HUP0400023A2 - Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekInfo
- Publication number
- HUP0400023A2 HUP0400023A2 HU0400023A HUP0400023A HUP0400023A2 HU P0400023 A2 HUP0400023 A2 HU P0400023A2 HU 0400023 A HU0400023 A HU 0400023A HU P0400023 A HUP0400023 A HU P0400023A HU P0400023 A2 HUP0400023 A2 HU P0400023A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinoline
- ethoxy
- methyl
- carboxylic acid
- oxazol
- Prior art date
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 162
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 21
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N (3s)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN[C@H](C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 68
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy group Chemical group 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SIRKPSSXHXSLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YEKUWOWHPVKTCQ-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CC[N+](CC)(CC)CC YEKUWOWHPVKTCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000001162 G-test Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)N=NC(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRXPXNAWGPISG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 SFRXPXNAWGPISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATQCKQVNIDWRKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-1,3-oxazol-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 ATQCKQVNIDWRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRKACOCIYXNHS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-methylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC(C)=CC=2)=N1 QTRKACOCIYXNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSVIYOOIVHLTEU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NC(CCO)=C(C)O1 MSVIYOOIVHLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JFYDEFSWRWLDGE-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 JFYDEFSWRWLDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical group ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N dimethyl azodicarboxylate Substances COC(=O)N=NC(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002554 disease preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- FQZSYCUEVDUKOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(n-(2-ethoxy-2-oxoethyl)anilino)methyl]-4-methoxybenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)OCC)CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OCC FQZSYCUEVDUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-anilinoacetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=CC=C1 MLSGRWDEDYJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOUABZFZNZORE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-7-methoxy-2-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(O)C2=CC=C(OC)C=C2CN1C1=CC=CC=C1 FIOUABZFZNZORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVWTVSURRGDPJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methoxy-2-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1C OCVWTVSURRGDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGDVMTFUVMGWOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C2CN(C=3C=CC=CC=3)C(C(=O)OCC)CC2=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JGDVMTFUVMGWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGOMXZZBDJXBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methoxy-4-oxo-2-phenyl-1,3-dihydroisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)N1C1=CC=CC=C1 ZCGOMXZZBDJXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- GRTWTVFDPBKQNU-UHFFFAOYSA-N hexa-2,4-dienoyl chloride Chemical compound CC=CC=CC(Cl)=O GRTWTVFDPBKQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N methyl (ne)-n-methoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)\N=N\C(=O)OC NCBFTYFOPLPRBX-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LHPKCPJBQHPGAV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-methyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)-1,3-oxazol-4-yl]acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=C(C(C)C)C=C1 LHPKCPJBQHPGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHCIYGRSFZNRD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-1h-indazol-3-yl)methanamine Chemical compound C1CCCC2=C1NN=C2CNC CPHCIYGRSFZNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[N+](CC)(CC)CC QSUJAUYJBJRLKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)C DDFYFBUWEBINLX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- FPZZZGJWXOHLDJ-UHFFFAOYSA-N trihexylphosphane Chemical compound CCCCCCP(CCCCCC)CCCCCC FPZZZGJWXOHLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N trioctylphosphane Chemical compound CCCCCCCCP(CCCCCCCC)CCCCCCCC RMZAYIKUYWXQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
'> · > 1;-' \ . · ···· ’··’ -λ.
Ρ04 0023
Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A jelen találmány új heterociklusos származékokkal és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, mely származékoknak hipoglikémiás, vér-hipolipidémiás, inzulinrezisztenciát csökkentő és peroxiszóm proliferátoraktivált receptort (PPAR) aktiváló hatásuk van. A találmány foglalkozik a fentemlített új heterociklusos származékokat vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekkel is. A találmány továbbá mindazon hipoglikémiás ágenssel, hipolipidémiás ágenssel, inzulinrezisztenciát csökkentő hatással, cukorbetegséget gyógyító ágenssel, a cukorbetegség komplikációit gyógyító ágenssel, glükóztolarenciát javító hatóanyaggal, atherosclerosis elleni szerrel, elhízás elleni ágenssel, gyulladásgátlóval, a PPAR közvetítette betegségeket megelőző vagy kezelő ágenssel, az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyaggal foglalkozik, mely a fentemlített heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza.
A cukorbetegség (diabetes) terápiás ágenseként biguanidvegyületeket melyek fő hatása abban nyilvánul meg, hogy gátolják a glükóznak a béltraktuson keresztüli felvételét és a glükóz májból történő felszabadulását -, szulfonil-karbamid vegyületeket - melyek nagymértékben serkentik az inzulinkiválasztást-, inzulint és hasonló hatóanyagokat használnak. Azonban a biguanidvegyületek tejacidózist, a szulfonil-karbamid vegyületek az erős hipoglikémiás hatásuk következtében némelykor súlyos hipoglikémiát okoznak, ezért ezek alkalmazásánál fokozott óvatossággal kell eljárni. Az utóbbi években tevékeny kutató és fejlesztő . 2 J.
munka irányult a cukorbetegség olyan terápiás hatóanyagaira, melyek ’mentesek ezektől a káros hatásoktól. Ennek eredményeként különféle, az inzulinrezisztenciát gyógyító hatású vegyületet találtak.
Az inzulinkiválasztás csökkentése mellett, az inzulinrezisztencia fontos szerepet játszik a nem-inzulinfüggö diabetes mellitus (NIDDM) kiváltásában. Az inzulinrezisztenciát csökkentő hatóanyagokként különféle tiazolidinvegyületek ismertek. Ilyen vegyület például az 5-[4-[(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-kroman-2-il)-metoxi]-benzil]-2,4-tiazolidindion (ismert nevén a troglitazon), melyet a 4 572 912 számú amerikai egyesült államobeli szabadalom és az EP 0139421B1 számú szabadalmi irat ír le; az 5-[[4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidindion (ismert nevén a pioglitazon), melyet a 4 687 777 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom és az EP 0193256B1 számú szabadalmi irat ír le; és az 5-[[4-[2-[N-metil-N-(piridin-2-il)-amino]-etoxi]-fenil]-metil]-2,4-tiazolidindión (ismert nevén a roziglitazon), melyet az 5 002 953 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom és az EP0306228B1 számú szabadalmi irat ír le. Ezek az inzulinrezisztencián javító gyógyászati hatóanyagok azonban olyan mellékhatásokat okozhatnak, mint a májbetegség (hepatopathia), a folyadék visszatartása, ödéma, szívnagyobbodás (megalocardia), elhízás és hasonlók. Igény van tehát az NIDDM-re hatással lévő, az inzulinrezisztencián csökkentő vegyületek kifejlesztésére, melyek nagy biztonsággal alkalmazhatók.
A jelen találmány tárgyát olyan hipoglikémiás hatású, vér-hipolipidémiás hatású, az inzulinrezisztenciát csökkentő és a PPAR-t aktiváló vegyületek képezik, melyek szerkezete a szokásosan használt vegyületekétől teljesen különbözik és nagy biztonsággal alkalmazhatók, növelve ezáltal a sokféleségét és a választási lehetőségét a hipoglikémiás ágenseknek, a hipolipidémiás ágenseknek, az inzulinrezisztenciát csökkentő ágenseknek, a cukorbetegség terápiás hatóanya- 3 ’··’*· ϋ’·.::. 7 gainak, a cukorbetegség komplikációit gyógyító hatóanyagoknak, a glükóztolarenciát javító szereknek, az aterosclerosis elleni szereknek, az elhízás elleni szereknek, a gyulladásgátlóknak, a PPAR által közvetített betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyagoknak és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló hatóanyagoknak.
A fent említett problémák megoldására intenzív kutatómunkát végeztünk, és úgy találtuk, hogy az (Γ) általános képletű - ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport; -CO-C=C-RS általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO-CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; -N(R8)-CO-R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R9 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, aril- vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxicsoport; vagy arilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R20 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és n jelentése 1-4 egész szám heterociklusos származékoknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak hipoglikémiás, vér-hipolipidémiás, inzulinrezisztenciát csökkentő és PPAR-t aktiváló hatásuk van és nagy biztonsággal alkalmazhatók.
Következésképpen a jelen találmány az alábbiakat nyújtja:
(1) (Γ) általános képletű - ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport; -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO-CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; -N(R8)-CO-R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R9 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, aril- vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxicsoport; vagy arilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R20 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és n jelentése 1-4 egész szám új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját;
(2) (I) általános képletű - ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport; -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO-CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; -N(R8)-CO-R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R9 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénátomos alkoxi-, aril- vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxicsoport; vagy arilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése oxigén- vagy kénatom; és n jelentése 1-4 egész szám új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját;
(3) a fenti (2) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése oxigénatom és n jelentése 2;
(4) a fenti (3) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy arilcsoport;
(5) a fenti (3) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
(6) a fenti (4) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése CO-C(R4)=C(R4)-R5, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport;
(7) a fenti (2) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I) általános képletű vegyület az alábbi [1] - [12] vegyületek bármelyike:
[1] 2-(2,4-hexadienoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahid- roizokinolin-(3S)-karbonsav,
[2] 2-(2-heptenoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahid- roizokinolin-(3S)-karbonsav,
[3] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2,4-oktadienoil)-1,2,3,4-tetrahid- roizokinolin-(3S)-karbonsav,
[4] 2-(2-hexinoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizoki- nolin-(3S)-karbonsav,
[5] 2-cinnamoil-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,
[6] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oxo-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,
[7] 2-(etoxi-oxalil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,
[8] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oktenoil)-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,
[9] 2-(benzoil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahid- roizokinolin-(3S)-karbonsav,
[10] 2-(2,2-dimetil-propionil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[11] 2-terc-butoxi-karbonil-amino-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[12] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3RS)-karbonsav;
t (8) a fenti (2) - (7) pontok bármelyike szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészít ményt;
(9) a fenti (2) - (7) pontok bármelyike szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagot, mely az alábbi típusú ágensek közé tartozik: hipoglikémiás ágens, hipolipidémiás ágens, inzulinrezisztenciát csökkentő ágens, cukorbetegség terápiás ágense, cukorbetegség komplikációinak gyógyítására szolgáló ágens, glükóztolarenciát javító ágens, arteriosclerosis elleni ágens, elhízás elleni ágens, gyulladásgátló, a PPAR által közvetített betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens;
10) a fenti (1) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, ahol az (I’) általános képletü vegyület az alábbi [13] - [29] vegyületek bármelyike:
[13] 7-{2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[14] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[15] 7-{2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[16] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[17] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(p-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, **,* .***** ·* *
[18] 7-{2-[2-(4-klór-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoilj-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[19] 7-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[20] 7-{2-[2-(3,4-(metilén-dioxi)-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadi- enoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[21] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[22] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(o-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[23] 7-{2-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[24] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[25] 7-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[26] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[27] 7-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-1 -(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[28] 7-{2-[2-(4-dimetil-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav és
[29] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav;
(11) a fenti (1) vagy (10) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt;
(12) a fenti (1) vagy (10) pont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagot, mely az alábbi típusú ágensek közé tartozik: hipoglikémiás ágens, hipolipidémiás ágens, inzulinrezisztenciát csökkentő ágens, cukorbetegség terápiás ágense, cukorbetegség komplikációinak gyógyítására szolgáló ágens, glükóztolarenciát javító ágens, arteriosclerosis elleni ágens, elhízás elleni ágens, gyulladásgátló, a PPAR által közvetített betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens.
Az alábbiakban értelmezzük a leírásban használt fogalmakat.
Az R20 csoport szubsztituensét példázza az adott esetben fluoratommal helyettesített alkilcsoport, az alkoxicsoport, a halogénatom, a hidroxilcsoport, az aminocsoport és a nitrocsoport.
Az említett, adott esetben fluoratommal helyettesített alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, előnyösen 1-6 szénatomos, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, trifluor-metil-csoport és hasonlók; különösen előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil- és trifluor-metil-csoport.
Az említett alkoxicsoportot illetően előnyös az 1-4 szénatomos alkoxi- vagy az aril-(1-4 szénatomos)alkoxi-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú. A csoport rendelkezhet egy oxigénatommal - mint amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxicsoport - vagy két oxigénatommal, mint amilyen a metilén-dioxi-csoport. Az aril-(1-4 szénatomos)alkoxi-csoport alkilcsoportja lehet egyenes vagy elágazó láncú, az arilcsoport lehet fenil-, naftilcsoport vagy hasonló. Ilyen csoport például a benzil-oxi-, 1-naftil-metoxi-, 2-naftil-metoxi-, 1-fenil10 .:.
-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 1 -naftil-etoxi-, 2-naftil-etoxi-, 2-(1-naftil)-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, 3-(1-naftil)-propoxi-csoport és hasonlók; különösen előnyös a benzil-οχϊ-, 2-fenil-etoxi- és a 3-fenil-etoxi-csoport.
