JP2001348366A - アミン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有す
るアミン誘導体の簡便で工業的に有利な製造法を提供す
る。 【解決手段】 ［Ｒは炭化水素基を示し、Ｒ^１およひＲ^２は水素または
Ｃ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する窒素と共
に含窒素複素環を形成してもよく、Ａ環はベンゼン環
を、Ｂ環は４〜８員環を、Ｙは２価のＣ_１−６脂肪族炭
化水素基を示す。Ｘは炭化水素基または環状基を、Ｌは
脱離基または水酸基を示す。］化合物Ｉの同一分子内に
存在するアミド結合を切断せずエーテル結合のみを選択
的に切断し、また３級アミンの４級塩化が起こらないた
め、アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミ
ン誘導体Ｖを高収率、高品質で得る製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミロイドβ蛋白
分泌、蓄積阻害作用を有し、医薬品として有用なアミン
誘導体の簡便な製造法およびその有用な合成中間体に関
する。

【０００２】

【従来の技術】アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を
有するアミン誘導体およびその製造法として、特開平１
１−８００９８号公報に下記の製造法が記載されてい
る。

【化１４】 ［式中、Ｗは水素原子または保護基を、Ｘａは酸素原子
等を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を介していてもよ
く、かつ置換基を有していてもよい２価のＣ_１−６脂肪
族炭化水素基（メチレンを除く）を、Ｒ^１およびＲ^２は
それぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級
アルキル基を示し、あるいは隣接する窒素原子と共に置
換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、Ａ環は
置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を、Ｂ環は
置換基をさらに有していてもよい４ないし８員環を、Ａ
ｒは置換基を有していてもよい環集合芳香族基または置
換基を有していてもよい縮合芳香族基を、Ｘｂは結合手
等を、Ｌは脱離基またはヒドロキシを示す。］ 上記製造法において、まず、化合物（IVａ）のアミド部
分を還元して化合物（Vａ）を得て、次いで、エーテル
結合を切断して、化合物（IIａ）を得ているが、これ
は、同一分子内にアミド結合とエーテル結合が存在する
場合に、エーテル結合を選択的に切断することは、一般
的に困難を伴い、通常はアミド結合も同時に切断される
場合が多いからである。さらに、上記製造法の化合物
（IIａ）をアルキル化反応に付して化合物（Iａ）を得
る工程において、３級アミンもアルキル化されるためア
ミンの４級塩が生成し、目的とするアミン誘導体の収率
低下を招くことが明らかとなった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】アミロイドβ蛋白分
泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘導体の簡便かつ工業
的に有利な製造法の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、式

【化１５】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する
窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素
環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４
ないし８員環を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を有して
いてもよく、かつ置換基を有していてもよい２価のＣ
_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩のエーテル結合を選択的に切断して、式

【化１６】 ［式中の記号は前記と同意義を表す］で示される化合物
を製造し、さらに式 Ｘ−Ｌ （III） ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
は水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式

【化１７】 ［式中の記号は前記と同意義を表す］を製造し、ついで
還元反応に付することにより、３級アミンが４級塩化せ
ず、目的とする式

【化１８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を高収率、高品質で得ることを見出し、
これに基いて本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は、（１）式

【化１９】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する
窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素
環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４
ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価の
Ｃ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物
またはその塩のエーテル結合を選択的に切断することを
特徴とする、式

【化２０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（２）酸とメルカプタンまた
はスルフィドの存在下でエーテル結合を選択的に切断す
る上記（１）記載の製造法、（３）酸がルイス酸である
上記（２）記載の製造法、（４）酸がスルホン酸である
上記（２）記載の製造法、（５）メタンスルホン酸とメ
チオニンの存在下でエーテル結合を選択的に切断する上
記（１）記載の製造法、（６）Ｒがそれぞれ置換基を有
していてもよいＣ_１−６アルキルまたはＣ_{７−１ ９}アラ
ルキル基である上記（１）記載の製造法、（７）(+)-N,
N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトアミド
のエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N, N-ジメチ
ル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造す
る上記（１）記載の製造法、（８）式

【化２１】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有してい
てもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する
窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素
環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していても
よいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４
ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価の
Ｃ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物
またはその塩のエーテル結合を選択的に切断して、式

【化２２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、さらに式Ｘ−Ｌ［式中、Ｘは
置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有
していてもよい環状基を、Ｌは脱離基または水酸基を示
す。］で表される化合物と反応させて、式

【化２３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付すること
を特徴とする式

【化２４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（９）Ｘが置換基を有してい
てもよい環集合芳香族基または置換基を有していてもよ
い縮合芳香族基である上記（８）記載の製造法、（１
０）(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)ア
セトアミドのエーテル結合を選択的に切断して、(+)-N,
N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセトアミ
ドを製造し、さらに4-クロロメチルビフェニルと反応さ
せて、(+)-N,N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ
-2-テトラリン)アセトアミドを製造し、ついで還元反応
に付して、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-
(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １
水和物を製造する上記（８）記載の製造法、（１１）式

【化２５】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
合物またはその塩、（１２）(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒ
ドロキシ-2-テトラリン)アセトアミドである上記（１
１）記載の化合物、（１３）式

【化２６】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を、Ｘは置換基を有して
いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい
環状基を示す。］で表される化合物またはその塩、（１
４）(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-
2-テトラリン)アセトアミドである上記（１３）記載の
製造法、（１５）式

【化２７】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
合物またはその塩と式 Ｘ−Ｌ ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
は水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させるこ
とを特徴とする、式

【化２８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（１６）式

【化２９】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
合物またはその塩と式 Ｘ−Ｌ ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
は水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させて、
式

【化３０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付すること
を特徴とする式

【化３１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物またはその塩の製造法、（１７）(R)-(+)-6-(4-ビフ
ェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチ
ル]テトラリン 塩酸塩 １水和物、（１８）粉末Ｘ線
結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．１、約５．１
７、約４．７２、約４．５６、約４．３８、約４．１
０、約３．９３、約３．７４、約３．１６、約３．０９
オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターン
を示す上記（１５）記載の化合物、（１９）上記（１
７）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、（２０）
アルツハイマー病予防・治療剤である上記（１９）記載
の医薬組成物、（２１）哺乳動物に対して、上記（１
７）記載の化合物を含有することを特徴とするアルツハ
イマー病の予防または治療方法、（２２）アルツハイマ
ー病予防・治療剤を製造するための上記（１７）記載の
化合物の使用を提供するものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】前記式中、Ｒで示される「置換基
を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素
基」としては、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
など）、Ｃ_２-６アルケニル基（例、ビニル、アリル、
イソプロペニル、２−ブテニルなど）、Ｃ_２-６アルキ
ニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルな
ど）、Ｃ_３−6シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、Ｃ_６―１４アリール基（例、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル
など）、Ｃ_７−１９アラルキル基（例、ベンジル、フェ
ネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−
ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２,２−ジフェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチ
ル、５−フェニルペンチルなど）などが挙げられる。Ｒ
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ
（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニ
トロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ _３−６シクロア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチ
オ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ _１−６アルキルアミ
ノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメ
チルアミノなど）、５ないし７員飽和環状アミノ、ホル
ミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−
カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_６−１０アリール−カ
ルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイルなど）、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル
（例、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１６アラル
キルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニルなど）、５〜６員複素
環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、
２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロ
イル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、
１−ピロリジニルカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６ア
ルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチ
ルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバ
モイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、エチルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_６−１０ア
リール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１
−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルな
ど）、５〜６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジル
カルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジ
ルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエ
ニルカルバモイルなど）、Ｃ _１−６アルキルスルホニル
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ
_６−１０アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニ
ル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホ
ニルなど）、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カル
ボキサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ_６−１０アリー
ル−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナ
フチルカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カ
ルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシ
カルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシ
カルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルア
ミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニル
アミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ
（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイル
オキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ
など）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、
メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキ
シ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニル
オキシなど）、モノ−Ｃ _１−６アルキル−カルバモイル
オキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバ
モイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモ
イルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチ
ルカルバモイルオキシなど）、Ｃ_６−１０アリール−カ
ルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、
ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキ
シ、Ｃ_６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど）などが挙げられ、置換基数は１な
いし５個、好ましくは１ないし３個である。

【０００７】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなど）が挙げられる。具体例として
は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオ
ロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピ
ル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフル
オロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキ
シルなどが挙げられる。前記「ハロゲン化されていても
よいＣ_３−６シクロアルキル」としては、例えば１ない
し５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい
Ｃ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが
挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４,４−ジ
クロロシクロヘキシル、２,２,３,３−テトラフルオロ
シクロペンチル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げ
られる。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６ア
ルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペンチルオキシなど）などが挙げられる。具体例として
は、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４
−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ
る。前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキ
ルチオ」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１
ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）を有していてもよいＣ_１−６アルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチ
ルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、メチ
ルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチ
ルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

【０００８】前記「５ないし７員飽和環状アミノ」とし
ては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジ
ン−１−イル、４−置換ピペラジン−１−イル、ピペリ
ジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イ
ルなどが挙げられる。該「４−置換ピペラジン−１−イ
ル」の「置換基」としては、例えばＣ_１−６アルキル
（例、メチル、エチルなど）、Ｃ_６−１４アリール
（例、フェニルなど）、Ｃ_７−１９アラルキル（例、ベ
ンジルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２
−，３−または４−ピリジルなど）、アシル（例、ホル
ミル、アセチルなど）などから選ばれる１または２個の
置換基が挙げられる。Ｒはそれぞれ置換基を有していて
もよいＣ_１−６アルキルまたはＣ_７−１９アラルキル基
が好ましい。

【０００９】前記式中、Ｒ^１、Ｒ^２で示される「置換基
を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」における「Ｃ
_１−６アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げ
られる。Ｒ^１、Ｒ^２で示される「置換基を有していても
よいＣ_１−６アルキル基」の「置換基」としては、前記
Ｒで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「置換基」と同様のものが同数挙げられる。Ｒ^１とＲ
^２が隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有して
いてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」として
は、例えば炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を
含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３ないし８
員含窒素複素環が挙げられ、具体例としては、アジリジ
ン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリ
ジン、ピペラジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミ
ン、ヘプタメチレンイミンまたはこれらの不飽和環状ア
ミン（例、１，２，５，６−テトラヒドロピリジンな
ど）などが挙げられる。このうちモルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、ピロリジンなどが好ましい。該「置換
基を有していてもよい含窒素複素環」における「含窒素
複素環」は、前記「置換基を有していてもよい炭化水素
基」の「置換基」、オキソおよびＣ_{７ −１９}アラルキル
（例、ベンジルなど）から選ばれる置換基１ないし３個
を有していてもよい。好ましい置換基としては、例えば
Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチル
アミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、エチルメチルアミノなど）、５ないし７員
飽和環状アミノ（例、モルホリノ、ピペラジン−１−イ
ル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレ
ンイミン−１−イルなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボ
キサミド（例、アセタミドなど）、Ｃ_１−６アルコキシ
−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エト
キシカルボキサミドなど）、置換基を有していてもよい
芳香族基（例、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキ
ルおよびＣ_１−６アルコキシから選ばれた置換基１ない
し３個をそれぞれ有していてもよいＣ_６−１０アリール
（好ましくは、フェニル、１−または２−ナフチル）ま
たは５または６員芳香族複素環基（好ましくは、２−，
３−または４−ピリジルなど）、オキソなどが挙げられ
る。Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくはメチルなどのＣ
_１−６アルキルである。

【００１０】前記式中、Ａ環で示される「置換基を有し
ていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル（例、前
記した１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよい
Ｃ_１−６アルキルなど）、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_１−６アルコキシ（例、前記した１ないし５個のハロ
ゲン原子を有していてもよいＣ_１−６アルコキシな
ど）、ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。これらの
置換基は、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで
示される基以外のＡ環の置換可能な位置に１ないし３個
置換されていてもよく、置換基の数が２個以上の場合は
各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ環は好ま
しくは、前記式−ＯＲ、−ＯＨまたは前記式−ＯＸで示
される基のみで置換されたベンゼン環である。

【００１１】前記式中、Ｂ環で示される「置換基を有し
ていてもよい４ないし８員環」における「４ないし８員
環」としては、Ａ環と縮合している部分以外に二重結合
を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒
素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素
環が挙げられる。具体例としては、式

【化３２】 Ｚは（ｉ）結合手、（ii）Ｃ_１−４アルキレン、（ii
i）Ｃ_２−４アルケニレン、（iv）−Ｏ−ＣＨ_２−、
（ｖ）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または（vi）式−ＮＲ ^８
−ＣＨ_２−または−ＮＲ^８−ＣＨ_２−ＣＨ_２−〔式中、
Ｒ^８は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシルを示す〕で表される環が挙げられる。Ｒ^８
は好ましくは水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル（例、前記した１ないし５個のハロゲン
原子を有していてもよいＣ_１−６アルキルなど）、Ｃ
_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオ
ニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど）、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_６−１０アリー
ルオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルな
ど）、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、
ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ルなど）、５〜６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、
２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、
ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルな
ど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイ
ルなど）、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル（例、フ
ェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−
ナフチルカルバモイルなど）、５〜６員複素環カルバモ
イル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカ
ルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニル
カルバモイル、３−チエニルカルバモイルなど）、Ｃ
_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エ
チルスルホニルなど）、Ｃ_６−１０アリールスルホニル
（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニ
ル、２−ナフタレンスルホニルなど）である。さらに好
ましくは、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル、Ｃ
_１−３アルキルスルホニルである。Ｚは、好ましくは、
Ｃ_１−３アルキレン、−ＮＲ^８−ＣＨ_２−などである。
さらに好ましくは、エチレンである。

