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JP2002501502A - Protease inhibitor - Google Patents

Protease inhibitor

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Publication number
JP2002501502A
JP2002501502A JP54708198A JP54708198A JP2002501502A JP 2002501502 A JP2002501502 A JP 2002501502A JP 54708198 A JP54708198 A JP 54708198A JP 54708198 A JP54708198 A JP 54708198A JP 2002501502 A JP2002501502 A JP 2002501502A
Authority
JP
Japan
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ylcarbonyl
benzyloxyphenyl
thiazol
hydrazide
alkyl
Prior art date
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Pending
Application number
JP54708198A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
デスジャーレイス，ルネ・ルイーズ
ダフィ，ケビン・ジェイムズ
ハルバート，ステイシー・マリー
キーナン，リチャード・マックローチ
ミショー，イブリーヌ
トンプソン，スコット・ケビン
ベバー，ダニエル・フランク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
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Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 カテプシンＫを包含するプロテアーゼを阻害する、式Ｉ： ［式中、Ｒ1は芳香環または複素芳香環であり；Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、アリールＣ1−Ｃ8アルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ4は芳香環または複素芳香環またはアミンであり；Ｗ、Ｘ、Ｙは、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＳまたはＯからなる群から選択される；ただし、Ｗ、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはヘテロ原子である］の化合物、このような化合物の医薬組成物、ならびに骨粗鬆症を含む過度の骨喪失または軟骨もしくは基質退化の疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患；関節炎、骨関節炎および慢性関節リウマチ；パジェット病；悪性の高カルシウム血症；およびそれに伴う代謝性骨疾患の治療法。 (57) Abstract: A compound of the formula I which inhibits proteases including cathepsin K: Wherein R 1 is an aromatic or heteroaromatic ring; R 2 and R 3 are H, C 1 -C 8 alkyl, aryl, aryl C 1 -C 8 alkyl or heteroaryl; R 4 is aromatic A ring or a heteroaromatic ring or an amine; W, X, Y are independently selected from the group consisting of CH, N, S or O; provided that at least one of W, X and Y is heterocyclic Atoms], pharmaceutical compositions of such compounds, and diseases of excessive bone loss or cartilage or matrix degeneration including osteoporosis; gingival diseases including gingivitis and periodontitis; arthritis, osteoarthritis and chronic joints Rheumatism; Paget's disease; Malignant hypercalcemia; and associated metabolic bone disease treatments.

Description

【発明の詳細な説明】 プロテアーゼ阻害物質 発明の分野 本発明は一般に、アリールおよびヘテロアリールチアゾロケトヒドラジドプロ テアーゼ阻害物質、特にシステインおよびセリンプロテアーゼのこのような阻害 物質、より詳細には、システインプロテアーゼを阻害する化合物、さらにより詳 細にはパパイン上科のシステインプロテアーゼを阻害する化合物、さらに詳細に は、カテプシン科のシステインプロテアーゼを阻害する化合物、最も詳細にはカ テプシンＫを阻害する化合物に関する。このような化合物は、システインプロテ アーゼが関与する病気、特に過剰の骨または軟骨損失の病気、例えば、骨粗鬆症 、歯周炎、および関節炎を治療するのに特に有用である。 発明の背景 骨は、ヒドロキシアパタイトの紡錘形または板状結晶が含まれる蛋白基質から なる。Ｉ型コラーゲンは、およそ９０％の構造蛋白質からなる骨の主構造蛋白質 を表す。残りの１０％の基質は、オステオカルシン、プロテオグリカン、オステ オポンチン、オステオネクチン、スロンボスポンジン、フィブロネクチン、およ び骨シアロプロテインを包含する多くの非コラーゲン蛋白質からなる。骨格は、 一生にわたって異なる地点でリモデルされる。これらの部分、またはリモデリン グ単位は、骨吸収相とそれに続く骨置換相からなるサイクルを経る。 骨吸収は造血系の多核細胞である破骨細胞により行われる。破骨細胞は骨表面 に付着し、密着領域と、それに続くその先端（すなわち吸収）表面上に波状の広 範囲におよぶ膜を形成する。これは骨表面に閉じた細胞外区画を形成し、これは 波状膜中のプロトンポンプにより酸性化され、この中へ破骨細胞はタンパク分解 酵素を分泌する。区画の低いｐＨは骨表面でヒドロキシアパタイト結晶を溶解さ せ、一方、タンパク分解酵素は蛋白基質を消化する。このように、吸収小窩また はピットが形成される。サイクルのこの相の終わりに、造骨細胞は新しい蛋白基 質を貯蔵し、これはその後石灰化する。病気によっては、たとえば骨粗鬆症およ びパジェット病においては、骨吸収と骨形成間の正常なバランスが崩れ、各サイ クルで本質的な骨損失がある。最終的に、これは骨の弱化につながり、わずかの 外傷で骨折の危険性が増大する恐れがある。 システインプロテアーゼの阻害物質が破骨細胞による骨吸収の阻害に有効であ り、骨吸収におけるシステインプロテアーゼに関して重要な役割を示すことを証 明した研究がいくつか開示されている。例えば、Ｄｅｌａｉｓｓｅら、Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｊ．１９８０、１９２、３６５はマウス骨組織培養系における一連のプ ロテアーゼ阻害物質を開示し、システインプロテアーゼ（例えば、ロイペプチン 、Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＣＨＮ2）が骨吸収を防止し、一方、セリンプロテアー ゼ阻害物質が無効であることを示唆している。Ｄｅｌａｉｓｓｅら、Ｂｉｏｃｈ ｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８４、１２５、４４１は Ｅ−６４およびロイペプチンは、さらに、カルシウム欠乏食餌を与えたラットに おける血清カルシウムの急激な変化により測定すると、インビボでの骨吸収の防 止に有効であることを開示している。Ｌｅｒｎｅｒら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ． Ｒｅｓ．、１９９２、７、４３３は、システイン、内因性システインプロテアー ゼ阻害物質が、マウス頭蓋冠におけるＰＴＨ刺激骨吸収を阻害することを開示し ている。他の研究、たとえば、Ｄｅｌａｉｓｓｅら、Ｂｏｎｅ，１９８７、８、 ３０５、Ｈｉｌｌら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４、５６、１１８ およびＥｖｅｒｔｓら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９２、１５０、 ２２１による研究は、システインプロテアーゼ活性の阻害と骨吸収間の関連性を 報告している。Ｔｅｚｕｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、２６９ 、１１０６、Ｉｎａｏｋａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏ ｍｍｕｎ．１９９５、２０６、８９およびＳｈｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１ ９９５、３５７、１２９は、通常の条件下では、カテプシンＫ（カテプシンＯと も称する）、システインプロテアーゼは破骨細胞においておびただしく発現され 、これらの細胞において存在する主要なシステインプロテアーゼであることを開 示している。 破骨細胞におけるおびただしいカテプシンＫの選択的発現は、この酵素が骨吸 収に関して必須であることを強く示唆するものである。このように、カテプシン Ｋの選択的阻害は、骨粗鬆症、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、および 代謝性骨疾患を含むがこれに限定されない過度の骨損失の病気に対して有効な治 療法を提供する。カテプシンＫレベルはさらに骨関節炎滑膜の軟骨吸収細胞にお いて上昇することが証明されている。このように、カテプシンＫの選択的阻害は さらに骨関節炎および慢性関節リウマチを含むがこれに限定されない過度の軟骨 または基質劣化の病気の治療に有用である。転移性腫瘍細胞はさらに、典型的に は周囲の基質を分解する高レベルのタンパク分解酵素を発現する。このように、 カテプシンＫの選択的阻害はさらにある種の腫瘍性疾患の治療にも有用である。 Ｐａｌｍｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、３８、３１９３は、シ ステインプロテアーゼを不可逆的に阻害するある種のビニルスルホン、例えばカ テプシンＢ、Ｌ、Ｓ、０２およびクルザインを開示している。他の化合物群、例 えば、アルデヒド、ニトリル、α−ケトカルボニル化合物、ハロメチルケトン、 ジアゾメチルケトン、(アシルオキシ)メチルケトン、ケトメチルスルホニウム塩 およびエポキシスクシニル化合物も、システインプロテアーゼを阻害することが 報告されている。アザチド（ポリアシルヒドラジド）の模擬ペプチドとしての合 成は、ＨａｎおよびＪａｎｄａ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９９６、１１ ８、２５３９により最近開示されている。 Ｎ−フェニル−Ｎ'−(２−フェニルオキサゾール−４−イルカルボニル)ヒド ラジド、ならびにそのＮ−(２,４−ジニトロフェニル)誘導体は、Ａｆｒｉｄｉ 、Ａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９７６、 ３、３１５−２０に記載されている。Ｂｅｎｋｏ、Ａ．ら、Ｊｕｓｔｕｓ Ｌｉ ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９６８、７１７、１４８−５３は、Ｎ−( ４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イル)−Ｎ'−[２−(４−ピリジニル) チアゾール−４−イルカルボニル]ヒドラジドの調製を記載している。 このように、システインプロテアーゼの構造的に多様な異性体が確認されてい る。しかしながら、これらの公知の阻害物質は、種々の欠点があるために、動物 、特にヒトにおける治療薬としての使用に適さないと考えられる。これらの欠点 は、選択性の欠如、細胞毒性、低い溶解性、および非常に速い血漿クリアランス を包 含する。したがって、カテプシン、特にカテプシンＫを包含するプロテアーゼ、 特にシステインプロテアーゼの病理学的レベルにより引き起こされる病気の治療 法、およびこのような方法において有用な新規阻害化合物が必要とされる。 本発明者らはここにプロテアーゼ阻害物質である新種のアリールおよびヘテロ アリールチアゾロケトヒドラジド化合物、より詳細には新種のカテプシンＫを見 いだした。 発明の要約 本発明の目的は、アリールおよびヘテロアリールチアゾロケトヒドラジドプロ テアーゼ阻害物質、特にシステインおよびセリンプロテアーゼのこのような阻害 物質、より詳細にはシステインプロテアーゼを阻害するこのような化合物、さら に詳細には、パパイン上科のシステインプロテアーゼを阻害するこのような化合 物、さらに詳細には、カテプシン科のシステインプロテアーゼを阻害するこのよ うな化合物、最も詳細には、カテプシンＫを阻害するこのような化合物であって 、このようなプロテアーゼの活性を変更することにより治療的に修飾される病気 を治療するのに有用なものを提供することである。 したがって、第一の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供する。 別の態様において、本発明は式Ｉの化合物と医薬上許容される担体、希釈剤ま たは賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらに別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体 を提供する。 さらに別の態様において、本発明は、病気が、プロテアーゼ、特にシステイン およびセリンプロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらに詳細 にはパパイン上科のシステインプロテアーゼ、さらにより詳細にはカテプシン科 のシステインプロテアーゼ、もっとも詳細にはカテプシンＫを阻害することによ り治療上修飾される病気の治療法を提供する。 一態様において、本発明の化合物は、骨損失を特徴とする病気、例えば骨粗鬆 症および歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周炎、または過度の軟骨または基質の 退化を特徴とする病気、例えば骨関節炎および慢性関節リウマチの治療に特に有 用である。 発明の詳細な記載 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は芳香環、好ましくはフェニルまたはナフチル；または、独立してＮ、Ｏ 、およびＳからなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含み、好まし くはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリ ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサゾリ ル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソ オキサゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、 １,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１, ８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４ −トリアゾリル環からなる群から選択される複素芳香環であり； より好ましくは、キノリニルまたはイソキノリニル環であり、 前記芳香環または複素芳香環は、所望により独立してＣ1-8アルキル、Ｃ1-8ア ルキルエーテル、Ｃ1-8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール 、ヘテロアリール、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1- 8 アルキルエーテル、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカ ルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオー ル、Ｃ1-8カルボン酸で一または二置換されていてもよく； Ｒ2およびＲ3は独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アリール、アリールＣ1-8アル キル、またはヘテロアリールであり； Ｒ4は芳香環、好ましくはフェニルまたはナフチル； 独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ 原子を含み、好ましくは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピ ラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イ ンドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チエニ ル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチ アゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニ ル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７ −ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリア ゾリル、および１,２,４−トリアゾリル環から選択される複素芳香環であり； 前記芳香環または複素芳香環は所望により独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1 −Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン 、アリール、ヘテロアリール、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、ア リールＣ1-8アルキルエーテル、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリー ルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ ル、チオール、Ｃ1-8カルボン酸で一または二置換されていてもよい；または アミンであり、前記アミンは所望により独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリー ルＣ0−Ｃ8アルキル、ヘテロアリールＣ0−Ｃ8アルキルで一または二置換されて いてもよく； Ｗ、Ｘ、Ｙは、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｓ、またはＯからなる群から選択される ；ただし、Ｗ、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはヘテロ原子であるとし； さらに、 ａ）ＷがＮであり、ＸがＯであり、ＹがＣＨである場合、Ｒ4はＰｈではなく ； ｂ）Ｒ4がピリジニルである場合、Ｒ1はＣＯ2Ｒ'−置換チアゾリルでないとす る］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物を提供 する。 Ｗ＝Ｎ、Ｘ＝Ｓ、かつＹ＝ＣＨ（チアゾロ）である式Ｉの化合物が好ましい。 さらに好ましいのは、Ｒ1が芳香族、特にフェニルまたはナフチル、あるいは複 素芳香族、特にキノリニルであり、所望により独立して、Ｃ1-8アルキル、 Ｃ1−Ｃ8アルコキシエーテル、Ｃ1-8アルキルチオエーテル、アリールＣ1-8アル キルエーテル、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボ ニルまたはヘテロアリールアミノカルボニルで一または二置換されていてもよく 、Ｒ2およびＲ3がＨである化合物である。 さらにより好ましいのは、便宜上式ＩＩ： ［式中、 Ｒ7は、−Ｈ、−ＯＰｈ、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＢｎ、およびＰｈＮＨＣＯ− からなる群から選択され； Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3、および−ＯＢｎからなる群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、およびＢｒ、−ＣＨ2ＣＨ3、 −(ＣＨ2)2ＣＨ3、−(ＣＨ2)3ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)Ｐｈ、および−( ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群から選択され； Ｒ4は、２−ＢｎＯ(Ｃ6Ｈ4)−、１−ナフチル、および−Ｎ[(ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3 )2]Ｐｈからなる群から選択される］ で示される式Ｉの化合物である。 式ＩＩＩ： ［式中： Ｒ10は、−ＯＢｎ、ＰｈＮＨＣＯ−、および(４−ｐｙ)ＣＨ２Ｏ−からなる群 から選択され； Ｒ11は、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、および−ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択さ れ； Ｒ12は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群から選択される］ により便宜上示される式Ｉの化合物がさらにより好ましい。 便宜上、式ＩＶ： ［式中： Ｒ4は、式Ｉの化合物に関して前記定義の通りであり； Ｒ13ないしＲ18は独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルエーテル、 Ｃ1-8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリー ル、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエー テル、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘ テロアリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、および Ｃ1-8カルボン酸からなる群から選択される］ で示される式Ｉの化合物がさらにより好ましい。 以下の化合物は、本発明の特に好ましい具体例である： Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(１−ナフチル)ヒドラジド； Ｎ−｛２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル｝−Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−｛２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル｝−Ｎ'−[４−(２−メチルエチル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−｛２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル｝−Ｎ'−フェニルヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)−２−ブロモフェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−メチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−フェニルヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−エチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−プロピルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(２−メチルエチル)フェニル］ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(ブチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−メトキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メトキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−(α−ヒドロキシベンジル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[３−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)２−(３−メチルブチル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(１−ナフチル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ'−(１−ナフ チル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(１−ナフチル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−ピリジニル)ヒドラジド；および Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジド。 以下の化合物も、本発明の特に好ましい具体例である： Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−(ベンジルオキシ)−２−(エトキシメチル)フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−(ベンジルオキシ)−２−(メトキシメチル)フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−プロポキシ)−４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジ ド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−エトキシ−４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジド ； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−[(４−ピリジニル)カルボキサミド]フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(４−ピリジニルメトキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−メチルブチル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(５−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メトキシメチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(４−メチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−ブチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−プロピル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(７−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(６−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−プロピルヒドラジド；および Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−エチルヒドラジド。 以下の化合物は、本発明の最も好ましい具体例である： Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジド；および Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジド。 定義 本発明は、本発明の化合物のすべての水和物、溶媒和物、複合体およびプロド ラッグを包含する。プロドラッグは式Ｉの活性な親医薬物質をインビボで放出す るいずれかの共有結合化合物である。不斉中心または異性中心の他の形態が本発 明の化合物中に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを包含す るこのような異性体のあらゆる形態は本発明に包含される。不斉中心を含む本発 明の化合物を、ラセミ混合物、エナンチオマー豊富な混合物として用いるか、ま たはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、各エナンチオマーを単独で用い てもよい。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトラン ス（Ｅ）異性体は両方とも本発明の範囲内に含まれる。化合物がケト−エノール 互変異性体などの互変異性体形態で存在する場合、各互変異性体は平衡状態で存 在しても、または一方の形態が優先的に存在しても、いずれにしても本発明に包 含される。 式Ｉまたはそのいずれの亜式のいずれかのある位置での置換基の意味も、特記 しないかぎり、他のいずれの位置のその置換基の意味または他の置換基の意味と も無関係である。 ペプチドおよび化学技術において通常用いられる略号および記号を本発明の化 合物を記述するために本明細書において用いる。一般に、アミノ酸略号は、Ｅｕ ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１５８、９（１９８４）に記載されているようなＩ ＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う。本明細書において用いる「アミノ 酸」なる用語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シス テイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロ イシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニ ン、トリプトファン、チロシンおよびバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する 。 本明細書において用いる「Ｃ1-8アルキル」は、これに限定されないが、置換 および非置換メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペン チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチル、およ びその単純な脂肪族異性体を包含する。いずれのＣ1-8アルキル基も、独立して １または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミ ルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望により置 換されていてもよい。Ｃ0アルキルはその部分にアルキル基が存在しないことを 意味する。したがって、Ａｒ−Ｃ0アルキルは、Ａｒに等しい。 本明細書においてい用いる場合、「Ｃ1-8カルボン酸」は、これに限定されな いが、置換および非置換メタン酸、エタン酸、ｎ−プロパン酸、イソプロパン酸 、ｎ−ブタン酸、イソブタン酸、ｓｅｃ−ブタン酸およびｔ−ブタン酸、ペンタ ン酸、ｎ−ペンタン酸、イソペンタン酸、ネオペンタン酸、ヘキサン酸、イソヘ キサン酸、ヘプタン酸およびオクタン酸、ならびにその単純な脂肪族異性体を包 含する。いずれのＣ1-8カルボン酸基も、独立して１または２個のハロゲン、Ｓ Ｒ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（こ こに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望により置換されていてもよい。Ｃ0ア ルキルはその部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、Ａｒ −Ｃ0アルキルは、Ａｒに等しい。 本明細書において用いる「Ｃ1-8アルキルアミン」は、これに限定されないが 、置換および非置換メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプ ロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、 ｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ネオペンチルア ミン、ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、ヘプチルアミンおよびオクチルア ミンならびにその単純な脂肪族異性体を包含する。いずれのＣ1-8アルキルアミ ンも、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである） で所望により置換されていてもよい。Ｃ0アルキルアミンはその部分にアルキル 基が存在しないことを意味する。したがって、Ｃ0アルキルアミンはアミンに等 しい。 本明細書において用いる「アリールエーテル」は、これに限定されないが、置 換および非置換フェニルエーテルおよびナフチルエーテルを包含する。いずれの アリールエーテルも、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ' )2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6ア ルキルである）により所望により置換されていてもよい。 本明細書において用いる「ヘテロアリールエーテル」は、これに限定されない が、置換および非置換ピリジニルエーテル、キノリノエーテル、イソキノリノエ ーテル、ピリミジニルエーテル、ピロロエーテル、イミダゾロエーテル、トリア ゾロエーテル、テトラゾロエーテル、インドロエーテル、ベンゾイミダゾロエー テル、フロエーテル、ベンゾフロエーテル、チエノエーテル、ベンゾチエノエー テル、オキサゾロエーテル、チアゾロエーテル、ベンゾオキサゾロエーテル、ベ ンゾチアゾロエーテル、イソオキサゾロエーテル、ベンゾイソオキサゾロエーテ ル、イソチアゾロエーテルおよびベンゾイソチアゾロエーテルを包含する。いず れのヘテロアリールエーテルも、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、Ｏ Ｒ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル(ここに、Ｒ' はＣ1-6アルキルである）で所望により置換されていてもよい。 本明細書において用いる「アリールＣ0-8アルキルエーテル」は、これに限定 されないが、置換および非置換ベンジルエーテル、フェネチルエーテル、フェニ ル−ｎ−プロピルエーテル、フェニル−ｎ−プロピルエーテル、フェニルイソプ ロピルエーテル、フェニル−ｎ−ブチルエーテル、フェニルイソブチルエーテル 、フェニル−ｓｅｃ−ブチルエーテル、フェニル−ｔ−ブチルエーテル、フェニ ル−ｎ−ペンチルエーテル、フェニルイソペンチルエーテル、フェニルネオペン チルエーテル、フェニルヘキシルエーテル、フェニルイソヘキシルエーテル、フ ェニルヘプチルエーテル、フェニルオクチルエーテル、ナフチルメチルエーテル およびナフチルエチルエーテルオクチルアミンおよびその単純な脂肪族異性体を 包含する。いずれのアリールＣ1-8アルキルエーテルも、独立して１または２個 のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ'）2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1 -4 アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望により置換されていて もよい。アリールＣ0アルキルエーテルはその部分にアルキル基が存在しないこ とを意味する。したがって、アリールＣ0アルキルエーテルはアリールエーテル と 同じである。 本明細書において用いる「ヘテロアリールＣ0-8アルキルエーテル」は、これ に限定されないが、置換および非置換ピリジニルメチルエーテル、ピリジニルエ チルエーテル、ピリジニル−ｎ−プロピルエーテル、ピリジニルイソプロピルエ ーテル、ピリジニル−ｎ−ブチルエーテル、ピリジニルイソブチルエーテル、ピ リジニル−ｓｅｃ−ブチルエーテル、ピリジニル−ｔ−ブチルエーテル、ピリジ ニル−ｎ−ペンチルエーテル、ピリジニルイソペンチルエーテル、ピリジニルネ オペンチルエーテル、ピリジニルヘキシルエーテル、ピリジニルイソヘキシルエ ーテル、ピリジニルヘプチルエーテル、ピリジニルオクチルエーテル、ピリミジ ニルメチルエーテルおよびピリミジニルエチルエーテルオクチルアミンおよびそ の単純な脂肪族異性体を包含する。いずれのヘテロアリールＣ1-8アルキルエー テルも、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ (Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである ）で所望により置換されていてもよい。ヘテロアリールＣ0アルキルエーテルは その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、ヘテロアリー ルＣ0アルキルエーテルはヘテロアリールエーテルと同じである。 本明細書において用いる「アリールアミノカルボニル」は、これに限定されな いが、置換および非置換アニリノカルボニルおよびナフチルアミノカルボニルを 包含する。いずれのアリールアミノカルボニルも、独立して１または２個のハロ ゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アル キル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望により置換されていてもよい 。 本明細書において用いる「ヘテロアリールアミノカルボニル」は、これに限定 されないが、置換および非置換ピリジニルアミノカルボニル、キノロアミノカル ボニル、イソキノロアミノカルボニル、ピリミジニルアミノカルボニル、ピロロ アミノカルボニル、イミダゾロアミノカルボニル、トリアゾロアミノカルボニル 、テトラゾロアミノカルボニル、インドロアミノカルボニル、ベンゾイミダゾロ アミノカルボニル、フロアミノカルボニル、ベンゾフロアミノカルボニル、チエ ノアミノカルボニル、ベンゾチエノアミノカルボニル、オキサゾロアミノカルボ ニル、チアゾロアミノカルボニル、ベンゾオキサゾロアミノカルボニル、ベンゾ チ アゾロアミノカルボニル、イソオキサゾロアミノカルボニル、ベンゾイソキサゾ ロアミノカルボニル、イソチアゾロアミノカルボニルおよびベンゾイソチアゾロ アミノカルボニルを包含する。いずれのヘテロアリールアミノカルボニルも、独 立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カ ルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望に より置換されていてもよい。 本明細書において用いる「アリールＣ0−Ｃ6アルキルアミン」は、これに限定 されないが、置換および非置換アニリン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、 フェニル−ｎ−プロピルアミン、フェニルイソプロピルアミン、フェニル−ｎ− ブチルアミン、フェニルイソブチルアミン、フェニル−ｓｅｃ−ブチルアミン、 フェニル−ｔ−ブチルアミン、フェニル−ｎ−ペンチルアミン、フェニルイソペ ンチルアミン、フェニルネオペンチルアミン、フェニルヘキシルアミン、フェニ ルイソヘキシルアミン、ナフチルメチルアミンおよびナフチルエチルアミンオク チルアミンおよびその単純な脂肪族異性体を包含する。いずれのアリールＣ1-8 アルキルアミンも独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキ ルである）で所望により置換されていてもよい。アリールＣ0アルキルアミンは その部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、アリールＣ0 アルキルアミンはアリールアミンと同じである。 本明細書において用いる「ヘテロアリールＣ0−Ｃ6アルキルアミン」は、これ に限定されないが、置換および非置換ピリジニルアミン、ピリジニルメチルアミ ン、ピリジニルエチルアミン、ピリジニル−ｎ−プロピルアミン、ピリジニルイ ソプロピルアミン、ピリジニル−ｎ−ブチルアミン、ピリジニルイソブチルアミ ン、ピリジニル−ｓｅｃ−ブチルアミン、ピリジニル−ｔ−ブチルアミン、ピリ ジニル−ｎ−ペンチルアミン、ピリジニルイソペンチルアミン、ピリジニルネオ ペンチルアミン、ピリジニルヘキシルアミン、ピリジニルイソヘキシルアミン、 ピリミジニルメチルアミンおよびピリミジニルエチルアミンオクチルアミンおよ びその単純な脂肪族異性体を包含する。いずれのアリールＣ1-8アルキルアミン も、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ (Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである ）で所望により置換されていてもよい。ヘテロアリールＣ0アルキルアミンはそ の部分にアルキル基が存在しないことを意味する。したがって、ヘテロアリール Ｃ0アルキルアミンはヘテロアリールアミンと同じである。 本明細書において用いる「アリールアミン」は、これに限定されないが、置換 および非置換アニリンおよびナフチルアミンを包含する。いずれのアリールアミ ンも、独立して１または２個のハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、 Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アル キルである）で所望により置換されていてもよい。 本明細書において用いる「ヘテロアリールアミン」は、これに限定されないが 、置換および非置換ピリジニルアミン、キノロアミン、イソキノロアミン、ピリ ミジニルアミン、ピロロアミン、イミダゾロアミン、トリアゾロアミン、テトラ ゾロアミン、インドロアミン、ベンゾイミダゾロアミン、フロアミン、ベンゾフ ロアミン、チエノアミン、ベンゾチエノアミン、オキサゾロアミン、チアゾロア ミン、ベンゾオキサゾロアミン、ベンゾチアゾロアミン、イソオキサゾロアミン 、ベンゾイソオキサゾロアミン、イソチアゾロアミンおよびベンゾイソチアゾロ アミンを包含する。いずれのヘテロアリールアミンも、独立して１または２個の ハロゲン、ＳＲ'、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ')2、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')2、カルバミルまたはＣ1-4 アルキル（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で所望により置換されていても よい。 「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。 「Ａｒ」または「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、１個また はそれ以上のＰｈ−Ｃ0-6アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ 、Ｐｈ−Ｃ0-6アルコキシ、Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルコキシ、ＯＨ、(ＣＨ2)1-6ＮＲ” Ｒ'”、Ｏ(ＣＨ2)1-6ＮＲ”Ｒ'”；ここに、Ｒ”＝Ｒ'”＝Ｈ、Ｃ1-6アルキル、 Ａｒ−Ｃ0-6アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ0-6アルキル、Ｃ1-4アルキル、ＯＲ'、Ｎ(Ｒ' )2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよ びＩで所望により置換されていてもよい。 「芳香環」は、特にＲ1およびＲ4に関しては、フェニルまたはナフチルを意味 する。 本明細書において用いる場合、「Ｈｅｔ」または「複素環」は、安定な５ない し７員単環または安定な７ないし１０員二環式複素環であって、飽和または不飽 和のいずれかであり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され る１個ないし４個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望によ り酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四量化していてもよく、 前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式基を含むものを 表す。複素環は、安定な構造が形成されるようないずれかのヘテロ原子または炭 素原子に結合してもよく、所望により、１個または２個の、Ｃ1-4アルキル、Ｏ Ｒ'、Ｎ(Ｒ')2、ＳＲ'、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮ(Ｒ')、Ｆ、Ｃｌ 、ＢｒおよびＩ（ここに、Ｒ'はＣ1-6アルキルである）で置換されていてもよい 。このような複素環の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジ ニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニ ル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピ ラゾリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリジニル、オキ サゾリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、チアゾリジニル 、チアゾリニル、チアゾリル、キヌクリジニル、インドリル、キノリニル、イソ キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、フリ ル、ピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾ オキサゾリル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オ キサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサ ゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５ −ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８− ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−ト リアゾリルを包含する。 「ＨｅｔＡｒ」または「ヘテロアリール」はＨｅｔの前記定義に含まれるいず れかの複素環部分であって、芳香性のもの、例えば、ピリジニル、キノリニル、 イソキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル 、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル 、 キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリ ル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、 キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニ ル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３ −トリアゾリル、および１,２,４−トリアゾリルである。 「複素芳香環」は、特にＲ1およびＲ4に関しては、いずれかの安定な５ないし ７員単環または安定な７ないし１０員二環式複素環であって、芳香性であり、炭 素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個ないし４個のヘテロ 原子からなり、前記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合している二環式 基を含むものを意味する。複素環は、安定な構造が形成されるようにいずれかの ヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。複素芳香環の例は、ピロリル 、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリ ニル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チエニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジ アゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル 、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフ チリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナフチリジニル、１,８−ナフチ リジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリル、および１,２,４−トリアゾ リル環を包含する。 