HUT73493A

HUT73493A - Salts and complexes of n,n`-bis(dicarboxy-methyl)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-cyclooctadekane derivatives, ad pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT73493A
Application number: HU9502769A
Authority: HU
Inventors: Laszlo Varga; Jozsef Emri; Bela Gyoeri; Zoltan Kovacs; B Laszlo Sztanyik; Ernoe Bruecher; Bela Kanyar; Oedoen Kiraly
Original assignee: Orszagos Frederic Joliot Curie; Kossuth Lajos Tudomanyegyetem
Priority date: 1990-01-16
Filing date: 1990-01-16
Publication date: 1996-08-28
Also published as: EP0463123A1; JPH04505626A; WO1991010655A1; UA35547C2; HU900145D0; RU2060256C1; IN171733B; AU645507B2; KR920701184A; AU6711690A; CA2048627A1; KR970009042B1; HU9502769D0; HU210667B

Description

A találmány tárgya új N,N'-bisz(dikarboxi-metil)-

1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza—ciklooktadekán és származékai (I) általános képletű vízoldható sói és komplexei és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport,

M és N jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom vagy ammóniumion, és Me jelentése átmenetifém, előnyösen vas- vagy cinkatom vagy alkáliföldfématom, előnyösen magnézium- vagy kálciumatom, m és η 1 vagy 2, p 1, 2 vagy 3, q 0 vagy 1, s és r 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a hidrogénatomok száma 0, 1 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy ha q = 1, akkor s és r nem lehet egyszerre 0 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy ha q = 0, akkor M és N nem lehet alkáliföldfématom vagy ammóniumion, továbbá ha q jelentése 0 és mindként R jelentése hidrogénatom, akkor M és N nem lehet azonosan nátrium- vagy lítiumatom.

A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vízoldható sókat és/vagy komplexeket hatóanyagként tartalmazó, radioaktív fémizotópok szervezetből történő kiürülésének fokozására alkalmas gyógyászati készítmények.

Az (I) általános képletű vegyületek olyan specifikus komplexképző tulajdonsággal rendelkeznek, amely alkalmassá teszí azokat az élő szervezetbe került, a vérkeringésben és a szervezet sejtes állományán kívüli térben tartózkodó radioaktív stroncium és cérium megkötésére, és a szervezetből történő kivonására. Az (I) általános képletű vegyülő teket hatóanyagként tartalmazó, parenterállsan adagolható gyógyászati készítmények alkalmazásával megakadályozható a radioaktív stronclumnak a szöveti részekbe történő lerakódása, és ezáltal csökkenthetők vagy kivédhetők azok a súlyos egészségkárosodások, amelyek a szervezet sugárterhelése esetén bekövetkeznek·

Ismeretes, hogy nukleáris robbantásakor, atomreaktor katasztrófák esetén a légtérbe kerülhetnek olyan radioaktív Izotópok, amelyek rendkívül veszélyesek· Ilyenek például a jód 1J1, a stronclum 89 és 90» a cézium 1J4 és 1J7, valamint a cérium 141 és 144·

Amennyiben ezek az izotópok akár belégzéssel a tüdőbe, akár táplálék- vagy folyadékfelvétellel az emésztőrendszerbe, vagy a bőrön keresztül felszívódva a vérkeringésbe, illetve a nyirokérrendszerbe kerülnek, lerakódnak és felhalmozódnak a szőt vetekben, ami végülis súlyos egészségkárosodásokhoz vezet·

A radioaktív stronclum elleni védekezés különösen problematikus azért, mert a radioaktív szennyeződést követően néhány óra múlva már megkezdődik a stronclumnak a csontokba való beépülése, és a már lerakódott stronclum kivonására a szervezetből nincs lehetőség·

A védekezés egyedüli lehetséges módja megakadályozni a stronclum beépülését a szövetekbe - elsősorban a csontszövetbe - oly módon, hogy valamely alkalmas, a stronciumra specifikus komplexképzőt juttatva a szervezetbe, a vérkeringésben, il-

> · · latve az extracelluláris térben tartózkodó izotópot stabil komplex formájában megkötjük és kivonjuk a szervezetből.

A probléma megoldását nehezíti az a tény, hogy a szak» irodalomból ismert komplexképzők, például az etiléndia min-tatra— ecetsav vagy dietiléntriamin-penta ecet sav esetében a kalcium komplexek lényegesen stabilabbak, mint a stroncium komplexek.

Uj lehetőség nyílt a kiitatás számára az 1960-as évek végén felfedezett koronaéter és kriptsnd tipusu molekulák előállításával, mivel a komplexképzés mechanizmusa eltér az addig ismert ligandumok komplexképző sajátságaitól azáltal, hogy a molekula szerkezetéből adódóan a fémionok jól meghatározott méretű üregekbe kerülnek és ily módon a létrejövő komplex stabilitása elsősorban a fémion méretétől függ.

Az első biztatónak Ígérkező eredményt a 4,7,13,16,21,2* -hexaoxa-l,l^-diaza-biciklo£5.8.87hexakozán vizsgálata során kapták, amelynek stronciummal alkotott komplexének stabilitási állandója több nagyságrenddel nagyobb a kalcium-komplexénél (Coordination Chemistry of Macrocyclic Compounds, Ed. G.A. Maison, Plenum Beess, 1979). A vegyület állatkísérletekben történő kipróbálásakor azonban csak azt tudták bizonyítani, hogy a radioaktív fémmel a szervezeten kívül összekapcsolt és beadagolt ligendum disszociációja a szervezetben nem következik be, de nem szolgáltattak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a kísérleti állatok szervezetében jelenlévő radioaktív stroncium a liga ndumrnal stabilis komplexet képezve kivonható a szervezetből (Naturwiss. 52» 248 /1970/j 61, 455 /1974/| 64, 96 /1977/).

A találmány célja olyan specifikus komplexképző sajátsággal rendelkező ligandum előállítása, amely a szervezetbe került, a vérkeringésben és az extracelluláris térben tartózkodó radioaktív stronciummal stabil komplexet képez és kiürül <

a szervezetből.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlett! vízoldható sók és komplexek - a képletben R, Me, M és N jelentése a fenti, továbbá m, n, p, q, r és s értéke a fenti, in vivő körülmények között képesek megkötni a radioaktív stronciumot vagy cériumot és nagymértékben fokozni azok kiürülését a szervezetből.

A fenti vegyületek jelentőségét fokozza, hogy a terápiás hatásszélességük igen kedvező.

Az N,N' -bisz (dikarboxi-metil) -1,4,10,13-tetraoxa-7,16 diaza-ciklooktadekán-tetralítiumsó előllítására F. de Jong és munkatársai írtak le egy módszert (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 102, 164/1983/), amely szerint a megfelelő kriptandot 2-bróm-malonsav-metil-észterrel reagáltatták, és az így kapott észterszármazékot hidrolizálva nyerték a lítiumsót, mindössze 15 %-os kitermeléssel. Az így előállított lítiumsót a 2 024 822. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint bárium-szulfát oldékonyságának növelésére alkalmas kompozíció formájában a kőolajiparban hasznosítják.

A Shell szabadalmi leírás (GB 2 024 822) VI példájában leírt vegyület nem azonos az általunk védeni kívánt vegyülettel, mivel az ott közölt előállítási módban a malonil-csoport az 1,10-diaza-4,7,13,16-tetraoxa-ciklooktadekánnal savamid típusú vegyületet képez. A vegyületre megadott, a bárium-szulfát oldódását jelző un. hatékonysá-

• · ·· · : .

• · · · · • ·

- 6 gi érték igen alacsony, továbbá a savanyítás után nyert vegyűletre közölt irreálisan magas halogén tartalom, valamint a feltalálók egy későbbi közleményében [P. de Jong et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (J.R. Neth. Chem. Soc.) 102 (3) 164-73, 1983] megadott -'-H NMR adatok is azt igazolják, hogy a Shell szabadalmi leírásban előállított vegyület nem felel meg a bisz(dikarboxi-metil)-l,10-diaza4,7,13,16-tetraoxa-ciklooktadekán tetralítium só összetételnek.

