ITMI20081984A1 - Irinotecan cloridrato cristallino e metodi per la sua preparazione - Google Patents
Irinotecan cloridrato cristallino e metodi per la sua preparazioneInfo
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Description
“IRINOTECAN CLORIDRATO CRISTALLINO E METODI PER LA SUA PREPARAZIONEâ€
Campo dell’invenzione
La presente invenzione riguarda l’Irinotecan I (nome chimico:(S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetraidro-4-idrossi-3,14-diosso1H-pirano[3’,4’:6,7]-indolizino[1,2-b]chinolin-9-il-[1,4’bipiperidina]-1’-carbossilato), in particolare una nuova forma cristallina del suo sale cloridrato, metodi per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono.
Stato della tecnica
L’Irinotecan à ̈ un composto semisintetico antitumorale derivato dalla camptotecina (un alcaloide naturale estratto da piante di Camptotheca acuminata e Nothapodytes fetida), che agisce inibendo la topoisomerasi I; esso à ̈ dotato di attività nei confronti di una discreta varietà di tumori, in particolare di quelli del colon e del retto, dei polmoni, dello stomaco e del pancreas. In terapia viene solitamente impiegato sotto forma di cloridrato (I),
in una formulazione commercializzata con il nome di Camptosar<®>, una soluzione acquosa per uso iniettabile avente una concentrazione di 20 g/l. US 4,604,463 descrive (esempio 37) la preparazione di Irinotecan cloridrato come solido amorfo (in seguito definito “forma A†) per liofilizzazione di una soluzione acquosa di Irinotecan cloridrato preparata a partire da una sospensione di Irinotecan base libera in acqua per aggiunta di acido cloridrico 0.1N.
Sawada e altri (Chem. Pharm. Bull. Vol. 39, No. 6 1446-54, 1991) descrivono la preparazione di Irinotecan, a partire da camptotecina di origine naturale, ed Irinotecan cloridrato triidrato cristallino (in seguito definito “forma B†), noto come CPT-11 (commercializzato come Camptosar<®>). Irinotecan cloridrato triidrato si presenta sotto forma di aghi di colore giallo chiaro o di polvere cristallina ed à ̈ ottenibile mediante cristallizzazione da acqua, seguita da essiccamento ed idratazione in camera ad umidità controllata fino a raggiungere il massimo grado di idratazione. WO 03/074527 descrive un’altra forma polimorfa di Irinotecan cloridrato (in seguito definita “forma C†) ottenuta per trattamento di sospensioni di Irinotecan cloridrato forma A o Irinotecan cloridrato forma B in acetone o in acetonitrile; questo polimorfo non contiene acqua di idratazione. Altri quattro polimorfi di Irinotecan cloridrato sono descritti in WO 2007/035709: il primo (in seguito definito “forma D†) viene ottenuto per cristallizzazione di Irinotecan cloridrato da etanolo, n-eptano e acido cloridrico; il secondo (in seguito definito “forma E†) viene ottenuto per cristallizzazione di Irinotecan cloridrato da etanolo e acido cloridrico; il terzo (in seguito definito “forma F†) viene ottenuto per cristallizzazione di Irinotecan cloridrato da metanolo, acetato d’etile e acido cloridrico; il quarto (in seguito definito “forma G†) viene ottenuto per cristallizzazione di Irinotecan cloridrato da etanolo, acetato d’etile e acido cloridrico.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione à ̈ una forma cristallina di Irinotecan cloridrato (in seguito definita “forma H†) caratterizzata da uno spettro di diffrazione a raggi X della polvere che presenta i seguenti picchi significativi in 2Î ̧: 8.53, 9.04, 10.23, 11.65, 17.01, 18.0819.17 e 24.30. Le figure 1 e 2 mostrano lo spettro di due forme H a diverso contenuto d’acqua; i cristalli possono contenere fino a 7 moli di acqua per mole di Irinotecan, tipicamente da 1 a 5 moli, che viene persa ad elevate temperature, come caratteristico dell’acqua di cristallizzazione. La forma H presenta inoltre uno spettro IR con i seguenti picchi significativi (cm<-1>): 1746 (C=O lattone); 1719 (C=O carbammato); 1659 (C=O piridone); in particolare, la figura 3 mostra lo spettro IR della forma H con contenuto d’acqua pari al 13%.