【００１２】該「４ないし８員環」として好ましくは、
式

【化３３】 〔式中、Ｚは前記と同意義を示す〕で表される環であ
る。好ましくは、Ａ環と縮合している部分以外には二重
結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子または
イミノを含んでいてもよい６員同素または複素環であ
る。Ｂ環で示される「置換基を有していてもよい４ない
し８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられ
る。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換され
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は
同一または異なっていてもよい。Ｂ環は、好ましくは、
無置換６員同素または複素環である。

【００１３】Ａ環とＢ環とで形成される縮合環として好
ましくは、式

【化３４】 で表される環である。

【００１４】前記式中、Ｙで示される「置換基を有して
いてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基」の「２価
のＣ_１−６脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ
_１−６アルキレン（例、メチレン、エチレン、プロピレ
ンなど）、Ｃ_２−６アルケニレン（例、ビニレンな
ど）、Ｃ_２−６アルキニレン（例、エテニレンなど）な
どが挙げられる。該「置換基を有していてもよい２価の
Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例
えばＣ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げら
れる。該置換基は、２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基の
置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、
置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異な
っていてもよい。Ｙは、好ましくは２価のＣ_１−６脂肪
族炭化水素基、さらに好ましくはＣ_{１− ６}アルキレン
（例、メチレンなど）である。

【００１５】前記式中、Ｘで示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒで示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの
が同数挙げられる。Ｘで示される「置換基を有していて
もよい環状基」としては、特に限定されうものではな
く、芳香族環状基、非芳香族環状基のいずれでもよい。
また、それらは同素環であってもよく、複素環であって
もよい。複素環の場合、好ましくは、環の構成原子とし
てＳ、Ｎおよび／またはＯを含むものが挙げられる。さ
らにこれらは単環、縮合環のいずれであってもよい。好
ましくは一つの環の構成原子数が５〜８員のものであ
る。Ｘで示される「置換基を有していてもよい環状基」
としては、なかでも、置換基を有していてもよい環集合
芳香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基
などが好ましい。該「置換基を有していてもよい環集合
芳香族基」の「環集合芳香族基」としては、２個以上
（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結し
ていて、環を直結している結合の数が環系の数より１個
少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基
を示す。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香
族複素環などが挙げられる。該「芳香族炭化水素」とし
ては、例えば炭素数６ないし１４個の単環式または縮合
多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼ
ン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）、また
は炭素数６ないし１４個のキノン（例、ｐ−ベンゾキノ
ン、１，４−ナフトキノン、インダン−４，７−ジオン
など）などが挙げられる。該「芳香族複素環」として
は、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４
個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員
の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、チオフ
ェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、フラ
ン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１
Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキ
ノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキ
サリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−
カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジ
ン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイ
ミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましく
は単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）
の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環
などが挙げられる。これらの芳香環が単結合で直結した
芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレ
ン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）
芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２
個）で形成される芳香環集合体などが挙げられる。芳香
環集合体の具体例としては、ビフェニル、２−フェニル
ナフタレン、p-テルフェニル、 o-テルフェニル、 m-テ
ルフェニル、２−フェニルピリジン、３−フェニルピリ
ジン、４−フェニルピリジン、２−フェニルチオフェ
ン、３−フェニルチオフェン、２−フェニルインドー
ル、３−フェニルインドール、５−フェニルオキサジア
ゾールなどが挙げられる。好ましくはベンゼン、チオフ
ェン、ピリジン、ピリミジン、１,２,４−オキサジアゾ
ール、１,３,４−オキサジアゾール、ナフタレンおよび
ベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からな
る芳香環集合体である。前記「環集合芳香族基」の具体
例としては、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４
−ビフェニリル、４−（２−チエニル）フェニル、４−
（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェ
ニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−
３−ピリジル、５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾ
ール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−
（２−ベンゾフラニル）フェニルなどが挙げられる。こ
のうち、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビ
フェニリルなどが好ましい。特に好ましくは４−ビフェ
ニリルである。

【００１６】該「置換基を有していてもよい環集合芳香
族基」の「置換基」としては、前記Ｒで示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様
のものが同数挙げられる。該「環集合芳香族基」は、例
えば上記置換基を、環集合芳香族基の置換可能な位置に
１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【００１７】該「置換基を有していてもよい縮合芳香族
基」の「縮合芳香族基」は、縮合多環式（好ましくは２
ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から
任意の１個の水素原子を除いてできる１価基を示す。該
「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化
水素、縮合多環式芳香族複素環などが挙げられる。該
「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば炭素数
１０ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香
族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセン
など）などが挙げられる。該「縮合多環式芳香族複素
環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上
（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは
９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが挙げら
れる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾー
ル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイ
ソチアゾール、ナフト［2,3−b］チオフェン、イソキノ
リン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナン
トリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイ
ミドなどの芳香族複素環などが挙げられる。前記「縮合
芳香族基」の具体例としては、１−ナフチル、２−ナフ
チル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２
−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズ
イミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−
インドリルなどが挙げられ、好ましくは、１−ナフチ
ル、２−ナフチルなどである。前記「置換基を有してい
てもよい縮合芳香族基」の「置換基」としては、前記Ｒ
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のものが同数挙げられる。

【００１８】Ｘとして好ましくは、置換基を有していて
もよい環集合芳香族基である。このうち、該環集合芳香
族基がベンゼン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、
１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾ
ール、ナフタレンおよびベンゾフランから選ばれる２ま
たは３個の芳香環からなる基がさらに好ましく、２−、
３−または４−ビフェニリルが特に好ましい。Ｘの好ま
しい例は、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンンジオキ
シ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アル
キルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキ
ルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、５ないし７員
飽和環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイ
ル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキ
シ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ
_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラ
ルキルオキシ−カルボニル、５または６員複素環カルボ
ニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−
カルバモイル、５または６員複素環カルバモイル、Ｃ
_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホ
ニル、ホルミルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサ
ミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６
アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホ
ニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコ
キシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カ
ルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_{１ −６}アルキル−カルバモイ
ルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、
ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシか
ら選ばれる置換基１ないし３個を有していてもよい環集
合芳香族基である。このうち、さらに好ましくは、ハロ
ゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンンジオキシ、ニトロ、シ
アノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、
ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロ
キシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ
_１−６アルキルアミノ５ないし７員飽和環状アミノ、ホ
ルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル
−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ
_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオ
キシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カル
ボニル、５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ
_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル
−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、
５または６員複素環カルバモイル、Ｃ_１−６アルキルス
ルホニル、Ｃ_{６−１ ０}アリールスルホニル、ホルミルア
ミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０
アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カル
ボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ _６−１０アリー
ル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニ
ルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキ
シ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ
_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイル
オキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ばれる置
換基１ないし３個を有していてもよい２−，３−または
４−ビフェニリル（好ましくは４−ビフェニリル）であ
る。

【００１９】前記式中、Ｌで示される「脱離基」として
は、ハロゲン原子（例、クロロ、ブロモ、ヨードな
ど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルス
ルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリー
ルスルホニルオキシなどが挙げられる。該「置換基を置
換基を有していてもよいＣ _６−１０アリールスルホニル
オキシ」の置換基としては、１ないし３個のハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル
（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有してい
てもよいＣ_１−６アルキルなど）またはＣ_１−６アルコ
キシ（例、前記した１ないし５個のハロゲン原子を有し
ていてもよいＣ_{１ −６}アルコキシなど）などが挙げられ
る。「置換基を有していてもよいＣ_{６−１ ０}アリールス
ルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタ
レンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキ
シなどが挙げられる。Ｌはハロゲン原子が好ましい。

【００２０】式（Ｉ）、（II）、（IV）および（Ｖ）で
表される化合物の塩としては、例えば、無機塩基との
塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
用いられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；
カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアル
カリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有
機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレ
ンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好
適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が用い
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙
げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いら
れる。これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が
好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合
には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、
アンモニウム塩などが用いられ、また、化合物内に塩基
性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸
塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩な
どの有機塩が用いられる。

【００２１】本発明の製造法では、まず前記式（I）で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物（I）と称
することがある〕のエーテル結合を選択的に切断して化
合物(II)を製造する。本反応は通常酸の存在下に行われ
る。本反応に用いられる酸としては、例えば鉱酸類
（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸類
［例、酢酸、プロピオン酸、酪酸、スルホン酸（例、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸）
等］、ルイス酸類（例、塩化アルミニウム、塩化スズ、
塩化鉄、塩化チタニウム、ボロントリフルオリド、ボロ
ントリクロリド等）が用いられる。中でもルイス酸、ス
ルホン酸（メタンスルホン酸）が好ましい。また、本反
応はメルカプタンまたはスルフィドの存在下に有利に進
行する場合がある。このようなメルカプタンとしては例
えば、Ｃ_１-Ｃ_８のアルキルメルカプタン類（例、メチ
ルメルカプタン、エチルメルカプタン、プロピルメルカ
プタン、イソプロピルメルカプタン、ブチルメルカプタ
ン、イソブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、
２−ペンチルメルカプタン、ネオペンチルメルカプタ
ン、ヘキシルメルカプタン、へプチルメルカプタン
等）、ジメルカプタン類（例、１，２−ジメルカプトエ
タン、１，２−メルカプトプロパン、１，３−ジメルカ
プトプロパン、１，４−メルカプトブタン、１，５−メ
ルカプトペンタン、１，６−メルカプトヘキサン等）、
メルカプト酸類（例、メルカプト酢酸、２−メルカプト
プロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、２−メル
カプトブタン酸等）、メルカプトアミン類（例、２−メ
ルカプトエチルアミン、３−メルカプトプロピルアミン
等）、アミノ酸類（例、システイン等）、芳香族メルカ
プタン（例、フェニルメルカプタン、ナフチルメルカプ
タン、p-クロロメルカプタン、メルカプトアニリン等）
が用いられる。スルフィドとしては例えば、置換基を有
していてもよいＣ_１-Ｃ_８のアルキルスルフィド類
（例、ジメチルスルフィド、エチルメチルスルフィド、
ジエチルスルフィド、メチルプロピルスルフィド、ブチ
ルメチルスルフィド、イソプロピルメチルスルフィド、
イソブチルメチルスルフィド、tert−ブチルメチルスル
フィド、２−（メチルチオ）エタノール、４−メチルチ
オ−１−ブタノール、エチル２−ヒドロキシエチルスル
フィド、クロロメチルメチルスルフィド、２−クロロエ
チルメチルスルフィド、エチレンスルフィド、プロピレ
ンスルフィド等）、芳香族スルフィド類（例、ジフェニ
ルスルフィド、ベンジルフェニルスルフィド、メチルｐ
−トリルスルフィド、チオアニソール、２−ブロモチオ
アニソール、４−ブロモチオアニソール、２−メチルチ
オアニリン、３−メチルチオアニリン等）、アミノ酸類
（例、メチオニン等）、ジスルフィド類（例、ジメチル
ジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジプロピルジス
ルフィド、ジブチルジスルフィド、ジイソプロピルジス
ルフィド、ジtert−ブチルジスルフィド、エチルメチル
ジスルフィド、メチルプロピルジスルフィド、ジシクロ
ヘキシルジスルフィド、ベンジルメチルジスルフィド、
ベンジルジスルフィド、アリルジスルフィド、ジフェニ
ルジスルフィド、ｐ−トリルジスルフィド、ジフルフリ
ルジスルフィド、２，２’−ジヒドロキシ−６，６’−
ジナフチルジスルフィド、２−ヒドロキシエチルジスル
フィド、３，３−ジチオジプロピオン酸、４，４’−ジ
チオブタン酸、シスチン等）が用いられる。中でもメル
カプタンが好ましいが、メチオニンもまた好適に用いら
れる。とりわけメチオニンとメタンスルホン酸との組み
合わせが好ましい。

【００２２】本反応は、通常溶媒中で行われ、反応を阻
害しない限りいかなる溶媒でも良く、このような溶媒と
しては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメ
タン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素
類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ニトロベンゼン等）、エーテル類（例、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等）、エステル類（酢酸メチル、酢酸エチ
ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキ
シエタノール等）などが用いられる。これら溶媒は、２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、前
記酸を溶媒として用いても良い。酸の使用量は、化合物
（I）に対して１〜２００当量、好ましくは１〜５０当
量である。メルカプタンの存在下に反応を行う場合、メ
ルカプタンの使用量は、化合物（I）に対して１〜１０
０当量、好ましくは、１〜２０当量である。反応温度
は、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜
１５０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜２４時
間、好ましくは、１〜１０時間である。かくして得られ
る化合物（III）は、公知の手段、例えば濃縮、液性変
換、溶媒抽出、結晶化等により容易に単離することがで
き、再結晶することでさらに高純度の化合物が得られ
る。

【００２３】本発明の製造法では、次に化合物（II）と
化合物（III）とを反応させて化合物（IV）を製造す
る。本反応は、通常塩基の存在下に行われる。塩基とし
ては、例えば３級アミン類（例、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ-エチルジイソ
プロピルアミン、Ｎ-メチルモルフォリン等）、芳香族
アミン類（例、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキ
ノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン等）、炭酸アルカリ金属（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム
等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-ブ
トキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等）などが用い
られる。本反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒は、
反応を阻害しない限りいかなる溶媒でもよく、例えばア
ルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエタノー
ル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，
２−テトラクロロエタン等）、芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等）、エーテル類
（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセ
トニトリル、プロピオニトリル等）、エステル類（酢酸
メチル、酢酸エチル等）、N,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド等が用いられる。これら溶媒は、２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物
（III）の使用量は化合物（II）に対して1〜１０等量、
好ましくは１〜５等量である。塩基の使用量は、化合物
（I）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量で
ある。また、反応温度は、通常−３０℃〜２００℃、好
ましくは、−１０℃〜１５０℃である。反応時間は、通
常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０時間で
ある。かくして得られる化合物（IV）は、公知の手段、
例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等により容易
に単離することができ、再結晶することでさらに高純度
の化合物が得られる。

【００２４】次に化合物（IV）のアミド部分を還元して
目的とする化合物（V）を製造する。本反応に用いられ
る還元剤としては例えば、金属水素化物（例、水素化ア
ルミニウム、水素化アルミニウムリチム、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ
素リチウム、ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミン酸ナトリウム等）、ボラン錯体（例、ボラン-T
HF錯体、カテコールボラン等）、ジブチルアルミニウム
ヒドリド及びこれら金属水素化物とルイス酸（例、塩化
アルミニウム、４塩化チタン、塩化コバルト、ボロント
リフルオリド等）との混合物が用いられる。本反応は、
通常溶媒中で行われる。該溶媒は、反応を阻害しない限
りいかなる溶媒でもよく、例えばアルコール類（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、メトキシエタノール等）、ハロゲン化
炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ベン
ゾトリフルオリド等）、エーテル類（例、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等）等が用いられる。これら溶媒は、２種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。還元剤の使用量は
化合物（IV）に対して０．５〜１０等量、好ましくは１
〜５等量である。反応温度は、通常−３０℃〜１５０
℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃である。反応時間
は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは、１〜１０
時間である。かくして得られる化合物（V）は、公知の
手段、例えば濃縮、液性変換、溶媒抽出、結晶化等によ
り容易に単離することができ、再結晶することでさらに
高純度の化合物が得られる。

【００２５】上記製造法において、原料として用いられ
る化合物（I）は例えば以下の方法によって製造するこ
とができる。

【化３５】 化合物（VI）をアミド化反応に付し、化合物（I）を得
る。化合物（VI）は容易に入手可能な公知化合物であ
り、合成法の具体例としては、特開平２−９６５５２号
公報、特開平６−２０６８５１号公報またはジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.）1326頁、1989年などに記載の方法などが挙げられ
る。また、化合物（VI）中、Rがメチルである化合物の
代表例である（1）１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メ
トキシナフタレン−２−酢酸の合成法は、例えばシンセ
ティック コミュニケーションズ（Synth. Commun.）11
巻、803-809頁、1981年等に、（2）１,２,３,４−テト
ラヒドロ−６−メトキシナフタレン−２−カルボン酸お
よび１,２,３,４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタ
レン−２−酪酸の合成法は、ジャーナル オブ ケミカ
ル ソサエティー パーキントランザクション I（J. C
hem. Soc. Perkin Trans.I）1889-1893頁、1976年等に
それぞれ記載されている。

【００２６】上記「アミド化反応」は、自体公知の方法
に準じて行えばよく、例えば、（1）脱水縮合剤の存在
下、化合物（III）と式 ＨＮＲ^１Ｒ^２で表される化合物
とを反応させる方法、または（2）化合物（III）の反応
性誘導体と式 ＨＮＲ^１Ｒ^２で表される化合物とを反応
させる方法などが挙げられる。上記反応（1）では、化
合物（III）、１当量〜５当量の式 ＨＮＲ^１Ｒ^２で表さ
れる化合物および１当量〜２当量の脱水縮合剤を不活性
溶媒中、室温下、１０時間〜２４時間反応させる。必要
に応じ、１当量〜１.５当量の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢＴ）および（または）１当量〜５当
量の塩基（例、トリエチルアミンなど）を添加して反応
を行ってもよい。該「脱水縮合剤」としては、例えばジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（ＷＳＣ）などが挙げられる。中でもＷＳＣが
好ましい。不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶
媒（好ましくはアセトニトリル）、アミド系溶媒（好ま
しくはＤＭＦ）、 ハロゲン化炭化水素系溶媒（好まし
くはジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくはＴ
ＨＦ）などの単独またはこれらの二種以上を混合して用
いることができる。

【００２７】上記反応（2）では、化合物（VI）の反応
性誘導体および１当量〜５当量（好ましくは１当量〜３
当量）の式 ＨＮＲ^１Ｒ^２で表される化合物を不活性溶
媒中、−２０℃〜５０℃（好ましくは室温）、５分間〜
４０時間（好ましくは１時間〜１８時間）反応させる。
必要に応じ、１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３
当量の塩基を共存させて反応を行ってもよい。化合物
（VI）の「反応性誘導体」としては、酸ハライド（例、
酸クロリド、酸ブロミドなど）、混合酸無水物（例、Ｃ
_１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ_{６−１ ０}アリール−カ
ルボン酸またはＣ_１−６アルキル炭酸との酸無水物な
ど）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフ
ェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど）が挙げ
られる。該「置換基を有していてもよいフェノール」の
「置換基」としては、ハロゲン原子、ニトロ、ハロゲン
化されていてもよいＣ_１−６アルキルまたはハロゲン化
されていてもよいＣ_１−６アルコキシが１ないし５個挙
げられる。「置換基を有していてもよいフェノール」の
具体例としては、フェノール、ペンタクロロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール、ｐ−ニトロフェノール
などが挙げられる。反応性誘導体として、好ましくは酸
ハライドである。「塩基」としては、前記工程１で詳述
した塩基と同様のものが挙げられ、好ましくは、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリ
エチルアミン、ピリジンなどである。不活性溶媒として
は、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶
媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケ
トン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などを単独または
これらの二種以上を混合して用いることができる。中で
も、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルムな
どが好ましい。

【００２８】上記の本発明の製造法において得られる化
合物（V）のうち、(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキ
シ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩
酸塩１水和物〔以下、化合物（V′）と称することがあ
る〕は、新規であり、通常条件下で長期間保存しても変
質せず、安定性に極めて優れている。化合物（V′）
は、粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約２３．
１、約５．１７、約４．７２、約４．５６、約４．３
８、約４．１０、約３．９３、約３．７４、約３．１
６、約３．０９オングストロームに特徴的ピークを有す
る回析パターンを示す。化合物（V′）は、優れたβア
ミロイド蛋白産生・分泌阻害作用を有するため、βアミ
ロイド蛋白に起因する疾患の予防・治療に有効である。
また、化合物（V′）は毒性も低く、脳内移行性が優れ
ている。従って、化合物（V′）は、安全に、哺乳動物
（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツ
ジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒトなど）のβアミロイ
ド蛋白、特にβアミロイド蛋白の産生・分泌に起因する
疾患などの予防・治療剤として有用である。該疾患とし
ては、例えば、老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン
症、パーキンソン病等の疾患、アミロイドアンジオパシ
ー、脳血管障害時のβアミロイド蛋白による障害などが
挙げられ、なかでも化合物（V′）はアルツハイマー病
に対して特に好適である。

【００２９】化合物（V′）は、自体公知の手段に従っ
て製剤化することができ、化合物（V′）そのまま、あ
るいは薬理学的に許容される担体を製剤化工程において
適宜、適量混合することにより医薬組成物、例えば、錠
剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆
粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射
剤、坐剤、徐放剤などとして、経口的または非経口的
(例、局所、直腸、静脈投与等)に安全に投与することが
できる。該医薬組成物中、化合物（V′）の含有量は、
剤全体の通常約０．１〜１００重量％である。投与量
は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、
例えば、アルツハイマー病治療薬として、成人(約６０k
g)に対し、経口剤として、1回当たり、有効成分（化合
物（V′）として約０．１〜５００mg、好ましくは約１
〜１００mg、さらに好ましくは５〜１００mgであり、１
日１〜数回に分けて投与することができる。該医薬組成
物の製造に用いられる薬理学的に許容される担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質があげられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげ
られる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色
剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いること
もできる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D-マ
ンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロー
ス、軽質無水ケイ酸などが用いられる。滑沢剤として
は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられ
る。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、
D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
などが用いられる。崩壊剤としては、例えば、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウム、L-ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどが用いられる。溶剤としては、例
えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられ
る。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化剤として
は、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子
などが用いられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ
糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D-
マンニトールなどが用いられる。緩衝剤としては、例え
ば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝
液などが用いられる。無痛化剤としては、例えば、ベン
ジルアルコールなどが用いられる。防腐剤としては、例
えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。抗酸化剤とし
ては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いら
れる。

【００３０】

【実施例】以下に参考例、実施例を挙げて説明するが本
発明はこれらに限定されるものではない。

【００３１】参考例 1 2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸 6-メトキシ-1-テトラロン1150g、40%グリオキシル酸水
溶液1812g、ジグリム2300mlおよび純水638mlを混合し
た。室温でかき混ぜながら濃硫酸283mlを滴加し、103〜
105℃で6時間攪拌した。反応液を水冷して1時間攪拌
後、析出結晶をろ取し、純水1.6Lで5回洗浄した。50℃
で減圧乾燥すると淡茶黄色結晶の表題化合物1215g（収
率80.2%）が得られた。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 2.98-3.03(2H, m) , 3.4
1-3.45(2H, m) , 3.89(3H, s) , 6.73(1H, d) , 6.87-9
1(2H, m) , 8.09(1H, d)．

【００３２】参考例 2 2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸 2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イリデン)酢酸12
12g、酢酸 3636mlおよび純水1357mlを混合した。この懸
濁液に亜鉛粉末409gを少量づつ添加し、2時間加熱還流
後、熱時ろ過して亜鉛を除去した。80℃に加温した酢酸
606mlで容器および亜鉛を洗浄し、ろ液に温水2885mlを
滴加後、水冷して1時間攪拌した。析出結晶をろ取し、
純水1.45Lで4回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると茶黄色
結晶の表題化合物1173g（収率95.9%）が得られた。¹ H-NMR(300MHz, DMSO) ppm ; 1.92(1H, m), 2.12(1H,
m), 2.38(1H, m), 2.72(1H, m), 2.84-3.06(3H, m), 3.
84(3H, s), 6.90(2H, m), 7.84(1H, m)．

【００３３】参考例 3 N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)ア
セトアミド 2-(6-メトキシ-1-オキソテトラリン-2-イル)酢酸1170
g、アセトニトリル 7020mlおよびトリエチルアミン 733
mlを混合した。窒素気流下、ピバロイルクロリド645ml
を5〜10℃で滴加し、同温度で1時間攪拌後、ジメチルア
ミン塩酸塩 611gを添加し、トリエチルアミン 1047mlを
1〜10℃で滴加し、室温で攪拌した。反応液に純水3510m
l添加し、酢酸エチル 14.04Lで抽出し、有機層を5%炭酸
水素ナトリウム水溶液3510mlで2回、純水3510mlで洗浄
した。有機層を減圧下に濃縮し、残留液量が3510gにな
るように調整する。残留液にジイソプロピルエーテル27
50mlを添加して結晶化し、さらにジイソプロピルエーテ
ル 6030mlを滴加し、氷冷下に１時間攪拌した。析出結
晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル2.20Lで2回洗浄
後、50℃で減圧乾燥すると茶黄色結晶の表題化合物1061
g（収率81.3%）が得られた。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 1.91(1H, m) , 2.26-3.3
4(2H, m) , 2.93(1H, m), 2.99(3H, s) , 3.08(3H, s)
,3.10-3.21(3H, m) , 3.85(3H, s) , 6.68(1H,d) , 6.
81(1H, m) , 7.99(1H, d)．

【００３４】参考例 4 N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリ
ン)アセトアミド N,N-ジメチル-(6-メトキシ-1-オキソ-2-テトラリン)ア
セトアミド1056g,メタノール5280mlを混合し、N₂気流下
5〜20℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム 198.8gをジ
メチルアセトアミド 1190mlに溶解した溶液を滴加後、
加温し内温33〜35℃で2.5時間攪拌した。反応液を冷却
し5〜10℃で塩酸を滴加して中和後、純水5280mlを加え
て約半量まで減圧濃縮し、残留液に純水5280mlを加えて
再び減圧濃縮し、残留液量が5280gとなるように調整し
た。析出結晶をろ取し冷水2020mlで洗浄し、40℃で減圧
乾燥すると淡黄色結晶の表題化合物870.8g（収率81.8
%）が得られた。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 1.56-1.63(1H, m) , 1.9
3-1.97(1H, m) ,2.25-2.28(1H, m) ,2.28-2.46(1H, m)
, 2.63-2.90(3H, m) ,2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) ,3.
69(1H,bs), 3.78(3H, s) , 4.43(1H,d), 6.58-6.63(1H,
m) , 6.74-6.79(1H, m) , 7.48(1H, d)．

【００３５】参考例 5 N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナフタレ
ン)]アセトアミド N,N-ジメチル-(1-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-テトラリ
ン)アセトアミド866.0g、 トルエン4330ml、p-トルエン
スルホン酸水和物 17.3gを混合し、３時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却してから5%炭酸水素ナトリウ
ム水溶液2165mlで2回、純水2165mlで洗浄後、有機層を
減圧下に濃縮すると表題化合物764.7g（収率94.8%）が
得られた。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) ppm ; 2.30(2H, t) , 2.82(2H,
t) , 2.98(3H, s) , 3.04(3H, s) , 3.25(2H, s) , 3.
79(3H, s) , 6.21(1H, s) , 6.65-6.68(2H, m) ,6.92(1
H, m)．

【００３６】参考例 6 (+)-N,N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセトア
ミド 1Lオートクレーブにビス［［（S）-[2,2'-ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル ]］ジクロロルテニ
ウム］トリエチルアミン 0.338gを添加し、アルゴン置
換し、 N,N-ジメチル-[6-メトキシ-2-(3,4-ジヒドロナ
フタレン)]アセトアミド 190gをエタノール 570mLに溶
解した溶液をアルゴン加圧下にて1Lオートクレーフ゛に注入し
た。水素圧は5MPa〜4MPaを維持しながら、70℃で20時間
反応した。30℃まで冷却し、1Lオートクレーブより反応
液を取出し、減圧下に溶媒留去し、285gに調製した。ジ
イソプロピルエーテル 630mLを加え共沸し、残留液量を
305gとした。ついでイソプロピルエーテル550mL添加し
て60℃で加熱溶解し、活性炭9.5gを加え60℃で15min攪
拌後、活性炭をろ別し、ろ液を室温にて攪拌した。析出
した結晶をろ取しジイソプロピルエーテル190mLで洗浄
し、40℃で減圧乾燥すると白色結晶の表題化合物163g
（収率85％）が得られた。¹ H-NMR(300MHz,CDCl₃) ppm ; 1.34-1.48(m,1H),1.95-2.
01(m,1H),2.29-2.46(m,4H),2.79-2.91(m,3H),2.97(s,3
H),3.02(s,3H),3.76(s,3H),6.61-6.69(m,2H),6.96(d,1
H,J=8.3Hz).

【００３７】実施例１ (+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)アセ
トアミド

【化３６】 メタンスルホン酸1638mLに室温でDL-メチオニン362.8g
と(+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テトラリン)アセ
トアミド 546.0gを少量ずつ添加して溶解した。窒素気
流下、加熱し内温110℃で8時間反応した。反応液を冷却
して内温10℃とし、メタノール2730mL、冷水1092mL、冷
25%アンモニア水を順に滴下してpH7.0に調整した。30℃
で1時間撹拌後、析出結晶をろ取し、メタノール：市水
(1:2) 1640mLで2回洗浄した。50℃で恒量になるまで減
圧乾燥すると表題化合物が黄色結晶として475.3g（収率
87.7%）得られた。¹ H-NMR （300MHz, DMSO-d₆) δ : 1.32-1.36(1H, m),
1.82-1.86(1H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.22-2.32(3H,
m), 2.63-2.74(3H, m), 2.83(3H, s), 2.96(3H, s, 6.4
5-6.50(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.1Hz), 8.96(1H, s).

【００３８】実施例２ (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テ
トラリン)アセトアミド

【化３７】 DMF 1133mLに4-ヒドロキシメチルビフェニル 378.6gを
溶解し、内温20℃以下で塩化チオニル177.6mLを滴加す
る。室温で1.5時間反応した。反応液に酢酸エチル 2267
mLを添加し10℃に冷却後、市水 1133mLを20℃以下で滴
下した。有機層を分取し10%炭酸ナトリウム水溶液 1133
mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液 1133mL、水 1133mLの
順に洗浄した。有機層を分取し減圧下に濃縮し残留液量
が763gになるように調整し、DMF 872mLを加え再び減圧
濃縮して残存酢酸エチルを留去すると4-クロロメチルビ
フェニルのDMF溶液1286g（含量：32.1%，収率99.1%）得
られた。このDMF溶液に(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキ
シ-2-テトラリン)アセトアミド435.9g, 炭酸カリウム 5
16.4gとDMF436mLを添加し、窒素気流下、内温80℃で3時
間攪拌した。反応液にメタノール1308mLを添加し、内温
60℃付近を保ちながら水1744mLを滴加し、60℃で30分攪
拌した。さらに、40℃で1時間攪拌後、析出結晶をろ取
し、メタノール1744mL次いで40℃に加温した水2180mLで
2回洗浄した。50℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄
色結晶として726.8g（収率96.7%）得られた。¹ H-NMR （300MHz, CDCl₃）δ : 1.42-1.48(1H, m), 1.9
7-2.04(1H, m), 2.30-2.47(4H, m), 2.79-2.91(3H, m),
2.97(3H, s) , 3.01(3H, s) , 5.06(2H, s), 6.73-6.7
8(2H, m), 6.97 (1H, d, J=8.3Hz), 7.34-7.62(9H, m).

【００３９】実施例３ (R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメ
チルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物

【化３８】 (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-テ
トラリン)アセトアミド 695gをトルエン 3475mLに懸濁
し、窒素気流下、内温20℃以下でジヒドロ−ビス（２-
メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（70%トルエ
ン溶液） 562gを滴下した。室温で1.5時間攪拌後、20℃
以下で4N水酸化ナトリウム水溶液695mLを滴下し室温で3
0分間攪拌後、有機層を分取した。さらに有機層を1N水
酸化ナトリウム水溶液695mLで2回、水1390mLで2回で洗
浄した。有機層にトルエン348mLを加えて60℃に加熱
し、濃塩酸175mL（含量：36%）を滴下した。 氷冷下、1
時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン695mL、50%メ
タノール水溶液1390mLで洗浄した。40℃で減圧乾燥する
と表題化合物が淡黄色結晶として723g（収率：94.4%）
得られた。粉末Ｘ線結晶回析パターンを図１に示す（測
定装置：Rigaku RINT2500V(ultraX18)（理学電気
（株）））。

【００４０】粉末Ｘ線結晶回折のデータ 回折角：２θ（°） 面間隔：ｄ値（オンク゛ストローム） ３．８２ ２３．１ １７．１ ５．１７ １８．８ ４．７２ １９．４ ４．５６ ２０．２ ４．３８ ２１．７ ４．１０ ２２．６ ３．９３ ２３．７ ３．７４ ２８．２ ３．１６ ２８．９ ３．０９

【００４１】¹H-NMR （300MHz, DMSO-d₆) δ : 1.32-1.
40( 1H, m), 1.62-1.74(3H, m), 1.82-1.90(1H, m), 2.
28-2.38(1H, m), 2.74(6H, s), 2.76-2.82(3H, br), 3.
08-3.16(2H, m), 5.09(2H, s), 6.72-6.80(2H, m), 6.9
6(1H, d, J=8.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.44-7.54(4H,
m), 7.64-7.72(4H, m), 10.4(1H, br).

【００４２】実施例４ (R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメ
チルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸塩 １水和物の精
製 実施例３で得られた粗(R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メト
キシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン
塩酸塩 １水和物479.8gをテトラヒドロフラン3186ml、
水864mlの混合物に、60℃で溶解した。活性炭24gを加え
60℃で30分間攪拌した。活性炭をろ去し、テトラヒドロ
フラン336ml、水216mlの混合物で洗浄した。ろ液を60℃
に加熱し、攪拌しながらテトラヒドロフラン2688mlを滴
下した。室温まで戻し、さらに５〜10℃で２時間攪拌
後、析出した結晶を遠心ろ取した。テトラヒドロフラン
216ml、水744mlの混合物で洗浄して、純粋な標題化合物
を得た（390.5g, 85%）。

【００４３】

【発明の効果】本発明の製造法は、同一分子内に存在す
るアミド結合を切断せずエーテル結合のみを選択的に切
断し、また、３級アミンの４級塩化が起こらないため、
アミロイドβ蛋白分泌、蓄積阻害作用を有するアミン誘
導体を高収率、高品質で得ることができ、簡便かつ工業
的に有利な製造法である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回析
パターンを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 235/34 235/34 // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA03 AA04 FA07 GA09 GA22 KA16 KA17 MA01 MA04 NA03 NA14 ZA16 4H006 AA01 AA02 AA03 AB21 AC43 AC52 AC81 BE22 BE23 BE90 BJ50 BN30 BP60 BV22

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
   し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有してい
   てもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する
   窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素
   環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していても
   よいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４
   ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価の
   Ｃ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物
   またはその塩のエーテル結合を選択的に切断することを
   特徴とする、式 【化２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】 酸とメルカプタンまたはスルフィドの存
   在下でエーテル結合を選択的に切断する請求項１記載の
   製造法。
3. 【請求項３】 酸がルイス酸である請求項２記載の製造
   法。
4. 【請求項４】 酸がスルホン酸である請求項２記載の製
   造法。
5. 【請求項５】 メタンスルホン酸とメチオニンの存在下
   でエーテル結合を選択的に切断する請求項１記載の製造
   法。
6. 【請求項６】 Ｒがそれぞれ置換基を有していてもよい
   Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_７−１９アラルキル基である
   請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】 (+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テト
   ラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断し
   て、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリン)
   アセトアミドを製造する請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】 式 【化３】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示
   し、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有してい
   てもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接する
   窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素複素
   環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有していても
   よいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよい４
   ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２価の
   Ｃ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化合物
   またはその塩のエーテル結合を選択的に切断して、式 【化４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩を製造し、さらに式 Ｘ−Ｌ ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
   は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
   は水酸基を示す。］で表される化合物と反応させて、式 【化５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付すること
   を特徴とする式 【化６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
   物またはその塩の製造法。
9. 【請求項９】 Ｘが置換基を有していてもよい環集合芳
   香族基または置換基を有していてもよい縮合芳香族基で
   ある請求項８記載の製造法。
10. 【請求項１０】 (+)-N, N-ジメチル-(6-メトキシ-2-テ
    トラリン)アセトアミドのエーテル結合を選択的に切断
    して、(+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-テトラリ
    ン)アセトアミドを製造し、さらに4-クロロメチルビフ
    ェニルと反応させて、(+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェ
    ニリル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドを製造
    し、ついで還元反応に付して、(R)-(+)-6-(4-ビフェニ
    リル)メトキシ-2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テ
    トラリン 塩酸塩 １水和物を製造する請求項８記載の
    製造法。
11. 【請求項１１】 式 【化７】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
    する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
    複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
    い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
    価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
    合物またはその塩。
12. 【請求項１２】 (+)-N, N-ジメチル-(6-ヒドロキシ-2-
    テトラリン)アセトアミドである請求項１１記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】 式 【化８】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
    する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
    複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
    い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
    価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を、Ｘは置換基を有して
    いてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい
    環状基を示す。］で表される化合物またはその塩。
14. 【請求項１４】 (+)-N, N-ジメチル-(6-(4-ビフェニリ
    ル)メトキシ-2-テトラリン)アセトアミドである請求項
    １３記載の製造法。
15. 【請求項１５】 式 【化９】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
    する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
    複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
    い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
    価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
    合物またはその塩と式 Ｘ−Ｌ ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
    は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
    は水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させるこ
    とを特徴とする、式 【化１０】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩の製造法。
16. 【請求項１６】 式 【化１１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２は水素原子または置換基を有し
    ていてもよいＣ_１−６アルキル基を示すか、または隣接
    する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい含窒素
    複素環を形成していてもよく、Ａ環は置換基を有してい
    てもよいベンゼン環を、Ｂ環は置換基を有していてもよ
    い４ないし８員環を、Ｙは置換基を有していてもよい２
    価のＣ_１-６脂肪族炭化水素基を示す。］で表される化
    合物またはその塩と式 Ｘ−Ｌ ［式中、Ｘは置換基を有していてもよい炭化水素基また
    は置換基を有していてもよい環状基を、Ｌは脱離基また
    は水酸基を示す。］で表される化合物とを反応させて、
    式 【化１２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩を製造し、ついで還元反応に付すること
    を特徴とする式 【化１３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
    物またはその塩の製造法。
17. 【請求項１７】 (R)-(+)-6-(4-ビフェニリル)メトキシ
    -2-[2-(N, N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン 塩酸
    塩 １水和物。
18. 【請求項１８】 粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ
    値）約２３．１、約５．１７、約４．７２、約４．５
    ６、約４．３８、約４．１０、約３．９３、約３．７
    ４、約３．１６、約３．０９オングストロームに特徴的
    ピークを有する回析パターンを示す請求項１５記載の化
    合物。
19. 【請求項１９】 請求項１７記載の化合物を含有してな
    る医薬組成物。
20. 【請求項２０】 アルツハイマー病予防・治療剤である
    請求項１９記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 哺乳動物に対して、請求項１７記載の
    化合物を含有することを特徴とするアルツハイマー病の
    予防または治療方法。
22. 【請求項２２】 アルツハイマー病予防・治療剤を製造
    するための請求項１７記載の化合物の使用。