ITRM20000491A1

ITRM20000491A1 - Formulazione farmaceutica di propionato di fluticasone.

Info

Publication number: ITRM20000491A1
Application number: IT2000RM000491A
Authority: IT
Inventors: Alan Leslie Cripps; Paul Johnson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-09-11
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2002-03-11
Also published as: DE60031504D1; FR2843882B1; ITRM20000491A0; WO2001019342A2; GB0022222D0; IT1317904B1; GB2354007B; ATE343374T1; GB2354007A; FR2848453B1; US20040157815A1; FR2843882A1; CA2317999A1; FR2848453A1; US20030086876A1; FR2798290A1; EP1143930B8; ES2274803T3; US20040037783A1; FR2820322B1

Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE dal titolo: "FORMULAZIONE FARMACEUTICA DI PROPIONATO DI FLUTICASONE"

DESCRIZIONE

Fondamento dell'invenzione

Campo dell'invenzione

La presente invenzione riguarda una formulazione farmaceutica per l'impiego nella somministrazione di farmaci per inalazione. in particolare, la presente invenzione riguarda una formulazione farmaceutica di propionato di fluticasone per l'impiego in inalatori a dose misurata (MDI). L'invenzione riguarda anche metodi per la loro preparazione e il loro impiego in terapia .

Descrizione della tecnica fondamentale

Gli inalatori sono dispositivi noti per la somministrazione di materiali farmaceuticamente attivi per il tratto respiratorio mediante inalazione. Tali materiali attivi comunemente erogati per inalazione includono broncodilatatori quali β2-agonisti e anticolinergici, corticosteroidi, antiallergici e altri materiali che possono venire efficacemente somministrati per inalazione, aumentando così l'indice terapeutico e riducendo gli effetti collaterali del materiale attivo .

S-fluorometilesteri di acido (6a, 11b, 16a, 17a) -6,9-difluoro-ll-idrossi-16-metil-3-osso-17-(1-ossopropossi) -androsta-1,4-dien-17-carbotioico, è stato descritto come uno steroide antiinfiammatorio dal brevetto USA n° 4.335.121. Questo composto è anche noto mediante il nome generico di propionato di fluticasone ed è stato finora ampiamente riconosciuto come uno steroide altamente efficace nel trattamento di malattie infiammatorie, quali asma e malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).

Inalatori a dose misurata (MDI) sono i tipi più comuni di un ampio campo di tipi di inalatori e utilizzano un propellente liquefatto per espellere goccioline contenenti il prodotto farmaceutico al tratto respiratorio come un aerosol. Formulazioni di MDI vengono generalmente caratterizzate come formulazione in soluzione oppure formulazione in sospensione.

I propellenti per aerosol più comunemente impiegati per farmaci sono stati Freon 11 (CC13F) in miscuglio con Freon 12 (CCl2F2) e Freon 114 (CF2C1.CF2C1). Inoltre, si crede ora che questi propellenti provochino la disintegrazione dell'ozono stratosferico, ed il loro impiego è progressivamente ridotto per eliminare l'impiego di tutti i propellenti per aerosol contenenti CFC. Vi è perciò una necessità di fornire una formulazione per aerosol per farmaci che impiegano i cosiddeti propellenti "favorevoli per ozono".

Idrofluoroalcani (HFA; noti anche come idrofluorocarburi oppure HFCs) non contengono cloro e sono considerati meno distruttivi per l'ozono e così sono stati proposti sostituiti per CFCs. In particolare, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano (HFA 227) sono stati riconosciuti per essere migliori candidati per propellenti non CFC.

La efficacia di un dispositivo di aerosol, quale MDI, è una funzione della dose depositata in corrispondenza dell’opportuno sito nei polmoni, la deposizione viene influenzata da diversi fattori, dei quali uno dei più importanti è la dimensione aerodinamica della particella. Particelle solide e, oppure goccioline in una formulazione per aerosol possono essere caratterizzate dal loro diametro aerodinamico medio di massa {MMAD, il diametro attorno al quale diametri aerodinamici di massa sono ugualmente distribuiti).

La deposizione di particella nel polmone dipende grandemente da tre meccanismi fisici:

1. Impatto, una funzione della inerzia di particelle;

2. Sedimentazione dovuta alla gravità; e

3. Diffusione risultante dal moto Browniano di particelle fini, submicrometriche (<1 μm). La massa delle particelle determina quale dei tre meccanismi principali predomina.

Il diametro aerodinamico efficace è una funzione della dimensione, forma e densità delle particelle e influenzerà la grandezza delle forze che agiscono su di esse. Ad esempio, mentre gli effetti di inerzia e di gravità aumentano con l'aumentare della dimensione delle particelle la densità delle particelle, gli spostamenti prodotti per diffusione diminuiscono. Nell'esercizio, la diffusione gioca una piccola parte nella deposizione dagli aerosol farmaceutici. L'impatto e la sedimentazione possono venire assicurati da una misurazione del MMAD che determina lo spostamento attraverso le linee di corrente sotto l'influenza rispettivamente di inerzia e gravità.

Particelle di aerosol di MMAD equivalente a GSD (deviazione standard geometrica) hanno deposizioni nel polmone simili che non corrispondono alla loro composizione, la GSD è una misurazione nella variabilità dei diametri di particelle aerodinamiche.

Per la terapia di inalazione vi è qui una preferenza per aerosol nei quali le particelle per inalazione hanno un diametro di circa 0,5 fino a 5 μm . Particelle che hanno diametro maggiore di 5 μm vengono depositate primariamente dall'impatto inerziale nella ortofaringe, particelle di diametro di 0,5 fino a 5 μm , influenzate principalmente da gravità, sono ideali per la deposizione nelle vie aeree conduttive, e particelle del diametro di 0,5 fino a 3 μm sono desiderabili per erogazione di aerosol alla periferia dei polmoni. Particelle inferiori a 0,5 mm possono venire espirate.

Particelle respirabili vengono generalmente considerate per essere quelle con diametro aerodinamici inferiori a 5 μm. Queste particelle, in particolare quelle con un diametro di circa 3 μm sono depositate efficacemente nel tratto respiratorio inferiore per sedimentazione.

E' stato recentemente dimostrato nei pazienti con ostruzione del flusso di aria blanda e grave, che la dimensione delle particelle di scelta per un β2-agonista oppure per un aerosol anticolinergico, dovrebbe essere approssimativamente 3 /xm (Zaanem, P et al., Int. J. Pharm. (1994) 107, 211-217, int. J. Pharm. (1995) 114, 111-115, Thorax (1996), 51, 977-980) .

Molti dei fattori relativi al MMD di particelle sono relativi a goccioline, e sono anche importanti i fattori aggiuntivi di regime di evaporazione di solvente e di tensione superficiale .

