏｒｆｆ，Ｊ．Ｕ
．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９０，８
７，１８２；Ｇｒｕｎｄｅｍａｒ，Ｌ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ，１９９１，２５８，６３３；Ｌａｂｕｒｔｈｅ，Ｍ．ｅｔ．
ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８６，１１８，１９１０；Ｃａｓｔａ
ｎ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９２，１３１，１９７
０；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９６，３８２，１６８
；Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６，２７１，１６４３５；Ｇｅｈｌｅ
ｒｔ，Ｄ．ｅｔ．ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅ
ｓｉｇｎ １９９５，１，２９５；Ｌｕｎｄｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １９９
６，１７，３０１）。大部分そして恐らくすべてのＮＰＹ受容体蛋白質がいわゆ
るＧ−蛋白質結合受容体（ＧＰＣＲｓ）の群に属する。神経ペプチドＹ５受容体
、想像のＧＰＣＲはアデニレート・シクラーゼの作用により、細胞の環状アデノ
シン一リン酸塩（ｃＡＭＰ）のレベルに陰性に（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ）結合さ
れている（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９６，３８２，
１６８；Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．国際公開第９６／１６５４２号）。例
えば、ＮＰＹは、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ生産／神経芽細胞腫の細胞線のレ
ベルを抑制する。このようにＮＰＹを模倣するＹ５のリガンドはアゴニストであ
り、一方、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ生産のＮＰＹ抑制を競合して逆転させる
ものは、拮抗物である。
【０００７】 神経ペプチドＹ自体はＮＰＹ受容体の原型基質であり、その結合は、インビボ
及びインビトロにおいて様々な薬理学的及び生物学的効果を誘導することができ
る。生存動物の脳に投与されると（脳室内（ｉｃｖ）投与又は扁桃内投与）、Ｎ
ＰＹは、プラス迷走増加、フォーゲルの痛め付け飲用及び、ゲラー−ザイフター
（Ｇｅｌｌｅｒ−Ｓａｉｆｔｅｒ’ｓ）のバー圧迫葛藤例（Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．
ｅｔ．ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８９．９８，５２４
；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｒｅｇ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９２，４１
，６１；Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｏ−ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ １９９３，８，３５７）のような、確立された不安の動物モデル
において不安抑制効果をもたらす。従ってＮＰＹを模倣する化合物は抗不安性障
害の処置のために有用であると仮定される。
【０００８】 神経ペプチドＹの免疫反応性は主要な抑鬱患者及び自殺の犠牲者の脳脊髄液中
で著しく減少し（Ｗｉｄｄｏｗｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，５９，７３）、そして、三環
抗抑鬱剤で処置されたラットは対照群に比較して、ＮＰＹの著しい増加を示す（
Ｈｅｉｌｉｇ，Ｍ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９８８，１４７，４６５）。これらの所見は、幾つ
かの抑鬱疾患においては、不適切なＮＰＹ反応が役割をはたし、そしてＮＰＹ系
を調節する化合物が抑鬱病の処置に有用である可能性があることを暗示している
。 神経ペプチドＹは動物の学習モデルにおける記憶及び行動成績を改善し（Ｆ
ｌｏｏｄ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８７，４
２１，２８０）、従って、アルツハイマー氏病（ＡＤ）並びにＡＩＤＳ関連及び
老人性痴呆のような神経変性疾患の処置に対する認識高揚剤として役立つかも知
れない。
【０００９】 ＮＰＹの高い血漿レベルは、手術、新生児出産及び出血のような高い交感神経
活性の経過を経験している動物及びヒトに存在する（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｍ．Ｊ．ｅ
ｔ．ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙ
ｓｔｅｍ １９８６，１７，１４３）。従って、ＮＰＹ系を変化させる化学物質
はストレス症状を軽減させるために有用であるかも知れない。
【００１０】 神経ペプチドＹはまた、げっ歯類の黄体ホルモン（ＬＨ）の放出のような内分
泌機能を仲介する（Ｋａｒｌａ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉ
ｎ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９９２，１３，１）。ＬＨは哺
乳動物の排卵に不可欠であるので、ＮＰＹの作用を模倣する化合物は、特にいわ
ゆる黄体相の欠陥をもつ婦人における不妊症の処置に有用の可能性がある。
【００１１】 神経ペプチドＹは食物摂取の強力な刺激剤であり、１０億分の１グラムの少量
をＣＮＳ中に直接注射されると、飽食ラットを過食させる（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｔ
．ｅｔ．ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９８４，１１５，４２７；Ｌｅ
ｖｉｎｅ，Ａ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９８４，５，１０２５；
Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４，３５，２
６３５；Ｓｔａｎｌｅｙ Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８５，８２，３９４０）。従って、ＮＰＹはげっ歯類に食
欲促進剤であるが、脳室内投与されると不安促進剤ではなく、従って神経ペプチ
ド受容体の拮抗が、肥満、神経性食欲不振及び神経性過食症のような摂食障害の
処置に有用の可能性がある。
【００１２】 最近、様々な有効な、構造的に特別な小分子のＹ１拮抗剤が発見され、開発さ
れてきた（Ｈｉｐｓｋｉｎｄ，Ｐ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９９６，３１，１−１０；Ｒｕｄｏｌｆ，Ｋ．ｅｔ．ａｌ．Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐａｒｈｍａｃｏｌ．１９９４，２７１，Ｒ１１；Ｓｅｒｒａｄｅｉｌ
−Ｌｅ Ｇａｌ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６２，１
９２；Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．１９９６，６，１８０９；Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．
米国特許第５，６６８，１５１号；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．国
際公開第９６１４３０７号（１９９６））。しかし、げっ歯類の飼料摂取モデル
における活性の請求にもかかわらず、飼料摂取反応の抑制がＹ１受容体の拮抗に
起因させることができるかは不明である。
【００１３】 幾つかの画期的な研究は、古典的なＹ１受容体ではなく、「非定形Ｙ１」受容
体及び／又はＹ５受容体が、動物のＮＰＹ−刺激食物摂取惹起の原因であること
を強く暗示している。ＮＰＹフラグメントのＮＰＹ２−３６は、古典的なＹ１受
容体における弱い結合にもかかわらず、強力な食物摂取誘導剤であることが示さ
れた（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｂ．Ｇ．ｅｔ．ａｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９２，１
３，５８１）。反対に、強力で選択的なＹ１アゴニストは、動物の食物摂取の刺
激に無効であると報告された（Ｋｉｒｂｙ，Ｄ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４５７９）。本明細書に記載された発明に、より適
切なことには、［Ｄ−Ｔｒｐ32］ＮＰＹ、選択的なＹ５受容体の活性化物質が、
ラットの視床下部中に注入されると、食物摂取を刺激することが報告されている
（Ｇｅｒａｌｄ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９６，３８２，１６８）
。［Ｄ−Ｔｒｐ32］ＮＰＹは認識できるＹ１活性を伴わずに、Ｙ５受容体の完全
なアゴニストであるように見えるので、Ｙ５受容体は食物摂取反応に寄与すると
仮定される。従ってＹ５受容体に拮抗する化合物は食物摂取、特にＮＰＹにより
刺激された食物摂取を抑制するのに有効であるにちがいない。
【００１４】 Ｙ５拮抗体として働くＮ−置換２，４−ジアミノキナゾリンが開示され（国際
公開第９７／２０８２２号）、動物における食物摂取を減少させることが報告さ
れている。この発行物にもその他にも、α−置換β−アミノテトラリンのＹ５受
容体リガンドを請求している開示は存在しない。本明細書中に記載のＮ−置換ア
ミノテトラリンは、他の既知のＹ５リガンドと異なる結合モチーフをもつ可能性
があるが、Ｙ５受容体の類似の領域に結合する可能性がある、新規の分子物質で
ある。
【００１５】 （発明の要約） 本発明は式Ｉ
【００１６】
【化６】
【００１７】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、置換基
がクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロから選択される置換Ｃ1-8
アルコキシ、トリフルオロアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ並びに、置換基がクロ
ロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロ、トリフルオロアルキル及びＣ1- 8 アルコキシから選択される置換Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3 -8 シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8ジアル
キルアミノ、Ｃ4-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキ
シカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フ
ェニル、並びに置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選
択される置換フェニル、からなる群から独立して選択され、 ｎは０〜２であり、 Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フルオロ及びクロロのよう
なハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ及びＣ1-6ジアルキルアミノから選択される置換フェニル、ナフチ
ル、フェノキシ、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオ
ロＣ1-6アルキル、シアノ及びニトロから選択される置換フェノキシ、フェニル
チオ並びに、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ及びアミノから選択される
置換フェニルチオ、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリル
のようなヘテロアリール基、並びに置換基がＣ1-6アルキル及びハロから選択さ
れる置換ヘテロアリール、からなる群から選択され、 ＬはＣ1-8アルキレン、Ｃ2-8アルケニレン、Ｃ2-8アルキニレン、Ｃ1-4アルキ
レンＣ3-8シクロアルキレン、からなる群から選択され、 Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル、置換基がアルコキシ及びハロから選択される置換Ｃ1- 8 アルキル、アルコキシアルキルオキシ、シクロアルキル、置換基がアルコキシ
及びハロから選択される置換シクロアルキル、フェニル、置換基がＣ1-8アルキ
ル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ
及びシアノから選択される置換フェニル、ナフチル、置換基がハロ、ニトロ、ア
ミノ及びシアノから選択される置換ナフチル、ヘテロアリール基がインドリル、
ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選択されるヘテ
ロアリール、並びに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選択される置
換ヘテロアリール、から選択される］ の化合物並びに それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容できる塩、に
関する。
【００１８】 本明細書で使用される、「アルキル」及び「アルコキシ」の語は、単独でも又
は置換基の一部として使用されており、特記されない限り、１〜８個の炭素原子
をもつ直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第四級ブチル、ペンチ
ル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペン
チル、ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチルを含む。アルコキシ
基は、前記の直鎖又は分枝鎖のアルキル基から形成された酸素のエーテルである
。「アリール」の語はフェニル及びナフチルを含むことを意図される。「ハロ」
の語は特記されない限り、ブロモ、クロロ、フルオロ及びヨードを含む。「シク
ロアルキル」の語は、３〜７個の炭素原子をもつシクロアルキル基を含むことを
意図される。置換基に関しては、「独立して」の語は、１個を越えるこれらの置
換基が可能な場合は、これらの置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意
味する。
【００１９】 塩基性部分を含む本発明のこれらの化合物は、当業者に既知の方法により、対
応する酸付加塩に転化させることができる。この目的に使用することができる適
切な酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸
、２−アセトキシ安息香酸及びサッカリン、等を含む。概して、酸付加塩は式Ｉ
の化合物の遊離塩基を酸と反応させ、その塩を単離することにより調製すること
ができる。
【００２０】 活性成分として本明細書に記載の本発明の１種類以上の化合物を含む製薬学的
組成物は、通常の製薬学的配合法に従って、１種類又は複数の化合物を製薬学的
担体と均一に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路
（例えば、経口、非経口）により、多様な形態を採ることができる。従って、懸
濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適した担体及び添加剤は、
水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、安定剤、着色剤等を含み、末
剤、カプセル及び錠剤のような固体経口調製物に適した担体及び添加剤は、デン
プン、糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、粉砕剤等を含む。固体経口調製
物はまた、糖のような物質でコートしても、又は、吸収の主要部位を変更するた
めに腸溶コートしてもよい。非経口投与に対する担体は通常、滅菌水からなり、
その他の成分は溶解度又は保存性を増加させるために添加することができる。注
射可能な懸濁液又は液剤はまた、適当な添加剤とともに、水の担体を使用して調
製することができる。
【００２１】 投与される活性成分の１日量はこれらの処置の必要な患者の年令、処置される
具体的な症状及び投与法によるであろう。概括的には、約１０ｍｇないし約２５
０ｍｇの適当な１日量が、投与法及び処置される患者の体重により投与され得る
。具体的な疾患状態又は障害に対する最適量及び投与頻度の決定は、処置される
具体的な疾患又は障害の認識可能者の経験的能力に依存する。
【００２２】 ＮＰＹ５受容体のモジュレーターとして、式Ｉの化合物は、肥満、神経性食欲
不振及び神経性食欲過剰のような摂食障害、並びに、癲癇、抑鬱症、心配及び、
ＮＰＹ５受容体の調節が有用な可能性がある性的／生殖障害のような、異常症状
の処置に有用である。化合物は、内因性のリガンドＮＰＹ及びＰＹＹ及び、恐ら
くは非内因性リガンドと競合し、ＮＰＹ５受容体に結合する。更に、化合物は、
Ｙ５受容体への結合時に、ＮＰＹの作用に拮抗することにより、拮抗活性を示す
。
【００２３】 本明細書に記載された化合物は、ＮＰＹ５受容体のリガンドであるが、必ずし
も、様々な神経ペプチド、神経伝達物又はＧ−蛋白質結合受容体に対する結合に
よるそれらの薬理学的又は生物学的作用にのみ制約されるものではない。例えば
