JP2002501044A - カリクレインプロテアーゼ阻害剤としての複素環アミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは、明細書中に記載したものである］の化合物及びその製造を記載する。この新規化合物は、医薬剤の製造に好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規の５員の複素環アミジン、その製造及びキニノゲナーゼ、例え
ばカリクレイン及びトリプシン−類似のセリンプロテアーゼ殊にトロンビンの拮
抗的阻害剤としてのその使用に関する。また本発明は、この化合物を活性成分と
して含有する製薬学的組成物、及び抗炎症剤、トロンビン阻害剤及び抗凝固剤と
してのこの化合物の使用にも関する。

【０００２】 キニノゲナーゼは、キニノゲンから、血管活性ペプチド、いわゆるキニン（ブ
ラジキニン、カリジン及びＭｅｔ−Ｌｙｓ−ブラジキニン）を遊離するセリンプ
ロテアーゼである。キニノゲンは、凝固及び炎症のカスケード反応で出現する多
官能蛋白質である。これは、システイン−プロテアーゼによる破壊の前に、阻害
剤として細胞を保護する（Mueller Esterl，1985，FEBS Lett.182，310-314)。 重要なキニノゲナーゼは、血漿−カリクレイン、組織−カリクレイン及びマスト
細胞−トリプターゼである。

【０００３】 キニン、例えばブラジキニン及びカリジンは、多数の生物学的過程に影響を及
ぼす血管活性ペプチドである。これは、炎症過程で、重要な役割を果たす。これ
は、血管透過性の上昇によって、低血圧症及び浮腫を引き起こす。更にこれは、
極めて有能な疼痛誘因性の生体固有の物質であり、喘息、アレルギー性鼻炎及び
関節炎の病理生理学における細胞メディエーターとして大きな意味を有する（K.
D.Bhoola，C.D.Figueroa，K.Worthy，Pharmacological Reviews １９９２，４４
（１），１-８０）。

【０００４】 炎症過程の基礎にある機構に関係なく、循環血液の全ての蛋白質−系を含有す
る血管からの液体の流出が起こる。これは、血管からの血漿液の流出が、疾病、
例えば喘息、鼻炎及び炎症−条件の体内疾病で、重要な役割を果たすことを意味
する。この際、特にアレルギー性過程で、マスト細胞−トリプターゼが遊離され
る（Salomonsson et al.，Am.Rev.Respir.Dis.，１９９２，１４６、１５３５- １５４２）。

【０００５】 アルギニン−クロロメチルケトンＨ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ ₂ Ｃｌ及びＨ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＣＨ₂−Ｃｌが、ケットナー（
Kettner）及びショウ（Shaw)によって、血漿−カリクレイン阻害剤として記載さ
れている（Biochem.1978，17，4778-4784及びMeth.Enzym.1981、80、826-842)。

【０００６】 ベンズアミジン及びベンジルアミンの様々な合成誘導体が、血漿カリクレイン
の阻害剤として実証されており、この際、ベンズアミジンは、実際により強力な
阻害作用を有する（F.Markward，S.Drawert，P.Walsmann，Biochemical Pharmac
ology １９７４，２３，２２４７-２２５６）。

【０００７】 ＰＫＳＩ−５２７、Ｎ−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン−４−カルボキシメチル−アニリドの塩酸塩は、
このキニノゲナーゼに対する有効な阻害剤である（Wanaka，Ohamoto et al.，Th
romb.Res.１９９０，５７（６），８８９-８９５）。

【０００８】 トロンビンは、セリンプロテアーゼの群に属し、血液凝固カスケードにおける
末端酵素として中心的な役割を果たす。内的並びに外的凝固カスケードによって
、多数の強化段階を経て、プロトロンビンからトロンビンが生成される。そうし
て、フィブリノゲンからフィブリンへのトロンビン触媒作用分解が、血液凝固及
び血小板の凝集を導き、これはその側で、血小板因子３及び凝固因子ＸＩＩＩ並
びに多数の高活性メディエーターの結合によって、トロンビン生成を強化する。

【０００９】 トロンビン生成及びトロンビン作用は、白色動脈性血栓並びに赤色静脈性血栓
の生成の際の中心的症状であり、従って、薬剤のための有能で有効な攻撃点であ
る。トロンビン阻害剤は、ヘパリンとは反対に、補助因子に関係なく、遊離トロ
ンビンの作用も、血小板に結合したトロンビンの作用も同時に、完全に阻止する
ことができる。これは、経皮内腔通過冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）及び溶解後の
急性相の血栓塞栓症状を阻止し、体外循環（心−肺−機、血液透析）における抗
凝固剤として用いることができる。これは、一般に、例えば外科手術後の血栓予
防のために用いることもできる。

【００１０】 合成のアルギニン誘導体は、それが、プロテアーゼトロンビンの活性セリン基
と相互作用をすることによって、トロンビンの酵素活性に影響を及ぼすことが公
知である。Ｎ−末端アミノ酸がＤ−形で存在するＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇを基礎
とするペプチドが、特に有利であると実証された。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−イソプロピルエステルは、拮抗作用を有するトロンビン阻害剤として記載され
ている（C.Mattson u.a.，Folia Haematol，１０９，４３〜５１，１９８３）。

【００１１】 Ｃ−末端アルギニンのアルデヒドへの誘導体化は、阻害剤効果の強化に結びつ
く。即ち、”活性”セリンのヒドロキシル基を半アセタール結合させることがで
きる多数のアルギナール（Arginalen）が記載されている（ＥＰ １８５３９０ ，４７９４８９，５２６８７７，５４２５２５；ＷＯ ９３／１５７５６，９３
／１８０６０）。

【００１２】 ペプチド系ケトン、弗化アルキルケトン及びケトエステル、硼酸誘導体、燐酸
エステル及びα−ケトカルボン酸アミドのトロンビン阻害作用は、同様にこのセ
リン−相互作用で説明することができる（ＥＰ １１８２８０，１９５２１２，
３６２００２，３６４３４４，４１０４１１，４７１６５１，５８９７４１，２
９３８８１，５０３２０３，５０４０６４，５３０１６７；ＷＯ ９２／０７８
６９，９４／０８９４１）。

【００１３】 J.MedC，hem.３７，２２６〜２３１（１９９４）に、オレクスジン等（J.Olek
syszyn u.a.）によって記載されたペプチド系４−アミジノフェニル−グリシン ホスホネート−ジフェニルエステルは、他のセリンプロテアーゼに比べて、不十
分な選択性を有する不可逆トロンビン阻害剤である。

【００１４】 西ドイツ国特許（ＤＥ）第３１０８８１０号明細書、世界知的所有権機構（Ｗ
Ｏ）第９３／１１１５２号明細書及び欧州特許（ＥＰ）第６０１４５９号明細書
に、セリンプロテアーゼの活性セリンと相互作用をすることができないアグマチ
ン、従ってアルギニン−誘導体が記載されている。

【００１５】 世界知的所有権機構（ＷＯ）第９４／２９３３６号明細書、欧州特許（ＥＰ）
第０６０１４５９号明細書及び世界知的所有権機構（ＷＯ）第９５／２３６０９
号明細書は、更に開発されていて、この場合には、アグマチン基は、アリールア
ミジン基によって代えられている。

【００１６】 欧州特許（ＥＰ）第０６７２６５８号明細書に、１個のアグマチン−又はベン
ズアミジン基を有するトロンビン阻害剤の他に、１個のアミジノチオフェンを有
するトロンビン阻害剤も記載されている（例６５）。

【００１７】 本発明の目的は、その病理機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、殊に
カリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病に対する医薬剤の製造のための、
式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次のものを表す： Ａは、

【００１８】

【化１７】

【００１９】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ¹は、ＨＯＯＣ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ₀〜Ｃ₄− アルキル−ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ²は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり、 Ｒ³は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｂは、

【００２０】

【化１８】

【００２１】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−（ここで、Ｒ¹及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができ、及
び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
ていてよい）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−ビシクロアルキル−又はＣ10−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ⁴及びＲ⁶は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ₂）_r−（ＣＲ¹²Ｒ⁸）_p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ¹²＝シクロ
ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ⁸＝Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【００２２】

【化１９】

【００２３】 であり、 Ｅは、

【００２４】

【化２０】

【００２５】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ⁹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−であり、 Ｒ¹⁰は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｆは、

【００２６】

【化２１】

【００２７】 である］の化合物及び生理学的に認容性の酸とのその塩の使用、及びカリクレイ
ン−又はトロンビン阻害剤としてのその使用である。

【００２８】 Ｂによって表されるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄの
アゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。

【００２９】 前記の使用のために、次の化合物が、有利、特に有利又は極めて特に有利であ
る。

【００３０】 式中、基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表わす式Ｉの化合物、及び生理学
的に認容性の酸とのその塩が有利である： α） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（
ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ （ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、

【００３１】

【化２２】

【００３２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−Ｗ、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル
−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃ −、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
又は−ＣＨ₂−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃− 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【００３３】

【化２３】

【００３４】 である、 又は β） Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（ｔ＝１、２又は３）、Ｈ
ＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₃−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ
−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、

【００３５】

【化２４】

【００３６】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗであり、ここで、Ｗ＝４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【００３７】

【化２５】

【００３８】 である、 又は γ） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（
ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ₂−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ
（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ ₁ 〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、

【００３９】

【化２６】

【００４０】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【００４１】

【化２７】

【００４２】 である、 又は δ） Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−、（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ ）₂−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜 Ｃ₄−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−であり、 Ｂは、

【００４３】

【化２８】

【００４４】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【００４５】

【化２９】

【００４６】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、

【００４７】

【化３０】

【００４８】 である。

【００４９】 Ｂによって表されるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄの
アゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。

【００５０】 式中の基Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦが次のものを表わす式Ｉの化合物、及び生理学
的に認容性の酸とのその塩が特に有利である： α） Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）であり、 Ｂは、

【００５１】

【化３１】

【００５２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁶は、−Ｗ又は−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキ
ル−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、
２−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ ₃ −、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの 同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル
−、シクロヘプチル−（これらは、４個までのメチル基を有することができる）
である）、又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−
チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジ
ル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃−、ＣＦ₃ −、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異 なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル−（これら
は、４個までのメチル基を有することができる）である）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁸は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｄは、

【００５３】

【化３２】

【００５４】 である、 又は β） Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＨＯ ＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）であり、 Ｂは、

【００５５】

【化３３】

【００５６】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁶は、−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗであり、ここで、Ｗは４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁸は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｄは、

【００５７】

【化３４】

【００５８】 である、 又は γ） Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）であり、 Ｂは、

【００５９】

【化３５】

【００６０】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−チエニ
ル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−
、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ −、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異なる基を有することが
できる）、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル−（これは、４個までのメチル基を有する
ことができる）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁸は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｄは、

【００６１】

【化３６】

【００６２】 である、 又は δ） Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₂−アルキル−ＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＣＨ₃）、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）であり、 Ｂは、

【００６３】

【化３７】

【００６４】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−チエニ
ル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジル−
、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃−、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ −、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同じ又は異なる基を有することが
できる）、Ｃ₅〜Ｃ₇−シクロアルキル−（これは、４個までのメチル基を有する
ことができる）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｒ⁸は、Ｈ−、ＣＨ₃−であり、 Ｄは、

【００６５】

【化３８】

【００６６】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏである場合には、 Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−ＣＨ＝であるか、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、

【００６７】

【化３９】

【００６８】 である。

【００６９】 Ｂによって表わされるアミノ酸誘導体は、有利に（Ｄ）−立体配置であり、Ｄ
のアゼチジンカルボン酸又はプロリンは、有利に（Ｌ）−立体配置である。

【００７０】 例中に挙げた物質の他に、次の物質が極めて特に有利である：

【００７１】

【化４０】

【００７２】

【外１】

【００７３】

【外２】

【００７４】 本明細書及び特許請求の範囲において、個々の置換基について、次の定義が当
てはまる： それ自体又は他の置換基の一部としての用語”シクロアルキル”は、記載の数
の炭素原子を有する飽和又は環状の炭化水素基を包含する。

【００７５】 Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキルは、３〜８個のＣ−原子を有する飽和脂肪族環、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メ
チル−シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルに関する。