L’invenzione riguarda inoltre un procedimento per la preparazione della forma cristallina H comprendente la cristallizzazione di una forma polimorfa di Irinotecan cloridrato da diclorometano. In particolare un primo procedimento comprende la reazione fra 7-etil-10-idrossi-camptotecina e 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina cloridrato in piridina, la concentrazione della miscela di reazione a residuo secco e la successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano. A questo scopo, 7-etil-10-idrossi camptotecina viene fatta reagire con 1 equivalente di 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina cloridrato in piridina (15 - 70 volumi per grammo di 7-etil-10-idrossi camptotecina) a dare Irinotecan cloridrato in soluzione. La sintesi può essere condotta a temperatura da 20 a circa 80°C per il tempo sufficiente ad ottenere il completamento della reazione, da 1 a 24 ore o più. Si prosegue con la concentrazione della miscela di reazione a pressione ridotta fino a rimuovere completamente il solvente; la miscela di reazione può essere eventualmente filtrata prima di procedere alla concentrazione. La concentrazione può essere condotta a temperatura da 10 a circa 80°C e a pressione residua inferiore a 50 mbar. La cristallizzazione di Irinotecan cloridrato nella forma cristallina H viene effettuata per dissoluzione del residuo secco in diclorometano a temperatura da 15 a 40°C e successiva concentrazione della soluzione a pressione ridotta fino ad ottenere una soluzione concentrata. Il diclorometano per la dissoluzione del residuo può essere utilizzato in ragione di 13 - 30 volumi per grammo di 7-etil-10-idrossi camptotecina ed il volume di fine concentrazione raggiunto à ̈ solitamente compreso fra 7 - 10 volumi per grammo di 7-etil-10-idrossi camptotecina. Terminata la concentrazione, si lascia raffreddare la soluzione a temperatura ambiente (fra 15 e 35°C) e si attende la cristallizzazione di Irinotecan cloridrato forma H. L’inizio della cristallizzazione avviene spontaneamente, oppure può essere promossa per aggiunta di un innesco di Irinotecan cloridrato forma H. Si procede con la maturazione della massa cristallizzata alla stessa temperatura e si recupera il solido per filtrazione con una tecnica adatta, ad esempio gravità , pressione, aspirazione, centrifugazione o decantazione.
Un secondo procedimento comprende la dissoluzione di Irinotecan base o Irinotecan acetato amorfo in metanolo, l’aggiunta di acido cloridrico in quantità stechiometrica o fino al 20% di eccesso, la concentrazione della soluzione a residuo secco e la successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano. A questo scopo, Irinotecan base o acetato amorfo viene sciolto in 40 - 60 volumi di metanolo per grammo di Irinotecan, dopodiché si aggiunge acido cloridrico sotto forma di gas o come soluzione in acqua o in solvente organico, a temperatura compresa fra circa 10 e circa 50°C. In particolare, può essere utilizzato 1 equivalente di acido cloridrico concentrato in forma di soluzione acquosa con concentrazione compresa fra 35 e 37% p/p, oppure in forma di soluzione metanolica con una concentrazione pari a 20% p/p, ma possono essere usate anche altre concentrazioni. Se la dissoluzione non à ̈ completa al termine dell’aggiunta dell’acido, si attende la completa dissoluzione del prodotto. Per favorire la dissoluzione si può riscaldare la miscela fino alla temperatura di ebollizione del solvente (65°C); se necessario, la soluzione può essere filtrata. Si concentra quindi la soluzione di Irinotecan cloridrato a pressione ridotta fino a rimuovere completamente il solvente, così da ottenere un residuo secco. La concentrazione può essere condotta a temperatura compresa fra circa 10 e circa 65°C a pressione residua inferiore a 50 mbar. La cristallizzazione di Irinotecan cloridrato nella forma cristallina H viene effettuata sciogliendo il residuo secco in diclorometano a temperatura compresa fra 15 e 40°C e successiva concentrazione della soluzione a pressione ridotta, fino ad ottenere una soluzione concentrata, dopodiché si procede come descritto per il primo procedimento.
Un terzo procedimento comprende la dissoluzione di una delle forme qui definite come A - G di Irinotecan in metanolo, piridina o miscele di metanolo e piridina, concentrazione della soluzione a residuo secco e successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano. A questo scopo, Irinotecan cloridrato forme A - G o loro miscele vengono sciolte in metanolo o piridina o in miscele di metanolo e piridina a temperatura compresa fra circa 10 e circa 65°C; il metanolo può essere utilizzato in ragione di 40 - 60 volumi per grammo di Irinotecan cloridrato; la piridina può essere utilizzata in ragione di 20 - 30 volumi per grammo di Irinotecan cloridrato, mentre metanolo e piridina possono essere utilizzati in miscela 1:1 in rapporto di 20 - 40 volumi per grammo di Irinotecan cloridrato, ma possono essere utilizzati anche altri rapporti; per favorire la dissoluzione la miscela può essere scaldata fino alla temperatura di ebollizione del solvente e, se necessario, la soluzione può essere filtrata. Si procede quindi alla concentrazione della soluzione di Irinotecan cloridrato a pressione ridotta fino a rimuovere completamente il solvente, così da ottenere un residuo secco; la concentrazione può essere effettuata a temperatura compresa fra circa 10 e circa 65°C e a pressione residua inferiore a 50 mbar. La cristallizzazione di Irinotecan cloridrato nella forma cristallina H viene effettuata sciogliendo il residuo secco in 13 - 30 volumi di diclorometano per grammo di Irinotecan cloridrato a temperatura compresa fra 15 e 40°C e successiva concentrazione della soluzione a pressione ridotta fino ad ottenere una soluzione concentrata (7 - 10 volumi di diclorometano) per grammo di Irinotecan cloridrato. Si procede quindi come descritto per il primo procedimento.
Irinotecan cloridrato nella forma cristallina H secondo l’invenzione ha una purezza maggiore o uguale al 99,5% valutata con tecnica HPLC. Questo prodotto può essere essiccato in stufe sotto vuoto, essiccatori statici o altre macchine essiccanti. L’essiccamento può essere condotto a pressione inferiore a 50 mbar e a temperatura compresa fra 20 e 50°C, per il tempo sufficiente a raggiungere il grado di purezza desiderato (da 1 a 20 ore). Terminato l’essiccamento, la forma H può essere confezionata o all’occorrenza idratata per esposizione in ambiente ad umidità controllata da 40 a 90% RH, a temperatura compresa fra 20 e 40°C, fino al tenore di acqua desiderato (range KF: 3 - 13%).
L’elevata cristallinità della forma cristallina H conferisce ad essa stabilità chimica, elevato grado di purezza e ottime caratteristiche di filtrabilità . Queste caratteristiche sono particolarmente vantaggiose su scala industriale, in quanto consentono elevata produttività in bulk, permettendo, ad esempio, il facile recupero di Irinotecan cloridrato ad elevata purezza direttamente dalle miscele di reazione, oppure la purificazione di Irinotecan di scarsa qualità senza ricorrere a tecniche cromatografiche onerose e scarsamente produttive. Ulteriori caratteristiche della forma H sono la facilità di dissoluzione e l’elevata solubilità in acqua a temperatura ambiente (superiore a 20 g/l), che ne consentono l’impiego nella preparazione di composizioni farmaceutiche per uso terapeutico, in miscela con opportuni eccipienti e/o veicoli, ad esempio quelli descritti in WO 03/074527.
L’invenzione à ̈ illustrata di seguito in maggior dettaglio nelle figure e nella parte sperimentale.
Descrizione delle figure
Figura 1: diffrattogramma a raggi X della polvere di Irinotecan cloridrato forma H con contenuto d’acqua dell’8,9%.