、前記の化合物はまた、ドパミン又はセロトニン受容体への結合を受ける可能性
がある。本明細書に記載の化合物は、代謝及び内分泌機能、特に摂食に関連の機
能の調節に有効な可能性があり、それ自体、肥満の処置に有効な可能性がある。
更に、本明細書に記載の化合物は、他の内分泌機能、特に下垂体及び視床下部腺
により調節されるものを変化させるのに有効な可能性があり、従って、黄体ホル
モン（ＬＨ）の不十分な放出による無排卵／不妊の処置に有効な可能性がある。
【００２４】 本発明は、１種類以上の、式Ｉの化合物を含む製薬学的組成物を含んでなる。
更に、本発明は、式Ｉの化合物のそれらの製造に使用される中間体を含んでなる
。
【００２５】 式Ｉの好ましい化合物の例は、
【００２６】
【化７】
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】 を含む。
【００３０】 （発明の詳細な説明） 本発明を含んでなる式ＩのＮ−置換アミノテトラリンは、下記の実施例中に詳
細に説明されている幾つかの特別な化学合成法により合成される。概括的に、各
合成法は下記に説明されるように一般化することができる幾つかの連続的化学操
作からなる。
【００３１】 合成法Ａ、 ・ テトラロン核上への−置換基の導入、 ・ 生成された−置換−テトラロンを還元性にアミノ化して、式Ｉの化合物を生
成すること、又は 合成法Ｂ、 ・ テトラロン核上への−置換基の導入、 ・ 対応するα−置換−β−アミノテトラリンへの転化、 ・ アミノトトラリンのアシル化、 ・ 還元して、アミノトトラリン系を再生して、式Ｉの化合物を生成すること、
又は 合成法Ｃ、 ・ テトラロン核上への−置換基の導入、 ・ 対応するα−置換−β−アミノトトラリンへの転化、 ・ α−置換−β−アミノトトラリンを還元性アルキル化して、式Ｉの化合物を
生成すること。
【００３２】 概括的に、各処理段階のそれぞれの生成物は、反応混合物のその他の成分から
分離され、それに続く段階における出発物質としてのその使用の前に精製される
ことが好ましい。分離法は具体的には、蒸発、抽出、沈澱及び濾過を含む。精製
法は具体的には、カラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ
．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，４３，２９２１）、薄層クロマトグラフィ
ー、晶出及び蒸留を含む。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は分光分析、
分光測定及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）及び液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を含む分析法により確認される。本発明の化合物の調製のた
めの説明においては、エチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンがエ
ーテル性溶媒の一般的な例であり、ベンゼン、トルエン、ヘキサン及びシクロヘ
キサンが典型的な炭化水素溶媒であり、そして、ジクロロメタン及びジクロロエ
タンが代表的なハロ炭化水素溶媒である。生成物が酸付加塩として単離される場
合には、当業者に知られた方法により遊離塩基が得られる。
【００３３】 特に、適切に置換された−テトラロン（II）を、外界温度ないし還流温度の温
度で、不活性なハロ炭化水素、エーテル性又は、ベンゼンのような炭化水素溶媒
中で、ピペリジンのような塩基の存在下でアリール又はヘテロアリールアルデヒ
ドと反応させて、対応する−ベンジリデニル−−テトラロン又は−ヘテロアリー
ルメチリデニル−−テトラロン（III）を生成する。−テトラロン（III）は不活
性炭化水素、エーテル性、エステル又は、メタノールのようなアルコール溶媒に
溶解され、例えば炭素上パラジウムのような適切な触媒の存在下で、外気圧ない
し約１００ｐ．ｓ．ｉ．の水素ガスと反応させられる。反応は外気温度ないし還
流温度で実施されて、所望の−置換−テトラロン生成物（IV）を生成する（スキ
ーム１）。
【００３４】 −置換−テトラロン（IV）の調製の代替的方法は、外気温度ないし還流温度で
、ディーン−スターク条件下（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）（
水の除去）又はメタノールのようなアルコール溶媒中で、ジクロロメタンのよう
な不活性ハロ炭化水素溶媒又はベンゼンのような炭化水素溶媒中で、ピロリジン
のような塩基との、適切に置換された−テトラロン（II）の反応を伴って、エナ
ミン（Ｖ）を生成する。エナミン（Ｖ）のアルキル化は、外気温度ないし還流温
度において、例えばアセトニトリルのような不活性溶媒中で、ベンジル、複素環
アルキル又はアリルハロゲン化物との反応により実施されて、−置換−イミニウ
ム塩（VI）が生成される。所望の−置換−テトラロン生成物（IV）を生成するた
めの塩（VI）の加水分解は、不活性な炭化水素、エーテル、アルコール又はハロ
炭化水素溶媒又はメタノールとジクロロメタンのようなそれらの混合物中で、水
及び、塩酸又は氷酢酸のような無機又は有機酸との（VI）の反応により達成され
る（スキーム１）。
【００３５】
【化１０】
【００３６】 式１のＮ−置換アミノテトラリンは、外気温度ないし還流温度で、例えばそれ
ぞれジクロロメタン又はメタノールのような不活性エーテル、ハロ炭化水素、又
はアルコール溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホ
ウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でアミン（Ｈ2Ｎ−Ｌ−Ｒ3）と、適切に
−置換された−テトラロン（IV）を反応させることにより調製されて、所望のシ
ス−Ｎ−置換アミノテトラリン生成物（Ｉ）を生成する（スキーム２）。幾つか
の場合には、トランス−アミノテトラリンも少量生成物として形成される。シス
−アミノテトラリン（Ｉ）はまた、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような
有機又は無機酸（ＨＸ）との処理により、酸付加塩として単離することができる
（スキーム２）。
【００３７】
【化１１】
【００３８】 代替的には、−置換−テトラロン（IV）は、例えば、不活性ハロ炭化水素、炭
化水素、エーテル又は、メタノールのようなアルコール溶媒中で、水素化シアノ
ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、酢酸アンモニウムのようなアンモ
ニウム塩との反応により、対応するアミノテトラリンに転化させて、シス−アミ
ノテトラリン（VII）を生成する。幾つかの場合には、トランス−アミノテトラ
リン（VIII）もまた、少量生成物として形成される。シス−アミノテトラリン（
VII）はまた、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような有機又は無機酸との
処理により、酸付加塩として単離することができる（スキーム３）。
【００３９】
【化１２】
【００４０】 化合物IXは適切なアミド化法により調製される（Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ，Ｅｄｓ．，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌｓ．１−３
，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７９−１９８
１を参照されたい）。カルボン酸を当業者に知られたペプチド結合法により活性
化エステルに転化され、次いで、アミノテトラリン（VII）と反応させると、対
応するアミド生成物が得られる。例えば、３，４−ジメトキシプロピオン酸のよ
うなカルボン酸を、外界温度ないし還流温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような不活性溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で
、ＨＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトラゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）及びβ−アミノテトラリン（
VII）と反応させて、それぞれのアミド（IX）を与える。
【００４１】 発明のＮ−置換アミノテトラリン化合物（Ｉ）は、外気温度ないし還流温度に
おいて、トルエンのような不活性炭化水素溶媒又はテトラヒドロフランのような
エーテル性溶媒中でボラン−テトラヒドロフラン複合体又は水素化アルミニウム
リチウムのような適切な還元剤との反応によるテトラリンアミド（IX）の還元に
より調製される。最終生成物は、トリフルオロ酢酸のような適切な有機酸又は塩
酸のような無機酸との処理により、酸付加塩として単離することができる（スキ
ーム４）。
【００４２】
【化１３】
【００４３】 前記スキームにおいて、Ｌ’＝Ｃ1-7アルキレン。
【００４４】 Ｌ＝アルキレンシクロアルキレンの式（Ｉ）の化合物は、前記のスキーム４に
記載の方法で調製される。シクロアルカンカルボン酸を、ＤＣＣ、ＨＯＢＴ又は
ＨＢＴＵのような伝統的なペプチド結合試薬の存在下で、適切に置換されたβ−
アミノテトラリンと反応させる。例えば、２−フェニル−１−シクロプロパンカ
ルボン酸は、β−アミノテトラリン（VII）への結合を受け、その後、還元する
とＬ＝メチレンシクロプロピレンで、Ｒ3＝フェニルの式（Ｉ）のアラルキルア
ミノテトラリンが得られる。Ｌ＝アルケニレンの式（Ｉ）の化合物はケイ皮酸化
合物を適切に置換されたアミノテトラリンに結合させ、次いでアミド還元させる
ことにより調製される。例えば、３，４−ジメトキシケイ皮酸は、Ｌ＝アルケニ
レンでＲ3＝３，４−ジメトキシフェニルの式（Ｉ）のアラルキルアミノテトラ
リンを与える。Ｌ＝アルキニレンのこれらの化合物は、適切に置換されたアミノ
テトラリンを、例えば１−クロロ−４−フェニルプロピンのような１−ハロ−４
−アリール−２−アルキンと反応させることにより調製される。
【００４５】 本発明の新規のアラルキルアミノテトラリンを調製するために使用される出発
物質は容易に入手可能であるか又は、容易に入手可能な物質から、当業者により
知られた方法により調製することができる。
【００４６】
【実施例】
下記の実施例は発明をより詳細に説明し、発明を具体的に表すことを意図され
るが、それを制約することを意図されていない。すべての化合物は、核磁気共鳴
、分光分析、質量分光分析及び、幾つかの場合には、赤外線分光法及び元素分析
を含む様々な方法により同定された。核磁気共鳴（３００ＭＨｚ ＮＭＲ）のデ
ータはテトラメチルシランからの百万分量のダウンフィールド（ｄｏｗｎｆｉｅ
ｌｄ）で報告される。質量スペクトルのデータは質量／電荷（ｍ／ｚ）単位で報
告される。特記されない限り、実施例で使用された物質は容易に入手可能な市販
源から購入、又は当業者に既知の標準的方法により合成された。以後使用される
ヘキサンはヘキサン又は市販の、ヘキサンの混合物を意味する。
【００４７】 （実施例１）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−（３，４− ジメトキシフェニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレ ンアミン（６） Ａ． ６−メトキシ−−テトラロン１（３．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を２５０
ｍＬの丸底フラスコに入れ、ベンゼン（９０ｍＬ）に溶解した。ピロリジン（２
．４ｍＬ，２８．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、フラスコをアルゴンでフ
ラッシュした。ディーン−スターク・トラップ及び還流コンデンサーを取り付け
、溶液を還流下で６７時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去すると、橙色のガ
ラス状固体としてエナミン２が得られ、それが更なる精製なしで、次の反応に使
用された。ＭＳ（ＭＨ+）２３０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．９２（ｍ，４
Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．８
１（ｍ，１Ｈ）． Ｂ． エナミン２を２５０ｍＬの丸底フラスコ中でアセトニトリル（９０ｍＬ）
に溶解し、この溶液に、臭化ベンジル（３．４ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を撹拌しな
がら添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、還流コンデンサーを取り付
けた。溶液を還流下で１９時間加熱した。冷却後、溶媒を真空除去し、生成され
た橙色のガラス状固体をエチルエーテルで粉砕し、すべての臭化ベンジルの痕跡
が除去されるまで繰り返し濾過した。生成されたイミニウム塩３を、更なる精製
なしで、次の段階に使用した。ＭＳ（ＭＨ-）３２０． Ｃ． 前記の反応からのイミニウム塩３を５００ｍＬのエルレンマイヤーフラス
コに移し、メタノール（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、水（５０
ｍＬ）、及び氷酢酸（３ｍＬ）を添加した。生成された混合物を窒素でフラッシ
ュし、蓋をし、１４時間撹拌した。溶媒を真空除去した。生成された油を酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると、油状の粗製生成
物が得られた。この物質をクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（ディメンシ
ョン２．５×２７ｃｍ）；溶離剤として酢酸エチル２５％：ヘキサン７５％（ｖ
／ｖ））により精製した。回収画分の蒸発後、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４が、濃い黄色の油（２
．１３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）として得られた。ＭＳ（ＭＨ+）２６７；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）２．４３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，
１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），６．５８−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ）．（図１）
【００４８】
【化１４】
【００４９】 代替的には、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチル）−２
（１Ｈ）−ナフタレノン４は次のように調製される。 Ｂ’． ６−メトキシ−−テトラロン１（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍ
Ｌの丸底フラスコ中で撹拌しながら、ベンゼン（２５ｍＬ）に溶解させた。この
溶液に、ベンズアルデヒド（０．６０ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）、次いで触媒のピ
ペリジン（０．０１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴ
ンでフラッシュし、ディーン−スターク・トラップの付いた還流コンデンサーを
取り付けた。溶液を還流下で２８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真
空除去すると、暗橙色の油が得られた。この粗製生成物をエチルエーテル（１０
０ｍＬ）に溶解し、次いで３ＮのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）
、最後に飽和生理食塩溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。生成された油をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲルカラム（ディメンション５×２５ｃｍ）、溶離剤と
して酢酸エチル２５％：ヘキサン７５％（ｖ／ｖ））により精製した。回収画分
の蒸発後に、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメチリデニル）
−２−ナフタレノン５が淡黄色油（０．７０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）として得られ
、冷蔵庫内で貯蔵して固化された。ＭＳ（ＭＨ+）２６５；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3）２．５４（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），
６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．
２９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ）． Ｃ’． 化合物５（０．４６４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのパール（Ｐ
ａｒｒ）震盪びんに入れ、酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解した。別に、１０％炭
素上パラジウム（０．０２９ｇ）をバイアルに入れ、それにメタノール（２５ｍ
Ｌ）を添加して、スラーリを生成した。次いで、この物質をパール容器中に注意
して添加し、混合物を、約５０ｐｓｉの圧力下で、１９時間、水素化させた。反
応溶液をセライトのパッド上で濾過した。溶媒を真空除去し、生成された油をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（ディメンション２．５×２６ｃｍ
）、溶離剤として酢酸エチル２５％：ヘキサン７５％（ｖ／ｖ））により精製し
た。回収画分の蒸発後に、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１−（フェニルメ
チル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン４がオフホワイトの油（０．４０ｇ，１．５
０ｍｍｏｌ）として得られた（図２）。
【００５０】
【化１５】
【００５１】 Ｄ． １−ベンジル−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−２−オン４（０．１３４ｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のジクロ
ロメタン（５ｍＬ）に溶解した。３，４−ジメトキシフェネチルアミン（０．０
８５ｍＬ，０．５０４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．０２９ｍＬ，０．５０７ｍｍ
ｏｌ）を、撹拌テトラロン溶液に添加した。生成された溶液に、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）を添加し、フラ
スコを窒素でフラッシュし、溶液を１６時間撹拌させた。この後に、反応溶液を
１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１×１５ｍＬ）で抽出した。水相をエチルエーテ
ル（３×１５ｍＬ）で抽出して戻した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。エチルエーテルを添加して、生成さ
れた油状生成物を溶解させた。過剰な、エチルエーテル中の１Ｍ塩化水素をエー
テル溶液に添加すると、ＨＣｌ塩として、粗製生成物の沈澱物をもたらした。粗
製塩をエチルエーテルで粉砕すると黄褐色粉末が得られた。粗製生成物をクロマ
トグラフィー（シリカゲルカラム（ディメンション２．５×１６ｃｍ）、溶離剤
としてジクロロメタン９８％／メタノール１％／濃水酸化アンモニウム１％溶液
）により精製した。回収画分の蒸発後に、生成物をエチルエーテルに溶解し、過
剰な、エーテル中の塩化水素を添加して、固体を沈澱させた。固体をエチルエー
テルで粉砕し、濾過し、吸引乾燥すると、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル
）−６−メトキシ−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン６ＨＣｌ塩が黄褐色粉末（０
．０５１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）（ＨＰＬＣにより９２％純度）として得られた
（図３）。ＭＳ：Ｍ＋１＝４３２ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．４３（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ，１Ｈ）
，７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２
Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ）
，５．８８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．
６６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．１４（ｍ
，４Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ）
，２．４４（ｔ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０
２（ｍ，１Ｈ）。
【００５２】
【化１６】
【００５３】 （実施例２）ラセミ−シス−（フェニルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−（３−インドリ ル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・半フマ ル酸塩（８） Ａ． −テトラロンのエナミンは実施例１に記載のように調製された（更に、Ｓ
ｔｏｒｋ，Ｇ．；Ｂｒｉｚｚｏｌａｒａ，Ａ．，；Ｌａｎｄｅｓｍａｎ，Ｈ．；
Ｓｚｍｕｓｋｏｖｉｃｚ，Ｊ．；Ｔｅｒｒｅｌｌ，Ｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１９６３，８５，２０７を参照されたい）。ベンゼン（５００ｍＬ）中−
テトラロン（２５．０ｇ，１７０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１９．９ｇ，２８
０ｍｍｏｌ）の溶液を、コンデンサー及びディーン−スターク・トラップの付い
た丸底フラスコ中で加熱した。還流下で２０時間加熱後、反応混合物を冷却し、
濃厚化すると、ベージュ色の固体として所望のエナミンの３５．０ｇ（定量的収
量）が得られた。この物質は精製せずに使用された。 Ｂ． 前記のエナミンを実施例１に記載のように臭化ベンジルでアルキル化した
（更に、Ｊｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ｌ．；Ｍｉｃｈａｕｄ，Ｄ．Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ １９７７，８４８を参照されたい）。臭化ベンジル（４５．７ｇ，２６７ｍ
ｍｏｌ）を４Ａの分子ふるい上で乾燥させたアセトニトリル（４００ｍＬ）中の
エナミン（３３．３ｇ，１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を窒素
下で２０時間、還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃厚化すると、橙
褐色の半固体が得られた。アセトンによる粉砕、次いで濾過により、橙ベージュ
色の固体として対応するイミニウム塩が得られた。 Ｃ． クロロホルム（５０ｍＬ）、氷酢酸（１００ｍＬ）、及び水（４００ｍＬ
）をイミニウム塩に添加し、生成された混合物を外界温度で２０時間撹拌した。
反応混合物に追加のクロロホルムを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、暗褐色の油４１．７ｇが得られた。本
物質の約半分を、２００分間にわたり、ヘキサン中０〜１００％クロロホルムの
勾配を使用するＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ３００ＬＣ装置上で精製す
ると、所望の生成物１４．９３ｇが橙色の油として得られた。不純な生成物を含
有する画分を合わせ、濃厚化し、最初に単離した粗製生成物の第２の半分と合わ
せ、２００分間にわたり、ヘキサン中２０〜１００％クロロホルムの勾配を使用
するＷａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３００ＬＣ装置上で精製すると、所
望の生成物を更に１８．９６ｇが得られた。３，４−ジヒドロ−１−（フェニル
メチル）−２（１Ｈ）−ナフタレノン７の総収量は３３．８９ｇ（８４％）であ
った。ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4）、ｍ／ｚ２３７（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）２．３７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１
２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１
−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，６Ｈ）． Ｄ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５９ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（１００ｍＬ）中のナフタレノン７（３．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、
トリプタミン（２．０３ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．７６ｇ，１２
．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で２０時間撹拌し、次い
で真空濃厚化すると、橙黄色の固体が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウム
水溶液を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽
出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、橙褐色の発泡体をもたら
し、それをフラッシュシリカゲル（１０％ヘキサン−クロロホルムから１％メタ
ノール−クロロホルム）上で精製すると、赤ベージュ色の発泡体として所望の生
成物が得られた。この物質を最少量のアセトンに溶解し、フマル酸（０．８４ｇ
）を添加した。ジエチルエーテル及びヘキサンを添加して、クリーム色の固体を
沈澱させ、この物質をメタノールから結晶化させると、ラセミ−シス−１−（フ
ェニルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・半フマル酸塩８の１．７５
ｇ（３１％）が得られた（図４）。ｍｐ２４１．５〜２４４．５℃。ＭＳ（ＰＢ
−ＣＨ4），ｍ／ｚ３８１（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８０−
２．００（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９０
（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．２４（ｍ，９Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８８−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
． 元素分析：Ｃ27Ｈ28Ｎ2・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4に対する計算値：Ｃ，７９．４２；
Ｈ，６．８９；Ｎ，６．３９．測定値Ｃ，７９．６２；Ｈ，６．９３；Ｎ，６．
３９。
【００５４】
【化１７】
【００５５】 （実施例３）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素（９） 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を、窒素下
で、メタノール（１００ｍＬ）中の、実施例２に記載のように調製された１−ベ
ンジル−−テトラロン（２．８８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジ
ルアミン（１．５３ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．７３ｇ，１２．２
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時間の撹拌後、反応混合物を真空濃厚化する
と、黄色の固体が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ
）を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物
を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、黄褐色の油が得られ、それを
フラッシュシリカゲル（２５％ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、暗褐
色の油３．８０ｇが得られた。この物質をフラッシュシリカゲル（２５％ヘキサ
ン−クロロホルム）上で精製すると、赤褐色の油２．３９ｇが得られた。この物
質をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、４８％臭化水素酸（０．７３ｍＬ）を添
加した。ジエチルエーテル（９００ｍＬ）を添加すると、溶液から固体が析出し
た。脱色用木炭を含むアセトニトリル及びジエチルエーテルからの結晶化により
淡灰色の針状結晶０．５８ｇが得られた。２回目の再結晶を実施して、ラセミ−
シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素９の０．２７ｇ（
５％）がふわふわした白色粉末として得られた（図５）。ｍｐ２５１．５〜２５
２．５℃．ＭＳ（ＰＢ−ＣＨ4），ｍ／ｚ３４６（ＭＨ+）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）２．０８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３５（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ）
，３．２５−３．４５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６８（ｂｒ ｄ，１
Ｈ），４．４０（ＡＢ４重項，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７４（ｔ，１Ｈ），６．９７−７．１５（ｍ．４Ｈ），７．１６−７．２
９（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ
＝８．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ24Ｈ24ＦＮ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６７．６１；Ｈ，５．
９１；Ｎ，３．２９、Ｂｒ，１８．７４；Ｆ，４．４６．測定値Ｃ，６７．４７
；Ｈ，５．８９；Ｎ，３．１２；Ｂｒ，１７．９７；Ｆ，４．２６。
【００５６】
【化１８】
【００５７】 （実施例４）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（１１）及びラセミ− シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２ ，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素（１１ａ） Ａ． １−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミンを
次の文献の方法に従い調製した（Ｄａｎｈｅｉｓｅｒ，Ｒ．Ｌ．；Ｍｏｒｉｎ，
Ｊ．Ｍ．，Ｊｒ．；Ｓａｌａｓｋｉ，Ｅ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９８５，１０７，８０６６；Ｇｈｏｓｈ，Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｗ．；Ｆｒｅｅｍａ
ｎ，Ｊ．Ｐ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｊ．Ｓ．；ＶｏｎＶｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ，Ｐ
．Ｆ．；Ｓｃａｈｉｌｌ，Ｔ．Ａ．；Ｍｉｚｓａｋ，Ｓ．Ａ．；Ｓｚｍｕｓｋｏ
ｖｉｃｚ，Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９１，４７，８６５３）。水素化
シアノホウ素ナトリウム（０．２４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、２−
プロパノール（２１ｍＬ）中の、１−ベンジル−−テトラロン（０．９０ｇ，３
．８１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．９４ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、及び
粉末化した不活性化３Ａ分子ふるいの懸濁液に添加した。５０時間の撹拌後、反
応混合物をジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）を通して濾過した。濾過ケークをメ
タノール及びクロロホルムで洗浄した。合わせた濾液を真空濃厚化すると、クリ
ーム色の固体が得られた。この物質に飽和炭酸カリウム水溶液を塩基性になるま
で添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、着色した油が得られ、そ
れをフラッシュシリカゲル（２．５％メタノール−クロロホルムから５％メタノ
ール−クロロホルム）上で精製すると、褐色の油として、２−アミノ−１−ベン
ジルテトラリン１０の０．３８ｇが得られた（図６）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）１．３０（ｂｒ ｓ，互換性、２Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ），２
．７５−３．１３（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），６．７４（
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１−７
．３０（ｍ，７Ｈ）． Ｂ． ２−アニスアルデヒド（０．２２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を窒素下で、１
，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（０．５１ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）中の２−アミノ−１−ベンジルテトラリン１
０（０．３８ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０９６ｇ，１．６０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加した。生成された懸濁物を５日間撹拌し、次いで、真空濃厚化