本明細書において用いる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素および 硫黄をいう。 一部の基は本明細書において略記する。ｔ−Ｂｕは第三ブチル基を意味し、 ｓｅｃ−ブチルは第二ブチル基を意味し、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニ ル基を意味し、Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニル基を意味し、Ｐｈは フェニル基を意味し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｂｎまた はＢｚまたはＢｚｌはベンジル基を意味する。 「一置換」なる用語は、例えば芳香環または複素芳香環などの環上の置換基に 関して用いる場合、いずれかの１つの可能な環位置での１つの置換基のあらゆる 置換を包含する。 「二置換」は、例えば芳香環または複素芳香環などの環上の置換基に関して用 いる場合、いずれかの２つの可能な環位置での２個の置換基のあらゆる置換およ び組み合わせを包含する。 一部の試薬は本明細書において略記する。ＥＤＣまたはＥＤＣＩは、Ｎ−エチ ル−Ｎ'(ジメチルアミノピロピル)−カルボジイミドを意味する。ＨＯＢＴまた はＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＤＭＦはジメチルホ ルムアミドを意味し、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2はパラジウムビス(ジフェニルホスフ ィノ)フェロセンジクロリドを意味し、ＤＭＰＵはＮ,Ｎ−ジメチルプロピレン尿 素を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。 製法 Ｒ1が非置換、一または二置換フェニルであり、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4 が２−(ベンジルオキシ)フェニルまたは１−ナフチルである式Ｉの化合物は、ス キーム１に記載されているものと類似した方法により調製される。スキーム１ ａ）NaNO2、HBr、CuBr、H2O；ｂ）Ｒ4Ｂ(ＯＨ)2、Pd(PPh3)4、EtOH、トルエン ；ｃ）NaOH、MeOH；ｄ）ArNHNH2、ＥＤＣＩ・HCl、HOBt、ＤＭＦ ２−アミノチアゾール（スキーム１−１）は、チオ尿素とブロモピルビン酸エ チルとのアセトン中、４５℃での縮合により容易に調製される。スキーム１−１ のジアゾ化は、水性臭化水素酸中亜硝酸ナトリウムを用いて行い、得られたジア ゾ化合物を臭化銅で処理して、スキーム１−２のブロモチアゾールを得る。スキ ーム１−２ のアリールボロン酸（２−ベンジルオキシフェニルボロン酸または１ −ナフチルボロン酸など）とのカップリングは、還流トルエン／エタノール中触 媒テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよび塩基（炭酸水素ナトリ ウムなど）を用いて行い、スキーム１−３を得る。対応するカルボン酸（スキー ム１−４ ）への加水分解は、水性塩基（水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム など）での処理で室温で容易に起こり、酸を適当なアリールヒドラジン（フェニ ルヒドラジン、２−メチルヒドラジン、４−フェノキシフェニルヒドラジンまた は４−(ベンジルオキシ)−２−(３−メチルブチル)フェニルヒドラジン）とペプ チドカップリング試薬（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔなど）の存在下で、非プロ トン性溶媒（ＤＭＦなど）中縮合して、スキーム１−５を得る。スキーム２ ａ）Ｒ6ＮＨ2、Py、CH2Cl2；ｂ）LiAlH4、ＴＨＦ；ｃ）ｉ．Cl2CS、Py、CH2Cl2 ；ｉｉ．ＮＨ3、MeOH；ｄ）EtO2CCOCH2Br、EtOH；ｅ）NaOH、NaOH；ｆ）ArNHNH2 、ＥＤＣＩ・HCl、HOBt、ＤＭＦ Ｒ1が非置換、一置換または二置換フェニルま たは１−ナフチルであり、Ｒ2およびＲ3がＨであり、Ｒ4がＮＲ5Ｒ6（ここに、 Ｒ5およびＲ6はアルキルおよび／またはアリールである）である式Ｉの化合物は 、スキーム２に記載されているのと類似の方法により調製される。酸塩化物（ス キーム２−１ ）を、非プロトン性溶媒（メチレンクロリドなど）中、第一アミン （４−アミノビフェニルまたはアニリンなど）およびピリジンで処理してスキー ム２−２ を得、これをＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムで処理して、スキー ム２−３ を得る。スキーム２−３をメチレンクロリド中チオホスゲンおよびピリ ジンで処理し、続いてメタノール中アンモニアで処理して、スキーム２−４を得 る。ブロモピルビン酸エチルと縮合して、スキーム２−５を得、これを次に水性 塩基で加水分解して酸（スキーム２−６）を得る。適当なアリールヒドラジン（ ４−フェノキシフェニルヒドラジン、１−ナフチルヒドラジンまたは４−ベンジ ルオキシフェニルヒドラジンなど）とペプチドカップリング試薬（ＥＤＣＩ・Ｈ Ｃｌ／ＨＯＢｔなど）の存在下で、非プロトン性溶媒（ＤＭＦなど）中縮合して 、アリールヒドラジド（スキーム２ −７ ）を得る。スキーム３ ａ）３−ブロモ−２−メチルプロペン、Ｋ2ＣＯ3、アセトン；ｂ）加熱；ｃ）Ｈ2 、Pd−Ｃ、EtOH；ｄ）NaH、Ph(OTf)2、ＴＨＦ；ｄ）Pd(dppf)Cl2、Et3N、MeOH 、ＤＭＦ；ｆ）LiOH、ＴＨＦ；ｇ）Ph2P(O)N3、Et3N、トルエン；NaOH；ｈ）NaN O2、HCl；SnCl2、HCl アリールヒドラジン(２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニルヒ ドラジンまたは４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)フェニルヒドラジ ンなど)はスキーム３および４に記載されているようにして調製する。スキーム ３−１ をアセトン中３−ブロモ−２−メチルプロペンおよび炭酸カリウムで処理 してスキーム３−２を得、これを２００℃（ニート）で加熱して、スキーム３− ３ を得る。スキーム３−３のエタノール中炭素上パラジウムの存在下での水素化 により、スキーム３−４を得、これをＴＨＦ中水素化ナトリウムおよびＮ−フェ ニルトリフルオロメタンスルホンイミドで処理して、スキーム３−５を得る。ス キーム３−５ をＤＭＦ中触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリエチルアミンおよび メタノールで処理して、スキーム３−６を得、これを水性ＴＨＦ中水酸化リチウ ムを用いて加水分解して、スキーム３−７を得る。スキーム３−７をトルエン中 アジド燐酸ジエチルとトリエチルアミンで処理し、続いて水性ＴＨＦ中水酸化ナ トリウムで処理して、スキーム３−８を得、これを続いて水性ＨＣｌ中亜硝酸ナ トリウムで処理し、続いて水性ＨＣｌ中ＳｎＣｌ2で処理して、所望のアリール ヒドラジン（スキーム３−９）を得る。スキーム４ ａ）NaNO3、HCl；ｂ）BnBr、NaH、ＤＭＦ；ｃ）Et2Zn、MnBr2、CuCl、３−メ チルブロモブタン、Pd(dppf)Cl2、ＴＨＦ、ＤＭＰＵ； ｄ）SnCl2、EtOH；ｅ）Me3(Ｃ6Ｈ2)SO3NH2、Et2O、石油エーテル ３−ブロモフェノール（スキーム４−１）を濃ＨＣｌ中亜硝酸ナトリウムで処 理して、スキーム４−２を得、これをＤＭＦ中水素化ナトリウムの存在下でベン ジルブロミドでアルキル化して、スキーム４−３を得る。スキーム４−３を３− メチルブロモブタンおよびＤＭＰＵ中ジエチル亜鉛から調製した有機亜鉛試薬お よびパラジウムビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロリドでＴＨＦ中６ ５℃で処理し、スキーム４−４を得る。スキーム４−４のニトロ基の還元は、二 塩化スズを用いて容易に起こり、スキーム４−５を得、これを続いてＯ−トリメ チルベンゼンスルホニルヒドロキシルアミンで処理して、所望のアリールヒドラ ジン（スキーム４−６）を得る。他のアリールヒドラジンは商業的に入手可能( ２−エチルフェニルヒドラジンまたは４−(２−プロピル)フェニルヒドラジンな ど)であるかまたは対応する市販のアミン(２−ブチルアニリンまたは４−ベンジ ルオ キシアニリン)からスキーム３および４に記載したのと同様のプロセスにより調 製した。 Ｒ4が２−(ベンジルオキシ)フェニルまたは１−ナフチルであり、Ｒ13ないし Ｒ18が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルエーテル、Ｃ1-8アルキルチオエーテル 、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、アリールエーテル、ヘテ ロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、ヘテロアリールＣ1-8ア ルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル 、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、およびＣ1-8カルボン酸からなる群から 独立して選択される式ＩＶの化合物は、スキーム５に記載されているのと類似の 方法により調製される。適当に置換されたアニリン、例えば４−フェニルアニリ ンまたは２−ブチルアニリン（スキーム５−１）をエトキシアクリロイルクロリ ドなどのアルコキシアクリロイルクロリドと縮合して、アミド（スキーム５−２ ）を得る。脱水環化はスキーム５−２の適当な酸（濃硫酸またはポリリン酸など ）での処理により起こり、キノロン（スキーム５−３）を得る。オキシ塩化リン での処理によりスキーム５−４を得、これを還流エタノール中過剰のヒドラジン で処理して、ヒドラジノキノリン（スキーム５−５）を得る。非プロトン性溶媒 （ＤＭＦなど）中ペプチドカップリング剤（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ／ＨＯＢｔなど） の存在下での２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸ま たは２−(１−ナフチル)チアゾール−４−カルボン酸などの適当なカルボン酸と の縮合により、キノリニルヒドラジド（スキーム５−６）を得る。 スキーム５ ａ）EtOC(Ｒ17)＝Ｃ(Ｒ18)COCl、ピリジン；ｂ）Ｈ2ＳＯ4；ｃ）POCl3；ｄ）Ｎ Ｈ2ＮＨ2、EtOH；ｅ）Ｒ4−(チアゾール)−ＣＯ2Ｈ、ＥＤＣＩ、H0Bt、ＤＭＦ 以下の本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物の合成にお ける中間体として有用である。 本発明で用いた出発物質は市販のアミノ酸であるか、または当業者に周知の慣 例法であって、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴ ＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎ ｃｅ出版）などの標準的参考書に見られる方法により調製する。 本発明においてアミド結合を形成するためのカップリング法は、当業者に一般 的に周知である。一般的に、Ｂｏｄａｎｓｋｙら、ＴＨＥ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＥＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ 、Ｂｅｒｌｉｎ、１９８４；Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、 ＴＨＥ ＰＥＰＴＩＤＥＳ．Ｖｏｌ．１、１−２８４（１９７９）；およびＪ． Ｍ．ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ．Ｄ．Ｙｏｕｎｇ、ＳＯＬＩＤ ＰＨＡＳＥ ＰＥ ＰＴＩＤＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ.、Ｒｏｃｋｆｒｏｄ、ＩＩＩ、１９８４により説明されているペプチド合 成法は技術を一般的に説明するものであり、出典明示により本発明の一部とする 。 本発明の化合物を調製する合成法は、反応性官能基をマスクしたり、望ましく ない副反応を最小にするために、保護基を用いることが多い。このような保護基 は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲ ＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に一般に記載されている。「アミノ保護基」なる用語 は、一般に、Ｂｏｃ、アセチル、ベンゾイル、ＦｍｏｃおよびＣｂｚ基ならびに 当業者に公知のその誘導体を意味する。保護および脱保護の方法、ならびにアミ ノ保護基の他の基での置換は周知である。 式Ｉの化合物の酸付加塩は、親化合物および過剰の酸、たとえば塩酸、臭化水 素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コ ハク酸またはメタンスルホン酸などから適当な溶媒中で標準法で調製される。化 合物のなかには許容される内部塩または双性イオンを形成するものもある。カチ オン塩は、親化合物を水酸化物、炭酸塩またはアルコキシドなどの適当なカチオ ンを含有する過剰のアルカリ性試薬；あるいは適当な有機アミンで処理すること により調製する。Ｌｉ+、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+、Ｍｇ++およびＮＨ4 +などのカチオ ンは、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの例である。ハライド、スルフ ェート、ホスフェート、アルカノエート（例えば、アセテートおよびトリフルオ ロアセテート）、ベンゾエート、およびスルホネート（例えば、メシレート）は 、医薬上許容される塩中に存在するアニオンの例である。 本発明はさらに、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形 剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。したがって、式Ｉの化合物は医薬の製 造に用いられる。前記のようにして調製した式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経 口投与用溶液または凍結乾燥粉末として処方される。液体処方は、緩衝、等張、 水性溶液であってもよい。適当な希釈剤の例は、標準等張塩溶液、標準水中５％ デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたは酢酸アンモニウム溶液である。 このような処方は、非経口投与に特に適しているが、経口投与にも用いられ、あ るいは計量器付吸入器または吹入用ネブライザー中に充填してもよい。ポリビニ ルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリ コール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤 を添加するのが望ましい。 別法として、これらの化合物を経口投与用にカプセル中に封入したり、浄財に したり、あるいは乳剤またはシロップにしてもよい。組成物を増強または安定化 させるため、あるいは組成物の調製を容易にするために医薬上許容される固体ま たは液体担体を添加してもよい。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カル シウム二水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タル ク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。液体担体は、シロッ プ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。担体は、さらに徐 放性物質、例えばグリセリルモノステアレートおよびグリセリルジステアレート を単独またはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は変化しうるが、好 ましくは、用量単位当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、錠 剤形態に関しては、粉砕、混合、造粒、および必要ならば圧縮；あるいはハード ゼラチンカプセル形態の場合には粉砕、混合および充填を含む以下の調剤の慣例 技術にしたがって調製される。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキ シル剤、乳剤または水性または非水性懸濁液の形態にする。このような液体処方 は、直接経口投与してもよいし、またソフトゼラチンカプセル中に充填してもよ い。 経直腸投与するために、本発明の化合物をさらに、カカオ脂、グリセリン、ゼ ラチンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合し、坐剤に成型してもよ い。 本発明の有用性 式Ｉの化合物は、プロテアーゼ阻害剤、特にシステインおよびセリンプロテア ーゼ阻害剤、さらにはシステインプロテアーゼ阻害剤、さらに詳細にはパパイン 上科のシステインプロテアーゼ、さらにより詳細には、カテプシン科のシステイ ンプロテアーゼの阻害剤、最も詳細には、カテプシンＫの阻害剤として有用であ る。本発明はさらに、前記化合物の医薬組成物および処方を含む前記化合物の有 用な組成物および処方も提供する。 本発明は、カリニ・ニューモシスティス、クルーズ・トリパノソーマ、ブルー セイ・トリパノソーマ、およびクリシジア・フシクラタによる感染症；ならびに 、住血吸虫症、マラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋 萎縮症を含むシステインプロテアーゼが関与する病気；特にカテプシンＫが関与 する病気、最も詳細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、関節 炎、より詳細には骨関節炎および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性の高カ ルシウム血症、および代謝骨疾患を含む過度の骨または軟骨損失の病気を治療す るの に有用である。 転移性腫瘍細胞はさらに、典型的には、高レベルの、周囲の基質を分解するタ ンパク分解酵素を発現し、ある種の腫瘍および転移性腫瘍は本発明の化合物で有 効に治療される。 本発明はさらに、病的レベルのプロテアーゼ、特にシステインおよびセリンプ ロテアーゼ、より詳細にはシステインプロテアーゼ、さらにより詳細にはパパイ ン上科のシステインプロテアーゼ、さらに詳細にはカテプシン科のシステインプ ロテアーゼにより引き起こされる病気の治療法であって、必要とする動物、特に 哺乳動物、最も詳細にはヒトに、有効量の本発明の化合物または化合物の組み合 わせを投与することからなる方法を提供する。本発明は特に、病的レベルのカテ プシンＫにより引き起こされる病気の治療法であって、必要とする動物、特に哺 乳動物、最も詳細にはヒトに、有効量の本発明の化合物または化合物の組み合わ せを含むカテプシンＫの阻害物質を投与することからなる方法を提供する。当業 者は、「有効量」なる用語により、前記病的レベルの標的酵素、例えばカテプシ ンＫにより引き起こされる臨床的に望ましくない症状（例えば、骨粗鬆症におけ るもろく、弱くなった骨）を標的酵素の阻害により改善または除去するのに十分 な本発明の化合物の量を意味することは理解できるであろう。本発明は特に、カ リニ・ニューモシスティス、クルーズ・トリパノソーマ、ブルーセイ・トリパノ ソーマ、およびクリシジア・フシクラタによる感染症；ならびに住血吸虫症、マ ラリア、腫瘍転移、異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋委縮症を含むシス テインプロテアーゼが関与する病気；特にカテプシンＫが関与する病気、最も詳 細には、骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎を含む歯肉疾患、関節炎、特に骨関節炎 および慢性関節リウマチ、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、および代謝 骨疾患を含む過度の骨または軟骨損失の病気を治療するのに有用な方法を提供す る。 本発明はさらに、骨粗鬆症の治療法または骨損失の阻害法であって、必要とす る動物、特に哺乳動物、最も詳細にはヒトに、有効量の式Ｉの化合物または化合 物の組み合わせの単独または他の骨吸収阻害剤、例えばビスホスホネート（すな わち、アレンドロネート）と組み合わせた内部投与、ホルモン置換療法、抗エス トロゲン、またはカルシトニンからなる方法を提供する。加えて、本発明の化合 物および形態形成蛋白質、イプロフラボンなどの物質合成代謝薬を用いた治療を 、骨損失を予防するかまたは骨量を増加させるために用いる。 急性療法に関しては、式Ｉの化合物の非経口投与が好ましい。筋肉内注射も有 用であるが、水または標準塩溶液中５％デキストロース中化合物または適当な賦 形剤を含む類似の処方の静脈内注入が最も有効である。典型的には、非経口用量 は、約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇであり；好ましくは０．１と２０ｍｇ ／ｋｇの間であり、血漿中の薬剤濃度をカテプシンＫを阻害するのに有効な濃度 に維持するようにする。化合物を、一日の合計用量が約０．４ないし約４００ｍ ｇ／ｋｇ／日となるようなレベルで毎日１ないし４回投与する。治療上有効な本 発明の化合物の正確な量、および化合物が最もよく適用される経路は、薬剤の血 液レベルを治療効果を有するために必要とされる濃度と比較することにより当業 者には容易に決定できる。 本発明の化合物を、薬剤の濃度が骨吸収を阻害するかまたは本明細書に開示し た他の治療的要件を達成するために十分となるように患者に経口投与する。典型 的には、化合物を含有する医薬組成物は、約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇの間 の経口用量で、患者の症状に合うように投与する。好ましくは、経口用量は、約 ０.５ないし約２０ｍｇ／ｋｇである。 本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に、許容できない毒性は考 えられない。 生物学的検定 本発明の化合物を、所望の薬理学的効果を得るために必要な化合物の濃度を決 定するためのいくつかの生物学的検定のうちの１つで試験する。 カテプシンＫタンパク分解触媒活性の測定 カテプシンＫに関するすべての検定をヒト組換え酵素を用いて行った。運動定 数の決定に関する標準的検定条件は、蛍光助剤ペプチド基質、典型的にはＣｂｚ −Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣを用い、２０ｍＭ システインおよび５ｍＭ ＥＤＴ Ａを含有する１００ｍＭ 酢酸Ｎａ（ｐＨ５.５）中で測定した。ストック基質 溶液をＤＭＳＯ中１０または２０ｍＭの濃度で、検定における最終基質濃度が２ ０ｕＭとなるように調製した。すべての検定は１０％ ＤＭＳＯを含んでいた。 独立した実験で、ＤＭＳＯのこのレベルは酵素活性または運動定数になんら影響 をおよぼさないことが判明した。すべての検定は常温で行った。生成物蛍光（３ ６０ｍＭで励起；４６０ｎＭで発光）をＰｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔ ｅｍｓ Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩ蛍光プレートリーダーでモニターした。生成 物プログレス曲線をＡＭＣ生成物の形成後２０ないし３０分にわたって作成した 。 阻害研究 潜在的阻害物質をプログレス曲線法を用いて評価した。検定を、試験化合物の 濃度を変えて行った。反応は、阻害物質および基質の緩衝溶液に酵素を添加する ことにより開始した。データ分析を、阻害物質の存在下でのプログレス曲線の形 状に応じて２つの方法のうちの一方にしたがって行った。プログレス曲線が線形 である化合物に関して、見かけの阻害定数（Ｋi,app)を式１（Ｂｒａｎｄｔら、 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２８、１４０）： V＝ＶmＡ／［Ｋa（１＋Ｉ／Ｋi,app）＋Ａ］ （１） （式中、ｖは反応速度であり、最大速度はＶｍであり、Ａは基質濃度であり、ミ ハエリス定数はＫａであり、Ｉは阻害物質の濃度である）により計算した。 プログレス曲線が時間依存性阻害の特徴的な下降曲線を示す化合物に関しては 、各組から得たデータを、式２： ［ＡＭＣ］＝ｖssｔ＋（ｖ０−ｖss）［１−ｅｘｐ（−ｋobsｔ）］／ｋobs （２）（式中、 ［ＡＭＣ］は時間ｔにわたって形成された生成物の濃度であり、ｖ０は初期反応 速度であり、ｖssは最終定常状態速度である） にしたがって分析して、ｋobsを得た。ｋobsの値を阻害物質濃度の線形関数とし て分析し、見かけの二次速度定数（ｋobs／阻害物質濃度またはｋobs／[Ｉ]）を 得、これは時間依存的阻害であることの現れである。この運動性処置の全論議は 、すでに十分記載されている（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ． Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８８、６１、２０１）。 ヒト破骨細胞吸収検定 破骨細胞種由来の細胞懸濁液のアリコートを液体窒素貯蔵庫から取り出し、３ ７℃に急速に暖め、遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分）により、ＲＰＭＩ −１６４０培地中で１回洗浄した。培地を吸引し、ネズミ抗−ＨＬＡ−ＤＲ抗体 と置換し、ＲＰＭＩ−１６４０倍地中１：３に希釈し、３０分間氷上でインキュ ベートした。細胞懸濁液を頻繁に混合した。 細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、４℃で５分）により冷ＲＰＭＩ−１６４０ で２回洗浄し、滅菌１５ｍＬ遠心管に移した。単核細胞の数をｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｎｅｕｂａｕｅｒ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｃｈａｍｂｅｒで計測した。 ヤギ抗マウスＩｇＧでコートした十分なマグネティックビーズ（単核細胞当た り５個）をそれらの貯蔵瓶から取り出し、５ｍＬの新鮮な培地中に移した（これ により有毒なアジド保存料を洗い流す）。ビーズをマグネット上に固定化するこ とにより培地を除去し、新鮮な培地で置換した。 ビーズを細胞と混合し、懸濁液を３０分間氷上でインキュベートした。ビーズ コートした細胞をマグネット上に固定化し、残存する細胞（破骨細胞豊富なフラ クション）を滅菌５０ｍＬ遠心管中に傾瀉した。トラップされた破骨細胞を除去 するために新鮮な培地をビーズコートした細胞に添加した。この洗浄プロセスを １０回繰り返した。ビーズコート細胞を捨てた。 チャンバーにサンプルを装入するために大口径使い捨て式プラスチックパスツ ールピペットを用いて、カウンティングチャンバー中で破骨細胞を計数した。細 胞を遠心分離によりペレット化し、破骨細胞の密度を、１０％ウシ胎仔血清およ び１.７ｇ／リットルの炭酸水素ナトリウムを補足したＥＭＥＭ培地中１.５×１ ０4／ｍＬに調節した。細胞懸濁液の３ｍＬアリコート（治療ごとに）を１５ｍ Ｌの遠心管に傾瀉した。これらの細胞を遠心分離によりペレット化した。各管に 、３ｍＬの適当な処理剤を加えた（ＥＭＥＭ培地中５０ｕＭに希釈）。適当なビ ヒクル対照、正の対照（８７ＭＥＭ１ １００ｕｇ／ｍＬに希釈）およびアイソ タイプ対照（ＩｇＧ２ａ １００ｕｇ／ｍＬに希釈）も包含される。管を３７℃ で ３０分間インキュベートした。 細胞の０.５ｍＬアリコートを、４８−ウェルプレート中滅菌象牙質片上に接 種し、３７℃で２時間インキュベートした。各処置を、４回１組でスクリーンし た。切片を温ＰＢＳ（６−ウェルプレート中１０ｍＬ／ウェル）を６回変えて洗 浄し、次に新しい処理剤または対照中にいれ、３７℃で４８時間インキュベート した。切片を次にリン酸緩衝塩溶液中で洗浄し、２％グルタルアルデヒド（０. ２Ｍカコジル酸ナトリウム）中に５分間固定し、その後、水中で洗浄し、緩衝液 中で５分間３７℃でインキュベートした。切片を冷水中で洗浄し、冷酢酸緩衝液 ／ファーストレッドガーネット中で５分間４℃でインキュベートした。過剰の緩 衝液を吸引し、切片を水中で洗浄後風乾した。 ＴＲＡＰ陽性破骨細胞を、明視野顕微鏡により計数し、音波処理により象牙質 の表面から除去した。Ｎｉｋｏｎ／Ｌａｓｅｒｔｅｃ ＩＬＭ２１Ｗ同焦点顕微 鏡を用いて孔の体積を測定した。 一般論 核磁気共鳴スペクトルを、２５０または４００ＭＨｚのいずれかで、それぞれ 、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ２５０またはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ４００分光計を用いて記 録した。ＣＤＣｌ3は重クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ6は重ジメチルスルホ キシドであり、ＣＤ3ＯＤは重メタノールである。化学シフトは、内標テトラメ チルシランから下方へ１００万分の１（ｄ）で記載する。ＮＭＲデータに関する 略号は以下の通りである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、 ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝見かけ、 ｂｒ＝ブロード。Ｊはヘルツで測定したＮＭＲのカップリング定数を表す。連続 波赤外（ＩＲ）スペクトルをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ６８３赤外分光計で記録 し、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ ４００Ｄ赤外分光計で記録した。ＩＲおよびＦＴＩＲスペクトルを透過モード で記録し、バンド位置を波数の逆数（ｃｍ-1）で記録する。質量スペクトルを、 ＶＧ７０ＦＥ、ＰＥ Ｓｙｘ ＡＰＩ ＩＩＩ、またはＶＧ ＺＡＢ ＨＦ装置 のいずれかで、高速原子衝撃（ＦＡＢ）またはエレクトロスプレー（ＥＳ）イオ ン化 技術を用いて測定した。元素分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４０Ｃ元素 分析器を用いて測定した。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置を用い て測定し、未補正である。すべての温度を、摂氏で記載する。 Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉ ｌｉｃａ Ｇｅｌ６０ Ｆ−２５６薄層プレートを薄層クロマトグラフィーのた めに用いた。フラッシュクロマトグラフィーおよび重カクロマトグラフィーの両 方を、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（２３０−４００メッシュ）シ リカゲル上で行った。 表示している場合、いくつかの材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ ＣｈｅｍｉｃａｌＣ ｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎ ａｍｉｃｓ Ｃｏｒｐ．（Ｓｏｕｔｈ Ｐｌａｉｎｆｉｅｌｄ、Ｎｅｗ Ｊｅｒ ｓｅｙ）およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、 Ｋｅｎｔｕｃｋｙ）から購入した。 実施例 以下の合成例において、温度は摂氏温度（℃）である。特記しないかぎり、す べての出発物質は商業的供給源から入手した。さらに工夫することなく、当業者 は前記載事項を用いて本発明を最大限に活用できると考えられる。これらの実施 例は本発明を説明するためのものであって、その範囲を制限するものではない。 本発明者らの保持する権利に関して請求項を参照する。 実施例１ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）２−アミノチアゾール−４−カルボン酸エチル臭化水素酸塩 チオ尿素（６.０ｇ、７８.８ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）中撹拌溶液 に、ブロモピルビン酸エチル（１５.４ｇ、７８.８ミリモル）を添加した。得ら れた溶液を４５℃で２３時間加熱した。溶液を０℃に２４時間冷却し、結晶を濾 過により集め、冷エタノールで洗浄して、標記化合物（１５.８ｇ、７９％）を 得 た。 ｂ）２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル ０℃に冷却した実施例１（ａ）の化合物（１２.１５ｇ、４８ミリモル）の１ ６％水性ＨＢｒ（１５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(３.４４ｇ、 ４９.８ミリモル)の水(６ｍＬ)中溶液を滴下した。３５分間撹拌後、臭化銅(Ｉ) （７.８３ｇ、５４.６ミリモル）および１６％水性ＨＢｒ（６０ｍＬ）を添加し 、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌで飽和さ せ、次に酢酸エチルで抽出した（２×１７０ｍＬ）。合した抽出物を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を１回目の濾過で集めた固体と合し 、エタノール（５００ｍＬ）中５分間還流温度で加熱し、次に濾過した。濾液に 、１.５ｍＬの４８％水性ＨＢｒを添加し、溶液を還流温度で16時間加熱し、濃 縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ3および酢酸エチル間で分配した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、活性炭で脱色し、濾過し、濃縮し て、淡黄色固体の標記化合物を得た（７.４６ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）： ２３６．０（Ｍ＋Ｈ）+ ｃ）２−ベンジルオキシブロモベンゼン ２−ブロモフェノール（１０.０ｇ、５７．８ミリモル）、およびベンジルブ ロミド（９.９ｇ、５７.８ミリモル）のアセトン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、 Ｋ2ＣＯ3（１２.０ｇ、８６.７ミリモル）を添加した。還流温度で４時間撹拌後 、混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状の標記化合物(１５.２ｇ、 ５７.８ミリモル)を得た。 ｄ）２−ベンジルオキシフェニルボロン酸 −７８℃で、実施例１（ｃ）の化合物（１５.２ｇ、５７.８ミリモル）のＴＨ Ｆ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２３.１ｍＬ、ヘキサン中２.５ Ｍ、５７.８ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で２５分間撹拌し、ホウ 酸トリイソプロピル（５４.５ｇ、２８９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中 撹拌溶液にカニューレ挿入により−７８℃で添加した。室温に暖め、３時間撹拌 した後、混合物を３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した （３×２００ｍＬ）。有機層を合し、連続して、水および食塩水で洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色固体の標記化合物(６.９ ｇ、３０.３ミリモル)を得た。 ｅ） ２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチル 実施例１（ｂ）の化合物（４.０ｇ、１６.９ミリモル）、実施例１（ｄ）の化 合物（４.２９ｇ、１８.８ミリモル）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウム（０）(０.６５ｇ、０.５７ミリモル）のジメトキシエタン（６０ｍＬ ）中撹拌溶液に、弗化セシウム（８.５８ｇ、５６.５ミリモル）を添加し、混合 物を８５℃で１６時間加熱した。 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（０.６５g、０.５７ ミリモル）を添加し、８５℃での加熱を５時間続けた。混合物を水（６０ｍＬ） で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×１２０ｍＬ）。合した抽出物を飽和水性 ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１８０ｇの２３０−４００メッシュ シリカゲル上、１５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出)により精製して、白色固体 の標記化合物（３.２２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０.３(Ｍ＋ Ｈ)+ ｆ）２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸 実施例１（ｅ）の化合物（１８４.２ｍｇ、０.５４ミリモル）の１：１ＴＨＦ ／水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（６８.３ｍｇ、１.６３ ミリモル）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、ついで１Ｎ ＨＣｌで酸 性化し、酢酸エチルで抽出した。その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、灰白色固体の標記化合物（１６５.５ｍｇ、 ９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１２．２(Ｍ−Ｈ)- ｇ）４−フェノキシフェニルヒドラジン −１０℃に冷却した４−フェノキシアニリン（１.０ｇ、５.４ミリモル）の濃 ＨＣｌ（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（０.３８ｇ、５.４７ミリ モル）の水（１ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、 −１０℃で撹拌したＳｎＣｌ2（２.４５ｇ、１２.９ミリモル）の濃ＨＣｌ(１５ ｍＬ)中溶液中に注いだ。得られた混合物を−１０℃で２０分間撹拌し、１０％ 水性ＮａＯＨでｐＨ１４にした。混合物をメチレンクロリドで抽出し、抽出物を 水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、淡黄 色固体の標記化合物（１.０６３ｇ、９８％）を得た。 ｈ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジン 実施例１（ｆ）の化合物（５５.７ｍｇ、０.１８ミリモル）、実施例１（ｇ） の化合物（３９.４ｍｇ、０.２ミリモル）、１−(３−ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３７.７ｍｇ、０.２ミリモル）、および １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(５.３ｍｇＮ０.０４ミリモル)のＤＭＦ(０. ４ｍＬ)中溶液を室温で２１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和水 性ＮａＨＣＯ3、水（２回）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３ｇの２３０−４０ ０メッシュシリカゲル上、１：２酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して 、淡黄色泡状の標記化合物（６７.７ｍｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ４９４.２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２ Ｎ−[２−(１−ナフチル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ'−(４−フェノ キシフェニル)ヒドラジンの調製 工程（ｅ）で２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を１−ナフチルボロン酸に 代える以外は実施例１（ｅ）−１（ｈ）の手順にしたがって、標記化合物（０. ０９０ｇ、５３％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８.１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３ Ｎ−[２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニル]アミノチアゾール−４− イルカルボニル]−Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）Ｎ−フェニル−２−メチルプロピオンアミド アニリン（５.１１ｇ、５４.８７ミリモル、５.０ｍＬ）およびトリエチルア ミン（５.５５ｇ、５４.８７ミリモル、７．６５ｍＬ）をメチレンクロリド（３ ０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、イソブチリルクロリド（５.８５ｇ、５４. ８７ミリモル、５.７５ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間撹拌後、混合物をメチ レンクロリド（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次に飽和食塩水で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、乾燥し て、淡黄色固体の標記化合物（６.６９５ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ：１６４.１(Ｍ＋Ｈ)+ ｂ）Ｎ−(２−メチルプロピル)アニリン ０℃に冷却した１Ｍ ＬｉＡｌＨ4（６１.５ミリモル、６１.５ｍＬ）の撹拌 溶液に、実施例３（ａ）の化合物（６.６９５ｇ、４１．０２ミリモル）の１２ ０ｍＬ ＴＨＦ中溶液を２０分にわたってゆっくり添加した。添加が完了した後 、氷浴を取り除き、溶液を５５℃で３０分間加熱した。混合物を０℃に冷却し、 水（２.３３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ（２.３３ｍＬ）および水（７ｍＬ）の添 加で急冷した。固体を濾過により除去し、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発乾固 させて、褐色液体の標記化合物（５.５２ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ：１５０.０(Ｍ＋Ｈ)+ ｃ）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−(２−メチルプロピル)−Ｎ'−フェニルチオ尿素 実施例３（ｂ）の化合物（１.８８３ｇ、１２.６０ミリモル）をクロロホルム （２０ｍＬ）中に溶解させ、ベンゾイルイソチオシアネート（２.０６ｇ、１２. ６０ミリモル、１.８３ｍＬ）を添加した。室温で４５分間攪拌後、溶液を濃縮 して、黄色固体の標記化合物（３.９４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ：３３５.３(Ｍ＋Ｎａ)+ ｄ）Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルチオ尿素 実施例３（ｃ）の化合物（３.９４ｇ、１２.６０ミリモル）をメタノール（１ ２０ｍＬ）および水（1００ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（５.０ｇ、３６ .２ミリモル）を添加し、溶液を還流温度で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し 、酢酸エチル中に再溶解させ、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の標記化合物（２.６ｇ、１００％）を 得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０７．２(Ｍ−Ｈ)- ｅ）２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４−カ ルボン酸エチル 実施例３（ｄ）の化合物（２.９０ｇ、１３.９２ミリモル）を加熱して３５ｍ Ｌのエタノール中に溶解させた。溶液を室温に冷却し、ブロモピルビン酸エチル （２.７１ｇ、１３.９２ミリモル、１．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を還 流温度で１０分間加熱し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素 ナトリウム間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、合した有機相を飽和食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を 得た。粗生成物をシリカゲルに通し、酢酸エチル／ヘキサン（１：８、次に１： ３）で溶出して、黄色固体の標記化合物（４.２０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：３０５.３(Ｍ＋Ｈ)+ ｆ）Ｎ−[２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニル]アミノチアゾール− ４−イルカルボニル]−Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジン 工程（ｆ）において２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カル ボン酸エチルを２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾー ル−４−カルボン酸エチルに代える以外は実施例１（ｆ）−１（ｈ）の手順にし たがって、オレンジ色固体の標記化合物（６０ｍｇ、３３％）を得た。ＭＳ（Ｅ ＳＩ）：４５９.３(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例４ Ｎ−[２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニル]アミノチアゾール−４− イルカルボニル]−Ｎ'−[４−(２−プロピル)フェニル]ヒドラジンの調製 ２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸を２−[Ｎ−( ２ −メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４−カルボン酸に代え、 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−(２−プロピル)フェニルヒドラジン( ４４ｍｇ、０.２８９ミリモル)に代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがっ て、白色固体の標記化合物（４０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０ ９．３(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例５ Ｎ−[２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニル]アミノチアゾール−４− イルカルボニル]−Ｎ'−フェニルヒドラジンの調製 ２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸を２−[Ｎ−( ２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４−カルボン酸に代え 、４−フェノキシフェニルヒドラジンをフェニルヒドラジン（４４ｍｇ、０.２ ８９ミリモル）に代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、赤色固体の 標記化合物（３０ｍｇ、２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７.２(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例６ Ｎ−[２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニル]アミノチアゾール−４− イルカルボニル]−Ｎ'−(１−ナフチル)ヒドラジンの調製 工程(ｅ)において、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸を１−ナフチルボロ ン酸に代え、工程（ｈ）において、４−フェノキシフェニルヒドラジンを１−ナ フチルヒドラジンに代える以外は実施例１（ｅ）−１（ｈ）の手順にしたがって 、標記化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６.２(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例７ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニル]ヒドラジンの調製 ａ）２−メチル−３−(４−フェノキシフェノキシ)プロペン ４−フェノキシフェノール（６.０ｇ、３２．２ミリモル）、３−ブロモ−２ −メチルプロペン（５.２２ｇ、３８.７ミリモル、３.９０ｍＬ）および固体 Ｋ2ＣＯ3（６.６８ｇ、４８.３ミリモル）の混合物を還流温度で２１時間加熱し た。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、無色油状の標記化合物（７.７ ４ｇ、１００％）を得た。 ｂ）２−(２−メチルプロペニル)−４−フェノキシフェノール 実施例７（ａ）の化合物（３.５３ｇ、１４.７ミリモル）をで密封した管中で ２００℃で３時間加熱して、黄色油状の標記化合物を得た(３.５３ｇ、１００％ )。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３９.３(Ｍ−Ｈ)- ｃ）２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェノール 実施例７（ｂ）の化合物（３．５３ｇ、１４.７ミリモル）および１０％Pd− Ｃ(０.８８ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）中混合物を水素気球下で１時間撹拌 した。混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮して、無色油状の標記化 合物（３.４９ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１.３(Ｍ−Ｈ)- d) ２−(2−メチルプロピル）−４−フェノキシフェニルトリフロオロメタンス ルホネート ０℃に冷却した、水素化ナトリウム（０.３８ｇ、１５.８ミリモル）のＴＨＦ （３0ｍＬ）中懸濁液に、実施例７（ｃ）の化合物（３.４９ｇ、１４.４ミリモ ル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。１５分後、Ｎ−フェニルトリフルオ ロメタンスルホンイミド(５.６６ｇ、１５.８ミリモル）を添加し、混合物を室 温で１時間撹拌した。混合物を７０ｍＬのエーテルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ( ２回)、水（２回）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、 濃縮して、淡黄色油状の標記化合物（５.３９ｇ、１００％）を得た。 ｅ）２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシ安息香酸メチル 実施例７（ｄ）の化合物（５.３９ｇ、１４.４ミリモル）、酢酸パラジウム（ ＩＩ）（９７ｍｇ、０.４３ミリモル）、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン) フェロセン（４７９ｍｇ、０.８６ミリモル）、トリエチルアミン（２.９１ｇ、 ２８.８ミリモル、４.０ｍＬ）およびメタノール（９.２３ｇ、２８８ミリモル 、１１.７ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液をＣＯ気球下６０℃で１時間 加熱した。 溶液をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水（３回）および飽和食塩水で洗浄し 、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（１２０ｇの２３０−４００メッシュシリカゲル上、２％ヘキサン中酢酸エ チルで溶出）により精製して、無色油状の標記化合物（２.５８ｇ、６３％）を 得た。 ｆ）２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシ安息香酸 ２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチルを２− (２−メチルプロピル)−４−フェノキシ安息香酸メチルに代える以外は実施例１ （ｆ）の手順にしたがって、白色結晶性固体の標記化合物（１.５７ｇ、６４％ ）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．２(Ｍ−Ｈ)- ｇ）２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシアニリン 実施例７（ｆ）の化合物（２００ｍｇ、０.７４ミリモル）、アジド燐酸ジフ ェニル(２４４.４ｍｇ、０.８８ミリモル、０.２ｍＬ)およびトリエチルアミン( ７９.６ｍｇ、０.７９ミリモル、０.１１ｍＬ)のトルエン（２.５ｍＬ）中撹拌 溶液を８０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（２.５ｍＬ）中 に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨ（２.５ｍＬ）を添加した。室温で１５分間撹拌後 、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。抽出物 を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、淡 黄色固体の標記化合物（１４４.６ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２ ４２.２(Ｍ＋Ｈ)+ ｈ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニル]ヒドラジン 工程（ｇ）において４−フェノキシアニリンを２−(２−メチルプロピル)−４ −フェノキシアニリンに代える以外は、実施例１（ｇ）−１（ｈ）の手順にした がって、白色結晶性固体の標記化合物（２５.７ｍｇ、５８％）を調製した。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）：５５０.３(Ｍ−Ｈ)- 実施例８ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−プロピルフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）２−プロピルフェニルヒドラジン ４−フェノキシアニリンを２−プロピルアニリンに代える以外は、実施例１（ ｇ）の手順にしたがって、オレンジ色油状の標記化合物（１.０ｇ、６２％）を 調製した。ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−(２−プロピルフェニル)ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−プロピルフェニルヒドラジンに代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、白色固体の標記化合物（１５５ｍ ｇ、５２％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４．１(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例９ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−ブチルフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）２−ブチルフェニルヒドラジン ４−フェノキシアニリンを２−ブチルアニリンに代える以外は、実施例１（ｇ ）の手順にしたがって、オレンジ色油状の標記化合物（１.１ｇ、６７％）を調 製した。 ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−(２−ブチルフェニル)ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−ブチルフェニルヒドラジンに代える 以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、オレンジ色樹脂の標記化合物（１８ ９ｍｇ、５１％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８.２(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１０ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[３−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジンの調製 ａ）３−(ベンジルオキシ)フェニルヒドラジン ４−フェノキシアニリンを３−ベンジルオキシアニリンに代える以外は実施例 １（ｇ）の手順にしたがって、オレンジ色固体の標記化合物（０.８５ｇ、４３ ％）を調製した。 ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[３−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを３−(ベンジルオキシ)フェニルヒドラジ ンに代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、白色固体の標記化合物( ２４１ｍｇ、３７％)を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８.１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１１ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(４−ベンジルオキシフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン ４−フェノキシアニリンを４−ベンジルオキシアニリンに代える以外は実施例 １（ｇ）の手順にしたがって、黄色固体の標記化合物（６.９ｇ、６７％）を調 製した。 ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−(４−ベンジルオキシフェニル)ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン に代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、黄色固体の標記化合物（８ ２ｍｇ、２５％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８.２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１２ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(４−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニル)ヒドラジンの調製 ａ）３−ブロモ−４−ニトロフェノール ３−ブロモフェノール（３２.９ｇ、０.１９モル）を、亜硝酸ナトリウム（２ ９.０ｇ、０.３４モル）の濃硫酸（４０.０ｇ）および水（７０.０ｍＬ）中冷（ １０℃）溶液にゆっくり添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（ ２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、まず望ましく ないレジオアイソマー４−ブロモ−２−ニトロフェノール（８.１ｇ、２０％、 融点４０−４２℃）を得、次に黄色固体の標記化合物（１２.７ｇ、３１％）を 得た。融点１２５−１２７℃。 ｂ）４−ベンジルオキシ−２−ブロモニトロベンゼン 実施例１１（ａ）の化合物（１２.７ｇ、５８.３ミリモル）のＤＭＦ（１５０ ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２.４ｇ、６１.２ミリモ ル）の冷（１０℃）懸濁液に滴下し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した 。ベンジルブロミド（６.９３ｍＬ、６１.２ミリモル）を次に滴下し、得られた 混合物を撹拌し、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０. ０ｍＬ）の添加により急冷した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽 和ＮａＨＣＯ3および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残 渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、灰白色針状結晶の標記化合物 （１２.６ｇ、７０％）を得た。融点（酢酸エチル／ヘキサン）７３−７４℃。 ｃ）４−ベンジルオキシ−２−ブロモアニリン 実施例１１（ｂ）の化合物（４.５７ｇ、１４.８ミリモル）のエタノール（５ ０.０ｍＬ）中溶液を二塩化スズ二水和物（１６.７ｇ、７４.０ミリモル）で処 理し、溶液を撹拌し、７０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水上 に注いだ。得られた懸濁液を１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化し、つづい て酢酸エチルで抽出した。その抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、 濾過し、濃縮して、黄褐色固体の標記化合物（３.７９ｇ、９２％）を得た。融 点５０−５３℃。 ｄ）４−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニルヒドラジン 実施例１１（ｃ）の化合物（６２５ｍｇ、２.２ミリモル）の氷酢酸（１０.０ ｍＬ）、水（４.０ｍＬ）および濃塩酸（４.０ｍＬ）中溶液に、５℃で、亜硝酸 ナトリウム（１７１ｍｇ、２.４ミリモル）の水（５.０ｍＬ）中溶液を添加し、 溶液を５℃で１５分間撹拌した。得られた赤色溶液を、二塩化スズ二水和物（２ .５ｇ、１１.１ミリモル）の濃塩酸（１０.０ｍＬ）中冷（５℃）溶液に滴下し 、撹拌混合物を１時間にわたって室温に暖めた。得られた懸濁液を１０％水性水 酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体の標記化合物 （４５２ｍｇ、７０％）を得た。融点７８−７９℃ ｅ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−（４−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニル)ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−ベンジルオキシ−２−ブロモフェニ ルヒドラジンに代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、淡オレンジ色 固体の標記化合物（１.０７ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８８、５ ８６［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例１３ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)フェニル]ヒドラジンの調製 ａ）４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)ニトロベンゼン 二臭化マンガン（１４０ｍｇ、０.６５ミリモル）の無水ＤＭＰＵ（１０.０ｍ Ｌ）中懸濁液に、塩化銅（Ｉ）（４２.９ｍｇ、０.４３ミリモル）、３−メチル −１−ブロモブタン（１.５６ｍＬ、１３.０ミリモル）およびジエチル亜鉛（ト ルエン中０.５Ｍ溶液）（１１.２ｍＬ）を添加し、次に得られた暗色溶液を室温 で４時間撹拌し、−３０℃に冷却した。実施例１１（ｂ）の化合物（２.０ｍｇ 、６.５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５.０ｍＬ）中溶液を添加し、続いて[１,１' −ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（２１２ｍｇ、 ０. ２６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、続いて６５℃で１６時 間加熱した。溶液を室温に冷却し、３Ｎ塩酸で急冷し、ジエチルエーテルで抽出 した。抽出物を３Ｎ塩酸、飽和水性ＮａＨＣＯ3および飽和食塩水で洗浄し、乾 燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して油状物を得た。この油状物をフラッシュ クロマトグラフィー（シリカゲル、２.５％ジエチルエーテル／ヘキサン）によ り精製して、黄色油状の標記化合物（９７２ｍｇ、５０％）を得た。 ｂ）４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)アニリン ４−ベンジルオキシ−２−ブロモベンゼンを４−ベンジルオキシ−２−(３− メチルブチル)ニトロベンゼンに代える以外は実施例１１（ｃ）の手順にしたが って、黄褐色固体の標記化合物（６６９ｍｇ、７７％）を調製した。 ｃ）４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)フェニルヒドラジニウム２, ４,６−トリメチルベンゼンスルホネート 実施例１３（ｂ）の化合物（１０８ｍｇ、０.４０ミリモル）およびＯ−(２, ４,６−トリメチルベンゼンスルホニル)ヒドロキシルアミン（０.４０ミリモル ）のジエチルエーテル（１.５ｍＬ）および石油エーテル（１.５ｍＬ）中溶液を 室温で１０分間撹拌した。沈殿した固体を集めて、無色固体の標記化合物を得た 。ｄ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシ)フェニルチアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)フェニル]ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−ベンジルオキシ−２−(３−メチル ブチル)フェニルヒドラジニウム２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネートに 代え、Ｎ−メチルモルホリン（１.１当量）を加える以外は実施例１（ｈ）の手 順にしたがって、無色固体の標記化合物（１２０ｍｇ、５２％）を調製した。 実施例１４ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[２−(ａ−ヒドロキシベンジル)フェニル]ヒドラジドの調製 ａ）２−(ａ−ヒドロキシベンジル)フェニル]ヒドラジド ２−(ａ−ヒドロキシベンジル)アニリン（７.１ｇ、３６.０ミリモル）の６Ｎ 塩酸（１００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２.６ｇ、３７. ８ミリモル）の水（２５.０ｍＬ）中溶液を滴下して処理した。２分後、固体二 塩化スズ二水和物（１７.７ｇ、７９.２ミリモル）を添加し、溶液を撹拌し、３ ０分かけて室温に暖めた。得られた懸濁液を１０％水性水酸化ナトリウムで塩基 性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、黄色固体の標記化合物（３.８ｇ、４９％）を得 た。融点１１２−１１３℃。 ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[２−(ａ−ヒドロキシベンジル)フェニル]ヒドラジド ４−フェノキシフェニルヒドラジンを２−(ａ−ヒドロキシベンジル)フェニル ヒドラジドに代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、黄褐色固体の標 記化合物(１.１ｇ、７２％)を調製した。融点８５−９０℃。ＭＳ（ＥＳＩ−） ：５０６［Ｍ−Ｈ］+ 実施例１５ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−ピリジニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを２−ヒドラジノピリジンに代える以外は 実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.０９６ｇ、３１ ％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例１６ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[４−(２−メチルエチル)フェニル]ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−(２−メチルエチル)フェニルヒドラ ジンに代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物( ０.２２ｇ、６４％)を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例１７ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(１−ナフチル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを１−ナフチルヒドラジンに代える以外は 実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.２８ｇ、８０％ ）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例１８ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−エチルフェニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを(２−エチルフェニル)ヒドラジンに代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.２８ｇ 、８６％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例１９ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−メチルフェニル)フェニル]ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを(２−メチルフェニル)ヒドラジンに代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.２２ｇ 、６８％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２０ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−フェニルヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンをフェニルヒドラジンに代える以外は実施 例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.２４ｇ、７６％）を 調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２１ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(３−メトキシフェニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを３−メトキシフェニルヒドラジンに代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.０９ｇ 、２７％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２２ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(３−メチルフェニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを(３−メチルフェニル)ヒドラジンに代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.０８ｇ 、２４％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２３ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−メトキシフェニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを２−メトキシフェニルフェニルヒドラジ ンに代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０ .１４ｇ、４１％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］+ 実施例２４ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−[４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジドの調製 ａ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−(４−安息香酸)ヒドラジド ４−フェノキシフェニルヒドラジンを４−ヒドラジノ安息香酸を代える以外は 実施例１（ｈ）の手順にしたがって白色固体の標記化合物（０.２８ｇ、７８％ ）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］+ ｂ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル］ヒドラジド ４−フェノキシフェニルヒドラジンをアニリンに代え、２−(２−ベンジルオ キシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸を実施例２４（ａ）の化合物と代え る以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、白色固体の標記化合物（０.０２ ０ｇ、６％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ−Ｈ］- 実施例２５ Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)−Ｎ−(３−メチルブチル)−Ｎ'−[２−(２ −ベンジルオキシ)フェニル(チアゾール−４−イルカルボニル)ヒドラジンの調 製 ａ） Ｎ−(３−メチルブタノイル)−４−ベンジルオキシアニリン ３−メチルブタノイルクロリド（６.１４ｇ、５０.９ミリモル）を、ベンジル オキシアニリン塩酸塩（１０.０ｇ、４２.４ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ ルエチルアミン（１８.５ｍｌ、１０６ミリモル）および４−ジメチルアミノピ リジン（０．２６ｇ、２.０ミリモル）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中撹拌 混合物に０℃で添加した。１８時間後、反応溶液を水性ＨＣｌ（３Ｎ、２００ｍ ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 濃縮して、白色固体の標記化合物（１０.９ｇ、９９％）を得た。 ｂ）Ｎ−(３−メチルブチル)−４−ベンジルオキシアニリド ボランメチルスルフィド（２４.０ｍｌ、２５３ミリモル）を、実施例２５（ ａ）の化合物（１０.９ｇ、３８.５ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液 に０℃で添加した。得られら溶液を還流下で６時間加熱した。混合物を濃縮して 油状物を得た。水性ＨＣｌ（６Ｎ、１０ｍｌ）を添加して白色固体を得、これを 濾過し、ジエチルエーテルで磨砕して、塩酸塩の標記化合物(１０.１ｇ、８６％ ）を得た。 塩を水性水酸化ナトリウム（１０％）で処理した。水性溶液をジエチルエーテル で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮して、標記化合物（白色固体）を得た。 ｃ）Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)−Ｎ−(３−メチルブチル)ヒドラジニウ ム２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネート ４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)アニリンをＮ−(３−メチルブ チル)−４−ベンジルオキシアニリンに代える以外は実施例１３（ｃ）の手順に したがって、白色固体の標記化合物（２５４ｍｇ、７１％）を調製した。ＭＳ（ ＥＳＩ）：２８５[Ｍ＋Ｈ]+ ｄ）Ｎ−(４−ベンジルオキシフェニル)−Ｎ−(３−メチルブチル)−Ｎ'−[２− (２−ベンジルオキシ)フェニル(チアゾール−４−イルカルボニル]ヒドラジン ４−フェノキシフェニルヒドラジンをＮ−(４−ベンジルオキシフェニル)−Ｎ −(３−メチルブチル)ヒドラジニウム２,４,６−トリメチルベンゼンスルホネー トに代え、Ｎ−メチルモルホリン（１.１当量）を添加する以外は実施例１（ｈ ）の手順にしたがって、白色固体の標記化合物(２５８ｍｇ、８６％）を調製し た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８[Ｍ＋Ｈ]+ 実施例２６ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(２−キノリニル)ヒドラジドの調製 ４−フェノキシフェニルヒドラジンを２−ヒドラジノキノリンに代える以外は 実施例１（ｈ）の手順にしたがって、黄色固体の標記化合物を調製した。融点２ ２８−２３０℃ 実施例２７ Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ '−(８−ブチル−２−キノリニル)ヒドラジドの調製 ａ）トランス−３−エトキシ−(２−ブチルフェニル)アクリルアミド ２−ブチルアニリン（０.７５ｇ、５ミリモル）のピリジン（１０.０ｍＬ）中 溶液を０℃に冷却し、トランス−３−エトキシアクリロイルクロリド（０.７４ ｇ、 ５.５ミリモル）で一度に処理した。溶液を０℃で１時間撹拌し、水で希釈した 。得られた沈殿を集め、ヘキサンで洗浄して、クリーム色固体の標記化合物（０ .７４ｇ、６２％）を得た。融点９３−９４℃；元素分析（Ｃ15Ｈ21ＮＯ2として ）計算値（％）：Ｃ＝７２.８；Ｈ＝８.６；Ｎ＝５.７ 測定値（％）：Ｃ＝７ ２.９；Ｈ＝８.６；Ｎ＝５.８ ｂ）８−ブチルキノリン−２−オン 固体トランス−３−エトキシ(２−ブチルフェニル)アクリルアミド（０.７０ ｇ、２.８ミリモル）を、撹拌した濃硫酸（1０.０ｍＬ）に０℃で添加し、溶液 を撹拌しながら２時間にわたってゆっくり室温に暖めた。褐色溶液を氷上に注ぎ 、濾過し、固体を水で洗浄して、クリーム色固体の標記化合物（０.４７ｇ、８ ３％）を得た。融点１２７−１２８℃；元素分析（Ｃ13Ｈ15ＮＯとして）計算値 （％）：Ｃ＝７７.６；Ｈ＝７.５；Ｎ＝７.０ 測定値（％）：Ｃ＝７７.２；Ｈ ＝７.６；Ｎ＝７.０ ｃ）８−ブチル−２−クロロキノリン ８−ブチルキノリン−２−オン（０.４１ｇ、２.０ミリモル）およびオキシ塩 化リン（１０.０ｍＬ）の混合物を撹拌し、還流下で２時間加熱した。溶液を蒸 発させ、残渣をクロロホルムで希釈した。この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液、次に食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状の 標記化合物（０．４３ｇ、９８％）を得た。元素分析（Ｃ13Ｈ14ＮＣｌとして） 計算値（％）：Ｃ＝７１.０；Ｈ＝６.４；Ｎ＝６.４ 測定値（％）：Ｃ＝７０. ５；Ｈ＝６.３；Ｎ＝６.４ ｄ）８−ブチル−２−ヒドラジノキノリン ８−ブチル−２−クロロキノリン（０.３９ｇ、１.８ミリモル）のエタノール （１０.０ｍＬ）中溶液を無水ヒドラジン（０.６０ｍＬ、１８ミリモル）で処理 し、溶液を還流下で１６時間加熱した。溶液を蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄 して、クリーム色固体の標記化合物(０.１６ｇ、４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ ）：２１６[Ｍ＋Ｈ]+ ｅ）Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル −Ｎ'−(８−ブチル−２−キノリニル)ヒドラジド ４−フェノキシフェニルヒドラジンを８−ブチル−２−ヒドラジノキノリンに 代える以外は実施例１（ｈ）の手順にしたがって、クリーム色固体の標記化合物 （０.２８ｇ、７９％）を調製した。融点（エタノール）１６４−１６５℃。元 素分析（Ｃ30Ｈ28Ｎ4Ｏ2Ｓとして）計算値（％）：Ｃ＝７０.８；Ｈ＝５.６；Ｎ ＝１１.０ 測定値（％）：Ｃ＝７０.４；Ｈ＝５.７；Ｎ＝１０.９ 前記明細書および実施例は本発明の化合物の調製法および使用法を完全に開示 する。しかしながら、本発明は前記具体例に限定されず、以下の請求項の範囲内 のあらゆる修正を包含する。雑誌、特許および他の出版物の引例は、全文を記載 してあるかのように本発明の一部とする。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                           Protease inhibitor                                Field of the invention   The present invention generally relates to aryl and heteroaryl thiazoloketo hydrazide pro Such inhibition of protease inhibitors, especially cysteine and serine proteases Substances, more particularly compounds that inhibit cysteine proteases, and even more More specifically, compounds that inhibit cysteine proteases of the papain family, Are compounds that inhibit cysteine proteases of the cathepsin family, most particularly It relates to compounds that inhibit tepsin K. Such compounds are known as cysteine protein Diseases involving ase, especially those with excessive bone or cartilage loss, such as osteoporosis Particularly useful for treating periodontitis, and arthritis.                                Background of the Invention   Bone is derived from a protein matrix that contains spindle-shaped or plate-like crystals of hydroxyapatite. Become. Type I collagen is the main structural protein of bone consisting of approximately 90% structural protein. Represents The remaining 10% of the substrate is osteocalcin, proteoglycan, osteocalcin, Opontin, osteonectin, thrombospondin, fibronectin, and It consists of many non-collagenous proteins, including rib bone sialoprotein. The skeleton is Remodeled at different points throughout life. These parts, or Rimoderin The unit undergoes a cycle consisting of a bone resorption phase followed by a bone replacement phase.   Bone resorption is performed by osteoclasts, which are multinucleated cells of the hematopoietic system. Osteoclasts on the bone surface And a wavy spread over the contact area followed by its tip (ie, absorbing) surface. Form a film that covers a range. This forms a closed extracellular compartment on the bone surface, which Acidified by proton pump in the corrugated membrane, into which osteoclasts are proteolytically degraded Secretes enzymes. The low pH of the compartment dissolves hydroxyapatite crystals at the bone surface Proteolytic enzymes, on the other hand, digest protein substrates. Thus, the absorbing pits or Pits are formed. At the end of this phase of the cycle, osteoblasts Stores the quality, which then calcifies. Depending on the disease, for example, osteoporosis and In Paget's disease and the normal balance between bone resorption and bone formation, There is substantial bone loss in Kulu. Ultimately, this leads to bone weakness, Trauma may increase the risk of fracture.   Cysteine protease inhibitor is effective in inhibiting bone resorption by osteoclasts Demonstrate a significant role for cysteine proteases in bone resorption Several disclosed studies have been disclosed. See, for example, Delaisse et al., Bioc. hem. J. 1980, 192, 365 describe a series of protocols in mouse bone tissue culture systems. Disclose Rotase inhibitors and cysteine proteases (eg, leupeptin) , Z-Phe-Ala-CHNTwo) Prevents bone resorption, while serine protein This suggests that the inhibitor is ineffective. Delaisse et al., Bioch em. Biophys. Res. Commun. , 1984, 125, 441 E-64 and leupeptin were also found in rats fed a calcium deficient diet. As measured by rapid changes in serum calcium in vivo, preventing bone resorption in vivo. It is disclosed that it is effective for stopping. Lerner et al. Bone Min. Res. , 1992, 7, 433 are cysteine, an endogenous cysteine protein Zeolites inhibitors inhibit PTH stimulated bone resorption in mouse calvaria ing. Other studies, such as Delaisse et al., Bone, 1987, 8, 305, Hill et al. Cell. Biochem. 1994, 56, 118 And Everts et al. Cell. Physiol. , 1992, 150, 221 studies have shown a link between inhibition of cysteine protease activity and bone resorption. Reporting. Tezuka et al. Biol. Chem. , 1994, 269 , 1106, Inoka et al., Biochem. Biophys. Res. Co mmun. 1995, 206, 89 and Shi et al., FEBS Lett. , 1 Under normal conditions, 995, 357 and 129 are cathepsin K (cathepsin O and cathepsin O). Cysteine protease is abundantly expressed in osteoclasts Have been identified as the major cysteine proteases present in these cells. Is shown.   The selective expression of numerous cathepsin K in osteoclasts indicates that this enzyme It strongly suggests that it is essential for yield. Thus, cathepsin Selective inhibition of K is associated with osteoporosis, Paget's disease, malignant hypercalcemia, and Effective treatment for diseases of excessive bone loss, including but not limited to metabolic bone disease Provide therapy. Cathepsin K levels also affect cartilage resorbing cells of the osteoarthritis synovium. Have been proven to rise. Thus, the selective inhibition of cathepsin K Excessive cartilage, including but not limited to osteoarthritis and rheumatoid arthritis Or it is useful for treating diseases of substrate deterioration. Metastatic tumor cells also typically Express high levels of proteolytic enzymes that degrade surrounding substrates. in this way, Selective inhibition of cathepsin K is also useful for treating certain neoplastic diseases.   Palmer et al. Med. Chem. , 1995, 38, 3193 Certain vinyl sulfones that irreversibly inhibit stain proteases, e.g. Tepsin B, L, S, 02 and Kurzain are disclosed. Other compounds, examples For example, aldehyde, nitrile, α-ketocarbonyl compound, halomethylketone, Diazomethylketone, (acyloxy) methylketone, ketomethylsulfonium salt And epoxysuccinyl compounds can also inhibit cysteine proteases It has been reported. Synthesis of azatide (polyacylhydrazide) as a mimetic peptide Nari is described in Han and Janda, J. et al. Am. Chem. Soc, 1996, 11 8, 2539, recently disclosed.   N-phenyl-N '-(2-phenyloxazol-4-ylcarbonyl) hydrido Razide, and its N- (2,4-dinitrophenyl) derivative, are available from Afridi. A. et al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1976, 3, 315-20. Benko, A .; Et al, Justus Li ebigs Ann. Chem. , 1968, 717, 148-53 are N- ( 4-ethoxycarbonylthiazol-2-yl) -N '-[2- (4-pyridinyl) Thiazol-4-ylcarbonyl] hydrazide is described.   Thus, structurally diverse isomers of cysteine protease have been identified. You. However, these known inhibitors have various disadvantages, , Especially not suitable for use as a therapeutic in humans. These disadvantages Lacks selectivity, cytotoxicity, low solubility, and very fast plasma clearance Wrap Include. Thus, proteases including cathepsins, especially cathepsin K, Treatment of diseases especially caused by pathological levels of cysteine protease There is a need for methods and novel inhibitory compounds useful in such methods.   We now describe a new class of protease inhibitors, aryl and hetero. Arylthiazoloketohydrazide compounds, more specifically a new species of cathepsin K I went.                                Summary of the Invention   It is an object of the present invention to provide aryl and heteroaryl thiazoloketo hydrazide pro Such inhibition of protease inhibitors, especially cysteine and serine proteases Substances, more particularly such compounds that inhibit cysteine proteases, More specifically, such compounds that inhibit papain cysteine proteases Substances, and more particularly, those that inhibit cysteine proteases of the cathepsin family. Such compounds, most particularly such compounds that inhibit cathepsin K, Diseases that are therapeutically modified by altering the activity of such proteases Is to provide something useful for treating   Thus, in a first aspect, the present invention provides a compound of formula I.   In another aspect, the invention provides a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent. Or an excipient.   In yet another aspect, the invention relates to intermediates useful for preparing compounds of formula I I will provide a.   In yet another aspect, the present invention relates to the method wherein the disease is a protease, especially a cysteine. And serine proteases, more particularly cysteine proteases, and more details Are cysteine proteases of the papain family, and even more particularly the cathepsin family Cysteine proteases, most particularly by inhibiting cathepsin K The present invention provides a method for treating a disease that is therapeutically modified.   