Az említett halogénatom lehet fluor-, klór-, jódatom és hasonló; előnyös a fluor- és klóratom.
Az említett aminocsoport lehet primer, szekunder vagy tercier. Amikor az aminocsoport szekunder vagy tercier, a terminális alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú; különösen előnyös az -NH2 és az N(CH3)2 képletű aminocsoport.
Az R20 csoport szubsztituenseinek száma például 0-4, előnyösen 0-3. Amikor a szubsztituensek száma 0, az R20 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport.
Különösen előnyös R20 csoport a fenil-, 4-terc-butil-fenil-, 4-benzil-oxi-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-dimetil-amino-fenil-csoport és hasonlók.
Az R3, R4 és R8 csoportoknál szereplő alkilcsoport lehet lineáris vagy elágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport és hasonlók; előnyös a metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport.
Az R1 csoportnál szereplő 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexilcsoport és hasonlók; előnyös a metil-, etil-propil- és terc-butil-csoport.
Az R6, R7 és R9 csoportoknál szereplő 1-8 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktilcsoport és hasonlók; előnyös a metil-, etil-, propil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport.
Az R5 csoportnál szereplő 4-8 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, mint amilyen a butil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktilcsoport és hasonlók; előnyös a butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoport.
Az R5 csoportnál szereplő 2-8 szénatomos alkenil lehet egyenes vagy elágazó láncú, mintamilyen a vinil-, 1-propenil-, 2-propenil-, izopropenil-, 2-metil-1-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenil-, 1-heptenil-, 2-heptenil-, 3-heptenil-, 4-heptenil-, 5-heptenil-, 6-heptenil-, 1-oktenil-, 2-oktenil-, 3-oktenil-, 4-oktenil-, 5-oktenil-, 6-oktenil-, 7-oktenilcsoport és hasonlók; előnyös az 1-propenil-, 1-butenil-, 1-pentenil- és 1-hexenilcsoport.
Az R2, R5 és R9 csoportnál szereplő arilcsoport lehet fenil-, naftilcsoport és hasonló; előnyös a fenilcsoport.
Az R5 csoportnál szereplő aromás heterociklusos csoport lehet egygyűrűs heterociklusos és kondenzált heterociklusos csoport, mely legalább egy heteroatommal rendelkezik, ami előnyösen oxigén-, nitrogén- vagy kénatom. A jelen találmányban a kondenzált heterociklusos csoporton egy kétgyűrűs rendszert értünk, mely felöleli azt a helyzetet is, amikor mindkét gyűrű tartalmaz heteroatomokat. Az előnyös egygyűrűs heterociklusos csoport 5- vagy 6 gyűrűtagszámú. Az előnyös kondenzált gyűrűrendszer heteroatomot tartalmazó gyűrűje 5- vagy 6 tagszámú, a heteroatomot nem tartalmazó gyűrű előnyösen ugyancsak 5- vagy 6 tagszámú. Egygyűrűs aromás heterociklusos csoport például a furil-, tienil-, piridil-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, piridazinil-, pirimidinil-, vagy pirazinilcsoport és hasonlók; kondenzált heterociklusos csoport például az indolil-, izoindolil-, indolinil-, izoindolinil-, indazolil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, benzoimidazolil-,
A :7/:7 ’· .:
benzoxazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazinil-, benzotiazinil-, furo[2,3-b]piridil-, tieno[2,3-b]piridil-, naftiridinil-, imidazopiridil-, oxazolopiridil-, tiazolopiridilcsoport és hasonlók; előnyös a furil-, tienil-, piridil-, oxazolil-, tiazolil-, indolil-, indolinil-, benzofuranil-, benzotiofenil-, kinolil- és izokinolilcsoport.
Az R9 csoportnál szereplő aril-(1-3 szénatomos)alkoxi-csoport arilcsoportja előnyösen fenil-, naftilcsoport és hasonló; az alkoxicsoport alkilrésze lehet egyenes vagy elágazó láncú. Ilyen csoport például a benzil-oxi-, 1-naftil-metoxi-, 2naftil-metoxi-, 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 1-naftil-etoxi-, 2-naftil-etoxi-, 2-(1 -naftil)-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, 3-(1-naftil)-propoxi-csoport és hasonlók; előnyös a benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi- és a 3-fenil-propoxi-csoport.
Az R7 és R9 csoportnál szereplő 1-8 szénatomos alkoxicsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, mint amilyen a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, oktil-oxi-csoport és hasonló; előnyös a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi- és terc-butoxi-csoport.
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom.
R2 jelentése előnyösen -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy arilcsoport; vagy R2 jelentése előnyösen -CO-C^C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport.
X jelentése előnyösen oxigénatom.
n jelentése előnyösen 2.
Előnyösek például az alábbi (I) általános képletű új heterociklusos származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik: [1 ] 2-(2,4-hexadienoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [2] 2-(2-heptenoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [3] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2,4-oktadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [4] 2-(2-hexinoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [5] 2-cinnamoil-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [6] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oxo-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [7] 2-(etoxi-oxalil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [8] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oktenoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [9] 2-(benzoil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [10] 2-(2,2-dimetil-propionil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [11] 2-terc-butoxi-karbonil-amino-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[12] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3RS)-karbonsav;
[13] 7-{2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[14] 2-(2,4-hexadienoi))-7-{2-[5-metil-2-(4-trifluor-metH-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[15] 7-{2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[16] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[17] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(p-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[18] 7-{2-[2-(4-klór-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[19] 7-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[20] 7-{2-[2-(3,4-(metilén-dioxi)-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[21] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[22] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(o-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[23] 7-{2-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[24] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}- : V. · .··. ·
-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [25] 7-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[26] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-
-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[27] 7-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-1 -(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,
[28] 7-{2-[2-(4-dimetil-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav és
[29] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav.
Az (Γ) általános képletű heterociklusos származék az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-gyűrű 3-as helyén lévő szénatomjánál egy aszimmetria központtal rendelkezik, aminek köszönhetően sztereoizomerek alakjában létezik. A legelőnyösebb konfigurációt az (la) általános képlet mutatja be, ahol R1, R2, R3, R20, X és n jelentése azonos a fenti meghatározásokkal.
Amikor az (Γ) általános képletben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott, a kettős kötésnél sztereoizoméria alakul ki (cisz- és transz vagy Z- és E alak); mindkét izomer beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (I’) általános képletű heterociklusos származék gyógyászati szempontból alkalmazható sót képezhet. Amikor az (I’) általános képletű heterociklusos vegyület egy bázikus csoporttal rendelkezik, savaddíciós sót képezhet. A savaddíciós só képzéséhez korlátlanul használható bármilyen sav, amíg az a bázisos csoporttal sót képez és a keletkezett só gyógyászati szempontból alkalmaz ható. Ilyen szervetlen sav lehet például a sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav
és hasonlók; szerves savak közül az oxálsav, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav és hasonlók.
Amikor az (Γ) általános képletű heterociklusos vegyület egy savas csoportot, mint amilyen a karboxilcsoport és hasonlót tartalmaz, az sót képezhet például az alkálifémekkel (nátrium-, káliumsó és hasonlók), az alkáliföldfémekkel (kalcium-, magnéziumsó és hasonlók), szerves bázisokkal (például trietil-amin-, diciklohexil-amin-, piridin-, terc-butil-aminsó és hasonlók) és hasonló bázisokkal.
A jelen találmány szerinti (I’) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik az alábbi előállítási eljárások bármelyikével elkészíthetők.
1. Eljárás
Kz eljárás reakciófolyamatát az 1. ábra szemlélteti, ahol az általános képletekben R1, R2, R3, R20, X és n jelentése a fentiekben meghatározott, Y jelentése hidroxilcsoport vagy leváló csoport, mint amilyen egy halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), alkánszulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, propánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport és hasonlók), aril-szulfonil-oxi-csoport (például fenil-szulfonil-oxi- és tolil-szulfonil-oxi-csoport és hasonlók).
Az 1. eljárásban egy (II) általános képletű vegyületet ((II) vegyület) reagáltatunk egy (III) általános képletű vegyülettel ((III) vegyület), egy (Γ) általános képletű vegyület ((I’) vegyület) nyerve.
1-a) Módszer
Amikor Y jelentése hidroxilcsoport, az 1. eljárás egy dehidratációs reakciót foglal magába, mint amilyen a Mitsunobu-reakció (Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 6. kötet, 545) és hasonlók. A reakciót általában oldószer je17 ·-* :~· lenlétében végezzük, azovegyületet és egy foszfint alkalmazva. Az azovegyület lehet például di(1-4 szénatomos)alkil-azodikarboxilát (például dimetilazodikarboxilát, dietil-azodikarboxilát, diizopropil-azodikarboxilát és hasonlók), azodikarboxamid (például 1 ,T-azo-bisz(N,N’-dimetil-formamid), 1,1’(azodikarbonil)-dipiperidin és hasonlók), stb. A foszfin lehet például triaril-foszfin (például trifenil-foszfin és hasonló), tri(1-8 szénatomos)alkil-foszfin (például tri-nbutil-foszfin, tri-n-hexil-foszin, tri-n-oktil-foszfin és hasonlók), stb.
Az 1-a) módszernél mindazokat az oldószereket használhatjuk, melyek a reakció szempontjából közömbösen viselkednek. Ilyen oldószer például a dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, toluol, xilol, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók, valamint ezek elegyei.
A (II) vegyüelt 1-a) eljárásban alkalmazott mennyisége nincs korlátozva, 1 mól (III) vegyületre vonatkoztatva általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól. Az azovegyület és a foszfin alkalmazandó mennyisége 1 mól (III) vegyületre vonatkoztatva általában 1-3, előnyösen 1-1,5 mól.
Az 1-a) eljárás reakciókörülményei, nevezetesen a hőmérséklet, a reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, a oldószertől és hasonlóktól függően változnak; a reakciót általában -30°C és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 30 perc és 12 óra között változik.
1-b) Eljárás
Amikor Y jelentése leváló csoport, például halogénatom vagy alkánszulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, propánszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport és hasonló), aril-szulfonil-oxi-csoport (például fenil-szulfonil-oxi-, tolil-szulfonil-oxi-csoport és hasonló), stb., az eljá18 :.:. ·’··.:··. .·’ ” rás az 1-a) eljárásnál használtakhoz hasonló oldószerben hajijuk vegré’ÖáÉlS jelenlétében.
Az 1-b) eljárásnál alkalmazandó bázis bármilyen bázis lehet, például szervetlen bázis, mint amilyenek az akálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), az alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók), a fémhidridek (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid és hasonlók), stb., szerves bázisok, mint amilyenek az alkálifém-alkoholátok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid és hasonlók), az aminok (például trietil-amin, diizopropil-etil-amin és hasonlók), stb.
A (II) vegyület 1-b) eljárásnál alkalmazandó mennyisége nem korlátozott, egy mól (III) vegyületre vonatkoztatva általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól. A bázis alkalmazott mennyisége 1 mól (III) vegyületre vonatkoztatva általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Az 1-b) eljárásnál katalizátort használhatunk az oldószerben bázis jelenlétében. Az oldószer előnyösen toluol és a katalizátor lehet például egy kvaterner ammóniumsó, mint amilyen a tetrametil-ammónium-bromid, tetraetil-ammónium-bromid, tetrabutil-ammónium-bromid, tetraetil-ammónium-klorid, tetraetilammónium-fluorid, benzil-trimetil-ammónium-bromid és hasonló, valamint trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amin. Előnyös tetrametil-ammónium-fluoridot vagy trisz[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amint használni. A katalizátornak az 1 mól (III) vegyületre vonatkoztatott mennyisége általában 0,1-1 mól, előnyösen 0,1-0,5 mól.
Noha az 1-b) eljárás reakciókörülményei, nevezetesen a hőmérséklet, a reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, az oldószertől és hasonlóktól függően változik, a reakciót általában -30°C és 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 30 perc és 12 óra között változik.
:.ι. —. :··. .· :
Az 1-b) eljárásnál a (III) vegyület R csoportjának jelentése előnyősért* 1 -6 szénatomos alkilcsoport. Ebben az esetben olyan (I’) vegyülethez jutunk, mely R1 csoportjának jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely ismert módszerekkel hidrolizálható, hozzájutva az (Γ) vegyülethez, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
A (III) vegyületet az alábbi eljárások bármelyikével előállíthatjuk:
(a) módszer: a (lllb) általános képletü (III) vegyületet ((lllb) vegyület), ahol a (III) általános képletben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletü csoport, melyen belül R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; -CO-C=C-R6 általános képletü csoport, melyen belül R6 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy COCO-R7 általános képletü csoport, melyen belül R7 jelentése a fentiekben meghatározott, a 2. ábrán bemutatott reakciófolyamaton keresztül állítjuk elő. A 2. ábra általános képleteiben R1 jelentése a fentiekben meghatározott; R10 jelentése CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletü csoport, melyen belül R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; -C^C-R6 általános képletü csoport, melyen belül R6 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy -CO-R7 általános képletü csoport, melyen belül R7 jelentése a fentiekben meghatározott; és R11 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport.