【００７６】 それ自体又は他の置換基の一部としての用語”アルキル”は、各々記載の鎖長の
直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖−基を表わす。即ち、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルは、例え
ばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、
２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルを表わし、Ｃ₁〜Ｃ₆−アル
キルは、例えばＣ₁〜Ｃ₄−アルキル、ペンチル、１−ペンチル、２−ペンチル、
３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−
ペンチル又は３，３−ジメチル−ブチルを表わし、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキルは、例え
ばＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、ヘプチル又はオクチルを表わす。

【００７７】 それ自体又は他の置換基の一部としての用語”アルコキシ”は、各々記載の鎖
長を有し、１個の酸素原子を介して各々基体化合物に結合している、直鎖又は分
枝鎖のアルキル鎖−基を表わす。即ち、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、メトキシ、エ
トキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−２−プロポキシ、２−
メチル−１−プロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシを表わす。

【００７８】 更に、本発明の目的は、構造要素：

【００７９】

【化４１】

【００８０】 ［式中、Ｄ及びＥは、前記のものであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の
水素原子、１個の保護基、場合により置換された１個の天然又は非天然のアミノ
酸、場合により置換された１個のカルボン酸残基又は場合により置換された１個
のアルキル基が存在している］を含有する化合物である。この構造断片は、セリ
ンプロテアーゼ−阻害剤及び殊にトロンビン−及びカリクレイン阻害剤の成分と
して重要である。

【００８１】 更に、本発明の目的物は、式ＩＩａ及びＩＩｂ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ ＩＩａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂ ＩＩｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、前記のものである］の中間生成物である。

【００８２】 この新規の中間生成物は、化合物Ｉの製造に用いられ、セリンプロテアーゼ−
阻害剤の合成のための重要な構成単位である。

【００８３】 式Ｉの化合物は、そのものとして、又は生理学的に認容性の酸とのその塩の形
で存在してよい。そのような酸の例は次のものである：塩酸、クエン酸、酒石酸
、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、コハク
酸、ヒドロキシコハク酸、硫酸、グルタル酸、アスパラギン酸、ピルビン酸、安
息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシン。

【００８４】 式Ｉの化合物中で、Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルＯＯＣであり、アリール−Ｃ₀ 〜Ｃ₄−アルキルＯＯＣであり、及び／又はＦが、ヒドロキシアミジンである場 合には、この化合物は、生体内で、プロドラッグとして作用することができ、そ
れから酵素的方法で、相応するカルボン酸Ｒ¹＝ＨＯＯＣ−又は相応するアミジ ン（Ｆ＝Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂）が生じる。

【００８５】 更に、一般式Ｉの化合物のプロドラッグとして、生体内で、薬物学的に活性な
一般式Ｉの化合物に変換される化合物がみなされる。この生体内機構は、例えば
肝臓で、”ファースト・パス（first pass)”物質代謝の際に起ることができる 。

【００８６】 更に、本発明の目的物は、一般式Ｉの化合物及び医薬剤であり、しかしこの際
、式Ｉの化合物は、（Ｎ−（カルボキシ（ＣＨ₂）_n）−Ｄ−シクロヘキシルアラ
ニル−Ｎ［［５−アミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−
プロリンアミド（ここで、ｎ＝１、２又は３である）であってはならない。

【００８７】 式Ｉの化合物は、トリプシン−類似のセリンプロテアーゼ、特にトロンビン及
びキニノゲナーゼ、例えばカリクレインの拮抗的阻害剤である。これは、次の適
応症で使用することができる： −その病理機構が、直接又は間接的に、トロンビンの蛋白質分解作用に起因する
疾病、 −その病理機構が、受容体及びシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に起因す
る疾病、 −遺伝子発現の刺激［例えば、ＰＡＩ-１、ＰＤＧＦ（platelt derived growth
factor)、P-セレクチン、ＩＣＡＭ-１、組織因子による］又は阻害（例えば、平 滑筋−細胞中のＮＯ−合成）で体細胞に起こる疾病、 −トロンビンの細胞分裂促進作用に起因する疾病、 −上皮細胞（例えば、脈管内皮細胞）のトロンビン依存性の収縮性及び透過性の
変化に起因する疾病、 −トロンビン依存性の血栓塞栓症状、例えば深部静脈血栓症、肺塞栓症、心筋梗
塞又は脳梗塞、心房細動、バイパス閉鎖、 −散在性血管凝固（ＤＩＣ）、 −再閉塞及び血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロ
キナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ、動物の唾液腺からのプラスミノゲンアクチベ
ータ及びこれら全ての物質の組換え体及び突然変異形を用いる補助治療の際の再
潅流時間の短縮、 −ＰＴＣＡの後の早期再閉塞及び晩期再狭窄の出現、 −平滑筋細胞のトロンビン依存性増殖、 −ＺＮＳ中における活性トロンビンの集積（例えば、アルツハイマー（M.Alzhei
mer）の場合）、 −腫瘍増殖及び腫瘍細胞の癒着及び転移に対する。

【００８８】 新規化合物は、殊に、トロンビン依存性の血栓塞栓症、例えば深部静脈血栓症
、肺塞栓症、心筋梗塞又は脳梗塞及び不安定狭心症の治療及び予防、更に、散在
性血管凝固（ＤＩＣ）の治療に使用することができる。更に、これは、再潅流時
間の短縮及び再閉塞時間の延長のための、血栓溶解剤、例えばストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ｔ−ＰＡ、ＡＰＳＡＣ及び他のプラスミ
ノゲン活性剤との組合せ治療に好適である。

【００８９】 その他の有利な適用範囲は、経皮内腔通過冠状血管形成術後のトロンビン依存
性早期再閉塞及び晩期再狭窄の阻止、平滑筋のトロンビン依存性増殖の阻止、Ｚ
ＮＳ中における活性トロンビンの集積（例えば、アルツハイマー（M.Alzheimer ）の場合）の阻止、腫瘍細胞の癒着及び転移に結びつく機構の阻止である。

【００９０】 新規化合物は、人工の表面、例えば血液透析膜及びそれに必要な管系及び導管
及び血管外循環の酸素供給器、ステント及び心臓弁膜の被覆に使用することもで
きる。

【００９１】 更に、新規化合物は、その疾病機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、
殊にカリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病、例えば炎症疾患、例えば喘
息、膵炎、鼻炎、関節炎、蕁麻疹及び他の体内炎症疾病で使用することができる
。

【００９２】 本発明による化合物は、常法で、経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹
膜内、直腸内）で適用投与することができる。適用は、蒸気又はスプレーで、鼻
咽腔を経て行なうことができる。

【００９３】 投与量は、患者の年令、症状及び体重、及び投与法に依る。一人当たりの１日
の作用物質用量は、経口投与で、通例、約１０〜２０００ｍｇ、腸管外投与で、
約１〜２００ｍｇである。この用量を、２〜４回に分けて、又は１日に１回デポ
形で投与することもできる。

【００９４】 新規の化合物は、慣用の製薬学的適用形で、固形又は液状で使用でき、例えば
錠剤、コート錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリ
ーム又はスプレーとして適用することができる。これらは常法で製造される。こ
の際、作用物質は、慣用の製薬学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、
錠剤崩解剤、流動調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散助剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、
酸化防止剤及び／又は発泡剤と一緒に加工することができる（H.Sucker et al. ：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978参照)。そう
して得られる適用形は、作用物質を、通例０．１〜９９質量％の量で含有する。

【００９５】 実験部分 式Ｉの化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩに相応して表わすことができる。

【００９６】 構成単位Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、有利に前以て別々に構成され、好適に保護され
た形で（スキームＩ〜ＩＩＩ参照）使用される。

【００９７】

【化４２】

【００９８】 スキームＩは、アミンＨ−Ｅ−ＣＮを、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｄ−ＯＨとカッ
プリングさせて、Ｐ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、Ｎ−末端保護基を離脱させて、Ｈ−Ｄ
−Ｅ−ＣＮにし、Ｎ−保護アミノ酸Ｐ−Ｂ−ＯＨとカップリングさせて、Ｐ−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、保護基Ｐを離脱させて、Ｈ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、引き
続き、場合により保護された（Ｐ）−Ａ−Ｕ−構成単位（Ｕ＝離脱基）でアルキ
ル化させて、又は（Ｐ）−Ａ′−Ｕ−構成単位（Ｕ＝アルデヒド、ケトン）で還
元的アルキル化させて、又は好適な（Ｐ）−Ａ″−Ｃ＝Ｃ−誘導体とミカエル（
Michael)−付加させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにすることによる、分子
Ｉの直鎖構成を記載している。ニトリル官能からアミジン基への変換は、典型的
なピンナー(Pinner)−合成（R.Boder，D.G.Neilson，Chem.Rev.１９６２，６１ ，１７９）を介してか、又は中間段階としてイミノチオエステル塩を経て経過す
る改良ピンナー−合成（H.Vieweg et al.，Pharmazie １９８４，３９，２２６ ）を介して、又は直接A.Eschenmoser Helv.Chimica Acta ６９（１９８６）１ ２２４の方法によって行なわれる。分子中になお存在する保護基を、引き続き、
有利に、酸性加水分解によって離脱させる。

【００９９】 構成単位Ｅが、この合成で、Ｈ−Ｅ−ＣＮとしてではなく、Ｈ−Ｅ−ＣＯＮＨ ₂ として導入される場合には、保護された中間段階物上で、アミド官能からニト リル官能への脱水、又はローエッソン（Lawesson's）試薬を用いチオアミド官能
への変換が行なわれる。それに対して選択的に、構成単位Ｅを、Ｈ−Ｅ−ＣＳＮ
Ｈ₂として合成に使用することができる。

【０１００】

【化４３】

【０１０１】 スキームＩＩは、Ｈ−Ｂ−Ｐを、相応する好適な場合により保護されたＡ−構
成単位の所で、アルキル化、還元的アミン化又はミカエル−付加させて、（Ｐ）
−Ａ−Ｂ−Ｐにし、Ｃ−末端保護基を離脱させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−ＯＨにし、
Ｈ−Ｄ−Ｐとカップリングさせて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｐにし、Ｃ−末端保護
基を離脱させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＯＨにし、Ｈ−Ｅ−ＣＮとカップリング
させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにし、この中間生成物をスキームＩと同
様に最終生成物に変換させることによる、分子Ｉの直鎖構成を記載している。

【０１０２】 Ｂになお遊離のＮＨ−官能を有する化合物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｐの場合には、こ
れは、Ｃ−末端保護基の離脱前に、更に１個の好適な保護基を備えていなければ
ならない。各々使用される保護基は、相互に直交でなければならない。

【０１０３】 Ｈ−Ｅ−ＣＮに対して選択的に、Ｈ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂、Ｈ
−Ｅ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＰ）ＮＨ₂、Ｈ−Ｅ−Ｃ（ＮＰ）ＮＨＰ
を使用することもでき、この際、最初の場合には、カップリングされた中間生成
物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂を脱水させて、（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ− Ｅ
−ＣＮにするか、又はローエッソン試薬を用いて、（Ｐ）Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳ
ＮＨ₂に変換させる。

【０１０４】

【化４４】

【０１０５】 スキームＩＩＩは、集約的合成による、化合物Ｉの製造のための極めて効果的
な方法を記載している。相応して保護された構成単位（Ｐ）Ａ−Ｂ−ＯＨ及びＨ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮを相互にカップリングさせ、生成した中間生成物（Ｐ）−Ａ−Ｂ
−Ｄ−Ｅ−ＣＮを、スキームＩと同様にして、最終生成物に変換させる。

【０１０６】 Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＮに対して選択的に、Ｈ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂又はＨ−Ｄ−Ｅ
−ＣＳＮＨ₂を使用することもでき、この際、最初の場合には、カップリングさ
れた中間生成物（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＯＮＨ₂を脱水させて、（Ｐ）−Ａ
−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮにするか、又は（Ｐ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂に変換
させる。

【０１０７】 Ｎ−末端保護基として、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＦｍｏｃ、有利にＢｏｃを使用し
、Ｃ−末端保護基は、メチル、ｔ−ブチル及びベンジルである。分子中に複数の
保護基が存在する場合に、それらを同時に離脱させてはならない場合には、これ
らは相互に直交でなければならない。