In one embodiment, the compounds of the invention are useful for treating diseases characterized by bone loss, such as osteoporosis. And gingival disorders, such as gingivitis and periodontitis, or excessive cartilage or matrix Particularly useful in the treatment of diseases characterized by degeneration, such as osteoarthritis and rheumatoid arthritis It is for.                             Detailed description of the invention   The present invention provides a compound of formula I: [Where,   R1Is an aromatic ring, preferably phenyl or naphthyl; or independently N, O , And 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of Or pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazoly , Isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, quinolinyl , Isoquinolinyl, benzimidazolyl, furyl, thienyl, benzoxazolyl , Oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoiso Oxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1, 8-naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, and 1,2,4 A heteroaromatic ring selected from the group consisting of -triazolyl rings;   More preferably a quinolinyl or isoquinolinyl ring,   Said aromatic or heteroaromatic ring may be independently C1-8Alkyl, C1-8A Ruky ether, C1-8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl , Heteroaryl, aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1- 8 Alkyl ether, heteroaryl C1-8Alkyl ethers, aryl amino acids Rubonyl, heteroarylaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thio- Le, C1-8Optionally mono- or di-substituted by carboxylic acids;   RTwoAnd RThreeAre independently H, C1-8Alkyl, aryl, aryl C1-8Al A kill or a heteroaryl;   RFourIs an aromatic ring, preferably phenyl or naphthyl;   1 to 4 hetero atoms independently selected from the group consisting of N, O, and S Atom, preferably pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, Radinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, i N-dolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, furyl, thienyl Benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothi Azolyl, benzisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolini Quinoxalinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7 -Naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-tria A heteroaromatic ring selected from zolyl and a 1,2,4-triazolyl ring;   Said aromatic or heteroaromatic ring may optionally be independently C1-C8Alkyl, C1 -C8Alkyl ether, C1-C8Alkylthioether, C1-8Alkylamine , Aryl, heteroaryl, aryl ether, heteroaryl ether, Reel C1-8Alkyl ether, heteroaryl C1-8Alkyl ether, ally Aminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, halogen, hydroxy Le, thiol, C1-8Optionally mono- or di-substituted by carboxylic acids; or   An amine, which optionally is independently C1-C8Alkyl, Ally Le C0-C8Alkyl, heteroaryl C0-C8Mono- or di-substituted by alkyl May be;   W, X, Y are independently selected from the group consisting of CH, N, S, or O Provided that at least one of W, X and Y is a heteroatom;   further,   a) when W is N, X is O and Y is CHFourIs not Ph ;   b) RFourR is pyridinyl,1Is COTwoNot R'-substituted thiazolyl R] And a pharmaceutically acceptable salt, hydrate and solvate thereof. I do.   Preference is given to compounds of the formula I in which W = N, X = S and Y = CH (thiazolo). More preferably, R1Is aromatic, especially phenyl or naphthyl, or Aromatic, especially quinolinyl, optionally independently1-8Alkyl, C1-C8Alkoxy ether, C1-8Alkyl thioether, aryl C1-8Al Kill ether, heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbo May be mono- or di-substituted with phenyl or heteroarylaminocarbonyl , RTwoAnd RThreeIs H.   Even more preferred is, for convenience, Formula II: [Where,   R7Is -H, -OPh, -CH (CHThree)Two, -OBn, and PhNHCO- Selected from the group consisting of:   R8Is H, CHThree, -OCHThree, And -OBn;   R9Is H, -CHTwoCH (CHThree)Two, And Br, -CHTwoCHThree,   − (CHTwo)TwoCHThree,-(CHTwo)ThreeCHThree, OCHThree, -CH (OH) Ph, and-( CHTwo)TwoCH (CHThree)TwoSelected from the group consisting of:   RFourIs 2-BnO (C6HFour)-, 1-naphthyl, and -N [(CHTwoCH (CHThree )Two] Selected from the group consisting of Ph] And a compound of formula I.   Formula III: [In the formula:   RTenIs a group consisting of -OBn, PhNHCO-, and (4-py) CH2O- Selected from;   R11Is -OCHTwoCHTwoCHThree, And -OCHTwoCHThreeSelected from the group consisting of Re;   R12Is -H, -CHTwoOCHThree, -CHTwoOCHTwoCHThree, OCHTwoCHThree, -O CHTwoCHTwoCHThreeAnd -OCHTwoCH (CHThree)TwoSelected from the group consisting of Are even more preferred.   For convenience, Formula IV: [In the formula:   RFourIs as defined above for compounds of formula I;   R13Or R18Is independently C1-8Alkyl, C1-8Alkyl ether,   C1-8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl , Aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl A Ter, heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, f Teloarylaminocarbonyl, halogen, hydroxy, thiol, and   C1-8Selected from the group consisting of carboxylic acids] Even more preferred are compounds of formula I of the formula   The following compounds are particularly preferred embodiments of the present invention:   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-[2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(1-naphthyl) hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl} -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl} -N '-[4- (2-methylethyl) phenyl] hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl} -N'-phenylhydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) -2-bromophenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-methylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N'-phenylhydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-ethylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-propylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (2-methylethyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(butylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-methylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-methoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-methoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-[2- (α-hydroxybenzyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-[4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[3- (benzyloxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) 2- (3-methylbutyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (1-naphthyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(1-naph Chill) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(1-naphthyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(2-pyridinyl) hydrazide; and   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-quinolinyl) hydrazide.   The following compounds are also particularly preferred embodiments of the present invention:   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-{4- (benzyloxy) -2- (ethoxymethyl) phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-{4- (benzyloxy) -2- (methoxymethyl) phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-propoxy) -4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazi Do;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[2-ethoxy-4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide ;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-{4-[(4-pyridinyl) carboxamido] phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (4-pyridinylmethoxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-(3-methylbutyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(5-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(3-methoxymethyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(4-methyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-butyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-propyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(7-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(6-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N'-methyl-N '-(2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-propylhydrazide; and   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-ethylhydrazide.   The following compounds are the most preferred embodiments of the present invention:   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide; and   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-quinolinyl) hydrazide.                                   Definition   The present invention is directed to all hydrates, solvates, complexes and prodates of the compounds of the present invention. Including rugs. Prodrugs release the active parent drug of formula I in vivo Any covalently bonded compound. Other forms of asymmetric or isomeric centers When present in a clear compound, it includes enantiomers and diastereomers. All such isomeric forms are encompassed by the present invention. Including the chiral center The light compound can be used as a racemic mixture, as an enantiomerically enriched mixture, or Alternatively, the racemic mixture is separated using well-known techniques and each enantiomer is used alone. You may. When the compound has a carbon-carbon double bond, cis (Z) and tran Both (S) isomers are included within the scope of the present invention. The compound is keto-enol When present in tautomeric forms, such as tautomers, each tautomer exists in equilibrium. The present invention, whether or not one form exists preferentially. Included.   The meaning of substituents at any position in Formula I or any of its subformulas is also noted. Unless otherwise specified, the meaning of that substituent at any other position or the meaning of another substituent. Is also irrelevant.   Abbreviations and symbols commonly used in peptide and chemical technology are defined as Used herein to describe the compound. Generally, amino acid abbreviations are Eu. r. J. Biochem. 158, 9 (1984). UPAC-IUB Joint Commission on Biochem Ical Nomenclature. As used herein, "amino The term "acid" refers to alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cis Thein, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, b Isine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threoni D- or L-isomer of tryptophan, tyrosine and valine .   As used herein, “C1-8`` Alkyl '' includes, but is not limited to, substituted And unsubstituted methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, Butyl, sec-butyl and t-butyl, pentyl, n-pentyl, isopene Tyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl, and And its simple aliphatic isomers. Any C1-8Alkyl groups are also independently One or two halogens, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbami Or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Alkyl) It may be replaced. C0Alkyl means that there is no alkyl group in that part means. Therefore, Ar-C0Alkyl is equal to Ar.   As used herein, "C1-8A carboxylic acid is not limited to this. But substituted and unsubstituted methane acid, ethanoic acid, n-propanoic acid, isopropanoic acid , N-butanoic acid, isobutanoic acid, sec-butanoic acid and t-butanoic acid, pentane Acid, n-pentanoic acid, isopentanoic acid, neopentanoic acid, hexanoic acid, Includes xanic, heptanoic and octanoic acids and their simple aliphatic isomers Include. Any C1-8The carboxylic acid groups are also independently one or two halogens, S R ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (this Where R 'is C1-6Alkyl). C0A An alkyl means that there is no alkyl group in that part. Therefore, Ar -C0Alkyl is equal to Ar.   As used herein, “C1-8"Alkylamine" includes, but is not limited to, , Substituted and unsubstituted methylamine, ethylamine, n-propylamine, isoprene Propylamine, n-butylamine, isobutylamine, sec-butylamine, t-butylamine, n-pentylamine, isopentylamine, neopentylua Min, hexylamine, isohexylamine, heptylamine and octylua Includes min and its simple aliphatic isomers. Any C1-8Alkylam Also independently represent one or two halogens, SR ′, OR ′, N (R ′)Two, C (O) N ( R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Alkyl) May be optionally substituted. C0Alkylamine is an alkyl It means that the group is not present. Therefore, C0Alkylamine is equivalent to amine New   An “aryl ether” as used herein is not limited to, but is Includes substituted and unsubstituted phenyl ethers and naphthyl ethers. Any Aryl ethers are also independently one or two halogens, SR ', OR', N (R ' )Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6A Alkyl).   “Heteroaryl ether” as used herein is not limited thereto Is a substituted and unsubstituted pyridinyl ether, quinolino ether, isoquinolino -Tel, pyrimidinyl ether, pyrrolo ether, imidazolo ether, tria Zoloether, tetrazoloether, indoloether, benzimidazoloe Ter, furoether, benzofuroether, thienoether, benzothienoe Ter, oxazoloether, thiazoloether, benzoxazoloether, Benzothiazoloether, isoxazoloether, benzoisoxazoloate And isothiazoloethers and benzoisothiazoloethers. Izu These heteroaryl ethers are also independently one or two halogens, SR ', O R ', N (R')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (here, R ' Is C1-6Alkyl).   As used herein, “aryl C0-8Alkyl ether is limited to this But not substituted or unsubstituted benzyl ethers, phenethyl ethers, Le-n-propyl ether, phenyl-n-propyl ether, phenylisoprop Propyl ether, phenyl-n-butyl ether, phenylisobutyl ether Phenyl-sec-butyl ether, phenyl-t-butyl ether, phenyl Le-n-pentyl ether, phenyl isopentyl ether, phenyl neopen Tyl ether, phenylhexyl ether, phenylisohexyl ether, Phenyl heptyl ether, phenyloctyl ether, naphthyl methyl ether And naphthylethyl ether octylamine and its simple aliphatic isomers Include. Any aryl C1-8Alkyl ethers are also independently 1 or 2 Halogen, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1 -Four Alkyl (where R 'is C1-6Which is optionally substituted with Is also good. Aryl C0Alkyl ethers must have no alkyl groups Means Therefore, aryl C0Alkyl ether is aryl ether When Is the same.   As used herein, “heteroaryl C0-8Alkyl ethers are But not limited to, substituted and unsubstituted pyridinyl methyl ethers, Tyl ether, pyridinyl-n-propyl ether, pyridinyl isopropyl ether Ether, pyridinyl-n-butyl ether, pyridinyl isobutyl ether, Lysinyl-sec-butyl ether, pyridinyl-t-butyl ether, pyridinyl Nyl-n-pentyl ether, pyridinyl isopentyl ether, pyridinyl Opentyl ether, pyridinyl hexyl ether, pyridinyl isohexyl -Tel, pyridinyl heptyl ether, pyridinyl octyl ether, pyrimidi Methyl ether and pyrimidinylethyl ether octylamine and And the simple aliphatic isomers of Any heteroaryl C1-8Alkyl A Ter is also independently one or two halogens, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Is alkyl ) May be optionally substituted. Heteroaryl C0Alkyl ethers It means that there is no alkyl group in that part. Therefore, heteroaryl Le C0Alkyl ethers are the same as heteroaryl ethers.   "Arylaminocarbonyl" as used herein is not limited to But substituted and unsubstituted anilinocarbonyl and naphthylaminocarbonyl Include. Each arylaminocarbonyl is independently one or two halo Gen, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Al Kill (where R 'is C1-6Which is an alkyl) .   As used herein, “heteroarylaminocarbonyl” is not limited to But not substituted or unsubstituted pyridinylaminocarbonyl, quinoloaminocar Bonyl, isoquinoloaminocarbonyl, pyrimidinylaminocarbonyl, pyrrolo Aminocarbonyl, imidazoloaminocarbonyl, triazoloaminocarbonyl , Tetrazoloaminocarbonyl, indoloaminocarbonyl, benzimidazolo Aminocarbonyl, furoaminocarbonyl, benzofuroaminocarbonyl, thie Noaminocarbonyl, benzothienoaminocarbonyl, oxazoloaminocarbo Nil, thiazoloaminocarbonyl, benzoxazoloaminocarbonyl, benzo H Azoloaminocarbonyl, isoxazoloaminocarbonyl, benzisoxazo Aminocarbonyl, isothiazoloaminocarbonyl and benzoisothiazolo Aminocarbonyl. All heteroarylaminocarbonyls are Standing one or two halogens, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Mosquito Lubamil or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Alkyl) It may be more substituted.   As used herein, “aryl C0-C6Alkylamine "is limited to this But not substituted or unsubstituted aniline, benzylamine, phenethylamine, Phenyl-n-propylamine, phenylisopropylamine, phenyl-n- Butylamine, phenylisobutylamine, phenyl-sec-butylamine, Phenyl-t-butylamine, phenyl-n-pentylamine, phenyl isope Phenylamine, phenylneopentylamine, phenylhexylamine, phenyl Lysohexylamine, naphthylmethylamine and naphthylethylamine octane Includes tylamine and its simple aliphatic isomers. Any aryl C1-8 The alkylamine is also independently one or two halogens, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Archi Is optionally substituted. Aryl C0Alkylamine is It means that there is no alkyl group in that part. Therefore, aryl C0 Alkylamine is the same as arylamine.   As used herein, “heteroaryl C0-C6Alkylamine " But not limited to, substituted and unsubstituted pyridinylamine, pyridinylmethylamido , Pyridinylethylamine, pyridinyl-n-propylamine, pyridinyl Sopropylamine, pyridinyl-n-butylamine, pyridinylisobutylamido , Pyridinyl-sec-butylamine, pyridinyl-t-butylamine, pyridinyl Dinyl-n-pentylamine, pyridinyl isopentylamine, pyridinyl neo Pentylamine, pyridinylhexylamine, pyridinylisohexylamine, Pyrimidinylmethylamine and pyrimidinylethylamineoctylamine and And its simple aliphatic isomers. Any aryl C1-8Alkylamine Also independently represents one or two halogens, SR ′, OR ′, N (R ′)Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Is alkyl ) May be optionally substituted. Heteroaryl C0Alkylamine is Means that there is no alkyl group. Therefore, heteroaryl C0Alkylamine is the same as heteroarylamine.   An "arylamine" as used herein, but is not limited to, substituted And unsubstituted aniline and naphthylamine. Any arylami Also independently represent one or two halogens, SR ′, OR ′, N (R ′)Two,   C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4Alkyl (where R 'is C1-6Al Which is a kill).   As used herein, “heteroarylamine” includes, but is not limited to, , Substituted and unsubstituted pyridinylamines, quinoloamines, isoquinoloamines, Midinylamine, pyrroloamine, imidazoloamine, triazoloamine, tetra Zoloamine, indoloamine, benzimidazoloamine, floormine, benzof Loamine, thienoamine, benzothienoamine, oxazoloamine, thiazoloa Min, benzoxazoloamine, benzothiazoloamine, isoxazoloamine , Benzisoxazoloamine, isothiazoloamine and benzisothiazolo Amines. Each heteroarylamine is independently one or two Halogen, SR ', OR', N (R ')Two, C (O) N (R ')Two, Carbamyl or C1-4 Alkyl (where R 'is C1-6Alkyl)) Good.   "Halogen" means F, Cl, Br and I.   "Ar" or "aryl" means phenyl or naphthyl, Is more Ph-C0-6Alkyl, Het-C0-6Alkyl, C1-6Alkoxy , Ph-C0-6Alkoxy, Het-C0-6Alkoxy, OH, (CHTwo)1-6NR " R '", O (CHTwo)1-6NR "R" "; where R" = R "" = H, C1-6Alkyl, Ar-C0-6Alkyl; Het-C0-6Alkyl, C1-4Alkyl, OR ', N (R' )Two, SR ', CFThree, NOTwo, CN, COTwoR, CON (R '), F, Cl, Br and And I may be optionally substituted.   "Aromatic ring" is especially R1And RFourRefers to phenyl or naphthyl I do.   As used herein, “Het” or “heterocycle” is a stable 5 A 7-membered monocyclic ring or a stable 7- to 10-membered bicyclic heterocyclic ring, which is saturated or unsaturated. And is selected from the group consisting of carbon atoms and N, O and S Consisting of one to four heteroatoms, nitrogen and sulfur heteroatoms being optional. May be oxidized, the nitrogen heteroatom may be tetramerized as desired, Any of the above defined heterocycles containing a bicyclic group fused to a benzene ring Represent. Heterocycle is any heteroatom or carbon such that a stable structure is formed. And may optionally be bonded to one or two C1-4Alkyl, O R ', N (R')Two, SR ', CFThree, NOTwo, CN, COTwoR, CON (R '), F, Cl , Br and I (where R 'is C1-6Which is alkyl) . Examples of such heterocycles are piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperazi Nil, 2-oxopiperidinyl, 2-oxopyrrolodinyl, 2-oxoazepini Azepinyl, pyrrolyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, Lazolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolidinyl, oxo Sazolinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, thiazolidinyl , Thiazolinyl, thiazolyl, quinuclidinyl, indolyl, quinolinyl, iso Quinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, benzoxazolyl, free , Pyranyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, thienyl, benzo Oxazolyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thiamorpholinyl sulfone, Oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxa Zolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,5 -Naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8- Naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, and 1,2,4-to Riazolyl.   “HetAr” or “heteroaryl” is any of the above-defined Het Any of the heterocyclic moieties which are aromatic, for example, pyridinyl, quinolinyl, Isoquinolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl , Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl , Quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, free , Thienyl, benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridini 1,1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3 -Triazolyl, and 1,2,4-triazolyl.   “Heteroaromatic ring” is especially1And RFourWith respect to any stable 5 to 7-membered monocyclic or stable 7- to 10-membered bicyclic heterocycle, which is aromatic, 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of elemental atoms and N, O and S A bicyclic ring consisting of atoms, wherein any of the heterocycles defined above is fused to a benzene ring Means containing a group. Heterocycle may be any one of the following so that a stable structure is formed. It may be attached to a hetero atom or a carbon atom. Examples of heteroaromatic rings are pyrrolyl , Pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, oxazolyl, isooxo Sazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolyl Nil, benzimidazolyl, furyl, thienyl, benzoxazolyl, oxazi Azolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzisoxazolyl , Pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, 1,5-naph Tiridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-naphthyridinyl, 1,8-naphthy Lysinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl, and 1,2,4-triazo Including a ring ring.   As used herein, the term "heteroatom" refers to oxygen, nitrogen and Refers to sulfur.   Some groups are abbreviated herein. t-Bu means a tertiary butyl group,   sec-butyl means a secondary butyl group, and Boc is t-butyloxycarbonyl Fmoc represents a fluorenylmethoxycarbonyl group, and Ph represents A phenyl group, Cbz represents a benzyloxycarbonyl group, and Bn or Represents Bz or Bzl represents a benzyl group.   The term "monosubstituted" refers to a substituent on a ring such as, for example, an aromatic or heteroaromatic ring. When used in connection with any one of the substituents at any one possible ring position And substitutions.   "Disubstituted" refers to substituents on a ring, for example, an aromatic or heteroaromatic ring. If any, any substitution and substitution of two substituents at any two possible ring positions And combinations.   Some reagents are abbreviated herein. EDC or EDCI is N-ethyl Ru-N '(dimethylaminopropyl) -carbodiimide. HOBT also Means HOBt means 1-hydroxybenzotriazole, and DMF means dimethylpho Lumamide means Pd (dppf) ClTwoIs palladium bis (diphenylphosphine Ino) means ferrocene dichloride, DMPU means N, N-dimethylpropylene urine And THF means tetrahydrofuran.                                   Manufacturing method   R1Is unsubstituted, mono- or disubstituted phenyl;TwoAnd RThreeIs H and RFour Is a 2- (benzyloxy) phenyl or 1-naphthyl, Prepared by a method similar to that described in Chiem 1.Scheme 1   a) NaNOTwo, HBr, CuBr, HTwoO; b) RFourB (OH)Two, Pd (PPhThree)Four, EtOH, toluene C) NaOH, MeOH; d) ArNHNHTwo, EDCI ・ HCl, HOBt, DMF   2-aminothiazole (Scheme 1-1) Is thiourea and bromopyruvate It is easily prepared by condensation with chill at 45 ° C. in acetone.Scheme 1-1 Diazotization was carried out using sodium nitrite in aqueous hydrobromic acid, Treating the azo compound with copper bromide,Scheme 1-2To give bromothiazole.Love Room 1-2 Arylboronic acid (2-benzyloxyphenylboronic acid or 1) -Naphthylboronic acid) in refluxing toluene / ethanol Medium Tetrakis (triphenylphosphine) palladium and base (NaHCO 3) For example)Scheme 1-3Get. The corresponding carboxylic acid (Ski 1-4 The hydrolysis to an aqueous base (sodium hydroxide or lithium hydroxide) Readily occur at room temperature with treatment with an appropriate arylhydrazine (phenylene). Luhydrazine, 2-methylhydrazine, 4-phenoxyphenylhydrazine or Is 4- (benzyloxy) -2- (3-methylbutyl) phenylhydrazine) and pep In the presence of a tide coupling reagent (EDCI.HCl / HOBt, etc.), Condensed in a tonic solvent (such as DMF)Scheme 1-5Get.Scheme 2 a) R6NHTwo, Py, CHTwoClTwoB) LiAlHFour, THF; c) i. ClTwoCS, Py, CHTwoClTwo Ii. NHThree, MeOH; d) EtOTwoCCOCHTwoBr, EtOH; e) NaOH, NaOH; f) ArNHNHTwo , EDCI / HCl, HOBt, DMF R1Is unsubstituted, monosubstituted or disubstituted phenyl Or 1-naphthyl, RTwoAnd RThreeIs H and RFourIs NRFiveR6(here, RFiveAnd R6Is an alkyl and / or aryl). , Prepared by methods analogous to those described in Scheme 2. Acid chlorides (S Chiem 2-1 ) In an aprotic solvent (such as methylene chloride) (Such as 4-aminobiphenyl or aniline) and pyridineSki 2-2 Which is treated with lithium aluminum hydride in THF,Ski 2-3 Get.Scheme 2-3Thiophosgene and pyri in methylene chloride Treated with gin, followed by ammonia in methanol,Scheme 2-4Get You. Condensed with ethyl bromopyruvate,Scheme 2-5Which is then aqueous Hydrolysis with base and acid (Scheme 2-6Get) Suitable arylhydrazines ( 4-phenoxyphenylhydrazine, 1-naphthylhydrazine or 4-benzyl Roxyphenylhydrazine, etc.) and peptide coupling reagents (EDCI ・ H Cl / HOBt) in the presence of an aprotic solvent (such as DMF) , Aryl hydrazide (Scheme 2 -7 Get)Scheme 3 a) 3-bromo-2-methylpropene, KTwoCOThree, Acetone; b) heating; c) HTwo , Pd-C, EtOH; d) NaH, Ph (OTf)Two, THF; d) Pd (dppf) ClTwo, EtThreeN, MeOH , DMF; f) LiOH, THF; g) PhTwoP (O) NThree, EtThreeN, toluene; NaOH; h) NaN OTwo, HCl; SnClTwo, HCl   Arylhydrazine (2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenylhydryl Drazine or 4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) phenylhydrazide Are prepared as described in Schemes 3 and 4.scheme 3-1 With 3-bromo-2-methylpropene and potassium carbonate in acetone do itScheme 3-2Which is heated at 200 ° C. (neat)Scheme 3- 3 Get.Scheme 3-3Of phenol in ethanol in the presence of palladium on carbon in ethanol ByScheme 3-4Which is combined with sodium hydride and THF in THF. Treated with n-trifluoromethanesulfonimide,Scheme 3-5Get.S Chiem 3-5 With a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) paradiu in DMF 1,1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, triethylamine and Treated with methanol,Scheme 3-6Which is then treated with lithium hydroxide in aqueous THF. Hydrolysis using aScheme 3-7Get.Scheme 3-7In toluene Treatment with diethyl azidophosphate and triethylamine followed by sodium hydroxide in aqueous THF Treated with thorium,Scheme 3-8Followed by sodium nitrite in aqueous HCl. Treatment with thorium followed by SnCl in aqueous HClTwoTreated with the desired aryl Hydrazine (Scheme 3-9Get)Scheme 4   a) NaNOThreeB) BnBr, NaH, DMF; c) EtTwoZn, MnBrTwo, CuCl, 3-me Tyl bromobutane, Pd (dppf) ClTwo, THF, DMPU; d) SnClTwo, EtOH; e) MeThree(C6HTwo) SOThreeNHTwo, EtTwoO, petroleum ether   3-bromophenol (Scheme 4-1) With sodium nitrite in concentrated HCl AndScheme 4-2Which is benzene in the presence of sodium hydride in DMF. Alkylated with gill bromide,Scheme 4-3Get.Scheme 4-3To 3- Organozinc reagents prepared from methylbromobutane and diethylzinc in DMPU And palladium bis (diphenylphosphino) ferrocene dichloride in THF Process at 5 ° C,Scheme 4-4Get.Scheme 4-4Reduction of the nitro group of Occurs easily with tin chloride,Scheme 4-5Followed by O-trim. Treatment with tylbenzenesulfonylhydroxylamine gives the desired aryl hydra gin(Scheme 4-6Get) Other aryl hydrazines are commercially available ( 2-ethylphenylhydrazine or 4- (2-propyl) phenylhydrazine ) Or the corresponding commercially available amine (2-butylaniline or 4-benzyl Luo Xyaniline) by a process similar to that described in Schemes 3 and 4. Made.   RFourIs 2- (benzyloxy) phenyl or 1-naphthyl;13Not R18But C1-8Alkyl, C1-8Alkyl ether, C1-8Alkyl thioether , C1-8Alkyl amine, aryl, heteroaryl, aryl ether, hete Low aryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, heteroaryl C1-8A Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl , Halogen, hydroxyl, thiol, and C1-8From the group consisting of carboxylic acids Independently selected compounds of formula IV are similar to those described in Scheme 5. Prepared by the method. An appropriately substituted aniline such as 4-phenylanily Or 2-butylaniline (Scheme 5-1) Ethoxyacryloyl chloride Condensed with an alkoxyacryloyl chloride such asScheme 5-2 Get) Cyclodehydration isScheme 5-2Suitable acid (such as concentrated sulfuric acid or polyphosphoric acid) ), The quinolone (Scheme 5-3Get) Phosphorus oxychloride By processing inScheme 5-4Which is treated with excess hydrazine in refluxing ethanol. And treated with hydrazinoquinoline (Scheme 5-5Get) Aprotic solvent Peptide coupling agent (EDCI.HCl / HOBt etc.) in (DMF etc.) 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid and the like in the presence of Or a suitable carboxylic acid such as 2- (1-naphthyl) thiazole-4-carboxylic acid. To form quinolinyl hydrazide (Scheme 5-6Get)                                Scheme 5 a) EtOC (R17) = C (R18) COCl, pyridine; b) HTwoSOFourC) POClThreeD) N HTwoNHTwoE) R4- (thiazole) -COTwoH, EDCI, H0Bt, DMF   The following compounds of the invention are described in the synthesis of compounds of Formulas I, II, III and IV. It is useful as an intermediate to be used.   The starting materials used in the present invention are either commercially available amino acids or they are customary and well known to those skilled in the art. An example method, COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHET IC METHODS, Vol. I-VI (Wiley-Interscience) prepared by a standard reference book such as ce publication).   The coupling method for forming an amide bond in the present invention is generally known to those skilled in the art. Is well known. In general, Bodansky et al., THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS, Springer-Verlag E., Berlin, 1984; Gross and J.M. Meienhofer, THE PEPTIDES. Vol. 1, 1-284 (1979); M. Stewart and J.M. D. Young, SOLID PHASE PE PTIDE SYNTHESIS, 2nd edition, Pierce Chemical Co., Rockfrod, III, 1984. Syntheses generally describe the technology and are incorporated by reference. .   Synthetic methods of preparing the compounds of the present invention may involve masking reactive functional groups or Protecting groups are often used to minimize unwanted side reactions. Such protecting groups Is Green, T .; W. , PROTECTIVE GROUPS IN OR GANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Ne w York (1981). The term "amino protecting group" Generally comprises Boc, acetyl, benzoyl, Fmoc and Cbz groups and Means its derivatives known to those skilled in the art. Methods of protection and deprotection, and Substitution of other protecting groups with other groups is well known.   The acid addition salts of the compounds of the formula I are prepared from a parent compound and an excess of an acid such as hydrochloric acid, aqueous bromide. Basic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, It is prepared by standard methods from succinic acid or methanesulfonic acid in a suitable solvent. Conversion Some compounds form acceptable internal salts or zwitterions. Click The on-salt is prepared by converting the parent compound to a suitable cation such as hydroxide, carbonate or alkoxide. Treatment with an excess of an alkaline reagent containing an amine; or a suitable organic amine Prepared by Li+, Na+, K+, Ca+, Mg++And NHFour +Etc. Cations are examples of cations present in pharmaceutically acceptable salts. Halide, sulph Acetates, phosphates, alkanoates (eg, acetate and trifluoroacetate) Roacetate), benzoate, and sulfonate (eg, mesylate) And examples of anions present in pharmaceutically acceptable salts.   The invention further relates to a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. And a pharmaceutical composition comprising the agent. Thus, the compounds of formula I Used for construction. Pharmaceutical compositions of the compounds of formula I prepared as described above are It is formulated as a solution for oral administration or as a lyophilized powder. Liquid formulations are buffered, isotonic, It may be an aqueous solution. Examples of suitable diluents are standard isotonic salt solution, 5% in standard water Dextrose or buffered sodium or ammonium acetate solution. Such formulations are particularly suitable for parenteral administration, but are also used for oral Alternatively, it may be filled into a metered dose inhaler or a nebulizer for insufflation. Polyvinyl Rupyrrolidone, gelatin, hydroxycellulose, acacia, polyethylene glycol Excipients such as cole, mannitol, sodium chloride or sodium citrate Is desirably added.   Alternatively, these compounds can be enclosed in capsules for oral administration or purified. Or an emulsion or syrup. Augment or stabilize composition Or a pharmaceutically acceptable solid to facilitate the preparation of the composition. Alternatively, a liquid carrier may be added. Solid carriers are starch, lactose, calcium sulfate Cium dihydrate, white clay, magnesium or stearic acid, tar And pectin, acacia, agar or gelatin. The liquid carrier is And peanut oil, olive oil, saline and water. The carrier is Release substances such as glyceryl monostearate and glyceryl distearate May be included alone or with a wax. The amount of solid carrier can vary, but is Preferably, between about 20 mg to about 1 g per dosage unit. Pharmaceutical preparation, tablets In terms of dosage form, grinding, mixing, granulating and, if necessary, compacting; or hard The following formulation conventions, including grinding, mixing and filling when in gelatin capsule form Prepared according to the technique. If a liquid carrier is used, the preparation should be syrup, elixir Sill, emulsion or aqueous or non-aqueous suspension form. Such a liquid formulation May be administered directly orally or filled into soft gelatin capsules. No.   For rectal administration, the compounds of the present invention may further comprise cocoa butter, glycerin, It may be combined with excipients such as ratin or polyethylene glycol to form a suppository. No.                              Utility of the present invention   The compounds of the formula I are known as protease inhibitors, in particular cysteine and serine proteases. Inhibitors, and also cysteine protease inhibitors, more particularly papain Superfamily cysteine proteases, and even more particularly, cathepsin family cysteines Inhibitors, most particularly cathepsin K inhibitors You. The present invention further relates to the use of said compound, including pharmaceutical compositions and formulations of said compound. Compositions and formulations are also provided.   The invention is based on Carini Pneumocystis, Trypanosoma cruzi, Blue Infections caused by Trypanosoma cerevisiae and Crisidian fushiclata; and , Schistosomiasis, malaria, tumor metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, muscle Diseases involving cysteine proteases, including atrophy; especially involving cathepsin K Diseases, most particularly gingival diseases including osteoporosis, gingivitis and periodontitis, joints Inflammation, more specifically osteoarthritis and rheumatoid arthritis, Paget's disease, Treat conditions of excessive bone or cartilage loss, including lucemia and metabolic bone disease Of Useful for   Metastatic tumor cells also typically contain high levels of proteins that degrade surrounding substrates. Certain tumors and metastatic tumors that express proteolytic enzymes are useful with the compounds of the invention. Treated effectively.   The present invention further provides pathological levels of proteases, particularly cysteine and serine. Rotase, more particularly cysteine protease, and even more particularly papaya Cysteine proteases from the superfamily, more particularly cysteine proteases from the cathepsin family A method of treating a disease caused by a Rotase, the animal in need thereof, especially In mammals, most particularly humans, an effective amount of a compound or combination of compounds of the present invention. A method comprising administering to the subject. The present invention is particularly directed to pathological levels of cat A method of treating a disease caused by Psin K, comprising administering to an animal in need thereof, In mammals, most particularly humans, an effective amount of a compound or combination of compounds of the present invention. A method of administering an inhibitor of cathepsin K, comprising: Business A person can use the term "effective amount" to identify the pathological level of a target enzyme, such as cathepsin. Clinically undesirable symptoms (eg, in osteoporosis) Sufficient to improve or eliminate brittle, weakened bone) by inhibiting the target enzyme It will be understood that this means the amount of the compound according to the invention. The invention is particularly Lini Pneumocystis, Cruise Trypanosoma, Bruce Trypano Infections caused by Soma and Chrysidia fusicata; and schistosomiasis, Laria, metastasis, metachromatic leukodystrophy, muscular dystrophy, cis including muscular atrophy Diseases involving tein protease; especially diseases involving cathepsin K, most detailed Specifically, gingival diseases including osteoporosis, gingivitis and periodontitis, arthritis, especially osteoarthritis And rheumatoid arthritis, Paget's disease, malignant hypercalcemia, and metabolism Provide a useful method for treating diseases of excessive bone or cartilage loss, including bone disease You.   The present invention is further directed to a method of treating osteoporosis or inhibiting bone loss. To an animal, especially a mammal, most particularly a human, an effective amount of a compound of formula I or a compound thereof. Combinations alone or with other bone resorption inhibitors such as bisphosphonates (such as In other words, internal administration in combination with alendronate), hormone replacement therapy, anti-S A method comprising trogen or calcitonin is provided. In addition, the compounds of the present invention Treatment with substances and metabolic drugs such as morphogenetic proteins and iproflavone Used to prevent bone loss or increase bone mass.   For acute therapy, parenteral administration of the compounds of formula I is preferred. Intramuscular injection also available The compound in 5% dextrose in water or a standard salt solution or a suitable excipient Intravenous infusion of a similar formulation, including excipients, is most effective. Typically, parenteral dose Is about 0.01 to about 100 mg / kg; preferably 0.1 and 20 mg / Kg and the concentration of the drug in the plasma is a concentration effective to inhibit cathepsin K To maintain. Compound is administered in a total daily dose of about 0.4 to about 400 m It is administered 1 to 4 times daily at a level such that g / kg / day. Therapeutically effective books The exact amount of the compound of the invention, and the route by which the compound is most often applied, will depend on the blood By comparing fluid levels to the concentration required to have a therapeutic effect, Can easily decide.   Compounds of the invention may be used in which the concentration of the drug inhibits bone resorption or is disclosed herein. Orally to the patient as sufficient to achieve other therapeutic requirements. Typical Typically, the pharmaceutical composition containing the compound is between about 0.1 to about 50 mg / kg. Orally administered to suit the patient's condition. Preferably, the oral dose is about 0.5 to about 20 mg / kg.   No unacceptable toxicity is expected when compounds of the present invention are administered in accordance with the present invention. I can't.                               Biological assay   The concentration of the compound of the present invention required to obtain the desired pharmacological effect is determined. Test in one of several biological assays to determine Measurement of catalytic activity of cathepsin K proteolysis   All assays for cathepsin K were performed using human recombinant enzymes. Exercise The standard assay conditions for number determination are fluorescent co-agent peptide substrates, typically Cbz -Phe-Arg-AMC, 20 mM cysteine and 5 mM EDT A was measured in 100 mM Na acetate containing A (pH 5.5). Stock substrate The solution was prepared at a concentration of 10 or 20 mM in DMSO, resulting in a final substrate concentration of 2 in the assay. It was prepared to be 0 uM. All assays contained 10% DMSO. In an independent experiment, this level of DMSO had no effect on enzyme activity or kinetic constants Was found not to affect. All assays were performed at room temperature. Product fluorescence (3 Excited at 60 mM; emitted at 460 nM). Monitored on an ems Cytofluor II fluorescent plate reader. Generate A product progress curve was generated over 20-30 minutes after formation of the AMC product . Inhibition studies   Potential inhibitors were evaluated using the progress curve method. The assay is performed for the test compound. The test was carried out at different concentrations. Reaction involves adding enzyme to buffer solution of inhibitor and substrate It started by doing. Analyze data in the form of progress curves in the presence of inhibitors This was done according to one of two methods depending on the situation. Progress curve is linear For compounds that are, the apparent inhibition constant (Ki, app) To Equation 1 (Brandt et al., Biochemistry, 1989, 28, 140):   V = VmA / [Ka(1 + I / Ki, app) + A] (1) (Where v is the reaction rate, the maximum rate is Vm, A is the substrate concentration, The Haelis constant is Ka, and I is the concentration of the inhibitor).   For compounds whose progress curves show a characteristic falling curve of time-dependent inhibition , And the data obtained from each set is given by Equation 2: [AMC] = vsst + (v0−vss) [1-exp (-kobst)] / kobs                                                           (2) (where [AMC] is the concentration of product formed over time t and v0 is the initial reaction Speed, vssIs the final steady state velocity) According toobsI got kobsAs a linear function of inhibitor concentration And analyze the apparent second-order rate constant (kobs/ Inhibitor concentration or kobs/ [I]) Obtained, which is a manifestation of the time-dependent inhibition. The whole discussion of this motility treatment is (Morrison et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. , 1988, 61, 201). Human osteoclast resorption assay   Remove an aliquot of the cell suspension from the osteoclast cell type from the liquid nitrogen storage Rapidly warm to 7 ° C. and centrifuge (1000 rpm, 4 ° C. for 5 minutes) to obtain RPMI Washed once in -1640 medium. The medium is aspirated and murine anti-HLA-DR antibody And diluted 1: 3 in RPMI-1640 medium and incubated on ice for 30 minutes. I was vate. The cell suspension was mixed frequently.   The cells are centrifuged (1000 rpm, 5 minutes at 4 ° C.) with cold RPMI-1640. And transferred to a sterile 15 mL centrifuge tube. Improved number of mononuclear cells   The measurement was performed using a Neubauer counting chamber.   Sufficient magnetic beads coated with goat anti-mouse IgG (mononuclear cells 5) from their storage bottles and transferred into 5 mL of fresh medium (this To wash away toxic azide preservatives). Immobilize beads on magnet And the medium was removed and replaced with fresh medium.   The beads were mixed with the cells and the suspension was incubated on ice for 30 minutes. beads The coated cells are immobilized on a magnet, and the remaining cells (osteoclast-rich Was decanted into a sterile 50 mL centrifuge tube. Remove trapped osteoclasts Fresh media was added to the bead-coated cells to perform the purification. This cleaning process Repeated 10 times. The bead-coated cells were discarded.   Large diameter disposable plastic pasts to load sample into chamber Osteoclasts were counted in a counting chamber using a micropipette. Fine The cells are pelleted by centrifugation and the density of osteoclasts is reduced to 10% fetal bovine serum and 1.5 x 1 in EMEM medium supplemented with 1.5 g / l sodium bicarbonate 0Four/ ML. 15 mL of 3 mL aliquot of cell suspension (per treatment) The mixture was decanted into an L centrifuge tube. These cells were pelleted by centrifugation. On each tube 3 mL of the appropriate treatment was added (diluted to 50 uM in EMEM medium). Suitable Vehicle control, positive control (diluted to 87 MEM1 100 ug / mL) and isotype A type control (diluted to 100 ug / mL IgG2a) is also included. Tube at 37 ° C so Incubated for 30 minutes.   A 0.5 mL aliquot of cells is plated on sterile dentin pieces in a 48-well plate. Seeds were incubated for 2 hours at 37 ° C. Screen each treatment four times in a set Was. Wash sections with 6 changes of warm PBS (10 mL / well in 6-well plate) Clean, then put in fresh treatment or control and incubate at 37 ° C for 48 hours did. The sections were then washed in phosphate buffered saline and 2% glutaraldehyde (0. 2M sodium cacodylate) for 5 minutes, followed by washing in water and buffer For 5 minutes at 37 ° C. Wash sections in cold water and add cold acetate buffer / Fast red garnet for 5 minutes at 4 ° C. Excessive relaxation The buffer was aspirated, and the sections were washed in water and air-dried.   TRAP-positive osteoclasts were counted with a bright-field microscope and dentin was sonicated. Removed from the surface. Nikon / Lasertec ILM21W confocal microscope The volume of the hole was measured using a mirror. common belief   Nuclear magnetic resonance spectra were measured at either 250 or 400 MHz, respectively. , Using a Bruker AM250 or Bruker AC400 spectrometer. Recorded. CDClThreeIs deuterated chloroform, DMSO-d6Is deuterated dimethyl sulfo Oxide and CDThreeOD is heavy methanol. Chemical shift is the internal standard tetrame It is described in parts per million (d) downward from tylsilane. For NMR data The abbreviations are as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, dd = doublet doublet, dt = triplet doublet, app = apparent, br = broad. J represents an NMR coupling constant measured in Hertz. Continuous Wave infrared (IR) spectra recorded on a Perkin-Elmer 683 infrared spectrometer And Fourier Transform Infrared (FTIR) spectrum into Nicolet Impact   Recorded on a 400D infrared spectrometer. IR and FTIR spectra in transmission mode And record the band position as the reciprocal of the wave number (cm-1). Mass spectrum, VG70FE, PE Syx API III, or VG ZAB HF device Fast atom bombardment (FAB) or electrospray (ES) ion Conversion Measured using technology. Elemental analysis was performed on a Perkin-Elmer 240C element It was measured using an analyzer. Melting points were determined using a Thomas-Hoover melting point apparatus. Measured and uncorrected. All temperatures are stated in degrees Celsius.   Analtech Silica Gel GF and E.I. Merck Si lica Gel60 F-256 thin layer plate was subjected to thin layer chromatography. Used for Both flash and heavy chromatography One, E. Merck Kieselgel60 (230-400 mesh) Performed on Lycagel.   Where indicated, some materials are Aldrich Chemical C o. (Milwaukee, Wisconsin), Chemical Dyn amics Corp. (South Plainfield, New Jer sey) and Advanced Chemtech (Louisville, Kentucky).                                  Example   In the following synthesis examples, temperatures are degrees Celsius (° C.). Unless otherwise specified All starting materials were obtained from commercial sources. Without further contrivance, those skilled in the art It is believed that the present invention can be utilized to the fullest extent using the foregoing. These practices The examples are illustrative of the invention and do not limit its scope. Reference is made to the claims for the rights reserved by the inventors.                                 Example 1 N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(4-phenoxyphenyl) hydrazine a) Ethyl 2-aminothiazole-4-carboxylate hydrobromide   Stirring solution of thiourea (6.0 g, 78.8 mmol) in ethanol (80 mL) To the was added ethyl bromopyruvate (15.4 g, 78.8 mmol). Get The resulting solution was heated at 45 ° C. for 23 hours. The solution was cooled to 0 ° C for 24 hours, and the crystals were filtered. Collected by filtration and washed with cold ethanol to give the title compound (15.8 g, 79%). Profit Was. b) ethyl 2-bromothiazole-4-carboxylate   1 of the compound of Example 1 (a) (12.15 g, 48 mmol) cooled to 0 ° C. To a stirred suspension in 6% aqueous HBr (150 mL) was added sodium nitrite (3.44 g, (49.8 mmol) in water (6 mL) was added dropwise. After stirring for 35 minutes, copper (I) bromide (7.83 g, 54.6 mmol) and 16% aqueous HBr (60 mL) were added. The mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour. The mixture is filtered and the filtrate is saturated with NaCl. And then extracted with ethyl acetate (2 × 170 mL). The combined extracts are dried (M gSOFour), Filtered and evaporated to dryness. The residue was combined with the solid collected from the first filtration Heated at reflux for 5 minutes in ethanol (500 mL) and then filtered. To the filtrate , 1.5 mL of 48% aqueous HBr were added and the solution was heated at reflux for 16 h. Shrank. The residue is washed with saturated aqueous NaHCOThreeAnd ethyl acetate. Organic layer Wash with saturated brine, dry (MgSO 4)Four), Decolorize with activated carbon, filter and concentrate This gave the title compound as a pale yellow solid (7.46 g, 75%). MS (ESI): 236.0 (M + H)+ c) 2-benzyloxybromobenzene   2-bromophenol (10.0 g, 57.8 mmol), and benzyl To a stirred solution of lomid (9.9 g, 57.8 mmol) in acetone (150 mL), KTwoCOThree(12.0 g, 86.7 mmol) was added. After stirring at reflux for 4 hours The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer is washed with brine, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (silica gel). And ethyl acetate / hexane) to give the title compound as a colorless oil (15.2 g, 57.8 mmol). d) 2-benzyloxyphenylboronic acid   At -78 ° C, the TH of the compound of Example 1 (c) (15.2 g, 57.8 mmol) To a stirred solution in F (100 mL) was added n-BuLi (23.1 mL, 2.5 in hexane). M, 57.8 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at -78 ° C for 25 minutes, Triisopropyl acid (54.5 g, 289 mmol) in THF (100 mL) The stirred solution was added by cannulation at -78 ° C. Warm to room temperature and stir for 3 hours After that, the mixture was poured into 3N HCl (100 mL) and extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). Combine the organic layers, wash successively with water and brine, and dry (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue was subjected to column chromatography (silica gel). Purify by Kagel, ethyl acetate / hexane) to give the title compound (6.9) as a pale yellow solid. g, 30.3 mmol). e) ethyl 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylate   Compound of Example 1 (b) (4.0 g, 16.9 mmol), compound of Example 1 (d) Compound (4.29 g, 18.8 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) pa Radium (0) (0.65 g, 0.57 mmol) in dimethoxyethane (60 mL) Cesium fluoride (8.58 g, 56.5 mmol) was added to the stirred solution in The material was heated at 85 ° C. for 16 hours.   Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.65 g, 0.57 Mmol) and heating at 85 ° C. was continued for 5 hours. Mixture with water (60 mL) And extracted with ethyl acetate (2 × 120 mL). Extract the combined aqueous extracts NaHCOThreeAnd saturated saline, dried (MgSO 4)Four), Filter and concentrate Was. The residue was flash chromatographed (180 g of 230-400 mesh (Silica gel, eluted with 15% ethyl acetate in hexane) to give a white solid The title compound (3.22 g, 56%) was obtained. MS (ESI): 340.3 (M + H)+ f) 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid   1: 1 THF of the compound of Example 1 (e) (184.2 mg, 0.54 mmol) Lithium hydroxide monohydrate (68.3 mg, 1.63 mg) in a stirred solution in water / water (4 mL). Mmol). The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then acidified with 1N HCl. And extracted with ethyl acetate. The extract is washed with brine, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated to give the title compound as an off-white solid (165.5mg, 98%). MS (ESI): 312.2 (M-H)- g) 4-phenoxyphenylhydrazine   Concentration of 4-phenoxyaniline (1.0 g, 5.4 mmol) cooled to -10 ° C. To a stirred suspension in HCl (4 mL) was added sodium nitrite (0.38 g, 5.47 mm). Mol) in water (1 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at -10 <0> C for 20 minutes, SnCl stirred at -10 ° CTwo(2.45 g, 12.9 mmol) concentrated HCl (15 (mL) into the solution. The resulting mixture was stirred at −10 ° C. for 20 minutes, 10% The pH was brought to pH 14 with aqueous NaOH. Extract the mixture with methylene chloride and extract the extract. Wash with water and saturated saline, dry (MgSO 4)Four), Filtered, concentrated, pale yellow The title compound (1.063 g, 98%) was obtained as a color solid. h) N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazine   Compound of Example 1 (f) (55.7 mg, 0.18 mmol), Example 1 (g) Compound (39.4 mg, 0.2 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (837.7 mg, 0.2 mmol), and 1-Hydroxybenzotriazole (5.3 mg N 0.04 mmol) in DMF (0.3 mg). (4 mL) was stirred at room temperature for 21 hours. Dilute the solution with ethyl acetate and add saturated water NaHCOThree, Water (twice) and brine, dried (MgSO 4).Four), Filtered and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (3 g of 230-40). On 0 mesh silica gel, eluting with 1: 2 ethyl acetate / hexane) This gave the title compound (67.7 mg, 77%) as a pale yellow foam. MS (ESI): 494.2 (M + H)+ Example 2 N- [2- (1-naphthyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(4-pheno Preparation of (xyphenyl) hydrazine   Step (e) converts 2-benzyloxyphenylboronic acid to 1-naphthylboronic acid With the exception of substituting, according to the procedure of Example 1 (e) -1 (h), the title compound (0.1%) was used. 090 g, 53%). MS (ESI): 438.1 (M + H)+ Example 3 N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenyl] aminothiazole-4- Preparation of [Ilcarbonyl] -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazine a) N-phenyl-2-methylpropionamide   Aniline (5.11 g, 54.87 mmol, 5.0 mL) and triethyl alcohol Min (5.55 g, 54.87 mmol, 7.65 mL) was added to methylene chloride (3. 0 mL), cooled to 0 ° C., and isobutyryl chloride (5.85 g, 54.5 g). 87 mmol, 5.75 mL) was added dropwise. After stirring at 0 ° C for 1 hour, the mixture was methylated. Dilute with lenchloride (60 mL), wash with 1N NaOH, then with saturated saline , Dried (MgSO 4)Four), Filtered and concentrated. The residue is washed with ether, dried This gave the title compound (6.695 g, 75%) as a pale yellow solid. MS (ESI) 164.1 (M + H)+ b) N- (2-methylpropyl) aniline   1M LiAlH cooled to 0 ° CFour(61.5 mmol, 61.5 mL) A solution of the compound of Example 3 (a) (6.695 g, 41.02 mmol) in 12 A solution in 0 mL THF was added slowly over 20 minutes. After the addition is complete The ice bath was removed and the solution was heated at 55 ° C. for 30 minutes. Cool the mixture to 0 ° C. Add water (2.33 mL), 15% NaOH (2.33 mL) and water (7 mL) And quenched. The solid was removed by filtration and washed with ether. Evaporate the filtrate to dryness This gave the title compound as a brown liquid (5.52 g, 90%). MS (ESI) : 150.0 (M + H)+ c) N-benzoyl-N '-(2-methylpropyl) -N'-phenylthiourea   The compound of Example 3 (b) (1.883 g, 12.60 mmol) was added to chloroform. (20 mL) and benzoyl isothiocyanate (2.06 g, 12. (60 mmol, 1.83 mL). After stirring at room temperature for 45 minutes, concentrate the solution This gave the title compound as a yellow solid (3.94 g, 100%). MS (ESI) : 335.3 (M + Na)+ d) N- (2-methylpropyl) -N-phenylthiourea   The compound of Example 3 (c) (3.94 g, 12.60 mmol) was added to methanol (1 20 mL) and water (100 mL) and potassium carbonate (5.0 g, 36 g). .2 mmol) was added and the solution was heated at reflux overnight. Concentrate the reaction mixture , Redissolved in ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate, water, dried (Mg SOFour), Filtered and concentrated to give the title compound (2.6 g, 100%) as a pale yellow solid. Obtained. MS (ESI): 207.2 (MH)- e) 2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4-ca Ethyl rubonate   The compound of Example 3 (d) (2.90 g, 13.92 mmol) was heated to 35 m Dissolved in L ethanol. Cool the solution to room temperature and add ethyl bromopyruvate (2.71 g, 13.92 mmol, 1.75 mL) was added. Return the reaction mixture Heat at stream temperature for 10 minutes and concentrate. Residue in ethyl acetate and saturated aqueous bicarbonate Partitioned between sodium. Extract the aqueous phase with ethyl acetate and combine the combined organic phases with a saturated diet. Wash with brine, MgSOFourDried over, filtered and concentrated to an orange oil Obtained. The crude product was passed through silica gel, ethyl acetate / hexane (1: 8 then 1: Elution with 3) gave the title compound as a yellow solid (4.20 g, 100%). MS (ESI): 305.3 (M + H)+ f) N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenyl] aminothiazole- 4-ylcarbonyl] -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazine   In the step (f), 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-cal Ethyl borate is converted to 2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazolate The procedure of Example 1 (f) -1 (h) was repeated, except that ethyl 4-carboxylate was used. Thus, the title compound was obtained as an orange solid (60 mg, 33%). MS (E SI): 459.3 (M + H)+ Example 4 N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenyl] aminothiazole-4- Preparation of ylcarbonyl] -N '-[4- (2-propyl) phenyl] hydrazine   2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid is converted to 2- [N- ( 2 -Methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4-carboxylic acid, 4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 4- (2-propyl) phenylhydrazine ( 44 mg, 0.289 mmol) according to the procedure of Example 1 (h). This afforded the title compound as a white solid (40 mg, 34%). MS (ESI): 40 9.3 (M + H)+ Example 5 N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenyl] aminothiazole-4- Preparation of [Ilcarbonyl] -N'-phenylhydrazine   2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid is converted to 2- [N- ( 2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4-carboxylic acid , 4-phenoxyphenylhydrazine was converted to phenylhydrazine (44 mg, 0.2 89 mmol) according to the procedure of Example 1 (h), except that The title compound (30 mg, 28%) was obtained. MS (ESI): 367.2 (M + H)+ Example 6 N- [2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenyl] aminothiazole-4- Preparation of [Ilcarbonyl] -N '-(1-naphthyl) hydrazine   In step (e), 2-benzyloxyphenylboronic acid is converted to 1-naphthylboro In step (h), 4-phenoxyphenylhydrazine is replaced with 1-na According to the procedure of Example 1 (e) -1 (h) except for replacing with futylhydrazine The title compound was prepared. MS (ESI): 396.2 (M + H)+ Example 7 N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl] hydrazine a) 2-Methyl-3- (4-phenoxyphenoxy) propene   4-phenoxyphenol (6.0 g, 32.2 mmol), 3-bromo-2 -Methylpropene (5.22 g, 38.7 mmol, 3.90 mL) and solid KTwoCOThree(6.68 g, 48.3 mmol) was heated at reflux for 21 hours. Was. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil (7.7 4 g, 100%). b) 2- (2-methylpropenyl) -4-phenoxyphenol   Example 7 (a) compound (3.53 g, 14.7 mmol) in a tube sealed with Heat at 200 ° C. for 3 hours to give the title compound as a yellow oil (3.53 g, 100% ). MS (ESI): 239.3 (M-H)- c) 2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenol   Compound of Example 7 (b) (3.53 g, 14.7 mmol) and 10% Pd- A mixture of C (0.88 g) in ethanol (150 mL) was stirred under a hydrogen balloon for 1 hour did. The mixture was filtered through a bed of celite and the filtrate was concentrated to give a colorless oil. A compound (3.49 g, 98%) was obtained. MS (ESI): 241.3 (MH)- d) 2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl trifluoromethanes Rufonate   Sodium hydride (0.38 g, 15.8 mmol) in THF cooled to 0 ° C (30 mL) was added to the compound of Example 7 (c) (3.49 g, 14.4 mmol). ) In THF (4 mL) was added. After 15 minutes, N-phenyl trifluoro Methanesulfonimide (5.66 g, 15.8 mmol) was added and the mixture was allowed to cool to room temperature. Stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with 70 mL of ether and 1N NaOH ( Twice), water (twice) and saturated saline, and dried (MgSO 4).Four), Filtered, Concentration gave the title compound as a pale yellow oil (5.39 g, 100%). e) Methyl 2- (2-methylpropyl) -4-phenoxybenzoate   Compound of Example 7 (d) (5.39 g, 14.4 mmol), palladium acetate ( II) (97 mg, 0.43 mmol), 1,1'-bis (diphenylphosphine) Ferrocene (479 mg, 0.86 mmol), triethylamine (2.91 g, 28.8 mmol, 4.0 mL) and methanol (9.23 g, 288 mmol) , 11.7 mL) in DMF (30 mL) under CO balloon at 60 ° C. for 1 hour Heated. Dilute the solution with ether (300 mL), wash with water (3 times) and brine. , Dried (MgSO 4)Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue (EtOAc in 2% hexane on 120 g of 230-400 mesh silica gel) (Eluted with butyl) to give the title compound (2.58 g, 63%) as a colorless oil. Obtained. f) 2- (2-methylpropyl) -4-phenoxybenzoic acid   Ethyl 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylate Example 1 except for replacing methyl (2-methylpropyl) -4-phenoxybenzoate According to the procedure of (f), the title compound as a white crystalline solid (1.57 g, 64% ) Was prepared. MS (ESI): 269.2 (M-H)- g) 2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyaniline   Compound of Example 7 (f) (200 mg, 0.74 mmol), difido azidophosphate Phenyl (244.4 mg, 0.88 mmol, 0.2 mL) and triethylamine ( Stirring 79.6 mg, 0.79 mmol, 0.11 mL) in toluene (2.5 mL) The solution was heated at 80 ° C. for 1 hour. Concentrate the solution and concentrate the residue in THF (2.5 mL) And 1N NaOH (2.5 mL) was added. After stirring at room temperature for 15 minutes The solution was diluted with water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (15 mL). Extract Was washed with water and brine, dried (MgSO 4)Four), Filtered, concentrated, light The title compound (144.6 mg, 81%) was obtained as a yellow solid. MS (ESI): 2 42.2 (M + H)+ h) N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl] hydrazine   In step (g), 4-phenoxyaniline is converted to 2- (2-methylpropyl) -4 -The procedure was as in Example 1 (g) -1 (h), except for replacing phenoxyaniline. Thus, the title compound (25.7 mg, 58%) was prepared as a white crystalline solid. M S (ESI): 550.3 (MH)- Example 8 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-propylphenyl) hydrazine a) 2-Propylphenylhydrazine   Example 1 (except replacing 4-phenoxyaniline with 2-propylaniline) According to the procedure of g), the title compound (1.0 g, 62%) was obtained as an orange oil. Prepared.b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(2-propylphenyl) hydrazine   Replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with 4-propylphenylhydrazine The title compound (155m) as a white solid was obtained according to the procedure of Example 1 (h), except that g, 52%). MS (ESI): 444.1 (M + H).+ Example 9 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-butylphenyl) hydrazine a) 2-butylphenylhydrazine   Example 1 (g) except for replacing 4-phenoxyaniline with 2-butylaniline ), The title compound (1.1 g, 67%) was prepared as an orange oil. Made. b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(2-butylphenyl) hydrazine   Replace 4-phenoxyphenylhydrazine with 4-butylphenylhydrazine Other than the above, the title compound of the orange resin (18) was prepared according to the procedure of Example 1 (h). 9 mg, 51%). MS (ESI): 458.2 (M + H)+ Example 10 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[3- (benzyloxy) phenyl] hydrazine a) 3- (benzyloxy) phenylhydrazine   Example except that 4-phenoxyaniline was replaced with 3-benzyloxyaniline According to the procedure of 1 (g), the title compound (0.85 g, 43 %) Was prepared. b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[3- (benzyloxy) phenyl] hydrazine   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 3- (benzyloxy) phenylhydrazide But following the procedure of Example 1 (h) but replacing the title compound as a white solid ( 241 mg, 37%). MS (ESI): 508.1 (M + H)+ Example 11 N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(4-benzyloxyphenyl) hydrazine a) 4-benzyloxyphenylhydrazine   Example except that 4-phenoxyaniline was replaced with 4-benzyloxyaniline Prepare the title compound (6.9 g, 67%) as a yellow solid according to the procedure for 1 (g). Made. b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(4-benzyloxyphenyl) hydrazine   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 4-benzyloxyphenylhydrazine And following the procedure of Example 1 (h), but substituting the title compound (8 2 mg, 25%). MS (ESI): 508.2 (M + H)+ Example 12 N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(4-benzyloxy-2-bromophenyl) hydrazine a) 3-bromo-4-nitrophenol   3-Bromophenol (32.9 g, 0.19 mol) was added to sodium nitrite (2. 9.0 g (0.34 mol) of concentrated sulfuric acid (40.0 g) and water (70.0 mL) (10 ° C.) was added slowly to the solution and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. water( 200 mL) and the resulting mixture was extracted with diethyl ether. Dry (MgSO 4Four), Filtered and concentrated. Flash chromatography of the residue -(Silica gel, 10% ethyl acetate / hexane) No regioisomers 4-bromo-2-nitrophenol (8.1 g, 20%, Mp 40-42 ° C), followed by the title compound as a yellow solid (12.7 g, 31%). Obtained. 125-127 ° C. b) 4-benzyloxy-2-bromonitrobenzene   The compound of Example 11 (a) (12.7 g, 58.3 mmol) in DMF (150 solution in sodium chloride (60% in mineral oil) (2.4 g, 61.2 mmol). ) Was added dropwise to the cold (10 ° C) suspension and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes. . Benzyl bromide (6.93 mL, 61.2 mmol) was then added dropwise to give The mixture was stirred and heated at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was cooled to room temperature and water (50. (0 mL). The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was NaHCOThreeAnd washed with water, dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. Remaining The residue was crystallized from 20% ethyl acetate / hexane to give the title compound as off-white needle-like crystals. (12.6 g, 70%). Mp (ethyl acetate / hexane) 73-74 ° C. c) 4-benzyloxy-2-bromoaniline   Example 11 (b) compound (4.57 g, 14.8 mmol) in ethanol (5 (0.0 mL) with tin dichloride dihydrate (16.7 g, 74.0 mmol). The solution was stirred and heated at 70 ° C. for 1 hour. Cool the mixture to room temperature and place on ice water Poured into. The resulting suspension was basified with 10% aqueous sodium hydroxide, followed by And extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried (MgSO 4)Four ), Filter and concentrate to give the title compound as a tan solid (3.79 g, 92%). Fusion Point 50-53 ° C. d) 4-benzyloxy-2-bromophenylhydrazine   Glacial acetic acid (10.0) of the compound of Example 11 (c) (625 mg, 2.2 mmol) solution in water (4.0 mL) and concentrated hydrochloric acid (4.0 mL) at 5 ° C. A solution of sodium (171 mg, 2.4 mmol) in water (5.0 mL) was added, The solution was stirred at 5 ° C. for 15 minutes. The resulting red solution was treated with tin dichloride dihydrate (2 (5 g, 11.1 mmol) in concentrated (50.0C) solution in concentrated hydrochloric acid (10.0 mL). The stirred mixture was warmed to room temperature over 1 hour. The resulting suspension is diluted with 10% aqueous water It was made basic with sodium oxide and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saturated saline Clean and dry (MgSOFour), Filter and concentrate to give the title compound as an orange solid (452 mg, 70%). Melting point 78-79 ° C e) N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(4-benzyloxy-2-bromophenyl) hydrazine   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 4-benzyloxy-2-bromophenyi. Light orange color according to the procedure of Example 1 (h) except for replacing with luhydrazine. The title compound was obtained as a solid (1.07 g, 73%). MS (ESI): 588, 5 86 [M + H]+ Example 13 N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) phenyl] hydrazine a) 4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) nitrobenzene   Manganese dibromide (140 mg, 0.65 mmol) in anhydrous DMPU (10.0 m L) in suspension, copper (I) chloride (42.9 mg, 0.43 mmol), 3-methyl -1-bromobutane (1.56 mL, 13.0 mmol) and diethylzinc (toluene) (0.5M solution in ruene) (11.2 mL) was added and the resulting dark solution was allowed to cool to room temperature. And cooled to -30 ° C. Compound of Example 11 (b) (2.0 mg) , 6.5 mmol) in anhydrous THF (5.0 mL) was added, followed by [1,1 '. -Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (212 mg, 0. 26 mmol) and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, followed by 16 hours at 65 ° C. For a while. Cool the solution to room temperature, quench with 3N hydrochloric acid and extract with diethyl ether did. Extract is extracted with 3N hydrochloric acid, saturated aqueous NaHCOThreeAnd saturated saline and dry. Dry (MgSO4Four), Filtered and concentrated to an oil. Flash this oil By chromatography (silica gel, 2.5% diethyl ether / hexane) The title compound (972 mg, 50%) was obtained as a yellow oil. b) 4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) aniline   4-benzyloxy-2-bromobenzene is converted to 4-benzyloxy-2- (3- The procedure of Example 11 (c) was followed, except that methylbutyl) nitrobenzene was used. Thus, the title compound (669 mg, 77%) was prepared as a tan solid. c) 4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) phenylhydrazinium 2, 4,6-trimethylbenzenesulfonate   The compound of Example 13 (b) (108 mg, 0.40 mmol) and O- (2, 4,6-trimethylbenzenesulfonyl) hydroxylamine (0.40 mmol ) In diethyl ether (1.5 mL) and petroleum ether (1.5 mL). Stirred at room temperature for 10 minutes. The precipitated solid was collected to give the title compound as a colorless solid .d) N- [2- (2-benzyloxy) phenylthiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) phenyl] hydrazine   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 4-benzyloxy-2- (3-methyl Butyl) phenylhydrazinium 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Alternatively, the procedure of Example 1 (h) was repeated except that N-methylmorpholine (1.1 equivalent) was added. Accordingly, the title compound (120 mg, 52%) was prepared as a colorless solid. Example 14 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[2- (a-hydroxybenzyl) phenyl] hydrazide a) 2- (a-Hydroxybenzyl) phenyl] hydrazide   6N of 2- (a-hydroxybenzyl) aniline (7.1 g, 36.0 mmol) The solution in hydrochloric acid (100 mL) was cooled to 0 ° C. and sodium nitrite (2.6 g, 37. (8 mmol) in water (25.0 mL) was added dropwise. After 2 minutes, solid 2 Tin chloride dihydrate (17.7 g, 79.2 mmol) was added and the solution was stirred, Warmed to room temperature over 0 minutes. The resulting suspension is based with 10% aqueous sodium hydroxide. And extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated saline, dried (M gSOFour), Filtered and concentrated to give the title compound as a yellow solid (3.8 g, 49%). Was. 112-113 ° C. b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[2- (a-hydroxybenzyl) phenyl] hydrazide   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 2- (a-hydroxybenzyl) phenyl A yellow-brown solid was obtained according to the procedure of Example 1 (h) except for replacing with hydrazide. The title compound (1.1 g, 72%) was prepared. 85-90 ° C. MS (ESI-) : 506 [MH]+ Example 15 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- Preparation of N '-(2-pyridinyl) hydrazide   Except that 4-phenoxyphenylhydrazine is replaced with 2-hydrazinopyridine According to the procedure of Example 1 (h), the title compound (0.096 g, 31 %) Was prepared. MS (ESI): 403 [M + H]+ Example 16 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[4- (2-methylethyl) phenyl] hydrazide   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 4- (2-methylethyl) phenylhydra The title compound (a white solid) was prepared according to the procedure of Example 1 (h) except for substituting gin. (0.22 g, 64%). MS (ESI): 444 [M + H]+ Example 17 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(1-naphthyl) hydrazide   Except that 4-phenoxyphenylhydrazine is replaced with 1-naphthylhydrazine Following the procedure of Example 1 (h), the title compound as a white solid (0.28 g, 80% ) Was prepared. MS (ESI): 452 [M + H]+ Example 18 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-ethylphenyl) hydrazide   Replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with (2-ethylphenyl) hydrazine The title compound as a white solid (0.28 g) was prepared according to the procedure of Example 1 (h) except that , 86%). MS (ESI): 430 [M + H]+ Example 19 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-methylphenyl) phenyl] hydrazide   Replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with (2-methylphenyl) hydrazine The title compound (0.22 g) as a white solid was prepared according to the procedure of Example 1 (h) except that , 68%). MS (ESI): 416 [M + H]+ Example 20 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-phenylhydrazide   Implemented except replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with phenylhydrazine Following the procedure of Example 1 (h), the title compound (0.24 g, 76%) was obtained as a white solid. Prepared. MS (ESI): 402 [M + H]+ Example 21 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(3-methoxyphenyl) hydrazide   Replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with 3-methoxyphenylhydrazine The title compound (0.09 g) as a white solid was prepared according to the procedure of Example 1 (h) except that , 27%). MS (ESI): 432 [M + H]+ Example 22 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(3-methylphenyl) hydrazide   Replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with (3-methylphenyl) hydrazine The title compound (0.08 g) as a white solid was prepared according to the procedure of Example 1 (h) except that , 24%). MS (ESI): 416 [M + H]+ Example 23 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-methoxyphenyl) hydrazide   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to 2-methoxyphenylphenylhydrazine But following the procedure of Example 1 (h), but replacing the title compound (0 .14 g, 41%). MS (ESI): 432.2 [M + H]+ Example 24 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-[4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide a) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(4-benzoic acid) hydrazide   Except replacing 4-phenoxyphenylhydrazine with 4-hydrazinobenzoic acid According to the procedure of Example 1 (h), the title compound as a white solid (0.28 g, 78% ) Was prepared. MS (ESI): 446 [M + H]+ b) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide   4-phenoxyphenylhydrazine is replaced with aniline, and 2- (2-benzylo (Xyphenyl) thiazole-4-carboxylic acid was replaced with the compound of Example 24 (a) The title compound (0.02) as a white solid was obtained according to the procedure of Example 1 (h), except that 0 g, 6%). MS (ESI): 519 [M-H]- Example 25 N- (4-benzyloxyphenyl) -N- (3-methylbutyl) -N ′-[2- (2 -Benzyloxy) phenyl (thiazol-4-ylcarbonyl) hydrazine Made a) N- (3-methylbutanoyl) -4-benzyloxyaniline   3-Methylbutanoyl chloride (6.14 g, 50.9 mmol) was added to benzyl Oxyaniline hydrochloride (10.0 g, 42.4 mmol), N, N-diisopropyl Ethylamine (18.5 ml, 106 mmol) and 4-dimethylaminopi Stir lysine (0.26 g, 2.0 mmol) in dichloromethane (400 ml) Added to the mixture at 0 ° C. After 18 hours, the reaction solution was washed with aqueous HCl (3N, 200m l), washed with saturated sodium bicarbonate solution, brine, dried (MgSOFour), Concentration provided the title compound as a white solid (10.9 g, 99%). b) N- (3-methylbutyl) -4-benzyloxyanilide   Borane methyl sulfide (24.0 ml, 253 mmol) was prepared according to Example 25 ( Stirring solution of the compound of a) (10.9 g, 38.5 mmol) in THF (20 ml) At 0 ° C. The resulting solution was heated under reflux for 6 hours. Concentrate the mixture An oil was obtained. Aqueous HCl (6N, 10 ml) was added to give a white solid, which was Filter and triturate with diethyl ether to give the title compound as the hydrochloride salt (10.1 g, 86% ) Got. The salt was treated with aqueous sodium hydroxide (10%). Aqueous solution of diethyl ether Extracted. The organic phase is washed with saturated sodium bicarbonate solution, brine, dried ( MgSOFour) And concentrated in vacuo to give the title compound (white solid). c) N- (4-benzyloxyphenyl) -N- (3-methylbutyl) hydrazinium 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate   4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) aniline is converted to N- (3-methylbutyl The procedure of Example 13 (c) was followed, except that tyl) -4-benzyloxyaniline was used. Thus, the title compound (254 mg, 71%) was prepared as a white solid. MS ( ESI): 285 [M + H]+ d) N- (4-benzyloxyphenyl) -N- (3-methylbutyl) -N '-[2- (2-benzyloxy) phenyl (thiazol-4-ylcarbonyl) hydrazine   4-phenoxyphenylhydrazine is converted to N- (4-benzyloxyphenyl) -N -(3-methylbutyl) hydrazinium 2,4,6-trimethylbenzenesulfone Example 1 (h) except that N-methylmorpholine (1.1 equivalent) was added in place of The title compound (258 mg, 86%) was prepared as a white solid according to the procedure of Was. MS (ESI): 578 [M + H]+ Example 26 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(2-quinolinyl) hydrazide   Except that 4-phenoxyphenylhydrazine is replaced with 2-hydrazinoquinoline Following the procedure of Example 1 (h), the title compound was prepared as a yellow solid. Melting point 2 28-230 ° C                                Example 27 N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N Preparation of '-(8-butyl-2-quinolinyl) hydrazide a) trans-3-ethoxy- (2-butylphenyl) acrylamide   2-Butylaniline (0.75 g, 5 mmol) in pyridine (10.0 mL) The solution was cooled to 0 ° C and trans-3-ethoxyacryloyl chloride (0.74 g, 5.5 mmol) at once. The solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and diluted with water . The resulting precipitate was collected and washed with hexane to give the title compound (0 .74 g, 62%). Melting point 93-94 ° C; elemental analysis (C15Htwenty oneNOTwoAs ) Calculated value (%): C = 72.8; H = 8.6; N = 5.7 Measured value (%): C = 7 2.9; H = 8.6; N = 5.8 b) 8-butylquinolin-2-one   Solid trans-3-ethoxy (2-butylphenyl) acrylamide (0.70 g, 2.8 mmol) was added to stirred concentrated sulfuric acid (10.0 mL) at 0 ° C. Was slowly warmed to room temperature over 2 hours with stirring. Pour the brown solution on ice Filter and wash the solid with water to give the title compound as a cream solid (0.47 g, 8 3%). 127-128 ° C; elemental analysis (C13H15Calculated value (as NO) (%): C = 77.6; H = 7.5; N = 7.0 Measured value (%): C = 77.2; H = 7.6; N = 7.0 c) 8-butyl-2-chloroquinoline   8-butylquinolin-2-one (0.41 g, 2.0 mmol) and oxysalt A mixture of phosphorus hydride (10.0 mL) was stirred and heated under reflux for 2 hours. Steam the solution Emitted and the residue was diluted with chloroform. This solution is diluted with water and saturated sodium bicarbonate. Solution, then with brine and dried (MgSO 4).Four), Evaporated to a yellow oil The title compound (0.43 g, 98%) was obtained. Elemental analysis (C13H14(As NCl) Calculated value (%): C = 71.0; H = 6.4; N = 6.4 Measured value (%): C = 70. 5; H = 6.3; N = 6.4 d) 8-butyl-2-hydrazinoquinoline   8-Butyl-2-chloroquinoline (0.39 g, 1.8 mmol) in ethanol (10.0 mL) treated with anhydrous hydrazine (0.60 mL, 18 mmol) The solution was heated at reflux for 16 hours. Evaporate the solution and wash the residue with hexane This gave the title compound as a cream colored solid (0.16 g, 41%). MS (ESI ): 216 [M + H]+ e) N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl -N '-(8-butyl-2-quinolinyl) hydrazide   4-phenoxyphenylhydrazine to 8-butyl-2-hydrazinoquinoline The title compound is a cream solid according to the procedure of Example 1 (h), except for replacing (0.28 g, 79%) was prepared. Melting point (ethanol) 164-165 ° C. Former Elementary analysis (C30H28NFourOTwoCalculated (%): C = 70.8; H = 5.6; N = 11.0 measured value (%): C = 70.4; H = 5.7; N = 10.9   The above specification and examples fully disclose the preparation and use of the compounds of the present invention. I do. However, the invention is not limited to the specific examples, but falls within the scope of the following claims. Includes all modifications of. Full citations for magazines, patents and other publications As part of the present invention.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ダフィ，ケビン・ジェイムズ アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州ノ リスタウン、ミル・グローブ・ドライブ 712番 (72)発明者 ハルバート，ステイシー・マリー アメリカ合衆国19438ペンシルベニア州ハ ーレーズビル、モントゴメリー・ドライブ 149番 (72)発明者 キーナン，リチャード・マックローチ アメリカ合衆国19355ペンシルベニア州マ ルバーン、バス・コーブ796番 (72)発明者 ミショー，イブリーヌ アメリカ合衆国19401ペンシルベニア州ノ リスタウン、ハンナ・アベニュー2920番 (72)発明者 トンプソン，スコット・ケビン アメリカ合衆国19460ペンシルベニア州フ ェニックスビル、ギルフォード・サークル 75番 (72)発明者 ベバー，ダニエル・フランク アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州ア ンブラー、ベイトルソン・ロード290番──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 1/02 A61P 1/02 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29 / 00 101 29/00 101 43/00 111 43/00 111 C07D 417/12 C07D 417/12 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AU, BA, BB, BG, BR, CA, N, CZ, EE, GE, HU, ID, IL, IS, JP, KP, KR, LC, LK, LR, LT, LV, MG, MK, MN, MX, NO, NZ, PL, RO, SG , SI, SK, SL, TR, TT, UA, US, UZ, VN, YU (72) Inventor Duffy, Kevin James United States 19403 Mill Grove Drive, Norristown, PA 19712 No. 712 (72) Inventor Halbert , Stacy Marie United States 19438 Montgomery Drive, Harleysville, PA, No. 149 (72) Inventor Keenan, Richard McCroch United States 19355 Pennsylvania, Bath Cove 796 (72) Inventor Michaud, Yvelines United States 19401 Pennsylvania Norristown, Hanna Avenue 2920 (72) Inventor Thompso , Scott Kevin United States 19460 Pennsylvania off Enikkusubiru, Guildford Circle 75th (72) inventor Beba, Daniel Frank United States 19002 Pennsylvania A Nbura, Beitoruson Road 290 No.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｒ1は、芳香環；または、独立してＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される １ないし４個のヘテロ原子を含む複素芳香環であり； Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1-8アルキル、アリール、アリールＣ1-8ア ルキルまたはヘテロアリールであり； Ｒ4は芳香環；独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１ないし ４個のヘテロ原子を含む複素芳香環；またはアミンであり； Ｗ、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択され る；ただし、Ｗ、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはヘテロ原子であり； さらに、 ａ）ＷがＮであり、ＸがＯであり、ＹはＣＨである場合、Ｒ4はＰｈ以外の基 であり； ｂ）Ｒ4がピリジニルである場合、Ｒ1はＣＯ2Ｒ'−置換チアゾリル以外の基で ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。 ２．Ｒ1が芳香環である請求項１記載の化合物。 ３．芳香環がフェニルまたはナフチルである請求項２記載の化合物。 ４．芳香環が、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルエーテル、Ｃ1-8アルキルチオ エーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、アリールエーテ ル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、ヘテロアリー ルＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノ カルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン酸からなる群 から選択される置換基で一置換されている請求項２記載の化合物。 ５．芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ8アル キルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、アリー ルエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、ヘテ ロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリー ルアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン酸か らなる群から独立して選択される置換基で二置換されている請求項２記載の化合 物。 ６．Ｒ1が複素芳香環である請求項１記載の化合物。 ７．複素芳香環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジ ニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インド リル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チエニル、 ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾ リル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル、 キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７−ナ フチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾリ ルおよび１,２,４−トリアゾリル環からなる群から選択される請求項６記載の化 合物。 ８．複素環が、キノリルおよびイソキノリル環からなる群から選択される請求 項７記載の化合物。 ９．複素芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ8 アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、ア リールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、 ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロア リールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン 酸からなる群から選択される置換基で一置換されている請求項６記載の化合物。 １０．複素芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1− Ｃ8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、 アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル 、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロ ア リールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン 酸からなる群から独立して選択される置換基で二置換されている請求項６記載の 化合物。 １１．Ｒ4が芳香環である請求項１記載の化合物。 １２．芳香環がフェニルまたはナフチルである請求項１１記載の化合物。 １３．芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ8ア ルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、アリ ールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、ヘ テロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリ ールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン酸 からなる群から選択される置換基で一置換されている請求項１１記載の化合物。 １４．芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1−Ｃ8ア ルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、アリ ールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル、ヘ テロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリ ールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボン酸 からなる群から独立して選択される置換基で二置換されている請求項１１記載の 化合物。 １５．Ｒ4が複素芳香環である請求項１記載の化合物。 １６．複素芳香環が、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラ ジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イン ドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、フリル、チエニル 、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチア ゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピリミジニル、シンノリニル、キナゾリニル 、キノキサリニル、１,５−ナフチリジニル、１,６−ナフチリジニル、１,７− ナフチリジニル、１,８−ナフチリジニル、テトラゾリル、１,２,３−トリアゾ リルおよび１,２,４−トリアゾリル環からなる群から選択される請求項１５記載 の化合物。 １７．複素環がキノリルおよびイソキノリル環からなる群から選択される請求 項１５記載の化合物。 １８．複素芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1− Ｃ8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、 アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル 、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロ アリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボ ン酸からなる群から選択される置換基で一置換されている請求項１５記載の化合 物。 １９．複素芳香環が、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキルエーテル、Ｃ1− Ｃ8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール、 アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテル 、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテロ アリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、Ｃ1-8カルボ ン酸からなる群から独立して選択される置換基で二置換されている請求項１５記 載の化合物。 ２０．アミンが、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールＣ0−Ｃ8アルキル、ヘテロアリ ールＣ0−Ｃ8アルキルからなる群から選択される置換基で一置換されている請求 項１記載の化合物。 ２１．アミンが、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリールＣ0−Ｃ8アルキル、ヘテロアリ ールＣ0−Ｃ8アルキルからなる群から独立して選択される置換基で二置換されて いる請求項１記載の化合物。 ２２．Ｗ＝Ｎ、Ｘ＝ＳおよびＹ＝ＣＨである請求項１記載の化合物。 ２３．Ｒ1がフェニルおよびナフチルからなる群から選択される芳香環であり ； Ｒ2およびＲ3がＨである請求項２２記載の化合物。 ２４．式ＩＩ： ［式中、 Ｒ7は、−Ｈ、−ＯＰｈ、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＯＢｎおよびＰｈＮＨＣＯ−か らなる群から選択され； Ｒ8は、Ｈ、ＣＨ3、−ＯＣＨ3および−ＯＢｎからなる群から選択され； Ｒ9は、Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ3、−(ＣＨ2)2ＣＨ3、 −(ＣＨ2)3ＣＨ3、ＯＣＨ3、−ＣＨ(ＯＨ)Ｐｈおよび−(ＣＨ2)2ＣＨ(ＣＨ3)2か らなる群から選択され； Ｒ4は、２−ＢｎＯ(Ｃ6Ｈ4)、１−ナフチルおよび−Ｎ[(ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2] Ｐｈからなる群から選択される］ で示される請求項１記載の化合物。 ２５．Ｒ4がキノリンである請求項２４記載の化合物。 ２６．式ＩＩＩ： ［式中： Ｒ10は、−ＯＢｎ、ＰｈＮＨＣＯ−および(４−ｐｙ)ＣＨ2Ｏ−からなる群か ら選択され； Ｒ11は、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され ； Ｒ12は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2からなる群から選択される］ で示される請求項１記載の化合物。 ２７．式ＩＶ： ［式中： Ｒ13ないしＲ18は、独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1-8アルキルエーテル、 Ｃ1-8アルキルチオエーテル、Ｃ1-8アルキルアミン、アリール、ヘテロアリール 、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテル、アリールＣ1-8アルキルエーテ ル、ヘテロアリールＣ1-8アルキルエーテル、アリールアミノカルボニル、ヘテ ロアリールアミノカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシル、チオールおよびＣ1-8 カルボン酸からなる群から選択される］ で示される請求項１記載の化合物。 ２８． Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(１−ナフチル)ヒドラジド； Ｎ−｛２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル｝−Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−{２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル]−Ｎ'−[４−(２−メチルエチル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−｛２−[Ｎ−(２−メチルプロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −イルカルボニル｝−Ｎ'−フェニルヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−４−イルカルボニル] −Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)−２−ブロモフェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−メチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−フェニルヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−エチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−プロピルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(２−メチルエチル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(ブチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メチルフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−メトキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メトキシフェニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−(α−ヒドロキシベンジル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[３−(ベンジルオキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)２−(３−メチルブチル)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(１−ナフチル)チアゾール−４−イルカルボニル]−Ｎ'−(１−ナフ チル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(１−ナフチル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−ピリジニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジド Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−(ベンジルオキシ)−２−(エトキシメチル)フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−(ベンジルオキシ)−２−(メトキシメチル)フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(２−プロポキシ)−４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジ ド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[２−エトキシ−４−(Ｎ−フェニルカルボキサミド)フェニル]ヒドラジド ； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−｛４−[(４−ピリジニル)カルボキサミド]フェニル｝ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(４−ピリジニルメトキシ)フェニル]ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−メチルブチル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(５−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(３−メトキシメチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(４−メチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−ブチル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−プロピル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(８−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(７−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−(６−フェニル−２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジド； Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−プロピルヒドラジド；および Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−イルカルボニル]− Ｎ'−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−Ｎ'−エチルヒドラジド。 からなる群から選択される請求項１記載の化合物。 ２９．Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボニル] −Ｎ'−(４−フェノキシフェニル)ヒドラジドである請求項２８記載の化合物。 ３０．Ｎ−[２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボニル] −Ｎ'−(２−キノリニル)ヒドラジドである請求項２８記載の化合物。 ３１．請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と を有してなる医薬組成物。 ３２．請求項２８記載の化合物と医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤 とを有してなる医薬組成物。 ３３．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼの阻害法であって、その阻害を必要とする患者に有効量の請 求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 ３４．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼの阻害法であって、その阻害を必要とする患者に有効量の請 求項２８記載の化合物を投与することからなる方法。 ３５．プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項３３記載の方法。 ３６．プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項３４記載の方法。 ３７．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項３５記載の方法。 ３８．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項３６記載の方法。 ３９．骨損失を特徴とする疾患の治療法であって、骨喪失の阻害を必要とする 患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与するにより骨損失を阻害すること からなる方法。 ４０．疾患が骨粗鬆症である請求項３９記載の方法。 ４１．疾患が歯周炎である請求項３９記載の方法。 ４２．疾患が歯肉炎である請求項３９記載の方法。 ４３．過度の軟骨または基質退化を特徴とする疾患の治療法であって、その退 化の阻害を必要とする患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することに より軟骨または基質の退化を阻害することからなる方法。 ４４．疾患が骨関節炎である請求項４３記載の方法。 ４５．疾患が慢性関節リウマチである請求項４３記載の方法。 ４６．骨損失を特徴とする疾患の治療法であって、骨喪失の阻害を必要とする 患者に有効量の請求項２８に記載の化合物を投与するにより骨損失を阻害するこ とからなる方法。 ４７．疾患が骨粗鬆症である請求項４６記載の方法。 ４８．疾患が歯周炎である請求項４６記載の方法。 ４９．疾患が歯肉炎である請求項４６記載の方法。 ５０．過度の軟骨または基質退化を特徴とする疾患の治療法であって、その退 化の阻害を必要とする患者に有効量の請求項２８に記載の化合物を投与すること により軟骨または基質の退化を阻害することからなる方法。 ５１．疾患が骨関節炎である請求項５０記載の方法。 ５２．疾患が慢性関節リウマチである請求項５０記載の方法。 ５３． ２−ベンジルオキシフェニルボロン酸； ２−(２−ベンジルオキシフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチル； ２−(２−ベンジルオキシフェニルフェニル)チアゾール−４−カルボン酸； ２−(１−ナフチル)チアゾール−４−カルボン酸エチル； ２−(１−ナフチル)チアゾール−４−カルボン酸； Ｎ−ベンゾイル−Ｎ'−(２−メチル−１−プロピル)−Ｎ'−フェニルチオ尿素 ； Ｎ−(２−メチル−１−プロピル)−Ｎ−フェニルチオ尿素； ２−[Ｎ−(２−メチル−１−プロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −カルボン酸エチル； ２−[Ｎ−(２−メチル−１−プロピル)−Ｎ−フェニルアミノ]チアゾール−４ −カルボン酸； ２−メチル−３−(４−フェノキシフェノキシ)プロペン； ２−(２−メチルプロペニル)−４−フェノキシフェノール； ２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェノール； ２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニルトリフルオロメタンスル ホネート； ２−(２−メチルプロピル)−３−フェノキシ安息香酸メチル； ２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシ安息香酸； ２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシアニリン； ２−(２−メチルプロピル)−４−フェノキシフェニルヒドラジン； ２−ブロモ−４−ベンジルオキシアニリン； ２−ブロモ−４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン； ４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)ニトロベンゼン； ４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)アニリン； ４−ベンジルオキシ−２−(３−メチルブチル)フェニルヒドラジン； トランス−３−エトキシ−(２−ブチルフェニル)アクリルアミド； ８−ブチルキノリン−２−オン； ８−ブチル−２−クロロキノリン； ８−ブチル−２−ヒドラジノキノリン からなる群から選択される化合物。 ５４．システインプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼからなる群から選択 されるプロテアーゼの阻害において使用するための医薬の製造における請求項１ ないし３０いずれか１つに記載の化合物の使用。 ５５．プロテアーゼがシステインプロテアーゼである請求項５４記載の使用。 ５６．システインプロテアーゼがカテプシンＫである請求項５５記載の使用。 ５７．骨損失を特徴とする疾患の治療において使用するための医薬の製造にお ける請求項１ないし３０いずれか１つに記載の化合物の使用。 ５８．疾患が骨粗鬆症である請求項５７記載の使用。 ５９．疾患が歯周炎である請求項５７記載の使用。 ６０．疾患が歯肉炎である請求項５７記載の使用。 ６１．過度の軟骨または基質の退化を特徴とする疾患の治療において使用する ための医薬の製造における請求項１ないし３０いずれか１つに記載の化合物の使 用。 ６２．疾患が骨関節炎である請求項６１記載の使用。 ６３．疾患が慢性関節リウマチである請求項６１記載の使用。[Claims]   1. Formula I: [Where,   R1Is an aromatic ring; or is independently selected from the group consisting of N, O and S A heteroaromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms;   RTwoAnd RThreeIs independently H, C1-8Alkyl, aryl, aryl C1-8A Alkyl or heteroaryl;   RFourIs an aromatic ring; 1 to 4 independently selected from the group consisting of N, O and S A heteroaromatic ring containing four heteroatoms; or an amine;   W, X and Y are independently selected from the group consisting of CH, N, S and O Provided that at least one of W, X and Y is a heteroatom;   further,   a) when W is N, X is O and Y is CH,FourIs a group other than Ph Is;   b) RFourR is pyridinyl,1Is COTwoA group other than R'-substituted thiazolyl is there] Or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.   2. R1The compound according to claim 1, wherein is an aromatic ring.   3. 3. The compound according to claim 2, wherein the aromatic ring is phenyl or naphthyl.   4. The aromatic ring is C1-8Alkyl, C1-8Alkyl ether, C1-8Alkylthio Ether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, arylate , Heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, heteroaryl Le C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroarylamino Carbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Group consisting of carboxylic acids 3. The compound according to claim 2, which is monosubstituted with a substituent selected from:   5. The aromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1-C8Al Quilthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, aryl Ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, Hete Lower aryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroaryl Ruaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Carboxylic acid 3. The compound of claim 2, wherein the compound is disubstituted with a substituent independently selected from the group consisting of: object.   6. R1Is a heteroaromatic ring.   7. Heteroaromatic ring is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazi Nil, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, india Ryl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, furyl, thienyl, Benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazo Ryl, benzisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, Quinoxalinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7-na Butyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazolyl 7. The compound according to claim 6, wherein the compound is selected from the group consisting of a 1,2,4-triazolyl ring. Compound.   8. Wherein the heterocycle is selected from the group consisting of quinolyl and isoquinolyl rings Item 7. The compound according to item 7,   9. When the heteroaromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1-C8 Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, a Reel ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, Heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroa Reelaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Carvone The compound according to claim 6, wherein the compound is monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of an acid.   10. When the heteroaromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1− C8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, Aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether , Heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, hetero A Reelaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Carvone 7. The method according to claim 6, wherein the compound is disubstituted with a substituent independently selected from the group consisting of acids. Compound.   11. RFourThe compound according to claim 1, wherein is an aromatic ring.   12. The compound according to claim 11, wherein the aromatic ring is phenyl or naphthyl.   13. The aromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1-C8A Rukyl thioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, ant Ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, f Teloaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroant Aminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8carboxylic acid 12. The compound according to claim 11, which is monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of:   14． The aromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1-C8A Rukyl thioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, ant Ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether, f Teloaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, heteroant Aminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8carboxylic acid The method according to claim 11, wherein the compound is disubstituted with a substituent independently selected from the group consisting of Compound.   15. RFourIs a heteroaromatic ring.   16. The heteroaromatic ring is pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyra Dinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, in Drill, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, furyl, thienyl , Benzoxazolyl, oxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothia Zolyl, benzisoxazolyl, pyrimidinyl, cinnolinyl, quinazolinyl Quinoxalinyl, 1,5-naphthyridinyl, 1,6-naphthyridinyl, 1,7- Naphthyridinyl, 1,8-naphthyridinyl, tetrazolyl, 1,2,3-triazo 16. The composition of claim 15, wherein the group is selected from the group consisting of ril and 1,2,4-triazolyl ring. Compound.   17． Wherein the heterocycle is selected from the group consisting of quinolyl and isoquinolyl rings Item 16. The compound according to Item 15,   18. When the heteroaromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1− C8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, Aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether , Heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, hetero Arylaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Carbo 16. The compound of claim 15, wherein the compound is monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of an acid. object.   19. When the heteroaromatic ring is C1-C8Alkyl, C1-C8Alkyl ether, C1− C8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl, Aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether , Heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, hetero Arylaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol, C1-8Carbo 16. The composition according to claim 15, wherein the compound is disubstituted with a substituent independently selected from the group consisting of an acid. Listed compound.   20. The amine is C1-C8Alkyl, aryl C0-C8Alkyl, hetero ant C0-C8Claims monosubstituted with a substituent selected from the group consisting of alkyl Item 7. The compound according to Item 1.   21. The amine is C1-C8Alkyl, aryl C0-C8Alkyl, hetero ant C0-C8Disubstituted with a substituent independently selected from the group consisting of alkyl 2. The compound according to claim 1, wherein   22. The compound of claim 1, wherein W = N, X = S and Y = CH.   23. R1Is an aromatic ring selected from the group consisting of phenyl and naphthyl ;   RTwoAnd RThreeIs H. 23. The compound according to claim 22, wherein   24. Formula II: [Where,   R7Is -H, -OPh, -CH (CHThree)Two, -OBn and PhNHCO- Selected from the group consisting of:   R8Is H, CHThree, -OCHThreeAnd -OBn;   R9Is H, -CHTwoCH (CHThree)Two, Br, -CHTwoCHThree,-(CHTwo)TwoCHThree, − (CHTwo)ThreeCHThree, OCHThree, -CH (OH) Ph and-(CHTwo)TwoCH (CHThree)TwoOr Selected from the group consisting of:   RFourIs 2-BnO (C6HFour), 1-naphthyl and -N [(CHTwoCH (CHThree)Two] Ph is selected from the group consisting of The compound according to claim 1, which is represented by the formula:   25. RFour25. The compound according to claim 24, wherein is quinoline.   26. Formula III: [In the formula:   RTenRepresents -OBn, PhNHCO- and (4-py) CHTwoA group consisting of O- Selected from;   R11Is -OCHTwoCHTwoCHThreeAnd -OCHTwoCHThreeSelected from the group consisting of ;   R12Is -H, -CHTwoOCHTwoCHThree, -CHTwoOCHThree, OCHTwoCHThree, -O CHTwoCHTwoCHThreeAnd -OCHTwoCH (CHThree)TwoSelected from the group consisting of The compound according to claim 1, which is represented by the formula:   27. Formula IV: [In the formula:   R13Or R18Is independently C1-C8Alkyl, C1-8Alkyl ether, C1-8Alkylthioether, C1-8Alkylamine, aryl, heteroaryl , Aryl ether, heteroaryl ether, aryl C1-8Alkyl ether Le, heteroaryl C1-8Alkyl ether, arylaminocarbonyl, hete Loarylaminocarbonyl, halogen, hydroxyl, thiol and C1-8 Selected from the group consisting of carboxylic acids] The compound according to claim 1, which is represented by the formula:   28.   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(1-naphthyl) hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl} -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl] -N '-[4- (2-methylethyl) phenyl] hydrazide;   N- {2- [N- (2-methylpropyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ylcarbonyl} -N'-phenylhydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-[4- (benzyloxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) -2-bromophenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-methylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N'-phenylhydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-ethylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-propylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (2-methylethyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(butylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-methylphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-methoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-methoxyphenyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-[2- (α-hydroxybenzyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-[4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[3- (benzyloxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) 2- (3-methylbutyl) phenyl] hydrazide;   N- [2- (1-naphthyl) thiazol-4-ylcarbonyl] -N '-(1-naph Chill) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(1-naphthyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(2-pyridinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-quinolinyl) hydrazide   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-{4- (benzyloxy) -2- (ethoxymethyl) phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-{4- (benzyloxy) -2- (methoxymethyl) phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(2-propoxy) -4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazi Do;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[2-ethoxy-4- (N-phenylcarboxamido) phenyl] hydrazide ;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-{4-[(4-pyridinyl) carboxamido] phenyl} hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (4-pyridinylmethoxy) phenyl] hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-(3-methylbutyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(3-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(5-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(3-methoxymethyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(4-methyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-butyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-propyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-(8-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(7-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N ′-(6-phenyl-2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N'-methyl-N '-(2-quinolinyl) hydrazide;   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-propylhydrazide; and   N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazol-4-ylcarbonyl]- N '-[4- (benzyloxy) phenyl] -N'-ethylhydrazide. The compound according to claim 1, which is selected from the group consisting of:   29. N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carbonyl] 29. The compound according to claim 28, which is -N '-(4-phenoxyphenyl) hydrazide.   30. N- [2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carbonyl] 29. The compound according to claim 28, which is -N '-(2-quinolinyl) hydrazide.   31. A compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. A pharmaceutical composition comprising:   32. 29. A compound according to claim 28 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. A pharmaceutical composition comprising:   33. Select from the group consisting of cysteine protease and serine protease A method of inhibiting a protease that is administered to a patient in need of the inhibition. A method comprising administering the compound of claim 1.   34. Select from the group consisting of cysteine protease and serine protease A method of inhibiting a protease that is administered to a patient in need of the inhibition. 29. A method comprising administering the compound of claim 28.   35. The method according to claim 33, wherein the protease is a cysteine protease.   36. The method according to claim 34, wherein the protease is a cysteine protease.   37. The method according to claim 35, wherein the cysteine protease is cathepsin K.   38. The method according to claim 36, wherein the cysteine protease is cathepsin K.   39. A treatment for a disease characterized by bone loss that requires inhibition of bone loss Inhibiting bone loss by administering to a patient an effective amount of a compound of claim 1. Method consisting of.   40. 40. The method according to claim 39, wherein the disease is osteoporosis.   41. 40. The method according to claim 39, wherein the disease is periodontitis.   42. 40. The method according to claim 39, wherein the disease is gingivitis.   43. A method of treating a disease characterized by excessive cartilage or matrix degeneration, wherein Administering an effective amount of the compound of claim 1 to a patient in need of inhibition of activation. A method comprising more inhibiting cartilage or matrix degeneration.   44. 44. The method according to claim 43, wherein the disease is osteoarthritis.   45. 44. The method according to claim 43, wherein the disease is rheumatoid arthritis.   46. A treatment for a disease characterized by bone loss that requires inhibition of bone loss Inhibiting bone loss by administering to a patient an effective amount of a compound of claim 28. A method consisting of   47. 47. The method according to claim 46, wherein the disease is osteoporosis.   48. 47. The method according to claim 46, wherein the disease is periodontitis.   49. 47. The method according to claim 46, wherein the disease is gingivitis.   50. A method of treating a disease characterized by excessive cartilage or matrix degeneration, wherein Administering an effective amount of a compound according to claim 28 to a patient in need of inhibition of activation. Inhibiting the degeneration of cartilage or matrix by the method.   51. 51. The method according to claim 50, wherein the disease is osteoarthritis.   52. 51. The method of claim 50, wherein the disease is rheumatoid arthritis.   53.   2-benzyloxyphenylboronic acid;   Ethyl 2- (2-benzyloxyphenyl) thiazole-4-carboxylate;   2- (2-benzyloxyphenylphenyl) thiazole-4-carboxylic acid;   Ethyl 2- (1-naphthyl) thiazole-4-carboxylate;   2- (1-naphthyl) thiazole-4-carboxylic acid;   N-benzoyl-N '-(2-methyl-1-propyl) -N'-phenylthiourea ;   N- (2-methyl-1-propyl) -N-phenylthiourea;   2- [N- (2-methyl-1-propyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Ethyl carboxylate;   2- [N- (2-methyl-1-propyl) -N-phenylamino] thiazole-4 -Carboxylic acids;   2-methyl-3- (4-phenoxyphenoxy) propene;   2- (2-methylpropenyl) -4-phenoxyphenol;   2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenol;   2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenyl trifluoromethanesulfur Honate;   Methyl 2- (2-methylpropyl) -3-phenoxybenzoate;   2- (2-methylpropyl) -4-phenoxybenzoic acid;   2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyaniline;   2- (2-methylpropyl) -4-phenoxyphenylhydrazine;   2-bromo-4-benzyloxyaniline;   2-bromo-4-benzyloxyphenylhydrazine;   4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) nitrobenzene;   4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) aniline;   4-benzyloxy-2- (3-methylbutyl) phenylhydrazine;   Trans-3-ethoxy- (2-butylphenyl) acrylamide;   8-butylquinolin-2-one;   8-butyl-2-chloroquinoline;   8-butyl-2-hydrazinoquinoline A compound selected from the group consisting of:   54. Select from the group consisting of cysteine protease and serine protease Claim 1 in the manufacture of a medicament for use in inhibiting a protease to be used. 30. Use of a compound according to any one of to 30.   55. 55. Use according to claim 54, wherein the protease is a cysteine protease.   56. 56. Use according to claim 55, wherein the cysteine protease is cathepsin K.   57. The manufacture of a medicament for use in the treatment of a disease characterized by bone loss 31. Use of a compound according to any one of claims 1 to 30 wherein   58. 58. The use according to claim 57, wherein the disease is osteoporosis.   59. 58. The use according to claim 57, wherein the disease is periodontitis.   60. 58. The use according to claim 57, wherein the disease is gingivitis.   61. Used in the treatment of diseases characterized by excessive cartilage or matrix degeneration Use of a compound according to any one of claims 1 to 30 in the manufacture of a medicament for the treatment of for.   62. 62. The use according to claim 61, wherein the disease is osteoarthritis.   63. 62. The use according to claim 61, wherein the disease is rheumatoid arthritis.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103012A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazino-substituted heterocyclic nitrile compounds and use thereof
WO2009005076A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Amide compound
JP2011525538A (en) * 2008-06-24 2011-09-22 バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル Benzyloxyanilide derivatives useful as potassium channel modulators
US8598355B2 (en) 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2332492A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Stacie Marie Halbert Protease inhibitors
EP1488791A3 (en) * 1998-09-21 2005-04-06 University Of Florida Research Foundation, Inc. Antimalarial agents
US20030144175A1 (en) 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
US6596715B1 (en) 1999-11-10 2003-07-22 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AP1540A (en) 2000-03-21 2006-01-11 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
KR100962972B1 (en) 2002-07-26 2010-06-09 주식회사유한양행 1-phenylpiperidin-3-one derivatives and preparation method thereof
KR20050044758A (en) * 2002-11-29 2005-05-12 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 Cysteine protease inhibitor
US8722929B2 (en) 2006-10-10 2014-05-13 Valeant Pharmaceuticals International N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
US7786146B2 (en) 2007-08-13 2010-08-31 Valeant Pharmaceuticals International Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators
WO2010015652A2 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Smithkline Beecham Corporation Thiazole compounds as activators of soluble guanylate cyclase
CN107652200B (en) * 2017-09-07 2019-06-14 陕西科技大学 A kind of method that adopts aromatic hydrazine to synthesize N-aryl secondary aromatic amide
CN113754569B (en) * 2020-06-04 2024-07-02 四川国为制药有限公司 Intermediate compound and preparation method and application thereof

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005103012A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazino-substituted heterocyclic nitrile compounds and use thereof
WO2009005076A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Amide compound
US8598355B2 (en) 2008-05-14 2013-12-03 Astellas Pharma Inc. Amide compound
JP2011525538A (en) * 2008-06-24 2011-09-22 バレアント プハルマセウトイカルス インターナショナル Benzyloxyanilide derivatives useful as potassium channel modulators

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