A hidroxilcsoportot védő R11 csoport képezhet egy étercsoportot, mint amilyen a metil-éter, izopropil-éter, terc-butil-éter-, benzil-éter-, allil-éter-, metoxi-metil-éter-, tetrahidropiranil-éter-, ρ-bróm-fenacil-éter-, trimetil-szilil-éter-csoport és hasonló; acetálokat; vagy lehet egy észtercsoport, mint amilyen a formil-, acetil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, benzoil-, metánszulfonil-, benzolszulfonil-, p-toluolszulfonil-csoport és hasonló.
Az (a) eljárásban a (IV) vegyület nemcsak szabad sav alakjában, hanem só (például nátrium-, kálium-, kalcium-, trietil-amin-, piridinsó és hasonló), reaktív : . :.. * .· ·:
•••· ·· · · η származék (például savhalogenid, mint amilyen a savklorid,‘sávbrömlö*ég*hasonló; savanhidrid; szubszituált foszforsavval képzett kevert savanhidrid, mint amilyen a dialkil-foszforsav és hasonlók; alkil-karbonát, mint amilyen a monoetil-karbonát és hasonlók; aktív amid, mint az imidazollal képzett amid és hasonlók; észter, például ciano-metil-észter, 4-nitro-fenil-észter és hasonlók), stb. alakjában is reagáltatható.
Amikor az (a) eljárásban a (IV) vegyületet szabad sav vagy só alakjában használjuk, előnyös a reakciót kondenzálószer jelenlétében végezni. A kondenzálószer lehet egy dehidrálószer, mint amilyenek az N,N’-diszubsztituált karbodiimidek, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és hasonló; karbodiimid vegyületek, például 1-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4’-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid és hasonlók; azolid vegyületek, például Ν,Ν-karbonil-diimidazol, N,N’-tionil-diimidazol és hasonlók. Amikor ilyen kondenzálószereket alkalmazunk, megfontolt a (IV) vegyület reaktív származékát használni.
Az (a) eljárásnál a (Illa) és a (IV) vegyületet általában közömbös oldószerben reagáltatjuk egymással. Ilyen oldószer lehet például az aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etilacetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin, víz és hasonlók vagy ezek elegyei. Bázist is használhatunk, például trietil-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridin, kálium-karbonátot és hasonlót. A bázisnak az 1 mól (Illa) vegyületre vonatkoztatott alkalmazott mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Az (a) eljárásnál a (IV) vegyületnek a (Illa) vegyület egy móljára vonatkoztatott mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Noha a (Illa) és (IV) vegyületek reakciójának körülményei, nevezetesen a hőmérséklet, reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, az oldószertől és hason21 --:::-j-· ?’ ·: lóktól függően változnak, a reakciót általában -30°C és 150°C kőzöffi hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakcióidő 30 perc és 12 óra között változik.
Az a) eljárásnál a (Illa) vegyület R11 csoportjának jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport. Ebben az esetben olyan (lllb) vegyülethez jutunk, melynél az R11 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport. Ez a csoport ismert módszerekkel eltávolítható, hozzájutva a (lllb) vegyülethez, ahol R11 jelentése hidrogénatom.
b-1) Eljárás: az eljárásban (Ilid) általános képletü vegyületet ((Ilid) vegyület) állítunk elő, mely olyan (III) általános képletü vegyületet, ahol R2 jelentése -N(R8)CO-R9 általános képletü csoport, melyen belül R8 jelentése a fentiekben meghatározott, R9 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport. Az előállítást a 3. ábra reakciófolyamatán át hajtjuk végre, ahol az általános képletekben R1 és R11 jelentése a fentiekben meghatározott, R12 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport.
A b-1) eljárásnál a (Illa) vegyület 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin vázának 2-es helyére egy aminocsoportot viszünk fel, hozzájutva a (lile) általános képletü vegyülethez ((lile) vegyület), amit az (V) általános képletü vegyülettel ((V) vegyület) reagáltatunk, megkapva a (Ilid) általános képletü vegyületet ((Ilid) vegyületet).
A (lile) vegyület ismert módszerekkel állítható elő, például a (Illa) vegyületnek klóraminnal, hidroxil-amin-o-szulfonáttal, o-szulfonil- vagy o-acil-hidroxil-aminnal és hasonlókkal történő reagáltatásával vagy a (Illa) vegyület N-nitrozo alakjának redukálásával, stb.
A b-1) eljárásnál a (lile) és (V) vegyületet hasonló módon és körülmények között reagáltatjuk, mint az (a) eljárásnál a (Illa) és (IV) vegyületeket.
b-2) Eljárás: Az eljárás szerint állítjuk elő a (lile) általános képletü vegyületet ((lile) vegyületet), mely olyan (III) képletü vegyület, ahol R2 jelentése -N(R8)-CO
R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 a fentiekben mégh'átáfbzütt, R9 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxi-csoport.
A reakciófolyamatot a 4. ábrán mutatjuk be, ahol az általános képletekben R1 és R11 jelentése a fentiekben meghatározott, R13 jelentése 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxi-csoport és Z jelentése halogénatom (fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom).
A b-2) eljárásnál egy (lile) vegyületet reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel ((VI) vegyülettel), egy (lile) általános képletű vegyületet ((lile) vegyületet) nyerve.
A b-2) eljárásnál a (lile) és (VI) vegyület reakciója közömbös oldószerben végezhető bázis jelenlétében. Az oldószer lehet például dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, toluol, xilol, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonló vagy ezek elegyei.
A b-2) eljárás bármilyen bázis alkalmazható, például szervetlen, mint amilyenek az alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók); alkálifém-alkoholátok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid és hasonlók); fémhidridek (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid és hasonlók) és szerves bázisok, mint amilyen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és hasonlók). A bázisoknak 1 mól (lile) vegyületre vonatkoztatott alkalmazandó mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Noha a (lile) és (VI) vegyületek b-2) szerinti eljárásnál végrehajtott reakciójának körülményei, nevezetesen a hőmérséklet, reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, az oldószertől és hasonlóktól függően változik, a reakciót általában 23 η·:::·;··χ
-30°C és 150°C közötti hőmérsékleten végezzük és a reakcioiclo 3Ö perc es 12 óra között változik.
A b-1) és b-2) eljárásoknál a (Illa) és (lile) vegyület R11 csoportjának jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport. Ilyen esetben olyan (Ilid) és (lile) vegyületekhez jutunk, melyeknél R11 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, mely csoport ismert módszerekkel eltávolítható, hozzájutva a (Ilid) és (lile) vegyületekhez, ahol R11 jelentése hidrogénatom.
2. Eljárás
A 2. eljárásnál az 5. ábrán bemutatott reakciófolyamatot hajtjuk végre, ahol az ábra általános képleteiben R1, R3, R20, X és n jelentése a fentiekben meghatározott, R2a jelentése aminocsoportot védő csoport, R14 jelentése -C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott; -C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése a fentiekben meghatározott; vagy -CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelentése a fentiekben meghatározott.
Az R2a aminocsoportot védő csoport lehet például formil-, monoklór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, ρ-nitro-benzil-oxi-karbonil-, difenil-metil-oxi-karbonil-, metoxi-metil-karbonil-, metoxi-metil-oxi-karbonil-, trimetil-szilil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-metil-szulfonil-etil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil (a továbbiakban Boc), tritilcsoport és hasonlók.
A 2. eljárás folyamán az (Ib) általános képletű vegyület ((lb) vegyület) aminocsoportot védő csoportját ismert módszerrel eltávolítjuk, megkapva az (le) általános képletű vegyületet ((le) vegyületet), amit a (VII) általános képletű vegyülettel ((VII) vegyülettel) reagáltatunk, hozzájutva az (Id) általános képletű vegyülethez ((Id) vegyülethez). Az (lb) vegyületet előállíthatjuk a (II) vegyület és egy 24 <·· Z j (lllf) általános képletű vegyület ((lllf) vegyület) reagáltatásával, mely”reakciói hasonló módon és körülmények között hajtjuk végre, mint az 1. eljárásnál a (II) és (III) vegyület reakcióját.
A 2. eljárásban a (VII) vegyület nemcsak szabad sav alakjában, hanem só (például nátrium-, kálium-, kalcium-, trietil-amin-, piridinsó és hasonló) reaktív származék (például savhalogenid, mint amilyen a savklorid, savbromid és hasonló; savanhidrid; szubszituált foszforsavval képzett kevert savanhidrid, mint amilyen a dialkil-foszforsav és hasonlók; alkil-karbonát, mint amilyen a monoetil-karbonát és hasonlók; aktív amid, mint az imidazollal képzett amid és hasonlók; észter, például ciano-metil-észter, 4-nitro-fenil-észter és hasonlók), stb. alakjában is reagáltatható.
Amikor a 2. eljárásnál a (VII) vegyületet szabad sav vagy só alakjában használjuk, előnyös a reakciót kondenzálószer jelenlétében végezni. A kondenzálószer lehet egy dehidrálószer, mint amilyenek az N,N’-diszubsztituált karbodiimidek, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid és hasonló; karbodiimid vegyületek, például 1-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4’-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid és hasonlók; azolid vegyületek, például Ν,Ν-karbonil-diimidazol, N,N’-tionil-diimidazol és hasonlók. Amikor ilyen kondenzálószerekeket használunk, megfontolt a reakciót a (VII) vegyület reaktív származékán keresztül végrehajtani.
A (2) eljárásnál a (le) és a (VII) vegyületet általában közömbös oldószerben reagáltatjuk egymással. Ilyen oldószer lehet például az aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etilacetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin, víz és hasonlók vagy ezek elegyei. Bázist is használhatunk, például trietil-amint, piridint, 4-dimetil-amino-piridin, kálium-karbo25 :
nátot és hasonlót. A bázisnak az 1 mól (Illa) vegyületre vonatkózfálotfarkalmazott mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Noha az (le) és (VII) vegyületek reakciójának körülményei, nevezetesen a hőmérséklet, reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, az oldószertől és hasonlóktól függően változnak, a reakciót általában -30°C és 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és a reakcióidő 30 perc és 12 óra között változik.
3. Eljárás
A 3. eljárásnál a 6. ábrán bemutatott reakciófolyamatot hajtjuk végre, ahol az ábra általános képleteiben R1,R3, R20, X és n jelentése a fentiekben meghatározott, R15 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport.
A 3. eljárásnál az (le) vegyület 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin vázának 2-es helyére egy aminocsoportot viszünk fel, hozzájutva a (Vili) általános képletü vegyülethez ((Vili) vegyület), amit a (IX) általános képletü vegyülettel ((IX) vegyülettel) reagáltatunk, megkapva az (le) általános képletü vegyületet ((le) vegyületet).
A (Vili) vegyületet ismert módszerrel állíthatjuk elő, például az (le) vegyületet klóraminnal, hidroxil-amin-o-szulfonáttal, o-szulfonil- vagy o-acil-hidroxil-aminnal és hasonlókkal reagáltatva vagy az (le) vegyület N-nitrozo alakját redukálva, stb.
A 3. eljárásban a (Vili) és (IX) vegyületek reakcióját hasonló módon és körülmények között hajtjuk végre, mint a 2. eljárásnál az (le) és (VII) képletü vegyületek közötti reakciót.
4. Eljárás
A 4. eljárásnál a 7. ábrán bemutatott reakciófolyamatot hajtjuk végre, ahol az ábra általános képleteiben R1,R3, R20, X és n jelentése a fentiekben meghatározott, R16 jelentése 1-8 szénatomos alkoxiesoport vagy aril-(1-3 szénato26 η ;:?7 mos)alkoxi-csoport és Z jelentése halogénatom (fluor-, klór-,'Króm-*vágy*jódatom).
A (4) eljárásnál a (Vili) vegyületet egy (X) általános képletü vegyülettel ((X) vegyülettel) reagáltatjuk, az (If) általános képletü vegyületet ((If) vegyületet) nyerve.
A (4) eljárás a (Vili) és (X) vegyület reakciója közömbös oldószerben végezhető bázis jelenlétében. Az oldószer lehet például dioxán, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, benzol, toluol, xilol, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és hasonló vagy ezek elegyei.
A (4) eljárásnál bármilyen bázis alkalmazható, például szervetlen, mint amilyenek az alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkar-bonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és hasonlók), alkálifémhidroxi-dok (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók); alkálifémalkoholá-tok (például nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid és hasonlók); fémhidridek (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid és hasonlók) és szerves bázisok, mint amilyen a trietil-amin, diizopropil-etil-amin és hasonlók). A bázisnak 1 mól (Vili) vegyületre vonatkoztatott alkalmazandó mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól. A (X) vegyületnek a (Vili) vegyületre vonatkoztatott alkalmazandó mennyisége általában 1-5 mól, előnyösen 1-3 mól.
Noha a (Vili) és (X) vegyületek 4 eljárás szerinti reakciójának körülményei, nevezetesen a hőmérséklet, reakcióidő és hasonlók, a reagensektől, az oldószertől és hasonlóktól függően változik, a reakciót általában -30°C és 150°C közötti hőmérsékleten végezzük és a reakcióidő 30 perc és 12 óra között változik.
A fenti (1) - (4) eljárások során nyert (Γ) általános képletű heterőcikrúsos származékok az általánosan használt módszerekkel nyerhetők ki, és adott esetben a szokásos módon tisztíthatok, például átkristályosítással, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, oszlopkromatográfiával és hasonló eljárásokkal.
Az (Γ) általános képletű heterociklusos származékok ismert módszerekkel gyógyászati szempontból alkalmazható sóvá alakíthatók.
Az (Γ) általános képletű heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény adalékanyagot és hasonló alkotórészeket is tartalmazhat. Az adalékanyag lehet például hordozó (például keményítő, tejcukor, cukor, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, stb.), kötőanyag (például keményítő, arabmézga, karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, kristályos cellulóz, stb.), síkosítóanyag (például magnézium-sztearát, talkum, stb.), szétesést elősegítő anyag (például karboxi-metil-cellulóz-kalcium, talkum, stb.) és hasonlók.
A fentemlített komponenseket összekeverve, ismert módszerekkel előállíthatjuk az orális - például kapszula, tabletta, por, granulátum, szirup, stb. - vagy parenterális készítményeket - például injekciót, kúpot, stb.
Noha az (Γ) általános képletű heterociklusos származéknak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának dózisa a kezelendő betegtől, a tünetektől és más tényezőktől függően változik, a szájon keresztül történő alkalmazásnál, például cukorbetegség, a cukorbetegség komplikációi vagy a hiperlipidémia kezelésekor a felnőtt beteg egyszeri dózisa 1-500 mg, amit napi 1-3 alkalommal adunk be.
A jelen találmány szerinti (Γ) általános képletű heterociklusos származék és gyógyászati szempontból alkalmazható sója az emlősöknél (például ember, ló, szarvasmarha, kutya, macska, patkány, egér, vadászgörény, stb.) kitűnő hipogli28 1 kémiás, vér-hipolipidémiás, inzulinrezisztenciát csökkentő és PPAR-t aktiváló hatást mutat és alkalmas hipoglikémiás ágensként, hipolipidémiás ágensként, inzulinrezisztenciát csökkentő ágensként, cukorbetegséget kezelő ágensként, a cukorbetegség komplikációinak kezelésére szolgáló ágensként, glülóztolarenciát javító ágensként atherosclerosis elleni ágensként, elhízás elleni ágensként, gyulladásgátlóként, a PPAR által közvetített betegség megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágensként és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágensként való alkalmazásra. Közelebbről, a jelen találmány szerinti (Γ) általános képletü heterociklusos származék és gyógyászati szempontból alkalmazható sója alkalmas az alábbi betegségek megelőzésére vagy kezelésére: cukorbetegség (diabetes), cukorbetegség komplikációi, hiperlipidémia, atherosclerosis, hiperglikémia, inzulinrezisztencia okozta betegségek, elhízás, gyulladás, PPAR által közvetített betegség és X szindróma.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
Metil-r2-(2-heptenoil)-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi1-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
200 mg metil-[2-(2-heptenoil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot és 355 mg 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil-metánszulfonátot 6 ml toluolban oldunk, és hozzáadunk 260 mg kálium-karbonátot és 40 mg tetraetil-ammónium-fluorid-hidrátot. A reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 10 órán át. 30 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez és a keveréket 30 ml vízzel, 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldó29 *L szert csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot s’ziliká*gé’lőszlöpon kromatografálva tisztítjuk, 250 mg cím szerinti vegyületet nyerve.
IR v (neat) cm’1: 1740, 1661, 1622, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,92 (széles t, 3H), 1,10-1,80 (m, 4H), 1,80-2,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,80-3,20 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,50-5,60 (m, 3H), 6,00-6,50 (m, 1H), 6,60-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30-7,60 (m, 3H), 7,80-8,10 (m, 2H).
2. példa
2-(2-Heptenoil)-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi1-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
0,40 g az 1. példában leírtak szerint előállított vegyületet tetrahidrofurán/metanol 3:1 arányú elegyében 9,5 ml-ében oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 2,4 ml lítium-hidroxid vizes oldatot. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakciókeveréket 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük. A kicsapott kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 0,36 g cím szerinti vegyületet nyerve. IR v (nujol) cm'1: 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1H-NMR (CDCh) δ, ppm: 0,91 (széles t, 3H), 1,10-1,75 (m, 4H), 2,00-2,50 (széles, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (széles t, 2H), 2,90-3,30 (m, 2H), 4,07 (széles t, 2H), 4,50-5,10 (m, 2H), 5,30-5,65 (m, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 14,9 Hz), 6,55-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30-7,55 (m, 3H), 7,70-8,05 (m, 2H), 8,10-8,80 (széles, 1H).
3. példa
2-Cinnamoil-7-Γ2-(5-metil-2-fenil·oxazol-4-il)-etoxil-1,2,3,4-tetrahidroizo kinolin-(3S)-karbonsav 30 : r I .1 (1) 3,0 g metil-[2-terc-butoxi-karbonil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidróizőkinőlin-^
-karboxilát]-ot és 4,12 g 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil-metánszulfonátot 90 ml toluolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 4,0 g kálium-karbonátot és 1,5 g tetraetil-ammónium-fluorid-hidrátot. A reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 5 órán át, majd 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A toluolt csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, 4,49 g metil-[2-tercbutoxi-karbonil-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot nyerve.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,46, 1,50 (s, s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,90-3,30 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,21 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,50, 4,60 (s, s, 2H), 4,70-4,90, 5,00-5,20 (m, m, 1H), 6,60-6,90 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,307,55 (m, 3H), 7,90-8,15 (m, 2H).
(2) 14,0 g az (1) bekezdésben leírtak szerint nyert vegyületet 42 ml hangya- savban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 10,7 ml 8,78 mól/l koncentrációjú hidrogén-klorid 2-propanolos oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd 300 ml etil-acetátot és 500 ml vizet adunk hozzá. A keveréket nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A kapott etil-acetátos fázist 500 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, 9,4 g metil-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-terahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot nyerve.
IR v (nujol) cm'1: 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,92 (s, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,80-3,20 (m, 4H), 3,60-3,85 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 2,0 *·
Hz),6,71 (dd, 1H, J = 2,0, 8,6 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,3Ö-776Ó(m73H), 7,85-8,15 (m, 2H).
(3) 0,4 g a (2) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet 4 ml metilén-
-kloridban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 0,2 g cinnaminsavat és 0,29 g 1-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 30 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a keveréket 15 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal és 15 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, 0,49 g metil-[2-ciannamoil-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilá]-ot nyerve.
IR v (nujol) cm’1: 1788, 1734, 1639, 1616.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,00-3,30 (széles, 2H), 3,61 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,60-5,65 (m, 3H), 6,60-6,85 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 15,1 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25-8,75 (m, 8H), 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,85-8,10 (m, 2H), 12,20-13,00 (széles, 1H).
(4) 0,47 g a (3) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet tetrahidrofurán és metanol 3:1 arányú elegyének 11 ml-ében feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 2,59 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a kicsapódott kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 0,45 g cím szerinti vegyületet nyerve.
IR v (nujol) cm'1: 1740, 1641, 1612, 1578, 1553,1506.
··*· · · · · · 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,36 (s, 3H), 2,75-3,25 (széles, 2H), 2,92 (Γ 2Η,’Ϊ= 6,4 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,40-5,60 (m, 3H), 6,70-6,95 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30-8,10 (m, 12H), 12,20-13,00 (széles, 1H).
4. példa
7-r2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi1-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav (1) 81 mg etil-[7-hidroxi-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboxilát]-ot 2 ml toluolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 115 mg 2-(5-metil-2-fenii-oxazol-4-il)-etil-metánszulfonátot, 112 mg kálium-karbonátot és 21 mg tetraetil-ammónium-fluorid-hidrátot. A reakciókeveréket 80°C hőmérsékleten kevertetjük 12 órán át, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfival tisztítjuk, 87 mg etil-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboxilát]-ot nyerve.
1H-NMR (CDCI3) 6, ppm: 1,02 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,97 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,23 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 3,98 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,74 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 6,6-7,6 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H).
(2) 87 mg az (1) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk tetrahidrofurán és metanol 3:1 arányú elegyének 2 ml-ében és az oldathoz hozzáadunk 0,54 ml 1 mól/l koncentrációjú lítium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a kicsapódott kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 65 mg cím szerinti vegyülethez jutva. IR v (nujol) cm'1: 1717, 1599, 1504, 1460, 1377, 750, 718, 691 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,31 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,22 (d, 2^ J = 3,6 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,45 (s, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,6-7,6 (m, 11H), 7,8-8,1 (m, 2H).
Az alábbi vegyületeket az 1-4. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.
5. példa
Metil-r2-(2,4-hexadienoil)-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi1-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm'1: 1740, 1653, 1626, 1601.
1H-NMR (CDCh) δ, ppm: 1,85 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,00-3,25 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,50-5,60 (m, 3H), 5,95-6,55 (m, 3H), 6,60-6,85 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,35 (m, 1H), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,80-8,15 (m, 2H).
6. példa
2-(2,4-Hexadienoil)-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi1-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IRv (nujol) cm’1: 1738, 1651, 1616, 1545, 1506.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, ppm: 1,82 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,75-3,25 (széles, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,35-5,30 (m, 3H), 6,00-6,70 (m, 3H), 6,82 (s, 2H), 6,90-7,30 (m, 1H),7,10 (d, 1H, J = 8,1 Hz),7,357,65 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 2H), 12,20-13,30 (széles, 1H).
7. példa
7-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxn-2-(2,4-oktadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm’1: 1739, 1647, 1616, 1576, 1553.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, ppm: 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,42 (m’2H), T,95*2,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,70-3,20 (széles, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40-5,30 (m, 3H), 6,00-7,30 (m, 5H), 6,81 (s, 1H),7,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,75-8,05 (m, 2H).
8. példa
2-(2-Hexinoil)-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxn-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm’1: 2235, 1732, 1634, 1583, 1553, 1506.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, ppm: 0,95, 1,00 (t, t, 3H, J = 6,6 Hz), 1,30-1,75 (m, 2H), 2,70-3,30 (széles, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40-5,30 (m, 3H), 6,60-6,95 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,70 (m,3 H), 7,80-8,05 (m, 2H), 12,20-13,00 (széles, 1H).
9. példa
7-F2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxfl-2-(2-oxo-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm'1: 1743, 1719, 1623, 1605.
1H-NMR (CDCI3)ő, ppm: 1,01, 1,06 (t, t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,80 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,09 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,40-5,15 (m, 3H), 6,65-6,90 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35-7,65 (m, 3H), 7,70-8,00 (m, 2H).
10. példa
2-Etoxi-oxazol-7-f2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2l3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IRv (nujol) cm'1: 1738, 1661, 1614, 1587, 1553, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,28, 1,36 (t, t, 3H, J = 6,8 Hz),’2*32 (s,*3H)‘ 2,86 (széles t, 2H), 2,95-3,40 (m, 2H), 4,01 (széles t, 2H), 4,37, 4,45 (q, q, 2H, J = 6,8 Hz), 4,60-5,10 (m, 2H), 5,10-5,40 (m, 1H), 6,40-6,80 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,30-7,55 (m, 3H), 7,70-8,05 (m, 3H).
11. példa
7-r2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)“etoxil-2-(2-oktenoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm’1: 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,89 (széles t, 3H), 1,10-1,75 (m, 6H), 2,00-2,50 (széles t, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (széles t, 2H), 2,95-3,40 (m, 2H), 4,07 (széles t, 2H), 4,50-5,10 (m, 2H), 5,35-5,65 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 14,8 Hz), 6,55-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,30-7,55 (m, 3H), 7,70-8,05 (m, 2H), 8,05-8,40 (széles, 1H).
12. példa
2-Benzoil-amino-7-r2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav (1) 5 g a 3. példa (2) bekezdésében leírtak szerint előállított vegyületet 20 ml 6 mól/l koncentrációjú sósavoldat és 15 ml metanol elegyében oldunk, és az oldathoz jeges hűtés mellett adagonként hozzáadunk 2,2 g nátrium-nitritet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 15 órán át. A reakciókeverékhez hozzáadunk 300 ml vizet, és 300 ml etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázist 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva, a kapott kristályos maradékhoz izopropil-étert adunk, és a keveréket leszűrjük, 3,17 g metil-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)_ — * · · * » ·<
3θ η· ο
-etoxi]-2-nitrozo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot nyerve kristályos anyag alakjában.
IRv (nujol) cm'1: 1742, 1639, 1612, 1553, 1508.
1H-NMR (CDCI3) 6, ppm: 2,36 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,20-3,50 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 4,21 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,50, 5,08 (ABq, 2H, J = 19,2 Hz), 5,80-6,00 (m, 1H), 6,60-6,90 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,25-7,55 (m, 3H), 7,80-8,10 (m, 2H).
(2) 3,15 g az (1) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet 30 ml 50 %- os ecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,95 g cinkport. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 45 percen át, majd 300 ml vizet adunk hozzá. Nátrium-hidrogén-karbonáttal történő semlegesítés után 500 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A két fázist elválasztjuk, az etil-acetátos fázist 300 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, 1,88 g metil-[2-amino-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot nyerve.
IRv (nujol) cm'1: 3342, 1738, 1641, 1614, 1555, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,36 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,36 (széles s, 2H), 3,60-3,90 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,95-4,35 (m, 4H), 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 2,3 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,60 (m, 3H), 7,80-8,15 (m, 2H).
(3) 0,5 g a (2) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet 5 ml metilén-
-kloridban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,22 ml trietil-amint és 0,16 ml benzoil-kloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten ke♦ ··♦ w ·** ·♦» vertetjük 20 percen át, majd 30 ml etil-acetátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 20 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal és 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott kristályos maradékhoz izopropil-étert adunk. A keveréket leszűrve 0,48 g metil-[2-benzoil-amino-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot kapunk kristályos anyag alakjában.
IR v (nujol) cm’1: 3229, 1732, 1645, 1622, 1580, 1553, 1508.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,36 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,00-3,50 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,00-4,45 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 2,3, 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,15-7,60 (m, 6H), 7,60-7,80 (m, 2H), 7,80-8,10 (m, 2H), 8,21 (széles s, 1H).
(4) 0,45 g a (3) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk tetrahidrofurán és metanol 3:1 arányú elegyének 11 ml-ében, és az oldathoz hozzáadunk 2,64 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kivált kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 0,36 g cím szerinti vegyülethez jutva.
1H-NMR (DMSO-d6) δ, ppm: 2,34 (s, 3H), 2,65-3,20 (m, 4H), 3,80-4,50 (m, 5H), 6,55-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,20-8,15 (m, 10H), 9,77 (széles s, 1H). IR v (nujol) cm'1: 3258, 1761, 1713, 1639, 1612, 1580, 1555, 1502.
Az alábbi vegyületeket az 1-4. és 12. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő.
13. példa — * ·<♦ ·* »·»
2-(2,2-Dimetil-propil-amino)-7-F2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm4: 3341, 1703, 1624, 1553, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,16 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,92 (széles t, 2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,60-3,90 (m, 1H), 4,04 (széles s, 2H), 4,13 (széles t, 2H), 6,59 (széles s, 1H), 6,71 (széles d, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,55 (m, 3H), 7,70 (széles s, 1H), 7,80-8,10 (m, 2H), 8,50-10,20 (széles, 1H).
14. példa
2-terc-Butoxi-karbonil-amino-7-F2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxn-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav
IR v (nujol) cm'1: 3350, 1715, 1645, 1614, 1553, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,45 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 2,90-3,40 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,08 (széles s, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 6,25 (széles s, 1H), 6,63 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 1,8, 8,6 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,307,55 (m, 3H), 7,80-8,10 (m, 2H).
15. példa
Metil-F7-(2-F2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IRv (nujol) cm'1: 1744, 1653, 1626, 1603, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,33 (s, 9H), 1,85 (d, 3H, J = 5,1 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,505,60 (m, 3H), 6,05-6,45 (m, 3H), 6,60-6,85 (m, 2H), 7,04 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,157,40 (m, 1H), 7,43, 7,89 (ABq, J = 8,6 Hz).
16. példa * »Ο· t<A terc-Butil-amin-r7-{2-F2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
470 mg a 15. példában leírtak szerint előállított vegyületet tetrahidrofurán és metanol 3:1 arányú elegyének 10 ml-ében oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 2,6 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 50°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk. Az oldatott csökkentett nyomáson bepároljuk, a kivált kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük. A kapott kristályos terméket 5 ml dietil-éterben oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,11 ml terc-butil-amint és 20 ml diizopropil-étert. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, a kivált kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 390 mg cím szerinti vegyületet nyerve.
IRv (nujol) cm‘1: 3396, 1651, 1634, 1558, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,97 (s, 9H), 1,33 (s, 9h), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,80-3,20 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40-5,20 (m, 3H), 5,95-6,45 (m, 3H), 6,45-7,30 (m, 7H), 7,42, 7,88 (ABq, 4H, J = 8,4 Hz).
Az alábbi vegyületeket az 1-4. és a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő.
17. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-oxazol-4-in-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm’1: 2731, 2635, 2542, 1653, 1620, 1587, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,02 (s, 9H), 1,60-2,10 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65-3,40 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,30-5,20 (m, 3H), 5,607,35 (m, 10H), 7,65, 8,06 (ABq, 4H, J = 8,4 Hz).
18. példa terc-Butil-amin-F7-{2-(2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etoxiy-2-'(2,4- .......
hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IRv(nujol) cm’1: 3393, 2735,2631,2546, 1651, 1599, 1556.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,96 (s, 9H), 1,83 (széles d, 3H), 2,35 (s,3H), 2,80-3,30 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 4,35-5,20 (m, 3H), 5,946,41 (m, 3H), 6,41-7,36 (m, 9H), 7,80-8,10 (m, 2H).
19. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IRv(nujol) cm'1: 3393, 1651, 1616, 1585, 1556, 1501.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (s, 9H), 1,60-2,00 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,80-3,30 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,83 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,45-5,20 (m, 3H), 5,80-6,40 (m, 6H), 6,55-6,80 (m, 2H), 6,85-7,00 (m, 1H), 6,92, 7,89 (ABq, 4H, J = 9,0 Hz), 7,05-7,40 (m, 1H).
20. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(p-tolil)-oxazol-4-ill-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IR v (nujol) cm'1: 3348, 1652, 1622, 1558, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,01 (s, 9H), 1,60-2,00 (m, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,70-3,40 (m, 4H), 4,16 (széles t, 2H), 4,40-5,20 (m, 2H), 5,60-6,45 (m, 7H), 6,50-6,80 (m, 2H), 6,85-7,20 (m, 2H), 7,21,7,85 (ABq, 4H, J = 8,1 Hz).
21. példa terc-Butil-amin-r7-{2-r2-(4-klór-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1 · :· ·
IR ν (nujol) cm'1: 3418, 2855, 2735, 2631, 2546, 1651, 1622, 1587.':‘1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,99 (s, 9H), 1,84 (d, 3H, J - 4,9 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,90-3,28 (m, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,43-5,20 (m, 3H), 5,50-6,10 (széles, 3H), 6,10-6,42 (m, 3H), 6,51-6,77 (m, 2H), 6,85-7,20 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 2H).
22. példa terc-Butil-amino-r7-{2-r2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm'1: 1651, 1626, 1556, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,00 (s, 9H), 1,60-2,05 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,70-3,40 (m, 4H), 3,91, 3,94 (s, s, 6H), 4,16 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,45-5,20 (m, 3H), 5,807,40 (m, 11H), 7,40-7,70 (m, 2H).
23. példa terc-Butil-amin-r7-42-(2-(3,4-metiléndioxi-fenil)-5-metil·oxazol-4-ill-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)- 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát!
IRv (nujol) cm'1: 3396, 1651, 1622, 1556, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,97 (s, 9H), 1,86 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,80-3,25 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,30-5,25 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,00-6,55 (m, 2H), 6,00-7,35 (m, 8H), 7,40-7,65 (m, 2H).
24. példa terc-Butil-amin-F2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol
-4-il1-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm'1: 3099, 2733, 2633, 2544, 1651, 1614, 1556.
42 :. :.. ... \· ·:
1H-NMR (DMSO-d6 + CDCI3) δ, ppm: 1,11 (s, 9H), 1,78 (d, 3H, Ηζ);Ζ29· (s, 3H), 2,70-5,20 (m, 13H), 5,97-6,52 (m, 3H), 6,52-6,26 (m, 6H), 7,69 (d, 2H, J = 8,3 Hz).
25. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(o-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm’1: 1651, 1638, 1622, 1599, 1587, 1553, 1506.
1H-NMR (DMSO-de) δ, ppm: 1,11 (s, 9H), 1,70-1,90 (széles d, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,70-3,40 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,40-5,20 (m, 3H), 5,40-8,30 (széles, 3H), 5,90-6,80 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,15-7,50 (m, 4H), 7,74-7,95 (m, 1H).
26. példa terc-Butil-amin-r7-{2-r2-(4-benzil-oxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilátl
IR v (nujol) cm'1: 1653, 1612, 1553.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (s, 9H), 1,65-1,95 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,80-3,40 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,30-5,10 (m, 2H), 5,606,45 (m, 7H), 6,50-6,80 (m, 2H), 6,85-7,10 (m, 1H), 6,99, 7,89 (ABq, 4H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,70 (m, 6H).
27. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IR v (nujol) cm’1: 3402, 1651, 1622, 1556, 1504.
” 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (s, 9H), 1,26 (d, 6H), 1,70-1,95 (n% 3'A)'*2,33’(s,’’ 3H), 2,70-3,30 (m, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,40-5,30 (m, 3H), 5,80-7,40 (m, 10H), 7,26, 7,88 (ABq, 4H, J = 8,4 Hz).
28. példa terc-Butil-amin-[7-(2-(2-(2,4-dimetil-fenil)“5-metil-oxazol-4-il1-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IR v (nujol) cm'1: 2745, 2637, 2546, 1651, 1620, 1597, 1587, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (s, 9H), 1,60-1,95 (m, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,60 (3H), 2,75-3,35 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,40-5,25 (m, 3H), 5,95-6,40 (m, 3H), 6,40-7,40 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
29. példa terc-Butil-amin-r2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r5-metil-2-(4“nitro-fenil)-oxazol-4-ill-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm'1: 3404, 2729, 2623, 2532, 1653, 1603, 1553, 1520.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,02 (s, 9H), 1,83 (d, 3H, J = 4,1 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,97-3,32 (m, 2H), 4,18 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,41-5,18 (m, 3H), 5,49-6,40 (széles, 6H), 6,50-6,80 (m, 2H), 6,88-7,39 (m, 2H), 8,09 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,27 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
30. példa terc-Butil-amin-r7-{2-r2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
IRv (nujol) cm'1: 3341, 3227, 2733, 2635, 2546, 1651, 1612, 1583, 1556, 1502.
1H-NMR (CDCI3-DMSO-d6) δ, ppm: 1,03 (s, 9H), 1,65-2,00 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,70-3,30 (m, 2H), 2,89 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,30-5,80 (m, 6H), 5,95-6,45 (m, 3H), 6,45-7,45 (m, 6H), 7,72 (ABq, 2H, J = 8,4 Hz).
31. példa ’ ~ *- terc-Butil-amin-r7-{2-r2-(4-dimetil-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etoxi}-2-2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm'1: 3398,2741,2635,2548, 1651, 1614, 1556.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,00 (s, 9H), 1,84 (d, 3H, J = 5,3 Hz), 2,32 (s, 3H), 2,703,38 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 4,15 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,30-5,16 (m, 3H), 5,47-6,45 (m, 6H), 6,53-7,40 (m, 8H), 7,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
32. példa terc-Butil-amin-[2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-r5-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)oxazol-4-il1-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
IR v (nujol) cm’1: 1655, 1626, 1595, 1545, 1504.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (s, 9H), 1,60-2,05 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,29, 2,34 (s, s, 6H), 2,75-3,40 (m, 4H), 4,19 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,45-5,25 (m, 3H), 5,807,40 (m, 12H).
Az alábbiakban a 33-54. példákban referenciapéldákat adunk meg.
33. példa
Etil-r2-terc-butoxi-karbonil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)karboxilát] (1) 25 g 3,5-dijód-L-tilozin-dihidrátot 250 ml tömény sósavoldatban szuszpen- dálunk, és a szuszpenzióhoz egymást követően hozzáadunk 18 ml 1,2-dimetoxi-etánt és 20 ml 37 %-os formaiint. A reakciókeveréket 75°C hőmérsékleten tartjuk 30 percen át. A reakciókeverékhez hozzáadunk 120 ml tömény sósavoldatot, 9 ml 1,2-dimetoxi-etánt és 10 ml 37 %-os formaiint. A keveréket 65°C hőmésrékleten kevertetjük 18 órán át. A kivált kristályokat szűréssel összegyűtjük, 20 ml 1,245 Lj. :·\ s' dimetoxi-etánnal mossuk, 12,8 g 7-hidroxi-6,8-dijód-1,2,3,4-tetrahldróMzertάι,TO^in·-,· (3S)-karbonsav-hidrokloridot kapva.
IR v (nujol) cm'1: 1751,1599,1578.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 3,00-3,30 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,30 (dd, 1H, J = 5,9, 9,5 Hz), 7,71 (s, 1H).
(2) 12,8 g az (1) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet 500 ml eta- nolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 10 ml tömény sósavat. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 órán át. Az etanolt csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékhoz 300 ml etil-acetátot adunk. A keveréket 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárolva, 11,11 g etil-[7-hidroxi-6,8-dijód-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot kapunk.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,30-4,10 (m, 5H), 4,23 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 7,46 (s, 1H).
(3) 350 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort 60 ml metanolban szuszpen- dálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 2,0 ml trietil-amint és 2,8 g a (2) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3,0 kgf/cm2 nyomáson 3 órán át katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt csökkentett nyomáson elpároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk, a keveréket 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpárolva, 1,14 g etil-[7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]ot nyerünk.
IR v (nujol) cm’1: 1732, 1607, 1516.
: 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,28 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,80-3,10 (m, 3H),‘ 3760-3,SÜ^m,*· 1H), 3,97 (s, 2H), 4,05-4,20 (m, 4H), 6,43 (s, 1H), 6,50-6,80 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
(4) 1,13 g a (3) bekezdésben leírtak szerint nyert vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,5 g di-terc-butil-dikarbonátot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd 30 ml etil-acetátot adunk hozzá, 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 1,51 g cím szerinti vegyülethez jutva.
IR v (nujol) cm’1: 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.
1H- NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,47 (s, 9H), 3,08 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 4,60-5,25 (m, 1H), 4,65 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,00-6,00 (széles, 1H), 6,50-6,80 (m, 2H), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
34. példa
Metil-f2-terc-butoxi-karbonil-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)karboxilát]
A cím szeriti vegyületet a 33. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR v (nujol) cm'1: 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.
1H-NMR (CDCI3) Ö, ppm: 1,47 (s, 9H), 3,08 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (s, 3H), 4,40 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 4,60-5,25 (m, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,60-6,60 (széles, 1H), 6,50-6,80 (m, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
35. példa
Metil-F7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]
A cím szerinti vegyületet a 33. példában leírtak szerint állítjuk elő.
’·
IR v (nujol) cm'1: 3279, 1736, 1618, 1580. * ~ ’’ 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,70-3,35 (m, 3H), 3,60-3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 2,4, 7,9 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
36. példa
Metil-r2-(2,4-hexadienoil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)karboxilát] (1) 1,24 g metil-[7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot 25 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 5,0 ml trietil-amint. Jeges hűtés mellett a reakciókeverékhez cseppenként 2,1 ml 2,4-hexadienoil-kloridot adunk. A reakciókeveréket jeges hűtés mellett kevertetjük 15 percen át, majd 20 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. 1,04 g olajos terméket kapunk, amit 20 ml metanolban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 1 óra alatt adagonként hozzzáadunk 3,0 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes lítium-hidroxid-oldatot. A reakciókeveréket 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk és 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 0,65 g cím szerinti vegyülethez jutva.
IR v (nujol) cm’1: 3184, 1734, 1576, 1506.
• ·· · » · · · g 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,84 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 2,80-3,40 (m, 2Η),Χ59 4,30-5,10 (m, 2H), 5,30-5,60 (m, 1H), 5,70-6,50 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,15-7,50 (m, 1H).
37. példa
Metil-[2-(2-heptenoil)-7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát1
0,9 g metil-[7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilát]-ot 10 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,39 g 2-hepténsavat és 2,08 g 1-etil-3-(3’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 20 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A keveréket 20 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal és 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson elpároljuk a metilén-kloridot, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítva, 1,15 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR v (nujol) cm'1: 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,90 (széles t, 3H), 1,10-1,70 (m, 4H), 1,90-2,40 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,35-5,65 (m, 4H), 6,36 (d, 1H, J = 15,2 Hz), 6,55-6,80 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,80-7,20 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
38. példa
Etil-r7-hidroxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karboxilátl (1) 4,48 g etil-[4-metoxi-2-metil-benzoát]-ot 90 ml szén-tetrakloridban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 4,52 g N-bróm-szukcinimidet és 0,13 g benzoil-peroxidot. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 10 órán keresztül. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szén-tetrakloridot csökkentett nyomáson elpároljuk. A maradékhoz 50 ml dietil-étert adunk, a keveréket 30 ml 2,5 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-hid··»· ·· ·· I roxid-oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szá'ntjulc' Az étert csökkentett nyomáson elpároljuk, 6,30 g terméket nyerve por alakjában.
A fenti 6,30 g terméket és 3,72 g N-fenil-glicin-etil-észtert 2,44 g 2,6-lutidinben oldunk, és a reakciókeveréket 90°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. Miután a reakciókeverék lehűlt, 50 ml vizet adunk hozzá, és a keveréket 2x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumot 30 ml 1 mól/l koncentrációjú sósavoldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 4,16 g etil-[2-[(etoxi-karbonil-metil-fenil-amino)-metil]-4-metoxi-benzoát]-ot nyerve.
IR v (nujol) cm'1: 1747, 1707, 1605, 1506, 1261, 1184, 1128, 1036, 750,692.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,33 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 5,01 (s, 2H), 6,5-6,9 (m, 4H), 7,0-7,3 (m, 3H), 8,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz).
(2) 4,11 g az (1) bekezdésben leírtak szerint nyert vegyületet 250 ml benzol- ban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 1,77 g 60 %-os nátrium-hidrid olajos szuszpenziót. A reakciókeveréket 15 percen át kevertetjük, majd 0,25 ml etanolt adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán át, és a nátrium-hidrid felesleget ecetsav hozzáadásával felbontjuk. A reakciókeveréket 50 ml 5 %-os vizes citromsavoldattal, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A benzolt csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 2,39 g etil-[7-metoxi-4-oxo-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3 karboxilát]-ot nyerve.
IRv (nujol) cm’1: 1641, 1611, 1556, 1327, 1283, 1248, 1101, 1018, 822, 762.
**** ···* · · · » φ 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,09 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,77 (s, 3H), 4,20 (q,2Hj = 7,1 ‘ Hz), 4,24 (s, 2H), 5,19, 11,86 (s, s, 1H), 6,5-7,4 (m, 7H), 7,71, 8,06 (d, d, 1H, J = 8,6 Hz, 8,6 Hz).
(3) 500 mg a (2) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet 10 ml eta- nolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 58 mg nátrium-bór-hidridet. A reakciókeveréket 20 percen át kevertetjük, majd a kevertetést szobahőmérsékleten folytatjuk 3 órán át. Csökkentett nyomáson az etanolt elpároljuk, a maradékhoz 10 m 1 mól/l koncentrációjú sósavoldatot adunk. A keveréket 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 490 mg etil-[4-hidroxi-7-metoxi-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboxilát]hoz jutva.
IR v (neat) cm'1: 3800-3200, 1732, 1599, 1504, 1462, 1381, 1277, 752, 692. 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 0,98 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 2H), 4,2-4,7 (m, 2H), 4,8-5,2 (m, 2H), 6,6-7,0 (m, 5H), 7,2-7,5 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
(4) 150 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort (nedves) 10 ml ecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 490 mg a (3) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet és 1,0 ml tömény sósavoldatot. A reakciókeveréket 40°C hőmérsékleten és 4 kgf/cm2 nyomáson 6 órás hidrogénezésnek vetjük alá. A katalizátort kiszűrjük, az ecetsavat csökkentett nyomáson elpároljuk. A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal semlegesítjük. A keveréket 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a 51 L· Υ 1 kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 205 mg etil-[7-metoxi-2-féhil- * -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboxilát]-ot kapva.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,25 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,99 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,56 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 6,6-7,4 (m, 8H).
(5) 205 mg a (4) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 4 ml metilén-kloridban, és az oldathoz -10°C hőmérsékletnél nem magasabb hőmérsékleten hozzáadunk 0,12 ml bór-tribromidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán át, majd 20 ml metilén-kloridot és 10 ml 2 mól/l koncentrációjú sósavoldatot adunk hozzá jeges hűtés mellett. A fázisokat elválasztjuk, a metilén-kloridos fázist 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal, majd 20 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 100 mg cím szerinti vegyületet kapva.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,05 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 3,23 (d, 2H, J = 4,1 Hz), 4,01 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,50 (s, 2H), 4,75 (t, 1H, J = 4,1 Hz), 5,01 (széles s, 1H),6,6-7,5 (m, 8H).
39. példa
2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-eti-metánszulfonát g 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanolt és 19,2 ml trietil-amint hozzáadunk 200 ml metilén-kloridhoz. 0°C hőmérsékleten 952 ml metánszulfonil-kloridot adunk cseppenként az oldathoz, a reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 15 percen át. A reakciókeveréket 200 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot csökkentett • ···· ·* · ·»
52’· * ··· «V *·· ···♦ nyomáson elpároljuk, a kapott maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, 21,45 g cím szerinti vegyületet nyerve.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,53 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz),7,30-7,50 (m, 3H), 7,80-8,10 (m, 2H).
40. példa
2-r2-(4-lzopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-iH-etil-metánszulfonát (1) 20,8 g 4-izopropil-benzamidot 70 ml toluolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 24,2 g metil-(4-bróm-propionil-acetát)-ot. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 14 órán át. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a reakciókeverékhez 50 ml etil-acetátot adunk. A reakciókeveréket 50 ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kapott kristályos maradékhoz izopropil-étert adunk, a keveréket szűrjük, 6,57 g metil-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-acetát]-ot nyerve.
IR v (neat) cm'1: 1744, 1643, 1614, 1582, 1556.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,93 (heptett, 1H, J = 6,8 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,26, 7,90 (ABq, 4H, J = 8,3 Hz).
(2) 6,5 g az (1) bekezdésben leírtak szerint nyert vegyületet 130 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 0°C hőmérsékleten adagonként hozzáadunk 0,9 g lítium-alumínium-hidridet. A keveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a fázisokat elválasztjuk. Az etil-acetátos fázist 100 ml vízzel és 70 ml telített sóoldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott kristályos maradékhoz n-hexán/izo• ··· · ·· ·* » __ * » · · · »« 53 :·?' II? C· X. .ί.
propil-éter 1:1 arányú elegyét adjuk. Szűrés után 3,25 g 2-[2-(4-izopropil-fenilj-5-metil-oxazol-4-il]-etanolt nyerünk.
IR v (neat) cm4: 3088, 1697, 1508.
1H-NMR (CDCI3) 6, ppm: 1,26 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,93 (heptett, 1H, J = 6,8 Hz), 3,54 (széles s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 7,22, 7,87 (ABq, 4H, J = 8,3 Hz).
(3) 3,22 g a (2) bekezdésben leírtak szerint előállított vegyülethez és 2,75 ml trietil-aminhoz hozzáadunk 30 ml metilén-kloridot és 0°C hőmérsékleten cseppenként 1,11 ml metánszulfonil-kloridot. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd 30 ml metilén-kloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 30 ml 10 %-os vizes citromsavoldattal, majd 30 ml telített sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot csökkentett nyomáson elpároljuk, a kapott kristályos maradékhoz n-hexán/izopropil-éter 1:1 arányú elegyét adjuk. A keveréket leszűrve, 3,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
IR v (nujol) cm’1: 1643, 1614, 1582, 1556, 1506.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,27 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,70-3,20 (m, 3H), 2,94 (széles s, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,28, 7,88 (ABq, 4H, J = 8,3 Hz).
Az alábbi vegyületeket a 40. példában leírtak szerint állítjuk elő.
41. példa
2-Γ2-(4-16Γθ--0υϋΙ-ίθηΗ)-5-Γηβ1ιΊ-οχ3ΖθΙ-4-ϊΓ|-6ϋΙ-Γηθίάη5ζιιΙίοηά1
IR v (nujol) cm’1: 1643, 1497.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 1,34 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,51 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 7,44, 7,88 (ABq, 4H, J = 8,6 Hz).
42. példa
2-Γ5-Μ61ϊΙ-2-(4-1πΐΙυοΓ^θ1ϊΙ-ί6ηϊΙ)-οχ3ΖθΙ-4-ϊΙ1-θίίΙ-ηΊ6ίάη5ζαΙΐοηάί
A #«·· ·· «« * :4.*:
IR v (nujol) cm'1: 1620.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,38 (s, 3H), 2,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 4,53 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,68, 8,08 (ABq, 4H, J = 8,3 Hz).
43. példa
2-F2-(4-Fluor-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etil-metánszulfonát
IRv (nujol) cm'1: 1636, 1603, 1560, 1499.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm 2,33 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,94, 7,89 (ABq, 4H, J = 8,7 Hz).
44. példa
2-F2-(4-Metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-iH-etil-metánszulfonát
IR v (nujol) cm'1: 1643, 1611, 1587.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,33 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,94, 7,89 (ABq, 4H, J = 8,7 Hz).
45. példa
2-F5-Metil-2-(p-tolil)-oxazol-4-il]-etil-metánszulfonát
IRv (nujol) cm'1: 1634, 1616, 1582, 1556, 1501.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,34 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,94 (sd, 3H), 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 7,23, 7,85 (ABq, 4H, J = 8,1 Hz).
46. példa
2-r2-(4-Klór-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etil-metánszulfonát
IR v (nujol) cm'1: 3400, 3090, 3034, 1643, 1605, 1582, 1551.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,35 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,96 (s, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 6,5 Hz),7,40, 7,90 (ABq, 4H, J = 8,6 Hz).
47. példa u κ 2 ;[
2-F2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metíl-oxazol-4-il1-etil-metánszulfonát
IR v (nujol) cm'1: 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,35 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,95 (s, 3H), 3,92, 3,96 (s, s, 6H), 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,45-7,70 (m, 2H).
48. példa
2-F2-(3,4-Metiléndioxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etil-rnetánszulfonát
IR v (nujol) cm’1: 1637, 1608, 1556, 1560, 1504.
1H-NMR (CDCI3) Ő, ppm: 2,33 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,95 (s, 3H), 4,51 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 6,01 (s, 2H), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35-7,65 (m, 2H).
49. példa
2-F5-Metil-2-(o-tolil)-oxazol-4-il1-etil-metánszulfonát
IRv (neat) cm'1: 1645, 1607, 1580, 1549.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,94 (széles, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,53 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 7,15-7,45 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 1H).
50. példa
2-F2-(4-Benzil-oxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-ill-etil-metánszufonát
IR v (nujol) cm’1: 1643, 1614, 1587, 1500.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,31 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,92 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 4,49 (2H, J = 6,7 Hz), 5,08 (s, 2H), 7,38 (széles s, 5H), 6,99, 7,88 (ABq, 1H, J = 8,6 Hz).
51. példa
2-f2-(2,4-Dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etil-metánszulfonát
IR v (neat) cm'1: 3018, 2924, 2862, 1645, 1616, 1576, 1553, 1493.
* ·«·· «· »· * 56 Μ, ν· X. X 1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,34 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,94 (t*2K J =’ 6,6 Hz), 4,53 (2H, J = 6,6 Hz), 6,95-7,20 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz).
52. példa
2-F5-(Metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etil-metánszulfonát
IR v (nujol) cm’1: 1638, 1601, 1553, 1522.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,40 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 4,53 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 8,11, 8,30 (ABq, 4H,J = 9,0 Hz).
53. példa
2-r2-(4-Dimetil-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-in-etil-metánszulfonát
54.példa
2-r5-Metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-oxazol-4-ill-etil-metánszulfonát
IR v (neat) cm'1: 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.
1H-NMR (CDCI3) δ, ppm: 2,20 (s, 6H), 2,30, 2,33 (s, s, 6H), 2,96 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,96 (s, 3H), 4,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,90 (s, 2H).
Az 55-58. példákban olyan vizsgálati módszerekre adunk meg példákat, melyekkel a találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitása vizsgálható.
55. példa
A vizsgálati vegyületek farmakológiai aktivitását a spontán diabetikus modellként szolgáló hím KK-Ay egereken vizsgáljuk. Ezeknél az egereknél az inzulinrezisztencia miatt diabetes alakul ki, plazmájuk magas glükózszintet, hipertrigliceridémiát és hiperinzulinémiát mutat.
Vizsgálati eljárás: a nem éheztetett állapotban lévő hím KK-Ay egér farokvénájából vért veszünk, és a kereskedelmi forgalomból beszerezhető vizsgálati készletekkel (glükóz Cll-teszt WAKO és triglicerid G-teszt WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) meghatározzuk a vérplazma glükóz- és triglicerid szintjét. Az egereket kontroll és vizsgálati csoportokra osztjuk (5 állat csópörfóhként), az állatokat úgy megválasztva, hogy az egyes csoportok átlaga és standard szórása a testtömeg, a plazma glükózszintje és trigliceridszintje vonatkozásában közel azonos legyen. A vizsgálati vegyületeket (a 2., 6., 8., 16., 26., 27. és 31. példák vegyületei) 5 %-os arabmézga oldatban szuszpendáljuk és a következő naptól számítva 4 egymást követő napon szájon át adjuk be az állatoknak 10 mg/kg napi dózisban. A kontrollcsoport állatai 5 %-os arabmézga oldatot kapnak. A kezelés befejezte után 24 órával a nem-éheztetett állapotban lévő állatok farokvénájából vért veszünk, és meghatározzuk a plazma glükóz- és triglicerid szintjét. A glükóz- és trigliceridszin csökkenését az alábbi képlettel számoljuk ki:
(kontroll csoport átlaga) - (vizsgálati csoport átlaga) csökkenés % =-------------------------------------------x 100 kontroll csoport átlaga
A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1. Táblázat
| vizsgálati vegyület (példaszám) | glükózszint csökkenése (%) | trigliceridszint csökkenése (%) |
| 2. példa | 46,8 | 44,9 |
| 6. példa | 45,9 | 45,7 |
| 8. példa | 46,1 | 55,2 |
| 16. példa | 60,9 | 73,4 |
| 26. példa | 43,7 | 67,8 |
| 27. példa | 55,8 | 73,8 |
| 31. példa | 39,4 | 20,1 |
56. példa
A 6. példa vegyületének farmakológiai aktivitását genetikailag a plazmában magas glükózszintet, hipergliceridémiát, inzulinrezisztenciát és elhízást mutató db/db egereken vizsgáljuk.
58 :·:· ·:
Vizsgálati eljárás: a nem-éheztetett állapotban lévő hím ’db/cfb ‘ege'fék farokvénájából vért vegyület és a kereskedelmi forgalomból beszerezhető vizsgálati készletekkel (glükózszint: Cll-teszt WAKO, trigliceridszint: G-teszt WAKO, VAko Pure Chemical Industries, Ltd.) meghatározzuk a vérplazma glükóz- és trigliceridszintjét. Az egereket kontroll és vizsgálati csoportokra osztjuk (6 állat egy csoportban), az állatokat úgy kiválasztva, hogy az egyes csoportok átlaga és standard szórása a testtömeg, a plazma glükóz- és trigliceridszintje vonatkozásában közel azonos legyen. A vizsgálati vegyületet (a 6. példa vegyületét) 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk, és a következő naptól számított 2 egymást követő héten át 3 mg/kg, illetve 10 mg/kg napi dózist adunk be szájon át az állatoknak. A kontrollcsoport állatai 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatot kapnak. A kezelés befejeztét követően 24 órával a nem-éheztetett állatok farokvénájából vért veszünk és meghatározzuk a plazma glükóz- és trigliceridszintjét. A glükóz- és trigliceridszint csökkenését az alábbi képlettel számoljuk ki:
(kontroll csoport átlaga) - (vizsgálati csoport átlaga) csökkenés % =---------------------------------------------x 100 kontroll csoport átlaga
Eredmények: a kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. Táblázat
| dózis | glükózszint csökkenése (%) | trigliceridszint csökkenése (%) |
| 3 mg/kg/nap | 59,9 | 77,1 |
| 10 mg/kg/nap | 64,4 | 78,8 |
A vizsgálati vegyület (6. példa vegyülete) 3 és 10 mg/kg/nap dózisban csaknem a normális szintre csökkenti a plazmában a glükóz- és trigliceridszintet.
57. példa 59 k' j
Az ismételten beadott vizsgálati vegyület toxicitását 6-hetes hív'*SD’*pa*tKányokon vizsgáljuk.
Vizsgálati eljárás: az állatokat kontroll és vizsgálati csoportokra (6 állat csoportonként) osztjuk, az állatokat úgy összeválogatva, hogy az egyes csoportoknál a testtömegre vonatkozó átlag és standard szórás közel azonos legyen. A vizsgálati vegyületet (6. példa vegyülete) 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk, és a következő naptól számított 4 héten át napi 30 mg/kg, illetve 100 mg/kg dózist adunk be szájon keresztül. A kontrollcsoport állatai 0,5 % metil-cellulóz-oldatot kapnak. A kezelés utolsó napja után az állatokat 16 órán át éheztetjük, majd az utolsó adagolás után 24 órával intraperitoneálisan adott pentobarbital-nátriummal (50 mg/kg) elaltatjuk és kivéreztetjük. EDTA-val kezelt vért használva mérjük a hematokrit értéket és az eritrociták számát, a szérumot használva mérjük az AST (GOT) értéket (aszpartát-amino-transzferáz) és az ALT (GPT) értéket (alanin-amino-transzferáz). Ugyancsak kiszámítjuk a teljes vértérfogatot. A mellékherék (epididymid) melletti fehér zsiradékot, a májat és a szívet eltávolítjuk és mérjük ezek nedves tömegét.
Eredmények: a napi 30, illetve 100 mg/kg dózissal kezelt (a 6. példa vegyületével) állatok és a kontroll állatok csoportja között nem találtunk szignifikáns különbséget a testtömeget, a teljes vértérfogatot, a hematokrit értéket, az eritrocitaszámot, a mellékherék körüli fehér zsiradék, a máj és szív tömegét az AST (GOT) és ALT (GPT) értéket illetően.
58. példa
Az ismételt kezelés toxicitását 6-hetes nőstény Wistar patkányokon vizsgáljuk.
Vizsgálati eljárás: az állatokat kontroll és vizsgálati csoportokra (6 állat csoportonként) osztjuk, az állatokat úgy összeválogatva, hogy az egyes csoportoknál a 60 J testtömegre vonatkozó átlag és standard szórás közel azonos legyen. Á vizsgalati vegyületet (6. példa vegyülete) 0,5 %-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk a következő naptól számított 4 héten át napi 30 mg/kg, illetve 100 mg/kg dózist adunk be szájon keresztül. A kontrollcsoport állatai 0,5 % metil-cellulóz-oldatot kapnak. A kezelés utolsó napja után az állatokat 16 órán át éheztetjük, majd az utolsó adagolás után 24 órával intraperitoneálisan adott pentobarbital-nátriummal (50 mg/kg) elaltatjuk és kivéreztetjük. EDTA-val kezelt vért használva mérjük a hematokrit értéket és az eritrociták számát, a szérumot használva mérjük az AST (GOT) értéket (aszpartát-amino-transzferáz) és az ALT (GPT) értéket (alanin-amino-transzferáz). Ugyancsak kiszámítjuk a teljes vértérfogatot. A mellékherék (epididymid) melletti fehér zsiradékot, a májat és a szívet eltávolítjuk és mérjük ezek nedves tömegét.
Eredmények: a napi 30, illetve 100 mg/kg dózissal kezelt (a 6. példa vegyületével) állatok és a kontroll állatok csoportja között nem találtunk szignifikáns különbséget a testtömeget, a teljes vértérfogatot, a hematokrit értéket, az eritrocitaszámot, a mellékherék körüli fehér zsiradék, a máj és szív tömegét az AST (GOT) és ALT (GPT) értéket illetően.
Ipari alkalmazhatóság: A jelen találmány szerinti (I’) általános képletű új heterociklusos származéknak és gyógyászati szempontból alkalmazható sójának hipoglikémiás, vér-hipolipidémiás, inzulinrezisztenciát csökkentő és PPAR-t aktiváló hatást mutat és alkalmas hipoglikémiás ágensként, hipolipidémiás ágensként, inzulinrezisztenciát csökkentő ágensként, cukorbetegséget kezelő ágensként, a cukorbetegség komplikációinak kezelésére szolgáló ágensként, glükóztolarenciát javító ágensként, atherosclerosis elleni ágensként, elhízás elleni ágensként, gyulladásgátlóként, a PPAR által közvetített betegség megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágensként és az X-szindróma megelőzésére vágy’kezelésére szolgáló ágensként való alkalmazásra.
Ez a találmányi beadvány a Japánban 2001-161488 számon benyújtott szabadalmi beadványon alapszik, melynek tartalma referenciaként itt beépített.
Claims (12)
- -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav.-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav és[29] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[26] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(4-nitro-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4--tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[27] 7-{2-[2-(4-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-1 -(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4--tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[28] 7-{2-[2-(4-dimetil-amino-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[25] 7-{2-[2-(2,4-dimetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[24] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-izopropil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[17] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(p-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-*1,2,3,4-fetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [18] 7-{2-[2-(4-klór-fenil)-5-metoxi-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [19] 7-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [20] 7-{2-[2-(3,4-(metilén-dioxi)-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [21] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [22] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(o-tolil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav, [23] 7-{2-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)--1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[1] 2-(2,4-hexadienoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,1. (Γ) általános képletű - aholR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport; -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO-CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; -N(R8)-CO-R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R9 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, aril- vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxicsoport; vagy arilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése oxigén- vagy kénatom;R20 jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport; és n jelentése 1-4 egész szám új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
- [2] 2-(2-heptenoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,2. (I) általános képletű vegyület - aholR1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-, aril- vagy aromás heterociklusos csoport; -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; -CO-CO-R7 általános képletű csoport, melyen belül R7 jelen63 j tése 1-8 szénatomos alkil- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport; -NfR8)“CÖ-R9 általános képletű csoport, melyen belül R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R9 jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkoxi-, aril- vagy aril-(1-3 szénatomos)alkoxicsoport; vagy arilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;X jelentése oxigén- vagy kénatom;n jelentése 1-4 egész szám új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
- [3] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2,4-oktadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,3. A 2. igénypont szerinti új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése oxigénatom és n jelentése 2.
- [4] 2-(2-hexinoil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,4. A 3. igénypont szerinti új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy arilcsoport.
- [5] 2-cinnamoil-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,5. A 3. igénypont szerinti új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése -CO-C=C-R6 általános képletű csoport, melyen belül R6 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport.
- [6] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oxo-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,6. A 4. igénypont szerinti új heterociklusos származék vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója, ahol az (I) általános képletben R2 jelentése -CO-C(R4)=C(R4)-R5 általános képletű csoport, melyen belül R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése 4-8 szénatomos alkil- vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport.• · · · ·· · ·· t *
- [7] 2-(etoxi-oxalil)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,7. A 2. igénypont szerinti heterociklusos származék, ahol az (I) általános képletü származék az alábbi [1] - [12] vegyületek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik bármelyike:
- 8. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény.[8] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-(2-oktenoil)-1,2,3,4-tetrahidroizo- kinolin-(3S)-karbonsav,
- 9. A 2-7. igénypontok bármelyike szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyag, mely az alábbi típusú ágensek közé tartozik: hipoglikémiás ágens, hipolipídémiás ágens, inzulinrezisztenciát csökkentő ágens, cukorbetegség terápiás ágense, cukorbetegség komplikációinak gyógyítására szolgáló ágens, glükóztolarenciát javító ágens, arteriosclerosis elleni ágens, elhízás elleni ágens, gyulladásgátló, a PPAR által közvetített betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens.[9] 2-(benzoil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4-tetrahid- roizokinolin-(3S)-karbonsav,
- 10. Az 1. igénypont szerinti heterociklusos származék, ahol az (Γ) általános képletü származék az alábbi [13] - [29] vegyületek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik bármelyike:[13] 7-{2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[14] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[5-metil-2-(4-trifluor-metil-fenil)-oxazol-4-il]-etoxi}-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[15] 7-{2-[2-(4-fluor-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-2-(2,4-hexadienoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[16] 2-(2,4-hexadienoil)-7-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-oxazol-4-il]-etoxi}-[10] 2-(2,2-dimetil-propionil-amino)-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-
- 11. Az 1. vagy 10. igénypont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmény.[11] 2-terc-butoxi-karbonil-amino-7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-(3S)-karbonsav,[12] 7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-2-fenil-1,2,3,4-tetrahidro!z^ -(3RS)-karbonsav.
- 12. Az 1. vagy 10. igénypont szerinti új heterociklusos származékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyag, mely az alábbi típusú hatóanyagok közé tartozik: hipoglikémiás ágens, hipolipidémiás ágens, inzulinrezisztenciát csökkentő ágens, cukorbetegség terápiás ágense, cukorbetegség komplikációinak gyógyítására szolgáló ágens, glükóztolarenciát javító ágens, arteriosclerosis elleni ágens, elhízás elleni ágens, gyulladásgátló, a PPAR által közvetített betegségek megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens és az X-szindróma megelőzésére vagy kezelésére szolgáló ágens.Ajmeghatalmazott:szabadalmi ügyvivő/ az S.B.O & K. Szabadalmi ŰgjÍwői Iroda tagjaH-1042 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 4614099
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001161488 | 2001-05-29 | ||
| PCT/JP2002/005098 WO2002096904A1 (fr) | 2001-05-29 | 2002-05-27 | Nouveaux derives heterocycliques et utilisation medicale de ces derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400023A2 true HUP0400023A2 (hu) | 2004-04-28 |
Family
ID=19004755
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400023A HUP0400023A2 (hu) | 2001-05-29 | 2002-05-27 | Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872732B2 (hu) |
| EP (1) | EP1398313A4 (hu) |
| JP (1) | JP4279137B2 (hu) |
| KR (1) | KR100874677B1 (hu) |
| CN (1) | CN1522253A (hu) |
| AR (1) | AR036037A1 (hu) |
| AU (1) | AU2002308891B2 (hu) |
| BR (1) | BR0209735A (hu) |
| CA (1) | CA2448639A1 (hu) |
| CO (1) | CO5540322A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ20033415A3 (hu) |
| HU (1) | HUP0400023A2 (hu) |
| IL (1) | IL159084A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03010867A (hu) |
| NO (1) | NO326559B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530313A (hu) |
| PL (1) | PL367676A1 (hu) |
| RU (1) | RU2287529C2 (hu) |
| TW (1) | TWI243172B (hu) |
| WO (1) | WO2002096904A1 (hu) |
| YU (1) | YU94203A (hu) |
| ZA (1) | ZA200309513B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA03010811A (es) * | 2001-05-29 | 2004-02-27 | Kyoto Pharma Ind | Compuestos heterociclico y uso farmaceutico. |
| US6867224B2 (en) | 2002-03-07 | 2005-03-15 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
| US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
| EP1581491A1 (en) | 2003-01-06 | 2005-10-05 | Eli Lilly And Company | Indole derivatives as ppar modulators |
| US7244763B2 (en) * | 2003-04-17 | 2007-07-17 | Warner Lambert Company Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
| US6987118B2 (en) | 2003-05-21 | 2006-01-17 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators |
| JP4805552B2 (ja) * | 2003-05-30 | 2011-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合環化合物 |
| WO2004106276A1 (ja) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合環化合物 |
| TWI359810B (en) * | 2004-11-04 | 2012-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivative containing thiazole rin |
| WO2007126043A1 (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 |
| WO2012033195A1 (ja) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | 京都薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
| KR20170003553A (ko) | 2014-04-04 | 2017-01-09 | 사이로스 파마수티컬스, 인크. | 사이클린-의존성 키나제 7(cdk7)의 저해제 |
| WO2020013116A1 (ja) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | 京都薬品工業株式会社 | Ｐｔｐ－１ｂ阻害剤およびその用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| ES2137915T3 (es) * | 1987-09-04 | 2000-01-01 | Beecham Group Plc | Derivados de tiazolidindiona sustituida. |
| US5246943A (en) | 1992-05-19 | 1993-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| JP2000515133A (ja) | 1996-07-01 | 2000-11-14 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 |
| IL121203A (en) | 1996-07-01 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same for treating hyperglycemia and hyperlipidemia |
| GB9817118D0 (en) * | 1998-08-07 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| WO2001040192A1 (fr) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine |
| US20020037897A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-03-28 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists |
| MXPA03010811A (es) | 2001-05-29 | 2004-02-27 | Kyoto Pharma Ind | Compuestos heterociclico y uso farmaceutico. |
-
2002
- 2002-05-27 WO PCT/JP2002/005098 patent/WO2002096904A1/ja active IP Right Grant
- 2002-05-27 CA CA002448639A patent/CA2448639A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-27 EP EP02774071A patent/EP1398313A4/en not_active Withdrawn
- 2002-05-27 CN CNA028109627A patent/CN1522253A/zh active Pending
- 2002-05-27 CZ CZ20033415A patent/CZ20033415A3/cs unknown
- 2002-05-27 HU HU0400023A patent/HUP0400023A2/hu unknown
- 2002-05-27 RU RU2003137576/04A patent/RU2287529C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 YU YU94203A patent/YU94203A/sh unknown
- 2002-05-27 NZ NZ530313A patent/NZ530313A/en unknown
- 2002-05-27 BR BR0209735-4A patent/BR0209735A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 MX MXPA03010867A patent/MXPA03010867A/es active IP Right Grant
- 2002-05-27 AU AU2002308891A patent/AU2002308891B2/en not_active Ceased
- 2002-05-27 KR KR1020037015518A patent/KR100874677B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 JP JP2003500083A patent/JP4279137B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-27 PL PL02367676A patent/PL367676A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-27 IL IL15908402A patent/IL159084A0/xx unknown
- 2002-05-27 US US10/478,863 patent/US6872732B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-28 TW TW091111323A patent/TWI243172B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 AR ARP020102003A patent/AR036037A1/es unknown
-
2003
- 2003-11-28 NO NO20035332A patent/NO326559B1/no unknown
- 2003-12-08 ZA ZA200309513A patent/ZA200309513B/xx unknown
- 2003-12-29 CO CO03112805A patent/CO5540322A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1398313A1 (en) | 2004-03-17 |
| MXPA03010867A (es) | 2004-02-27 |
| JP4279137B2 (ja) | 2009-06-17 |
| NO326559B1 (no) | 2009-01-12 |
| CZ20033415A3 (cs) | 2004-06-16 |
| KR100874677B1 (ko) | 2008-12-18 |
| US6872732B2 (en) | 2005-03-29 |
| US20040180924A1 (en) | 2004-09-16 |
| TWI243172B (en) | 2005-11-11 |
| AR036037A1 (es) | 2004-08-04 |
| CN1522253A (zh) | 2004-08-18 |
| EP1398313A4 (en) | 2005-11-16 |
| CO5540322A2 (es) | 2005-07-29 |
| RU2003137576A (ru) | 2005-05-20 |
| JPWO2002096904A1 (ja) | 2004-09-09 |
| CA2448639A1 (en) | 2002-12-05 |
| PL367676A1 (en) | 2005-03-07 |
| IL159084A0 (en) | 2004-05-12 |
| RU2287529C2 (ru) | 2006-11-20 |
| WO2002096904A1 (fr) | 2002-12-05 |
| YU94203A (sh) | 2006-08-17 |
| ZA200309513B (en) | 2004-12-08 |
| BR0209735A (pt) | 2004-07-27 |
| KR20040004663A (ko) | 2004-01-13 |
| NO20035332D0 (no) | 2003-11-28 |
| NZ530313A (en) | 2005-06-24 |
| AU2002308891B2 (en) | 2007-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3997491B2 (ja) | カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩 | |
| EP1513812B1 (en) | Substituted indoles | |
| RU2283841C2 (ru) | Азолильные производные хинолина и хиназолина, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения заболеваний | |
| HUP0203431A2 (hu) | Új heterociklusos vegyületek és sóik, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint felhasználásuk | |
| US20050203151A1 (en) | Novel compounds, compositions and uses thereof for treatment of metabolic disorders and related conditions | |
| HUP0400023A2 (hu) | Új heterociklusos származékok és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| WO2001079197A1 (en) | ACTIVATORS FOR PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR δ (PPARδ) | |
| HU195210B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds as active substance | |
| JP3602513B2 (ja) | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 | |
| HUT70158A (en) | Process for producing 2-amido-4-phenyl-thiazol derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5591862A (en) | Tetrazole derivatives, their production and use | |
| US7008958B2 (en) | 2-substituted 5-oxazolyl indole compounds useful as IMPDH inhibitors and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO2010001220A1 (en) | New 1,2,4-triazine derivatives and biological applications thereof | |
| RU2299197C2 (ru) | Гетероциклические соединения, фармацевтическая композиция и фармацевтическое средство на их основе и способ лечения | |
| JP2002322163A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| US5424312A (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof | |
| JP2766309B2 (ja) | ピリジニウム誘導体 | |
| JP4624616B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
| JP3300869B2 (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JP2000212174A (ja) | ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| KR20040042246A (ko) | 티온 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |