KR101327720B1 - 이리노테칸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 아민을 이용하여 이리노테칸을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제조방법을 통하여 복잡한 공정 없이 경제적으로 고순도의 이리노테칸을 고수율로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 이리노테칸의 대량생산에 적합하다.
Description
본 발명은 이리노테칸의 제조방법에 관한 것이다.
암 치료에 이용되는 의약품의 카테고리 중 하나로서, 토포이성질화효소 저해제가 있으며, 그의 예로 캄토테신(Camptothecin; CPT)이 있다.
캄토테신은 1966년에 미국의 월(Wall) 등에 의하여 중국 원산의 식물인 희수(Camptotheca acumiinata)의 수피, 뿌리, 과실, 잎 등으로부터 추출, 분리된 하기 화학식의 5환성 알칼로이드이다.
종래의 암 화학 요법제가 토포이성질화 효소 II 저해에 의해 항종양 활성을 발현하는 것에 대하여, 캄토테신은 토포이성질화효소 I을 저해함으로써 DNA의 복제, 수복, 유전자 재조합 및 전사에서 역할을 하는 토포이성질화 효소의 작용을 억제한다.
다만, 캄토테신은 부작용으로서 이질의 유발 등이 보고되었으며, 소화기관에 대하여 장애를 일으킨다는 문제가 있고, 그 때문에 독성의 저감, 효과의 증강 등을 목적으로 각종 유도체에 대한 검토가 이루어졌다.
그 결과, 캄토테신보다 독성이 경감된 화합물로서, 캄토테신의 수용성 반합성 유도체인 하기 화학식 1의 이리노테칸(7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]-카보닐옥시-캄토테신)(IUPAC 명칭: (S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo1H-pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl-[1,4'bipiperidine]-1'-carboxylate)이 개발되었다.
[화학식 1]
상기 이리노테칸의 염산염 삼수화물(CPT-11)은 1996년에 항암제로서 미국 FDA 승인을 받았으며, 상품명 Camptosar®로 판매되고 있다. 상기 이리노테칸 염산염은 전구약물로서, 투여 후에 활성 본체인 7-에틸10-히드록시캄토테신(SN-38)로 대사되어 항종양 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
이러한 이리노테칸은 미국등록특허 제4,604,463호에서 처음으로 개시되었다. 또한, 미국등록특허 제4,604,463호는 용매와 염기로써 과량의 피리딘 존재 하에 실온에서 캄토테신 유도체 화합물(7-에틸-10-히드록시캄토테신)과 바이피페리딘 유도체 화합물(1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염)의 반응을 통하여 이리노테칸을 제조하는 방법을 개시하였다.
그러나, 미국등록특허 제4,604,463호의 제조방법은 과량의 피리딘 때문에 불순물(impurity)이 생성되어 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 및 재결정 공정이 추가적으로 필요하며, 상기 추가 공정으로 인하여 최종 물질의 손실이 발생하여 수율이 63.5%에 불과한 단점이 있다. 또한, 상기 제조방법은 피리딘의 증류 과정도 필요하여 추가적인 노동력, 시간, 비용을 발생시키는 문제점이 존재한다. 따라서 상기 제조방법은 이리노테칸을 대량 생산하는데 적합하지 못하다.
국제공개특허 WO 2005/019223호는 미국등록특허 제4,604,463호의 제조방법의 이러한 문제점을 해결하기 위하여 아세토니트릴과 같은 극성 비양성자성 용매에서 4-디메틸-아미노피리딘(DMAP) 존재 하에 7-에틸-10-히드록시캄토테신과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염을 반응시켜 이리노테칸을 제조하는 방법을 개시하였다.
그러나, 국제공개특허 WO 2005/019223호의 제조방법은 70 ~ 80 ℃의 고온에서 반응을 수행해야 하므로 대량생산 측면에서 유리하지 못하며, 부반응으로 인한 불순물 생성의 가능성도 크다. 또한, 염기로 사용되고 있는 4-디메틸-아미노피리딘(DMAP)은 염기도가 크기 때문에 대량 생산시 개환체 같은 불순물이 증가하여 품질이 적합하지 못하며, 피리딘 계열의 염기이므로 독성이 커서 촉매량을 사용하는 것이 바람직하나, 1.5 ~ 4 당량을 사용하여 대량생산 면에서 적합하지 못하다.
따라서, 복잡한 공정 없이 경제적으로 고순도의 이리노테칸을 고수율로 대량생산할 수 있는 개선된 제조방법의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 목적은 고순도의 이리노테칸을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 간단한 공정으로 경제적으로 이리노테칸을 대량생산할 수 있는 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 이리노테칸의 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구체예에 따르면, 하기 화학식 1의 이리노테칸은 탄소수가 5 미만인 비방향족성 3차 아민 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 반응에 사용되는 3차 아민은 출발 물질인 화학식 2 화합물(SN-38)를 용이하게 녹이면서 반응 후에 끊은점(b.p.)이 낮아 증류하기 쉬운 알킬 아민의 분자량이 100 g/mol미만인 것이 바람직하며, 90 g/mol미만인 것이 더욱 바람직하다. 분자량이 100 g/mol을 초과한 3차 아민을 사용하는 경우 증류하는데 시간이 오래 소요되며 고온 조건에서 반응하더라도 용해도의 차이 때문에 출발 물질인 화학식 2 화합물(SN-38)이 다량 존재할 수 있으며, 그로 인하여 수율 및 순도가 저하될 수 있다.
또한, 상기 3차 아민은 pKa가 9.5 ~ 10.5 인 약염기를 사용하는 것이 바람직하다. 만약, 강염기를 사용하는 경우 강한 염기도로 인하여 부반응으로 인한 개환체 같은 불순물이 발생할 수 있다.
구체적으로, 상기 3차 아민은 N,N-디메틸에틸아민, N,N-디에틸메틸아민, N,N-디메틸이소프로필아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 반응에서 상기 3차 아민은 상기 화학식 2의 화합물과 대비할 때, 1.5 ~ 8 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 2 ~ 7 당량을 사용하는 것이 보다 바람직하며, 3 ~ 5 당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염은 상기 화학식 2의 화합물과 대비할 때, 1 ~ 3 당량을 사용하는 것이 바람직하고, 1.2 ~ 2 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 1.5 ~ 1.8 당량을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 반응에서 상기 화학식 3의 화합물의 염은 염산염인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 반응은 극성 비양성자성 용매에서 수행되는 것이 바람직하며, 상기 극성 비양성자성 용매는 디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸클로라이드, 클로로포름, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이 중에서 메틸렌클로라이드을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 반응은 15 ~ 30℃에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온에 가까운 온도에서 수행될 수 있으므로 제조비용을 절약할 수 있으며, 고온 조건에 따른 부반응의 가능성 또한 적다.
또한, 본 발명에 따른 상기 반응은 2 ~ 5시간 동안 수행될 수 있으므로, 반응시간이 짧은 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 반응은 온화한 조건에서 짧은 반응시간 동안 수행됨에도 불구하고 촉매 없이 수행될 수 있는 큰 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 반응은 불순물의 생성이 적어 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 없이 수득될 수 있으며, 추가 공정에 따른 시간, 노동력을 절약할 수 있으며, 수율도 90% 이상으로 우수하다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 불순물의 생성이 적으므로 99% 이상의 고순도의 이리노테칸을 수득할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 복잡한 공정 없이 경제적으로 고순도의 이리노테칸을 고수율로 제조할 수 있으며, 이리노테칸의 대량생산에 매우 적합하다.
본 발명의 제조방법은 간단한 공정으로 고순도의 이리노테칸을 고수율로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 대량생산 측면에 있어서, 기존의 제조방법보다 적합하다.
이하에서는 본 발명을 다음 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1 ~ 5: 본 발명에 따른
이리노테칸의
제조
실시예
1
플라스크에 7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 10.0g(25.5mmol)과 디메틸클로라이드 200.0mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸에틸아민 19.3mL(178.4mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 8.17g(30.6mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸클로라이드(200.0mL)와 증류수(100.0mL)를 이용하여 분획하고, 수성층을 디메틸클로라이드(100.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(600mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 13.6g(수율 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.17-8.15 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.67-7.64 (1H, d), 7.32 (1H, s), 6.52 (1H, s), 5.43 (2H, s), 5.32 (2H, s), 4.30-4.27 (1H, m), 4.10-4.07 (1H, m), 3.21-3.16 (2H, q), 3.10-3.05 (1H, m), 2.93-2.88 (1H, m), 1.93-1.80 (4H, m), 1.51-1.39 (9H, m), 1.31-1.27 (3H, t), 0.90-0.86 (3H, t)
순도(HPLC): 99.2%
실시예
2
플라스크에 7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 10.0g(25.5mmol)과 디메틸클로라이드 200.0mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N,N-디에틸메틸아민 21.6mL(178.4mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 8.17g(30.6mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공하에서 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸클로라이드(200.0mL)와 증류수(100.0mL)를 이용하여 분획하고, 수성층을 디메틸클로라이드(100.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(600mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 13.5g(수율 90%)을 수득하였다.
순도(HPLC): 99.1%
1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일함.
실시예
3
플라스크에 7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 10.0g(25.5mmol)과 디메틸클로라이드 200.0mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸이소프로필아민 21.7mL(178.4mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 8.17g (30.6mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공 하에서 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸클로라이드(200.0mL)와 증류수(100.0mL)를 이용하여 분획하고, 수성층을 디메틸클로라이드(100.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(600mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 13.3g(수율 89%)을 수득하였다.
순도(HPLC): 99.1%
1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일함.
실시예
4
플라스크에 7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 10.0g(25.5mmol)과 디메틸포름아미드 200.0mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸에틸아민 19.3mL(178.4mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 8.17g (30.6mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공하에서 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸클로라이드(200.0mL)와 증류수(100.0mL)를 이용하여 분획하고, 수성층을 디메틸클로라이드(100.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(600mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 13.2g(수율 88%)을 수득하였다.
순도(HPLC): 99.0%
1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일함.
실시예
5
플라스크에 7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 10.0g(25.5mmol)과 디메틸클로라이드 200.0mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N,N-디메틸에틸아민 11.0mL(101.9mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 8.17g (30.6mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가한 후, 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 진공하에서 감압 농축하였다. 잔류물을 디메틸클로라이드(200.0mL)와 증류수(100.0mL)를 이용하여 분획하고, 수성층을 디메틸클로라이드(100.0mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르(600mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 12.9g(수율 86%)을 수득하였다.
순도(HPLC): 99.2%
1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일함.
비교예
: 미국등록특허 제4,604,463호에 의한
이리노테칸의
제조
7-에틸-10-히드록시캄토세신(SN-38) 790mg(2.01mmol)과 1-클로로카보닐-4-피페리디노피페리딘 염산염 910mg(3.95mmol) 을 무수 피리딘(50mL)에 혼합하였다. 녹은 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합액을 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 감압 건조하였다. 건조한 잔사를 클로로포름(200mL)에 녹였다. 녹인 용액을 7% 탄산수소나트륨 NaHCO3(200mL)와 포화된 소금물로 차례로 세척하고 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 농축 후 생성물을 액체 크로마토그래피를 통해 정제하고 에탄올(60mL)로 재결정하여 표제 화합물 750mg(수율: 63.5%)을 수득하였다.
1H NMR 데이터는 실시예 1과 동일함.
측정방법
1)
1
H-
NMR
(핵자기공명스펙트럼)
- 제조사: Varian
- 기기명: Mercury Plus 400 MHz NMR
2)
HPLC
(고성능 액체크로마토그래피)
- 제조사: Agilent Technologies
- 기기명: SYS-LC-1260 series
- Column: InertsilODS-2(5um, 4.6 × 250mm) 또는 이와 동등품
- 이동상：0.005 mol/L의 1-데칸설폰산나트륨을 함유한 0.01 mol/L 인산이수소칼륨액:메탄올:아세트니트릴 혼합액(6:4:3)
- 유속: 1.0 ml/분
- 검출기 파장: 254 nm
- 컬럼온도：40℃ 부근의 온도
- 측정시간: 30분
Claims (15)
- 하기 화학식 1의 이리노테칸을 제조하는 방법에 있어서,
N,N-디메틸에틸아민, N,N-디에틸메틸아민, N,N-디메틸이소프로필아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 3차 아민 및
디메틸설폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸클로라이드, 클로로포름, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 비양성자성 용매 존재 하에
하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것인 이리노테칸의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 3차 아민은 상기 화학식 2의 화합물 대비 1.5 ~ 8 당량을 사용하는 것인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염은 상기 화학식 2의 화합물 대비 1 ~ 3 당량을 사용하는 것인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물의 염은 염산염인 이리노테칸의 제조방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 용매는 메틸렌클로라이드인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응은 15 ~ 30 ℃에서 수행되는 것인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응은 2 ~ 5시간 동안 수행되는 것인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응은 촉매 없이 수행되는 것인 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 없이 수득되는 이리노테칸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 반응에 의하여 수득된 이리노테칸의 순도가 99 % 이상인 이리노테칸의 제조방법.
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