Kísérleteink szerint az (I) általános képletű vízoldható sók és komplexek nagyobb hozammal és egyszerűbben, egy lépésben úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű halogén-malonsavat pH 6-13 értékű vizes közegben az előállítani kívánt sónak megfelelő erős bázis vagy ammónium ion jelenlétében 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánnal és/vagy N-(dikarboxi-R-metil)-1,4,10,13tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán dialkálifémsójával ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, az oldatot bepároljuk, és a reakcióterméket vízmenttes alkohollal elkülönítjük, kívánt esetben a tiszta, azaz a dialkáli-hidroximalonát és alkáli-bromid mentes tetraalkálifémsók előállítására a terméket 90-98 tf%-os etanollal vagy 92-99,5 tf%os metanollal extraháljuk, vagy kívánt esetben a tetraalkálifémsót savval savanyú sóvá alakítjuk vagy kívánt esetben a kapott tetraalkálifémsó vizes oldatához komplexképző fémek sóját adagoljuk és a kapott komplex alkálifém sóját • ·<» ·

kívánt esetben más sóvá alakítjuk.

Az első lépésben kapott reakciótermék a célterméken kívül az előállítani kívánt sónak megfelelő fém-bromidot, valamint a reakcióhőmérséklettől és a reaktánsok mólarányától függően hidroxi-malonátot és monoszubsztituált származékot (N-/dikarboxi-metil/-l, 4,10,13-tetraoxa-7,16diaza-ciklooktadekán-disót) tartalmazhat.

Amennyiben a reakciót 80 °C-on valósítjuk meg és a konverzió teljessé tétele érdekében 2-bróm-malonsav-felesleget alkalmazunk, a reakciótermék nem tartalmaz monoszubsztituált származékot, azonban hidroxi-malonát tartalma olyan magas, hogy a céltermék tiszta formában történő előállítása nehézkes és csak meglehetősen alacsony hozammal valósítható meg. (Például tetranátriumsó esetén - amit egy kővetkező lépésben komplexszé alakítunk - a kitermelés 55-60 %).

A hidroxi-malonsav képződés csökkentésének egyik lehetősége az alacsonyabb reakcióhőmérséklet alkalmazása. Felismertük ugyanis, hogy a makrociklus 2-bróm-malonáttal történő kapcsolási reakciójának sebessége alacsonyabb reakcióhőmérséklet alkalmazásával kisebb mértékben csökken, mint a 2bróm-malonát hidrolízisének sebessége. A reakcióhőmérséklet csökkentése azonban természetszerűleg együtt jár a reakcióidő növekedésével. Ez legegyszerűbben a reaktánsok koncentrációjának növelésével kompenzálható, amit nagyrészt azzal érünk el, hogy a reakciót tömény - például 7-8 mólos - lúgoldattal végezzük.

• · » · • .· · · · « ·«·. : .:. ··;· ;

A másik lehetőség, hogy a 2-bróm-malonsav felesleg helyett makrociklus-felesleget alkalmazunk, amikor is a termék mellett számottevő mennyiségű N-(dikarboxi-metil)-

1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán (MMK) is keletkezik. Ez utóbbi a termék mellől diklór-metános extrák cióval egyszerűen eltávolítható és a következő gyártási tételnél a makrociklus-felesleg biztosítására felhasználható.

Az a tény, hogy a monoszubsztituált termék diklór-metános extrakcióval könnyen elkülöníthető, lehetővé teszi olyan vegyes, R-malonil-csoportot tartalmazó diszubsztituált termék előállítását, amelyben az egyik R jelentése hidrogénatom. Ugyanis ha az 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt a bróm-R-malonsav dinátriumsójával reagáltatjuk, és az oldat bepárlásával nyert termékből diklór-metános extrakcióval a monoszubsztituált reakcióterméket elkülönítjük, majd azt bróm-malonsav dinátriumsójával reagáltatjuk, a megfelelő vegyes diszubsztituált terméket kapjuk. (11., 12. és 14. példák).

Amennyiben a reakciót a fentieknek megfelelően 40-70 °Con, előnyösen 40-60 °C-on valósítjuk meg és a (II) általános képletű vegyületre számítva 10-40 mól%, előnyösen 20-25 mól% makrociklusos felesleget alkalmazunk, célszerűen részben vagy teljes egészében a monoszubsztituált származék formájában, a reakciótermék jóval kevesebb hidroxi-malonátot tartalmaz, amitől adott esetben a céltermék könnyen elválasztható. A makrociklus-felesleg és az alacsonyabb reakcióhőmérséklet » · ··<· • · .· • 4* • ·· alkalmazásával elérjük, hogy a reakció hozama folyamatos gyártás esetén 92-97 %-ra emelkedik.

αχ

A találmány szerint\eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt reagáltatunk 2-bróm-malonáttal oly módon, hogy a

2-bróm-malonsavat vízben oldjuk, tömény, célszerűen 7,5 mólos nátrium-hidroxid oldattal pH 9-11 értékig semlegesítjük, majd hozzáadunk a 2-bróm-malonsawal ekvivalens mennyiségű makrociklust és 10-40 mól%, előnyösen 20-25 mól% makrociklus felesleget, célszerűen a monoszubsztituált származék dinátriumsója formájában. A reakcióelegyet 50-55 °C-on tartjuk 10-11 órán át, miközben a pH-t további nátrium-hidroxid oldat adagolásával 9-11 értéktartományban tartjuk. A reakció befejeződése után az elegyet bepároljuk. Az így kapott reakciótermék a tetranátriumsón kívül amiből a későbbiekben komplexet képezünk -, kevés hidroximalonátot és N-(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16diaza-ciklooktadekán-dinátriumsót, valamint nátrium-bromidot tartalmaz.

A reakciótermék tisztítására irányuló kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a monoszubsztituált származék diklór-metános extrakciója és a tetranátriumsó vízmentes etanolos elkülönítése a hidroxi-malonáttól csak megfelelő mennyiségű nátrium-bromid jelenlétében valósítható meg. Ezért a reakcióelegy bepárlása előtt nátrium-bromidot adunk az oldathoz és ezt kővetően extrahálunk diklór-metánnal. (A diklór-metános extraktumból a monoszubsztituált származék dinátriumsóját visszanyerjük és a következő gyártási tételnél felhasználjuk.)

A diklór-metános extrakcióval tisztított reakcióterméket ·«*· ··»

- 10 megszárítjuk, kevés vízben oldjuk és annyi nátrium-bromidot adunk hozzá, hogy nátrium-bromid tartalma a tetranátriumsóra vonatkoztatva 55-60 % legyen, majd bepároljuk. A maradékból vízmentes etanollal kiextraháljuk a 2-hidroxi-malonát mellől a nátrium-bromid túlnyomó részével együtt a tetranátriumsót.

A nátrium-bromid mentes tetranátriumsó előállítását ugyancsak az a meglepő felismerésünk tette lehetővé, hogy 9098 tf%-os, előnyösen 95 tf%-os etanolban, illetve 92-99,5 tf%-os, előnyösen 98 tf%-os metanolban a tetranátriumsó már nem oldódik, a nátrium-bromid viszont jól oldódik és eltávolítható a tetranátriumsó mellől (1. példa).

Amennyiben a reakciótermék tartalmaz maximum 2 tömeg% hidroxi-malonsavat, a fenti eljárásváltozat hozama tovább javítható és az egyes tisztítási lépések elmaradása miatt lényegesen egyszerűsödik (2. példa).

Ez utóbbi egyszerűbb előállítási módnak azért is van jelentősége, mivel a különböző mennyiségű hidroxi-maionátot tartalmazó készítményeknek a radioaktív stroncium kiürülését fokozó hatása a tiszta, hidroxi-malonát-mentes készítmény hatásával gyakorlatilag azonos volt.

Hasonló módon álítható elő tetrakálium- vagy dikálciumsó is.

Egy további megoldás szerint először a tetranátrium- vagy tetrakáliumsót állítjuk elő, majd ebből kiindulva készítjük el az egyéb sókat, illetve komplexeket.

A tetranátrium- vagy káliumsóhoz egy vagy két ekvivalens savat, célszerűen sósavat adva a savanyúsó oldatát nyerjük, amelyet vákuumban bepárolva kapjuk a megfelelő stabilis, szilárd savanyúsót (10. példa).