すると、黄色のフィルムが得られた。この物質に飽和炭酸カリウム水溶液（４０
ｍＬ）及びクロロホルム（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
濃厚化すると、褐色の油として、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−
（２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンアミン１１の０．５１ｇが得られた。
【００５８】
【化１９】
【００５９】 代替的には、化合物１１を次のように調製した。 Ａ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４６ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を窒素
下で、メタノール（１０ｍＬ）中１−ベンジル−２−テトラロン（０．８６ｇ，
３．６４ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（０．５０ｇ，３．６４ｍｍ
ｏｌ）、及び酢酸（０．２２ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４８時
間の撹拌後、反応混合物を真空濃厚化すると、褐色の油が得られた。この残渣に
飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、生成された混合物をクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして
濃厚化すると、褐色の油が得られ、それをフラッシュシリカゲル（１％メタノー
ル−クロロホルムから５％メタノール−クロロホルム）上で精製すると、褐色の
油として、１−ベンジル−２−（２−メトキシベンジルアミノ）テトラリン１．
０ｇが得られた。
【００６０】 この反応系列を大量で繰り返した。水素化シアノホウ素ナトリウム（１．７１
ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）を窒素下で、メタノール（１０ｍＬ）中１−ベンジル−
−テトラロン（３．２２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン
（１．８７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．８２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ
）の溶液に添加した。２０時間の撹拌後、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）分
析により反応が約７５％完了したことが示されたので、反応混合物に水素化シア
ノホウ素ナトリウムを更に０．８５ｇを添加した。更に１６時間の撹拌後、反応
混合物を真空濃厚化すると、黄色の油が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、橙
褐色の油４．０７ｇが得られた。この物質を、その調製法が前記に記載された、
シス−１−ベンジル−２−（２−メトキシベンジルアミノ）テトラリンの粗製バ
ッチと合わせ、フラッシュシリカゲル（１％メタノール−クロロホルムから２．
５％メタノール−クロロホルム）上で精製すると、橙褐色の油としての、１．０
１ｇの不純な生成物のみならず、ＴＬＣにより痕跡の不純物を含む生成物０．８
５ｇに加えて、褐色の油として純粋な所望の生成物１．８２ｇが得られた。純粋
な生成物をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸（０．５７ｍＬ）を添
加した。ジエチルエーテル（９００ｍＬ）を添加すると、クリーム色の固体が溶
液から析出した。ほとんど純粋な生成物をメタノールに溶解し、４８％臭化水素
酸（０．２７ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（９００ｍＬ）を添加すると
、クリーム色の固体が溶液から析出した。不純物を含む物質（１．０１ｇ）をフ
ラッシュシリカゲル（１０％ヘキサン−クロロホルムから純粋なクロロホルム）
上で精製すると、黄金−褐色の油として、所望の生成物０．４６ｇが更に得られ
た。この物質をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、臭化水素酸（０．１４ｍＬ）を
添加した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を添加すると、クリーム色の固体が
溶液から析出した。これらの固体を別々に回収し、ＴＬＣ分析により、それらが
、同一であることが示されたので、粗製の塩を合わせ、脱色用木炭を含むメタノ
ールから結晶化すると、白色のふわふわした針状結晶、ｍｐ２４６．５〜２５０
．５℃、として、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ
フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一
臭化水素１１ａの２．２４ｇ（２４％）が得られた。ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4），ｍ
／ｚ３５８（ＭＨ+）1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．０３−２．１８（ｍ，
１Ｈ），２．１６−２．２９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８３−３．１８（ｍ，５
Ｈ），３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６９（ｂｒ ｍ，１Ｈ
），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９９−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，４Ｈ），８．７
４−８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９０−９．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ25Ｈ27ＮＯ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，６．
４４；Ｎ，３．１９；Ｂｒ，１８．２３．測定値Ｃ，６８．５１；Ｈ，６．４１
；Ｎ，３．１４；Ｂｒ，１８．６２。
【００６１】 （実施例５）ラセミ−シス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェ ニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化 水素（１２） Ａ． １−（４−フルオロベンジル）−−テトラロンの調製は、１−ベンジル−
−テトラロンに対して実施例２に記載されたものと同様な方法で実施された。ベ
ンゼン（２００ｍＬ）中の−テトラロン（１０．０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）及び
ピロリジン（８．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液をコンデンサー及びディーン−
スターク・トラップの付いた丸底フラスコ中で加熱した。２日間の還流後、反応
混合物を冷却し、濃厚化すると、褐色灰色の発泡体として所望のエナミンが得ら
れた。この物質を精製せずに使用した。 Ｂ． 臭化４−フルオロベンジル（２０．７ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を４Ａ分子ふ
るい上で乾燥してあるアセトニトリル（２００ｍＬ）中のエナミンの溶液に添加
した。この混合物を３日間窒素下で還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を真
空濃厚化すると、褐色固体が得られた。この物質にクロロホルム（２５ｍＬ）、
氷酢酸（５０ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）を添加し、生成された混合物を２０
時間外界温度で撹拌した。反応混合物に更なるクロロホルムを添加し、層を分離
した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、暗褐
色の油として、対応する−ベンジル−−テトラロン２４．２ｇが得られた。この
物質をフラッシュシリカゲル（２５％ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると
、赤色の油１７．９ｇが得られ、それを更にフラッシュシリカゲルカラム（１：
１ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、黄色の油として、所望の生成物１
−（４−フルオロベンジル）−−テトラロン１２．１ｇ（７０％）が得られた。
ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4），ｍ／ｚ２５５（ＭＨ+）1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２．３
８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ＡＢ
８重項Ｊ＝１５．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１
Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ）． Ｃ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（２．０５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（１５０ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンジル）−β−テトラロン（
４．１５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（１．７９ｇ，
１３．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．７８ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加
した。反応混合物を窒素下で２０時間撹拌し、次いで真空濃厚化すると、褐色の
発泡体が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加
し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、赤褐色の発泡体５．９２ｇが得
られ、それをフラッシュシリカゲル（１：１のヘキサン−クロロホルムから３０
：７０ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、褐色の油１．９２ｇとして、
純粋なシス異性体が得られた。この物質をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、４
８％臭化水素酸（０．５３ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（９００ｍＬ）
を添加すると、クリーム色の固体が溶液から沈澱した。純粋なシス異性体１．９
２ｇに加えて、僅かに不純なシス物質１．６９ｇが単離された。この物質をメタ
ノール（２５ｍＬ）に溶解し、４８％臭化水素酸（０．４６ｍＬ）を添加した。
ジエチルエーテル（９００ｍＬ）を添加すると、淡いピンク色の沈澱物を生成し
た。これらの固体を別々に回収し、ＴＬＣにより同一であることが示された。こ
れらの物質を合わせ、脱色用木炭を含むメタノールから結晶化すると、白色の羽
根状結晶として、ラセミ−シス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（
２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンアミン・一臭化水素１２の２．２４ｇ（２８％）が得られた。ｍｐ２５３．５
〜２５５℃。ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4），ｍ／ｚ３７６（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）２．０５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，１
Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．５３−３．６８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
４．３９（ｂ ＡＢ４重項、２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１６（ｍ，８Ｈ），７
．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．６８−８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００−９．２２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）． 元素分析：Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６３．９４；
Ｈ、６．３７；Ｎ，２．９０；Ｂｒ，１６．５５；Ｆ，３．９３．測定値Ｃ，６
３．８１；Ｈ，５．７４；Ｎ，２．９１；Ｂｒ，１６．１９；Ｆ，４．１９。
【００６２】 （実施例６）ラセミ−トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一 シュウ酸塩（１３） 実施例５に前記のクロマトグラフィーから、純粋なラセミ−トランス−１−（
４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン０．２９ｇが黄金褐色油として
単離された。更に、シス及びトランスナフタレンアミンの混合物が褐色の油０．
６０ｇとして単離された。この物質をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１：１ヘキサン−クロロホルムから１：３ヘキサン−クロロホルム）に
より精製すると、黄色のガラス体０．５３ｇとして、純粋なトランス異性体が得
られた。トランス異性体の２種類の純粋なバッチを合わせ、メタノール（５ｍＬ
）に溶解し、シュウ酸（０．１６ｇ）を添加した。ジエチルエーテル（１５０ｍ
Ｌ）及びヘキサン（６００ｍＬ）を添加すると、白色固体が溶液から沈澱した。
脱色用木炭を含むアセトニトリル及びジエチルエーテルからの結晶化により、雪
白色の粉末として、ラセミ−トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−
Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンアミン・一シュウ酸塩１３の０．２０ｇ（３％）が得られた。ｍｐ１９
１．５〜１９３．５℃。ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4），ｍ／ｚ３７６（ＭＨ+）．1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．９２−２．０９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．１４−
２．３０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．６７−３．００（ｍ，６Ｈ），３．１３−３
．２６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ）
． 元素分析：Ｃ25Ｈ26ＦＮＯ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する計算値：Ｃ，６９．６６；Ｈ
，６．０６；Ｎ，３．０１；Ｆ，４．０８．測定値Ｃ，６９．３３；Ｈ，６．０
３；Ｎ，３．０８；Ｆ，４．２８。
【００６３】 （実施例７）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素（１４） 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．４９ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）を、窒素下
で、メタノール（１５０ｍＬ）中の、実施例２に記載のように調製された１−ベ
ンジル−−テトラロン（２．８０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェ
ネチルアミン塩酸（２．０８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時
間の撹拌後、反応混合物を真空濃厚化すると、黄褐色の固体が得られた。この残
渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、生成された混合物をク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、
濃厚化すると、黄褐色油４．４６ｇが得られ、それをフラッシュシリカゲル（１
：１ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、赤褐色の油３．７０ｇが得られ
た。この物質をフラッシュシリカゲルカラム（１：１ヘキサン−クロロホルム）
上で精製すると、赤褐色の油３．１０ｇが得られた。更なるフラッシュシリカゲ
ルカラム（１：１ヘキサン−クロロホルム）上で３回目の精製を実施すると、褐
色の油２．３６ｇが得られた。この物質をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、４
８％臭化水素酸（０．６６ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（９５０ｍＬ）
を添加すると、溶液から白色固体が沈澱した。メタノールからの結晶化により、
ふわふわした雪白色粉末としてラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（
４−フルオロフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレ
ンアミン・一臭化水素１４の１．３２ｇ（２５％）が得られた。ｍｐ２５９〜２
６０．５℃。ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ3），ｍ／ｚ３６０（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6）２．０２−２．１２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．１１−２．３２（
ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．８２−３．００（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．００−３．２
１（ｂｒ ｍ，４Ｈ），３．２０−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．７０
（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１９（ｍ．４Ｈ），７．１８−７．３
２（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．７５−９．１０（ｍ，
２Ｈ）． 元素分析：Ｃ25Ｈ26ＦＮ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６８．１８；
Ｈ，６．１８；Ｎ，３．１８；Ｂｒ，１８．１４；Ｆ，４．３１．測定値Ｃ，６
７．９６；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．００；Ｂｒ，１８．１２；Ｆ，４．５１。
【００６４】 （実施例８）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシフ ェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭 化水素（１５） ベンゼン（８０ｍＬ）中の７−メトキシ−−テトラロン（５．０ｇ，２８．４
ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．３１ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、コンデ
ンサー及びディーン−スターク・トラップの付いた丸底フラスコ中で加熱した。
２０時間の還流下で加熱後、反応混合物を冷却し、濃厚化すると、褐色の油とし
てエナミンが得られた。この物質を精製せずに使用した。 Ｂ． 臭化ベンジル（７．７６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を４Ａ分子ふるい上で乾燥
されてあるアセトニトリル（１００ｍＬ）中のエナミンの溶液に添加した。この
混合物を２０時間窒素下で還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃厚化
すると、橙色の発泡体が得られた。この物質にクロロホルム（１２．５ｍＬ）、
氷酢酸（２５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、生成された混合物を２０時
間外界温度で撹拌した。反応混合物に更なるクロロホルムを添加し、層を分離し
た。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、赤褐色
の油１０．３１ｇが得られた。この物質をフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサ
ン−クロロホルムから１：３ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、橙色の
油として純粋生成物２．６０ｇが得られ、更に褐色の油１．９９ｇを、フラッシ
ュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホルムから１：３ヘキサン−クロロホル
ム）上で精製すると、褐色の油として、所望の生成物を更に１．６２ｇが得られ
た。１−ベンジル−７−メトキシ−テトラロンの総収量は４．２２ｇ（５６％）
であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２．３６−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．７
４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ＡＢ８重項Ｊ＝１３．３，７．４Ｈｚ、
２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，４Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４
（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（
ｍ，３Ｈ）．Ｃ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８４ｇ，１３．３ｍｍ
ｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−７−メトキシ−−テト
ラロン（１．７７ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン（０．
９１ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．４０ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の溶
液に添加した。反応混合物を窒素下で３日間撹拌し、次いで真空濃厚化すると、
黄色の発泡体が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）
を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、赤褐色の油が得られ、そ
れをフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホルムから１：９ヘキサン
−クロロホルム）上で精製すると、赤褐色の油として、所望の生成物が得られた
。この物質をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、４８％臭化水素酸（０．６２
ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（８００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ
）を添加すると、クリーム色の固体が溶液から沈澱した。この固体をメタノール
から結晶化させると、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−
Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フタレンアミン・一臭化水素１５の１．３１ｇ（４２％）が得られた。ｍｐ２６
２〜２６４．５℃．ＭＳ（Ｃｌ−ＣＨ4），ｍ／ｚ３８８（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．０１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．９２（
ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．３５（ｍ，１Ｈ
），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．４８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５１
−３．６２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３６（ＡＢ多重項
、２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．
１５（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．８２
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９８−９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ26Ｈ29ＮＯ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６６．６７；Ｈ，６．
４６；Ｎ，２．９９；Ｂｒ，１７．０６．測定値Ｃ，６６．５１；Ｈ，６．７１
；Ｎ，２．８７；Ｂｒ，１６．５９。
【００６５】 （実施例９）ラセミ−トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−２−（３−イン ドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一 シュウ酸塩（１６） 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．３３ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（１５０ｍＬ）中の、実施例５に記載のように調製された１−（４−フルオ
ロベンジル）−β−テトラロン（２．７０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、２−トリプ
タミン（２．７０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．６４ｇ，１０．６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で２日間撹拌し、次いで真空濃
厚化すると、橙黄色の固体が得られた。この残渣に飽和炭酸カリウム水溶液（１
００ｍＬ）を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、赤褐色の発泡体５．
９２ｇが得られ、それをフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホルム
から２％メタノール−クロロホルム）上で精製すると、赤みがかった褐色の発泡
体０．４３ｇとして、トランス生成物が得られた。この物質をアセトン（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、シュウ酸（０．１３ｇ）を添加した。ジエチルエーテル（１００
ｍＬ）及びヘキサン（９００ｍＬ）を添加すると、溶液からクリーム色の固体が
沈澱した。この固体をアセトン及び、脱色用木炭を含むジエチルエーテルから結
晶化すると、微細な白色粉末、ｍｐ２２０．５〜２２１．５℃として、ラセミ−
トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリル
）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一シュウ
酸塩１６の０．０８ｇ（２％）が得られた。ＭＳ（ＰＢ−ＣＨ4），ｍ／ｚ３９
９（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．９３−２．１０（ｍ，１Ｈ）
，２．１２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．９
７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．２０−７．３
１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−９．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ27Ｈ27ＦＮ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する計算値：Ｃ，７１．３０；Ｈ，
５．９８；Ｎ，５．７３；Ｆ，３．８９．測定値Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．８９
；Ｎ，５．５８；Ｆ，４．０４。
【００６６】 （実施例１０）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル−２−オ キソメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化 水素（１７） Ａ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、窒
素下で、メタノール（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−−テトラロン（１．８８
ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．０７ｇ，３９．８ｍｍｏｌ
）の懸濁液に添加した。５日間の撹拌後、反応混合物を濃厚化すると、ベージュ
の発泡体が得られた。この物質に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添
加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合わ
せ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、暗緑色の油が得られた。この物質に
１Ｎの塩酸溶液（５０ｍＬ）及びクロロホルム（５０ｍＬ）を添加した。かなり
の量の固体が溶解せずに残留したので、混合物を一部真空濃厚化した。生成され
た懸濁液を濾過し、回収された固体をジエチルエーテルで洗浄した。ジエチルエ
ーテル及び１Ｎの塩酸溶液からなる濾液を分離漏斗中に注入し、層を分離した。
酸水溶液を固体の炭酸カリウムの添加により塩基性にし、次いでクロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化
すると、その分光性の特徴が実施例４で調製された試料のものと同一である緑色
の油として２−アミノ−１−ベンジルテトラリンの１．４４ｇ（７６％）が得ら
れた。Ｂ． ２−メトキシベンゾイル・クロリド（１．１２ｇ，６．５７ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−アミノ−１−ベンジルテトラリン（
１．３０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｇ，１１．０
ｍｍｏｌ）の氷冷却溶液に添加した。溶液を外気温度まで放置して緩徐に暖めた
。３日間の撹拌後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中
に注入した。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合わせ
、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、黄金褐色の油２．７１ｇが得ら
れた。この物質をジエチルエーテルから結晶化し、次いでジエチルエーテル（脱
色用木炭）から２回再結晶し、最後にジエチルエーテル及びヘキサンから再結晶
した。ジエチルエーテルからの最後の再結晶により、雪白色の針としてラセミ−
シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル−２−オキソメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素１７
の０．１４ｇ（７％）が得られた。ｍｐ１３２〜１３４℃。ＭＳ（ＰＢ−ＣＨ4
），ｍ／ｚ３７２（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．９２−２．０
３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，
３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．
４２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），
６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．３２（ｍ，１０Ｈ），
７．４３（ｔｄ，Ｊ＝１５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ25Ｈ25ＮＯ2に対する計算値：Ｃ，８０．８３；Ｈ，６．７８；
Ｎ，３．７７．測定値Ｃ，８０．７５；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．１２。
【００６７】 （実施例１１）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（３−イン ドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・０ ．８フマル酸塩１．８メタノール０．２水和物（１８） 水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８５ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（１００ｍＬ）中の、実施例７に記載のように調製された、１−ベンジル−
７−メトキシ−−テトラロン（１．８２ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）、２−トリプタ
ミン（１．０９ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．４１ｇ，６．８３ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で４日間撹拌し、次いで真空濃厚
化すると、橙黄色の固体が得られた。この残渣に飽和炭酸カリウム水溶液（１０
０ｍＬ）を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃厚化すると、赤褐色の発泡体
３．２３ｇが得られ、それをフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホ
ルムから２％のメタノール−クロロホルム）上で精製すると、ローズ−ベージュ
の発泡体１．８１ｇが得られた。この物質をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、
フマル酸（０．５１ｇ）を添加した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）及びヘキ
サン（３００ｍＬ）を添加すると、クリーム色の固体が溶液から沈澱した。この
固体を脱色用木炭を含むメタノールから結晶化させると、きらきらした白色粉末
として、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（
３−インドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンア
ミン・０．８フマル酸塩０．８メタノール０．２水和物１８の１．０９ｇ（３０
％）が得られた。ｍｐ２１０〜２１５．５℃。ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ3），ｍ／ｚ４
１１（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８２−１．９８（ｍ，１Ｈ
），２．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−３．０４（ｍ
，５Ｈ），３．０５−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），５．６８
（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ
，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０
９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３５
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０
．８９（ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ・０．８Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．８Ｍ
ｅＯＨ・０．８Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，６．９６；Ｎ，５
．２６；カールフィッシャーＨ2Ｏ，０．６８．測定値Ｃ，７２．１９；Ｈ，６
．８７；Ｎ，５．１７；カールフィッシャーＨ2Ｏ，１．１５。
【００６８】 （実施例１２）ラセミ−トランス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（３− インドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン ・一シュウ酸塩（１９） 実施例１１に記載のクロマトグラフィーから、トランス−１−（フェニルメチ
ル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミンをローズ色のフィルム０．４６ｇとして
単離した。この物質をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（０．１５ｇ）
を添加した。ジエチルエーテル（３００ｍＬ）及びヘキサン（２００ｍＬ）を添
加してベージュの固体を沈澱させた。この物質をメタノール及び、脱色用木炭を
含むジエチルエーテルから結晶化させると、雪白色粉末として、ラセミ−トラン
ス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（３−インドリル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一シュウ酸塩
１９の０．１２ｇ（４％）が得られた。ｍｐ２１５．５〜２１６．５℃。ＭＳ（
Ｃｌ−ＮＨ3），ｍ／ｚ４１１（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．９
２−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．
７８（ｂｒ ｄ，２Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．１
８（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．４３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ
），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．
１２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する計算値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，
６．４４；Ｎ，５．６０．測定値Ｃ，７１．６９；Ｈ，６．９３；Ｎ，５．５４
。
【００６９】 （実施例１３）ラセミ−シス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリル）エ チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・半フマル酸塩 メタノール（２０） Ａ． ベンゼン（２００ｍＬ）中の−テトラロン１（１０．０ｇ，６８．４ｍｍ
ｏｌ）及びピロリジン（７．９８ｇ，１１２ｍｍｏｌ）の溶液を、コンデンサー
及びディーン−スターク・トラップの付いた丸底フラスコ中で加熱した。２０時
間の還流下で加熱後、反応混合物を冷却、濃厚化すると、クリーム色の固体をし
てエナミンが得られた。この物質を精製せずに、次の段階に使用した。 Ｂ． ２−ナフチルメチル・ブロミド（２４．２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を、４Ａ
分子ふるい上で乾燥してある、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のエナミンの溶
液に添加した。この混合物を窒素下で２０時間還流下で加熱した。冷却後、反応
混合物を真空除去すると橙色の発泡体が得られた。この物質に、クロロホルム（
２５ｍＬ）、氷酢酸（５０ｍＬ）、及び水（２００ｍＬ）を添加し、生成された
混合物を２０時間、外界温度で撹拌した。反応混合物に追加のクロロホルム（２
００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4 ）、そして濃厚化すると、赤褐色の油３１．１３ｇが得られた。この物質を４：
１ヘキサン−ジクロロメタンから１：１ヘキサン−ジクロロメタンを使用するＷ
ａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ ３００ＬＣ装置上で精製すると、橙黄色の
油として、純粋な１−（２−ナフチルメチル）−−テトラロン生成物１６．２２
ｇ（８３％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２．４０−２．６８（ｍ，
３Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，７．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２２（ｍ，３Ｈ
），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＦＡＢ），
ｍ／ｚ２８７（ＭＨ+）． Ｃ． 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．４４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を、メ
タノール（１５０ｍＬ）中の、前記のように調製された１−（２−ナフチル）−
−テトラロン（３．２８ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、２−トリプタミン（１．８４
ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．６９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に
添加した。反応混合物を窒素下で２２時間撹拌し、次いで真空濃厚化すると、橙
赤色の発泡体が得られた。この残渣に飽和炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）を
添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合
わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、赤褐色の発泡体３．２３ｇが得ら
れ、それをフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホルムから２％メタ
ノール−クロロホルム）上で精製すると、赤褐色の発泡体２．９１ｇが得られた
。この物質をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、フマル酸（０．７８ｇ）を添加し
た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）及びヘキサン（８００ｍＬ）を添加すると
、淡いピンク色の固体が沈澱した。この固体を回収し、メタノール及び、脱色用
木炭を含むアセトンから結晶化すると、白色粉末として、ラセミ−シス−１−（
２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・半フマル酸塩メタノール２０の０．
５１ｇ（９％）が得られた。ｍｐ１８８．５〜１８９．５℃。ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ 3 ），ｍ／ｚ４３１（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８０−２．０
２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７
６−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ．
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９３−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ
），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，３Ｈ）
，７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），１
０．８３（ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ31Ｈ30Ｎ2・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・ＭｅＯＨに対する計算値：Ｃ，７
８．４３；Ｈ，６．９７；Ｎ，５．３８．測定値Ｃ，７８．０８；Ｈ，６．６６
；Ｎ，５．４２。
【００７０】 （実施例１４）ラセミ−トランス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリル ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一シュウ 酸塩（２１） 実施例１３に記載のクロマトグラフィーから、トランス生成物を０．５１ｇの
重量のベージュの発泡体として単離した。この物質をアセトン（２０ｍＬ）に溶
解し、シュウ酸（０．１５ｇ）を添加した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）及び
ヘキサン（４５０ｍＬ）を添加してクリーム色の固体を沈澱させた。この物質を
回収し、メタノール及びジエチルエーテルから結晶化させると、雪白色粉末、ｍ
ｐ２２０．５〜２２２．５℃として、ラセミ−トランス−１−（２−ナフチルメ
チル）−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンアミン・一シュウ酸塩２１の０．２３ｇ（３．８％）が得ら
れた。ＭＳ（ＰＢ−ＮＨ3），ｍ／ｚ４３１（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，１Ｈ），
２．７０−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２５
−３．８５（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−
７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）
，７．７９−７．９２（ｍ，３Ｈ），８．３２−８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
８．４５−８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ31Ｈ30Ｎ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4に対する計算値：Ｃ，７６．１３；Ｈ，６
．２０；Ｎ，５．３８．測定値Ｃ，７５．７５；Ｈ，６．１０；Ｎ，５．２３。
【００７１】 （実施例１５）ラセミ−シス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素（２ ２） 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．４０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（１５０ｍＬ）中の、実施例１３に記載のように調製された１−（２−ナフ
チルメチル）−−テトラロン（３．１８ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ
ベンジルアミン（１．５２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．６７ｇ，１
１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で２２時間撹拌し、次
いで真空濃厚化すると、黄橙色の発泡体が得られた。この残渣に飽和炭酸カリウ
ム水溶液（１００ｍＬ）を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した
。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、褐色の
発泡体４．７０ｇが得られ、それをフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−ク
ロロホルムから２％メタノール−クロロホルム）上で精製すると、黄金褐色の油
として、純粋なシス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン１．３１ｇ
をもたらした。この物質を最少量のメタノール及び４８％臭化水素酸（０．３６
ｍＬ）に溶解した。ジエチルエーテル及びヘキサンを添加すると、溶液から白色
の沈澱物が析出した。僅かに純度の低いアミノトテラリンの更なる１．７２ｇを
淡褐色の発泡体として単離した。この物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、
４８％臭化水素酸（０．４７ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（７００ｍＬ
）及びヘキサン（３００ｍＬ）を添加すると、溶液から淡黄色の固体が沈澱した
。ＴＬＣにより同一なアミノトテラリンの各バッチから形成された塩を合わせ、
メタノールから再結晶すると、微細な白色結晶として、ラセミ−シス−１−（２
−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素２２の１．０９ｇ（３０％）
が得られた。ｍｐ２３７〜２４８℃．ＭＳ（Ｃｌ−ＮＨ3），ｍ／ｚ４０８（Ｍ
Ｈ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２．１５−２．３７（ｂｒ ｍ，２Ｈ）
，２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０５（ｍ，１Ｈ）
，３．０９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５
７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４３（ＡＢ多重項、２
Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
，１Ｈ），７．００−７．１１（ｍ．２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５
２（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１
−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）． 元素分析：Ｃ29Ｈ29ＮＯ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，７１．３１；Ｈ，６．
１９；Ｎ，２．８７；Ｂｒ，１６．３６．測定値Ｃ，７１．０１；Ｈ，６．２５
；Ｎ，２．８８；Ｂｒ，１６．２９。
【００７２】 （実施例１６）ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル−２−オ キソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン（２３） ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ＤＣＣ（２．９６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ
ＭＦ（１５０ｍＬ）中、実施例１０に記載のように調製された２−アミノ−１−
ベンジルテトラリン（３．１０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニル
酢酸（２．１７ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）及び１−ＨＯＢＴ（３．５３ｇ，２６．
１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。７日間の撹拌後、反応混合物中に水（２００ｍ
Ｌ）を添加した。生成された混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物
を合わせ、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃厚化すると、褐色の半固体７
．７６ｇが得られた。この物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、生成され
た溶液を水酸化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして濃
厚化すると、褐色の固体５．２４ｇが得られ、それをフラッシュシリカゲル（１
：１ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、褐色の固体２．６９ｇが得られ
た。この物質をアセトン（脱色用木炭）及びヘキサンから再結晶すると、白色粉
末、ｍｐ１４４〜１４５℃として、ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ
−（２−メトキシフェニル−２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフタレンアミン２３の１．００ｇ（２０％）が得られた。ＭＳ（ＰＢ
−ＣＨ4），ｍ／ｚ３８６（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．６８−１．
８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ．１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１
３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３
．５２（ＡＢ４重項，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），４．
０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８−６．９９（ｍ．５Ｈ），７．００−７．３０（ｍ，８Ｈ）． 元素分析：Ｃ26Ｈ27ＮＯ2に対する計算値：Ｃ，８１．０１；Ｈ，７．０６；
Ｎ，３．６３．測定値Ｃ，８０．９２；Ｈ，６．８９；Ｎ，３．５０。
【００７３】 （実施例１７）ラセミ−シス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（３−フェニルプロ ピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素（ ２４） 水素化シアノホウ素ナトリウム（１．６３ｇ，２６ｍｍｏｌ）を、メタノール
（２００ｍＬ）中の、実施例５に記載のように調製された１−（４−フルオロベ
ンジル）−テトラロン（３．３０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロピ
ルアミン（１．７５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．７８ｇ，１３．０
ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素下で３日間撹拌し、次いで真空
濃厚化すると、橙色の発泡体が得られた。この残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を添加し、生成された混合物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を
合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃厚化すると、橙褐色の発泡体が得られ、それ
をフラッシュシリカゲル（１：１ヘキサン−クロロホルム）上で精製すると、褐
色の油１．６０ｇとして、純粋な生成物及び、褐色の油として、純度の低い生成
物１．４０ｇをもたらした。純度の高い物質をメタノールに溶解し、４８％臭化
水素酸（０．４８ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテルを添加すると、ベージュ
の固体が沈澱した。僅かに純度の低い生成物を最少量のメタノール（７５ｍＬ）
に溶解し、４８％臭化水素酸（０．４２ｍＬ）を添加した。ジエチルエーテル（
５００ｍＬ）及びヘキサン（５００ｍＬ）を添加すると、溶液から白色の固体が
沈澱した。これらの物質を別々に回収し、ＴＬＣにより同一であることが示され
た。固体を合わせ、メタノール及びジエチルエーテルから結晶化すると、きらき
らする白色結晶、ｍｐ２４１〜２４５℃として、ラセミ−シス−１−（４−フル
オロフェニルメチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素２４の１．９０ｇ（３２％）が得
られた。ＭＳ（ＰＢ−ＮＨ3），ｍ／ｚ３７４（ＭＨ+）．1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）１．９４−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．８２
−３．４０（ｍ，７Ｈ），３．５２−３．６５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．９３（
ｄ，１Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），６．９２−７．１６（ｍ．６Ｈ），７．１
８−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．５０−８．９３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ26Ｈ28ＦＮ・ＨＢｒに対する計算値：Ｃ，６８．７２；Ｈ，６．
４３；Ｎ，３．００；Ｂｒ，１７．５８；Ｆ４．１８．測定値Ｃ，６８．９４；
Ｈ，６．４４；Ｎ，３．０２；Ｂｒ，１７．４４，Ｆ，４．１７。
【００７４】 （実施例１８）ラセミ−シス−１−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ フェニル）エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一 臭化水素（２８） Ａ． テトラロン１（２５．０ｇ，１７１．０ｍｍｏｌ）、続いてベンゼン（６
５０ｍＬ）を、１Ｌの丸底フラスコ中に入れた。この撹拌溶液に３−ピリジン・
カルボアルデヒド（１４．５ｍＬ，１５３．９ｍｍｏｌ）、続いてピペリジン（
０．４２３ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でフラッシュ
し、還流コンデンサーの付いたディーン−スターク・トラップを設置した。反応
混合物を一夜還流下で加熱し、次いで冷却し、ベンゼンを真空除去した。この物
質を１００％ヘキサンから４０％ヘキサン／６０％酢酸エチルの勾配で溶離させ
るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。画分を回収、濃厚化後、黄色
のワックス状固体（３０．８ｇ，１３０．９ｍｍｏｌ）として、１−（３−ピリ
ジルメチリデニル）−−テトラロン２５が得られた。ＭＳ：Ｍ＋１＝２３６． Ｂ． 前記の反応からのテトラロン２５（３０．８ｇ，１３０．９ｍｍｏｌ）を
撹拌しながらメタノール（６５０ｍＬ）に溶解した。酢酸アンモニウム（１５１
．３ｇ，１９６４ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（４１．１ｇ，
６５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を窒素でフラッシュし、還流コンデンサ
ーを設置した。反応混合物を一夜還流下で加熱した。溶媒を真空除去すると、粗
製生成物が得られた。これを塩化メチレン（６００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）
に溶解した。この二相混合物に１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１５００ｍＬ）を
添加した。水層を除去し、次に、有機層を希水酸化ナトリウム溶液で数回洗浄し
た。合わせた水洗浄物を新鮮な塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。生成された残渣をエ
チルエーテルに溶解し、過剰な、エチルエーテル中１Ｎの塩化水素を添加して、
生成物を沈澱させた。この物質をエチルエーテルの追加量で粉砕し、濾過した。
物質を真空乾燥した。吸湿性の緑色がかった粉末（２６．０ｇ，８３．５ｍｍｏ
ｌ）として、−ピコリルメチル−−アミノテトラリン・ビス−塩酸２６が得られ
た。ＭＳ：Ｍ＋１＝２３９；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）８．７１（ｂｒ，３Ｈ）
，８．６２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．
６３（ｄｄ，１Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ
），６．０３（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．
３５（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｔ
ａｐｐ．，１Ｈ），２．２１−１．９７（ｍ，２Ｈ）． Ｃ． −ピコリルメチル−−アミノテトラリン・ビス−塩酸２６（０．２１０ｇ
，０．６７２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミ
ド（７ｍＬ）を添加した。撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン（０．３
８７ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）、次いで３，４−ジメトキシフェニルアセチル・
クロリド（０．１４４ｇ，０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素でフ
ラッシュし、蓋をし、一夜撹拌した。反応容器の内容物をエルレンマイヤーフラ
スコ中の水（７０ｍＬ）に移すと、乳状沈澱物の形成をもたらした。この水溶液
を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機物を水で７回洗浄して、ジメチルホ
ルムアミドを除去した。有機物質を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を真空除去した。生成された湿った物質を真空下で完全に乾燥すると、対応する
アミド生成物２７（０．２６２ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ：Ｍ
＋１＝４１７ Ｄ． 前記の反応からのアミド２７（０．２６２ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）を１
００ｍＬの丸底フラスコに入れ、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。
この溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合物（６．３ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，
ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応容器を窒素でフラッシュし、還流コンデンサー
を設置し、反応混合物を１時間還流下で加熱した。次いで反応物を冷却し、水（
７ｍＬ）を注意して添加した。急冷された反応物を一夜放置した。テトラヒドロ
フランを真空除去し、塩化水素（１Ｎ溶液を２５ｍＬ）を添加し、この混合物を
３０分間還流下で加熱した。反応物を水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液）の添加によ
り塩基性にすると、乳状沈澱物の形成がもたらされた。この水溶液を塩化メチレ
ンで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶
媒を真空除去した。生成された残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、過剰な、
エチルエーテル中１Ｎの塩化水素を添加した。溶媒を真空除去し、生成された残
渣をエチルエーテルで粉砕し、次いで濾過すると、ラセミ−シス−１−（３−ピ
リジルメチル）−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素２８（０．１２５
ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を単離した（図７）。ＭＳ：Ｍ＋１＝４０３；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：９．９４−９．７５（ｂｒ，１Ｈ），９．６１−９．４０
（ｂｒ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ
，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．２４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９
６−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，
６Ｈ），３．６７−３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．２３（ｍ，２Ｈ），
３．２２−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．００−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．３９
−２．１３（ｍ，１Ｈ）。
【００７５】
【化２０】
【００７６】 （インビトロ測定法） ＮＰＹ５ＨＴＳ遠心分離測定法 本発明に記載された化合物をヒトの神経ペプチドＹ５受容体への結合性を評価
した。
【００７７】 安定なトランスフェクション ヒトのＮＰＹ５受容体ｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｕ
６６２７５）をベクトルｐＣｌｎｅｏ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入し、リン
酸カルシウム法（Ｃｕｌｌｅｎ１９８７）によりヒトの胎芽腎臓細胞（ＨＥＫ−
２９３）にトランスフェクトさせた。安定にトランスフェクトされた細胞をＧ−
４１８（６００μｇ／ｍＬ）で選択した。安定にトランスフェクトされた細胞は
、ＮＰＹ５受容体結合性測定のための膜の供給源として役割をもつ。
【００７８】 膜の調製 ＮＰＹ５−トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を、１５０ｃｍ2の培養皿中で
融合するように生長させた。細胞をリン酸バッファー生理食塩水（Ｇｉｂｃｏ
Ｃａｔ＃１４０４０−１３３）で１回洗浄した。次いで、細胞を、２ｍＭのＥＤ
ＴＡで補助された、カルシウムを含まない、そしてマグネシウムを含まないリン
酸バッファー生理食塩水中で培養した。細胞を室温で１０分間培養し、繰り返し
のピペット操作により回収した。細胞をペレットに形成し、次いで必要な時まで
−８０℃で凍結した。凍結ペレットを均質化バッファー（２０ｍＭトリスＨＣｌ
、５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で１２秒間、急速に、ポリトロンで均質化
した。均質化物を２００ｇで４℃で５分間遠心分離した。上澄み液をコアチュー
ブ（ｃｏｒｅｘ ｔｕｂｅ）に移し、２８，０００ｇで２５分間遠心分離した。
ペレットを結合液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．２２ｍＭ
のＫＨ2ＰＯ4、１．３ｍＭのＣａＣｌ2、０．８ｍＭのＭｇＳＯ4、ｐＨ７．４）
中に再懸濁させた。使用まで、膜を氷上に保存した。
【００７９】 アミノテトラリン（Ｉ）が細胞膜に結合するために125Ｉ−ＰＹＹと競合する
、当業者に知られた競合的結合性測定法が使用された。簡単に言うと、膜に結合
された125Ｉ−ＰＹＹが少ないことは、化合物が良好な阻害剤（競合剤）である
ことを意味する。結合された125Ｉ−ＰＹＹは膜の遠心分離、上澄み液の吸引、
残留125Ｉ−ＰＹＹの洗浄及びそれに続くｇ−計測器における結合試料の計測に
より決定される。
【００８０】 放射性リガンド結合測定法 試験される化合物を結合バッファー中の１０×ストックとして調製し、最初に
測定管（ＲＩＡ ｖｉａｌｓ，Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に添加した。各１０×化合物
のストック２０μＬをバイアルにピペットで入れ、結合バッファー中で０．２５
％ＢＳＡ中２００ｐＭの濃度に希釈された125Ｉ−ＰＹＹ（ＮＥＮカタログ番号
ＮＥＸ２４０）８０μＬを化合物の管に添加する（125Ｉ−ＰＹＹの最終濃度は
８０ｐＭである）。各管に、膜１００μＬを添加し、混合物をピペット操作によ
り２回撹拌する。試料を室温で１時間培養する。次いで、バイアルを含むアルミ
ナム鋳物のプレート（Ｓａｒｓｔｅｄｔ）をＳｏｒｖａｌｌ ＲＴ６０００にお
いて、３２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。次いで、上澄み液を吸引する。
各バイアルに、４００μＬのＰＢＳを添加し、次いでこれを再度吸引する。次い
で、バイアルをキャリヤーのポリプロピレン１２×７５チューブに入れ、ガンマ
計測器（Ｐａｃｋａｒｄ）で計測する。３００ｎＭのＮＰＹの存在下で非特定の
結合が決定される。125Ｉ−ＰＹＹ結合の抑制百分率を試験試料（化合物（Ｉ）
）から非特定結合を差し引き、これらを計測し、そして全体の結合で割り、１０
０をかけることにより、計算される。
【００８１】
【表１】
【００８２】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/12 9/12 15/00 15/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 209/16 Ｃ０７Ｄ 209/16 213/38 213/38 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 バクスター，エレン・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州19038グ レンサイド・ノースケスウイツクアベニユ ー148 (72)発明者 カーソン，ジヨン・アール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19403ノ リスタウン・リツテンハウスブールバード 551 (72)発明者 ルドビチ，ドナルド・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18951ク エイカータウン・マジロード1390 (72)発明者 ヤングマン，マーク・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18974ウ オーミンスター・イーストストリートロー ド675 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA02 CA06 CA27 CB01 CB02 CB08 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC13 BC17 BC38 BC42 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA36 ZA42 ZA70 ZA72 ZA81 ZC02 ZC21 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB13 EB02 FB01 GB01 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 FA11 MA01 MA04 MA14 NA14 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA36 ZA42 ZA70 ZA72 ZA81 ZC02 ZC21 ZC35 4H006 AA01 AB20 AB21 BJ50 BP30 BU44

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、置換基
    がクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロから選択される置換Ｃ1-8
    アルコキシ、トリフルオロアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ並びに、置換基がクロ
    ロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロ、トリフルオロアルキル及びＣ1- 8 アルコキシから選択される置換Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3 -8 シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8ジアル
    キルアミノ、Ｃ4-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フ
    ェニル並びに、置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選
    択される置換フェニル、からなる群から独立して選択され、 ｎは０〜２であり、 Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フルオロ及びクロロのよう
    なハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6ア
    ルキルアミノ及びＣ1-6ジアルキルアミノから選択される置換フェニル、ナフチ
    ル、フェノキシ、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオ
    ロＣ1-6アルキル、シアノ及びニトロから選択される置換フェノキシ、フェニル
    チオ並びに、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ及びアミノから選択される
    置換フェニルチオ、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリル
    のようなヘテロアリール基、並びに置換基がＣ1-6アルキル及びハロから選択さ
    れる置換ヘテロアリール、からなる群から選択され、 ＬはＣ1-8アルキレン、Ｃ2-8アルケニレン、Ｃ2-8アルキニレン、Ｃ1-4アルキ
    レンＣ3-8シクロアルキレン、からなる群から選択され、 Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル、置換基がアルコキシ及びハロから選択される置換Ｃ1- 8 アルキル、アルコキシアルキルオキシ、シクロアルキル、置換基がアルコキシ
    及びハロから選択される置換シクロアルキル、フェニル、置換基がＣ1-8アルキ
    ル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ
    及びシアノから選択される置換フェニル、ナフチル、置換基がハロ、ニトロ、ア
    ミノ及びシアノから選択される置換ナフチル、ヘテロアリール基がインドリル、
    ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選択されるヘテ
    ロアリール、並びに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選択される置
    換ヘテロアリール、から選択される］ の化合物並びに それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1がハロ、アルキル、アルコキシ又は水素であり、Ｒ2がア
    ルキル、ハロ、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又はナフチルであり、
    ｎが０〜２であり、Ｌがアルキレンであり、そしてＲ3がアルキル、置換アルキ
    ル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、
    請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2のヘテロアリール基がピリジル、ピリミジル、フリル、
    チエニル及びイミダゾリルから選択される、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3のヘテロアリール基がインドリル、ピリジル、ピリミジ
    ル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選択される、請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 製薬学的に許容できる塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸
    塩及びトリフルオロ酢酸塩から選択される、請求項１の化合物。
  6. 【請求項６】 式 【化２】 ［式中、 Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、置換基
    がクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロから選択される置換Ｃ1-8
    アルコキシ、トリフルオロアルキル、Ｃ1-8アルキルチオ並びに、置換基がクロ
    ロ、ブロモ、フルオロ及びヨードのようなハロ、トリフルオロアルキル及びＣ1- 8 アルコキシから選択される置換Ｃ1-8アルキルチオ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3 -8 シクロアルキルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8ジアル
    キルアミノ、Ｃ4-8シクロアルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ1-5アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1-5アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、カルバモイル、フ
    ェニル、並びに置換基がハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びシアノから選
    択される置換フェニル、からなる群から独立して選択され、 ｎは０〜２であり、 Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、フルオロ及びクロロのよう
    なハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、フェニル、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルコキシ、トリフルオロＣ1-6アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6ア
    ルキルアミノ及びＣ1-6ジアルキルアミノから選択される置換フェニル、ナフチ
    ル、フェノキシ、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオ
    ロＣ1-6アルキル、シアノ及びニトロから選択される置換フェノキシ、フェニル
    チオ並びに、置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、ニトロ及びアミノから選択される
    置換フェニルチオ、ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル、及びイミダゾリ
    ルのようなヘテロアリール基、並びに置換基がＣ1-6アルキル及びハロから選択
    される置換ヘテロアリール、からなる群から選択され、 Ｌ’がＣ1-7アルキレン、Ｃ2-7アルケニレン、Ｃ2-7アルキニレン、Ｃ1-3アル
    キレンＣ3-8シクルアルキレン、からなる群から選択され、 Ｒ3は、Ｃ1-8アルキル、置換基がアルコキシ及びハロから選択される置換Ｃ1- 8 アルキル、アルコキシアルキルオキシ、シクロアルキル、置換基がアルコキシ
    及びハロから選択される置換シクロアルキル、フェニル、置換基がＣ1-8アルキ
    ル、ハロ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルコキシ
    及びシアノから選択される置換フェニル、ナフチル、置換基がハロ、ニトロ、ア
    ミノ及びシアノから選択される置換ナフチル、ヘテロアリール基がインドリル、
    ピリジル、ピリミジル、フリル、チエニル及びイミダゾリルから選択されるヘテ
    ロアリール、並びに置換基がハロ、ニトロ、アミノ及びシアノから選択される置
    換ヘテロアリール、から選択される］ の化合物。
  7. 【請求項７】 【化３】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  8. 【請求項８】 【化４】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  9. 【請求項９】 【化５】 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−６−メトキシ−
    Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−２−ナフタレンアミン、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−６−メトキシ−Ｎ−（２−（３−イ
    ンドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・
    半フマル酸塩、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素、及び ラセミ−シス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフ
    ェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭
    化水素、 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  11. 【請求項１１】 ラセミ−トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）
    −Ｎ−（２−メトキシフェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
    ナフタレンアミン・一シュウ酸塩、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニルメチル
    ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシ
    フェニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一
    臭化水素、 ラセミ−トランス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ−（２−（３−
    インドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン
    ・一シュウ酸塩、 ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル−２−
    オキソメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭
    化水素、及び ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−７−メトキシ−Ｎ−（２−（３−イ
    ンドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・
    ０．８フマル酸塩０．８メタノール０．２水和物、 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  12. 【請求項１２】 ラセミ−トランス−１−（フェニルメチル）−７−メトキ
    シ−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ２−ナフタレンアミン・一シュウ酸塩、 ラセミ−シス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリル）
    エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・半フマル酸
    塩メタノール、 ラセミ−トランス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−（３−インドリ
    ル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一シュ
    ウ酸塩、 ラセミ−シス−１−（２−ナフチルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニルメ
    チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・一臭化水素、
    及び ラセミ−シス−１−（フェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシフェニル−２−
    オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン、 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 ラセミ−シス−１−（４−フルオロフェニルメチル）−Ｎ
    −（３−フェニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレン
    アミン・一臭化水素、及び ラセミ−シス−１−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンアミン・
    一臭化水素、 からなる群から選択される請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 治療的に有効量の請求項１の化合物を、そのような処置の
    必要時に、哺乳動物に投与することを含んでなる、ＮＰＹ受容体のサブタイプＹ
    ５と関連した障害及び疾患の処置法。
  15. 【請求項１５】 治療的に有効量の請求項１の化合物及び製薬学的に許容で
    きる担体を含んでなる、ＮＰＹ受容体のサブタイプと関連した疾患又は障害の処
    置のための製薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 食餌摂取障害、肥満、神経性過食症、糖尿病、ジスピリピ
    ディミア（dyspilipidimia）、高血圧症、記憶喪失、癲癇発作、偏頭痛、睡眠障
    害、疼痛、性的／生殖障害、鬱病、不安、脳出血、ショック症状、うっ血性心不
    全、鼻うっ血又は下痢により惹起された障害又は疾患状態の処置のための、請求
    項１２に記載の製薬学的組成物。
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