Nelle formulazioni in sospensione, la dimensione di particelle in linea di principio viene regolata durante la fabbricazione dalla dimensione alla quale il farmaco solido viene ridotto, usualmente per micronizzazione. Tuttavia, se il farmaco sospeso ha la più elevata solubilità nel propellente, un procedimento noto come Ostwald Ripening può portare alla crescita della dimensione di particelle. Quindi particelle possono avere tendenza ad aggregazione oppure ad adesione a parti del MDI ad esempio flaconcino oppure valvola.

L'effetto di Ostwald Ripening è particolarmente della deposizione di farmaco può essere particolarmente grave per farmaci potenti (che comprendono propionato di fluticasone) per i quali è necessaria che vengano formulati in dosi basse. Formulazioni in soluzione non soffrono da questi svantaggi, ma soffrono da alcuni differenti nel fatto che la dimensione di particelle oppure delle goccioline è una funzione del regime di evaporazione del propellente dalla formulazione, e dal tempo tra il rilascio della formulazione dal flaconcino e il momento della inalazione. Così, essa può essere sottoposta a considerevole variabilità è generalmente difficile da controllare.

Oltre al suo impatto sul profilo terapeutico di un farmaco, la dimensione delle particelle per aerosol ha un impatto importante sul profilo di effetto collaterale di un farmaco. Ad esempio, è ben noto che la deposizione sull'ortofaringe di formulazioni per aerosol di steroidi può dare come risultato effetti collaterali quali candidiasi della bocca e della gola. Di conseguenza, la deposizione nella gola di tali formulazioni di aerosol deve venire generalmente evitata. Inoltre, un sistema di esposizione più elevato alle particelle di aerosol dovuto alla penetrazione nel polmone profondo può accrescere gli effetti sistemici non desiderati di certi farmaci. Ad esempio la esposizione sistemica a certi steroidi può produrre effetti collaterali sul metabolismo e crescita ossea.

Sommario dell'invenzione

Così, secondo la presente invenzione, noi formiamo una formulazione per farmaceutica per aerosol, per l'impiego in un inalatore a dose misurata, che comprende

(i) propionato di fluticasone e

(ii) un propellente di idrofluoroalcano (HFA), e caratterizzato dal fatto che il propionato di fluticasone è propriamente disciolto nella formulazione.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

La formulazione secondo la invenzione conterrà generalmente un agente di solubilizzazione per aiutare la solubilizzazione del propionato di fluticasone nella formulazione. Agenti di solubilizzazione idonei includono glicole propilenico ed etanolo, preferibilmente etanolo.

Altri agenti di solubilizzazione idonei includono eteri (ad esempio etere dimetilico). Possono venire anche impiegati alcani. Un ulteriore agente di solubilizzazione interessante è dimetossimetano (metilale) che ha buone proprietà solventi. Noi abbiamo anche trovato che l'etilacetato è un agente di solubilizzante con buone proprietà solventi.

Come un particolare aspetto della invenzione noi forniamo una formulazione per aerosol che comprende (i) propionato di fluticasone, (ii) un propellente di idrofluoroalcano (HFA), (iii) un componente di bassa volatilità per aumentare il diametro aerodinamico medio massimo (MMAD) delle particelle di aerosol per erogazione dell ' inalatore e (iv) un agente di solubilizzazione in quantità sufficiente per solubilizzare il propionato di fluticasone nella formulazione.

La presenza del componente di bassa volatilità nella formulazione in soluzione accresce la massa di particelle fini (FPM) come definito dal contenuto delle fasi 3-5 di un Andersen Cascade Impactor per la erogazione della formulazione relativa a formulazioni in soluzione che tralasciano questo componente. Formulazioni in soluzione che tralasciano il componente di più elevata volatilità, danno generalmente origine ad una distribuzione della dimensione di particelle che hanno un contenuto più elevato di particelle più fini; tali distribuzioni generalmente non si adattano alla distribuzione delle formulazioni in sospensione commercializzate esistenti le quali contengono il CFC e possono perciò non essere bioequivalenti .

Esempi di propellenti di HFA includono 1,1,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) e 1,1,1,2 ,3,3,3-eptafluoro-n-propano (HFA227) e loro miscugli. Il propellente preferito è 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a). Un propellente alternativo interessante è 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-n-propano (HFA227).

Il componente di bassa volatilità preferito è glicerolo, glicole propilenico oppure glicole polietilenico (ad esempio PEG 200 oppure PEG 400), in modo speciale glicerolo. Il glicole polietilenico è anche di interesse particolare, specialmente PEG 400. Preferibilmente esso è presente in una quantità di 0,5 fino a 3% (peso/peso) specialmente attorno ad 1% (peso/peso).

L'agente di solubilizzazione preferito è etanolo .

Più specificatamente, la presente invenzione può venire definita come una formulazione farmaceutica per aerosol la quale comprende:

(i) propionato di fluticasone,·

(ii) 1,1,1,2-tetraf luoroetano (HFA 134a);

(iii) 0,5-3% (peso/peso) di glicerolo,· e

(iv) un agente di solubilizzazione (in particolare etanolo) in quantità sufficiente per solubilizzare il propionato di fluticasone nella formula .

Noi preferiamo che la formulazione sia idonea per la erogazione di una quantità terapeutica di propionato di fluticasone in uno oppure due erogazioni. Preferibilmente, la formulazione sarà idonea per erogare 25-250 μg per erogazione, specialmente 25 μg, 50 μg, 125 μg, oppure 250 /μg per erogazione. Tuttavia, come menzionato precedentemente, la quantità di etanolo richiesta per sciogliere elevate concentrazioni di propionato di gluticasone può tendere a ridurre la pressione di vapore del propellente ad un livello non desiderabile. La pressione di vapore sarà desiderabilmente al disopra di circa 50 ps. Perciò, la formulazione è più idonea per erogare 25-125 μg per erogazione, specialmente 25-50 μg per erogazione .