A komplexeket úgy állítjuk elő, hogy a tetranátriumvagy a tetrakáliumsó vizes oldatához szobahőmérsékleten a komplexképző fémek kloridjainak, például az alkáliföldfémek illetve átmenetifémek kloridjainak (MgC12/ CaC12 stb., FeC12, ZnC12 stb) vizes oldatát adjuk, majd az oldatokat vákuumban bepároljuk (4-6. és 9. példa). Átmenetifémek lehetnek például: króm(III)-, mangán(II)-, vas(II)-, kobalt(II)-, nikkel (II)-, réz(II)-, cink(II)-, előnyösen vas(II)- vagy cink(II)-atom. Az így kapott nátrium- vagy kálium-komplexsót más komplexsóvá, például ammónium-komplexsóvá alakíthatjuk (16. példa).

Az így előállított vegyületek a kiindulási sótól függően nátrium- vagy káliumsók fémkomplexei, amelyek a készítmény hatását nem befolyásoló nátrium- vagy kálium-klóridőt is tartalmaznak (4-6. példák).

A tetrakáliumsó, valamint a magnézium-, kálcium- és cinkkomplexek dinátriumsói az állatkísérletekben mutatott kiürülést fokozó hatása azonosnak vagy jobbnak bizonyult, mint a tiszta tetranátriumsó hatása.

• · · ·

1. példa

Ν,Ν'-Bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza—ciklooktadekán-tetranátriumsó (Na4DMK)

2,74 g (14,98 mmól) 2-bróm-malonsav sóját 2,0 cm³ vízben oldjuk és fenolftalein indikátor mellett 7,41 mól/dm³ nátrium—hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután az oldathoz hozzáadunk 1,75 g (3,69 mmól) 14,10 t% nátrium-bromidot tartalmazó N-(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diazaciklookta—dekán-dinátriumsót (Na2MMK), melyet az előző reakcióban nyertünk, majd 1,95 g (7,43 mmól) 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza—ciklooktadekánt (Kryptofix 22, Merek). A reakcióelegyet 10-11 órán át 60 °C-on tartjuk, miközben az első 7 óra alatt 2,02 cm³, 7,41 mól/dm³ nátrium-hidroxid oldatot (14,98 mmól) adunk hozzá 0,1 cm³-es részletekben, ügyelve arra, hogy az elegy kémhatása pH = 9-11 között legyen. A reakció befejezése után szükség esetén megszűrjük az oldatot, 3,51 g (34,1 mmól) nátrium-bromidot adunk hozzá, bepároljuk, majd vákuumban megszárítjuk és 20-25 cm³ diklór-metánnal több részletben extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, 10-15 cm³ petrolétert adunk hozzá, szűrjük és a kiszűrt anyagot nitrogénáramban megszárítjuk. Az így nyert 2,27 g (4,83 mmól) anyagot, amely 13,3 t% nátrium-bromidot tartalmaz, a következő gyártási tételhez felhasználjuk.

A diklór-metános extrakció maradékát 60 cm³ vízmentes etanollal extraháljuk addig, amíg az extraktum gyakorlatilag már nem tartalmaz szilárd anyagot. Az extrakciós maradékot 6—7 cm³ vízben oldjuk, és annyi nátrium-bromidot adunk hozzá, hogy a nátrium-bromid tartalma 55-60 t% legyen, majd szárazra

- 13 pároljuk és megszárítjuk. Ezt követően 30 cm³ vízmentes etanollal az előzőek szerint extraháljuk. A két etanolos extraktumot egyesítjük, majd szárazra pároljuk.

• · · ·

Az Így nyert köztitermék Na^DMK.2,71 NaBr összetételi!, tömege 4,89 g.

IR spektrum (KBr, οϋΛ) t 295θ, 2868 (m, 0 ) 1605 (^vs» C00/as^^{? 1450} COO/s^*

Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák»

1350 (s), 1320 (s), 1095 (s), 928 (w).

NTfR spektrum (200 MHz, <T, ppm) Dg0-ban: 4,00 (2H, s), 3,70 (8H, s), 3,63 (8H, t), 2,92 (8H, t) .

A köz ti terméket kb. 50 cm^ 95 t %-os etenollal addig extraháljuk, amíg az axtraktum szilárd anyag-tartalma gyakorlatilag elhanyagolhatóvá válik. Az extrakciós maradékot nitrogénáramban megszáritjuk, majd 4O-5O°C-on vákuumban tartjuk, addig, amíg az alkohol tartalma eltávozik.

A termék (Na^DMK) tömege: 3,22 g.

Kitermelés (Ka^TMK+NagMMK): 5,49 g (93,2 %).

A termék dinátrium-hidroxi-malonát tartalma elhanyagolható, nátrium-bromid tartalma elhanyagolható,

Na^DMK azonosító adatai:

EMR spektrum (200 MHz, , ppnj D₂0-ban: 3,95 (2H,

s), 3,64 (8H, s), 3,60 (8H, 2,85 (θΗ, t).

¹⁵C NMR spektrum (50 MHz, J~, ppm) DgC-ban: 179,95 (0=0),

76,45 (N-CH/C00/₂) , 71,66 és 70,84 (0-0¾), 54,06 (N-OH^) .

azonosító adatai:

NMR spektrum (200 MHz, , ppm) D₂0-ban:

2. példa

Kevesebb, mint 2 % dinátrium-hidroxi-malonátoü tartalmazó N,N’-bisz(dik8rboxi-metil)-l,4,10,13-te traoxa-7J16-diaza-c i ki 0 0k ta de kán-1 e tr a ná tr i urn só

-45« ·

2,84 g (15»5* mmól) 2-bróm-maíonsav, 2,02 g (4,11 mmól) 16,87 t % nátrium-bromidot tartalmazó NagMMK és 2,01 g

7,66 mmól) Kryptofix 22 felhasználásával az 1· példában leírtai szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 8 reakcióelegyet 50°C-on tartjuk, a 15,54 mmól náürium-hidroxidot (2,10 cm^

7,41 mol/dnr töménységű oldat) 10 óra elatt adagoljuk hozzáj és a reakció befejeződése (22 óra) után 4,66 g (45,29 mmól) nát rium-bromidot adunk hozzá. A diklór-metános extrakcióval kinyert monoszubsztituált teríték mennyisége 2,17 g (4,41 mmól), nátrium-bromid tartalma 16,95 t %. A diklór-metános extrakció maradékát 60 cm^ 95 tf %-os etanollal addig extraháljuk, amíg ez extraktum szilárd 8nyag-tartalma gyakorlatilag elhanyagolható. Az extrakciós maradékot az 1. példában leírtak szerint szárítjuk és alkoholmentesitjük.

A termék tömegei 5,92 g.

Kitermelés (Na^DMK+Na^MMK): 96,5 %·

A termék dinátrium-hidroxi-malonát tartalma 1,6 t %, nátrium-bromid tartalma elhanyagolható·

KMR spektruma (200 MHz, , ppm) DgO-bant megegyezik az 1. példa adataival, de megjelenik a 4,51 (s) rezonanciajel is, ami a hidroxi-malonátra jellemző sdat.

• · · ·

-IC• · · • · • · ··· · · • · • · · ···« ·

3. példa

Ν,Ν’-Bisz (dikarboxi-met il )-1,4,lO,lp-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-tetrakáliumsó (K^DMK)

1,52 g (7,22 rcmól) 2-brótD-malonsava t 1 cm^ vízben oldunk, és fenolftáléin indikátor mellett 5,7θ mol/drn^ töménységű kálium-hidroxid oldattal semlegesítjük, majd hozzáadunk 1,25 g (4,77 mrnól) Kryptofix 22-t. A reakcióelegyet 26 órán át 50°C-on tartjuk, miközben 12 óra alatt részletekben hozzáadjuk az ekvivalens mennyiségű (1,25 cm^) 5,76 mol/dm^ töménységű káliumép H ⁹ θ '

-hidroxid oldatot/· Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk, zaajd 20 cet diklór_metannal több részletben extraháljuk· Az extraktumot bepároljuk és szárítjuk. Az így nyert 0,85 g (1,73 mmól) 16,7 t % kálium-bromidot tartalmazó r<-(dikarboxi-metil)-l,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktedekán-dikáliumsó (K^íiX) a következő gyártási tételx nél felhasználható. A diklór-metános extrakció maredékát 60 cwr vízmentes etanollal addig extraháljuk, sínig ez extraktum gyakoi>letilag már nem tartalmaz szilárd anyagot* Az extraktumoü bepároljuk és szárítjuk·

A termék tömege: 2,18 g.

Kitermelés (K^DLK+I^MMK): 94,0 %.

i A termék dikálium-hidroxi-malonát tartalma elhanyagol ható, kálium-bromid tartalma 29,97 %·

-π~ • · «··· · · ···· • · · · · · · • · · · · · • · ······ ···« « ··· · ·

HMR spektrum (200 MHz, J~, ppm) Dg O-ba η: 3,99 (2Η» s),

3,69 (8H, s), 3,63 (8H, t), 2,86 (8H, t).

Az előzőek szerint nyert anyagot 97 tf %-os etanollal extrahálva tiszta, káliuo-bramid mentes termék állítható elő·

A termék (K^LKK) tömeget 1,16 g.

Kitermelés (K₄DMK+K^WK): 75,6%.

NMR spektrum (200 MHz, ppm) Dg0-ban: 4,00 (2H, kiszélesedett s), 3,7θ (8H, kiszélesedett s), 3,65 (8H, széles),

2,88 (8H, széles).

.Kjoélda

Nátrium-klorid tartalmú N,I'P-bisz(dikarboxi-metil)—1,4,10,13- te tra oxe -7 > 16-di8 za- cikloo kta de kán-ma gnéz i um ko mplex dinátrium-sója (NagDMKMg)

0,81 g (1,46 mmól) Na^DMK-ot oldunk 3,0 vízben, majd hozzáadjuk 0,30 g (1,46 maól) magnézium-klorid-hexahidrátnak 2,0 cm^ vízzel készült oldatát. Fél óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk, majd megszáritjuk.

Kitermelést 0,93 g (97^8 %).

A termék nátrium-klorid tartalma: 17,99 %.

IÍMR spektrum (200 MHz, cT, ppm) Dg0-ban NaOD jelenlétében: 4,00 (2H, s), 3,67 (8H, s), 3,62 (8H, széles), 2,83 (8H, széles).

NUR spektrum (50 MHz, ppm) DgO-ban: 179,71 (0=0),

71,88 és 71,05 (O-CHg), 54,51 (N-CHg) (a CH/COO/g rezonancia jel deuterálódás miatt hiányzik)·

5« példa

Nátrium-klorid tartalmú Njlí’-bisztdikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklookt8dekán-kalcium komplex dinátrium-sója (NagDMECa)

-48• · • ♦ ····«· ···· · · ·· · ·

X

0,92 g (1,65 nini ól) Na^DMK és 0,24 g (1,65 mmól) kalcium-klorid-dihidrát felhasználásával az A· példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket·

Kitermelési 1,08 g (98,2 %).

A termék nátrium-klorid tartalma: 17,57 t %· HMR spektrum (200 LHIz, <T, ppm) DgO-ben: 5,9θ (4H, széles), 5,75 (14H, széles), 2,92 (4H, összeolvadt triplett),

2,72 (4H, összeolvadt triplett).

6, példa

Nátrium-klorid tartalmú Ν,Ν’-bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,15~tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-cinkkomplex dinátrium-sója (NagBMKZn)

0,755 g (1,52 mmól) Na^DMK és 0,180 g (1,52 mmól) vízmentes cink-klorid felhasználásával az 4. példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket.

Kitermelés: 0,89 g (97,5 %)·

A termék nátrium-klorid tartalma: 16,92 t %·

NMR spektrum (200 MHz, _tJ, ppm) DgO-ban: 5,6-4,2 (18H, széles sávrendszer), 5,10 (8H, széles)· ?« példa

0-10 t % dinátrium-hidroxi-njalonát és 15-16 t % nátrium-klorid tartalmú N,N*-bisz(dikarboxi-metil)-l,4,lO,15-te.traoxa—7»16-diaza-ciklooktadekán-k81oium komplex dinátriumsó (Na₂DMKCa)

5,44 g (18,825 mmól) 2-bróm-malonsavat 1,0 cm^ vízben oldunk, és fenolftalein indikátor mellett 8,56 mól/dm^ koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután hozzáadunk 2,010 g (7,65 mmól) 1,4,10,15-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekánt. A reakcióelegyet 45-48 órán át 5θ-4·5^ο0-οη tartjuk, • · · · • · · · · · · • · · · 9 · • · · ···« · ···· · ··« · ·

- 19 miközben hozzáadjuk a Na4ÜMK képződéséhez szükséges (1,83 cm³) lúgmennyiséget. Ezt kővetően a reakcióelegyet 22-25 órán át 60 °C-on tartjuk és részletekben hozzáadjuk az el nem reagált 2-bróm-malonát hidrolíziséhez szükséges lúgmennyiséget (pH = 9-11). A reakció befejeződése után a reakcióelegyet intenzív keverés mellett 150 cm³ forrásban lévő vízmentes etanolba csepegtetjük, majd még további 2-3 órán át az oldatot visszafolyatás közben forraljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és a szúrletet addig extraháljuk, míg az extraktum már szilárd anyagot nem tartalmaz. A terméket megszárítjuk és 4,728 g száraz nyersterméket kapunk, amely 12,0 t% dinátriummalonátot tartalmaz és gyakorlatilag nem tartalmaz nátriumbromidot. A nyersterméket az alábbi módokon dolgozhatjuk fel:

a) A nyersterméket 3,0 cm³ víz és 7,5 cm³ 1,000 mól/dm³koncentrációjú kálcium-klorid oldat elegyében oldjuk. Keverés közben az oldathoz 12,0 cm³ 99,7 tf%-os etanolt és 8,85 cm³kálcium-klorid oldatot adunk, majd 105 cm³ 99,7 tf%-os etanol hozzáadásával az oldat alkohol-tartalmát 90 tffc-ra állítjuk. Az így kapott szuszpenziót Já-1 órán át melegítés közben intenzíven keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és • · » · · · « · ·····« ···» * ··· · · szürlatet bepároljuk. Az alkohol eltávozása után a bepárlásü kdp&í-'l/ vákuumben folytatjuk. A félig száraz anyagról 30 cnr diklór-metánt ledesztillálunk, és a terméket 75~θ5°0-οη vákuumban megszáritjuk.

A termék tömege: 4,48 g.

Kitermelés (Na₂DMKCa): 90,6 %.

A termék 14,0 t % nátrium-klóridőt éa 1,08 t % dinátrium-hidroxi-malonátot tartelmaz.

A termék KMR spektruma (200 MHz, J”, ppm) DgO-ben megegyezik az alőző, e) pont szerint előállított termék spektrumával·

t) A nyersterméket aja) pont szerint dolgozzuk fel, azzal az eltéréssel, hogy e kalcium-fclorid oldat első részletének (7,5θ cm^) hozzáadása után rég 3»1° 1,000 mol/dm^ koncentrációjú kalcium-ki orid oldatot adunk a reakcióalegyhaz, és a reakcióelegy alkoholtartalmát 114 cm^ etanol hozzáadásával állítjuk 90 tf %-osra és a terméket nitrogénáramban szárítjuk meg·

A termék tömege: 5>00 g.

Kitermelés (Na₂DMKCa+CaDKÍKCa): 94,9%.

A termék a kalcium-komplex dinátriumsója (Na₂CMKCa) mellett az összes makrociklusra vonatkoztatva 19,5 mól %-bsn a kalcium-komplex kelciumsóját (CaDMKCa) is tartalmazza. A termék 13,2 t % nátrium-kloridot tartalmaz, víztartalma 7>35 t %, dinátrium-hidroxi-ma Ionét tartalma elhanyagolható·

A termék NMR spektruma (200 MHz, _C-T, ppm) D^O-ban megegyezik az 5. példa szerint előállított termék spektrumával.

♦ 4·»

8. példa

Kalcium-bromid tartalmú N,N*-bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,15-^tra0x2-7,16-diaza-ciklooktadekán-kalcium komplex kalciumsója (CaLLíECa)

1,743 g (9,53 mmól) 2-bróm-malonsavat 2,0 ccr* vízben oldunk, és.fenolftáléin indikátor mellett kalcium-hidroxid részletekben való hozzáadásával semlegesítjük. Ezután az elegyhez hozzáadunk 1,000 g (3,81 cimól) l,4,10,15-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadakánt. A reakcióelegyet 72 órán át 40, 45, végül 5O°C-on tartjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét újabb 24 órán át 6O°C-on tartjuk, miközben intenzív keverés mellett, részletekben 0,85 8 (11,47 mmól) kalc-ium-hidroxidot adagolunk hozzá.

Ezután a zömmel kalcium-hidroxi-malonátot tartalmazó csapadékot kiszűrjük, és 4-5 cm^ vízzel 5 részletben mossuk. Zz egyesített szőrieteket vákuumban bepároljuk, a párlási maradókról 55 difclőr-metánt ledeszti11alva szilárd terméket képünk, a^it diklór-metánnal szűrőre viszünk és diklór-me bánnal mosunk. A terméket előbb nitrogénáramban megszáritjuk, majd vákuumban 75-85°0~on vizmentesitjük.

A termék tömegei 2,710 g.

Kitermelés (CaDMZCe)r 39,7 %♦

Λ termék 51,5 % kelcium-bromidot is tartalmaz.

A termék KMR spektruma (200 MHz, , ppm) O-ban azonos ax 5. példa szerint előállított termék spektrumával.

IR spektrum (KBr, cm”¹) i 2920, 2880 (m, %__Η)» 16155 (vs, ^_coo/as), 1450. (m, 0 cOO/fl) * ^E3y®^b jellemző, de nein azonosított frekvenciák: 1555» 1290 (π), I25O (m), 1035 (vs), 95θ (a)· • * · *

-22Ό ₉ példa

Nátrium-klorid tartalmú N,N’-bisz(dikarboxi-metil)“ -1,4,10,13-tetraoxa-7fl6-dlaz0-ciklooktadekán-vas(II) komplex dinátriumsója (NagDMKFe)

0,747 g (1,55 mmól) Na^DMK éa 0,268 g (1,55 mmól) vas(H)-klorid-tetrahidrát felhasználásával a · példában leírtak szerint állítjuk elő a terméket, azzal az eltéréssel, hog az előállítás során nitrogén atmoszféra alkalmazásával akadályozzuk meg a vas(II)-ionoknak vas(III)-ionokká történő oxidációját·

A termék tömege* 0,855 g·

Kitermelés (NSgDMKFe): 91,0 %.

A termék nátrium-klorid tartalma: 17,16 t %·

A paramágneses vas(II)-ion jelenléte miatt az

NME spektrum nem értékelhető.

IR spektrum (KBr, cm*^): 2910, 2880 (m, * 1650 (vs, \)_coo/aa), 1400 (^s»%oo/_a)· Egyéb jellemző, de nem azonosított frekvenciák: 1555 (m) , 1550 (m), 1100 (s), 950 (m).

10« példa

Nátrium-klorid tartalmú Ν,Ν’-bisz(dikarboxi-metil)—1,4,10,15—te traoxa-7,16—dia za—ciklooktadekán-trinátriun^-hid— rogén-sója (Na^HDMK)

1,000 g (1,804 mmól) Na^DMK— t 5»0 crn^ vízben oldunk, és hűtés közben (O-5°C-on) hozzáadunk 1,72 cm^ 1,048 mol/dm^ koncentrációjú sósavoldatot. Ezután az oldatot bepároljuk, a * a • ·«« « • · 9 • A • · ··« · · maradékot diklór-metánnal vízmentesigjük, majd vákuumban. 60°C-on megszáritjuk.

Kitermelés» 1,069 g (96,7 %)· Nátrium-klorid tartalom: 9,5 %· KMR spektrum (200 MHz, , ppm) DgO-ban: 4,18 (2H, s), 5,79 (16H, m, széles), 3,29 (8H, s, széles).

A termék NMR spektruma DgO-ban NaOD jelenlétében felvéve megegyezik az Na^DMK 1. példában megadott spektrumával.

IR spektrum (KBr, cm~^) t 2940, 2850 (m, 1655,

1605 (vs, ϋ coo/as^· ¹⁴⁴⁰ (“» ^COO/s^· ^E5?^éb Jellemző, de nem azonosított frekvenciák: 134-5 (s), 1320 (s), 1120 (s), 1100 (s), 950 (m) .

'44· példa N-(Dikarboxi-metil)-N’-(l,l»-dikarboxi-etil)-l,4,10,13-te tra0X8-7,16-diaza-ciklooktadekán-tetranátriumsó (Na^DMeMK) 5,003 g (15,25 mmól) bróm-metil-malonsavat 0,5 cm^ vízben oldunk, és az oldatot hidegen (0-5°0) 8,36 mol/dm?^koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal fenolftelein jelenlétében semlegesítjük. Ezután az oldathoz hozzáadunk 2,000 g (7,82 mmól) l,4,lO,13-tetraoxa-7,16-di3za-ciklooktadekánt, és az oldatot 8-10 napon át 20-25°C-on tartjuk, miközben az oldathoz részletekben 1,82 cm^ (15,25 mmól) 8,36 mol/dm^ koncentrációju nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reakció befejezése után a reakcióé legyet fél órán át 55-60°C-on kever ^jük, majd az oldatot bepároljuk. A száraz maradékot 25-30 cm^ dl klór-metánnal több részletben extraháljuk· Az extraktumot bepároljuk, éterrel kicsapjuk, és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrlettel több részletben extraháljuk· Az éteres extrakció után visszamaradt anyag kevés 1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklo-24-

oktadekánt is tartalmaz, amelytől dklór-metános oldással és éteres kicsapással tisztítjuk meg. Az Így megtisztított anyag 15,81 t % nátrium-bromidot tartalmazó N-(l,l’-dlkarboxi-etil)-l,4,10,15-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-dinátriumsó (Na₂MMeK) ·

Kitermelési 1,590 g (57»2 %).

Az éteres extraktum bepárlása után 1,159 g tiszta l,4,10,15-tetraoxa-7,16-diaza-.ciklookt8dekánt nyerünk vissza, így a reakció tényleges hozama 88,5 %-nak felel meg·

Na₂MMeK azonosító adatai:

NMR spektrum (200 MHz, , ppm) DgO-ban: 5» 66 (16H, m), 2,52 (4H, t), 2,72 (4H, t), 1,56 (JH, s).

Az NegMMeK felhasználásával az alábbi módon nyerjük a diszubsztituált terméket:

0,5 cm^ vízben 8,485 g (2,64 mmól) 2-bróm-malonsavat oldunk, majd az oldatot fenolftáléin jelenlétében 8,56 mol/dm^ koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. Ezután hozzáadunk 1,002 g (2,04 mmól) 15»81 t % nátrium-bromidot tartalmazó Na₂MMeK-t, majd a reakcióelegyet 72 órán át 5O-45°C-on, és 24 órán át 50-60°C-on tartjuk, miközben a reakcióelegyhez részletekben 0,52 cm^ (2,64 mmól) 8,*6 mol/dm^ koncentrációjú nátrium-hidroxidoü adagolunk. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez hozzáadunk 0,50 g nátrium-bromidot, az oldatot bepároljuk, a maradékot vákuumban 75-8O°C-on megszálltjuk. A száraz anyagot 50-35 cm^ vízmentes etanollal extraháljuk. Az alkoholos extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, megszálltjuk, és Így Na^DMeMK.2,06 NaBr összetételű terméket kapunk.

Kitermelés (Na^DMeMK.2,06 NaBr): 1,523 g (85,0%).

Az 1,525 g Na^DMeMK.2,06 NaBr-ból 96 tf %-os etanollal történő extrakclóval az 1. példa szerint eljárva 0,552 g nát— ·· *·*· ··«»·

-25rium-bromid-mentes anyag nyerhető·

A nátrium-bromid-inentesités hatásfoka: 54,5 %·

Az Na^pMeMK.2,06 NaBr és a bromidmentes Na^BMeMK IR és ¹H NMR adatai gyakorlatilag azonosak·

IR spektrum (KBr, cm^-’¹)» 2960» 2870 (m, 0 c-lP * 1600 (vs, ücoo/as^’ ^lzg)5, ^lW) (®· GOO/s^ · ^Egyéb Μ^1θπι20> de nem azonosított frekvenciák: 1355 (s), 1315 (s), 1095 (s), 930 (m).

¹H NMR spektrum (200 MHz, J, ppm) D2⁰“b^an: 3»θ9 (1H,

a), 3,68 (16H, m), 2,92 (4H, t), 2,78 (4H, t), 1,41 (3H, a).

42, példa

Nátrium-bromid tartalmú N-(dikarboxi-metil)-N-(l,l’-dikarboxi-propil) -1,4,10,13-te tra oxa-7> 16-dia za-ciklookta dekán-tetranátriumsó (Na^DEtMK)

A 11. példában leirtek szerint eljárva 1,608 g (7,62 mmól) 2-bróm-e til-malonsevból és 1,000 g (3,θ1 nanól) tetraoxa-diaza-ciklooktedekánból 15,61 t % nátrium-bromid tartalmú Na₂MEtK-ot állítunk elő.

Kitermelés (NagMEtK): 0,517 g (26,2 %)·

Az éteres extraktum bepárlásávsl 0,508 g tetraoxa-diaza-ciklooktánt nyerünk vissza, így a tényleges hozam: 53,3 %·

A termék ¹H NIÍR (200 MHz, J^-, ppm) spektruma DgO-ban: 3,68 (16H, m), 2,88 (4H, t) , 1,84 (2H, q), 0,90 (3H, t).

A 0,517 g (1,00 mmól) 15,61 t % nátrium-bromid tartalmú NagMetK és 0,229 g (1,20 nmól) 2-bróm-malonaav felhasználásával Na^DEtMK.3,10 NaBr összetételű, terméket kapunk.

Kitermelés (Na^DEtMK.3,10 NaBr): 0,475 g (52,7 %).

A termék ¹H NMR spektruma (200 MHz, , ppm) DgO-ban:

3,88 (1H, s), 3,67 (16H, m), 2,91 (4H, t), 2,86 (4H, t), 1,84 (2H, q), 0,88 (3H, t).

~ZC-

15, példa

N,N*-Bisz(l,l’-dikarboxi-et 11)-1,4,10,13-tetraoxa/M

-7,16-di8za-ciklooktadekán-te tranátriumsó (Na^DMe^K)

3,11 g (14,79 mmól) bróm-metil-malonsavat 1,0 cm? vízben oldunk, és az oldatot hidegen (0-5°C) 8,36 mól/dtn^ koncentrációjú nátrium-hidroxid oldattal fenolftelein jelenlétében semlegesítjük· Ezután az oldathoz 3,52 g (6,565 mmól)

18,6 t % nátrium-bromidob tartalmazó Na2MMeK-t adunk, majd a reakcióelegyet 10-12 napon át 20-25°C-on tértjük, miközben ez oldathoz részletekben 1,77 cm^ (14,79 maól) 8,36 mól/drn^ koncentrációju nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. A reaxció befejezése előtt a reakcióelegyet fél órán át 55-60°C-on tartjuk, majd ez oldatot bepároljuk. A szársz msrsdékot 45-50 cm^ diklór-netánnal több részlatban extraháljuk, ez extraktumot bepároljuk, éterrel kicsapjuk, kiszűrjük és szárítjuk. Az igy visszanyert, 2,08 g (4,29 mmól) 14,0 t % nátrium-bromidot tartalmazó

M

NagMMeK-t a következő gyártási tételhez használjuk fel.

A diklój>-me bános extrakció után visszamaradt szilárd anyagot 75-θΟ°0-οη vákuumban megszáritjuk. A száraz maradékot 55-60 cm^ vízmentes etenollal extraháljuk. Az alkoholos ext raktumot vákuumban szárazra pároljuk, megszáritjuk, és igy

3,9θ g 78,2 t % HaBr-oü tartalmazó Na^DJ/^K-ot nyerünk. Kitermelést 3,9θ 8 (22,2 %).

/A

A reakcióban elhasznált vonatkozóan a kitermelés 64,3 %·

A termék HMR spektruma (200 MHz, J, ppm) DgO-bant

3,67 (8H, e), 3,64 (8H, t), 2,75 (8H, t), 1,36 (6H, s) .

M

A 3,90 g 78,2 t % NeBr tartalmú Na^DMegK-ból 96 tf %-os etenollal történő extrakeióval az 1. példa szerint eljárva nátrium-bromid-mentes anyagot nyerünk.

-2ΊA termék tömeget 0,489 g.

A nátrium-bromid-mantesités hatásfokét 57,5 %·

A 96 tf %-os etanolos szürletből bepárlás és szárítás után ujebb vízmentes etanolos extrakcióval 80-90 t % nátrium- . -bromidot tartalmazó Ife^DMegK-ot nyerünk, amit a következő gyártási tételnél használunk fel.

A nátrium-bromid-mentes Na^DMegK NMR spektruma (200 MHz, , ppn) DgO-bant 3,70 (16H, széles m) , 2,71 (8H, összeolvadt t), 1,34· (6H, kiszélesedett s).

15, példa

Dinátrium-hidroxi-raalonát tartalmú N-(dikarboxi-metil)-N^,-“(benzil-dikarboxi-nratil)-l,4, lO,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktedekán-te tranátriucsó (Na^DBzMK)

A 13. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy a reakciót 5θ ti %-os vizes etanolban végezzük, 2,081 g (7,62 mmól) 2-bróm-benzil-malonsavból és 1,000 g (3,81 mmól) l,4,lO,13-tetraoxa-7»16-diaza-ciklooktadekánból 11,21 t % nát-, rium-bromid tartalmú NagMBzK-ot állítunk elő.

Kitermelés (Ha₂MBzK): 0,372 g (17,4·%).

Az éteres extraktum bepárlásával 0,714 g 1,4,10,13-tetraox8-7»16-diaza-ciklcoktadekánt nyerünk vissza, igy a tényleges hozam; 60,9 %·

A termék NMR spektruma (200 MHz, _t) , ppm) DgO-ban:

7,45 (2H, d), 7,29 (3H, w), 3,68 (12H, m), 3,57 (4H, t), 3,47 (2H, a), 2,78 (8H, m).

A 0,372 g (0,662 mmól) 11,21 t % nátrium-bromid tartalmú NagMBzK és 0,161 g (0,880 mmól) 2-bróm-malonsav felhasználásával Na^DBzMK.0,42 Na₂H0-M összetételű terméket állítunk elő. A termék elkülönítésénél először diklór-metános extrakciót,

* · majd abszolút etanolos extrakólót végzünk*

Kitermelés (Na₄DBzMK.0,42 NögHO-M) i 0,432 g (91,4%).

A térnék NMR spektruma (200 MHz, J , ppm) Dg0-bant

7,45 (2H, d), 7,29 (5H, m), 5,90 (1H, s), 5,64 (16H, m, széles) 3,J4 (2H, s),, 2,91 (4H, t), 2,80 (4H, t).

15. példa

Nátrium-bromid tartalmú N,N’-bisz(benzil-dikarboxi— ~me tll) -1,4,10,13- te tra oxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-te tranátriumsó (Na^DBZgK)

A 13. példa szerint eljárva, 50 W %-os vizes standban kivitelezve a reakciót 0,362 g (1,324 mmól) 2-bróm-benzil-malonsav és 0,372 g (0,662 mmól) 11,21 t % nátrium-bromid tartalmú NagMBzK felhasználásával Na^DBZgK.4,2 NaBr-ot kapunk.

Kitermelés (Na₄DBz₂K.4,2 NaBr): 0,085 g (11,1 %).

A reakcióban 0,296 g 11,21 t % nátrium-bromid tartalmú ItegMBzK-ot nyerünk vissza, igy a reakcióban elhasznált NagMBzK-ra vonatkozóan a kitermelés 54,2 %,

A termék KMR spektruma (200 MHz, cT, ppm) DgO-ban:

7,64 (4H, d), 7,45 (6H, m), 3,65 (12H, m), 3,52 (4H, t), 3,31 (40, s), 2,68 (8H t).

-29IG· velcla

N, N' -Bisz (dikarboxi-metil )-1,4,10,13-tetraoxa-7,16-diaza-ciklooktadekán-kalciumkomplex-diammóniumsó ([NH4 ]2DMKCa)

O, 554 g (1,000 mmól), az 1/b példa szerint kapott tétranátriumsóhoz 0,5 cm vizet és 2,04 cm 0,998 mólo3 kalcium-klorid oldatot, majd 30 cm^ vízmentes etanolt adunk. Az oldatot kb. harmadára bepároljuk és még annyi annyi vízmentes etanolt adunk hozzá, hogy az oldat etanolra nézve 95-96 tf%-os legyen. Ezután az oldatot felmelegítjük, majd fél órán át keverjük, a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és vízmentes alkohollal mossuk. Az egyesített szűrlethez hozzáadunk 0,554 g (1,000 mmól) tetranátriumsót és 0,214 g (4,000 mmól) ammónium-kloridot, majd annyi vizet, hogy homogén oldatot kapjunk. Az igy nyert oldatot bepároljuk, a maradékot vákuumban 70-80’C-on melegítve vízmentesítjük.

Kitermelés: 1,452 g (98,1%).

A termék 19,91 t% nátrium-kloridot és 7,33 t% vizet tartalmaz, amelyből vízmentes etanolos extrakcióval kloridmentes anyag nyerhető.

A kloridmentes és a nátrium-kloridot tartalmazó termék NMR spektruma (200 MHz, 5, ppm) Ü2O-ban azonos: 3,90 (4H, széles m), 3,73 (14H, széles m), 2,92 (4H, széles t), 2,72 (4H, széles t).

17. példa

Az 1-13. példák szerint előállított re a keié termékek akut toxieitását határoztuk meg laboratóriumi kisállatokon (egér, petkány). A vizsgálat során úgy jártunk el, hogy a vegyületekből különböző koncentrációjú oldatokat készítettünk fiziológiás sóoldattal vagy 5 t %-os glükóz oldattal, majd a hatóanyagokat növekvő koncentrációban adagoltuk az állatok vérkeringésébe lassú, j5-5 percig tartó injektálással. Az egyes koncentráció-csoportokban 6-10 állat (mindkét nemű Swiss egerek és Wistar patkányok) szerepelt. Ezután az állatokat 5θ napos megfigyelésnek vetettük alá. Ezalatt ez idő alatt elpusztult állatok számából probit analízissel (D.J. Finneyí Probit Analysia /2nd ed./ Cambridge University Press, 1952) határoztuk meg a félhalálos dózist (LD^q/^q)· Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza·

1. táblázat

A példa száma	A reakciótermék megjelölése	^ld50/30 mmól/kg
1.	Na₄DMK-0,76 NaBr	0,327
1.	Na₄DMK	0,379
2.	Na₄DMK	0,368
5.	Na₄DMKCa«2 NaCl	2,5 felett
4.	Na₂DMKMg-2 NaCl	0,211
6.	Na₂DMKZn«2 NaCl	0,091
3.	K₄DMK-2,2 KBr	0,333
4.	K₄DMK	0,272
10.	Na₂DMKFe*2 NaCl	0,250
8.	CaDMKCa·CaBr₂	1,5 felett
5.	Na₂DMKCa-2 NaCl	2,5 felett
12.	Na₄DEtMK	0,302
7a.	1,1 t% Na₂H0-M tart. Na₂DMKCa-21,58 NaCl	3,0 felett
7b.	Na_1/8DMKCa_1/2«l,44 NaCl	3,0 felett
11.	Na₄DMeMK·2,06 NaBr	0,105
10.	Na₃HDMK»NaCl	0,111
16.	[NH₄]₂DMKCa	2,5 felett

18. példa

Az 1-14. példában ismertetett módokon előállított különböző vegyületek radioaktív izotóp kiürülés fokozó hatását

Swiss egereken hasonlítottuk össze. A vizsgálatokban úgy jár·· · •··· · · ···· • ·· · · • · · · · · · · · · · • ··· · ·

- 32 tünk el, hogy az állatok hasüregébe radioaktív stronciumot (Sr—85CI2) vagy radioaktív cériumot (Ce-144C13) juttattunk be 37-74 kBq (1-2 μ-Ci) aktivitás mennyiségben. Ezután az állatokat kezelési csoportokba osztottuk (csoportonként 5-10 állat). Az izotóp beadása után 30-60 perccel a kezelt csoport állatainak a vérkeringésébe (intravénás beadási mód, i.v.) injektáltunk a hatóanyagból annyit, hogy egy adagolásnál a vegyület koncentrációja 50-100 μιηόΐ/testtömeg kg legyen az állati szervezetben. A kontroll csoportok állatait hatóanyagmentes vivőanyaggal (steril fiziológiás sóoldat vagy 5 t%-os glülózoldat) kezeltük megegyező módon.

Az izotóp beadása után közvetlenül meghatároztuk az állatok szervezetébe juttatott radioaktivitás mennyiségét, majd a hatóanyag beadása után egy-három naponta, általában 28-30 napig megismételtük a méréseket az erre a célra kialakított kisállat egésztest mérőberendezésben. A kapott beütésszámokat a kezdeti, 0. napi aktivitás értékekhez viszonyítottuk, és a szervezetben visszamaradt (retineálódott) aktivitás mennyiségekből úgynevezett retenció-idő összefüggést kaptunk. Az állati szervezet aktivtásának az időbeni változását mutatja be a 2. ábra. Az ábra abszcisszáján a kezelés utáni idő napokban mért Na4ÜEtMK és Na2DMKCa*2 NaCl vegyületek radioaktív stroncium kiürítő hatása Swiss egereken, az ordinátán az egésztest retenció %-ban szerepel. Mint látható, a kontroll állatok hasüregébe adott Sr-85 kiürülése lassú ütemű. Egy nap alatt csupán 15 %, 4 nap slatt 25 %, 7 nap alatt pedig % aktivitás távozott a szervezetükből· A későbbi időpontokban a kiürülés méginkább elhúzódik. Ezzel szemben a Na^DEtMK (100 /umól/kg) hatóanyag hatására 1 nap elatt a beadott aktivitás 40 %-a, 4 nap alatt 65 %-a, és 7 nap alatt 67 %-a hagyta el a szervezetet egyszeri kezelés után· Még kedvezőbb eredményeket kaptunk a NagDMKCa.S HeCl kezelésre. Az említett idők alatt kiürült mennyiségek! 81 %, 84 % és 85 %. A kapott retenciós görbéket a szokásos módon analizálva megállapítható volt, hogy ezek kéttagú csökkenő exponenciális függvénnyel írhatók le· A példákban említett termékeknél összehasonlító hatékonyságuk jellemzésére két adatot számoltunk, és 8 2. táblázatban ezeket adjuk meg· Az egyik az F faktor, amelyik a kontrolihoz viszonyított kiürülés fokozódására utal (a nemkezelt állatokhoz képest hányszor több izotóp ürül a szervezetből), a másik a hatékonysági és ártalmatlansági (LD^q) adatokból képezett HA értékek. Mint látható, a különböző dekorporáló szerek hatékonysága, különösen a HA értékek alapján, meglehetősen eltérnek egymástól· Megítélésünk szerint a 0-5 HA értékűek gyenge, az 5-50 közöttiek közepes, az 50-100 közé esők jó, a 100 fölöttiek pedig kiváló készítményeknek tekinthetők·

A 2. táblázatban felsorolt adatok a kontrollokhoz viszonyított értékek·

2. táblázat

A reakciótermék jelölése	F	HA
Na₄DMK-0,76 NaBr	co rH	5,40
Na₄DMK	2,8	9,66
Na₄DMK	3,3	n,i
Na₄DMKCa«2 NaCl	3,7	145
Na₄DMKMg-2 NaCl	2,3	7,3
Na₄DMKZn-2 NaCl	2,3	3,2
K₄DMK«2,2 KBr	2,3	12,3
K₄DMK	1,7	8,98
Na₂DMKFe«2 NaCl	1,7	8,25
CaDMKCa-1,4 CaBr₂	1,6	58
Na₂DMKCa-NaCl	4,9	155
Na₄DEtMK	2,1	13,3
1,1 t% Na₂HO-M tart. Na₂DMKCa·1,58 NaCl	3,9	158
Na_1/8DMKCa_lz2*l/44 NaCl	4,2	160
Na₄DMeMK·2,06 NaBr	2,2	2,3
Na₃HDMK-NaCl	2,6	2,9
[NH₄]₂DMKCa	1,7	65,00

• · · ·

-35- ..........

49, példa

a)

A 5· ábrán szereplő egésztest retenciós görbék a Wistar patkányok tüdejébe a légcsövükön keresztül beadott radioaktiv stroncium kiürülését mutatják az NagDMKCa.S Ne Cl jelű vegyületnek ez álleüok hasüregébe (i.p.) történt beadása után.

Az állatkísérletekben 230-250 g tömegű Wistar nőstény patkányokat használtunk. A radioaktív stronciumoü (Sr-85, 1-2 /uCi aktivitású dózisban) az állatok tüdejében, a légcsövükön keresztül adtuk, majd 60 perc elteltével adtuk be a vizsgálandó vegyülő tét (kontroll oknál a hordozóanyagot) az állatok hasüregébe injektálva. A tüdőbe került sugárzó anyag eltávolitási lehetőségét azért emeljük ki, mert e radioizotópok szervezetbe jutásának ez a módja igen gyakori, és mindezidáig az ilyen tipusu belső szennyeződés kezelésére semmilyen lehetőség nem állott rendelkezésre. Az izotóp beadása-irtán egész test radioaktivitás meghatározást végeztünk az erre a célra kialakított nukleáris számlálóberendezésben. A kiürülést fokozó szer beadását követően az aktivitásmérést naponta-harmadnaponta megismételtük. A kísérlet időtartama 30-52 nap volt. Az izotóp beadása után kapott aktivitás-értékeket tekintettük a kezdeti izotópos terhelésnek, amit 100 %-os egésztest-retenciónak jelöltünk. A további mért adatokat ennek %-ában fejeztük ki.

Az ábrán látható legfelső görbe lefutásából megállapítható, hogy a csak oldószerrel kezelt, kontroll állatok szervezetéből a radioaktív stroncium kiürülése kismértékű. A belső szennyeződés kialakítása utáni napokban a kezdeti aktivitásnak csupán 50-35 %-a hagyja el a szervezetet. Kzzel szemben a de-

korporáló szerrel (50 μιηόΐ/kg) egy alkalommal kezelt csoportban (középső görbe), de ugyanúgy a 3 órás időközzel kétszer kezelt állatokban (alsó görbe) az egésztest terhelés jelentősen csökken már a kezelés utáni 1. napra, a kontroliban mért 90 %-ról 20 %-ra. A kezelés utáni napokban az izotóp gyors kiürülése tovább folytatódik, és az egyszer kezelt csoportban eléri a 88-90 %-ot, a kétszer alkalmazott hatóanyagra pedig a 94-96 %-ot. Ugyancsak fontos vizsgálati adatnak számít, hogy a kísérlet végén leölt állatok csontjában alig vagy egyáltalán nem lehetett radioaktív stronciumot kimutatni a hatóanyaggal kezelt csoportokban. Az egésztest retencióra mért 5-10 % maradék aktivitást az állatok lágyrészeiben és a májban találtuk, míg a kontrollok szervezetében mért retenciónak (65-70 %) nagy része a csontokba épült be. Hasonlóan kedvező eredményeket kaptunk, ha a dekorporálószert intravénásán vagy a bőr alatti kötőszövetbe adagoltuk.

b) Az izotóp kiürülést fokozó vegyületeinket kipróbáltuk a radiostronciumon kívül más radioaktív fémek, elsősorban a ritkafémek csoportjába tartozó cérium-144-nek az állati szervezetből történő eltávolítására. A 4. ábrán lévő egésztest retenciós görbét nőstény Wistar patkányok tüdejébe juttatott radioaktív cérium: Ce-144C13 kiürülését szemléltetjük egyszer és 24 órás időközzel megismételt Na2DMKCa«2NaCl-lel végzett

i.p. kezelés hatására, a kezelési idő függvényében. A kapott eredmények bizonyítják, hogy ennek a testnedvekben viszonylag rosszul oldódó radioaktív vegyületnek a tüdőből való eltávolítására is előnyösen alkalmazhatók a vizsgált vegyületek. A kísérlet végén, a 30. napon a beadott kezdeti aktivitás

• ·

- 37 mennyiségnek 40 %-a maradt a kontroll állatokban, ezzel szemben a hatóanyaggal i.p. egyszer kezelt csoportban 14 %-ot, az izotóp beadása után 60 perccel és

-38'

I r ·· óra múlva mégegyszer alkalmazott hatóanyagos kezelés hatására az egésztest retenció 5,6 %-ra csökkent. A kezelt csoportokhoz tartozó egésztest retenciós görbék kezdeti meredek, de elhúzódó lefutását a szennyező vegyület oldékonysági viszonya-, ível és 8 fémkomplex kiürülésének sajátságaival lehet valószínűéi tani.

.20. példa

A í?-<9. példákban ismertettük ez uj dekorporáló vegyületek izotóp kiürülésére gyakorolt hatásait a vérkeringésbe, a hasüregbe vagy a bőr alatti kötőszövetbe történt adagolás után. Embergyógyászati megfontolásból, méginkább egy nagyobb népességcsoport hatékony és gyors védelmi ellátása szempontjából fontos volt annak tisztázása, hogy a készítmények alkalmasak-e más beviteli módokkal is a radioizotópos belső szennyeződés eltávolítására. Az ezt célzó állatkísérletekben Wistar patkányokat használtunk. A vizsgálatok egyik részében az állatok hasüregébe adtuk a radiostronciumot, majd 60 perc elteltével a légcsövükön a tüdejükbe kapták a hatóanyagot a 2. táblázatban szereplő, 100 HA érték feletti készítményeket sorba véve. Ezután egésztest aktivitás méréseket végeztünk $0 napig. A korábban már ismertetett módon egésztest retenciós görbéket szerkesztettünk, és ezek kiértékeléséből kitűnt, hogy a készítmények igen jó kiürítési hatékonysággal rendelkeznek por vagy folyadék aeroszol formájában való belélegzés után. A kontroliban mért 91 %-os retenció a kezelés hatására már az 1. napon 15 %-ra csökkent, és a J. napon 10 %-ot sem ért már el. A 2. táblázatban feltüntetett F faktorra 7,9-et, HA értékre pedig 164-et kaptunk, amelyek megerősítik az előbbi állításainkat.

A további kísérletekben a hatóanyagoknak a hám t a ka—

-33·· ···· róról lehetséges felszívódását vizsgáltuk· A patkányok hátbŐo rén cm-es (9 cm ) területet szőrteleni tét tünk. Altatott állatoknak a radioaktív stronciumot a légcsövükön keresztül a tüdőbe injektáltuk, majd egésztest aktivitás mérést végeztünk. Ezután vittük fel a hatóanyagot a s-zfírteleni tett és tisztított hátbőv felületre oldott állapotban. A hatÓ8nyegtartalmu területet ezután sebkötöző ragtapasszal fedtük. A naponta végzett egésztest aktivitás mérésekből megállapítható volt, hogy a készítmény bőrön keresztül is kifejti izotóp-mobilizáló hatását. Az összes mérési pontot figyelembe véve F faktorra 2,5-öt, HA-ra pedig 105-110 értékeket kaptunk. Úgy látszik tehát, hogy e gyógyászati gyakorlatban szóba jöhetnek a nyálkahártyán keresztüli (nyelv e13tti tablettás), végbélkúpba kevert vagy bélben oldódó tabletták formájában alkalmazott kezelési módok is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. N,N'-bisz(dikarboxi-metil)-1,4,10,13-tetraoxa-7,16diaza—ciklooktadekán és származékai (I) általános képletű vízoldható sói és komplexei - a képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport,

M és N jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, alkálifém- vagy alkáliföldfématom vagy ammóniumion, és Me jelentése átmenetifém, előnyösen vas- vagy cinkatom vagy alkáliföldfématom, előnyösen magnézium- vagy kálciumatom, m és η 1 vagy 2, p 1, 2 vagy 3, q 0 vaqy 1, s és r 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy a hidrogénatomok száma 0, 1 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy ha q = 1, akkor s és r nem lehet egyszerre 0 vagy 2, és azzal a megkötéssel, hogy ha q = 0, akkor M és N nem lehet alkáliföldfématom vagy annóniumion, továbbá ha q jelentése 0 és mindként R jelentése hidrogénatom, akkor M és N nem lehet azonosan nátrium- vagy lítiumatom.
2. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - tartalmazzák.