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JP2001131149A - 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 - Google Patents

選択的セロトニン再取り込み阻害剤

Info

Publication number
JP2001131149A
JP2001131149A JP31647699A JP31647699A JP2001131149A JP 2001131149 A JP2001131149 A JP 2001131149A JP 31647699 A JP31647699 A JP 31647699A JP 31647699 A JP31647699 A JP 31647699A JP 2001131149 A JP2001131149 A JP 2001131149A
Authority
JP
Japan
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group
optionally substituted
reuptake inhibitor
serotonin reuptake
atom
Prior art date
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Pending
Application number
JP31647699A
Other languages
English (en)
Inventor
Toru Takado
透 高堂
Hideji Masumoto
秀治 増本
Atsuyuki Kojima
淳之 小島
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP31647699A priority Critical patent/JP2001131149A/ja
Publication of JP2001131149A publication Critical patent/JP2001131149A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有する選
択的セロトニン再取り込み阻害剤を提供する。 【解決手段】次式で表される化合物、そのプロドラッグ
又はそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするセロ
トニン再取り込み阻害剤。 【化１】 Ｃｙ１は単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素環基及び
二環の縮合複素環基からなる群から選ばれる環状基を表
す。但し、これらの環状基は置換基を有していてもよ
く、また、環状基が二環の縮合環基である場合は当該縮
合環を構成する環の少なくとも一つは芳香族環である。
Ｃｙ２は置換されていてもよいアリール基等を、Ｙ１及
びＹ２は単結合、メチレン等を、Ｙ３はアルキレン等
を、Ｙ４はアルキレン等を、Ｙ５は単結合、酸素原子等
を、Ｒ１及びＲ２は水素原子または置換基を、Ｒ３及び
Ｒ４は水素原子、水酸基等を、Ｑ及びＺはメチンまたは
窒素原子を、ｎ及びｍは１、２または３を表す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はセロトニン再取り込み阻
害剤に関する。本発明のセロトニン再取り込み阻害剤
は、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有し、ドーパ
ミン及びノルアドレナリン再取り込み作用が弱く、セロ
トニン再取り込み阻害の強い選択的セロトニン再取り込
み阻害剤である。更に本発明は、そのような選択的セロ
トニン再取り込み阻害作用を有する新規な化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】鬱病は全ゆる年令の人に影響を与える慢
性病である。現在、使用されている各種の抗鬱剤のうち
最も成功を成功を収めているは、選択的セロトニン再取
り込み阻害剤（以下、ＳＳＲＩと略すこともある）であ
る。ＳＳＲＩはドーパミン及びノルアドレナリン再取り
込み阻害作用よりも高いセロトニン再取り込み阻害作用
を有する。ＳＳＲＩとして市販された最初の薬剤はジメ
リジン（zimelidine）であった。その後の上市された或
いは開発下にある他のＳＳＲＩとしては、たとえばフル
オキセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxam
ine）、シタロプラム（citalopram）、セリクラミン（c
ericlamine）、フェモキセチン（femoxetine）、イフォ
キセチン（ifoxetine）、シアノドチエピン（cyanodoth
iepin）、セルトラリン（sertraline）、パロキセチン
（paroxetine）およびリトキセチン（litoxetine）が挙
げられる。
【０００３】現在、抗うつ薬としてもっとも成功を収め
ているＳＳＲＩであるが、まだいくつかの問題点が指摘
されている。そのうち代表的なものは、全患者の約１／
３は難治性の患者であり、ＳＳＲＩが十分な効果を上げ
られないこと及び十分な臨床的効果が発現するまでに３
〜８週間を必要とすることの２点である。特にこの抗う
つ作用の緩慢な発現は以下の問題を引き起こす。抗うつ
作用の発現は緩慢であるが副作用は直ちに起こるため、
患者が薬剤の治療的効果を得ることなく、副作用のみを
経験する易損性期(vulnerable period)を招く。このた
めしばしば、この期間中も同じ処置を続けるように患者
を説得することが治療医師にとって重い負担になる。さ
らに、自殺を図るおそれのある患者においては、作用の
開始が徐々であることで、患者は十分なうつ症状の改善
を経験する前に自発性（initiative）を回復するため、
自殺の危険性およびたびたびの入院の必要性などが生じ
る。従って、作用が素早く発現するような抗うつ薬の開
発が望まれている
【０００４】ＳＳＲＩが抗うつ作用の発現まで数週間を
必要とすることは以下の理由による。ＳＳＲＩはセロト
ニン代謝回転の急性セロトニン再取り込みを阻害する。
この作用がセロトニンニューロンの神経終末において起
こることにより、セロトニンによる神経伝達が強化され
る。しかしながらＳＳＲＩによる急性セロトニン再取り
込み阻害作用は縫線核に存在するセロトニンニューロン
細胞体や樹状突起においても起こるので、縫線核では５
−ＨＴ１Ａ自己受容体を介するセロトニンニューロンの
自己発火抑制（negative feedback反応）も強化する。
この結果、ＳＳＲＩの初期投与では、セロトニンニュー
ロンにおける神経伝達は全体として期待されるほど強化
されないことになる。一方、数週間ＳＳＲＩの服用を続
けるうちに、縫線核のセロトニンニューロン細胞体およ
び樹状突起上にあるセロトニン１Ａ自己受容体は脱感作
され、negative feedback反応が消失する。この際、よ
うやくセロトニンニューロンの発火抑制が解除され、セ
ロトニンニューロンの活動性の亢進と神経終末でのセロ
トニン取り込み阻害が協調して奏効し、セロトニン神経
伝達が強化され抗うつ作用が発現する。したがって、セ
ロトニン１Ａ受容体アンタゴニストによりセロトニン１
Ａ自己受容体を遮断してセロトニンのnegative feedbac
k反応を止めるか、あるいはセロトニン１Ａ受容体アゴ
ニストによりセロトニン１Ａ自己受容体を積極的に刺激
し脱感作までの期間を短縮することで、ＳＳＲＩの作用
発現までの期間を短縮したり、抗うつ効果を増強したり
することができる。つまり、セロトニン１Ａ受容体に対
し親和性を有し、かつ、選択的セロトニン再取り込み阻
害作用を有する化合物はその抗うつ作用が強く、作用発
現期間の短縮された精神疾患治療薬となり得る。確か
に、セロトニン１Ａ受容体に対して高い親和性を有する
ピンドロールなどは、うつ病患者におけるセロトニン再
取り込み阻害薬の作用を増強すること、また作用発現時
間を短縮することが報告されている（Arch，Gen．Phsyc
hiatry，Vol．51．Mar．1994）。
【０００５】アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
ルあるいはシクロアルキルアルキル置換含窒素飽和複素
環誘導体に関する文献は多数存在する。しかし本発明の
ように一つの分子中に2つのアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキルあるいはシクロアルキルアルキル置換
含窒素飽和複素環を持つ誘導体のデータはほとんどな
い。ＷＯ９８／１８７８８、ＷＯ９８／８８２６にはニ
ューロキニン拮抗剤としてピペラジン誘導体が開示され
ている。しかしピペラジン環にアリールあるいはアラル
キル置換基が必須とされている。ＷＯ９６／５１８５に
はシグマ2選択性リガンドとしてアルキルアミノ誘導体
が開示されている。が、これは２つの含窒素飽和複素環
のうち一方がナフトスルタム等の特定のヘテロアリール
アルキルで置換されたものに限定されている。ＤＥ４１
２３５９９には抗菌剤として２−アリール−２−ヒドロ
キシ−１，３−ビスアミン誘導体が開示されている。Ｅ
Ｐ４２８４３４にはニューロキニン拮抗剤として１，４
−ジアルキルピペリジン・ピペラジン誘導体が開示され
ている。このものは２つの含窒素飽和複素環を繋ぐメチ
レン鎖のある一つの炭素原子上にアリール基とアシルア
ミノメチル基が同時に置換していることが必須である。
ＥＰ５１２９０１にはニューロキニン拮抗剤としてポリ
サイクリックアミン化合物が開示されている。このもの
はピペリジン環の４位にアリール置換基が必須とされて
いる。ＷＯ９５／２４３９０にはカルシウムチャンネル
拮抗薬としてフェニル（アルキル／アルコキシ）−１−
アミノアルキル置換ピペリジン・ピロリジン誘導体が開
示されている。ＷＯ９７／９３０８にはニューロペプチ
ドＹ拮抗薬としてインドリル誘導体が開示されている。
これら先行文献のいずれにも例示化合物として本発明に
あたるような化合物は開示されておらず、また以上の先
行文献のいずれにもセロトニン１Ａ受容体に対し親和性
を有し、選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する
との記載はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、セロトニン
１Ａ受容体に対し親和性を有する選択的セロトニン再取
り込み阻害剤を提供することを目的とする。本発明は具
体的には、ヒトまたは動物におけるうつ病、季節的情動
障害および気分変調を含む気分障害；全般性不安障害、
強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；広場恐
怖症、回避的人格異常；社会的恐怖症；強迫反応障害；
心的外傷後ストレス障害；心身症；痴呆、健忘症および
加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不
良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡
眠障害；精神分裂病;アルコール、たばこ、ニコチン等
の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイ
マー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パ
ーキンソン病の痴呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パ
ーキンソン症候群および晩発性ジスキネジーを含むパー
キンソン病；過プロラクチン血症などの内分泌異常；血
管痙攣（特に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および
分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含
む性的機能不全；並びに薬物依存症等の治療剤として有
用な、セロトニン１Ａ受容体に対し親和性を有する選択
的セロトニン取り込み阻害剤の提供を目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は下記の［１］〜
［１１］の発明に関する。すなわち、［１］ 式（１）
【化３】 （式中、Ｃｙ１は単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素
環基および二環の縮合複素環基からなる群から選ばれる
環状基を表す。但し、これらの環状基は置換基を有して
いてもよく、また、環状基が二環の縮合環基である場合
は当該縮合環を構成する環の少なくとも一つは芳香族環
である。Ｃｙ２は置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されて
いてもよいシクロアルキル基を表す。Ｙ１およびＹ
２は、各々独立して単結合、メチレンまたは酸素原子を
表す。Ｙ３は、置換されていてもよいアルキレンを表
す。Ｙ４は、置換されていてもよいアルキレン、置換さ
れていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよ
いアルキニレンを表す。Ｙ５は、単結合、酸素原子、硫
黄原子または−ＮＨ−を表す。Ｒ１およびＲ２は、各々
独立して水素原子または置換基を表す。Ｒ３およびＲ４
は、各々独立して水素原子、水酸基またはアルキル基を
表す。ＱおよびＺは、各々独立してメチンまたは窒素原
子を表す。ｎおよびｍは、各々独立して１、２または３
を表す。）で表される化合物、そのプロドラッグまたは
それらの薬学上許容される塩を有効成分とするセロトニ
ン再取り込み阻害剤、
【０００８】［２］ Ｙ１およびＹ２の一方が単結合で
あり他方が酸素原子であるか、または両者が単結合であ
る［１］記載のセロトニン再取り込み阻害剤、［３］
Ｒ３およびＲ４が水素原子である［１］又は［２］記載
のセロトニン再取り込み阻害剤、［４］ ｍが２であ
り、ｎが２である［１］、［２］または［３］記載のセ
ロトニン再取り込み阻害剤、［５］ Ｚが窒素原子であ
る［１］、［２］、［３］または［４］の記載のセロト
ニン再取り込み阻害剤、［６］ Ｑが窒素原子である
［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載のセ
ロトニン再取り込み阻害剤、［７］ Ｃｙ２が置換され
ていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳
香族複素環基である［１］、［２］、［３］、［４］、
［５］または［６］記載のセロトニン再取り込み阻害
剤、［８］ Ｙ５が単結合または酸素原子である
［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］また
は［７］記載のセロトニン再取り込み阻害剤、［９］
Ｙ５が単結合である［１］、［２］、［３］、［４］、
［５］、［６］または［７］記載のセロトニン再取り込
み阻害剤、［１０］ 抗不安薬または抗うつ薬である
［１］記載のセロトニン再取り込み阻害剤、および
【０００９】［１１］式（１−Ａ）
【化４】 （式中、Ｃｙ３は単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素
環基および二環の縮合複素環基からなる群から選ばれる
環状基を表す。但し、これらの環状基は置換基を有して
いてもよく、また、環状基が二環の縮合環基である場合
は当該縮合環を構成する環の少なくとも一つは芳香族環
である。Ｃｙ４は置換されていてもよいアリール基、置
換されていてもよい芳香族複素環基または置換されてい
てもよいシクロアルキル基を表す。Ｙ６およびＹ７は、
一方が単結合を、他方が単結合または酸素原子を表す。
Ｙ８は置換されていてもよいアルキレンを表す。Ｙ９は
単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されて
いてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいア
ルキニレンを表す。Ｙ１０は単結合、酸素原子、硫黄原
子または−ＮＨ−を表す。Ｒ５およびＲ６は、各々独立
して水素原子または置換基を表す。Ｒ７およびＲ８は、
各々独立して水素原子、水酸基またはアルキル基を表
す。Ｗはメチンまたは窒素原子を表す。ｎは、１、２ま
たは３を表す。）で表される化合物、そのプロドラッグ
またはそれらの薬学上許容される塩に関し、さらに本発
明は以下の［１２］〜［１６］の態様を包含する。
【００１０】［１２］Ｒ７およびＲ８が水素原子である
［１１］記載の化合物、そのプロドラッグまたはそれら
の薬学上許容される塩、［１３］Ｙ９が置換基を有する
アルキレン基であり、Ｙ１０が単結合又は置換基を有す
るアルキレン基である［１１］または［１２］記載の化
合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容され
る塩、［１４］Ｗが窒素原子である［１１］、［１２］
または［１３］記載の化合物、そのプロドラッグまたは
それらの薬学上許容される塩、［１５］Ｃｙ４が置換基
を有するアリール基もしくは置換基を有する芳香族複素
環基である［１１］、［１２］、［１３］または［１
４］記載の化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬
学上許容される塩、［１６］Ｙ１０が単結合もしくは酸
素原子である［１１］、［１２］、［１３］、［１４］
または［１５］記載の化合物、そのプロドラッグまたは
それらの薬学上許容される塩、に関する。
【００１１】式（１）及び式（１−Ａ）における基を具
体的に以下に説明する。単環の芳香族基としては、例え
ばフェニル、トリル等の炭素原子数8以下のアリール
基、並びに、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フ
リル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリ
ミジニル、テトラゾリル等の窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれる複素原子１〜４個を有する５〜６
員環の複素芳香族基が挙げられる。二環の縮合炭化水素
環基とは、ベンゾ環と５〜７員炭化水素環とが縮合して
できる二環の炭化水素環の環原子に遊離価を持つ一価の
基をいう。５〜７員炭化水素環は芳香族環でも脂肪族環
でもよい。二環の縮合炭化水素環基としては、例えばナ
フチル、１，４−ジヒドロナフチル、５，６，７，８−
テトラヒドロナフチル等が挙げられる。二環の縮合複素
環基とは、ベンゾ環と芳香族もしくは脂肪族複素環、
芳香族複素環と脂肪族炭化水素環もしくは脂肪族複素
環、または二つの芳香族複素環、が縮合してできる二
環の縮合複素環の環原子に遊離価を持つ一価の基をい
う。二環の縮合複素環を構成する芳香族もしくは脂肪族
複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれる１〜３個の複素原子を有する５〜６員の芳香
族もしくは脂肪族複素環が挙げられ、さらに具体的に
は、芳香族複素環としては例えばピロール、イミダゾー
ル、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、
イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリ
ジン、ピラジン、ピリミジン等が、脂肪族複素環として
は例えばピロリン、イミダゾリン、ピラゾリン、ジヒド
ロピリジン、ピラン、ジオキサン等が挙げられる。二環
の縮合複素環を構成する脂肪族炭化水素環としては、シ
クロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、
シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン
等の１〜２個の二重結合を持つ炭素原子数５〜８個の炭
化水素環が挙げられる。二環の縮合複素環の代表的な例
としては、例えば窒素原子を１又は２個含む２環の縮合
複素環が挙げられ、具体的には例えば、インドール、イ
ソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリ
ン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン等が挙げら
れる。
【００１２】単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素環基
および二環の縮合複素環基における置換基としては、例
えば炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数３〜７
のシクロアルキル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ
基、水酸基、ハロゲン原子、炭素原子数２から７のアシ
ル基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、アミノ
基、炭素原子数１〜６のアルキルアミノ基、炭素原子数
２〜１２のジアルキルアミノ基、ピロリジニル基等が挙
げられる。
【００１３】アリール基としては例えば、炭素原子数１
０以下のアリール基が挙げられ、具体的には例えば、フ
ェニル、ナフチル等が挙げられる。芳香族複素環基とし
ては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれる複素原子を１〜２個含む（但し、酸素原子と硫黄
原子とは同時に含まれない）５〜６員の単環芳香族複素
環の環原子に遊離価を持つ一価の基および、そのような
単環芳香族複素環と芳香族環（ベンゾ環または単環芳香
族複素環）が縮合した２環性の芳香族複素環の環原子に
遊離価を持つ一価の基が挙げられ、具体的には、例えば
ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサ
ゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾー
ル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、イ
ンドール、イソインドール、ベンズイミダゾール、ベン
ゾフラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、キ
ノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キ
ナゾリン等が挙げられる。
【００１４】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル等の炭素原子数３〜７のシクロア
ルキル基が挙げられる。Ｃｙ２およびＣｙ４における置
換アリール基、置換芳香族複素環基または置換シクロア
ルキル基における置換基としては、例えば炭素原子数１
〜６のアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル
基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、水酸基、ハロゲ
ン原子、炭素原子数２から７のアシル基、トリフルオロ
メチル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素原子数２か
ら７のアシルアミノ基、炭素原子数１〜６のアルキルア
ミノ基、炭素原子数２〜１２のジアルキルアミノ基、カ
ルバモイル基、炭素原子数１〜６のアルキルカルバモイ
ル基、炭素原子数２〜１２のジアルキルカルバモイル
基、ピロリジニル基等が挙げられる。
【００１５】アルキレンとしては、例えば炭素原子数１
〜８の直鎖状または分枝鎖状アルキレンが挙げられ、具
体的には例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、メチルエチレン（プロピレン）、エチ
ルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリ
メチレン、３−メチルトリメチレン、１−メチルテトラ
メチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテト
ラメチレン、４−メチルテトラメチレン、２，３−ジメ
チルテトラメチレン等が挙げられる。アルケニレンとし
ては、例えば炭素原子数３〜４のアルケニレンが挙げら
れ、具体的には例えば、プロペニレン、ブテニレン等が
挙げられる。アルキニレンとしては、例えばプロピン−
１，３−ジイル、ブチニレン等の炭素原子数３〜４のア
ルキニレンが挙げられる。アルキレンの置換基として
は、例えば水酸基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基等が挙げられる。アルケニレン及びアルキニレンの置
換基としては、例えばハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６における置換基としては、例
えば炭素原子数１〜６のアルキル基及びハロゲン原子な
どが挙げられる。炭素原子数１〜６のアルキル基として
は、直鎖または分枝状の炭素原子数１から６のアルキル
基が挙げられ、具体的には例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、
１−エチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【００１６】炭素原子数１〜６のアルコキシ基として
は、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１から６の低
級アルコキシ基が挙げられ、具体的には例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキ
シ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキ
シ等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ
る。炭素原子数１〜６のアルキルアミノ基とは炭素原子
数１〜６のアルキル基で置換されたアミノ基であり、具
体的には、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プ
ロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられる。炭素
原子数２〜１２のジアルキルアミノ基としては、例え
ば、同一または異なった２個の炭素原子数１〜６のアル
キル基で置換されたアミノ基等が挙げられ、さらに具体
的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメ
チルアミノ基等が挙げられる。炭素原子数２から７のア
シル基としては、例えば炭素原子数２から７のアルカノ
イル基、炭素原子数７以下のアロイル基が挙げられ、さ
らに具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプ
タノイル、ベンゾイル等が挙げられる。炭素原子数２か
ら７のアシルアミノ基のアシル基としては上記と同様な
例が挙げられる。炭素原子数１〜６のアルキルカルバモ
イル基とは炭素原子数１〜６のアルキル基で置換された
カルバモイル基であり、具体的には、例えばメチルカル
バモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモ
イル基、ブチルカルバモイル基等が挙げられる。炭素原
子数２〜１２のジアルキルカルバモイル基としては、例
えば、同一または異なった２個の炭素原子数１〜６のア
ルキル基で置換されたカルバモイル基等が挙げられ、さ
らに具体的には、例えばジメチルカルバモイル基、ジエ
チルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基等が
挙げられる。アルキル基としては、炭素原子数１〜６の
アルキル基が挙げられる。
【００１７】本発明においてプロドラッグとは、生体内
で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記
式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、式
（１）の化合物が水酸基やカルボキシル基を有する場合
は、これらの基を修飾してプロドラッグを製造すること
ができる。
【００１８】下記の出発化合物（２）、（３）、
（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、
（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、
（１５）、（１６）、（１７）および（１８）について
は、そのうちあるものは新規であるが、後記の製造例お
よび実施例に記載の方法もしくはそれと同様の方法によ
り、または常法により製造することができる。目的化合
物（１）またはその塩は、以下の式に示す方法によって
製造できる。 製造法１
【化５】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｑ、Ｚ、ｍおよ
びｎは前記のとおりであり、Ｘは脱離基を表わす。）脱
離基としては、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどのハ
ロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシ、メシ
ルオキシなどのアシルオキシ基などが挙げられる。
【００１９】製造法１（アミンのアルキル化） 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（２）または
その塩を化合物（３）またはその塩と反応させることに
より得ることができる。反応は、必要により塩基の存在
下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不
活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点の範囲から
選択される温度で、１０分〜４８時間反応させることに
より行うことができる。塩基としては、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリ
ウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の金属ア
ルコキシド等が挙げられる。相間移動触媒としては、例
えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ
る。不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等
の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙
げられる。
【００２０】製造法２
【化６】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｚ、Ｘ、ｍおよ
びｎは前記のとおりである。）
【００２１】製造法２ 目的化合物（１’）またはその塩は、化合物（４）また
はその塩を化合物（５）またはその塩と反応させること
により製造することができる。反応は、必要により塩基
の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適
当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点の範
囲から選択される温度で、１０分〜４８時間反応させる
ことにより行うことができる。塩基、相間移動触媒およ
び不活性溶媒としては、上記の製造法１の場合と同様の
例が挙げられる。
【００２２】製造法３
【化７】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｚ、Ｘ、ｍおよびｎは
前記のとおりであり、Ｙ１１はアルキレンまたは置換基
を有するアルキレンを表す。）
【００２３】化合物（２）またはその塩を化合物（６）
またはその塩と反応させることにより中間体（７）を製
造することができる。この反応は必要により塩基の存在
下、また場合によっては相間移動触媒の存在下、適当な
不活性溶媒中で、約−２０℃〜用いた溶媒の沸点の範囲
から選択される温度で、１０分〜４８時間反応させるこ
とにより行うことができる。塩基、相間移動触媒、不活
性溶媒としては前記製造法１の場合と同様の例を挙げる
ことができる。中間体（７）のカルボニル基を還元する
ことにより化合物（１ａ）を得ることができる。還元反
応は、適当な還元剤を用いて、適当な不活性溶媒中、−
２０℃〜用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分〜
４８時間反応させることにより行うことができる。適当
な還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム
あるいはジボランなどを、適当な不活性溶媒としては、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒をそれぞれ挙げ
ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）加熱還流下、水素化リチウムアルミニウムを
用いて２０分〜１時間、還元反応を行うことにより化合
物（１ａ）を得ることができる。
【００２４】製造法４
【化８】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｚ、Ｘ、ｍおよびｎは
前記のとおりであり、Ｙ１２は、アルキレンまたは置換
基を有するアルキレンを表す。） 製造法３の場合と同様にして、化合物（８）またはその
塩を化合物（４）またはその塩と反応させて中間体
（９）を得、さらに中間体（９）を還元することによ
り、化合物（１ｂ）を製造することができる。
【００２５】製造法５
【化９】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｚ、ｍおよびｎは前記
のとおりであり、Ｙ１３はアルキレン基を表し、Ｘ−は
前記Ｘの陰イオンを表す。）
【００２６】目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合
物（２）またはその塩を化合物（１０）またはその塩
と、必要により塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させ
ることにより製造することができる。塩基としては、例
えばトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシ
ド等の金属アルコキシド等の塩基のほか、塩基に代えて
塩基性アルミナ、あるいは弗化カリウムを用いることが
できる。不活性溶媒としては、例えばアセトニトリル
や、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶
媒を挙げることができる。反応は、室温〜用いた溶媒の
沸点の間の温度で、1時間〜7日間、行うことができる。
より望ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性
溶媒中100℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、８時間
〜３日、反応させることにより化合物（Ｉｃ）を得るこ
とができる。
【００２７】製造法６
【化１０】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｚ、Ｙ１３、Ｘ−、ｍ
およびｎは前記のとおりである） 目的化合物（Ｉｃ）またはその塩は、製造法５の場合と
同様にして、化合物（５）またはその塩を化合物（１
１）またはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。
【００２８】製造法７
【化１１】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ４、Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ４、Ｑ、Ｘ、ｍおよ
びｎは前記のとおりである。） 目的化合物（１ｄ）またはその塩は、前記製造法１の場
合と同様にして、化合物（１２）またはその塩を化合物
（１３）またはその塩と反応させることにより製造する
ことができる。
【００２９】製造法８
【化１２】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｚ、Ｙ１１、ｍおよび
ｎは前記のとおりである。）
【００３０】化合物（１４）またはその塩を化合物
（５）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させ
ることにより中間体（７）を製造することができる。こ
のアミド結合形成反応は塩化チオニル、オキサリルクロ
ライド等を用いる酸クロライド法、クロロ炭酸エステル
等を用いる混合酸無水物法、あるいはジシクロヘキシル
カルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤
を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができ
る。中間体（７）を適当な還元剤（例えば水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムあるいはジボ
ランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン等のエーテル系溶媒）中、−２０℃〜用いた
溶媒の沸点の間の温度で、１０分〜４８時間反応させる
ことにより、化合物（１ａ）を得ることができる。より
具体的には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）加熱還流
下、水素化リチウムアルミニウムを用いて２０分〜１時
間、還元反応を行うことにより化合物（１ａ）を得るこ
とができる。
【００３１】製造法９
【化１３】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｑ、Ｚ、Ｙ１２、ｍお
よびｎは前記のとおりである。）化合物（２）またはそ
の塩を化合物（１５）またはその塩と反応させてアミド
結合を形成させることにより中間体（１６）を製造する
ことができる。さらに、中間体（１６）を還元すること
により化合物（１ｅ）を得ることができる。アミド結合
形成反応および還元反応は、製造法８の場合と同様にし
て行うことができる。
【００３２】製造法１０
【化１４】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎは
前記のとおりであり、Ｙ１４はアルキレンまたは置換基
を有するアルキレンを表す。）
【００３３】目的化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合
物（１２）またはその塩を化合物（１７）またはその塩
と、必要によりルイス酸（例えばイッテルビウムトリフ
レート等）の存在下、適当な不活性溶媒（例えばアセト
ニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水
素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくは
これらの混合溶媒）中、−２０℃〜用いた溶媒の沸点の
間の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより得
ることができる。
【００３４】製造法１１
【化１５】 （上記式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、
Ｙ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｑ、Ｚ、Ｙ１４、ｍお
よびｎは前記のとおりである。）
【００３５】目的化合物（１ｇ）またはその塩は、化合
物（１２）またはその塩を化合物（１８）またはその塩
と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られ
る。還元剤としては水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウムを用いることができ、化合物（１
２）と化合物（１８）はそのまま混合しても、あるいは
あらかじめシッフ塩基を形成させておいてから反応させ
てもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニト
リルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化
炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，
４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混
合溶媒中、−２０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、
１０分〜４８時間反応させることにより行うことができ
る。
【００３６】本明細書を通じて、アミノ酸、ペプチド、
保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用され
ているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による
略号で表わすことがある。出発化合物および目的化合物
の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無
毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）のような酸付加塩、
アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸など）との塩、または、アルカリ金属塩（例えば
ナトリウム塩、カリウム塩など）およびアルカリ土類金
属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）など
の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜
選択することができる。
【００３７】上記において説明した製造法において、反
応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化
するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合
は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護するこ
とにより目的化合物を得ることができる。保護基として
は、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニ
ル、アセチル、ベンジル等の、プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Gr
oups in Organic Synthesis)、グリーン(T．W./)著、ジ
ョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッ
ド(John Wiley &Sons Inc.)（１９８１年）等に記載さ
れている保護基をあげることができる。保護基の導入お
よび脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例え
ば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック
・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesi
s)、グリーン(T．W．Greene)著、ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & So
ns Inc.)（１９８１年）参照］等に記載の方法あるいは
それらに準じて得ることができる。
【００３８】また、前記式（１）又は（１−Ａ）の化合
物において、官能基を変換することによって、式（１）
又は（１−Ａ）の別の化合物としてもよい。官能基の変
換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘン
シブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Com
prehensive Organic Transformations)、Ｒ．Ｃ．ラロ
ック(Larock)著（１９８９年）等］によって行うことが
できる。上記各製造法における中間体および目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。
【００３９】化合物（１）の中には、互変異性体が存在
し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての
可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。 化合
物（１）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩の形
で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、
遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解も
しくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法によ
り塩を形成させればよい。 また、化合物（１）および
その薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒と
の付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も
本発明に包含される。化合物（１）およびその他の化合
物には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体
が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物
はすべてこの発明の範囲に包含される。
【００４０】目的化合物（１）およびその医薬として許
容しうる塩は、ＳＲＩ（セロトニン再取り込み阻害）作
用などの薬理作用を有する。それゆえ、セロトニン神経
系が介在する疾患、例えば、うつ病、季節的情動障害お
よび気分変調を含む気分障害；全般性不安障害およびパ
ニック障害を含む不安障害；広場恐怖症、回避的人格異
常；社会的恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障
害；心身症などの治療または予防に有用である。さら
に、本発明の目的化合物（１）およびその医薬として許
容しうる塩は、痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶
障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓
を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；精神分裂
病；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群
発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作
片頭痛；血管障害に関係した頭痛；パーキンソン病の痴
呆、抑うつ、不安、神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群
および晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病などの
治療または予防にも有用である。本発明の目的化合物
（１）およびその医薬として許容しうる塩は、さらに、
過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特
に、脳血管系の）；高血圧症；運動性および分泌の変化
が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能
不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用で
ある。
【００４１】医療目的には、本発明の化合物（１）およ
びその医薬として許容しうる塩は、局所、経腸、靜脈
内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管また
は経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した
固体状または液状の有機または無機賦形剤などの製薬上
許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用
できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレ
ット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリー
ム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル
剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール
剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げ
られる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、
湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加
えることができる。化合物（１）の用量は患者の年齢お
よび状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回
量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００
ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが、
例えばうつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気
分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安
といった疾患に対して有効である。一般には、１日当り
０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体の量を
投与することができる。
【００４２】以下に、試験例および実施例により、この
発明をさらに詳細に説明する。試験例１：[3H]citalopram binding を用いたスクリー
ニング試験 １−１大脳皮質膜標品の調製 膜標品はD’amatoらの方法１）に従って調製した。すな
わち、体重２００g前後のＳＤ系雄性ラット(日本ＳＬＣ
株式会社)を断頭致死させ、全脳を速やかに摘出し、氷
冷下で大脳皮質を分取した。これに湿重量に対して２５
倍量の緩衝液(50 mM Tris-HCl(pH=7.4),120mM NaCl,5mM
KCl)を加え、氷浴中でTeflon-glass homogenizerを用
いホモジナイズした。これを４℃にて45,000×ｇで１０
分間遠心分離して得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tr
is-HCl(pH=7.4),120mM NaCl,5mMKCl)にヒスコトロン
（登録商標）を用いて分散し、４℃にて45,000×ｇで１
０分間遠心分離した。更に再懸濁して洗浄操作を繰り返
した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁
した後−８０℃で凍結保存した。 １−２受容体結合実験 [3H]citalopram結合の測定はD’amatoらの方法1）に準
じて行った。すなわち、１２０mM NaClおよび５mM KCl
を含む５０mM Tris-HCl(pH=7.4)緩衝液で希釈した[3H]c
italopram(最終濃度0.7nM)５μl、大脳皮質膜標品(蛋白
量として72μg/well)１４６μl、およびジメチルスルホ
キシドに溶解した被験薬溶液４μlを加え全量を２００
μlとした。この液を室温で６０分間反応させた後、ガ
ラス繊維濾紙を用い速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス
繊維濾紙を同緩衝液２５０μlで２回洗浄した後、ACS-I
I（Amersham）４ml入りのガラスバイアルに移し、濾紙
上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンタ
ーを用いて測定した。[3H]citalopramの非特異的結合は
１００μM 5-HT存在下での結合量とした。次式により結
合阻害率を算出した： 結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在
下での[3H]citalopram結合量］−［100μM 5-HT存在下
での[3H]citalopram 結合量］｝／｛［被験物質非存在
下での[3H]citalopram結合量］−［100μM 5-HT存在下
での[3H]citalopram 結合量］｝ 引用文献 1) D'amato R. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 24
2, 364-371(1987)
【００４３】１−３試験結果
【００４４】試験例２：[3H]8-OH-DPAT binding試験 ２−１試験方法 Hall M.D.らの方法 ２）に準じて行った。約1週間の予
備飼育の後、動物を断頭し、速やかに脳を摘出した。こ
れから海馬を氷上で分取し、湿重量に対して４０倍量の
５０mM Tris-HCl (pH=7.4) を加え、氷浴中で Teflon-
glass homogenizer を用いてホモジナイズ (3 min, 1 s
troke/ min) し、その後 40,000×g で１０分間遠心分
離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（ 50 mM T
ris-HCl(pH=7.4)）にヒスコトロン（登録商標）を用い
て分散し、40,000×g で１０分間遠心分離（４℃）し
た。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得
られた沈渣を氷冷緩衝液（ 50 mM Tris-HCl (pH=7.4)）
にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、３７℃で
１時間インキュベートし、その後 40,000×g で１０分
間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作
を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に
懸濁した後−８０℃で凍結保存した。５０mM Tris-HCl
(pH=7.4)、４mM CaCl2 を含む緩衝液中に、[3H] 8-OH-D
PAT(最終濃度 2 nM) を５０μl、被検薬溶液を４μl、
海馬膜標品 (蛋白質量として８０μg / tube)１４６μl
を加え、全量２００μlの反応液を用いて測定した。反
応液を室温で３０分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上
に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝
液２５０μl で２回洗浄した後、ACS-II ( Amersham 社
)４ml 入りのカウンティングバイヤルに添加し、濾紙
上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定した。非特異的結合は１μM 8-OH-D
PAT存在下での結合量とした。次式により結合阻害率を
算出した： 結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在
下での[3H]8-OH-DPAT結合量］−[１μM 8-OH-DPAT存在
下での結合量］｝／｛［被験物質非存在下での[3H]8-OH
-DPAT結合量］−［１μM 8-OH-DPAT存在下での結合
量］｝ 引用文献 2) Hall M.D. et al., J. Neurochem., 44, 1685-1696
(1985)
【００４５】試験例３：５−ＨＴ１Ａ受容体作動試験 ３−１使用細胞および膜標品の調製 実験にはヒト5-HT1A受容体発現CHO細胞（human 5-HT1A
/CHO）を用いた。細胞は５%CO2インキュベーター中で、
１０% FCS、５００μg/ml Geneticinおよび１００U/ml
penicillin-１００μg/ml streptmycinを含むF12（すべ
てギブコ）にて培養し、膜標品はA.Newmanらの方法３)
にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（20mM HEP
ES、5mM MgSO4）にて剥離・採取した細胞を、テフロン
（登録商標）製ホモジナイザーでホモジナイズした後、
遠心操作（50,000ｘg、30min、4℃）を行なった。沈渣
は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存
した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にAlbumin
Bovine(SIGMA)を用いて、Dye ReagentConcentrate(BIO-
RAD)により定量した。 ３−２実験方法 ヒト5-HT1A受容体に対する[35S]GTPγS結合の測定は、
上記の膜標品を用い、A. Newmanらの方法３）に準じて
行なった。すなわち、１０-5Mの各被験物質を含む緩衝
液Ｂ(20mM HEPES、3mM MgSO4、3μM GDP、1mM DTT)中
に、０．０５nMの[3 5S]GTPγS（デュポンＮＥＮ）およ
び一定量（約50μg/tube）の膜標品を加え、全量１mlの
反応液を２２℃で２０分間インキュベートした。反応終
了後、反応液を氷冷した５mlの緩衝液Ｂで希釈し、ガラ
ス繊維ろ紙（Whatman、GF/B）を用いて速やかに吸引ろ
過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗
浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４mlのACS−I
Iを添加した。ろ紙上の[35S]GTPγSの放射活性を液体シ
ンチレーションカウンターで測定した。１０μMのGTPγ
S（Sigma）存在下で得られた非特異的結合から[35S]GTP
γSの特異的結合を求めた。各被験物質の5-HT1A受容体
作動活性は、１０μMの5-HTによる[35S]GTPγS結合増加
を１００%としたときの増加率で表わした。 引用文献： 3) Adrian Newman−Tancredi et al., Eur. J. Pharmac
ol., 307, 107-111(1996)
【００４６】実施例で得られた化合物について、上記の
試験例１、試験例２および試験例３の結果は表１に示す
とおりであった。 表１：試験結果
【表１】 ───────────────────────────────── 化合物 [3H]citalopram [3H]8-OH-DPAT 5-HT1A受容体 （実施例番号） 結合阻害率(%) 結合阻害率(%) 作動活性(%) ───────────────────────────────── ３ ９８ ７４ ４４ ６ ９７ ５９ ０ ９ １００ ４６ ５６ １２ １００ ５６ ３５ １５ ９７ ６６ ４４ ２１ ９９ ４６ ４２ ２８ ９８ ７２ ８５ ３４ ８４ ６０ ７６ ４０ ９９ ７６ ５６ ４５ ９８ ８９ ３５ ５２ ９３ ７９ ２６ ５６ ９８ ５４ ４９ ─────────────────────────────────
【００４７】参考例１ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル
−４−ピペリドン
【化１６】 氷冷した４−ピペリドン塩酸塩1水和物（29ｇ，189 mmo
l）と１，４−ジオキサン（120 mL）の混合物にジ−ter
t−ブチルジカーボネート（41.3g，189mmol）の１，４
−ジオキサン（120mL）溶液と１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（200mL）を同時に滴下し、３０分攪拌した。１，
４−ジオキサンを減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで
2回抽出した。有機層をあわせて、５% 硫酸水素カリウ
ム水溶液、蒸留水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去す
ることにより、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリドン(34.8 g，92.5 ％)を白色結晶として得た。1 H-NMRδ(CDCl3,ppm): 3.72(t, J=6.3Hz, 4H), 2.44(t,
J=6.3Hz, 4H), 1.50 (s, 9H).
【００４８】参考例２ ２−ナフチルメチルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイド
【化１７】 ２−ブロモメチルナフタレン(44.2g, 200mmol)、トリフ
ェニルホスフィン（52.4g, 200 mmol）、およびキシレ
ン（200mL）の混合物を窒素雰囲気下、2時間加熱還流し
た。室温まで放冷した後、生じた固体にジエチルエーテ
ルを加えて均一なスラリー状態にした後、濾取し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥して2−ナフチルメチルト
リフェニルホスホニウムブロマイド(89.9g, 93.0 ％)を
得た。
【００４９】参考例３ ４−（２−ナフチルメチル）ピ
ペリジン塩酸塩
【化１８】 ２−ナフチルメチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド(40.0 g，82.7 mmol)、tert−ブトキシカリウム（10.
23 g，91.1 mmol）、およびテトラヒドロフラン（240m
L）の混合物を窒素雰囲気下６０℃まで加熱し、Ｎ−ter
t−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(10.08 g，50.
6 mmol)を加えた。６時間その温度で攪拌した後、室温
まで放冷し、つづいて水中に注ぎ、ジエチルエーテルで
２回抽出した。有機層をあわせて、蒸留水、および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去した後、 残渣にジエチルエー
テルを加え析出した結晶を濾別した。濾液を活性炭処理
した後、減圧下に溶媒を留去し粗１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−(2−ナフチルメチル)ピペリジン（20.8
ｇ）を得た。このものは精製せずにそのまま次の反応に
使用した。1 H-NMRδ(CDCl3,ppm):7.82 - 7.77 (m, 3 H), 7.63 (s,
1 H), 7.48 - 7.41 (m,2 H), 7.33 (dd, J = 8.6，1.6
Hz, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.54 (t, J = 5.6Hz, 2
H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 5.6 H
z, 2 H), 2.39 (t,J = 5.6 Hz, 2 H), 1.49 (s, 9 H). 粗１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−ナフチル
メチル）ピペリジン(18.4 g)、酸化白金（33% 含水）
（1.25 g）、酢酸エチル(20mL)、メタノール (20mL)、
酢酸(20mL)の混合物を1気圧の水素雰囲気下、6時間攪拌
した。触媒をセライト上に濾別した後、濾液を減圧濃縮
して、粗１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２−ナ
フチルメチル)ピペリジン（19.1ｇ）を得た。このもの
は精製せずにそのまま次の反応に使用した。1 H-NMRδ(CDCl3,ppm):7.82 - 7.75 (m, 3 H), 7.57 (s,
1 H), 7.48 - 7.39 (m,2 H), 7.29 (dd, J = 8.1，1.6
Hz, 1 H), 4.08 (dm, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.70 (d, J
= 7.2 Hz, 2 H), 2.64 (tm, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.84
− 1.70 (m, 1H), 1.65 (dm, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.4
9 (s, 9 H), 1.23 (qd, J = 12.5，3.0Hz, 2 H). 粗1−tert−ブトキシカルボニル−4−(2−ナフチルメチ
ル)ピペリジン（19.1ｇ）、酢酸(40 mL)、および４N塩
酸／１，４−ジオキサン(20 mL)の混合物を窒素雰囲気
下、６０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで放冷した
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて
白色の沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して４
−（２−ナフチルメチル）ピペリジン塩酸塩(9.05 g，8
2.1 ％)を得た。1 H-NMRδ(DMSO-d6, ppm): 8.92 (br, 1 H), 8.68 (br,
1 H), 7.89 - 7.82(m, 3H), 7.68 (s, 1 H), 7.52 - 7.
41 (m, 2 H), 7.36 (dd, J = 8.3，1.6 Hz, 1 H), 3.20
(dm, J = 12.5 Hz, 2 H), 2.80 (tm, J = 12.5 Hz, 2
H), 2.70 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.98 − 1.84 (m, 1
H), 1.72 (dm, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.41(qd, J = 12.
5，3.0 Hz, 2 H).
【００５０】参考例４ ８−ベンジル−５，８−ジアザ
スピロ［４．５］デカン沃化物
【化１９】 1−ベンジルピペラジン（35.25 g，200 mmol）、1−ブ
ロモ−４−クロロブタン（34.3g，200 mmol）、炭酸カ
リウム（69 g，500 mmol）、およびアセトニトリル(250
mL)の混合物を窒素雰囲気下４時間５０℃で攪拌した。
無機物を濾別した後、濾液に沃化ナトリウム（30.0 g，
200 mmol）を加え３時間５０℃で攪拌した。無機物を熱
時濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加えて白色の沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
して８−ベンジル−５，８−ジアザスピロ［４．５］デ
カン沃化物(63.0 g，87.9 ％)を得た。
【００５１】参考例５ 8−(2−ブロモ−5−メトキシベ
ンジル)−5，8−ジアザスピロ[4.5]デカン ５−ａ） ２−ブロモ−５−メトキシベンジルピペラジ
ン２塩酸塩
【化２０】 ２−ブロモ−5−メトキシベンジルクロライド[特開平9
−169750に記載の方法に準じて合成した]（23.77 g，10
0 mmol）、１−tert−ブトキシピペラジン（20g，107 m
mol）、炭酸カリウム（37.1 g，269 mmol）、およびア
セトニトリル(10mL)の混合物を窒素雰囲気下４時間加熱
還流した。室温まで放冷した後、無機物を濾別し、濾液
を減圧濃縮し粗１−tert−ブトキシカルボニル−４−
（２−ブロモ−5−メトキシベンジル)ピペラジン（31.5
ｇ）を得た。このものは精製せずにそのまま次の反応に
使用した。粗１−tert−ブトキシカルボニル−４−（２
−ブロモ−5−メトキシベンジル)ピペラジン（31.5ｇ）
酢酸(40 mL)、および４N塩酸／１，４−ジオキサン(20
mL)の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２時間加熱攪拌
した。室温まで放冷した後、減圧下に溶媒を留去し、残
渣に酢酸エチルを加えて白色の沈殿を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄し、乾燥して２−ブロモ−５−メトキシベンジ
ルピペラジン２塩酸塩(25.34 g，86.6 ％)を得た。
【００５２】５−ｂ） ８−（２−ブロモ−５−メトキ
シベンジル)−５，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
沃化物
【化２１】 ２−ブロモ−５−メトキシベンジルピペラジン２塩酸塩
（11.0 g，30.7 mmol）、１−ブロモ−４−クロロブタ
ン（5.26 g，30.7 mmol）、炭酸カリウム（20g，145 mm
ol）、およびアセトニトリル(50mL)の混合物を窒素雰囲
気下４時間５０℃で攪拌した。無機物を濾別した後、濾
液に沃化ナトリウム（4.50 g，30 mmol）を加え３時間
５０℃で攪拌した。無機物を熱時濾別した後、濾液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて白色の沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して８−（２−ブロモ−
５−メトキシベンジル)−５，８−ジアザスピロ［４．
５］デカン沃化物(8.52 g，59.4 ％)を得た。
【００５３】参考例６ １−ベンジル−４−（３−クロ
ロプロピル)ピペラジン
【化２２】 １−ベンジルピペラジン（17.6 g，100 mmol）、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン（15.7 g，100 mmol）、炭酸
カリウム（27.8 g，200 mmol）、およびアセトニトリル
(250mL)の混合物を窒素雰囲気下４時間攪拌した。無機
物を濾別した後、濾液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で
精製して油状の１−ベンジル−４−（３−クロロプロピ
ル)ピペラジン(13.4 g，53 ％)を得た。1 H-NMRδ(CDCl3,ppm):7.32 - 7.24 (m, 5 H), 3.58 (t,
J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 2.50 - 2.45 (m,
10 H), 1.94 (app. quint, J = 6.6 Hz, 2 H).
【００５４】参考例７ １−（３−（４−ベンジルピペ
リジノ）プロピル）ピペラジン３塩酸塩 ７−ａ） １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−
（３−（４−ベンジルピペリジノ）プロピル）ピペラジ
ン
【化２３】 ４−ベンジル−１−（３−クロロプロピル)ピペリジン
(10.17 g，40.4 mmol)、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルピペラジン(9.03 g，48.5 mmol) 、炭酸カリウム(1
3.40 g，97 mmol)、沃化カリウム(674 mg，4.06 mmo
l)、硫酸水素テトラn-ブチルアンモニウム(687 mg，2.0
2 mmol)、およびアセトニトリル(80 mL)の混合物を4時
間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、無機塩
を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル、その後酢酸エチル：トリエチルアミン ２０：１）
で精製して油状の1−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4
−(3−(4−ベンジルピペリジノ)プロピル)ピペラジン(1
1.10 g，68.4 ％)を得た。 ７−ｂ) 1−(3−(4−ベンジルピペリジノ)プロピル)ピ
ペラジン3塩酸塩
【化２４】 1−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−4−(3−(4−ベンジ
ルピペリジノ)プロピル)ピペラジン(11.09 g，27.6 mmo
l)、2N塩化水素−1,4−ジオキサン(100mL)、および酢酸
（20mL）の混合物を50℃で3.5時間攪拌した。反応液を
室温まで放冷して、ジエチルエーテル（100mL）を加え
て白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
して、 1−(3−(4−ベンジルピペリジノ)プロピル)ピペ
ラジン3塩酸塩(11.40 g，定量的)を得た。
【００５５】参考例８ 1−(4−(4−ベンジルピペリジ
ノ)ブチル)ピペラジン3塩酸塩
【化２５】 4−ベンジル−1−(4−(4−ベンジルピペリジノ)ブチル)
ピペラジン（20.81 g，51.3 mmol）、10% パラジウムカ
ーボン（50% 含水品）（20.52ｇ）、および酢酸(200mL)
の混合物を1気圧の水素雰囲気下室温にて4時間攪拌し接
触還元を行った。触媒を濾別し、濾液にトルエンを加
え、減圧下に溶媒を留去した。 残渣に1N水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性にして、クロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して油状の1−(4−
(4−ベンジルピペリジノ)ブチル)ピペラジン(19.77 g，
quant)を得た。２N塩化水素−1,4−ジオキサン(140mL)
に1−(4−(4−ベンジルピペリジノ)ブチル)ピペラジン
(19.77 g)の1,4−ジオキサン溶液(70mL)を窒素雰囲気下
5℃にて15分かけて滴下し、その温度で30分攪拌した。
ジエチルエーテル(300mL)を加えさらに30分攪拌した。
白色固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
て1−(4−(4−ベンジルピペリジノ)ブチル)ピペラジン3
塩酸塩（20.47 g，93.9％）を得た。
【００５６】参考例９ ３−(1−tert−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル)プロピオン酸 ９−ａ） ３−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル)プロピオニトリル
【化２６】 4−ピペリジンエタノール（5.91 g，45.7 mmol）のクロ
ロホルム溶液（40mL）に室温窒素雰囲気下ジ−tert−ブ
チルジカーボネート（11.0ｍＬ，47.9 mmol）を25分か
けて滴下した。得られた混合物をさらに30分室温で攪拌
した後、溶媒を減圧留去した。この残渣を塩化メチレン
(80mL)に溶解し、トリエチルアミン（8.30 mL, 59.5 mm
ol）を加えた。得られた混合物を氷浴に浸して5℃まで
冷却し、窒素雰囲気下メタンスルホニルクロライド(3.9
0 mL, 50.4 mmol)を滴下し、その温度で30分攪拌した。
反応液を５％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
2回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去した後、 残渣をN,N-ジメチルホルムアミド（30m
L）に溶解し、シアン化ナトリウム(2.90 g，59.2 mmol)
を加え、窒素雰囲気下50℃で6時間攪拌した。反応液を
室温まで放冷し、つづいて蒸留水に注ぎ、酢酸エチルで
2回抽出した。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去した後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ５：２の後２：
１）で精製して油状の２−(1−tert−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イル)プロピオニトリル(7.27 g，6
6.7 ％)を得た。 ９−ｂ） ３−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル)プロピオン酸
【化２７】 ２−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル)プロピオニトリル（7.26 g，30.5 mmol）、2 N水酸
化カリウム水溶液(70 mL)、およびエタノール（35mL）
の混合物を窒素雰囲気下90℃で6時間攪拌した。反応液
を室温まで放冷し、つづいて5%硫酸水素カリウム水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をあわせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去し白色固体として３−(1−te
rt−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)プロピ
オン酸(8.13 g，定量的)を得た。
【００５７】参考例１０ 4−ベンジル−１−（３−(ピ
ペリジン−４−イル)プロピオニル）ピペリジン １０−ａ) 4−ベンジル−１−（３−(1−tert−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル）ピ
ペリジン
【化２８】 ３−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル)プロピオン酸(805mg，3.13 mmol)、4−ベンジルピペ
リジン（550 mg，3.14 mmol）、1−[3−（ジメチルアミ
ノ）プロピル]−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（663
mg，3.46 mmol）、1−ヒドロキシベンズトリアゾール
（424 mg，3.13 mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド(7.0 mL)の混合物を窒素雰囲気下室温で一夜攪
拌した。反応液を５％硫酸水素カリウム水溶液に注ぎ、
トルエン−酢酸エチル（１：１）で2回抽出した。有機
層をあわせて、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
して油状の4−ベンジル−１−（３−(1−tert−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル)プロピオニル）ピ
ペリジン(1.44 g，定量的)を得た。このものは精製せず
次の反応に使用した。 １０−ｂ) 4−ベンジル−１−（３−(ピペリジン−４
−イル)プロピオニル）ピペリジン
【化２９】 ４−ベンジル−１−（３−（１−tert−ブトキシカルボ
ニルピペリジン−４−イル)プロピオニル）ピペリジン
(1.34 mg，3.13 mmol)、4Ｎ 塩化水素１，４−ジオキサ
ン溶液（4.0ｍＬ）、および１，４−ジオキサン(4.0ｍ
Ｌ）の混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間攪拌した。反
応液を室温まで放冷し、つづいて１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで2回抽出した。有機
層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去して油状の４−ベンジ
ル−１−（３−(ピペリジン−４−イル)プロピオニル）
ピペリジン(809 mg，80 ％)を得た。
【００５８】参考例１１ ４−ベンジル−１−（３−
(ピペリジン−４−イル)プロピル）ピペリジン
【化３０】 窒素雰囲気下加熱還流している水素化リチウムアルミニ
ウム(88.5 mg，2.33 mmol)のテトラヒドロフラン（2.5m
L）懸濁液に４−ベンジル−１−（３−(ピペリジン−４
−イル)プロピオニル）ピペリジン(362 mg，1.15 mmol)
のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を滴下し、得られた混
合物をさらに30分加熱還流した。反応液を室温まで放冷
し、つづいて１N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエ
チルエーテルで2回抽出した。有機層をあわせて、飽和
食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去して油状の４−ベンジル−１−（３−（ピペ
リジン−４−イル）プロピル）ピペリジン(270 mg，78
％)を得た。
【００５９】参考例１２ ４−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）ブタン酸 １２−ａ） ４−（１−tert−ブトキシカルボニルピペ
リジン−４−イル）−２−ブテン酸メチルエステル
【化３１】 ４−ピペリジンエタノール（3.62 g，28.0 mmol）のク
ロロホルム溶液（30mL）に室温窒素雰囲気下ジ−tert−
ブチルジカーボネート（6.76ｍＬ，29.4 mmol）を25分
かけて滴下した。得られた混合物をさらに30分室温で攪
拌した後、溶媒を減圧留去した。この残渣を塩化メチレ
ン(50mL)に溶解し溶液Aとした。ジメチルスルホキシド
（4.80mL）の塩化メチレン溶液（５０mL）をドライアイ
ス−アセトン浴に浸して−78℃まで冷却し、窒素雰囲気
下オキサリルクロライド(2.90 mL, 33.7 mmol)を滴下
し、その温度で15分攪拌した。この混合物に−78℃にて
先ほどの溶液Aを20分かけて滴下し、さらにその温度で2
0分攪拌した。つづいてトリエチルアミン（19.5mL）を1
0分間かけて滴下し、室温まで昇温した。反応液を水中
に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、対応するアルデヒド（6.87ｇ）を得
た。このアルデヒド（2.74g）のテトラヒドロフラン
（３０mL）溶液にトリフェニルホスホラニリデン酢酸メ
チルエステル（3.73g）を加え、室温窒素雰囲気下室温
にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に
ジエチルエーテルを加え、トリフェニルホスフィンオキ
シドを濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル ６：１）で精製して油状の４−(1−ter
t−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル)−２−ブ
テン酸メチルエステル (1.93 g，60.9 ％)を得た。 １２−ｂ） ４−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル)ブタン酸
【化３２】 ４−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ル)−２−ブテン酸メチルエステル（1.17 g，4.13 mmo
l）、10% パラジウムカーボン（50% 含水品）（130m
g）、および酢酸エチル(10mL)の混合物を1気圧の水素雰
囲気下室温にて１時間攪拌し接触還元を行った。触媒を
濾別し、濾液を減圧濃縮して油状の４−(1−tert−ブト
キシカルボニルピペリジン−４−イル)ブタン酸メチル
(1.21 g，quant)を得た。これと１ N水酸化ナトリウム
水溶液(10mL)、1,2−ジメトキシエタン（10mL）の混合
物を窒素雰囲気下室温で２時間攪拌した。反応液を5%硫
酸水素カリウム水溶液に注ぎ、トルエンで2回抽出し
た。有機層をあわせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し白色固
体として４−(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イル)ブタン酸(1.24g，定量的)を得た。
【００６０】以下の実施例で得られた化合物について行
ったＬＣ−ＭＳ分析の測定条件は次のとおりであった。
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 装置： 測定法：イオンスプレー法 ＭＳ測定条件： 分子量測定範囲：１００−８００ａｍｕ 測定間隔：０．２８ａｍｕ スキャン時間：１．２５３ｓｅｃ オレフィス電圧：４０Ｖ ＬＣ測定条件： カラム：YMC CombiScreen ODS, 50x4.6mmI.D., S-5μm, 120A 流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２２０， ２５４ｎｍ 移動層：Ａ液＋Ｂ液 Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸含有イオン交換水 Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル（HPLC用 ） 次の条件でＢ液の比率を経時的に１０％から９９％まで変化させる 。 0min → 0.5min → 4.2min → 4.4min → 4.8min → 5.6min 10% 10% 99% 99% 10% 10% −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００６１】実施例１ １−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−（３
−（４−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピペ
リジノ）プロピル）ピペラジン
【化３３】 １−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−（３
−クロロプロピル）ピペラジン(303mg，0.84mmol)、２
−フルオロ−５−メトキシピペリジン(198mg，0.86mmo
l)［特開平9−169731の方法で合成］、炭酸カリウム(30
2mg，2.18mmol)、沃化カリウム(15mg，0.09mmol)、およ
びアセトニトリル(3.0mL)の混合物を２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷した後、無機塩を濾別した。
濾液を減圧濃縮して得られた残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエチル
アミン ２０：１）で精製して油状の１−（２−ブロモ
−５−メトキシベンジル）−４−（３−（４−（２−フ
ルオロ−５−メトキシベンジル）ピペリジノ)プロピル)
ピペラジン(313mg, 68％)を得た。 保持時間（ＲＴ）：３．１８分 Ｍ＋Ｈ／Ｚ：５４
８．２（Ｍｗ：５４７．２２）
【００６２】実施例１と同様にして、以下の実施例２〜
２４の化合物を製造した。 表３：実施例２〜２０
【表３】
【００６３】実施例２１
【化３４】 1H NMR(CDCl3, δ) 8.11(brs, 1H), 7.57(d, 1H, J=7.
3Hz), 7.42-7.35(m, 2H), 7.21-7.05(m, 3H), 6.97(s,
1H), 6.67(dd, 1H, J=3.1, 8.7Hz), 3.79(s, 3H), 3.55
(s, 2H), 3.11(d, 2H, J=11.5Hz), 2.71(d, 2H, J=5.9H
z), 2.54-2.47(m,10H), 2.39(t, 2H, J=7.3Hz), 2.15-
2.05(m, 2H), 1.89-1.48(m, 7H).
【００６４】表４：実施例２２〜２４
【表４】
【００６５】実施例２５ １−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−４−（３
−（４−ベンジル）ピペリジノ）プロピル）ピペラジン
【化３５】 １−（３−（４−ベンジル）ピペリジノ）プロピル）ピ
ペラジン３塩酸塩(532mg，1.30 mmol) 、炭酸カリウム
(1.08 g，7.81 mmol)、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド(7.0 mL)の混合物に２−ブロモ−５−メトキシベ
ンジルクロライド（336 mg，2.0 mmol）を加え窒素雰囲
気下室温で一夜攪拌した。反応液を５%炭酸カリウム水
溶液に注ぎ、トルエンで２回抽出した。有機層をあわせ
て、飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し油状の１−（２−ブロモ−５
−メトキシベンジル）−４−（３−（４−ベンジル）ピ
ペリジノ）プロピル）ピペラジン(596 mg，91.6 ％)を
得た。1 H NMR(CDCl3, δ) 7.40(d, 1H, J=8.6Hz), 7.30 - 7.
12(m, 5H), 7.07(d, 1H, J=3.3Hz), 6.67(dd, 1H, J=3.
3, 8.6Hz), 3.79(s, 3H), 3.55(s, 2H), 2.89(d, 2H, J
=11.6Hz), 2.55(br, 4H), 2.52(d, 2H, J = 6.9Hz), 2.
48(br, 4H), 2.37-2.28 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H),
1.74-1.42(m, 5H), 1.36-1.21(m, 2H).
【００６６】上記実施例２５の方法と同様にして、以下
の実施例２６〜３５の化合物を製造した。 表５：実施例２６〜２８
【表５】
【００６７】実施例２９
【化３６】 1H NMR(CDCl3, δ) 7.47(d, 1H, J=8.3Hz), 7.37(s, 1
H), 7.30-7.12(m, 6H), 7.05(d, 1H, J=7.3 Hz), 3.48
(s, 2H), 2.88(d, 2H, J=11.6Hz), 2.52(d, 2H,J=6.9 H
z), 2.46(br, 8H), 2.36-2.26(m, 4 H), 2.16(s, 3H),
1.87-1.77(m, 2H), 1.64-1.42(m, 7H), 1.36-1.21(m, 2
H).
【００６８】表６：実施例３０〜３４
【表６】
【００６９】実施例３５
【化３７】
【００７０】実施例３６ １−（2−ブロモ−5−メトキシベンジル）−４−(４−
(4−（2,4−ジメチルベンジル）ピペリジノ)ブチル)ピ
ペラジン
【化３８】 4−（2,5−ジメチルベンジル）ピペリジン塩酸塩(480 m
g，2.00 mmol) に1N水酸化ナトリウム水溶液（４mL）を
加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水炭酸カ
リウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた残渣と８
−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル)−５，８−ジ
アザスピロ［４．５］デカン沃化物(940mg，2.01 mmo
l)、37% 弗化カリウム−活性アルミナ（塩基性）（1.0
g）、およびジメチルスルホキシド(4.0mL)の混合物を17
時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、水−
ジエチルエーテル（１：１）の混合物中に注ぎ、30分間
攪拌した後、無機物を濾別し、分液した。水層をジエチ
ルエーテルで抽出し、有機層とあわせ、飽和食塩水で洗
浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：トリエチルアミン ２０：
１、その後酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミン
２０：１：１）で精製して油状の１−（2−ブロモ−5
−メトキシベンジル）−４−(４−(4−（2,4−ジメチル
ベンジル）ピペリジノ)ブチル)ピペラジン(455 mg，41.
9 ％)を得た。 RT 3.37 M+H/Z 542.3 MW 541.29
【００７１】上記実施例３６の方法と同様にして、以下
の実施例３７〜５３の化合物を製造した。 表７：実施例３７〜５１
【表７】
【００７２】表８：実施例５２〜５３
【表８】
【００７３】実施例５４ １−（３−（４−ベンジルピペリジノ）プロピル）−４
−（３−（４−インドールオキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル）ピペラジン
【化３９】 １−（３−（４−ベンジルピペリジノ）プロピル）ピペ
ラジン（300mg， 1.0mmol) 、インドール−４−オキシ
メチルオキシラン（189mg，1.0mmol）、トリフルオロメ
タンスルホン酸イッテルビウム(60mg，0.097mmol)、ジ
クロロメタン(3.0mL)の混合物を窒素雰囲気下一昼夜攪
拌した。反応液を1Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、
クロロホルムで2回抽出した。有機層をあわせて、飽和
食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を留去した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：トリエチルアミン ２
０：１その後酢酸エチル：エタノール：トリエチルアミ
ン ２０：１：１）で精製して油状の１−（３−（4−ベ
ンジルピペリジノ）プロピル）−４−（3−（4−インド
ールオキシ）−2−ヒドロキシプロピル）ピペラジン(15
9mg，32.4％)を得た。1 H-NMRδ(CDCl3,ppm): 8.38(br, 1H), 7.30-7.24 (m, 2
H), 7.20-7.00(m, 6H), 6.65(br, 1H), 6.53(dd, J=7.
6，1.0Hz, 1H), 4.20-4.08(m, 3H), 3.26(br, 1H), 2.9
3(dm, J=11.5Hz, 2H), 2.70(br, 2H), 2.61(d, J=5.3H
z, 2H), 2.53(d,J=5.6Hz, 2H),2.48(br, 6H), 2.41-2.2
8(m, 4H), 1.89(t, J=11.5Hz, 2H), 1.71(app．quint,
J=7.0Hz, 2H), 1.64(dm, J=12.5Hz, 2H), 1.59-1.45(m,
1H), 1.33(qd, J=12.5, 3.5Hz, 2H).
【００７４】上記実施例５４の方法と同様にして、以下
の実施例５５〜５６化合物を製造した。 表９：実施例５５〜５６
【表９】
【００７５】実施例５７
【化４０】 実施例２６で得た化合物289.7mg、４８％臭化水素酸2.0
ml及び酢酸1.0mlの混合物を約１００℃で４．５時間攪
拌した。４８％臭化水素酸1.0mlを追加して、同温度で
さらに１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、５％
炭酸カルシウム水溶液中に注いでクロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し
た。残さをＴＬＣ分取（CHCl3:MeOH:Et3N=40:2:1）によ
り精製し、油状の１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシベ
ンジル）−４−（４−（４−ベンジルピペリジノ）ブチ
ル）ピペラジン（174.4mg、RT:3.12分）を得た。
【００７６】実施例５８ 上記実施例５７と同様にして次式の化合物を得た。
【化４１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 211/14 Ｃ０７Ｄ 211/14 211/18 211/18 211/44 211/44 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 (72)発明者 小島 淳之 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住化テ クノサービス株式会社内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC06 DD01 EE01 FF04 FF08 FF12 FF25 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 CC10 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZA81 ZC14 ZC39

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｃｙ１は単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素
    環基および二環の縮合複素環基からなる群から選ばれる
    環状基を表す。但し、これらの環状基は置換基を有して
    いてもよく、また、環状基が二環の縮合環基である場合
    は当該縮合環を構成する環の少なくとも一つは芳香族環
    である。Ｃｙ２は置換されていてもよいアリール基、置
    換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されて
    いてもよいシクロアルキル基を表す。Ｙ１およびＹ
    ２は、各々独立して単結合、メチレンまたは酸素原子を
    表す。Ｙ３は、置換されていてもよいアルキレンを表
    す。Ｙ４は、置換されていてもよいアルキレン、置換さ
    れていてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよ
    いアルキニレンを表す。Ｙ５は、単結合、酸素原子、硫
    黄原子または−ＮＨ−を表す。Ｒ１およびＲ２は、各々
    独立して水素原子または置換基を表す。Ｒ３およびＲ４
    は、各々独立して水素原子、水酸基またはアルキル基を
    表す。ＱおよびＺは、各々独立してメチンまたは窒素原
    子を表す。ｎおよびｍは、各々独立して１、２または３
    を表す。）で表される化合物、そのプロドラッグまたは
    それらの薬学上許容される塩を有効成分とするセロトニ
    ン再取り込み阻害剤。
  2. 【請求項２】 Ｙ１およびＹ２の一方が単結合であり他
    方が酸素原子であるか、または両者が単結合である請求
    項１記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  3. 【請求項３】 Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項
    １又は２記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  4. 【請求項４】 ｍが２であり、ｎが２である請求項１、
    ２または３記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  5. 【請求項５】 Ｚが窒素原子である請求項１、２、３ま
    たは４の記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  6. 【請求項６】 Ｑが窒素原子である請求項１、２、３、
    ４または５記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  7. 【請求項７】 Ｃｙ２が置換されていてもよいアリール
    基または置換されていてもよい芳香族複素環基である請
    求項１、２、３、４、５または６記載のセロトニン再取
    り込み阻害剤。
  8. 【請求項８】 Ｙ５が単結合または酸素原子である請求
    項１、２、３、４、５、６または７記載のセロトニン再
    取り込み阻害剤。
  9. 【請求項９】 Ｙ５が単結合である請求項１、２、３、
    ４、５、６または７記載のセロトニン再取り込み阻害
    剤。
  10. 【請求項１０】 抗不安薬または抗うつ薬である請求項
    １記載のセロトニン再取り込み阻害剤。
  11. 【請求項１１】 式 【化２】 （式中、Ｃｙ３は単環の芳香族基、二環の縮合炭化水素
    環基および二環の縮合複素環基からなる群から選ばれる
    環状基を表す。但し、これらの環状基は置換基を有して
    いてもよく、また、環状基が二環の縮合環基である場合
    は当該縮合環を構成する環の少なくとも一つは芳香族環
    である。Ｃｙ４は置換されていてもよいアリール基、置
    換されていてもよい芳香族複素環基または置換されてい
    てもよいシクロアルキル基を表す。Ｙ６およびＹ７は、
    一方が単結合を、他方が単結合または酸素原子を表す。
    Ｙ８は置換されていてもよいアルキレンを表す。Ｙ９は
    単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されて
    いてもよいアルケニレンまたは置換されていてもよいア
    ルキニレンを表す。Ｙ１０は単結合、酸素原子、硫黄原
    子または−ＮＨ−を表す。Ｒ５およびＲ６は、各々独立
    して水素原子または置換基を表す。Ｒ７およびＲ８は、
    各々独立して水素原子、水酸基またはアルキル基を表
    す。Ｗはメチンまたは窒素原子を表す。ｎは、１、２ま
    たは３を表す。）で表される化合物、そのプロドラッグ
    またはそれらの薬学上許容される塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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