La formulazione secondo l'invenzione verrà impiegata in unione con una valvola di misurazione idonea. Noi preferiamo che la formulazione venga erogata per mezzo di una valvola di misurazione in grado di erogare un volume di tra-50 μl e 100 μl, ad esempio 50 μl oppure 63 μl . Ε' idonea anche una erogazione di 100 μl. Quando viene impiegato un volume di misurazione di 50 μl, la concentrazione finale di propionato di fluticasone erogato per erogazione sarà 0,1% peso/volume (il che eguaglia a 0,1 g di propionato di fluticasone per 100 ml di formulazione) oppure approssimativamente a 0,083% peso/peso (il che è uguale a 0,083 g di propionato di fluticasone per 100 g di formulazione) per una dose di 50 μg, 0,25% (peso/volume), oppure approssimativamente 0,21% (peso/peso) per una dose di 125 μg , 0,5% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,42% {peso/peso) per una dose di 250 μg e 0,05% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,042% (peso/peso) per una dose di 25 μg. Dove viene impiegato un volume di misurazione di 63 μΐ, la concentrazione finale di propionato di fluticasone è somministrata per erogazione sarà 0,079% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,067% (peso/peso) per una dose di 50 μg, 0,198% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,167% (peso/peso) per una dose di 125 μg, 0,397% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,333% (peso/peso) per una dose da 250 μg e 0,04% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,033% (peso/peso) per una dose da 25 μg. Quando viene impiegato un volume di misurazione di 100 μΐ, la concentrazione finale di proprionato di fluticasone somministrata per erogazione sarà 0,05% peso/volume (che uguaglia a 0,05% di propionato di fluticasone per 100 ml di formulazione) oppure approssimativamente 0,042% peso/peso) che uguaglia 0,042 g di propionato di fluticasone per 100 g di formulazione) per una dose da 50 μg, 0,125% (peso/volume) oppure approssimativamente 0,11% (peso/peso) per una dose da 125 μg, 0,125% peso/volume) oppure approssimativamente 0,21% (peso/peso) per una dose da 250 μg e 0,025% {peso/volume) oppure approssimativamente 0,021% (peso/peso) per una dose da 25 μg. Le forme peso/peso precedentemente quotate sono approssimate nel fatto che esse non compensano nell'assortimento in densità tra HFA 134a ed etanolo, tuttavia le forme precise possono venire facilmente determinate.

La formulazione è massimamente idonea per concentrazioni di propionato di fluticasone nell'intervallo di 0,025 fino a 0,25% (peso/volume), preferibilmente 0,025 fino a 0,15% (peso/volume), più preferibilmente 0,035 fino a 0,15% (peso/volume), in particolare 0,04 fino a 0,1% (peso/volume). E' anche particolarmente interessante una concentrazione di 0,025 fino a 0,04% (peso/volume). Le formulazioni della presente invenzione contenenti tali basse concentrazioni di propionato di fluticasone, possono avere particolari vantaggi di stabilità fisica relative alle formulazioni in sospensione contenenti la stessa in cui le particelle di propionato di fluticasone possono essere soggette a Ostwald Ripening oppure a deposizione di farmaco sulla parete del flaconcino oppure su parti della valvola come sopra illustrato. La deposizione di farmaco è specialmente problematica in formulazioni a sospensioni di propionato di fluticasone di bassa attività, perchè la quantità di farmaco perduto attraverso la deposizione sulle superfici interne dell'inalatore a dose misurata può rappresentare una proporzione significativa del farmaco totale disponibile e perciò avere un effetto significativo sulla uniformità di dosaggio attraverso la durata del prodotto. Le formulazioni in soluzione della presente invenzione superano oppure sostanzialmente alleviano tali svantaggi.

Sarà generalmente preferito l'impiego di una camera di misurazione più grande, ad esempio 100 μl.

Noi preferiamo che la formulazione contenga tra 0,5 e 2% peso/peso, più preferibilmente tra 0,8 e 1,6% peso/peso, in particolare tra 1,0 e 1,6% peso/peso di glicerolo. Un altro campo di particolare interesse è 0,5-1% (peso/peso). Noi preferiamo specialmente l'impiego di 1,3% (peso/peso) di glicerolo. Noi preferiamo ancora in modo speciale l'impiego di 1,0% di peso/peso di glicerolo.

In dipendenza dalla concentrazione finale del propionato di fluticasone nella formulazione, varieranno il propellente, e la quantità esatta del componente di bassa volatilità, la concentrazione dell'agente di solubilizzazione (ad esempio etanolo) richiesta. Allo scopo di non sopprimere la pressione di vapore del propellente fino ad un livello non desiderabile, la quantità dell'etanolo non dovrebbe di preferenza eccedere circa il 35%. La quantità di etanolo sarà più preferibilmente nell'intervallo di 5 fino a 30%, particolarmente di 5 fino a 20%, più particolarmente di 10 fino a 20%. E' anche particolarmente preferito un intervallo di 7 fino a 16%, più particolarmente 7 fino ad 11% peso/peso .

Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,1% peso/volume e il propellente è 1,1,1,2-tetrafluoroetano, è particolarmente idonea una quantità di etanolo di 16-24% peso/peso ad esempio 16-18% peso/peso, specialmente circa 16% peso/peso, ma è più preferibile 20-22% peso/peso, in modo speciale intorno a 21% peso/peso. Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,05% peso/volume e il propellente è 1,1,1,2tetrafluoroetano, è particolarmente idonea una quantità di etanolo di 7 - 11% peso/peso ad esempio 7 - 8% peso/peso, specialmente intorno a 7% peso/peso, ma essa è più preferibilmente 9 - 11% peso/peso specialmente intorno a 10% peso/ peso .

Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,079% peso/volume e il propellente- è 1,1,1,2-tetrafluoroetano, è idonea una quantità di etanolo di 15 - 17% peso/peso specialmente intorno al 16%. Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,198% peso/volume e il propellente è 1 ,1,1,2-tetrafluoroetano, è idonea una quantità di etanolo di 34 - 36% peso/peso, ad esempio intorno a 35%. Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,025% peso/volume e il propellente è 1,1,2-tetrafluoroetano, è idonea una quantità di etanolo di 7-9% peso/peso, specialmente intorno all '8%, più preferibilmente intorno al 7% .

Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,025% peso/volume e il propellente è 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-n-propano, è idonea una quantità di etanolo di 13-15% peso/peso specialmente intorno a 14%. Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,05% peso/volume, e il propellente è 1 ,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-n-propano, è idonea una quantità di etanolo di 17-19% peso/peso, specialmente intorno al 18%.

Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,05% peso/volume e il propellente è 1,1,1,2-tetrafluoroetano, è idonea una quantità di acetato di etile come agente di solubilizzazione di 13-16% peso/peso, specialmente intorno a 15%. Quando la concentrazione di propionato di fluticasone è intorno a 0,05% peso/volume e il propellente è 1,1,1,2-tetrafluoroetano, è idonea una quantità di dimetossimetano (metilale) come agente di solubilizzazione di 13-16% peso/peso, specialmente intorno a 15%. Le formulazioni generalmente sopra descritte sono particolarmente preferite in unione con 1,0-1,6% peso/peso di glicerolo, particolarmente 1,0% peso/peso di glicerolo oppure 1,3% peso/peso di glicerolo.

Le formulazioni secondo l'invenzione che sono esenti da tensioattivi sono preferite. Sono particolarmente preferite formulazioni secondo la invenzione le quali sono esenti da eccipienti all' infuori dell'agente di solubilizzazione (ad esempio etanolo) , componenti di bassa proprietà (quale glicerolo) e il propellente.

Le formulazioni secondo 1'invenzione conterranno preferibilmente propionato di fluticasone come solo farmaco. Tuttavia, possono anche venire contemplate formulazioni che contengono farmaci in aggiunta al propionato di fluticasone quali agonisti β-adrenergici e composti anti-colinergici .

La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione può venire riempita in flaconcini idonei per somministrare formulazioni farmaceutiche per aerosol. I flaconcini generalmente comprendono un contenitore in grado di resistere alla pressione dì vapore del propellente HFA, quale un flacone di materia plastica oppure di vetro rivestito di materia plastica oppure preferibilmente un barattolo di metallo, ad esempio un barattolo di alluminio che può facoltativamente essere anodizzato, laccato e, oppure rivestito di plastica, il quale contenitore è chiuso con una valvola di misurazione. Può essere preferito che i flaconcini siano rivestiti con un polimero di fluorocarburo come descritto in WO 96/32151, ad esempio un co-polimero di polietersolfone (PES) e politetraf luoroetilene (PTFE). Un altro polimero per il rivestimento che può essere contemplato e FEP (etilene propilene fluorurato). Le valvole di misurazione sono progettate per somministrare una quantità misurata delle formulazione per erogazione e incorporano una guarnizione per impedire la perdita di propellente attraverso la valvola. La guarnizione può comprendere qualsiasi materiale elastomerico quale ad esempio polietilene di bassa densità, clorobutile, gomma di butadieneacrilonìtrile bianca e nera, gomma butile e neoprene. Sono specialmente idonee valvole di elastomero termoplastico come descritte in W092/11190 e valvole contenenti gomma EPDM come descritte in WO95/02651. Valvole idonee sono commercialmente disponibili da fabbricanti ben noti nell'industria per aerosol, ad esempio da Valois, Francia (ad esempio DF10, DF30, DF60), Bespak pie, UK (ad esempio BK300, BK356, BK357) e 3M-Neotechnic Ltd, UK (ad esempio Spraymiser™). E' anche idonea la valvola DF31 di Valois, Francia.

Le sigillature di valvola, in modo particolare la sigillatura di guarnizione e anche le sigillature intorno alla camera di misurazione, verranno preferibilmente fabbricate di un materiale che sia inerte e che resista alla estrazione nei contenuti della formulazione, specialmente quando i contenuti includono etanolo.

I materiali di valvola, specialmente il materiale di fabbricazione della camera di misurazione, saranno preferibilmente fabbricati da un materiale che è inerte e che resista alla distorsione da parte dei contenuti della formulazione, specialmente quando i contenti includono etanolo. Materiali particolarmente idonei per l’impiego nella fabbricazione della camera di misurazione includono poliesteri, ad esempio polibutilentereftalato {PBT) ed acetali, specialmente PBT.

Materiali per la fabbricazione della camera di misurazione e, oppure dello stelo di valvola possono venire desiderabilmente fluorurati, parzialmente fluorurati oppure impregnati con sostanze contenenti fluoro allo scopo di resistere alla deposizione del farmaco.

Valvole che sono interamente oppure sostanzialmente composte da componenti metallici (ad esempio Spraymiser, 3M-Neotechnic) vengono specialmente preferite per l'impiego secondo l 'invenzione.

Metodi di fabbricazione in massa convenzionali e macchinari ben noti agli esperti nella tecnica della fabbricazione farmaceutica di aerosol possono venire impiegati per la preparazione di cariche su grande scala per la produzione commerciale di flaconcini riempiti. Così, ad esempio in un metodo di fabbricazione in massa una valvola di misurazione viene saldata per raggrinzimento su un barattolo di alluminio per formare un flaconcino vuoto. Il farmaco viene addizionato ad un recipiente di carica e un miscuglio di etanolo, componente di bassa volatilità e propellente liquefatto vengono riempiti a pressione attraverso il recipiente di carica nel recipiente di fabbricazione. Un'aliquota della fabbricazione viene poi caricata attraverso la valvola di misurazione nel flaconcino. Tipicamente, nelle cariche preparate per impiego farmaceutico, ciascun flaconcino riempito viene controllato a peso, codificato con un numero di partita e confezionato in un vassoio dello stoccaggio prima della prova di rilascio.

In un procedimento alternativo, l'aliquota della formulazione liquefatta viene addizionata ad un flaconcino aperto nelle condizioni che sono fredde sufficientemente perchè la formulazione non vaporizzi e poi una valvola di misurazione viene saldata per il raggrinzimento sul flaconcino.

In un procedimento alternativo, un'aliquota del farmaco disciolto nell'agente di solubilizzazione e qualche componente di bassa volatilità viene somministrato in un flaconcino vuoto, su di esso viene saldata per raggrinzimento una valvola di misurazione, e poi il propellente viene riempito nel flaconcino attraverso la valvola .

Tipicamente, in cariche preparate per l'impiego farmaceutico, ciascun flaconcino riempito viene sottoposto a controllo di peso, codificato con un numero di carica e confezionato in un vassoio per lo stoccaggio prima della prova di rilascio .

Ciascun flaconcino riempito viene convenientemente adattato su un idoneo dispositivo di incanalazione prima dell'impiego per formare un erogatore a dose misurata per la somministrazione del farmaco nei polmoni oppure nella cavità nasale di un paziente. Dispositivi di incanalazione idonei comprendono ad esempio un erogatore a valvola e un passaggio cilindrico oppure simile a cono attraverso il quale il farmaco può venire somministrato dal flaconcino riempito passando attraverso la valvola di misurazione, al naso oppure alla bocca di un paziente, ad esempio un erogatore a boccaglio.

In un dispositivo tipico lo stelo della valvola è situato in un blocco di ugello che ha un orifizio che porta ad una camera di espansione. La camera di espansione ha un orifizio di uscita che si estende nel boccaglio. Sono generalmente idonei diametri dell'orifizio dell'erogatore (uscita) nell'intervallo di 0,15-0,45 mm, particolarmente 0,2-0,45 mm, ad esempio 0,15, 0,22, 0,25, 0,30, 0,33, oppure 0,42 mm. Noi abbiamo trovato che è vantaggioso impiegare un piccolo diametro, ad esempio 0,25 mm oppure inferiore, particolarmente 0,22 mm, poiché questo tende a dare come risultato un FPM più elevato e una più bassa deposizione in gola. E' anche particolarmente idoneo 0,15 mm. Le dimensioni dell'orifizio non dovrebbero essere piccole in maniera tale che abbia luogo il bloccaggio del getto.

Le lunghezze del getto dell'erogatore sono tipicamente in un intervallo di 0,30-1,7 mm , ad esempio 0,30, 0,65 oppure 1,50 mm. Sono preferite dimensioni più piccole ad esempio 0,65 mm oppure 0,30 mm. Inalatori a dose misurata vengono indicati per somministrare un dosaggio unitario fissato di farmaco per erogazione oppure "soffio", ad esempio nell'intervallo di 25 fino a 250 μg di farmaco per un soffio. La somministrazione del farmaco può venire indicata per il trattamento di sintomi grandi, moderati oppure gravi acuti oppure cronici oppure per trattamento profilattico. Il trattamento può essere di asma, malattia da ostruzione polmonare cronica (COPD), oppure altro disturbo respiratorio. Ci si renderà conto che la dose esatta somministrata dipenderà dall'età e dallo stato del paziente, la quantità e la frequenza di somministrazione sarà in ultima analisi alla discrezione del medico relativo. Tipicamente, la somministrazione può essere in una oppure più volte, ad esempio da 1 a 8 volte al giorno, dando ad esempio 1, 2, 3 oppure 4 soffi. Ogni volta. Il regime di trattamento preferito è uno oppure due soffi di 25, 50, 125 oppure 250 μg/soffio di propionato di fluticasone, due volte al giorno. I flaconcini riempiti e gli inalatori a dose misurata qui descritti comprendono gli ulteriori aspetti della presente invenzione.

Ancora un ulteriore aspetto della presente invenzione comprende un metodo per il trattamento di disturbi respiratori quali, ad esempio, asma oppure malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD), il quale aspetto comprende la somministrazione per inalazione di una quantità efficace di una formulazione qui precedentemente descritta.

Un ulteriore aspetto della presente invenzione comprende l'impiego di una formulazione qui precedentemente descritta nella fabbricazione di un farmaco per il trattamento dei disturbi respiratori, ad esempio asma oppure malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).

Come menzionato qui sopra, i vantaggi dell'invenzione includono il fatto che le formulazioni secondo l'invenzione possono essere più favorevoli dal punto di vista ambientale, più stabili, meno suscettibili a Oswald Ripening oppure alla deposizione di farmaco sulle superficie interne di un inalatore a dose misurata, hanno migliore uniformità di dosaggio, somministrazione di un FPM più elevato, danno inferiore deposizione nella gola, sono fabbricate più facilmente oppure economicamente oppure possono essere diversamente benefiche relativamente alle formulazioni note.

La invenzione viene illustrata con riferimento agli esempi che seguono:

Esempio 1 e 2

Possono venire preparate formulazioni con composizioni come segue:

propionato di flutica- 0,01% peso/volume 0,05% peso/volume sone

Etanolo : 16% peso/peso 7 % Glicerolo : 13 % peso/peso 1,3 %

1,1,1,2-tetrafluoro- a 100% a 100%

etano :

Queste formulazioni in soluzione posso venire riempite in un flaconcino di alluminio sotto pressione e munito di una valvola di dosaggio avente una camera di dosaggio di 50 μl.

Queste formulazioni sono idonee per erogare rispettivamente 50 μg oppure 25 μg di propionato di fluticasone per l'erogazione.

Esempio 3

Sono state preparate formulazioni con le composizioni come segue:

Formulazione Formulazione Formulazione 3a 3b 3c Propionato di 0,1 % peso/voi 0,079%peso/vol 0,05% peso/vol Fluticasone:

Etanolo: 21% peso/peso 16% peso/peso 10% Glicerolo: 1,0% peso/peso 1,0% peso/peso 1,0% 1,1,1,2-tetra- a 100 a 100% a 100 fluoroetano:

Queste formulazioni in soluzione sono state riempite in flaconcini in alluminio (120 erogazioni/flaconcino; media di 40 erogazioni) a pressione e adattati con una valvola di misurazione (Valois DF60) avente camere di misurazione rispettivamente del volume di 50 μΐ, 63 μΐ e 100 μl

Queste formulazioni sono idonee per somministrare 50 μg propionato di fluticasone per erogazione .

Esempio 4

Formulazioni con composizioni come segue:

Formulazione Formulazione Formulazione 4a 4b 4C Propionato di 0,1 % peso/vol 0,079%peso/vol 0,05% peso/vol Fluticasone:

Etanolo: 21% peso/peso 16% peso/peso 10%

1,1,1,2-tetra- a 100 a 100% a 100

fluoroetano:

Queste formulazione in soluzione sono state riempite in flaconcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino, media di 40 erogazioni) sotto pressione ed adatti con una valvola di misurazione (Valois DF60) avente camere di misurazione del volume rispettivamente di 50 μl , 63 μl e 100 μl.

Queste formulazioni sono idonee per erogare 50 μg di propionato di fluticasone per attuazione.

Esempio 5

E' stata preparata una formulazione con le composizioni come segue:

Propionato di fluticasone: 0,198 % peso/volume Etanolo : 35 % peso/peso Glicerolo: 1,0% peso/peso

1,1,1 ,2-tetrafluoroetano a 100%.

Questa formulazione di soluzione è stata riempita in flaconcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino, media di 40 erogazioni) sotto pressione e adattati con valvole di misurazione (Valois DF60) avente camera di misurazione del volume di 60 μΐ.

La presente formulazione è idonea per erogare 125 μl di propionato di fluticasone per attuazione.

Esempio 6

Ε' stata preparata una formulazione con composizioni come segue:

Propionato di fluticasone: 0,198 % peso/volume Etanolo : 35 % peso/peso

1,1,1 ,2-tetrafluoroetano a 100%.

Questa formulazione di soluzione è stata riempita in flacohcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino, media di 40 erogazioni) sotto pressione e muniti di valvole di misurazione (Valois DF60) avente camera di misurazione del volume di 63 μl.

Esempio 7

Sono state preparate formulazioni con le composizioni come segue:

Formulazione 7a Formulazione Formulazione 7b 7c

Queste formulazioni in soluzione sono state riempite in flaconcini in alluminio (120 erogazioni/flaconcino; media di 40 erogazioni) a pressione e muniti di una valvola di misurazione (Valois DF60) avente camere di misurazione rispettivamente del volume di 100 μl.

Queste formulazioni sono idonee per amministrare 50 μg di propionato di fluticasone per erogazione .

Esempio 8

Sono state preparate formulazioni con composizioni come segue:

Propionato di

fluticasone: 0,025% peso/vol 0,025% peso/vol Etanolo: 8 % peso/peso 7 % peso/peso Glicerolo: 1,0% peso/peso 1,0 peso/peso

1.1.1.2 -tetrafluoroetano a 100%.

Queste formulazioni in soluzione è stata riempita in flaconcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino, media di 40 erogazioni) sotto pressione e muniti di una valvola di misurazione (Valois DF60) avente camera di misurazione del volume di 100 μl.

Queste formulazioni sono idonee per somministrare 25 μg di propionato di fluticasone per erogazione.

Esempio 9

Sono state preparate formulazioni con composizioni come segue:

Formulazione 9a:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/volume Dimetossimetano : 15% peso/peso

1.1.1.2-tetrafluoroetano : a 100%.

Formulazione 9b:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/volume Acetato di etile: 15% peso/peso

1,1,1,2-tetrafluoroetano : a 100%.

Formulazione 9c:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/volume Dimetossimetano : 15% peso/peso Glicerolo 1% peso/peso

1 ,1,1,2-tetrafluoroetano: a 100%.

Formulazione 9d:

Propionato di f luticasone : 0 , 05% peso/volume Acetato di etile 15% peso/peso Glicerolo 1% peso/peso

1 ,1,1,2-tetrafluoroetano: a 100%.

Queste formulazioni in soluzione sono state riempite in flaconcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino, media di 40 erogazioni) sotto pressione e muniti di una valvola di misurazione (Valois DF60) aventi camera di misurazione del volume di 100 μΐ. Queste formulazioni sono stabili per somministrare 50 μg di propionato di fluticasone per erogazione.

Esempio 10

Sono state preparate formulazioni con composizioni come segue:

formulazione 10a:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 10% peso/peso Glicerolo: 1,0% peso/peso 1.1.1.2-tetrafluoroetano: a 100.

Formulazione 10b:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 10% peso/peso PEG200: 1,0% peso/peso 1 .1.1.2-tetrafluoroetano: a 100.

Formulazione 10c:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 10% peso/peso PEG400 : 1,0% peso/peso 1 .1.1.2-tetrafluoroetano: a 100.

Formulazione 10d;

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 10% peso/peso Glicole propilenico 1 % peso/peso 1,1 ,1,2-tetrafluoroetano: a 100.

Formulazione 10e;

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 18% peso/peso 1,1,1,2,3,3,3 -eptrafluoron-propano: a 100.

Formulazione 10f:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 18% peso/peso Glicerolo: 1% peso/peso 1,1,1, 2,3,3, 3-eptafluoron- propano : a 100.

Formulazione 10o:

Propionato di fluticasone: 0,05% peso/vol Etanolo: 14% peso/peso 1,1, 1,2,3,3, 3-eptafluoron-propano : a 100.

Formulazione 10h:

Propionato di fluticasone 0,025% peso/vol Etanolo : 14% peso/peso Glicerolo : 1,0% peso/peso 1,1, 1,2,3,3, 3-eptafluoro

n-propano : a 100.

Formulazione 10i :

Propionato di fluticasone: 0,025% peso/vol Etanolo: = 7% peso/peso 1,1,1, 2-tetrafluoroetano : a 100.

Formulazione 10j =

Propionato di fluticasone: 0,025% peso/vol Etanolo: 7% peso/peso Glicerolo : 1,0% peso/peso 1,1,1, 2-tetrafluoroetano : a 100.

Queste formulazioni in soluzione sono state riempite in flaconcini di alluminio (120 erogazioni/flaconcino; media di 40 erogazioni) sotto pressione e muniti di una valvola di misurazione (Valois DF60) avente camera di misurazione del volume di 63 μl.

Queste formulazioni sono idonee per somministrare 31,5 (10a-10e) oppure 15,75 μg (lOflOg) di propionato di fluticasone per erogazione. Tuttavia, la prestazione di queste formulazioni e un modello per formulazioni che somministreranno 50 μg e 25 μg di propionato di fluticasone impiegando una valvola di misurazione da 100 μΐ.

Dati di Andersen Cascade Impactor.

Le formulazioni come descritto nell'esempio 3, 4, 5 e 6 sono state delineate impiegando un Andersen Cascade Impactor che impiega un erogatore di 0,22 mm (orifizio) per 0,65 mm (lunghezza di getto) da Bespak (variante BK621). Il saggio è stato realizzato su flaconcini al "inizio dell'impiego" (BoU) e farmaco somministrato da 10 erogazioni è stato raccolto nello strumento dopo che quattro erogazioni di innesco sono state separate come scarto. I risultati sono mostrati nelle tabelle 1-4 e nelle figure 1-4 ed 11. Per confronto in alcune figure vengono anche mostrati, per confronto, dati da un Filoxotide Evohaler (marchio di fabbrica) (propionato di fluticasone in particelle sospeso in HFA 134a) (esente da eccipiente) 50 μg per erogazione).

I prodotti di propionato di fluticasone 0,079% peso/volume degli esempi 3 e 4 [50 μg per erogazione, 63 μΐ di camera di misurazione) sono stati delineati impiegando un Andersen Cascade Impactor in uno studio per vedere l'effetto del diametro e lunghezza di orifizio dell'erogatore.

Sono stati impiegati tre erogatori: diametro di orifizio 0,50 mm x lunghezza di getto di 1,50 mm

diametro di orifizio 0,33 mm x lunghezza di getto di 1,50 mm

diametro di orifizio 0,22 mm x lunghezza di getto di 0,65 mm.

I risultati sono mostrati nella tabella 5 e nelle figure 5 fino a 9. Per confronto, in alcune figure sono stati anche mostrati, per confronto, dati da un Flixotide Evohaler (marchio di fabbrica) (propionato di fluticasone in particelle sospeso in HFA 134a (esente da eccipiente), 50 mg per erogazione), prodotto è anche mostrato in alcune figure.

I risultati mostrano la migliore prestazione, (come indicato al FPM più elevato) nei prodotti contenenti una concentrazione relativamente bassa di etanolo (circa intorno a 10%) e contenente glicerolo (circa intorno ad 1%). E' anche visto che viene preferito un piccolo diametro di orifizio dell'erogatore (circa intorno a 0,22 mm).

La solubilità di propionato di fluticasone in etanolo in presenza di HFA 134a è mostrata nella figura 10.

E' stato realizzato uno studio sulle formulazioni di propionato di fluticasone allo 0,05% peso/volume (HFA 134a/10% di etanolo) degli esempi 3 (formulazione 3c), 4 (formulazione 4c) e 7 (formulazioni 7a, 7b e 7c) con un erogatore da 0,22 mm x 0,65 mm impiegando un Andersen Cascade Impactor per considerare l'effetto del contenuto di glicerolo sulle proprietà che seguono. (i) MMAD, (ii) deposizione in gola, e (iii) deposizione delle fasi 3-7. I risultati sono mostrati nelle figure 12-14. Per la massima deposizione nella zona desiderata senza eccessiva deposizione in gola la concentrazione ottimale di glicerolo sembra essere intorno a 0,8-1,6% peso/peso, particolarmente 1,0-1,6% peso/peso.

E' stato realizzato uno studio impiegando un Andersen Cascade Impactor per paragonare le proprietà di formulazione contenenti differenti agenti di solubilizzazione nello studio è stato impiegato un erogatore delle dimensioni di 0,22 mm x 0,65 mm. I risultati dell'analisi delle formulazioni dell'esempio 9, formulazioni 9a, 9b, 9c e 9d, e un confronto con le formulazioni dell'esempio 3, formulazione 3c e dell'esempio 4, formulazione 4c, sono mostrate nella tabella 6 e nella figura 15. Etanolo con forma di glicerolo compare chiaramente il più attraente poiché esso dimostra il contenuto più elevato in FPM in considerazione dell'elevato dosaggio negli stadi 4 e 4 relativi alle altre forme. Ciò nonostante le forme di metilale sono state viste anche di significativo interesse in considerazione della deposizione in gola molto bassa. La addizione dell'1% di glicerolo mostrava la forma di metilale verso fasi più basse una volta fino ad una certa estensione forse in considerazione della maggior volatilità nei riguardi di etanolo. Ci si sarebbe aspettata una percentuale più elevata di glicerolo per aumentare la grandezza dello spostamento.

E' stato effettuato uno studio impiegando un Andersen Cascade Impactor per confrontare le caratteristiche delle formulazioni contenenti differenti componenti di bassa volatilità. Per lo studio è stato impiegato un erogatore delle dimensioni di 0,22 mm x 0,65 mm. I risultati dell'analisi delle formulazioni dell'esempio 10, formulazioni 101 fino a 10d, sono mostrate nella tabella 7 e nella figura 16. Sono viste forme particolarmente buone mediante glicerolo e PEG 400 le quali dimostrano deposizione in gola relativamente bassa ed elevati dosaggi delle gasi 4 e 5.

E' stato realizzato uno studio impiegando un Andersen Cascade Impactor per studiare le proprietà delle formulazioni di propionato di fluticasone allo 0,05% contenente 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-npropano (HFA227) come propellente. Per lo studio è stato impiegato un erogatore delle dimensioni di 0,22 mm x 0,65 mm.

I risultati dell'analisi delle formulazioni dell'Esempio 10, formulazioni 10e e 10f, sono mostrate nella Tabella 8 e nella figura 17. Viene mostrato il confronto con la formulazione di aerosol HFA13Aa della formulazione 10a.

E' stato realizzato uno studio impiegando un Andersen Cascade Impactor per studiare le proprietà delle formulazioni di propionato di fluticasone.

0,025% contenenti 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a) oppure 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-n-propano (HFA227) come propellente. Per lo studio è stato impiegato un erogatore delle dimensioni di 0,22 mm x 0,65 mm. I risultati dell'analisi delle formulazioni dell'Esempio 10, Formulazioni 10g fino a 10j, sono mostrate nella Tabella 9 e nelle figure 18 e 19. Il prodotto HFA134a con etanolo mostra una forma particolarmente attraente, ad esempio come indicato da una elevata dose totale somministrata e una deposizione in gola relativamente bassa.

Breve descrizione dei disegni:

Tabella 1: effetto della valvola su FPM sugli aerosol in soluzione HFA134a di propionato di fluticasone (5μg/erogazione) .

Tabella 2: effetto di differenti livelli di etanolo su FPM in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a.

Tabella 3: effetto di differenti livelli di etanolo su FPM negli aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (effetto della dimensione di valvola ignorato).

Tabella 4: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a {125μg/erogazione) contenenti 35% di etanolo oppure 35% de etanolo e 1% di glicerolo .

Tabella 5: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (5μg/erogazione) contenenti 16% di etanolo oppure 16% di etanolo e 1% di glicerolo .

Tabella 6: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (50μg/erogazione) contenenti vari agenti di solubilizzazione con essenza 1% di glicerolo .

Tabella 7: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (5μg/erogazione) contenenti vari componenti di bassa volatilità.

Tabella 8: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone (5μg/erogazione) contenenti vari propellenti.

Tabella 9: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone (25μg/erogazione) contenenti vari propellenti.

Figura 1: effetto della dimensione di valvola e glicerolo su FPM negli aerosoli in soluzione di propionato di fluticasone in HFA134a (5μg/erogazione) .

Figura 2: effetto del livello di etanolo su FPM in vari aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a senza addizione di glicerolo.

Figura 3: effetto del livello di etanolo su FPM in varie aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a con l'addizione di 1% di glicerolo.

Figura 4: effetto di glicerolo su FPM nel aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 125μg/HFA134a contenenti 35% di etanolo oppure 35% di etanolo e 1% di glicerolo

Figura 5: effetto delle dimensioni dell'erogatore su FPM e gola negli aerosoli in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (5μg/erogazione) contenente 16% di etanolo.

Figura 6: effetto delle dimensioni dell'erogatore su FPM e gola negli aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (5μ/erogazione) contenente 16% di etanolo e 1% di etanolo .

Figura 7: effetto dell'addizione di glicerolo di FPM in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 5μg/HFA134a, contenente 16% di etanolo oppure 16% di etanolo ed 1% di glicerolo {diametro dell'orificio dell'erogatore 0,22mm).

Figura 8: effetto dell'addizione di glicerolo su FPM in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 5μg/HFA134a , contenente 16% di etanolo oppure 16% di etanolo ed 1% di glicerolo (diametro dell'orificio dell'erogatore 0,33mm).

Figura 9: effetti dell'addizione di glicerolo e delle dimensioni dell'erogatore su FPM in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 5μg/HFA134a, contenente 16% di etanolo oppure 16% di etanolo ed 1% di glicerolo (tutte varianti dell'erogatore) .

Figura 10: solubilità di propionato di fluticasone in etanolo/HFA134a.

Figura 11: effetti dell'addizione di glicerolo e delle dimensioni dell'erogatore su FPM in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 50μg/HFA134a, contenenti 10% di etanolo oppure 10% di etanolo e 1% di glicerolo.

Figura 12: effetti dell'addizione di glicerolo su MMAD in aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 50 μg/HFA134a, contenenti 10% di etanolo.

Figura 13: effetti dell'addizione di glicerolo sulla deposizione in gola degli aerosol in soluzione di propionato di fluticasone 50 μg/ΗFA134a, contenenti 10% di etanolo.

Figura 14: effetti dell'addizione di glicerolo sulla deposizione della fase 3-7 negli aerosoli in soluzione di propionato di fluticasone 50μg/HFA134a, contenenti 10% di etanolo.

Figura 15: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (50μg/erogazione) contenenti etanolo, metilale ed acetato di etile come agente solubilizzante , con assenza di 1% di glicerolo.

Figura 16: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA134a (5μg/erogazione) contenenti vari componenti di bassa volatilità e 10% di etanolo .

Figura 17: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone/HFA227 {50μg erogazione) contenenti 18% di etanolo con assenza di 1% di glicerolo, e confronto con aerosol HFA134a.

Figura 18: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone HFA227 oppure HFA134a (24μg erogazione) contenente etanolo.

Figura 19: analisi ad impatto in cascata di aerosol in soluzione di propionato di fluticasone in HFA227 oppure HFA134a (25μg erogazione) contenente etanolo ed 1% di glicerolo.

Nel complesso della descrizione e delle rivendicazioni che seguono, a meno che il contesto non richieda diversamente, la parola "comprendere", e variazioni quali "comprende" e "comprendente", sarà intesa per implicare la inclusione di un numero intero stabilito oppure fase oppure gruppi di numeri interi, ma non l'esclusione di altri numeri interi oppure fase oppure gruppo di numeri interi oppure di fasi.

I brevetti e le domande di brevetto sopra menzionati sono qui precedentemente incorporate per riferimento .

Abbreviazioni

FPM massa di particelle fini

FP propionato di fluticasone

m/c camera di misurazione

BoU inizio di impiego

PEG glicolepolietilenico

Form. formulazione

MIMAD diametro aerodinamico medio massimo

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica per aerosol che comprende : (i) propionato di fluticasone e (ii) un propellente di idrofluoroalcano (HFA), caratterizzata dal fato che il propionato di fluticasone è completamente disciolto nella formulazione .
2. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, la quale comprende: (i) propionato di fluticasone; (ii) un propellente di idrofluoroalcano (HFA); (iii) un componente di bassa volatilità per aumentare il diametro aerodinamico medio massimo (MMAD) delle particelle di aerosol sulla erogazione dell'inalatore; e (iv) un agente di solubiliz2azione in quantità sufficiente per solubilizzare nella formulazione il propionato di fluticasone.
3. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 oppure la rivendicazione 2, in cui il propellente idrofluoroalcano (HFA) è 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA134a).
4. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 3, contenente un componente di bassa volatilità che è glicerolo, glicole propilenico oppure glicole polietilenico.
5. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, contenente un componente di bassa volatilità che è glicole polietilenico.
6. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 contenente un componente di bassa volatilità che è glicerolo.
7. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 4 fino a 6, in cui il componente di bassa volatilità è presente ad una concentrazione di 0,5 fino a 30% peso/peso.
8. Formulazione farmaceutica secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 7, la quale comprende : (i) propionato di fluticasone (ii) 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a); (iii) 0,5-3% (peso/peso) di glicerolo; e (iv) un agente di solubilizzazione in quantità sufficiente per solubilizzare nella formulazione il propionato di fluticasone.
9. Formulazione farmaceutica secondo qualsiaisi delle rivendicazioni 1 fino a 8, la quale contiene 0,8 e 1,6% (peso/peso) di glicerolo.
10. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 9, la quale contiene tra 1,0 e 1,6% (peso/peso) di glicerolo.
11. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 la quale contiene 1,3% (peso/peso) di glicerolo.
12. Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 che contiene 1,0% (peso/peso) di glicerolo .
13 . Formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 12, in cui la concentrazione del propionato di fluticasone è 0,025 fino a 0,15% peso/volume.
14 . Formulazione secondo la rivendicazione 13, in cui la concentrazione di propionato di fluticasone è 0,035 fino a 0,15% peso/volume.
15. Formulazione secondo la rivendicazione 14, in cui la concentrazione del propionato di fluticasone è 0,04 fino a 0,1% peso/volume.
16. Formulazione secondo la rivendicazione 13, in cui la concentrazione di propionato di fluticasone è 0,025 fino a 0,04% peso/volume.
17. Formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 16, in cui è presente un agente di solubilizzazione che è etanolo oppure glicole propilenico.
18. Formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 16, in cui è presente un agente di solubilizzazione che è un alcano oppure etere .
19. Formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 16 in cui è presente un agente di solubilizzione che è dimetossimetano.
20. Formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 16, in cui è presente un agente di solubilizzazione che è acetato di etile.
21. Formulazione secondo la rivendicazione 17, in cui è presente un agente di solubilizzazione che è etanolo.
22. Formulazione secondo la rivendicazione 21, in cui la concentrazione di etanolo è 5 fino a 30% peso/peso.
23. Formulazione secondo la rivendicazione 22, in cui la concentrazione di etanolo è 10 fino a 20% peso/peso.
24. Formulazione secondo la rivendicazione 22, in cui la concentrazione di etanolo è 7 fino a 10% peso/peso.
25. Formulazione secondo la rivendicazione 22, in cui la concentrazione di etanolo è 7 fino a 11% peso/peso.
26. Formulazione secondo la rivendicazione 22 in cui la concentrazione di etanolo è 7 fino a 8% peso/peso .
27. Formulazione secondo la rivendicazione 19 oppure 20, in cui la concentrazione dell'agente di solubilizzazione è 14 fino a 16% peso/peso.
28. Flaconcino contenente una valvola di misurazione e contenente una composizione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 27.
29. Flaconcino secondo la rivendicazione 28 che contiene un barattolo di alluminio che è anodizzato, laccato e, oppure rivestito di plastica.
30. Flaconcino secondo la rivendicazione 29 che è rivestito con un polimero di fluorocarburo.
31. Flaconcino secondo qualsiasi delle rivendicazioni 28 fino a 30, munito di una valvola di misurazione con volume di misurazione di 100 μΐ.
32. Inalatore a dose misurata che contiene un flaconcino come rivendicato in qualsiasi delle rivendicazioni 28 fino a 31, adattato in un idoneo dispositivo di incanalazione.
33. Inalatore a dose misurata secondo la rivendicazione 32, in cui il dispositivo di incanalazione comprende un erogatore a boccaglio avente un orifizio di erogatore del diametro di 0,25mm oppure inferiore.
34. Metodo per il trattamento di disturbi respiratori, il quale comprende la somministrazione per inalazione di una quantità efficace di una formulazione farmaceutica per aerosol secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 27.
35. Impiego di una formulazione secondo qualsiasi delle rivendicazioni 1 fino a 27 nella fabbricazione di un farmaco per il trattamento di disturbi respiratori, ad esempio asma oppure malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD).