JP2001512124A - 新規な２，３−ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式(Ｉ) 【化９】 （但し、Ｒ¹及びＲ²は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル基或いは任意に置換されるアミノ基であり、Ｘは、水素或いは塩素原子であり、Ｙは、塩素或いは臭素原子であり、Ａは、１〜３の窒素原子を含有する５−員のヘテロ環式基である）の新規な３環式の２，３−ベンゾジアゼピン誘導体、その立体異性体及びその酸付加塩及び同じものを含有する製薬学的な組成物に関する。この化合物は、筋肉痙攣、癲癇並びに神経変性病の急性及び慢性に伴う状況を処置するために適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、ハロゲン原子で置換された新規な３環式２，３−ベンゾジアゼピン
誘導体及びそれを含有する製薬学的な組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】

ベンゼン環にジメトキシ或いはメチレンジオキシ置換された２，３−ベンゾジ
アゼピン類の中のいくつかは、その生物学的活性と治療用途のために知られてい
た。ハンガリー特許明細書第１５５，５７２号、第１７９，０１８号、第１９１
，７０２号及び第１９５，７８８号は、７，８−ジメトキシ誘導体を開示する。
これらの化合物は、第一義的に、抗不安薬及び／或いは抗うつ薬並びに筋変力作
用陽性効果を示す。ベンゼン環の同じ位置にメチレンジオキシ置換基を有する化
合物は、ハンガリー特許第１９１，６９８号、同第１９１，７０２号、同第２０
６，７１９号及び米国特許第５，４５９，１３７号及び公開された国際特許出願
Ｎｏ．ＷＯ９６／０４２８３に開示される。

【０００３】 前者の化合物と異なり、メチレンジオキシ基で置換された２，３−ベンゾジア
ゼピン誘導体は、主に、抗痙攣、筋肉弛緩効果及び神経保護効果を有する。文献
には、ＡＭＰＡレセプターの非競合的抑制は、これらの化合物の作用の基礎を構
成することは、広く知られている[S.D.Donevan et al.:Neuron 10,51-59(1993),
J.Pharmacol.Exp.Ther.271, 25-29(1994), I.Tarnawa et al.:Bioorg.Med.Chem.
Lett.,3, 99〜104(1993)]。

【０００４】 哺乳類の中枢神経システムでは、Ｌ−グルタミン酸が最も重要な興奮性の精神
伝達成分であることが、知られる。病理学的条件で、細胞外グルタミン酸濃度は
、病理学的に、高められ、中枢神経システムのニューロンに、急性或いは慢性の
損傷を起こす。

【０００５】 興奮性アミノ酸（グルタミン酸のような）の効果は、変力性（イオンチャンネ
ル）及びＧ−蛋白結合の代謝向性レセプターの活性化により奏される。変力性グ
ルタミン酸塩レセプターのタイプは、その選択的な興奮性に適する拮抗作用に従
って、決められた。従って、レセプターの３つのタイプが区別される。ＮＭＤＡ
、ＡＭＰＡ及びカイニン酸塩（以前は、キスカル酸塩）レセプターは、更に、サ
ブグループに分割される[Ann.Rev.Neurosci.17,31,(1994)]。

【０００６】 中枢神経システムが関係する、いくつかの急性及び慢性病において、例えば、
癲癇、補助薬筋肉痙攣に伴う病状、及び種々の神経変性病状、ＡＭＰＡ−タイプ
グルタミン酸塩レセプターが、主要な役目を果たし、鎮痙性、筋肉弛緩及び神経
保護効果は、ＡＭＰＡレセプターを抑制することにより得られる[Cerebrovasc.B
rain Metab. Rev.6, 225(1994);Neurology 44,Suppl.8,S14(1994);J.Pharmacol.
Exp.Ther.260, 742(1992)]．

【０００７】 ＡＭＰＡレセプター作用の抑制は、競合的及び非競合的の両方の拮抗筋で得る
ことができる。興奮性のアミノ酸の非常に高い内因性濃度で、より高いレベルの
保護性を与えるので、非競合的な拮抗筋を用いる方が、競合的な拮抗筋よりも一
般的に有利である[Epilepsy Res.,15, 179(1993)]。

【０００８】

【発明の概要】

上記に基づいて、主要な重要点は、導入部で説明した、メチレンジオキシ基で
置換された、２，３−ベンゾジアゼピン類のタイプは、その非競合的なＡＭＰＡ
拮抗作用のために、抗痙攣性、筋肉弛緩及び神経保護特性を有する点である。従
って、抗痙攣剤、急性及び慢性の神経変性病状の抗癲癇薬剤並びに興奮性アミノ
酸の抑制が、レセプターレベルに望ましい場合の多くの病状で能力があるものと
して治療に使用できる。

【０００９】 治療用途に設計された新規な２，３−ベンゾジアゼピン類の合成及び製薬学的
な調査を含む研究により、本発明による、ベンゼン環上にハロゲンで置換され、
そして、７−員環に融合した異環式環を有する、新規な２，３−ベンゾジアゼピ
ン誘導体は、顕著なＡＭＰＡ拮抗作用を有し、従って、上記の中枢神経システム
の病状の処置のために用いられることが明らかにされた。更に、本発明の新規な
化合物は、既知の化合物よりも、有利な特性を有することが明らかにされた。

【００１０】 発明の詳細な説明 上記に基づいて、本発明は、一般式(Ｉ)：

【化３】 （但し、Ｒ¹及びＲ²は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アル
コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル基或いは一般式：ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、（
但し、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基或いは一般式：−ＣＯＲ ¹⁰ の基であり、但し、Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1〜4アルキル基、Ｃ_{6 〜10} アリル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、Ｃ_3〜5シクロアルキル基、Ｃ_2〜6アルケニ
ル基、Ｃ_3〜5シクロアルコキシ基、或いは一般式：−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、但
し、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_3〜5シクロアルキル
基或いはＣ_6〜10アリル基である） Ｘは、水素或いは塩素原子であり、 Ｙは、塩素或いは臭素原子であり、 Ａは、一般式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)或いは(ｄ)の基であり、

【化４】 （但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_{3 〜5} シクロアルキル基、Ｃ_2〜4アルケニル基、Ｃ_2〜4アルキニル基或いは１以上 のハロゲン、ニトロ、アルコキシ或いはアミノ基で任意に置換されるＣ_6〜10ア リル基、更にヘテロアリル基、一般式−ＣＯＯＲ¹³或いは−ＣＯ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵の
基であり、 Ｒ¹³は、水素或いはＣ_1〜4アルキル基であり、 Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、独立に、水素或いはＣ_1〜4アルキル基であり、或いは窒素原子
と共に、５〜７−員の飽和されたヘテロ環式基で、更に、酸素、硫黄或いは窒素
原子を含有できるものを形成する）） の新規な２，３−ベンゾジアゼピン類、その可能性の立体異性体及びその酸付加
塩に関する。

【００１１】 一般式(Ｉ)の群において、アルキル及びアルケニル基は、直鎖或いは分枝鎖の
基であり得る。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル或いはシク
ロペンチル基であり得る。アリル基は、フェニル或いはナフチル基であり得る。
ヘテロアリル基は、芳香族ヘテロ環基、例えば、チエニル、フリル、ピリジル等
であり得る。