【０１０８】 必要なカップリング反応及び保護基導入及び保護基離脱の通常の反応は、ペプ
チド化学の標準条件によって実施される（M.Bodanszky，A.Bodanszky"The Pract
ice of Peptide Synthesis"第2版、Springer Verlag Heidelberg，1994 参照)。

【０１０９】 Ｂｏｃ保護基は、ジオキサン／ＨＣｌ又はＴＦＡ／ＤＣＭにより、Ｃｂｚ−保
護基は水素添加分解で、又はＨＦで離脱される。エステル官能の鹸化は、アルコ
ール性溶剤中で、又はジオキサン／水中で、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨを用いて行な
われる。ｔ−ブチルエステルは、ＴＦＡ又はＨＣｌで分解される。

【０１１０】 反応は、ＤＣによって調整され、この際、常法で次の展開剤を使用した： Ａ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５ Ｂ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１ Ｃ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ８：２ Ｄ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％のＨＯＡｃ ４０：１０：５ Ｅ． ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／５０％のＨＯＡｃ ３５：１５：５ カラムクロマトグラフィー分離が言及される場合には、これは、珪酸ゲルを介
する分離であり、そのために前記の展開剤を使用した。

【０１１１】 逆相ＨＰＬＣ分離は、アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液を用いて実施し
た。

【０１１２】 全反応は、常法的に、窒素ガス雰囲気下で実施した。

【０１１３】 出発化合物は、次の方法によって製造することができる： 構成単位Ａとして、アルキル化のために、例えばα−ブロム酢酸−ｔ−ブチル
エステル、β−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロムプロピオ
ン酸−ｔ−ブチルエステル、γ−ブロム酪酸−ｔ−ブチルエステル、α−ブロム
酪酸−ｔ−ブチルエステル、ＴＨＰ−保護されたブロムエタノール、ＴＨＰ−保
護されたγ−ブロムプロパノールが使用され、還元的アミン化のために、例えば
ジヒドロキシアセトン、アセトンジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステルが使用さ
れ、ミカエル−付加のために、例えばアクリル酸−ｔ−ブチルエステル、メタク
リル酸−ｔ−ブチルエステル、フマル酸−ジ−ｔ−ブチルエステルが使用される
。前記のｔ−ブチルエステルは、それが購入することができない場合には、G.Ur
ay，W.Lindner，Tetrahedron 1988，44，4357-4362 と同様にして製造される。

【０１１４】 Ｂ−構成単位： アミノ酸の一般的で特有の合成については、文献に多数の可能性が得られる。
これについての摘要は、特に Band Ｅ１６ｄ／１部-Houben-Weyl，S.406 ff が 提供する。

【０１１５】 しばしば使用される出発物質は、ベンゾフェノンイミン酢酸エチルエステル、
アセトアミドマロン酸ジエチルエステル及びイソニトリル酢酸エチルエステルで
あった。

【０１１６】 異なるラセミ性のグリシン−及びアラニン誘導体の製造は、例えばイソニトリ
ル酢酸エチルエステル及び相応するケトン又はアルデヒドから出発して行なわれ
た（H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.-R.Kula Chem.Ber.１９７５，１０８， ３０７９参照)。

【０１１７】 シクロオクチルグリシン、シクロヘプチルグリシン、２−ノルボニルグリシン
、アダマンチルアラニン、γ−メチルシクロヘキシルアラニン、４−イソプロピ
ルシクロヘキシ−１−イル−アラニン、４−メチルシクロヘキシ−１−イル−ア
ラニン、４−メチルシクロヘキシ−１−イルグリシン、シクロヘプチルアラニン
及びシクロペンチルアラニンの合成は、相応する２−ホルミルアミノ−アクリル
酸エチルエステルを介して（U.Schoellkopf 及び R.Meyer，Liebigs Ann.Chem. １９７７，１１７４又は H.-J.Praetorius，J.Flossdorf，M.Kula，Chem.Ber.１
９８５，１０８，３０７９）、イソシアン酢酸エチルエステルから出発して、各
カルボニル化合物、シクロオクタノン、シクロヘプタノン、２−ノルボルナノン
、１−ホルミルアダマンタン、１−ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン、１
−ホルミル−４−イソプロピル−シクロヘキサン、１−ホルミル−４−メチル−
シクロヘキサン、４−メチルシクロヘキサノン、ホルミルシクロヘプタン及びホ
ルミルシクロペンタンを用いて、次の一般的処方に従って実施した： ２−ホルミルアミノアクリル酸エチルエステルの合成のための一般的操作法： ＴＨＦ１５０ｍＬ中のカリウム−ｔ−ブチレート１００ミリモルに、ＴＨＦ５
０ｍＬ中のイソシアン酢酸エチルエステル１００ミリモルの溶液を、０〜−１０
℃で滴加した。１５分間後に、同じ温度で、ＴＨＦ５０ｍＬ中の相応するカルボ
ニル化合物１００ミリモルを加え、反応混合物を徐々に室温まで上昇させ、溶剤
を回転蒸発器で留去させた。残分に、水５０ｍＬ、酢酸１００ｍＬ及びＤＣＭ１
００ｍＬを加え、生成物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ−相を、Ｎａ₂ＳＯ₄を介し
て乾燥させ、溶剤を回転蒸発器で留去させた。殆ど純粋で得られた生成物を、必
要な場合には、カラムクロマトグラフィーにより珪酸ゲルを介して（展開剤：エ
ーテル／石油エーテル）更に精製することができた。

【０１１８】 ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステルから出発するアミノ酸塩酸塩
の一般的方法： ２−ホルミルアミノ−アクリル酸エチルエステル１００ミリモルを、氷酢酸２
００ｍＬ中のＰｄ／Ｃ（１０％）−水素で、完全に反応するまで水素添加した。
次いで、触媒を濾去し、酢酸を回転蒸発器で可能なかぎり除去し、残分を半濃縮
塩酸２００ｍＬ中で５時間還流加熱した。塩酸を回転蒸発器で留去し、生成物を
５０℃で真空中で乾燥させ、エーテルで数回後洗浄した。塩酸塩は僅かに色のつ
いた結晶として生成した。

【０１１９】 シクロオクタノン１８．９ｇ（１５０ミリモル）から出発して、シクロオクチ
ルグリシン−塩酸塩２５．０ｇを得た。シクロヘプタノン２２．４ｇ（２００ミ
リモル）から出発して、シクロヘプチルグリシン−塩酸塩３６．２ｇを得た。２
−ノルボルナノン１６．５ｇ（１５０ミリモル）から出発して、２−ノルボニル
グリシン−塩酸塩２６．６ｇを得た。１−ホルミルアダマンタン１９．７ｇ（１
２０ミリモル）から出発して、アダマンチルアラニン−塩酸塩２６．０ｇを得た
。１−ホルミル−１−メチル−シクロヘキサン１２．６ｇ（１００ミリモル）か
ら出発して、γ−メチルシクロヘキシルアラニン−塩酸塩１６．６ｇを得た。４
−メチルシクロヘキサノン１６．８ｇ（１５０ミリモル）から出発して、４−メ
チルシクロヘキシルグリシン−塩酸塩２５．９ｇを得た。トランス−１−ホルミ
ル−４−メチルシクロヘキサン１５ｇから出発して、トランス−４−メチルシク
ロヘキシ−１−イル−アラニン−塩酸塩１８ｇを得た。３，３−ジメチル−１−
ホルミルシクロヘキサン９ｇから出発して、３，３−ジメチルシクロヘキシ−１
−イル−アラニン−塩酸塩１０ｇを得た。

【０１２０】 合成に必要なアルデヒド、１−ホルミル−３，３−ジメチル−シクロヘキサン
は、モスカル（Moskal）及びレンセン（Lensen）により（Rec.Trav.Chim.Pays-B
as、１９８７，１０６，１３７-１４１）製造した。

【０１２１】 ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（７２ｍＬ、１１５ミリモル）を
、無水ジエチルエーテル２８０ｍＬ中のジエチルイソシアノメチルホスホネート
（１７ｍＬ、１０５ミリモル）の撹拌溶液に、−６０℃で１０分間以内に滴加し
た。生じた懸濁液を−６０℃で１５分間後撹拌し、無水ジエチルエーテル１００
ｍＬ中の３，３−ジメチルシクロヘキサノン（１３ｇ、１０５ミリモル）の溶液
を１０分間かかって加え、この際、温度を−４５℃以下に保った。反応混合物を
０℃にし、この温度で９０分間撹拌し、それに、３８％の塩酸水１５０〜２００
ｍＬを慎重に加えた。加水分解を完全にするために、室温で１５時間強力に撹拌
した。有機相を分離し、それを、水、飽和炭酸水素ナトリウム−溶液及び飽和塩
化ナトリウム−溶液各２００ｍＬで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、溶剤を除去するために、回転蒸発器で濃縮させた。生じた残分を、それ
以上精製することなしに、アミノ酸の合成のための出発物質として使用した。

【０１２２】 シクロペンチルグリシンの製造は、ヒル（J.T.Hill）及びデュン（F.W.Dunn）
(J.Org.Chem.（１９６５）３０，１３２１）の文献処方に従って製造されたＮ−
アセチル−（Ｄ，Ｌ）−シクロペンチルグリシンを、６Ｎ塩酸で加水分解するこ
とによって行なわれた。

【０１２３】 Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−シクロヘキシルアラニン Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｐｈｅ−ＯＨ３．４ｇ（１２．２ミリモル）を
、ＭｅＯＨ１００ｍＬ中で、５０℃で、５％のＲｈ２５０ｍｇの存在下に、Ａｌ ₂ Ｏ₃上で、２４時間、１０バールで、水素で水素添加した。濾過及び溶剤の留去
後に、Ｂｏｃ−（Ｄ）−α−メチル−Ｃｈａ−ＯＨ ２．８ｇを得た。¹Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ、ｐｐｍ）：１２（極めて幅広のシグナル、ＣＯＯＨ ）；１．７−０．８（２５Ｈ）；１．３５（ｓ、Ｂｏｃ）；１．３０（ｓ、Ｍｅ
）。

【０１２４】 Ｂｏｃ−（３−Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨを、チュン等（J.Y.L.Chung et al.）（
J.Y.L.Chung et al.J.Org.Chem.１９９０，５５，２７０）の処方に従って合成 した。

【０１２５】 Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンの製造： Ｂｏｃ−１−テトラリニルグリシンを、１，２−ジヒドロナフタリンから出発
して製造した。１，２−ジヒドロナフタリンを、先ずＨＢｒで、１−テトラリル
ブロミドに変換させた（J.Med.Chem.1994，３７，１５８６により）。引き続き 、このブロミドを、アセトアミドマロン酸ジエチルエステルと反応させ、加水分
解させ、生じたα−アミノ酸を、標準条件下で、Ｂｏｃ保護形に変えた。もう１
つの製造可能性は、ライマン（E.Reimann）及びボス（D.Voss）によって記載さ れている（E.Reimann；D.Voss Arch.Pharm.１９７７，３１０，１０２）。

【０１２６】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）Ｄｃｈ−ＯＨの製造 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−Ｄｐａ−ＯＨ（１ミリモル）を、ＭｅＯＨ１２ｍＬ中で
、触媒量の５％Ｒｈ／Ａｌ₂Ｏ₃と一緒に、５バールで水素添加した。濾過及び真
空中での溶剤の除去後に、生成物が定量的収率で得られた。

【０１２７】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−Ｃｈｅａ−ＯＨの製造： シクロヘプチルメタノール及びメタンスルホン酸クロリドから製造されたシク
ロヘプチルメチルメタンスルホネート４．０ｇ（１９．３９ミリモル）を、ベン
ゾフェノンイミングリシンエチルエステル４．９ｇ（１８．４７ミリモル）、無
水の微粉末炭酸カリウム８．９ｇ（６４．６５ミリモル）及びテトラブチルアン
モニウムブロミド１ｇ（３ミリモル）と一緒に、無水アセトニトリル５０ｍＬ中
で、１０時間、不活性ガス雰囲気中で還流加熱した。次いで、炭酸カリウムを濾
過し、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物を、直接、２Ｎ塩酸２０ｍＬと、エタノー
ル４０ｍＬ中で、撹拌下で室温で１．５時間加水分解した。反応溶液の希釈後に
、酢酸エステルで、酸性範囲で、ベンゾフェノンを抽出し、引き続きアルカリ性
範囲で（ｐＨ＝９）Ｈ−Ｄ，Ｌ−Ｃｈｅａ−ＯＥｔをＤＣＭで抽出し、溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、回転濃縮させた。収率３．７ｇ≒理論値の９５％
。

【０１２８】 Ｂｏｃ−（Ｄ，Ｌ）−（３，４，５−（ＭｅＯ）3）Ｐｈｅ−ＯＨの製造は、 ベンゾフェノンイミングリシンエチルエステルを、トリメトキシベンジルクロリ
ドでアルキル化し、引き続きＢｏｃ−保護基を導入させ、エステル鹸化させるこ
とによって行なわれた。

【０１２９】 Ｈ−（Ｄ，Ｌ）−β，β−Ｍｅ₂Ｃｈａ−ＯＨの製造は、シェルコフ（U.Schoe
llkopf）（R.Meyer，L.Ann.Chem.１９７７，１１７４-８２）によって行なわれ た。

【０１３０】 前記のアミノ酸を、一般に公知の方法によって、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネ
ートで、水／ジオキサン中で、各々Ｂｏｃ−保護形に変換させ、引き続き、酢酸
エステル／ヘキサン−混合物から再結晶させるか、又はカラムクロマトグラフィ
ーで珪酸ゲルを介して（展開剤：酢酸エステル／石油エーテル−混合物）精製し
た。

【０１３１】 Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸を、Ｂ−構成単位として、スキームＩに相応して
使用した。前記のアミノ酸を、Ｂ−構成単位として、部分的に相応するベンジル
エステルにも変換し、相応して保護されたＡ−構成単位と結合させた。なお遊離
のＮ−Ｈ−官能との結合の場合には、これを、引き続き、Ｂｏｃ−基で保護し、
ベンジルエステル基を水素添加除去し、構成単位Ａ−Ｂ−ＯＨを、結晶化、塩沈
殿又はカラムクロマトグラフィーによって精製した。この方法は、例えばｔＢｕ
ＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｂｏｃ）（Ｄ）Ｃｈａ−ＯＨについて、次のように記載され る。

【０１３２】 （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステルの合成： トルオール２２００ｍＬ中の（Ｄ）−シクロヘキシルアラニン−塩酸塩１００
ｇ（４８１ミリモル）、ベンジルアルコール１０４ｇ（９６２ミリモル）及びｐ
−トルオールスルホン酸１水和物１０９．７ｇ（５７７ミリモル）を、水分離器
を付して、徐々に加熱還流させた。８０〜９０℃の温度で、塩化水素の発生及び
懸濁液が澄明溶液に溶解することを観察した。水がもはや分離されなくなった時
点で（約４時間）、トルオール５００ｍＬを留去し、反応混合物を１晩かけて冷
却させ、生じた残分を濾取し、ヘキサン各１０００ｍＬで２回後洗浄した。得ら
れた残分（１９５ｇ）を、次いで、ジクロルメタン２０００ｍＬ中に懸濁させ、
水１０００ｍＬを加え、撹拌下に、５０％の苛性ソーダ溶液の漸次添加によって
、ｐＨ９〜９．５に調整した。有機相を分離し、これを水各５００ｍＬで２回洗
浄し、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濾液を濃縮させ、
そうして表題生成物１１５ｇ（９４％）が明色油状物として得られた。

【０１３３】 Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−Ｄ−シクロヘキシルアラニン
ベンジルエステル： （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇ（４４０ミリモル
）を、アセトニトリル２０００ｍＬ中に溶かし、室温で、炭酸カリウム６０７．
５ｇ（４．４０モル）及びブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル９４．３ｇ（４８４
ミリモル）を加え、この温度で３日間撹拌した。炭酸塩を濾過し、アセトニトリ
ルで後洗浄し、母液を濃縮させ（３０℃、２０ミリバール）、残分をメチル−ｔ
−ブチルエーテル１０００ｍＬ中に入れ、有機相を５％のクエン酸及び飽和炭酸
水素ナトリウム−溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥
剤を濾去し、濃縮し、得られた油状物（１６８ｇ）を次の反応に直接使用した。

【０１３４】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−ベンジルエステル： 前記の方法で得られた油状物（１６８ｇ、４４７ミリモル）を、アセトニトリ
ル１４００ｍＬ中に溶かし、炭酸カリウム−粉末６１８ｇ（４．４７モル）及び
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート１０７．３ｇ（４９２ミリモル）を加え、６日間
室温で撹拌した。炭酸カリウムを吸引濾過し、アセトニトリル約１０００ｍＬで
後洗浄し、濾液を濃縮させた。所望の生成物２３０ｇが得られた。

【０１３５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩： Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル１１５ｇを、純粋なエタノール１０００ｍＬ
中に溶かし、２５〜３０℃で、活性炭上の１０％のＰｄ９ｇの存在下に、２時間
標準圧で水素で水素添加した。濾過及び回転蒸発器での溶剤の除去後に、黄色油
状物１００ｇ（２６０ミリモル）を得られるから、これをアセトン１６００中に
入れ、還流加熱した。熱浴を除き、滴下ロートを介して、アセトン中のシクロヘ
キシルアミン２７ｇ（２７３ミリモル）の溶液を一気に添加した。反応混合物を
室温まで冷却した際に、所望の塩が晶出した。固形物を濾過し、アセトン２００
ｍＬで後洗浄し、決定的に洗浄するために、もう１度アセトンから結晶させた。
残分を真空乾燥箱中で３０℃で乾燥させた後に、所望の塩７０．２が白色粉末と
して得られた。

【０１３６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシン−シクロヘキシルアンモニウム塩を、出発物質としてのシクロ
ヘキシルグリシンから、同様の方法で製造した。

【０１３７】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘプチルグリシン−又はＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）
−（Ｄ）−シクロペンチルグリシン−誘導体を、相応するシクロヘプチル−及び
シクロペンチルグリシン化合物から製造した。

【０１３８】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩： ａ）３−ブロム−プロピオン酸−ｔ−ブチルエステル ブロムプロピオン酸１６．６４ｇ（１０９ミリモル）、濃縮２−メチルプロペ
ン１５０ｍＬ及び濃硫酸２ｍＬを、−３０℃で、窒素ガス向流中で、オートクレ
ーブに好適なガラス容器中に入れ、密閉し、７２時間室温で撹拌した。後処理の
ために、反応容器を新たに−３０℃まで冷却し、反応溶液を、氷冷飽和炭酸水素
ナトリウム溶液２００ｍＬ中に慎重に注いだ。過剰の２−メチルプロペンを撹拌
下に蒸発除去し、残分をジクロルメタン各５０ｍＬで３回抽出し、合一した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、水流真空中で濃縮させた。
油状残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤ｎ−ヘキサン、後にｎ
−ヘキサン／ジエチルエーテル９：１）。表題化合物１８．８ｇが得られた。

【０１３９】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニンベンジルエステル （Ｄ）−シクロヘキシルアラニンベンジルエステル４９．４ｇ（１８９ミリモ
ル）を、アセトニトリル２５０ｍＬ中に溶かし、室温で、ブロムプロピオン酸−
ｔ−ブチルエステル３１．６ｇ（１５１ミリモル）を加え、５日間、還流下に乾
燥させた。生じた沈殿を濾過し、アセトニトリルで数回後洗浄し、濾液を水流真
空中で濃縮させ、残分をジクロルメタン３５０ｍＬ中に入れ、有機相を５％のク
エン酸及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濃縮させた。油状残分をカラムクロマトグラフィ
ーで精製した（展開剤ジクロルメタン、後にジクロルメタン／メタノール９５：
５）。やや不純の油状物を得て、これを次の反応に直接使用した。

【０１４０】 ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニンベンジルエステル 前記の合成で得た油状物（３０ｇ、最高７０ミリモル）を、アセトニトリル１
５０ｍＬ中に溶かし、ジ−イソプロピルエチルアミン２８ｍＬ（１６０ミリモル
）及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート１９．２ｇ（８８ミリモル）を加え、３日
間室温で撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器で、水流真空中で濃縮させ、残分
をｎ−ヘキサンに入れ、５％のクエン酸溶液各３ｍＬで５回洗浄し、合一した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し、濃縮させ、残分をカラム
クロマトグラフィーで分離した（展開剤ヘキサン／酢酸エチルエステル９５：５
）。所望の生成物３２．６６ｇ（６４ミリモル）が得られた。

【０１４１】 ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニン−シクロヘキシルアンモニウム塩 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルエチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニンベンジルエステル３２．６６ｇ（６４ミリモル）を、純エタノ
ール３２５ｍＬ中に溶かし、２５〜３０℃で、活性炭上の１０％のＰｄ３ｇの存
在下に、標準圧で１４時間水素で水素化した。セライト（Celite)（登録商標） を介する溶液の濾過、エタノールでの後洗浄及び回転蒸発器での溶剤の除去後に
、黄色油状物２６．７ｇを得て、これをアセトンに入れ、還流加熱した。熱浴を
除き、滴下ロートを介して、アセトン中のシクロヘキシルアミン７ｇ（７０ミリ
モル）の溶液を一気に添加した。反応混合物を室温まで冷却した際に、所望の塩
が晶出した。固形物を濾過し、アセトン２５ｍＬで後洗浄し、決定的に精製する
ために、もう１度アセトンから結晶させた。残分を真空乾燥箱中で３０℃で乾燥
させた後に、所望の塩２６．６ｇ（５４ミリモル）が白色粉末として得られた。

【０１４２】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−３，４−デヒドロプロリン： ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｐｙｒ−ＯＨ（５ｇ、２３．４５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５
０ｍＬ）中に溶かし、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３０ｍＬ）を加えた。引き
続き、１２時間加熱還流させた。溶剤を回転除去し、Ｈ−Ｐｙｒ−ＯＭｅ塩酸塩
を生成物として得た。収量：３．８４ｇ（１００％）。

【０１４３】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（８ｇ
、２０．７５ミリモル）を、ジクロルメタン（７５ｍＬ）中に溶かし、−１０℃
でエチルジイソプロピルアミン（１５．５ｍＬ、８９．２４ミリモル）を加えた
。この温度で５分間撹拌した後に、ジクロルメタン（２５ｍＬ）中のＨ−Ｐｙｒ
−ＯＭｅ塩酸塩（３．４ｇ、２０．７５ミリモル）の溶液を滴加した。引き続き
、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホン酸の溶液（５０％の、２０ｍＬ
、２６．９６ミリモル）を滴加し、−１０〜０℃で２時間撹拌した。バッチ内容
物をジクロルメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×８０ｍＬ）、
５％のクエン酸溶液（２×１５ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を回転除去した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（珪酸ゲル、ジクロルメタ
ン／メタノール＝９５／５）。収量：６．２ｇ（６０％）。

【０１４４】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｙｒ−Ｏ
Ｍｅ（５．５ｇ、１１．１２ミリモル）を、ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶かし
、苛性ソーダ溶液（１Ｎ、２２．２ｍＬ、２２．２４ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。ジオキサンを回転除去し、水相を酢酸エチルエステルで洗浄し
、硫酸水素カリウム溶液（２０％の）でｐＨ１〜２に酸性化した。水相をジクロ
ルメタンで抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。収量：５
ｇ（９４％）、無色の泡状物。水で飽和されたｎ−ヘキサンからの再結晶で、相
応するカルボン酸が、無色の結晶として生じた（融点＝１５８〜１６０℃）。

【０１４５】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリン及びＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシルプロリン： これらの化合物を、同様の方法で、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシン及び３，４−デヒドロプロ
リンメチルエステル又はプロリンメチルエステルから製造した。

【０１４６】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロ
ヘキシルアラニル−プロリン： ａ）Ｎ−（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂）−Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈａ−ＯＨ（２０
ｇ、５１．８８ミリモル）を、無水塩化メチレン（１００ｍＬ）中に溶かした。
−５℃まで冷却後に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９０ｍＬ、５１８．８
８ミリモル）を滴加し、５分間後撹拌した。引き続き、−５℃で、Ｈ−Ｐｒｏ−
ＯＢｎ×ＨＣｌ（１２．５４ｇ、５１．８８ミリモル）を加え、５分間の撹拌後
に、酢酸エチルエステル中の５０％の無水プロパンホスホン酸溶液（４５．１ｍ
Ｌ、６２．２６ミリモル）で希釈し、塩化メチレン（４５ｍＬ））を３０分間か
かって滴加した。０〜５℃で１時間撹拌後に、徐々に室温まで加温し、室温で１
２時間撹拌した。バッチ成分を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、５％のクエン酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で順番に洗浄した。硫酸
ナトリウム上での乾燥後に、溶剤を真空中で留去した。収量：２８．９ｇ（帯黄
色油状物、９７％）。

【０１４７】 ｂ）ａ）によって得られた生成物（２８．５ｇ、４９．７６ミリモル）を、メタ
ノール（６５０ｍＬ）中に溶かし、活性炭上の１０％Ｐｄ（１．８ｇ）を加え、
室温及び水素１気圧で水素化した。引き続き、触媒を、セライト（登録商標）を
介して濾去し、濾液を真空中で濃縮させた。収量：２２．２ｇ（無色の泡状物、
９２％）。

【０１４８】 Ｄ−構成単位： Ｄ−構成単位として使用される化合物（Ｌ）−プロリン及び（Ｌ）−アゼチジ
ンカルボン酸は、遊離アミノ酸として又はＢｏｃ−保護化の化合物として又は相
応するメチルエステルとして購入することができる。（Ｌ）−３，４−デヒドロ
プロリン又は相応する保護化誘導体がＤ−構成単位として使用された場合には、
製造された化合物を、通例、最終段階で水素化して、相応するプロリン誘導体に
する。

【０１４９】 Ｅ−構成単位： Ｅ−構成単位の合成を、次のように実施し： ５−アミノメチル−２−シアノチオフェン： この構成単位を、世界知的所有権機構（ＷＯ）第９５／２３６０９号明細書に
おける処方に相応して合成した。

【０１５０】 ５−アミノメチル−２−シアノフラン： ａ）５−シアノフラン−２−カルブアルデヒド テトラヒドロフラン６００ｍＬ中のジイソプロピルアミン２６．７ｇ（２６４
ミリモル）の−７８℃に冷却した溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．６モル溶液１６５ｍＬ（２６４ミリモル）を、２０分間かかって加えた。
この溶液を−２０℃にし、新たに−７５℃まで冷却し、この温度で、テトラヒド
ロフラン１００ｍＬ中の２−シアノフラン２２．３ｇ（２４０ミリモル）の溶液
を徐々に滴加した。３０分間後撹拌し、ジメチルホルムアミド９３ｍＬを徐々に
滴加し、新たに３０分間撹拌した。後処理のために、−７０℃で、水２００ｍＬ
中のクエン酸４０ｇの溶液を加えた。回転蒸発器で濃縮させ、飽和塩化ナトリウ
ム溶液６００ｍＬを加え、ジエチルエーテル各２００ｍＬで３回抽出した。合一
した有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。乾燥剤の濾去後に、溶剤を
水流真空中で留去し、残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤ジク
ロルメタン）。溶離液を濃縮させ、残分を水蒸気蒸留させた（水との共沸混合物
の沸点範囲：６０〜６５℃、ｐ＝０．１ｍｍＨｇで）。ジエチルエーテルでの蒸
留液の抽出、有機相の乾燥及び溶液の濃縮の後に、表題化合物１０．６ｇ（８８
ミリモル、３６％）が得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）
：δ＝７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。

【０１５１】 ｂ）５−ヒドロキシメチル−２−シアノフラン 無水エタノール５００ｍＬ中の５−シアノフラン−２−カルブアルデヒド３０
ｇ（０．２５モル）の溶液に、−３０℃で、水素化硼素ナトリウム２．３４ｇ（
６２ミリモル）を少量づつ加えた。−３０℃で２時間撹拌し、冷却した反応溶液
を、水中の５％のクエン酸溶液でｐＨ７にした。反応混合物を水流真空中で濃縮
させ、残分に飽和塩化ナトリウム溶液を加え、ジエチルエーテル各１５０ｍＬで
数回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥剤を濾去し
、溶剤を水流真空中で室温で留去させた。表題の化合物２７ｇ（２２ミリモル、
８８％）を、暗赤色油状物として得て、これをそれ以上精製することなしに、次
の反応に使用した。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．４
（ｍ、２Ｈ）、５．６（ｂｓ、１Ｈ）、６．６（ｄ、１Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ
）。

【０１５２】 ｃ）５−ブロムメチル−２−シアノフラン テトラヒドロフラン２５０ｍＬ中の５−ヒドロキシメチル−２−シアノフラン
１５ｇ（１２１モル）の溶液に、トリフェニルホスフィン３８ｇ（１４５ミリモ
ル）を加えた。−１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍＬ中のテトラ
ブロムメタン４８ｇ（１４５ミリモル）の溶液を加えた。室温まで加温し、この
温度で３時間撹拌した。反応混合物を、回転蒸発器で、水流真空中で濃縮させ、
残分をカラムクロマトグラフィーで精製した（展開剤石油エーテル：ジクロルメ
タン１：１、Ｒ_f＝０．５）。表題化合物１１．５ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５
０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．８（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｄ、１Ｈ）、 ７．７（ｄ、１Ｈ）。

【０１５３】 ｄ）５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−２−シアノフ
ラン： テトラヒドロフラン４００ｍＬ中の５−ブロムメチル−２−シアノフラン２２
．９ｇ（１２３ミリモル）の０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中
の８０％の懸濁液）４．０ｇ（１３５ミリモル）を少量づつ加えた。引き続き、
テトラヒドロフラン２００ｍＬ中のジ−ｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート
２９．４ｇ（１３５ミリモル）の溶液を滴加し、この際、温度は５℃を越えなか
った。室温まで加温し、１晩撹拌した。反応が不完全であったので（ＤＣ−調整
）、９時間にわたって、更に合計して水素化ナトリウム１．２ｇを３回に分けて
後添加した。変換を完全にするために、更に３時間３５℃に加熱し、次いで、室
温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液６００ｍＬを徐々に加えた。溶剤を
水流真空中で留去させ、残分を酢酸エチルエステルで数回抽出し、合一した有機
相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転
蒸発器で濃縮させた。油状の残分３７．３ｇを得て、これはなお、ジ−ｔ−ブチ
ル−イミノジカルボキシレートを含有し、粗生成物として、次の反応に使用され
た。¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０、１．４５（
ｓ、１８Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、
１Ｈ）。

【０１５４】 ｅ）５−アミノメチル−２−シアノフラン塩酸塩 ５−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−２−シアノフラ
ン（ｄ）からの粗生成物、最高１２３ミリモル）３７．３ｇを、酢酸エチルエス
テル６００ｍＬ中に溶かし、０℃まで冷却した。塩化水素ガスで飽和し、この際
、３０分間後に、白色沈殿が生じた。室温にし、１晩撹拌し、引き続き、生じた
懸濁液を回転蒸発器で濃縮させ、残分をジエチルエーテルと十分に撹拌し、溶剤
を濾過し、固形残分を室温で真空中で乾燥させた。やや黄土色の粉末として、表
題化合物１５．１ｇ（２回の段階を経て収率７７％）を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（２ ５０ＭＨｚ、ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．１５（ｂｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、 １Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）８．８〜９．０（ｂｓ、３Ｈ）。

【０１５５】 ５−アミノメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾール
塩酸塩： ａ）Ｎ−クロルアセチル−Ｎ′−カルバモイルカルボニル−ヒドラジン ジメチルホルムアミド７００ｍＬ中のオキシアミド酸ヒドラジド５２ｇ（０．
５モル）の溶液に、炭酸水素ナトリウム５５．１ｇ（０．６６モル、１．３当量
）を少量づつ加えた。弱冷却下に（１０℃）、クロルアセチルクロリド５２．２
ｍＬ（０．６６モル）を４５分間かかって滴加した。後処理のために、濁った溶
液を濃縮した。なおジメチルホルムアミドを含有する残分に、ジエチルエーテル
７００ｍＬを加え、強力に撹拌した。沈殿を濾過し、それを水から再結晶させた
。生じた固形物は乾燥できなかったので、もう１度アセトン中に入れ、良好に撹
拌し、吸引濾過し、アセトン及びジエチルエーテルで後洗浄した。残分を５０℃
で高真空中で乾燥させた後に、所望の生成物６８．６ｇ（７６％）を得た。

【０１５６】 ｂ）５−クロルメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ジオキサン２４０ｍＬ中のＮ−クロルアセチル−Ｎ′−カルバモイルカルボニ
ル−ヒドラジン２３．０ｇ（１２８ミリモル）の懸濁液に、室温で、炭酸水素カ
リウム１４．１ｇ（１４１ミリモル）及び五硫化燐２８．５ｇ（６４ミリモル）
を順番に加えた。５０℃で２時間、室温で１晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で中和した。酢酸エチルエステルで数回抽出し、合一した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮させた。残分をジエチルエーテル中に
入れ、強力に撹拌し、濾過した。乾燥後に、所望の生成物２１ｇ（８５％）を得
て、これをそれ以上精製することなしに更に反応させた。

【０１５７】 ｃ）５−アジドメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ｂ）により得られた生成物（２１ｇ、１０８ミリモル）を、無水アセトン３０
０ｍＬ中に溶かし、アジ化ナトリウム１７．６ｇ（２７１ミリモル）を加え、５
０〜６０℃に加熱した。この温度で１１時間撹拌し、この際、最初に黄色であっ
た溶液は深橙色に変色した。室温で１晩後撹拌し、生じた固形物を吸引濾過し、
アセトンで後洗浄し、濃縮させ、酢酸エチルエステル４００ｍＬ中に入れ、水５
００ｍＬと共に撹拌した。２相混合物の不溶分を吸引濾過し、次いで、相を分離
させた。酢酸エチルエステル相を乾燥させ、濃縮させ、残分をカラムクロマトグ
ラフィーで（珪酸ゲル、ジクロルメタン／メタノール）精製した。所望の生成物
１１．６ｇを得た。

【０１５８】 ｄ）５−アミノメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾー
ル ５−アジドメチル−２−アミドチオカルボニル−１，３，４−チアジアゾール
５．３ｇ（２６．５ミリモル）を、メタノール２６ｍＬ中に溶かし、先ず室温で
トリエチルアミン１１ｍＬ（７９ミリモル）、次いで０℃でプロパンジチオール
８．０ｍＬ（７９ミリモル）を徐々に加えた。反応は、強発熱的に経過し、反応
溶液は黒色に変色した。更に２時間室温で撹拌し、生じた沈殿を吸引濾過し、メ
タノール及びジエチルエーテルで後洗浄し、それをエタノール５０ｍＬ中に入れ
、室温で１晩撹拌し、吸引濾過し、少量のエタノールで後洗浄した。残分をジエ
チルエーテル／石油エーテル中で撹拌し、吸引濾過し、石油エーテルで後洗浄し
た。真空中での乾燥後に、所望の生成物２．４ｇを得て、これを、なお不純物が
存在するにもかかわらず、直接更に反応させた（例１０）。

【０１５９】 ２−アミノメチル−５−シアノチアゾール−塩酸塩 ａ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステ
ル ジクロルエタン１００ｍｌ中に、２−クロル−３−オキソプロピオン酸メチル
エステル１０．２ｇ（７４．７ミリモル）及びＮ−Ｂｏｃ−グリシン−チオアミ
ド１４．２ｇ（７４．７ミリモル）を懸濁させ、７０℃で６時間撹拌し（ＤＣ−
調整）、真空中で濃縮させ、残分を水中に入れ、ｐＨ５で、ジクロルメタンで数
回抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、新たに真空中で濃縮させた
。粗生成物（１５．３ｇ）をジエチルエーテル中に溶かし、引き続き、ｎ−ヘキ
サンを加え、溶液を傾斜し、残分に新たにこの過程を行なった。２回繰り返した
後に、集めた溶液を合一し、真空中で回転濃縮させた。所望の化合物８．１ｇを
得た。

【０１６０】 ｂ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸 ＴＨＦ５０ｍｌ中に、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カル
ボン酸メチルエステル６．５ｇ（２３．８ミリモル）を溶かし、２Ｎ水酸化リチ
ウム水溶液１１．９ｍｌ（２３．８ミリモル）を加え、室温で３時間撹拌し（Ｄ
Ｃ−調整）、引き続き、水５０ｍｌを加え、非極性の副生成物の除去のために、
ジクロルメタンで３回抽出し、水相をｐＨ３まで酸性にし、有用生成物をジクロ
ルメタンでの３回の抽出によって単離させた。

【０１６１】 硫酸マグネシウム上での乾燥後に、有機相を回転濃縮させ、少量のジエチルエー
テル中で十分に撹拌し、この際、所望の化合物４．８ｇを得た。

【０１６２】 ｃ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−カルボン酸アミド ジクロルメタン３００ｍｌ中に、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール
−５−カルボン酸４．９５ｇ（１９．１６ミリモル）を懸濁させ、アンモニアガ
スで飽和し、更にアンモニアの導入下に、無水プロパンホスホン酸（酢酸エステ
ル中５０％溶液、５７．４ミリモル）４４．２ｍｌを適加し、引き続き、室温で
３時間撹拌した。水５０ｍｌの添加及び３０分間の撹拌後に、沈殿を吸引濾過し
（３．２ｇ）、有機相を分離し、水相をジクロルメタンで４回抽出し、集めた有
機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた（１．７ｇ）。双方
の粗生成物分を、ジクロルメタンから十分に撹拌し、そうして純粋な形で得た。

【０１６３】 ｄ）２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノチアゾール ジクロルメタン５０ｍｌ、２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−チアゾール−５−
カルボン酸アミド５．５ｇ（２１．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミ
ン１３．８ｇ（１０６．９ミリモル、１８．３ｍｌ）から成る混合物に、０℃で
、無水トリフルオル酢酸１．２ｇ（５３．４ミリモル、７．５ｍｌ）を滴加し、
引き続き、溶液を室温で２４時間撹拌した。反応溶液をジクロルメタンで希釈し
、水で２回、塩酸水溶液（ｐＨ〜２）で３回、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させた。粗生成物（８．０ｇ）を、それ以上精製
することなく、次の反応に使用した。

【０１６４】 ｅ）２−アミノメチル−５−シアノチアゾール−塩酸塩 ２−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−５−シアノチアゾール（粗生成物８．０ｇ）
を、イソプロパノール１５０ｍｌ中に溶かし、５Ｍイソプロパノール性塩酸溶液
６７ｍｌを加え、密閉容器中で１晩撹拌した。溶液を真空中で濃縮させ、ジクロ
ルメタンで数回共蒸留させ、エーテルから十分に撹拌した。この際、所望の化合
物４．０ｇが、純粋形で得られた。

【０１６５】 例１：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート： ａ）３，４−デヒドロプロピル−［５−（２−シアノ）−チエニルメチル］アミ
ド Ｂｏｃ−３，４−デヒドロプロリン（５ｇ、２３．４ミリモル）及び５−アミ
ノメチル−２−シアノチオフェン−塩酸塩（４．５ｇ、２５．８ミリモル）を、
ジクロルメタン（２５ｍＬ）中に溶かし、０℃で、エチルジイソプロピルアミン
（２８ｍＬ、１６３．８ミリモル）を、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホ
スホン酸の５０％の溶液（２４．８ｍＬ、１１７ミリモル）と共に加えた。０℃
で１時間の撹拌後に、室温まで加熱し、室温で１２時間後撹拌した。反応混合物
をジクロルメタンで希釈し、硫酸水素ナトリウム溶液（４×）、炭酸水素ナトリ
ウム溶液（３×）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄した。硫酸ナトリ
ウム上での乾燥及び乾燥剤の濾去後に、溶剤を水流真空中で留去させた。残分を
、Ｂｏｃ−基の離脱のために、ジクロルメタン（９５ｍＬ）中に入れ、室温で撹
拌し、濃縮乾固させ、ジクロルメタンで２回共蒸留させ、新たに濃縮させ、カラ
ムクロマトグラフィーで精製した。なお僅かに溶剤を含有する所望の生成物６．
６ｇを得た。

【０１６６】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−シアノ）−チ
エニル］メチルアミド ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｂｏｃ−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ（６．５ｇ、１７．５
ミリモル）及びＨ−Ｐｙｒ−ＮＨ−ＣＨ₂−５−（２−ＣＮ）−ｔｈｉｏｐｈ− 塩酸塩（４．７２ｇ、１７．５ミリモル）を、ジクロルメタン（９０ｍＬ）中に
懸濁させ、エチルジイソプロピルアミン（１１．３ｇ、８７．５ミリモル）を加
え、この際、澄明なやや帯赤色の溶液が生じた。この反応混合物を、約５℃まで
冷却し、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホン酸の５０％溶液（１８ｍ
Ｌ）を滴加した。室温で１晩撹拌した後に、ジクロルメタン（１００ｍＬ）で希
釈し、希釈硫酸水素ナトリウム溶液（３×）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２
×）及び水（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、乾燥剤の分離
後の溶剤を水流真空で留去させた。やや帯赤褐色の油状物１１．１５ｇを得た。

【０１６７】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミドチオカ
ルボニル）−チエニルメチル］アミド ｂ）により得られた生成物を、ピリジン（６８ｍＬ）及びトリエチルアミン（
１１．５ｍＬ）中に溶かした。反応混合物を０℃まで冷却し、硫化水素で飽和し
た（溶液は緑色に変色した）。反応溶液を室温で１晩放置した。過剰の硫化水素
を窒素ガスで駆逐し、溶剤を水流真空中で留去した。残分をジエチルエーテル（
５００ｍＬ）中に溶かし、希硫酸水素ナトリウム溶液（３×）、炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２×）及び水（１×）で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、
溶剤を水流真空中で留去した。黄色の粘性粗生成物（１０．９２ｇ）を、それ以
上精製することなしに、次の段階で使用した。

【０１６８】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−Ｓ−メチルイ
ミノチオカルボニル）−チエニルメチル］アミド−塩酸塩 ｃ）により得られた粗生成物を、ジクロルメタン（１１５ｍＬ）中に溶かし、
沃化メチル（１４．９９ｇ、１０５．６ミリモル）を加えた。室温で週末にかけ
て撹拌した後に、溶剤を水流真空中で留去させた。帯黄色の固形泡状物１２．６
ｇを得た。

【０１６９】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミジノ）−
チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテート ｄ）により得られた粗生成物に、メタノール中の酢酸アンモニウムの１０％溶
液２５．５ｍＬ（酢酸アンモニウム２．５５ｇ、３８．１２ミリモル）を加えた
。室温で１晩撹拌した後に、ＤＣによれば、なお出発物質が存在したので、再度
メタノール中の酢酸アンモニウムの１０％溶液３．０ｍＬを添加し、室温で１晩
撹拌した。次いで、溶剤を水流真空中で留去させ、残分をジクロルメタン中に入
れ、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮させ、この際、粗生成物１３．３ｇが黄色の固
形泡状物の形で得られた。

【０１７０】 ｆ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］ア
ミド−ヒドロアセテート ｅ）により得られた生成物を、ジクロルメタン１８０ｍＬ中に溶かし、エーテ
ル性塩酸溶液（４６．５ｍＬ、約５モル／ｌ）を滴加した。室温で１晩撹拌した
後に、溶剤を水流真空中で留去させ、残分にジクロルメタンを加え、溶剤を水流
真空中で留去させた（２×）。粗生成物（８．９６ｇ）を、メタノール中に溶か
し、イオン交換体（Fluka、Bestell-Nr.００４０２）を通して、アセテート塩に 変換させた。

【０１７１】 ｇ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテート ｆ）により得られた粗生成物１．５ｇ（２．９６ミリモル）を、無水メタノー
ル６０ｍＬ及び氷酢酸１５ｍＬ中に溶かし、活性炭上の１０％パラジウム０．７
５ｇを加え、室温で、僅かに水素過圧にして、２４時間水素化した。次いで、触
媒を２回交換して、更に２日間水素添加した。触媒の吸引濾過及び溶剤の濃縮後
に、粗生成物を、ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８、アセトニトリル／水）により精製し、
フラクションを凍結乾燥させた。目的生成物０．５ｇを、非晶質の白色固体とし
て得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４５０。

【０１７２】 ここに記載の製法に対して選択的に、Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，４−デヒドロプロ
リンの代わりに、Ｂｏｃ−プロリンを使用することができ、その場合には、最終
段階での水素添加を省略する。

【０１７３】 例１と同様にして、次のものを製造した： 例２： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−エチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４７８ 製造は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−エチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ
）−シクロヘキシルアラニン及び３，４−デヒドロプロリル−［５−（２−シア
ノ）−チエニルメチル］アミドから出発して、例１と同様にして、水素添加を含
む数段階を経て行なった。

【０１７４】 例１と同様にして、次の化合物を製造することができる。

【０１７５】 例３ Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロヘプチルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。

【０１７６】 例４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロペンチルグ
リシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。

【０１７７】 例５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘプチルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロヘプチルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。

【０１７８】 例６： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロペンチルアラニル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−シクロペンチルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロ
アセテート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。

【０１７９】 例７： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−アダマンチルアラニル−
プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセテー
ト又はＮ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｌ）−アダマンチルアラニ
ル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−チエニルメチル］アミド−ヒドロアセ
テート。双方のジアステレオマー化合物の分割は、最終段階で、逆相ＨＰＬＣ（
アセトニトリル／水及びＨＯＡｃ緩衝液）を用いて行う。

【０１８０】 例８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロアセテ
ート： ａ）プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド−塩酸塩 ジクロルメタン２０ｍＬ中の５−アミノメチル−２−シアノフラン−塩酸塩７
３７ｍｇ（４．６ミリモル）の懸濁液に、室温で、Ｂｏｃ−ＰｒｏＯＨ１．０ｇ
（４．６ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン５．５７ｍＬ（４３２．５
ミリモル）を加えた。僅かに冷却して、５℃で、酢酸エチルエステル中の無水プ
ロパンホスホン酸の５０％溶液４．９２ｍＬ（２３．２ミリモル）を加えた。室
温で１晩撹拌後に、蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチルエステル中に入れ、過剰の
ＰＰＡｓの分解のために、水中で３０分間撹拌した。相の分割後に、有機相を、
２０％の硫酸水素ナトリウム溶液によって、エチルジイソプロピルアミンから遊
離させた。硫酸ナトリウム上での乾燥及び乾燥剤の濾過後に、溶剤を水流真空中
で留去させ、残分を高度真空中で乾燥させた。帯黄色油状物１．４３ｇ（９７％
）を得て、これを直接更に反応させた。

【０１８１】 ａ）により得られた油状物（１．４３ｇ、４．４８ミリモル）を、Ｂｏｃ−基
の離脱のために、ジクロルメタン４５ｍＬ中に溶かし、室温で、ジエチルエーテ
ル中の塩化水素の約５ｍ溶液９ｍＬを加えた。１晩撹拌し、反応混合物を回転蒸
発器で濃縮乾固させた。表題化合物１．１４ｇ（８３％）が得られた。

【０１８２】 ｂ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］ア
ミド ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−ＯＨ１．６６ｇ（４．
４８ミリモル）及びプロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド
−塩酸塩１．３８ｇ（４．４８ミリモル）を、ジクロルメタン２０ｍＬ中に懸濁
させ、エチルジイソプロピルアミン５．３７ｍＬ（３１．３ミリモル）を加えた
。反応混合物を約５℃まで冷却し、酢酸エチルエステル中の無水プロパンホスホ
ン酸の５０％溶液４．７５ｍＬを滴加し、この際、溶液は澄明になった。室温で
１晩撹拌した後に、蒸発濃縮させ、残分を酢酸エチルエステル中に入れ、過剰の
ＰＰＡｓの分解のために、水中で３０分間撹拌した。有機相を分離させ、エチル
ジイソプロピルアミンの残りを分離除去するために、２０％の硫酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後に、乾燥剤の分離後に、溶剤を
水流真空中で留去させた。所望の生成物２．６７ｇ（９６％）が油状物として得
られた。

【０１８３】 ｃ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−アミドチオカルボニル）−フリ
ールメチル］アミド ｂ）により得られた生成物を、ピリジン（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（
８ｍＬ）中に溶かした。反応混合物を室温で硫化水素で飽和し、室温で１晩撹拌
した。過剰の硫化水素を窒素ガスで駆逐し、反応混合物を、氷冷５％硫酸水素ナ
トリウム溶液２００ｍＬ上に注いだ。酢酸エチルエステル各５０ｍＬで３回抽出
し、合一した酢酸エチルエステル−相を、ピリジンの残りを除去するために、も
う１度５％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液でもう１度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を水流真空中で留
去させた。得られた粗生成物（２．５５ｇ）を、それ以上精製することなしに、
次の段階で使用した。

【０１８４】 ｄ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−Ｓ−メチルイミノチオカルボニ
ル）−フリルーメチル］アミド−沃化水素酸塩 ｃ）により得られた粗生成物を、アセトン４０ｍＬ中に溶かし、沃化メチル２
．８９ｍＬ（４６．２ミリモル）を加えた。室温で１晩撹拌した後に、溶剤を水
流真空中で留去させた。室温で真空中で乾燥させた後に、固体の泡状物２．５７
ｇを得た。

【０１８５】 ｅ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シ
クロヘキシルグリシル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］
アミド−ヒドロアセテート ｄ）により得られた粗生成物（２．５７ｇ、３．４３ミリモル）を、アセトニ
トリル２５ｍＬ中に溶かし、酢酸アンモニウム０．５３ｇ（６．８７ミリモル）
を加え、４０℃で８時間、及び室温で１晩撹拌した。次いで、溶剤を水流真空中
で留去させ、残分をジクロルメタン中に入れ、塩を吸引濾過し、濾液を濃縮させ
た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水及び酢酸−緩衝液）を用い
て精製し、この際、黄色固体の泡状物６７ｍｇを得た。

【０１８６】 ｆ）Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシ
ル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロアセ
テート ｅ）により得られた生成物（６７ｍｇ、０．１ミリモル）に、１Ｎ塩酸水溶液
５ｍＬ及びジオキサン２ｍＬを加えた。室温で１晩撹拌した後に、水で希釈し、
得られた混合物を凍結乾燥させた。そうして得られた粗生成物を、ＭＰＬＣを用
いて精製し（ＲＰ−１８、アセトニトリル／水）、この際、所望の生成物１２ｍ
ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４３４． 例９：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］アミド−ヒドロ
アセテート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４４８ 製造は、例８と同様にして行い、この際、ｂ）で、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニンを、Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−（Ｎ−Ｂｏｃ）−（Ｄ）−シクロヘキ
シルグリシンの代わりに使用した。

【０１８７】 例１０：Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
アラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−１，３，４−チアジアゾールメ
チル］アミド−ヒドロアセテート、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ⁺）：４６６： 製造は、例９と同様にして行い、この際、ｂ）で、プロリル−［５−（２−ア
ミドチオカルボニル）−１，３，４−チアジアゾールメチル］アミド−塩酸塩を
、プロリル−［５−（２−シアノ）−フリールメチル］アミド−塩酸塩の代わり
に使用し、従ってｃ）が生じた。ｅ）では、溶剤として、メタノールを、アセト
ニトリルの代わりに使用した。ｆ）では、室温で１晩撹拌する代わりに、６０℃
で３時間撹拌した。

【０１８８】 例１１：１−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘ
キシルグリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チ
エニルメチル］アミド ａ）１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル］
−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−シアノ）チエニルメチル］アミド 塩化メチレン４０ｍＬ中の１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（Ｄ）−
シクロヘキシルグリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＷＯ９４２９３３６
）３．９ｇ（１１．５ミリモル）及び５−アミノメチル−２−シアノチオフェン
−塩酸塩２ｇ（１１．５ミリモル）の溶液に、−５℃で、ジイソプロピルエチル
アミン５．９ｇ（４５．８ミリモル）及び引き続いて、酢酸エチルエステル中の
５０％無水プロパンホスホン酸溶液１１．５ｍＬ（１４．９ミリモル）を滴加し
た。２時間後撹拌し、この際、温度は１０℃に上昇した。有機相を、水、５％重
炭酸ナトリウム溶液及び５％クエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮させた。残分のカラムクロマトグラフィー精製により（珪酸ゲル、溶離
剤：酢酸エチルエステル）、白色の非晶質粉末４．５ｇ（理論値の８５％）を得
た。ＦＡＢ−ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１８９】 ｂ）１−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−シアノ）−チエニルメ
チル］アミド 前記の化合物４．５ｇ（３．８ミリモル）を、イソプロパノール７０ｍＬ中に
溶かし、ジオキサン中の４Ｎ塩酸１２．３ｍＬを加え、室温で１晩放置した。溶
剤の留去後に、残分を塩化メチレン中に溶かし、水で３回抽出した。合一した水
性抽出液を、１Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、析出した油状塩基を、塩化
メチレンで３回抽出し、引き続き、溶剤を留去させた。油状物２．９ｇ（８ミリ
モル）が残留した。これを塩化メチレン５０ｍＬ及びアセトニトリル１０ｍＬ中
に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｇ（１６ミリモル）及びブロム酢
酸−ｔ−ブチルエステル１．５ｇ（７．６ミリモル）の添加後に、室温で２４時
間放置した。

【０１９０】 有機相を、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び水で各２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を留去させた。やや帯黄色の油状物３
．３ｇ（理論値の９２％）が残留した。ＦＡＢ−ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１９１】 ｃ）１−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシル
グリシル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チエニル
メチル］アミド 前記の生成物のアミジンへの変換は、例１と同様にして行なわれた。得られた
粗アミジンは、著しい量の副生成物を含有し、カラムクロマトグラフィーによっ
て（珪酸ゲル、溶離剤：塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２４：６：１．５）
、精製しなければならなかった。白色の非晶質粉末０．９ｇが単離された。ｔ−
ブチルエステル基の離脱は、３Ｎ塩酸中での１２時間の放置によって行なわれた
。トルオールを添加して最後に塩酸を留去した後に、塩酸酸性残分を、メタノー
ル／２５％のアンモニア−溶離剤（５０／２．５）を用いる珪酸ゲルカラムを介
するクロマトグラフィーによって、ベタインに変換させた。白色の非晶質粉末０
．４５ｇを得た。ＦＡＢ−ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ⁺）。

【０１９２】 例１２： １−［Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルア
ラニル］−アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−アミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、例１１と同様にして製造することができる。

【０１９３】 例１３： 例８と同様にして、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−エチレン）−（Ｄ）−シク
ロヘキシルアラニル−プロリル−［５−（２−アミジノ）−フリールメチル］ア
ミド−ヒドロアセテートを製造することができる。

【０１９４】 例１４： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミドは、次の反応
順序により製造することができる：例８ｃ〜ｆと同様にして、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ −ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−（ ５−ＣＮ）−２−ｔｈｉａｚとのカップリングにより、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ −）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（５−ＣＮ）−２ −ｔｈｉａｚにし、アミジンを生成させ、かつ引き続き保護基離脱させる。

【０１９５】 例１５： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル
−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チアゾリルメチル］アミドは、次の反応
順序により製造することができる：例８ｃ〜ｆと同様にして、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ −ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＨとＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−（ ５−ＣＮ）−２−ｔｈｉａｚとをカップリングさせて、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ −）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂−（５−ＣＮ）−２ −ｔｈｉａｚにし、アミジンを生成させ、及び引き続き保護基を離脱する。

【０１９６】 例１６： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−メトキシフェニルアラニ
ル−プロリル−［２−（５−アミジノ）−チエニルメチル］アミドは、世界知的
所有権機構（ＷＯ）第９８／０６７４１号明細書（例１４）と同様にして、相応
するＡ−Ｂ−Ｄ−及びＥ−Ｆ−構成単位から製造することができる。

【０１９７】 例１７： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−トリフルオルメチルフェ
ニルアラニル−プロリル−［２−（５−アミジノ）チエニルメチル］アミドは、
世界知的所有権機構（ＷＯ）第９８／０６７４１号明細書（例１４）と同様にし
て、相応するＡ−Ｂ−Ｄ−及びＥ−Ｆ−構成単位から製造することができる。

【０１９８】 例１８： Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル
−プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミドは、
（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｃ
Ｈ₂−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（ メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱（室
温でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０１９９】 例１９： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０２００】 例２０： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルアラニル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０２０１】 例２１： Ｎ−（ヒドロキカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメチル］アミドは、（
ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ ₂ −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メ タノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱（室温
でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０２０２】 例２２： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０２０３】 例２３： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
プロリル−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）チエニルメチル］アミドは、（ｔ
−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−Ｐｒｏ−ＮＨ−ＣＨ₂ −（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（メタ
ノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く保護基離脱及びエス
テル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造することができる。

【０２０４】 例２４： Ｎ−（ヒドロキカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続
く保護基離脱（室温でジクロルメタン中ＨＣｌ）によって製造することができる
。

【０２０５】 例２５： Ｎ−（メトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（２−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン 塩酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続
く保護基離脱及びエステル交換（室温でメタノール中ＨＣｌ）によって製造する
ことができる。

【０２０６】 例２６： Ｎ−（エトキシカルボニル−メチレン）−（Ｄ）−シクロヘキシルグリシル−
アゼチジン−２−カルボン酸−［５−（２−ヒドロキシアミジノ）−チエニルメ
チル］アミドは、（ｔ−ＢｕＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−）−（Ｂｏｃ）−（Ｄ）−Ｃｈｇ−
Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ₂−（₂−ＣＮ）−５−ｔｈｉｏｐｈとヒドロキシルアミン塩
酸塩との反応（メタノール、ジイソプロピルエチルアミン、室温）及び引き続く
保護基離脱及びエステル交換（室温でエタノール中ＨＣｌ）によって製造するこ
とができる。

【０２０７】 薬物学的例 例Ａ カリクレイン−阻害剤に関する色素原試験 試薬：ヒト血漿からのカリクレイン（Nr.K 3126，Sigma，Deisenhofen，Deutsch
land) 基質：クロモツイムＧＫ(Chromozym GK) (Nr.７０９８７５，Boehringer，Man
nheim，Deutschland) 緩衝液：２０ｍＭ トリス（Tris)（ＨＣｌ ｐＨ＝８．５０） 実験方法： カリクレイン活性の測定のための色素原試験を、マイクロプレート中で実施す
る。ＤＭＳＯ中の物質溶液２μｌを、緩衝液９３μｌに加え、カリクレイン０．
０１単位／ｍｌの最終濃度と混合させる。２０〜２５℃で１０分間恒温保持する
。基質１００μｌ（最終濃度５００μモル／ｌ）を添加することによって、試験
を開始する。更に３０分間の恒温保持後に、光度計で、４０５ｎｍでの吸光を測
定する。

【０２０８】 例Ｂ トロンビン時間 試薬：トロンビン試薬（Kat.Nr.１２６５９４，Boeringer，Mannheim，Deutschl
and) クエン酸塩−血漿の調製： 脳静脈（V.cephalica)の静脈ヒト血液９部を、クエン酸ナトリウム溶液（０．
１１モル／ｌ）１部と混合させる。引き続き、遠心分離にかける。血漿を−２０
℃で貯蔵する。

【０２０９】 実験方法： 試験物質５０μｌ及びクエン酸塩−血漿５０μｌを、３７℃で２分間恒温保持
する(CL8，balltype，Bender&Hobein，Muenchen，FRG)。引き続き、トロンビン 試薬（３７℃）１００μｌを添加する。フィブリン凝塊の形成までの時間を測定
する。

【０２１０】 例Ｃ トロンビン阻害剤に関する色素原試験 試薬：ヒト血漿トロンビン（Nr.T-8885，Sigma，Deisenhofen，Deutschland) 基質：Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＮＡ２ＨＣｌ（Ｓ-２２３８，Chr
omogenix，Moelndahl，Schweden) 緩衝液：トリス５０ミリモル／ｌ、ＮａＣｌ １５４ミリモル／ｌ、ｐＨ８．
０ 実験： 色素原試験は、マイクロ滴定プレート中で実施することができる。ＤＭＳＯ中
の物質溶液１０μｌを、トロンビンを有する緩衝液２５０μｌ（最終濃度０．１
ＮＩＨ−単位／ｍｌ）に加え、２０〜２８℃で５分間恒温保持する。試験を、緩
衝液中の基質溶液５０μｌ（最終濃度１００μモル／ｌ）の添加により開始し、
２８℃で恒温保持し、５分後に、クエン酸（３５％）５０μｌの添加により停止
させる。吸光を、４０５／６３０ｎｍで測定する。

【０２１１】 例Ｄ 血小板の豊富な血漿中の血小板凝集 試薬：ヒト血漿トロンビン（Nr.T-８８８５，Sigma，Deisenhofen，Deutschland
) クエン酸塩を多く含有する血小板の豊富な血漿の製造： 医薬剤を服用していない健康な試験人間の脳静脈からの静脈血液を集める。血
液を、クエン酸３ナトリウム（０．１３モル）と、９対１で混合させる。

【０２１２】 血小板の豊富な血漿（ＰＲＰ）を、２５０×ｇで遠心分離にかけて（室温で１
０分間）製造する。血小板の少ない血漿（ＰＰＰ）を、３６００×ｇで２０分間
の遠心分離によって製造する。ＰＲＰ及びＰＰＰを、密閉ＰＥ−容器中、室温で
３時間保管する。血小板濃度を、細胞計数器で測定すると、２．５〜２．８・１
０⁸／ｍｌである。

【０２１３】 実験方法： 血小板−凝集を、３７℃で、混濁計で測定する（PAP，Biodata，Corporation ，Hoesham，PA，USA)。トロンビンを添加する前に、ＰＲＰ２１５．６μｌを、 ３分間、試験物質２．２μｌと共に恒温保持し、引き続き２分間１０００ｒｐｍ
で撹拌する。最終濃度０．１５ＮＩＨ−単位／ｍｌで、トロンビン溶液２．２μ
ｌは、３７℃／１０００ｒｐｍで、最高凝集効果となる。試験物質の阻害効果は
、物質が無い場合のトロンビンの凝集率（上昇）を、試験物質を有するトロンビ
ンの凝集率と、種々の濃度で比較することによって測定される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月２８日（２０００．１．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ¹は、ＨＯＯＣ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−、２−チエニル−Ｃ₀〜Ｃ ₄ −アルキル−ＯＯＣ、３−チエニル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ、３−イン ドリル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ、４−イミダゾリル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル
−ＯＯＣ、２−ピリジル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ、３−ピリジル−Ｃ₀〜 Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ、４−ピリジル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ、フェニ ル−Ｃ₀〜Ｃ₄−アルキル−ＯＯＣ又は−ＯＨであり、 Ｒ²は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり、 Ｒ³は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｂは、

【化２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−（ここで、Ｒ¹及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができ、及
び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
ていてよい）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−ビシクロアルキル−又はＣ₁₀−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ⁴及びＲ⁶は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ₂）r−（ＣＲ¹²Ｒ⁸）_p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ¹²はシクロ
ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ⁸はＨ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【化３】 であり、 Ｅは、

【化４】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ⁹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−であり、 Ｒ¹⁰は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｆは、

【化５】 である］の化合物、並びにそのプロドラッグ及び生理学的に認容性の酸とのその
塩の使用。

【化６】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−Ｗ、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ（ここで、ＷはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル
−、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
−ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃ −、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
又は−ＣＨ₂−Ｗ（ここで、ＷはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃− 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【化７】 である、請求項１又は２に記載の使用。

【化８】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗであり、ここで、Ｗは４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【化９】 である、請求項１又は２に記載の使用。

【化１０】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【化１１】 である、請求項１又は２に記載の使用。

【化１２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、ＷはＨ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、

【化１３】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、

【化１４】 である、請求項１又は２に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ヘルムート マック ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ノイシュタッター リング 80 (72)発明者 ヴェルナー ザイツ ドイツ連邦共和国 プランクシュタット ビスマルクシュトラーセ 22ベー (72)発明者 ハンス ヴォルフガング ヘフケン ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ダムシュテュッカーヴェーク 37 (72)発明者 ヴィルフリート ホルンベルガー ドイツ連邦共和国 ノイシュタット ゴル デナー ヴィンケル 14 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA23 CA59 DC44 NA14 ZA342 ZA542 ZA662 ZA962 ZB112 ZB132 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA22 FA31 FA58 GA25

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 その病理機構が、直接又は間接的に、キニノゲナーゼ、殊に
   カリクレインの蛋白質分解作用に起因する疾病に対する医薬剤の製造のための、
   式Ｉ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ Ｉ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次のものを表す： Ａは、 【化１】 であり、ここで、 ｍは、０、１、２、又は３であり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ¹は、ＨＯＯＣ−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−、アリール−Ｃ₀〜Ｃ₄− アルキル−ＯＯＣ−又は−ＯＨであり、 Ｒ²は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−であり、 Ｒ³は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｂは、 【化２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＲ¹−（ＣＨ₂）_m−（ここで、Ｒ¹及 びｍは、前記のものである）であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
   チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
   ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
   の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
   れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができ、及
   び／又はここで、環中の１又は２個のＣ−Ｃ−単結合が、１個のＣ＝Ｃ−二重結
   合によって代えられていてよく、及び／又はこれに１個のフェニル環が縮結合し
   ていてよい）、Ｃ₇〜Ｃ₁₂−ビシクロアルキル−又はＣ₁₀−トリシクロアルキル −であるか、又は Ｒ⁴及びＲ⁶は、一緒になって、ブチレン基又は−（ＣＨ₂）r−（ＣＲ¹²Ｒ⁸）_p −基であり、ここで、ｒ＝２又は３であり、ｐ＝０又は１であり、Ｒ¹²＝シクロ
   ヘキシル−、フェニル−であり、Ｒ⁸＝Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
   、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
   り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、 【化３】 であり、 Ｅは、 【化４】 であり、ここで、 Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＨであり、 Ｙは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 かつ Ｒ⁹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−であり、 Ｒ¹⁰は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｒ¹¹は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｆは、 【化５】 である］の化合物、並びにそのプロドラッグ、及び生理学的に認容性の酸とのそ
   の塩の使用。
2. 【請求項２】 炎症疾病、例えば喘息、膵炎、鼻炎、関節炎、蕁麻疹及びカ
   リクレインが役割を果たす他の体内疾患の治療用の医薬剤の製造のための、請求
   項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
3. 【請求項３】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
   ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−
   （ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（
   Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、 【化６】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−Ｗ、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル
   −、２−チエニル、３−チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２
   −ピリジル−、３−ピリジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、ＣＨ₃ −、ＣＦ₃−、ＣＨ₃Ｏ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同
   じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘキシル−
   、シクロヘプチル−、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個ま
   でのメチル基を有することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）
   又は−ＣＨ₂−Ｗ（ここで、Ｗ＝Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−チ エニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリジ
   ル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃− 、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの
   同じ又は異なる基を有することができる）、シクロペンチル−、シクロヘプチル
   −、シクロオクチル−（これらのシクロアルキル基は、４個までのメチル基を有
   することができる）、アダマンチル−、インダニル−である）であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
   、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
   り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、 【化７】 である、請求項１又は２に記載の使用。
4. 【請求項４】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
   ものを表す： Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（ｔ＝１、２又は３）、Ｈ
   ＯＯＣ−（ＣＨ₂）₂−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）₃−、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ
   −、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、 【化８】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、２ 又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗであり、ここで、Ｗ＝４個までのメチル基を有す ることができるシクロヘキシル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
   、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
   り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、 【化９】 である、請求項１又は２に記載の使用。
5. 【請求項５】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
   ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−
   （ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂−ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（
   Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−であり、 Ｂは、 【化１０】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
   チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
   ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
   の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
   れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
   、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
   、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
   り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、 【化１１】 である、請求項１又は２に記載の使用。
6. 【請求項６】 式Ｉの化合物において、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＦは次の
   ものを表す： Ａは、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−（ｔ＝１、２又は３）、（ＨＯＯＣ−ＣＨ₂）₂ −ＣＨ−、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−、ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルキル）−、ＨＯＯＣ−Ｃ（Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル）₂−、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキ ル−ＯＯＣ−（ＣＨ₂）_t−であり、 Ｂは、 【化１２】 であり、ここで、 Ｒ⁴は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−又はＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_m−（ｍ＝１、 ２又は３）であり、 Ｒ⁵は、Ｈ−、メチル−であり、 Ｒ⁶は、−ＣＨ₂−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）−Ｗ又は−（ＣＲ⁷Ｒ⁸）_q−Ｗであり、ここで 、ｑ＝０又は１であり、Ｗ＝Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、２−チエニル、３−
   チエニル、３−インドリル−、４−イミダゾリル−、２−ピリジル−、３−ピリ
   ジル−、４−ピリジル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル−、ＣＦ₃ −、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、ＨＯ−、ＢｎＯ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個まで
   の同じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（こ
   れは、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）
   、アダマンチル−、インダニル−であり、 Ｒ⁷は、Ｈ−、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキル−、フェニル−（これは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル−、ＣＦ₃−、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ−、Ｆ−又はＣｌ−基の３個までの同 じ又は異なる基を有することができる）、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル−（これは
   、４個までの同じ又は異なるＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基を有することができる）であ
   り、 Ｒ⁸は、Ｈ−又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル−であり、 Ｄは、 【化１３】 であり、ここで、 ａ）Ｘ＝Ｏ又はＮＨである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であり、 又は ｂ）Ｘ＝Ｓである場合には、 Ｙは、−Ｎ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝、−ＣＨ＝であるか、 又は Ｙは、−ＣＨ＝であり、かつ Ｚは、−Ｎ＝であり、 Ｆは、 【化１４】 である、請求項１又は２に記載の使用。
7. 【請求項７】 請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載の式Ｉの
   化合物（しかし、この際、式Ｉの化合物は、（Ｎ−（カルボキシ（ＣＨ₂）_n）−
   Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ［［５−アミノイミノメチル）チオフェン−２
   −イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド（ここで、ｎ＝１、２又は３である）で
   あってはならない）。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の化合物を、常用の賦形剤及び助剤と共に含
   有する医薬剤。
9. 【請求項９】 次の疾病： ・その病理機構が、直接又は間接的に、トロンビンの蛋白質分解作用に起因する
   疾病、 ・その病理機構が、受容体及びシグナル伝達のトロンビン依存性活性化に起因す
   る疾病、 ・遺伝子発現の刺激又は阻害で体細胞に起こる疾病、 ・トロンビンの細胞分裂促進作用に起因する疾病、 ・上皮細胞のトロンビン依存性の収縮性及び透過性の変化に起因する疾病、 ・トロンビン依存性の血栓塞栓症状、 ・散在性血管凝固、 ・血栓溶解剤での補助治療の際の再閉塞及び再潅流時間の短縮、 ・ＰＴＣＡの後の早期再閉塞及び晩期再狭窄の出現、 ・平滑筋のトロンビン依存性増殖、 ・ＺＮＳにおける活性トロンビンの集積、 ・腫瘍増殖及び腫瘍細胞の癒着及び転移、 に対する医薬剤の製造のための、請求項７に記載の式Ｉの化合物の使用。
10. 【請求項１０】 表面の被覆のための、請求項１、３、４、５又は６のいず
    れか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
11. 【請求項１１】 式ＩＩａ及びＩＩｂ： Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＮ ＩＩａ Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＣＳＮＨ₂ ＩＩｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記
    載のものである］の中間生成物。
12. 【請求項１２】 カリクレイン−阻害剤を含有する医薬剤の製造のための、
    構造要素： 【化１５】 ［ここで、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載のも
    のであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の水素原子、１個の保護基、場合
    により置換された天然又は非天然の１個のアミノ酸、場合により置換された１個
    のカルボン酸残基又はスルホン酸残基又は場合により置換された１個のアルキル
    基が存在する］を含有する化合物の使用。
13. 【請求項１３】 トロンビン−阻害剤を含有する医薬剤の製造のための、構
    造要素： 【化１６】 ［ここで、Ｄ及びＥは、請求項１、３、４、５又は６のいずれか１項に記載のも
    のであり、構成単位Ｄの窒素原子の所に、１個の水素原子、１個の保護基、場合
    により置換された天然又は非天然の１個のアミノ酸、場合により置換された１個
    のカルボン酸残基又はスルホン酸残基又は場合により置換された１個のアルキル
    基が存在する（この際、Ｅが、５−（アミノイミノメチル）チオフェン−２−イ
    ル−メチルアミンである場合には、構造要素Ｄはプロリンであってはならない）
    ］を含有する化合物の使用。