Figura 2: diffrattogramma a raggi X della polvere di Irinotecan cloridrato forma H con contenuto d’acqua del 4,6%.
Figura 3: spettro IR (pastiglia KBr) di Irinotecan cloridrato forma H con tenore di acqua del 13%.
PARTE SPERIMENTALE
Metodi di Analisi
Gli spettri di diffrazione a raggi X delle polveri sono stati acquisiti con un diffrattometro PANalytical X’Pert Pro MPD dotato di rivelatore multicanale a stato solido X’Celerator. La raccolta à ̈ fatta da 5 a 90° 2theta, con step di circa 0.016° 2theta e tempo di conteggio di 30 secondi per step. Al tubo à ̈ applicata una differenza di potenziale di 40kV, con una corrente di 40 mA e alla lunghezza d’onda Kalfa del rame (1.5418 A).
Gli spettri IR sono stati acquisiti con uno spettrometro Perkin Elmer Spectrum 1000 acquisendo 16 scansioni a 4 cm<-1>di risoluzione. I campioni di polvere sono stati miscelati con potassio bromuro ottenendo miscele contenenti l’1% di prodotto. La miscela à ̈ stata pressata con una pressa manuale.
Esempi di preparazioni della forma H
Esempio 1 - Preparazione della forma H dal grezzo di reazione fra 7-etil-10-idrossi camptotecina e 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina cloridrato
Una sospensione di 7-etil-10-idrossi camptotecina (20,0 g) e di 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina cloridrato (18,0 g) in piridina (700 ml) à ̈ stata riscaldata a 65°C lasciata in agitazione fino a completamento della reazione (analisi HPLC), che ha richiesto 4 ore; ed al termine, la miscela di reazione era una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (410 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (300 ml). La temperatura à ̈ stata regolata a 25°C e dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli del prodotto; dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione ed il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (100 ml). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (15,3 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 2,8%.
Questo prodotto (13,0 g) à ̈ stato poi idratato mediante esposizione in ambiente con umidità relativa del 90%; dopo 18 ore il peso à ̈ risultato stabile (14,5 g; purezza HPLC = 99,6%; Acqua = 12%).
Esempio 2 - Preparazione di Irinotecan forma H da Irinotecan base Una miscela di Irinotecan base libera (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C. Nella soluzione à ̈ stato gocciolato acido cloridrico al 37% in acqua (1,4 ml), ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C, fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata lasciata raffreddare a 25°C; dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione ed il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (8,2 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 4,6%.
Questo prodotto (5,0 g) à ̈ stato idratato per esposizione in ambiente con umidità relativa del 75%. Dopo 18 ore il peso del prodotto à ̈ risultato stabile (5,3 g). È stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%; Acqua = 9%).
Esempio 3 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan amorfo (forma A)
Una miscela di Irinotecan acetato amorfo (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C, dopodiché nella soluzione à ̈ stato gocciolato acido cloridrico al 37% in acqua (1,3 ml) ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino, ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C, fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione; il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml) e, dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,4 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 3,5%.
Esempio 4 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma B
Una miscela di Irinotecan cloridrato triidrato forma B (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C, fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione ed il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (8,0 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 4,3%.
Esempio 5 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma C
Una miscela di Irinotecan cloridrato forma C (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C, ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione ed il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml). Dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,7 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 3,2%.
Esempio 6 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma D
Una miscela di Irinotecan cloridrato forma D (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco e la massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml), lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti à ̈ stata osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml) e, dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,0 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 2,9%.
Esempio 7 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma E
Una miscela di Irinotecan cloridrato forma E (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C, fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti à ̈ stata osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml), e dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,2 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%), con un tenore di acqua del 4,0%.
Esempio 8 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma F
Una miscela di Irinotecan cloridrato forma F (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti à ̈ stata osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml) e, dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar), à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,5 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%) con un tenore di acqua del 3,7%.
Esempio 9 - Preparazione di Irinotecan cloridrato forma H da Irinotecan cloridrato forma G
Una miscela di Irinotecan cloridrato forma G (10,0 g) in metanolo (500 ml) à ̈ stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 50 mbar a 50°C, fino ad ottenere un residuo secco. La massa concentrata à ̈ stata ripresa con diclorometano (150 ml) e lasciata in agitazione a 35°C fino ad ottenere una soluzione. Il solvente à ̈ stato distillato a pressione inferiore a 300 mbar a 35°C fino ad ottenere una soluzione concentrata (100 ml), che à ̈ stata raffreddata a 25°C; dopo circa 30 minuti si à ̈ osservata la formazione dei primi cristalli di prodotto. Dopo 15 ore di maturazione a 25°C, la massa cristallizzata à ̈ stata filtrata su buchner in aspirazione. Il prodotto umido à ̈ stato lavato con diclorometano (35 ml) e, dopo essiccamento in stufa sotto vuoto (pressione residua inferiore a 50 mbar) à ̈ stato ottenuto Irinotecan cloridrato forma H (7,1 g) ad elevata purezza (Purezza HPLC = 99,6%), con un tenore di acqua del 3,5%.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina H di Irinotecan cloridrato I * HCl N<CH>3 N OO N O N O H3 C<H O>O (I) caratterizzata dallo spettro di diffrazione a raggi X della polvere che presenta i seguenti picchi significativi in 2Î ̧: 8.53, 9.04, 10.23, 11.65, 17.01, 18.08, 19.17 e 24.30 e dallo spettro IR che presenta i seguenti picchi di assorbimento (cm<-1>): 1746 (C=O lattone); 1719 (C=O carbammato); 1659 (C=O piridone).
- 2. Forma cristallina H di Irinotecan cloridrato I secondo la rivendicazione 1 contenente fino a 7 moli di acqua per mole di Irinotecan cloridrato.
- 3. Forma cristallina H di Irinotecan cloridrato I secondo la rivendicazione 2 contenente da 1 a 5 moli di acqua per mole di Irinotecan cloridrato.
- 4. Procedimento per la preparazione della forma cristallina H della rivendicazione 1 comprendente la cristallizzazione di una forma polimorfa di Irinotecan cloridrato da diclorometano.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4 comprendente la reazione fra 7-etil-10-idrossi-camptotecina e 1-clorocarbonil-4-piperidinopiperidina cloridrato in piridina, la concentrazione della miscela di reazione a residuo secco e la successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4 comprendente la dissoluzione di Irinotecan base o Irinotecan acetato amorfo in metanolo, l’aggiunta di acido cloridrico in quantità stechiometrica o fino al 20% di eccesso, la concentrazione della soluzione a residuo secco e la successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 4 comprendente la dissoluzione di una delle forme A - G di Irinotecan in metanolo, piridina o miscele di metanolo e piridina, concentrazione della soluzione a residuo secco e successiva cristallizzazione per aggiunta di diclorometano.
- 8. Composizioni farmaceutiche contenenti la forma cristallina H di Irinotecan cloridrato di una delle rivendicazioni da 1 a 3 in miscela con opportuni eccipienti e/o veicoli.
- 9. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 8 in forma di soluzioni iniettabili.
- 10. Uso di una forma cristallina H di Irinotecan cloridrato di una delle rivendicazioni da 1 a 3 per la preparazione di composizioni farmaceutiche.
- 11. Uso secondo la rivendicazione 10 in cui le forme farmaceutiche sono soluzioni iniettabili.
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|---|---|---|---|---|
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| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
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Non-Patent Citations (1)
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| SAWADA S ET AL: "SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF 20(S)-CAMPTOTHECIN DERIVATIVES:CARBAMATE-LINKED, WATER-SOLUBLE DERIVATIVES OF 7-ETHYL-10-HYDROXYCAMPTOTHECIN", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, JP, vol. 39, no. 6, 1 June 1991 (1991-06-01), pages 1446 - 1454, XP000653715, ISSN: 0009-2363 * |
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