【００１２】 一般式(Ｉ)の化合物が、キラール中心を有する場合、用語”異性体”は、両方
の鏡像体を意味し、更に、特定の置換基のために展開する立体異性体により、Ｅ
及びＺ異性体、ジアステレオマー、互変異体、並びにそれらの混合物、例えば、
ラセミ体を意味する。

【００１３】 一般式(Ｉ)の化合物の塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成された生理学的に
許容される塩である。好適な無機酸は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、燐酸
、或いは硫酸である。好適な有機酸は、ギ酸、酢酸、マレイン酸及びフマル酸、
コハク酸、乳酸、酒石酸、クエン酸或いはメタンスルフォン酸である。

【００１４】 本発明の一般式(Ｉ)の化合物の好適な基は、Ｘ及びＹが、或いは少なくともＹ
が、塩素原子を示し、Ｒ¹は、位置４のアミノ基を示し、そして、Ｒ²が、水素で
あり、更に、Ｒ³或いはＲ⁴が、メチル基である一般式(Ia)のものである。

【００１５】 本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、次のようにして製造される： (ａ)一般式(II)或いは式(III)

【化５】 （但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＹが、上記と同じ定義であり、ＺがＣ_1〜3アルキル チ オ基である） の化合物を、 (α)一般式(IV)

【化６】 （但し、Ｒ³及びＲ⁴が上記と同じ定義であり、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷が独立にＣ_1〜4ア ルキル基或いは一緒になって、Ｃ_2〜4アルキレン基である） のアミノアセタール或いはアミノケタールと、反応させて、反応で形成された中
間体は、酸閉環されて、一般式(Ｉ)（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＹが上記と同じ定
義であり、そして、(Ａ)が、一般式(ａ)の基であり、Ｒ³とＲ⁴が上記と同じ定義
である）の化合物を生成し；或いは、 (β)一般式(Ｖ)

【化７】 （但し、Ｒ⁵は上記と同じ定義である）の酸ヒドラジドと反応させて、或いは、 一般式(II)或いは(III)の化合物は、先ず、水和ヒドラジンと反応され、得られ た中間体が、酸無水塩で処理され、一般式(Ｉ)の化合物（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及
びＹが上記と同じ定義であり、(Ａ)が、一般式(ｂ)の基−但し、Ｒ⁵が上記と同 じ定義−である）を生成し；或いは

【００１６】 (ｂ)一般式(III)の化合物（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＹが上記と同じ定義であり 、そして、Ｚがヒドロキシメチル基である）において、後者基が、アミノメチル
基に変換され、それがアシル化され、閉環され、一般式(Ｉ)（但し、(Ａ)が、一
般式(ｃ)の基−但し、Ｒ⁶が上記と同じ定義−である）の化合物を生成し、或い は、

【００１７】 (ｃ)一般式(III)の化合物（Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＹが上記と同じ定義であり、そし て、Ｚがメチル基である）が、 一般式(VI)

【化８】 （但し、Ｒ⁷が上記と同じ定義であり、Halがクロロ或いはブロモ基である）の化
合物と反応され、それにより、一般式(Ｉ)の化合物、（但し、(Ａ)が、一般式( ｄ)の基−但し、Ｒ⁷が上記と同じ定義−である）が得られ、そして、所望により
、代替的方法で得られた一般式(Ｉ)の化合物において、ニトロ基が還元され、或
いは、アミノ基がアシル化され、アルキル化され、或いは、ハロゲン或いは水素
原子で置換されたジアゾチル化を介して、一般式(Ｉ)の他の化合物に変換され、
そして／或いは、立体異性体が分離され、そして、任意に、塩が形成される。

【００１８】 本発明の化合物の製造に用いられる一般式(II)の４−チオキソ−２，３−ベン
ゾジアゼピン類は、相当する４−オキソ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を、
五硫化燐或いはラウエソン(Lawesson)試薬を有利に用い、そして、ピリジン中で
反応を行って、チオネート化することにより、合成される。４−オキソ−２，３
−ベンゾジアゼピンの製造は、文献[F.Gatta. et al.:Il Farmaco Ed.Sc.40, 94
2(1985)及びA.Chimirri et al.:J.Med.Chem.40, 1258(1997)]に知られており 、
本質的には、報告されたような製法が、行われる。

【００１９】 従って、本発明の化合物の製造は、Ｚがアルキルチオ基である一般式(III)の 化合物から出発することにより、有利に実現される。適切な製法において、４−
（メチルチオ）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体が、一般式(II)の化合
物をメチル化することにより、適当に製造される出発物質として、適用される。
一般式(II)の化合物のメチル化は、酸結合剤の存在下に、アセトン中で、例えば
、沃化メチルにより好適に行われる。

【００２０】 (Ａ)が一般式(ａ)の基である一般式(Ｉ)の化合物は、一般式(II)の相当する４
−チオキソ化合物を、有機溶媒中で、例えば、エチレングリコール モノメチル
エーテル中で、一般式(IV)のα−アミノアセタール或いは−ケタールと凝縮さ
せることにより、製造される。アセタール或いはケタール基は、開かれ或いは環
構造を形成できる。凝縮工程において、遊離された硫黄が、適当な試薬により結
合され、好適には、例えば、酸化第二水銀或いは銀塩により結合される。得られ
た中間体化合物は、単離され、そして、エタノールと塩酸の混合物中で加熱する
ことにより、実現される閉環反応の原料生成物として、通常処理される。

【００２１】 試薬として使用されるα−アミノアセアール或いは−ケタールは、文献に知ら
れており、それに従って、製造される[Jiro Adachi et al.;J.Org.Chem.37.221(
1972);Skinzo Kano et al.;Heterocycles 26, 2805(1987):Org.Synth.64,19(198
6)]。

【００２２】 (Ａ)が一般式(ｂ)の基である、一般式(Ｉ)の化合物は、Ｚがメチルチオ基であ
る、一般式(III)の化合物を、有機溶媒中で、例えば、エチレングリコール モ ノメチル エーテル中で、酸、例えば、ｐ−トルエンスルフォン酸の触媒性量の
存在下で、アシル ヒドラジドと反応させることにより、有利に製造される。こ
の場合、凝縮及び環閉鎖は、単一反応工程で行われ、相当するトリアゾロ−２，
３−ベンゾジアゼピンが得られる。

【００２３】 同じ化合物が、先ず、一般式(III)の４−メチルチオ−２，３−ベンゾジアゼ ピン誘導体を、水和ヒドラジンと反応させることにより、或いは、例えば酸化水
銀の存在下で、相当する４−チオキソ−ベンゾジアゼピンと水和ヒドラジンの間
で凝縮反応させ、そして、得られた４−ヒドラジノ−２，３−ベンゾジアゼピン
誘導体を、選択された酸無水物と反応させて、期待されたトリアゾロ−２，３−
ベンゾジアゼピンを得ることにより、製造できる。

【００２４】 (Ａ)が、一般式(ｃ)或いは(ｄ)の基である場合の一般式(Ｉ)の化合物は、相当
する４−メチル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン類から出発することにより、
製造される。後者は、ハンガリー特許第１７９，０１８号、第１９１，７０２号
、第１９４，５２９号及び第１９４，５５０号明細書に開示と同じ製法で合成で
きる。

【００２５】 (Ａ)が、一般式(ｃ)の基である場合の一般式(Ｉ)の化合物は、相当する４−メ
チル−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体の４−メチル基をアルデヒド基に
変換することにより、例えば、二酸化セレニウムで酸化し、次に、アルデヒド基
を、ナトリウム ボロハイドライドで還元して、ヒドロキシメチル基にすること
により、有利に製造される。Ｚが−ＣＨ₂ＯＨ基である、一般式(III)の得られた
化合物において、ヒドロキシ基が、ミツノブ反応(O.Mitsunobu;Synthesis 1,198
1)により、アミノ基に変換される。即ち、Ｚがヒドロキシメチル基である、一般
式(III)の化合物が、既知の反応条件下で、フタルイミドと反応され、得られる フタルイミドメチル基を、ヒドラジノリシスにより、アミノメチル基に変換し、
或いは、ミツノブ反応において、ヒドロキシメチル化合物を、先ず、アジドメチ
ル化合物に変換し、次に、文献に既知の方法により、アジド基を還元し、トリフ
ェニルホスフィンと反応させ、アミノ基を得る。４−アミノメチル−２，３−ベ
ンゾジアゼピン誘導体をアシル化した後に得られた化合物の閉環化が、例えば、
燐オキシクロリドと反応させることにより、好適に行われる。

【００２６】 (Ａ)が一般式(ｄ)の基である、一般式(Ｉ)の化合物は、上記の４−メチル−５
Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン誘導体を、一般式(VI)の３−ハロ−２−オキソ−
カルボキシ酸エステル：例えばエチル ブロモピルビン酸或いはα−ハロケトン
類と反応させることにより、製造される。反応は、文献[例えば、C.Casagrande
et al.:J.Med.Chem.11,765(1968);C.Galera et al.;J.Het.Chem.23,1889(1986);
Y.Blache et al.;J.Het.Chem.32,1317(1995)]に既知の同様の閉環化反応に基づ いて、為される。

【００２７】 一般式(Ｉ)の化合物において、ニトロ基の還元は、極性溶媒中で、室温で或い
は高温で、ラネーニッケル、白金或いはパラジウム触媒の存在下で行われる。水
素ガスヒドラジン水和物の他に、蟻酸アンモニウム或いはシクロヘキセンが、水
素源として役立つ。任意に、アミノ基が、更に、既知の方法により、例えば、ア
ルキル化、アシル化或いはサンドマイヤ反応により、変換される。

【００２８】 一般式(Ｉ)の化合物のＡＭＰＡ拮抗作用は、次のような研究から確認される。

【００２９】ＡＭＰＡレセプターの抑制性 ２つの実験モデルが適用され、ＡＭＰＡレセプター作用に対する、一般式(Ｉ)
の化合物の抑制作用を証明する。第１モデルにおいて、グルタミン酸塩の拮抗作
用の”拡散するうつ病”誘導効果が研究されたが、一方、第２モデルでは、グル
タミン酸塩レセプターの作用により誘導された膜内外イオン電流を直接測定され
た。

【００３０】ＡＭＰＡの抑制性及び単離されたチキン網膜調製物でのカイニン酸塩誘導の”拡 散うつ病”

【００３１】 カイニン酸塩及びＡＭＰＡの拮抗効果が、網膜”拡散抑欝”モデルで、試験管
内で研究された[M.J.Sheardown:Brain Res. 607,189(1993)]。ＡＭＰＡ／カイニ
ン酸塩拮抗作用は、”拡散抑欝”のカイニン酸塩（５μＭ）或いはＡＭＰＡ（５
μＭ）誘導発現の潜伏期を引き伸ばす。

【００３２】 チキン網膜モデルにおいて、カイニン酸塩誘導の”拡散抑欝”が、本発明の化
合物により、０．５と５μＭのＩＣ₅₀値で、抑制された。実施例１７の化合物の
ＩＣ₅₀値は、２．５μＭであり、実施例１８と３５のものは、０．５と０．９８
μＭであった。ＡＭＰＡへの反応は、通常、少し抑制でき、ＩＣ₅₀値の主要部分
は、３〜１５μＭの範囲であった。従って、ＡＭＰＡ誘導”拡散抑欝”は、実施
例１７の化合物により、７．３μＭのＩＣ₅₀値で抑制され、そして、実施例２１
と２７の化合物により抑制され、４．３μＭと３．１μＭのＩＣ₅₀値であった。
これにより、本発明の化合物は、強い抑制性のＡＭＰＡレセプターを超えて、他
の非−ＮＭＤＡタイプ グルタミン酸塩レセプター群、特定のカイニン酸塩レセ
プターを抑制することが、証明される。

【００３３】ＡＭＰＡの抑制性及びカイニン酸塩誘導の膜内外電流 １００μＭのカイニン酸塩或いは５μＭのＡＭＰＡにより、各々誘導された全
細胞電流についての実施例１７の化合物の効果が、ブレークマン[Bleakman et a
l.-Neuropharmacology 12,1689(1996)]の方法により、大脳のプルキンジェ細胞
について研究された。カイニン酸塩に対するＩＣ₅₀値は、４．９７μＭであり、
ＡＭＰＡに対するものは、２．０２μＭであった。この調製において、カイネー
トは、ＡＭＰＡレセプターの活性を介して、その効果を奏する。得られたＩＣ₅₀ 値に従って、ＡＭＰＡレセプター活性化により誘導されたイオン電流は、実施例
１７の化合物での強い抑制性で、２，３−ベンゾ−ベンゾジアゼピン構造［５−
（４−アミノフェニル）−９Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｈ］［２，３］
−ベンゾジアゼピン；ハンガリー特許第１９１，６９８号、実施例８］を有する
参照化合物ＧＹＫＩ ５２４６６のものの２倍であり、それらのＩＣ₅₀値は、各
々、８．８及び１１．０であった。

【００３４】抗痙攣効果 癲癇の治療において、多種の薬剤が用いられるが、いくつかの副作用があり、
更に、病状が、特に、入手できる薬剤に対する反応がない形で存在する。従って
、新規な抗癲癇性薬剤は、入手薬剤のものとは異なる作用機構を要するものであ
る。グルタミン酸塩による過反応を低くすることにより、中枢神経システムに働
く薬剤を導入することが、大きな期待を持って待たれている[TIPS 15,456(1994)
]。

【００３５】 表１において、本発明のいくつかの化合物の抗痙攣効果が、電気ショックテス
トで示される[J.Pharmacol.Exp.Ther.106, 319(1952)]。抗痙攣効果が、また種 々の化学剤、例えば、ペンタトラゾール[J.Pharmacol. Exp. Ther. 108.168(195
3)]、シトリクニン[J.Pharmacol. Exp.Ther.129, 75(1960)]、ベメグリド、ニコ
チン、ビキュカリン、４−アミノピリジン及び３−メルカプトプロピオン酸によ
り誘導される痙攣で研究された。前処置段階は、６０分間であった。テスト化合
物を、各投与群について、３投与量を、１０雄ＣＤ １マウスに経口的に投与さ
れた。その結果は、表１に示される。

【００３６】

【表１】

【００３７】 上記のデータは、ＥＳテストでの、一般式(Ｉ)の化合物の顕著な抗痙攣効果を
証明する。実施例１７の化合物は、治療に広く用いられる薬剤のフェニトインと
比較して、広い領域の抗痙攣効果を有する。

【００３８】筋肉弛緩効果 治療の実際において、骨格筋の緊張が、筋肉損傷、脊髄或いは脳の損傷、或い
は慢性的の変性病、及び反射亢進或いは震え発作により高められている場合に、
中央筋肉弛緩剤が用いられる。筋肉痙攣は、しばしば痛いものであり、通常の運
動性を抑制する。

【００３９】 一般式(Ｉ)の化合物の筋肉弛緩作用は、ランダル[Randall(J.Pharmacol.Exp.T
her.129,163(1960))]の”傾斜スクリーン”テストで測定され、また、ロタロド(
rotarod)テスト［J.Am.Pharm.Assoc.46,208(1975)]で測定された。化合物は、各
投与群の１０のＣＤ １マウスに、３i.p.投与量で投与された。本発明の化合物
の筋肉弛緩作用は、実施例１７と２７の化合物で得られた結果で示された（表２
）。

【００４０】

【表２】

【００４１】 上記の筋肉弛緩テストにおいて、一般式(Ｉ)の化合物の有効性は、それらが、
高められた筋肉緊張が、解決すべき問題である場合の病状を処置するに治療的価
値を有することを示している。

【００４２】病巣虚血の抑制性 実施例１７の化合物の病巣虚血抑制効果が、麻酔されたラットでの”ミドル 大脳（セレブラル）動脈閉塞”（ＭＣＡＯ）テストで研究された。動脈大脳媒体
の血液供給は、層内導入された塞栓により、遷移的に抑制されるので、潅流は、
塞栓を除去することにより、回復され、そして、ヒトの血栓症（ストローク）の
ような状態が、実験動物モデル：ラットに導入された。組織学的な処理の後に、
発現した梗塞領域は、コンピュータ化されたスキャナープログラムにより測定さ
れた[R.T.Bartus:Stroke 11, 2265(1994)及びS.G.Sydserff:Brit.J.Pharmacol.1 14 ,1631(1995)]。得られた結果は、表３に示される。

【００４３】

【表３】

【００４４】 上記の実験において、中央大脳動脈の閉塞により誘導される、大脳細胞損傷率
は、ベストヒトストローク動物モデル中の実施例１７の化合物の、６×１ｍｇ／
ｋｇのｉ．ｖ．投与により著しく改善された。

【００４５】 上記の薬理学的結果に基づいて、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、ＡＭＰＡレ
セプターの機能不全に影響を及ぼしうる。従って、本発明の化合物は、ＡＭＰＡ
レセプターの非常に高められた活性により誘導された神経学及び精神医学的病状
の処置に適する。従って、その治療には、それらを、筋肉弛緩剤、抗痙攣剤及び
神経保護剤として、適用することができる。それは、癲癇症、骨格筋肉の痙攣に
伴う病状、急性及び慢性の神経劣化病、例えば、大脳貧血（血栓症）の処置に対
して、治療的価値を有する。

【００４６】 この方法で予防或いは処置できる神経学的病状には、次のものが含まれる： パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮側方硬化症
、オリーブ橋小脳の萎縮症、エイズ性痴呆及び老人性痴呆である。これらは、ま
た、各々、大脳動脈症状（血栓症、大脳及び脊髄の損傷）、低酸素症、酸素欠乏
症、低血糖状態の結果として、発症された神経劣化状態の処置に適するものであ
る。本発明の化合物は、多種の精神医学的病状、例えば、心配症、精神分裂病、
睡眠障害、アルコール、薬物及び麻薬の禁断症状の緩和の処置のために有利に適
用できる。それらは、鎮静剤及び痛み止めに対して許容性拡大を予防する点に利
点がある。

【００４７】 これらは、癲癇病に、中枢源の筋肉弛緩の処置及び病原痛みの緩和に適する薬
剤であると考えられる。

【００４８】 治療目的のために、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、経腸的に或いは非経口的
な製薬学的な組成物にできる。この目的のために、有機及び無機担体及び助剤材
料を用いる：例えば、水、ゼラチン、アカシアゴム、ラクトース、澱粉、ステリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリエチレングリコール等を用いる。

【００４９】 製薬学的な組成物は、固体形、例えば、錠剤、被膜錠剤、坐剤或いはカプセル
形に、或いは液体形、例えば、溶液、懸濁液或いは乳濁液の形に製造される。上
記の助剤材料は、他の添加剤と一緒に補充でき、例えば、保存剤、安定剤、乳化
剤、緩衝剤と一緒に用いられる。

【００５０】 非経口的な用途のために、活性成分は、滅菌溶液或いは懸濁物の形に製造され
る。滅菌賦形剤は、更に、各々、局所的な麻酔剤、安定剤或いは緩衝剤のような
助剤を含有する。活性成分の投与量は、投与経路、病状のタイプ及び深刻度並び
に患者の大きさと年齢に依存する。日当り投与量は、単一投与或いは分けた投与
で、０．５〜１０００ｍｇ、好適には、２０〜２００ｍｇにできる。

【００５１】 本発明の化合物及びその製造法は、次の非限定的な実施例により、詳細に説明
される。

【００５２】

【実施例１〜７】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｒ ¹ ＝４−ニトロ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ａ)の基である場 合の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的方法

【００５３】 １０ｍＭの８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒド
ロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−チオンを、エチレングリコール モノメチ
ル エーテル中で１〜１０時間、１１〜２０ｍＭの一般式(IV)のアミノアセター
ル或いはアミノケタールと、１０ｍＭのレッド酸化水銀と共に環流処理した。反
応混合物を濾過し、蒸発処理し、溶離液として、クロロフォルムとメタノール（
９８：２）の混合物を溶離液として用いたキーゼルゲルカラム上で精製した。

【００５４】 得られた凝縮生成物を、１〜２時間、濃塩酸とエタノールの１：１混合物中で
環流処理し、塩酸塩形で表４に示される生成物が得られた。 塩基として単離された生成物は、次のように適切に製造される：上記の凝縮生
成物は、１〜２時間、メタンスルフォン酸と一緒に撹拌され、反応混合物を水で
希釈し、５Ｍ水酸化ナトリウムでアルカリ化され、最後には、形成された結晶質
生成物が濾過される。

【００５５】 上記方法で製造された一般式(Ｉ)の化合物は、表４に示される。

【表４】

【００５６】 実施例１〜７の出発化合物は、次のように製造できる。 工程(ａ)７−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン ２４．９７ｇ（１６０ｍＭ）の２−（４−クロロフェニル）−エタノール及び
２４．１７ｇ（１６０ｍＭ）の４−ニトロベンズアルデヒドを、４８０mlの無水
ベンゼンに溶解し、次に、２１．７６ｇ（１６０ｍＭ）の無水塩化亜鉛を添加し
た。乾燥ＨＣｌガスを、撹拌懸濁物中に４時間にわたり添加し、撹拌を一昼夜続
けた。まず、反応混合物を水で洗浄し、そして、重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、濾過し、最後に蒸発せしめた。残渣を、エタノールから再結晶化さ
せた。 収率２６．２ｇ（５６％）、融点：９８〜１０１℃

【００５７】 工程(ｂ)４−クロロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル酢酸 ２６．１ｇ（９０ｍＭ）の７−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−イソク
ロマンを、３６０ｍｌのアセトン中に溶解し、次に、２６０ｍｌのジョーンズ試
薬を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。沈殿された硫酸クロム塩を濾過し
、ロ液を蒸発処理した。蒸発残渣を、１０％炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメ
タンで処理した。水性相を、３６％塩化水素酸で酸性化し、沈殿した結晶質生成
物を濾過した。 収率１８．１ｇ（６３％）、融点：１３５〜１３９℃

【００５８】 工程(ｃ)８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２，３− ベンゾジアゼピン−４−オン １７．６ｇ（５５ｍＭ）の４−クロロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェ
ニル酢酸及び８ｍｌの８５％ヒドラジン水和物を、３４０ｍｌのエタノール中で
４時間環流処理し、反応混合物を冷却し、１１５ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化し、蒸
発せしめた。残渣を５０ｍｌの水と混合し、結晶物を濾別し、乾燥した。得られ
たヒドラゾン誘導体を、３００ｍｌの無水ジクロロメタン中に溶解し、２１０ｍ
ｌの無水ジクロロメタン中の１３．４ｇ（６５ｍＭ）のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの溶液で処理した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌し、次に、沈殿され
た結晶物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。 収率１２．５ｇ（７２％）、融点：２７５〜２７８℃

【００５９】 工程(ｄ)８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２，３− ベンゾ−ジアゼピン−４−チオン １２．０ｇ（３８ｍＭ）の８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−
４，５−ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン及び１３．３ｇ（６０
ｍＭ）のペンタスルフィド燐を、８０℃に２時間、１５０ｍｌの無水ピリジン中
で加熱した。冷却した後に、反応混合物を、１kgの氷の上に注ぎ、沈殿した結晶
物を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、エチレングリコール モノメチル エ
ーテルから再結晶化させた。 収率８．９２ｇ（７１％）、融点：２３１〜２３４℃

【００６０】

【実施例８〜１１】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｂｒ、Ｒ ¹ ＝４−ニトロ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ａ)の基である場 合の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法 １０ｍＭの８−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒド
ロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−チオンを、１１〜２０ｍＭの一般式(IV)の
アミノアセタール或いはアミノケタール、並びに１０ｍＭのレッド酸化水銀と、
１〜１０時間環流処理し、次に実施例１〜７の製法を適用した。

【００６１】 塩基として単離された化合物は、以下の実施例１〜７に説明されるように処理
された。

【００６２】 上記により製造された一般式(Ｉ)の化合物は、表５に示される。

【表５】

【００６３】 実施例８〜１１の出発化合物は、次のようにして製造できる。 工程(ａ)７−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン ２０．１ｇ（１００ｍＭ）の２−（４−ブロモフェニル）−エタノール及び１
５．１ｇ（１００ｍＭ）の４−ニトロベンズアルデヒドを、３００mlの無水ベン
ゼン中に溶解し、次に、１３．６ｇ（１００ｍＭ）の無水塩化亜鉛を添加し、乾
燥ＨＣｌガスを、撹拌混合物中に４時間にわたり入れた。次に、実施例１〜７、
工程(ａ)の製法を適用した。粗生成物を、酢酸エチルから再結晶化させた。 収率２０．７ｇ（６２％）、融点：１０４〜１０７℃

【００６４】 工程(ｂ)４−ブロモ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル酢酸 ２０．０ｇ（６０ｍＭ）の７−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−イソク
ロマンを、２４０ｍｌのアセトン中に溶解し、次に、１７４ｍｌのジョーンズ試
薬を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。その後、実施例１〜７、工程(ｂ)
に記載の製法を適用した。 収率１３．３ｇ（６１％）、融点：１２７〜１３０℃

【００６５】 工程(ｃ)８−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２，３− ベンゾジアゼピン−４−オン １２．７ｇ（３５ｍＭ）の４−ブロモ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェ
ニル酢酸及び５ｍｌの８５％ヒドラジン水和物を、２１０ｍｌのエタノール中で
４時間環流処理した。その後、実施例１〜７、工程(ｃ)に記載の製法を、適用し
た。 収率８．１９ｇ（６５％）、融点：２６４〜２６７℃

【００６６】 工程(ｄ)８−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２，３− ベンゾ−ジアゼピン−４−チオン ７．９２ｇ（２２ｍＭ）の８−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−
４，５−ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン及び７．７８ｇ（３５
ｍＭ）のペンタスルフィド燐を、８０℃に２時間、９０ｍｌの無水ピリジン中で
加熱した。その後、実施例１〜７に記載の製法を、適用した。粗生成物を、エチ
レングリコール モノメチル エーテルから再結晶化させた。 収率５．５５ｇ（６７％）、融点：２２０〜２２３℃

【００６７】

【実施例１２及び１３】Ｘ＝Ｃｌ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｒ ¹ ＝４−ニトロ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ａ)の基である 場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法

【００６８】 １０ｍＭの７，８−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−
ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−チオンを、１１〜２０ｍＭの一般式
(IV)のアミノアセタール或いはアミノケタール、並びに１０ｍＭのレッド酸化水
銀と、１〜１０時間環流処理し、次に実施例１〜７の製法を適用した。

【００６９】 この製法により製造される一般式(Ｉ)の化合物は、表６に示される。

【表６】

【００７０】 実施例１２〜１３の出発化合物は、次のように製造できる。 工程(ａ)６，７−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン １９．１ｇ（１００ｍＭ）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−エタノール
[G.J.Park et al.:J.Org.Chem.22,93(1957)]及び１５．１ｇ（１００ｍＭ）の４
−ニトロベンズアルデヒドを、３００mlの無水ベンゼンに溶解した。次に、１３
．６ｇ（１００ｍＭ）の無水塩化亜鉛を添加し、乾燥ＨＣｌガスを、撹拌懸濁物
中に４時間にわたり添加した。その後、実施例１〜７、工程(ａ)に記載の製法を
、適用した。粗生成物を、エタノールから再結晶化させた。 収率９．１１ｇ（３０％）、融点：１３０〜１３２℃

【００７１】 工程(ｂ)４，５−ジクロロ−２−（４−ニトロベンゾイル）−フェニル酢酸 ８．７０ｇ（２６．８ｍＭ）の６，７−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル
）−イソクロマンを、１８０ｍｌのアセトン中に溶解し、次に、７８ｍｌのジョ
ーンズ試薬を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。沈殿した硫酸クロム塩を
濾過し、ロ液を蒸発処理し、蒸発残渣を、９６％酢酸から再結晶化した。得られ
た結晶物を濾別し、クロロフォルム−メタノール（９：１）混合物を溶離液とし
て用いたキーゼルゲルカラム上で精製した。 収率５．１ｇ（５４％）、融点：１８７〜１９０℃

【００７２】 工程(ｃ)７，８−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２ ，３−ベンゾジアゼピン−４−オン ６．１０ｇ（１７．２ｍＭ）の４，５−ジクロロ−２−（４−ニトロベンゾイ
ル）−フェニル酢酸及び６ｍｌの８５％ヒドラジン水和物を、３００ｍｌの２−
プロパノール中で６時間環流処理した。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を４５ｍ
ｌの４０％酢酸と４００ｍｌのジクロロメタンの混合物中に溶解させた。混合物
を分離し、ジクロロメタン相を、水で洗浄し、乾燥し、次に、３．６０ｇ（１７
．５ｍＭ）のジシクロヘキシル−カルボジイミドを、撹拌された溶液に添加した
。反応混合物を室温で一昼夜撹拌し、形成された沈殿物を濾別し、ロ液を蒸発せ
しめた。蒸発残渣を、１２０ｍｌのメタノール中で環流処理し、熱混合物を濾別
した。 収率４．４０ｇ（７３％）、融点：２６８〜２７０℃

【００７３】 工程(ｄ)７，８−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ−２ ，３−ベンゾ−ジアゼピン−４−チオン ２．２１ｇ（６．３１ｍＭ）の７，８−ジクロロ−１−（４−ニトロフェニル
）−３Ｈ−４，５−ジクロロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン及び２．２
４ｇ（１０．１ｍＭ）のペンタスルフィド燐を、８２℃に３時間、５０ｍｌの無
水ピリジン中で加熱した。その後、実施例１〜７、工程(ｄ)に記載の製法を、適
用した。粗生成物を、エチレングリコール モノメチル エーテルから再結晶化
させた。 収率１．４１ｇ（６１％）、融点：２１０〜２１３℃

【００７４】

【実施例１４及び１５】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｂｒ、Ｒ ¹ ＝２−Ｃｌ、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ａ)の基である場合の 一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法 ２ｍＭの８−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３Ｈ−４，５−ジヒドロ
−２，３−ベンゾジアゼピン−４−チオンを、エチレングリコール モノメチル
エーテル中で、２．２〜４ｍＭの一般式(IV)のアミノアセタール或いはアミノ
ケタール、並びに２ｍＭのレッド酸化水銀と、１〜２時間環流処理した。硫化水
銀を濾別し、ロ液を蒸発せしめた。得られた凝縮生成物を、１〜２時間、濃塩酸
とエタノール（１：１）の混合物中に環流処理し、次に、混合物を蒸発せしめた
。結晶質残渣をエタノールから再結晶化した。

【００７５】 この製法で製造される一般式(Ｉ)の化合物は、表７に示される。

【表７】

【００７６】

【実施例１６〜２８】Ｒ ¹ ＝４−アミノ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ａ)の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ が表８に示される部分である場合の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方 法 Ｒ¹が４−ニトロフェニル基であり、更に、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ及びＹが上記と
同じ定義である場合の一般式(Ｉ)の化合物：２ｍＭを、メタノールとジクロロメ
タンの混合物中に溶解し、更に、１〜５時間、８〜１０ｍＭの８５〜９８％のヒ
ドラジン水和物と０．１〜２ｇのラネーニッケル触媒と一緒に、２０〜４０℃で
撹拌した。触媒を濾別し、ロ液を蒸発せしめた。粗生成物を、エタノールから再
結晶化させた。この製法で製造される一般式(Ｉ)の化合物は、表８に示される。

【００７７】

【表８】

【００７８】

【実施例２９〜３２】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｒ ¹ ＝４−ニトロ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ｂ)の基である場 合の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法 １０ｍＭの８−クロロ−４−メチルチオ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ
−２，３−ベンゾジアゼピンを、ジメチルフォルムアミド中で、１２０〜１３０
℃で、９〜１５時間、２０〜２５ｍＭの一般式(Ｖ)のアシル ヒドラジドととも
に、０．５ｍＭの濃塩酸の存在下で、反応させた。反応混合物を破砕した氷の上
に注いだ。そして、粗生成物を濾別し、再結晶化により精製した。

【００７９】 この方法で製造される一般式(Ｉ)の化合物は、表９に示される。

【００８０】

【表９】

【００８１】 実施例２９〜３２の出発化合物は、次のようにして製造できる： アセトン中の１０ｍＭの８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２
，３−ベンゾジアゼピン−４−チオン［実施例１〜７，工程(ｄ)］の溶液に、２
０ｍＭの炭酸カリウムと３０ｍＭの沃化メチルを添加し、反応混合物を室温で３
時間撹拌処理した。生成物を濾別し、水で洗浄し、ジメチルフォルムアミドから
の再結晶化により精製した。 収率８２％、融点：２４９〜２５２℃

【００８２】

【実施例３３〜３６】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｒ ¹ ＝４−アミノ基、Ｒ ² ＝Ｈ、Ａが一般式(ｂ)の基である場 合の一般式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法 Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝Ｃｌ、Ｒ¹＝４−ニトロ基、Ｒ²＝Ｈ、Ａが一般式(ｂ)の基であり
、そして、Ｒ⁵は、表９に示され、実施例２９〜３２に記載される基である場合 の一般式(Ｉ)の化合物：１０ ｍＭを、メタノールとジクロロメタンの混合物中 に溶解させ、３５〜４５ｍＭの８５〜９８％のヒドラジン水和物と０．５〜２．
０ｇのラネーニッケル触媒と一緒に、２０〜４０℃で１〜５時間撹拌した。触媒
を濾別し、ロ液を蒸発せしめた。粗生成物を、再結晶化或いはカラムクロマトグ
ラフィにより、精製した。

【００８３】 本方法で製造される一般式(Ｉ)の化合物は、表１０に示される。

【表１０】

【００８４】

【実施例３７】６−（４−アセチルアミノフェニル）−８−クロロ−２−メチル−１１Ｈ−イミ ダゾ−［１，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ８mlの無水ピリジン中の、実施例１７に記載の化合物の０．４６ｇ（１．４２
ｍＭ）の溶液を、０．２０mlのアセチル塩化物と、５〜１０℃で、１．５時間撹
拌処理した。反応混合物を、破砕した氷の上に注ぎ、沈殿した生成物を濾過し、
エタノールから再結晶化した。 収率０．３３ｇ（６３％）、融点：２６５〜２６６℃

【００８５】

【実施例３８】６−フェニル−８−クロロ−３−メチル−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］−［ ２，３］−ベンゾジアゼピン 実施例１８に記載の化合物の１．１０ｇ（３．２ｍＭ）の溶液を、０．８mlの
イソアミル亜硝酸塩で６５℃で、１２mlのジメチルフォルムアミド中で処理した
。反応混合物を、５Ｍ塩化水素酸で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を
蒸発せしめ、クロロフォルムとメタノール（９８：２）の混合物を溶離液として
用いて、キーゼルゲルカラム上で精製した。 収率０．３９ｇ（３９％）、融点：１６６〜１６９℃

【００８６】

【実施例３９】２−エトキシカルボニル−８−クロロ−６−（４−ニトロフェニル）−１１Ｈ− ピロロ［１，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ２０mlのエタノール中の、８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニ
ル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピンの０．５０ｇ（１．６ｍＭ）とエチル
ブロモピルビン酸０．２７ml（２．２ｍＭ）との溶液を、１２時間、環流処理し
た。反応混合物を、蒸発せしめ、生成物を、ベンゼンを溶離液として用いて、シ
リカゲルカラム上で精製した。

【００８７】 更なる精製なしで次の反応に用いられた目的生成物の収率０．２９ｇ（４４％
）である。 この実施例の出発化合物は、次のようにして製造された。

【００８８】 工程(ａ)７−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−イソクロマン １１．９４ｇ（７０ｍＭ）の１−（４−クロロフェニル）−２−プロパノール
［J.Med.Chem.21,454(1978)]及び１０．５７ｇ（７０ｍＭ）の４−ニトロベンズ
アルデヒドを、７０mlの無水ベンゼンに溶解し、次に、９．５６ｇ（７０ｍＭ）
の新鮮な生成された無水塩化亜鉛を添加し、乾燥塩化水素酸ガスを、混合物中に
３時間にわたり添加した。次に、該混合物を、１．５時間環流し、冷却し、水で
希釈し、層を分離した。有機層を最初に水で洗浄し、次に炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発せしめた。得られた粗生成物をエタノールから
再結晶化させた。 収率６．８ｇ（３２％）、融点：１２０〜１２３℃

【００８９】 工程(ｂ)７−クロロ−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２−ベンゾピリリウム 過塩素酸塩 ７０mlのアセトン中の６．８ｇ（２２．４４ｍＭ）のイソクロマン誘導体（上
記工程(ａ)で製造した）溶液に、２９ml（７８ｍＭ）のジョーンズ試薬を１時間
で氷で冷却しながら滴加し、次に、反応混合物を４時間２５℃で撹拌した。沈殿
したクロム塩を濾別し、ロ液を蒸発させ、結晶残渣を水中に再懸濁させ、繰り返
し濾別した。得られた結晶性生成物を、７６mlの熱氷酢酸中に溶解し、１．４８
mlの７０％過塩素酸を添加し、沈殿結晶物を冷却した後に、生成物を、濾過し、
数回、少量の氷酢酸で洗浄した。 収率３．７３ｇ（４２％）、融点：２４７〜２５５℃

【００９０】 工程(ｃ)８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２，３−ベンゾ ジアゼピン 上記の工程(ｂ)で製造した、４．１ｇ（１０．２５ｍＭ）のベンゾピリリウム
過塩素酸塩を、２０．５mlのジメチルフォルムアミドと１．５ml（７０．７ｍＭ
）の９８％のヒドラジン水和物の混合物に、水で冷却しながら、添加した。反応
混合物を、１．５時間、２５℃で撹拌し、次に、２５mlの水を添加し、沈殿した
粗生成物を濾過し、水で洗浄した。得られた粗生成物を、２５mlのイソプロパノ
ールから再結晶化させた。 収率２．８２ｇ（８７％）、融点：１９９〜２０３℃

【００９１】

【実施例４０】６−（４−アミノフェニル）−２−エトキシカルボニル−８−クロロ−１１Ｈ− ピロロ−［１，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ０．２９ｇ（０．７ｍＭ）の２−エトキシカルボニル−８−クロロ−６−（４
−ニトロフェニル）−１１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼ
ピン（実施例３９）を、実施例１６〜２８記載の一般的方法により、還元処理し
た。 収率０．１１ｇ（４１％）、融点：２４７〜２４９℃

【００９２】

【実施例４１】８−クロロ−３−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−１１Ｈ−イミダゾ［３ ，４−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン ０．５９ｇ（１．６ｍＭ）の４−（アセトアミノメチル）−８−クロロ−１−
（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン［工程(ｅ)］を、３
０ｍｌの無水ジクロロエタンに溶解し、次に、０．７３ｍｌ（７．９５ｍＭ）の
オキシ塩化燐を添加し、反応混合物を、３時間環流処理した。

【００９３】 その後、その溶液を、氷冷却下で、炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、層を分
離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発せしめた。粗生成物は油状で、溶離液
として酢酸エチルとベンゼン（４：１）混合物を用いたシリカゲルカラム上で精
製された。

【００９４】 還元反応物（実施例４２）中での、更なる精製なしで用いた泡状物の収率は、
０．２４ｇ（４３％）であった。 この実施例の出発化合物は、次のようにして製造された。

【００９５】 工程(ａ)４−フォルミル−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２，３−ベ ンゾジアゼピン ９．１７ｇ（２９．０ｍＭ）の８−クロロ−４−メチル−１−（４−ニトロフ
ェニル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（実施例３９の方法により製造した
）を、１２０ｍｌのジオキサン中に溶解し、次に、２．２７ｇ（２０．５ｍＭ）
の二酸化セレニウム粉末を添加し、混合物を、９０℃の温浴上で４０分間撹拌し
た。次に、溶液を、活性炭で処理し、濾別し、１５００ｍｌの水に注いだ。沈殿
結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、溶離液としてベンゼンを用いたキー
ゼルカラム上で精製した。 収率２．８ｇ（２９％）、融点：２０８〜２１０℃（分解）

【００９６】 工程(ｂ)４−（ヒドロキシメチル）−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ− ２，３−ベンゾジアゼピン ２．１５ｇ（６．６ｍＭ）の４−フォルミル−８−クロロ−１−（４−ニトロ
フェニル）−５Ｈ−２，３−ベンゾジアゼピン（工程(ａ)で製造された）を、８
８ｍｌのテトラヒドロフランと水（１：１）の混合物中に溶解し、次に、氷冷却
しながら、０．１２ｇ（３．３ｍＭ）のナトリウム ボロハイドライドを部分分
け添加した。反応混合物を、２５℃で４０分間撹拌した。次に、９０ｍｌの水で
希釈した。沈殿結晶を濾別し、溶離液としてベンゼンと酢酸エチル（１：１）の
混合物を用いたキーゼルカラム上で精製した。 収率１．６２ｇ（７５％）、徐々に１６３℃から分解し始める。

【００９７】 工程(ｃ)４−（フタルイミドメチル）−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ −２，３−ベンゾジアゼピン １．６２ｇ（４．９ｍＭ）の４−（ヒドロキシメチル）誘導体［工程(ｂ)］と
、２．５４ｇ（９．７ｍＭ）のトリフェニルフォスフィン及び１．４２ｇ（９．
７ｍＭ）のフタルイミドを、７２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、次
に、無水テトラヒドロフラン中の、１．５２ｍｌ（９．７ｍＭ）のジエチル ア
ゾジカルボキシレート溶液を滴加し、反応混合物を、３時間撹拌した。蒸発処理
後、得られた残渣を、２０ｍｌのエタノールから再結晶化した。 収率１．３４ｇ（６０％）、融点：２５４〜２５６℃（分解）

【００９８】 工程(ｄ)４−（アミノメチル）−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−２， ３−ベンゾジアゼピン １．３４ｇ（２．９ｍＭ）の４−（フタルイミドメチル）誘導体［工程(ｃ)］
と１．０９ｍｌ（２１．７ｍＭ）の９８％ヒドラジン水和物を、１３４ｍｌのメ
タノール中で４時間環流処理した。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を、５０ｍｌ
のジクロロメタンと混合し、沈殿物を濾過した。ロ液を蒸発処理し、残渣を水中
に懸濁させ、濾過した。 収率０．９７ｇ（１００％）、融点：１０５〜１０７℃（分解）は、次の反応工
程に更なる精製なしで用いられる。

【００９９】 工程(ｅ)４−（アセトアミノメチル）−８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ −２，３−ベンゾジアゼピン ０．９７ｇ（３．０ｍＭ）の４−（アミノメチル）誘導体（工程(ｄ)で製造さ
れた）を、８ｍｌの酢酸無水塩で２時間撹拌した。次に、反応混合物を４０ｍｌ
の水で希釈し、沈殿結晶物を、濾過し、粗生成物を、溶離液として酢酸エチルと
ベンゼン（４：１）の混合物を用いたシリカゲルカラム クロマトグラフィにか
けた。 収率０．５９ｇ（５４％）、融点：２１６〜２１８℃（分解）

【０１００】

【実施例４２】６−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−３−メチル−１１Ｈ−イミダゾ［３ ，４ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン ０．２４ｇ（０．７ｍＭ）の８−クロロ−３−メチル−６−（４−ニトロフェ
ニル）−１１Ｈ−イミダゾ［３，４−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン（実施
例４１）を、実施例１６〜２８記載の方法により、還元処理した。粗生成物を、
エタノールで環流処理することにより精製した。 収率０．１２ｇ（５６％）、融点：２５６〜２５８℃（分解）

【０１０１】

【実施例４３】２−フェニル−８−クロロ−６−（４−ニトロフェニル）−１１Ｈ−イミダゾ［ １，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピン １．９９ｇ（６．０ｍＭ）の８−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−３Ｈ
−４，５−ジヒドロ−２，３−ベンゾジアゼピン−４−チオンを、実施例１〜７
記載の方法により、１．７９ｇ（１２．０ｍＭ）の２，２−ジメトキシ−１−フ
ェニル−エチルアミン［W.R.Boon;J.Chem.Soc.2146(1957)]と反応せしめた。得 られた凝縮生成物を、溶離液としてクロロフォルムとメタノール（９８：２）の
混合物を用いたキーゼルゲルカラム上で精製し、次に、メタンスルフォン酸で処
理し、生成物を、実施例１〜７記載の方法により、塩基として単離した。 収率０．７０ｇ（２８％）、融点：２３０〜２３２℃

【０１０２】

【実施例４４】６−（４−アミノフェニル）−２−フェニル−８−クロロ−１１Ｈ−イミダゾ［ １，２−ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン ０．６２ｇ（１．５ｍＭ）の２−フェニル−８−クロロ−１−（４−ニトロフ
ェニル）−１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］［２，３］−ベンゾジアゼピンを、
実施例１６〜２８記載の方法により、還元処理し、粗生成物を、９０％イソプロ
パノールから再結晶化した。 収率０．４７ｇ（８１％）、融点：２２３〜２２６℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 243:00 243:00 235:00） 235:00） (Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 243:00） 243:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ショーヨム，シャーンドル ハンガリー国 ハー−1144 ブダペスト フィレディ パルク ７ (72)発明者 ベルジェニ，パール ハンガリー国 ハー−1174 ブダペスト ブヨヴスキィ ウッツァ 12 (72)発明者 タルナヴァ，イシュトヴァーン ハンガリー国 ハー−1147 ブダペスト ケレーグヂャールトー ウッツァ 45／ツ ェー (72)発明者 アンドラーシ，フェレンツェ ハンガリー国 ハー−1125 ブダペスト クートヴェルヂ ウート 69 (72)発明者 リング，イシュトヴァーン ハンガリー国 ハー−1141 ブダペスト アールモシュ ヴェゼール ウーッチャ 44 (72)発明者 ハーモリ，タマーシュ ハンガリー国 ハー−1031 ブダペスト アムフィテアートルム ウート 27 (72)発明者 ホルヴァート，カタリン ハンガリー国 ハー−1025 ブダペスト ナジバーニャイ ウート 54／ベー (72)発明者 モラヴチク，イムレ ハンガリー国 ハー−1095 ブダペスト メシュテル ウッツァ 38 (72)発明者 パラギ，イシュトヴァーン ハンガリー国 ハー−1157 ブダペスト ニールパロタ ウッツァ 59 (72)発明者 シマイ，アンタル ハンガリー国 ハー−1124 ブダペスト パゴニィ ウッツァ 30 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 BB05 BB06 CC11 EE02 EE03 EE04 FF02 FF05 GG02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA06 ZA29

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(Ｉ)： 【化１】 （但し、Ｒ¹及びＲ²は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｃ_1〜4アル
   コキシ、ニトロ、トリフルオロメチル基或いは一般式：ＮＲ⁸Ｒ⁹の基であり、 （但し、Ｒ⁸及びＲ⁹は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基或いは一般式：−ＣＯ
   Ｒ¹⁰の基であり、但し、Ｒ¹⁰は、水素、任意に置換されたＣ_1〜4アルキル基、Ｃ _6〜10 アリル基、Ｃ_1〜4アルコキシ基、Ｃ_3〜5シクロアルキル基、Ｃ_2〜6アルケ ニル基、Ｃ_3〜5シクロアルコキシ基、或いは一般式：−ＮＲ¹¹Ｒ¹²の基であり、
   但し、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_3〜5シクロアルキ
   ル基或いはＣ_6〜10アリル基である） Ｘは、水素或いは塩素原子であり、 Ｙは、塩素或いは臭素原子であり、 Ａは、一般式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)或いは(ｄ)の基であり、 【化２】 （但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、独立に、水素、Ｃ_1〜4アルキル基、Ｃ_{3 〜5} シクロアルキル基、Ｃ_2〜4アルケニル基、Ｃ_2〜4アルキニル基或いは１以上 のハロゲン、ニトロ、アルコキシ或いはアミノ基で任意に置換され得るＣ_6〜10 アリル基、更にヘテロアリル基、一般式−ＣＯＯＲ¹³或いは−ＣＯ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ の基であり、 Ｒ¹³は、水素或いはＣ_1〜4アルキル基であり、 Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、独立に、水素或いはＣ_1〜4アルキル基であり、或いは窒素原子
   と共に、５〜７−員の飽和されたヘテロ環式基で、更に、酸素、硫黄或いは窒素
   原子を含有できるものを形成する）） の化合物、その立体異性体及びその酸付加塩。
2. 【請求項２】 ６−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−２−メチル−１１
   Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩
   。
3. 【請求項３】 ６−（４−アミノフェニル）−８−クロロ−３−メチル−１１
   Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩
   。
4. 【請求項４】 ６−（４−アミノフェニル）−８−ブロモ−２−メチル−１１
   Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩
   。
5. 【請求項５】 ６−（４−アミノフェニル）−８，９−ジクロロ−２−メチル
   −１１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｃ］−［２，３］−ベンゾジアゼピン及びその酸
   付加塩。
6. 【請求項６】 一般式(Ｉ)の化合物（但し、Ｒ¹〜Ｒ¹⁵、Ｘ、Ｙ及び(Ａ)は、 請求項１に記載と同じ定義を有する）、その立体異性体或いはその製薬上許容さ
   れる塩に、薬剤処方の製造に通常用いられる溶媒、希釈剤、担体或いは充填材料
   を含有することを特徴とする製薬学的組成物。
7. 【請求項７】 筋肉痙攣に伴う病症の処置に適する薬剤の製造のための請求項
   １に記載の化合物の用途。
8. 【請求項８】 癲癇処置に適する薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物
   の用途。
9. 【請求項９】 急性或いは慢性の神経変性病の処置に適する薬剤の製造のため
   の、請求項１に記載の化合物の用途。