HUP0302755A2 - Eljárás kamptotecin-analóg vegyületek előállítására - Google Patents
Eljárás kamptotecin-analóg vegyületek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0302755A2 HUP0302755A2 HU0302755A HUP0302755A HUP0302755A2 HU P0302755 A2 HUP0302755 A2 HU P0302755A2 HU 0302755 A HU0302755 A HU 0302755A HU P0302755 A HUP0302755 A HU P0302755A HU P0302755 A2 HUP0302755 A2 HU P0302755A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- mixture
- process according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 470
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 116
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 32
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 29
- HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N HHCZNCHGYNRIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 192
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 148
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 139
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 86
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 77
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 64
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 56
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 43
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 33
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 33
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 19
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 16
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 11
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 7
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium Chemical compound [K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O JMVOCSLPMGHXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 54
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 51
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 26
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- -1 camptothecin analog compounds Chemical class 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 19
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 9
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000924984 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) 3-dehydroquinate dehydratase Proteins 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N dihydro quinine Natural products C1=C(OC)C=C2C(C(O)C3CC4CCN3CC4CC)=CC=NC2=C1 LJOQGZACKSYWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PQLHURKWTFFWRW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC=C1C=O PQLHURKWTFFWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSLBJRKWKVBRSQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-methylformamide Chemical compound CN(C)CCN(C)C=O CSLBJRKWKVBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQKIFRSZGVLWSK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(I)=C1C=O NQKIFRSZGVLWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 3
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 3
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 3
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 3
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 3
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZZOSLBOVQYRIL-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridin-3-yl)methanol Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(I)=C1CO OZZOSLBOVQYRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USJPEEICWDPCCR-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-2-yl)-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=CC([Si](C)(C)C)=N1 USJPEEICWDPCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C=O)=C1 XLYPHUGUKGMURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KHFMAGFTSHWDSQ-UHFFFAOYSA-N [5-(but-2-enoxymethyl)-4-iodo-6-methoxypyridin-2-yl]-trimethylsilane Chemical compound COC1=NC([Si](C)(C)C)=CC(I)=C1COCC=CC KHFMAGFTSHWDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002835 noble gases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGEWWJVLGOBERV-LSLKUGRBSA-N (3s)-4-ethyl-8-methoxy-6-trimethylsilyl-1,3-dihydropyrano[3,4-c]pyridine-3,4-diol Chemical compound N1=C([Si](C)(C)C)C=C2C(CC)(O)[C@@H](O)OCC2=C1OC PGEWWJVLGOBERV-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- JHMQGEHSCXDASE-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-8-methoxy-1h-pyrano[3,4-c]pyridin-6-yl)-trimethylsilane Chemical compound N1=C([Si](C)(C)C)C=C2C(CC)=COCC2=C1OC JHMQGEHSCXDASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITVYQRBHQNUFA-NSHDSACASA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-6-iodo-8-methoxy-1h-pyrano[3,4-c]pyridin-3-one Chemical compound N1=C(I)C=C2[C@](CC)(O)C(=O)OCC2=C1OC QITVYQRBHQNUFA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical class CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILVVZJBGYMAKS-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LILVVZJBGYMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SCVOEYLBXCPATR-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SCVOEYLBXCPATR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BBTZLXDLDUPAAC-AWEZNQCLSA-N propyl (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-3,8-dioxo-1,7-dihydropyrano[3,4-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C(=O)OCCC)=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC BBTZLXDLDUPAAC-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N sodium dichromate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KIEOKOFEPABQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhezhasználható (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására,amelynek során az (a) képletű vegyületet (b) általános képletűvegyületté alakítják, a (b) általános képletű vegyületet (c) általánosképletű vegyületté alakítják, a (c) általános képletű vegyületet (d)általános képletű vegyületté alakítják, és a (d) általános képletűvegyületet az (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonná alakítják- a képletekben R katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportotjelent. A találmány tárgya továbbá eljárás kamptotecin-analógokszintéziséhez használható (h) képletű triciklusos keton előállításárajavított módszerrel. Az (e) és (h) képletű vegyületek reagáltatásávalés szükség szerinti utólagos átalakításokkal a kamptotecin-analógokigen jó hatásfokkal állíthatók elő. Ó
Description
A találmány tárgya eljárás kamptotecin-analóg vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású kamptotecin-vegyületek szintéziséhez szükséges közbenső termékek előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá a közbenső termékek felhasználása és a kamptotecin-analógok totálszintézise.
A kínai eredetű Camtotheca acuminata kérgéből, gyökeréből, terméséből, leveléből és hasonló növényi részeiből elkülönített kamptotecin (a továbbiakban: CRT) pentaciklusos alkaolid, amiről ismert, hogy nukleinsav-szintézis gátlása révén tumorellenes hatást fejt ki. Egy kamptotecin-származékról kimutatták, hogy hasmenést és hasonló mellékhatásokat idéz elő [Gann; Kagaku Ryohou 17, 115-120 (1990)], tehát gyomor- és bélrendszeri rendellenességeket okoz. Ennek ismeretében számos kamptotecin-származékot állítottak elő és vizsgáltak a toxicitás visszaszorítása és a hatás növelése céljából.
Korábbi közleményünkben már ismertettük, hogy a 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-karbonil-oxi-kamptotecin-hidroklorid-trihidrát (a továbbiakban: CPT-11), ami a CPT vízoldható félszintetikus származéka, a CPT-nél kevésbé toxikus. Ezt a vegyületet irinotekan-hidroklorid néven széles körben használják tumorellenes szerként.
A kamptotecin-analógok - köztük a CPT-11 - a természetes forrásaiból kivont CPT kémiai módosításaival alakíthatók ki. Természetes anyagokból (például Camtotheca acuminata-ból) azonban csak rendkívül csekély CPT vonható ki, így a CPT-11 és más értékes származékok szintézisének növekvő kiindulási anyag-igénye a természetes források telepítés révén való növelésével már nem elégíthető ki. Noha a CPT totálszintézisére már történtek próbálkozások, ezeket a módszereket a gyakorlatban eddig még nem alkalmaztáok.
A CPT totálszintézisére kidolgozott módszerek egyike az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás, amelynek kulcslépése az amino-propiofenon-származék és a triciklusos keton Friedlánder-reakciója [Shen W. és mtsai: Concise Total Syntheses of
- 3 dl-Camptothecin and Related Anticancer Drugs, J. Org. Chem. 58, 611-617 (1993)]. Az ott ismertetett eljárás hátránya, hogy a műveleti lépések nehézkesek, a hozam nem kielégítő, és csak a racemát előállítására alkalmas.
Curran D.P. és munkatársai [A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles, Chem. Eur. J. 4, 67-83 (1998)] a vegyületek totálszintézisére a 2. reakcióvázlaton bemutatott, aril-izonitril és jódpiridon-vegyület gyökös ciklizáció-kaszkádján alapuló eljárást dolgoztak ki. A megoldás hátránya, hogy a ciklizációs reakció hozama nem kielégítő, és a ciklizálás után a védőcsoportot le kell hasítani.
További hátrányt jelent, hogy a fenti szintézisben a CPT analógok triciklusos keton-részének kialakításához közbenső termékként 4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridin-3-karbaldehidre van szükség, ami a 3. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítható elő [Josien, J., Ko, S-B., Bom, D., Curran, D.P.: Chem. Eur. J. 4(1), 67 (1998)]. Ebben az eljárásban reagensként terc-butil-lítiumot kell alkalmazni, ami igen gyúlékony, így ipari méretű felhasználása rendkívül veszélyes, a reakciót -78°C-on kell végrehajtani, ami lehetetlenné teszi a méretnövelést, és a teljes reakciósor bonyolult hőmérséklet-szabályozást igényel. Mindezek miatt ezt az eljárást az üzemi gyakorlatba nem vezették be.
Munkánk során olyan totálszintézis kidolgozására törekedtünk, amellyel a CPT (az irinotekán-hidroklorid és számos más kamptotecin-származék kiindulási anyaga) és egyéb camptotecin-analógok (így a 7-etil-10-hidroxi-kamptotecin, ami az irinotekán-hidroklorid szintézisének kulcsfontosságú közbenső terméke) jó hatásfokkal, üzemi megvalósításra alkalmas módon állítható elő. Közelebbről, célul tűztük ki egyrészt a kamptotecin-váz AB-gyúrűrészének megfelelő intermedier, másrészt a kamptotecin-váz CDE-gyűrűrészének megfelelő intermedier szintézisére alkalmas eljárás
- 4 kidolgozását, továbbá kamptotecin-analógok szintézésire alkalmas eljárás kidolgozását a fenti két intermedier felhasználásával.
Kutatásaink eredményeként jó hatásfokú eljárást dolgoztunk ki 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon (a CPT-váz AB-gyűrűrészének megfelelő intermedier) előállítására az (a) képletű 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehidből kiindulva, és jó hatásfokú eljárást dolgoztunk ki a CPT-váz CDE-gyűrűrészének megfelelő triciklusos keton előállítására a (k) képletű 2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridinből [MTP; a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me pedig metilcsoportot jelent] kiindulva. Végül eljárást dolgoztunk ki CPT és analógjai előállítására az így kapott intermedierek felhasználásával, azaz olyan eljárást dolgoztunk ki, amellyel a CPT és analógjai totálszintézissel, természetes anyagok felhasználása nélkül alakíthatók ki.
A találmány tárgya tehát (1) eljárás a CTP-váz AB-gyűrűrészének megfelelő 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására a 4. reakcióvázlaton bemutatott lépéssorozattal - a képletekben R védőcsoportot jelent -; továbbá (2) eljárás CPT-analógok totálszintézisére, amelynek során a korábban már ismert Curran-módszerrel [Josien, H., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P.: Chern. Eur. J. 4, 67-83 (1998)] és Pharmacia-Upjohn módszerrel [a továbbiakban: P&U módszer; Heneger, K.E., Ashford, S.W., Baughman, T.A., Sih, J.C.., Gu, R.L.: J. Org. Chem. 62, 6588-6597 (1997)] kombináljuk az 5. reakcióvázlaton bemutatott, a CPT-váz CDE-gyűrűrészének megfelelő triciklusos keton előállítására szolgáló, javított és optimalizált lépéssorozat - a képletekben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, Pr propilcsoportot és *Bu terc-butil-csoportot jelent -, ahol kulcsműveletként a (k) képletű 2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridinből vagy a (v) képletű 3-(hidroxi-metil)-4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridinből (I) képletű 3-formil-4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridint állítunk elő.
- 5 Megjegyezzük, hogy az 5. reakcióvázlat szerinti szintézisben a (v) képletű vegyület melléktermékként képződik az (m) képletű 3-(2-butenil-oxi-metil)-4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridin előállítása során. Az (I) képletű vegyület előállítását a későbbiekben ismertetjük részletesebben.
Az egyik szempont szerint tehát a találmány tárgya eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez felhasználható 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására oly módon, hogy az (a) képletű vegyületet (b) általános képletű vegyületté alakítjuk; a (b) általános képletű vegyületet (c) általános képletű vegyületté alakítjuk; a (c) általános képletű vegyületet (d) általános képletű vegyületté alakítjuk; és a (d) általános képletű vegyületet az (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonná alakítjuk - a felsorolt képletekben R katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportot jelent.
Az R védőcsoport előnyösen benzilcsoport lehet.
A találmány tárgyát képezi az az eljárás is, amelynek során a fenti eljárás egy vagy több lépését a következők szerint hajtjuk végre:
(1) a (b) általános képletű vegyületek előállítása során az (a) képletű vegyület, egy benzilező reagens és egy bázis elegyét oldószer jelenlétében keverés és visszafolyatás közben forraljuk;
(2) a (c) általános képletű vegyületek előállítása során egy (b) általános képletű vegyülethez inert gáz atmoszférában Grignard reagenst csepegtetünk;
(3) a (d) általános képletű vegyületek előállítása során egy (c) általános képletű vegyület és egy oxidálószer elegyét keverjük; és (4) az (e) képletű vegyület előállítása során egy (d) általános képletű vegyületet katalitikusán redukálunk.
A fenti (1) lépésben oldószerként előnyösen dimetil-formamidot használhatunk.
A fenti (2) lépésben Grignard-reagensként előnyösen vinil-magnézium-bromi dot használhatunk.
- 6 A fenti (3) lépésben oxidálószerként előnyösen Jones-reagenst, mangán-dioxidot vagy 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxil (TEMPO)/nátrium-hipokloritot használhatunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (c') képletű vegyület - a képletben Bn benzilcsoportot jelent.
A találmány tárgyát képezi továbbá a (d') képletű vegyület - a képletben Bn benzilcsoportot jelent.
A találmány tárgya továbbá eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez felhasználható 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására oly módon, hogy az (a) képletű vegyületet (c) képletű vegyületté alakítjuk; a (c) képletű vegyületet (d) képletű vegyületté alakítjuk; és a (d) képletű vegyületet az (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxipro-piofenonná alakítjuk.
A találmány tárgyát képezi az az eljárás is, amelynek során a fenti eljárás egy vagy több lépését a következők szerint hajtjuk végre:
(1) a (c) képletű vegyület előállítása során az (a) képletű vegyülethez inert gáz atmoszférában Grignard reagenst csepegtetünk;
(2) a (d) képletű vegyület előállítása során a (c) képletű vegyület és egy oxidálószer elegyét keverjük; és (3) az (e) képletű vegyület előállítása során a (d) képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk.
A fenti (1) lépésben Grignard-reagensként előnyösen vinil-magnézium-bromidot használhatunk.
A fenti (2) lépésben oxidálószerként előnyösen Jones-reagenst, mangán-dioxidot vagy TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fentiek szerint előállított 2'-amino-5'-hidr oxi-propiofenon felhasználása kamptotecin-analógok előállítására.
- 7 A találmány tárgya továbbá eljárás kamptotecin-analógok előállítására oly módon, hogy a fentiek szerint előállított 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenont egy triciklusos ketonnal reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez használható triciklusos keton előállítására, amelynek során a (k) képletü vegyületet (a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent) vagy a (v) képletü vegyületet - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - (I) képletü vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - alakítjuk, az (I) képletü vegyületet (m) képletü vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - alakítjuk, az (m) képletü vegyületet (n) képletü vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, az (n) képletü vegyületet (o) képletü vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, az (o) képletü vegyületet (p) képletü vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, a (p) képletü vegyületet (q) képletü vegyületté - a képletben Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, a (q) képletü vegyületet (r) képletü vegyületté - a képletben Me metilcsoportot, Et etilcsoportot és Pr propilcsoportot jelent - alakítjuk, az (r) képletü vegyületet (s) képletü vegyületté - a képletben Et etilcsoportot és Pr propilcsoportot jelent alakítjuk, az (s) képletü vegyületet (t) képletü vegyületté - a képletben Et etilcsoportot és lBu terc-butil-csoportot jelent - alakítjuk, és a (t) képletü vegyületet (h) képletü vegyületté - a képletben Et etilcsoportot jelent - alakítjuk; oly módon, hogy egy vagy több fent felsorolt lépést a következő körülmények között hajtunk végre:
(1) az (I) képletü vegyület előállítása során a (k) képletü vegyületet egy lítiumozó szerrel, egy formilező reagenssel és egy jódozó reagenssel keverjük össze, (2) az (m) képletű vegyület előállítása során az (I) képletű vegyületet krotil-alkohollal, trietil-szilánnal és egy savval keverjük össze, és a keveréket oldószer nélkül reagáltatjuk, (3) az (I) képletű vegyület előállítása során a fenti (2) pont szerinti reakcióban melléktermékként képződött (v) képletű vegyületet egy oxidálószerrel és egy bázissal keverjük össze, (4) az (n) képletű vegyület előállítása során az (m) képletű vegyület, egy palládium katalizátor, egy bázis és egy fázistranszfer katalizátor keverékét oldószer jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, (5) az (o) képletű vegyület előállítása során az (n) képletű vegyületet egy ozmium katalizátorral, egy segédoxidálószerrel, egy bázissal és egy aszimmetrikus reagenssel keverjük össze, (6) a (p) képletű vegyület előállítása során az (o) képletű vegyület, egy bázis és jód elegyét vizes alkoholban visszafolyatás közben forraljuk, (7) a (q) képletű vegyület előállítása során a (p) képletű vegyületet egy deszililező-jódozó reagenssel keverjük össze, (8) az (r) képletű vegyület előállítása során a (q) képletű vegyület, egy palládium katalizátor és egy bázis elegyét 1-propanolban, szén-monoxid atmoszférában reagáltatjuk, (9) az (s) képletű vegyület előállítása során az (r) képletű vegyületet egy demetilező reagenssel keverjük össze, és a keveréket szobahőmérsékleten reagáltatjuk, (10) a (t) képletű vegyület előállítása során az (s) képletű vegyületet bázis jelenlétében terc-butil-akriláttal reagáltatjuk.
A fenti (1) lépésben lítiumozó reagensként előnyösen n-butil-lítiumot használunk.
- 9 A fenti (1) lépésben a reakció hőmérsékletét előnyösen -30°C és -40°C közötti állandó értéken tartjuk.
A fenti (3) lépésben oxidálószerként előnyösen TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk.
A fenti (4) lépésben bázisként előnyösen kálium-karbonátot vagy N,N-di-izopropil-etil-amint használunk.
A fenti (4) lépésben oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt vagy di-izopropil-éter, acetonitril és víz elegyét használjuk.
A fenti (5) lépésben ozmium katalizátorként előnyösen kálium-ozmát(VI)-ot használunk.
A fenti (6) lépésben a jódot az (o) képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen 4 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A fenti (7) lépésben deszililező-jódozó reagensként előnyösen jód/ezüst-trifluoracetátot vagy N-klór-szukcinimid/nátrium-jodidot használunk.
A fent ismertetett eljárásban a (q) képletű vegyületet előnyösen kémiai tisztításnak vetjük alá oly módon, hogy a (q) képletű vegyület (p) képletű vegyületből való előállításakor kapott terméket lúgos vizes oldattal keverjük össze, majd szerves oldószert adunk hozzá, és az elegyet keverjük, ezután a szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és szerves oldószerrel extraháljuk.
A fenti műveletben lúgos vizes oldatként előnyösen vizes nátrium-hidroxid oldatot használunk.
A fenti műveletben szerves oldószerként előnyösen kloroformot használunk.
Egy további előnyös megoldás szerint a fent ismertetett eljárásban a (q) képitű vegyületet optikai tisztításnak vetjük alá oly módon, hogy a (q) képletű vegyület (p) képletű vegyületből való előállításakor kapott reakcióterméket nagy polaritású oldószerben oldjuk, az oldatra kis polaritású oldószert rétegezünk, a kivált csapadékot kiszűrjük, végül a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
-10A fenti műveletben nagy polaritású oldószerként előnyösen kloroformot használunk.
A fenti műveletben kis polaritású oldószerként előnyösen n-hexánt használunk.
A fent ismertetett (10) lépésben bázisként előnyösen kálium-karbonátot használunk.
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti eljárással előállított triciklusos keton felhasználása kamptotecin-analógok előállításához.
A találmány tárgya továbbá eljárás kamptotecin-analógok előállítására oly módon, hogy a fenti eljárással kapott triciklusos ketont 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonnal reagáltatjuk.
Ebben a reakcióban 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonként előnyösen a találmány szerinti eljárással előállított 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenont használjuk.
A reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a triciklusos keton és a 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon keverékét inert atmoszférában reagáltatjuk.
A találmány lehetőséget nyújt a CPT váz AB-gyűrűrészének megfelelő 2'-amino-ő'-hidroxi-propiofenon hatékony előállítására a fenti műveletekkel, és a gyakorlatban jól alkalmazható CPT-totálszintézist is lehetővé tesz. A találmány szerinti eljárásban közbenső termékként képződő (c') éls (d') vegyület szintézisét a szakirodalomban eddig még nem ismertették; ezek tehát értékes új vegyületek.
A találmány a fent ismertetett megoldások alkalmazásával olyan vegyületek aszimmetrikus szintézisére is lehetőséget nyújt, amelyek a CPT-váz CDE-gyűrűrészének (azaz a triciklusos keton-résznek) megfelelő vázat tartalmaznak.
Ami a CPT-váz AB-gyűrűrészét képező 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon szintézisét illeti, az egyik lehetséges találmány szerinti eljárás 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására egy vagy több, a következőkben ismertetendő lépést tartalmaz:
(1) 5-(benzil-oxi)-2-nitro-benzaldehid [(b') képletű vegyület] előállítása 5-hidroxi-2-nitro-benzaldehidből [(a) képletű vegyületből],
(2) 1-[5-(benzil-oxi)-2-nitro-fenol)-2-propen-1-ol f(c') képletű vegyület] előállítása (b') képletű vegyületből, (3) 1-[5-(benzil-oxi)-2-nitro-fenol)-2-propen-1-on ((d') képletű vegyület] előállítása (c') képletű vegyületből, és (4) 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon [(e) képletű vegyület] előállítása (d') képletű vegyületből.
A 4. reakcióvázlat egy tipikus szintézis-utat mutat be - a képletekben R katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportot jelent.
Az R helyén álló, katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportok körére nem állnak fenn különös korlátozások; ezek jellemző példáiként a benzil-éter-típusú védőcsoportokat, így a benzil-, metoxi-benzil-, 2,6-dimetil-benzil- és 4-nitro-benzil-csoportot, továbbá a benzil-karbonát-típusú védőcsoportokat, így a benzil-oxi-karbonil-csoportot említjük meg. A reagens költségeit is figyelembe véve a védőcsoport előnyösen benzilcsoport lehet.
Az (a) képletű kiindulási anyag ismert módon előállított vegyület, hasonló vegyület kémiai átalakításával kapott termék vagy különféle természetes anyagokból elkülönített és tisztított anyag lehet, de kiindulási anyagként (a) képletű vegyületet tartalmazó természetes anyagokat is használhatunk. Erre a célra kereskedelmi forgalomban beszerezhető reagenseket is használhatunk.
A következőkben a fenti (1)-(4) lépést részletesebben ismertetjük.
Az (1) lépés során az (a) képletű vegyületet oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az elegyhez benzilező reagenst és bázist adunk, és az elegyet melegítés közben keverjük. így a (b) képletű vegyületet kapjuk.
Oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, kloroformot, acetonit rilt, etanolt, vizet és hasonlókat használhatunk. Oldóképessége és reakciókészsége szempontjából előnyös oldószernek bizonyult az N,N-dimetil-formamid.
-12Az Ν,Ν-dimetil-formamidot az (a) képletű vegyület mennyiségére vonatkoztatott háromszoros vagy annál nagyobb mennyiségben, előnyösen 3-20-szoros menynyiségben használhatjuk.
Benzilező reagensként az erre a célra szokásosan használt reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: benzil-klorid, benzuil-bromid, benzil-jodid, fenil-diazometán, dibenzil-karbonát és hasonlók. Erre a célra előnyösen benzil-kloridot használhatunk.
A benzilező reagens szükséges mennyisége az adott reagenstől függően változhat; a benzil-kloridot például az (a) képletű vegyületre vonatkoztatva rendszerint 1-5 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Bázisként az erre a célra szokásosan használt anyagok bármelyikét alkalmazhatjuk. Bázisként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és hasonlókat, előnyösen kálium-karbonátot használhatunk.
A bázis szükséges mennyisége az adott bázistól függően változik; a kálium-karbonátot például az (a) képletű vegyületre vonatkoztatva rendszerint 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-4 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A reakció hőmérséklete 60-100°c, előnyösen 60-80°C lehet.
A reakcióidő általában 0,5-24 óra, előnyösen 1-20 óra lehet.
A (2) lépésben a (c) képletű vegyület előállítása során a (b) képletű vegyülethez inert gáz atmoszférában Grignard-reagenst csepegtetünk.
Inert gázként az erre a célra szokásosan használt gázok bármelyikét használhatjuk. Az inert gáz például nemesgáz (így argon, hélium, neon, kripton, xenon, radon és hasonlók) vagy kis reakcióképességű gáz (például nitrogén) lehet. Elsősorban költségkímélés céljából argont vagy nitrogént célszerű használnunk.
Grignard-reagensként a szokásos reagensek bármelyikét használhatjuk, amelyek közül példaként a vinil-magnézium-bromidot, vinil-magnézium-kloridot és vinil-13-magnézium-bromidot említjük meg. Grignard-reagensként előnyösen vinil-magnézium-bromidot használhatunk.
A Grignard-reagens szükséges mennyisége az adott reagenstől függően változik; a vinil-magnézium-bromidot például a (b) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 1-2 ekvivalens, előnyösen 1-1,5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A (c) képletü vegyület úgy is előállítható, hogy a (b) képletü vegyület oldatát csepegtetjük a Grignard-reagenshez. Annak érdekében azonban, hogy az (f) általános képletü redukált melléktermék - a képletben R katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportot jelent - képződését visszaszorítsuk, célszerűbb a Grignard-reagenst becsepegtetni a (b) képletü vegyület oldatába.
A reakcióban 10-100-szoros mennyiségű oldószert (például tetrahidrofuránt) használhatunk. Az (f) általános képletü alkohol képződésének visszaszorítása céljából az oldószert 50-100-szoros mennyiségben célszerű használnunk.
A reakció hőmérséklete előnyösen 10°C-ot meg nem haladó érték lehet. Az (f) általános képletü alkohol képződésének visszaszorítására a reakciót -78°C és -40°C közötti hőmérsékleten célszerű végezni.
A reakcióidő általában 0,1-3 óra, előnyösen 0,5-1 óra lehet.
A (3) lépésben a (d) képletü vegyület előállítása során a (c) képletü vegyületet oxidálószerrel keverjük össze, és az elegyet keverjük.
Oxidálószerként az erre a célra szokásosan használt reagensek bármelyikét használhatjuk. Alkalmas oxidálószerek például a következők: mangán-dioxid, Dess-Martin perjodinán, Jones reagens (Na2Cr2O7/H2SO4), PCC, PDC, DMSO/oxalil-klorid/trietil-amin (Swern oxidáció) és TEMPO/nátrium-hipoklorit. Oxidálószerként előnyösen mangán-dioxidot, Dess-Martin perjodinánt, Jones reagenst és TEMPO/nátrium-hipokloritot használhatunk.
-14Az oxidációhoz előnyösen frissen készített oxidálószereket használunk. A mangán-dioxidot például előnyösen kálium-permanganátból és mangán-szulfátból frissen készített reagens formájában használjuk.
Az oxidálószer szükséges mennyisége az adott reagenstől függően változik. A mangán-dioxidot például a (c) képletű vegyületre vonatkoztatva rendszerint 2-50-szeres, előnyösen 4-10-szeres mennyiségben használhatjuk.
Oldószerként például kloroformot, metilén-kloridot, etil-acetátot, benzolt, toluolt és hasonlókat, előnyösen kloroformot vagy metilén-kloridot használhatunk.
Az oldószert rendszerint 5-50-szeres, előnyösen 10-20-szoros mennyiségben használhatjuk.
A reakcióidő általában 1-48 óra, előnyösen 1-18 óra lehet.
A (4) lépésben a (d) képletű vegyület katalitikus redukálásával (e) képletű vegyületet alakítunk ki.
A redukcióhoz katalizátorként például palládium/szén, palládium-hidroxid/szén, ródium/alumínium oxid és hasonló katalizátorokat, előnyösen palládium/szén vagy palládium-hidroxid/szén katalizátort használhatunk.
A katalizátort a (d) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 0,01-0,5 ekvivalens, előnyösen 0,05-0,2 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Oldószerként az erre a célra szokásosan használható oldószerek bármelyikét alkalmazhatjuk. Oldóképessége szempontjából előnyösnek bizonyult az etil-acetát.
Az oldószert 5-50-szeres, előnyösen 10-20-szoros mennyiségben használhatjuk.
A reakcióidő általában 0,1-24 óra, előnyösen 1-3 óra lehet.
Az (e) képletű vegyületet úgy is kilakíthatjuk az (a) képletű vegyületből, hogy az (a) képletű vegyületből (c) képletű vegyületet állítunk elő, a (c) képletű vegyületből (d) képletű vegyületet állítunk elő, és a (d) képletű vegyületből (e) képletű vegyületet állítunk elő. A (c) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (a) képletű
-15vegyülethez inert atmoszférában Grignard-reagenst csepegtetünk. A (d) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (c) képletű vegyületet oxidálószerrel keverjük öszsze, és az elegyet keverjük. Az (e) képletű vegyületet a (d) képletű vegyület katalitikus redukciójával alakíthatjuk ki. Ezekben a műveletekben Grignard-reagensekként és oxidálószerekként a korábbi (2) és (3) lépés ismertetésénél felsoroltakat használhatjuk. Ezzel a szintézismóddal - ahol védőcsoportot nem hordozó vegyületeket használunk - az AB-gyűrűrészt képező vegyületet igen egyszerűen alakíthatjuk ki.
A kamptotecin-analógokat úgy állíthatjuk elő, hogy az (e) képletű vegyületet amit például a fent ismertetett eljárások valamelyikével alakítottunk ki - a megfelelő triciklusos ketonnal, például a (h) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A CPT-váz CDE-gyűrűrészét (triciklusos keton-részét) képező triciklusos ketont az 5. reakcióvázlaton bemutatott szintézissel állíthatjuk elő - a képletekben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot, Et etilcsoportot, Pr propilcsoportot és fBu terc-butil-csoportot jelent.
Az 5. reakcióvázlaton bemutatott szintézisben kiindulási anyagként felhasznált (k) képletű vegyületet a fent ismertetett Curran-módszerrel [Josien, H., Ko, S.B., Bőm, D., Curran, D.P.: Chern. Eur. J. 4, 67-83 (1998)] állíthatjuk elő, vagy különböző természetes anyagokból elkülönített és tisztított rokonszerkezetű vegyület megfelelő kémiai átalakításával alakíthatjuk ki, vagy kiindulási anyagként magát a (k) képletű vegyületet tartalmazó természetes anyagot is használhatjuk.
A triciklusos ketonnak az 5. reakcióvázlaton bemutatott szintézise során az alább felsorolt 12 lépés közül előnyösen egyet vagy többet hajtunk végre:
(1) 4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-3-piridin-karbaldehid [(I) képletű vegyület] 2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridinből [(k) képletű vegyületből] való előállítása során bázisként n-butil-lítiumot használunk, és a reakciót -30°C és -40°C közötti állandó hőmérsékleten végezzük;
(2) 3-(2-butenil-oxi-metil)-4-jód-2.metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridin [(m) képletű vegyület] (I) képletű vegyületből való előállítása során a reakciót oldószermentes körülmények között végezzük;
(3) (I) képletű vegyület 3-(hidroxi-metil)-4-jód-2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridinből [(v) képletű vegyületből] való előállítása során oxidálószerként TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk;
(4) 4-etil-8-metoxi-6-(trimetil-szilil)-1 H-pirano[3,4-c]piridin [(n) képletű vegyület] (m) képletű vegyületből való előállítása során oldószerként di-izopropil-éter, acetonitril és víz elegyét, bázisként pedig N,N-di-izopropil-etil-amint használunk;
(5) (S)-4-etil-3,4-dihidro-3,4-dihidroxi-8-metoxi-6-(trimetil-szilil)-1H-pirano[3,4-c]piridin [(o) képletű vegyület] (n) képletű vegyületből való előállítása során ozmium katalizátorként kálium-ozmát(VI)-ot használunk;
(6) (S)-4-etil-3,4-diohidro-4-hidroxi-8-metoxi-6-(trimetil-szilil)-3-oxo-1H-pirano[3,4-c]piridin [(p) képletű vegyület] (o) képletű vegyületből való előállítása során a reakcióelegyet 4 ekvivalens jód jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk;
(7) (S)-4-etil-3,4-dihidro-4-hidroxi-6-jód-8-metoxi-3-oxo-1H-pirano[3,4-c]piridin [(q) képletű vegyület] (p) képletű vegyületből való előállítása során ecetsav jelenlétében N-klór-szukcinimid/nátrium-jodidpt használunk;
(8) a (q) képletű vegyület kémiai tisztítása során az elegyet bázikus oldat, például vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, a lúgos elegyet szerves oldószerrel, például kloroformmal mossuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk, és szerves oldószerrel, például kloroformmal extraháljuk;
(9) a (q) képletű vegyület optikai tisztítása során a (q) képletű vegyületet nagy polaritású oldószerben, például kloroformban oldjuk, az oldatra kis polaritású oldószert, például n-hexánt rétegezünk, a képződött csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet betöményítjük;
(10) (S)-4-etil-3,4-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-3-oxo-1H-pirano[3,4-c]piridin-6-
-17-karbonsav-propil-észter [(r) képletű vegyület] (q) képletű vegyületből való előállítása során palládium katalizátorként palládium-acetátot használunk;
(11) (S)-4-etil-3,4,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-3,8-dioxo-1 H-pirano[3,4-c]piridin-6-karbonsav-propil-észter [(s) képletű vegyület] (r) képletű vegyületből való előállítása során a reakciót szobahőmérsékleten végezzük;
(12) (S)-4-etil-3,4,8,10,tetrahidro-4,6-dihidroxi-3,10-dioxo-1 H-pirano[3,4-f]indolidin-7-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter [(t) képletű vegyület] (s) képletű vegyületből való előállítása során a Michel addícióhoz kálium-karbonátot használunk.
További - (13) lépésként - SN-38 (e) képletű vegyületből és (S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1 H-pirano[3,4-f]indolidin-3,6,10(4H)-trionból [(h) képletű vegyület] való előállítása során a reakciót inert gáz atmoszférában végezzük.
A következőkben a felsorolt 13 lépést részletesebben ismertetjük.
Az (1) lépésben a (k) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, majd az oldathoz lítiumozó, formilezó és jódozó reagenseket adunk, és az elegyet keverjük.
Oldószerként például tetrahidrofuránt, dietil-étert, hexánt, heptánt és hasonlókat használhatunk. Oldóképesség és reaktivitás szempontjából előnyös oldószernek bizoníult a tetrahidrofurán.
Lítiumozó reagensként az erre a célra szokásosan használt reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: n-butil-lítium, s-butil-lítium, terc-butil-lítium, lítium-di-izopropil-amid (LDA), lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid (LiHMDS) és hasonlók. Kezehetőség és reakcióképesség szempontjából előnyös reagensnek bizonyult a n-butil-lítium.
A lítiumozó reagens szükséges mennyisége az adott reagenstől függ. A n-butil-lítiumot például a (k) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 2-10 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Formilező reagensként például N-formil-N,N',N'-trimetil-etilén-diamint, dimetil-18-formamidot (DMF) és hasonlókat használhatunk. A következő jódozási lépésre is figyelemmel formilezőszerként előnyösen N-formil-N,N',N'-trimetil-etilén-diamint használhatunk.
Ha formilező reagensként például N-formil-N.N'.N'-trimetil-etilén-diamint használunk, ennek mennyisége a (k) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-3 ekvivalens lehet.
Jódozó reagensként például jódot, N-jód-szukcinimidet (NIS) és hasonlókat használhatunk. Reakcióképességére és olcsóságára tekintettel jódozó reagensként előnyösen jódot használunk.
A jódozó reagenst a (k) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A reakció hőmérséklete 0°C és -78°C között változhat; a reakciót előnyösen -30°C és -40°C közötti állandó hőmérsékleten végezzük.
A (2) lépésben az (I) képletű vegyülethez krotil-alkoholt, trietil-szilánt és ecetsavat adunk, és az elegyet oldószer távollétében keverjük.
A krotil-alkoholt a (k) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A trietil-szilánt a (k) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-4 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Savként például trifluor-ecetsavat, kénsavat, metánszulfonsavat, sósavat és hasonlókat használhatunk. Reaktivitását tekintve előnyösnek bizonyult a trifluor-ecetsav használata.
A savat - például a trifluor-ecetsavat - az (I) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-15 ekvivalens, előnyösen 5-10 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A (3) lépés során az (v) képletű vegyületet - ami melléktermékként képződik a (2) lépés szerinti reakcióban - oldószerben oldjuk, majd az oldathoz oxidálószert és bázist adunk, és az elegyet keverjük.
-19Oldószerként az ilyen célra szokásosan használt oldószerek bármelyikét alkalmazhatjuk. Oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, acetonitrilt, toluolt, n-hexánt és hasonlókat használhatunk. A.reaktivitás szempontjából előnyös a toluol és az n-hexán használata.
Oxidálószerként például mangán-dioxidot, Dess-Martin perjodinánt, Jones reagenst (NajC^Oy/F^SOJ, PCC-t, PDC-t, DMSO/oxalil-klorid/trietil-amin elegyet (Swern oxidáció), TEMPO/hipoklorit elegyet és hasonlókat, előnyösen TEMPO/hipokloritot, különösen előnyösen TEMPO/nátrium-hipokloritot használhatunk.
Ha oxidálószerként pélkdául TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk, az (v) általános képletű vegyületre vonatkoztatva a TEMPO-t általában 0,001-0,1 ekvivalens, előnyösen 0,005-0,02 ekvivalens mennyiségben, míg a nátrium-hipokloritot általában 1-5 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Bázisként az ilyen célra szokásosan használt bázisok bármelyikét alkalmazhatjuk. Bázisként például nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalcium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, trietil-amint és hasonlókat, különösen előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot használhatunk.
A bázist.- például a nátrium-hidrogén-karbonátot - a (v) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-4 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A reakció hőmérséklete -10°C és 30°C közötti érték lehet. Mellékreakciók viszszaszorítása céljából a reakciót előnyösen -10°C és 10°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A reakcióidő általában 0,5-10 óra, előnyösen 0,5-5 óra lehet.
A (4) lépés során az (m) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, az oldathoz palládium katalizátort, bázist és fázistranszfer katalizátort adunk, és az elegyet viszszafolyatás közben forraljuk.
-20Oldószerként acetonitrilt, tetrahidrofuránt, di-izopropil-étert, dietil-étert, toluolt, vizet és hasonlókat használhatunk. Reaktivitásukat tekintve a következő oldószerek előnyösek: acetonitril, tetrahidrofurán, di-izopropil-éter és víz. Oldószerként különösen előnyösen használhatunk tetrahidrofuránt vagy acetonitril, di-izopropil-éter és víz elegyét.
Palládium katalizátorként például palládium-acetátot, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, palládium-kloridot és hasonlókat használhatunk. Reaktivitása szempontjából előnyös katalizátornak bizonyult a palládium-acetát.
A palládium katalizátort az (m) képletü vegyületre vonatkoztatva rendszerint 0,01-1 ekvivalens, előnyösen 0,05-0,2 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Bázisként az ilyen célra szokásosan használt bázisok bármelyikét alkalmazhatjuk. A bázis például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbonát, cézium-karbonát, trietil-amin, N,N-di-izopropil-etil-amin (DIPEA), nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy hasonló lehet. Bázisként különösen előnyösen használhatunk kálium-karbonátot vagy N,N-di-izopropil-etil-amint.
A bázist - például DIPEA-t - az (m) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 5-10 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Fázistranszfer katalizátorként a szokásos kvaterner ammóniumsó- és koronaéter-típusú katalizátorok bármelyikét használhatjuk. Különösen előnyös fázistranszfer katalizátornak bizonyult a tetrabutil-ammónium-bromid.
A fázistranszfer katalizátort - például tetrabutil-ammónium-bromidot - az (m) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 0,1-3 ekvivalens, előnyösen 0,5-1,5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
Ha oldószerként tetrahidrofuránt használunk, a reakcióidő általában 1-20 óra, előnyösen 4-10 óra lehet. Ha oldószerként acetonitril, di-izopropil-éter és víz elegyét használjuk, a reakcióidő általában 0,5-10 óra, előnyösen 1-5 óra lehet.
-21Az (5) lépés során az (n) képletü vegyületet alkohol és víz elegyében oldjuk, az oldathoz ozmium katalizátort, segédoxidálószert, aszimmetrikus katalizátort, bázist és metánszulfonamidot adunk, és az elegyet keverjük.
Alkoholként például metanolt, etanolt, 1-propanolt, izopropanolt, 1-butanolt, 2-butanolt, terc-butanolt és hasonlókat használhatunk. Reaktivitását tekintve előnyös oldószernek bizonyult a terc-butanol.
Ozmium katalizátorként ozmium-tetroxidot, kálium-ozmát(VI)-ot és hasonlókat használhatunk. Kezelhetőségére tekintettel előnyös katalizátornak bizonyult a kálium-ozmát(VI).
Az ozmium katalizátort az (n) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 0,001-0,1 ekvivalens, előnyösen 0,002-0,01 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Segédoxidálószerként kálium-hexaciano-ferrát(lll)-at, N-metil-morfolin-N-oxidot (NMO) és hasonlókat használhatunk. Reaktivitását tekintve előnyös segédoxidálószernek bizonyult a kálium-hexaciano-ferrát(lll).
A segédoxidálószert - például a kálium-hexaciano-ferrát(lll)-at - az (n) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens menynyiségben használjuk.
Aszimmetrikus katalizátorokként például (DHQD)2PYR-t, (DHQD)2PHAL-t, (DHQD)2AQN-t és hasonlókat használhatunk. Az elért optikai hozam szempontjából különösen előnyös aszimmetrikus katalizátornak bizonyult a (DHQD)2PYR.
Az aszimmetrikus katalizátort - például a (DHQD)2PYR-t - az (n) képletü vegyületre vonatkoztatva általában 0,005-0,1 ekvivalens, előnyösen 0,01-0,05 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Bázisként például kálium-karbonátot, kalcium-karbonátot, cézium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és hasonlókat használhatunk. Reakcióképességét tekintve különösen előnyös bázisnak bizonyult a kálium-karbonát.
-22A bázist - például a kálium-karbonátot - az (n) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 4-10 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A metánszulfonamidot az (n) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 0,1-5 ekvivalens, előnyösen 0,5-2 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A reakció hőmérséklete -10°C.és 30°C közötti, előnyösen -10°C és 10°C közötti érték lehet.
A (6) lépés során az (o) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, az elegyhez bázist és jódot adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk.
Oldószerként például metanolt, etanolt, 1-propanolt, izopropanolt, vizet és hasonlókat használhatunk. Reakciókészségét tekintve különösen előnyös oldószernek bizonyult a vizes metanol.
Bázisként az erre a célra szokásosan felhasznált bázisok bármelyikét alkalmazhatjuk, amelyek közül példaként a következőket soroljuk fel: nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók. Különösen előnyös bázisnak bizonyult a kalcium-karbonát.
A bázist - például kalcium-karbonátot - az (o) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A jódot az (o) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 3-5 ekvivalens mennyiségben használjuk. A reakcióidő általában 0,5-20 óra, előnyösen 1-5 óra lehet.
A (7) lépésben a (p) képletű vegyületet oldószerben oldva jód/ezüst-trifluor-acetáttal (a továbbiakban: l2-CF3COOAg) vagy N-klór-szukcinimid/nátrium-jodiddal (a továbbiakban: NCS-Nal) reagáltatjuk.
Ha reagensként l2-CF3COOAg-t használunk, oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és hasonlókat, előnyösen diklór-metánt alkalmazhatunk. Ha reagensként NCS-Nal-t használunk, oldószerként például ecetsavat, ace
-23tonitrilt és hasonlókat alkalmazhatunk; ezek közül reakciókészségét tekintve különösen előnyösnek bizonyult az ecetsav.
l2-CF3COOAg használatakor a jódot a (p) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-4 ekvivalens mennyiségben, az ezüst-trifluor-acetátot pedig a (p) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-4 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
NCS-Nal használatakor az N-klór-szukcinimidet a (p) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 5-8 ekvivalens mennyiségben, míg a nátrium-jodidot a (p) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 5-8 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
A l2-CF3COOAg jelenlétében végzett reakció hőmérséklete általában 10-60°C, előnyösen 20-40°C lehet. Ha reagensként NCS-Nal-t használunk, a reakciót 20°C és az elegy visszafolyatási pontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-80°C-on végezhetjük.
A reakcióidő 5-48 óra, előnyösen 15-24 óra lehet.
A (8) lépésben a (q) képletű vegyületet bázikus oldószerhez, például 0,2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldathoz adjuk, és az elegyet keverjük. Ekkor a laktongyűrű felnyílása révén (u) képletű vegyület - a képletben Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - képződik, ami oldható a vizes lúgoldatban. Az oldatot szerves oldószerrel mosva a szerves fázisba egy semleges-bázikus anyag jut át. A szerves fázist eltávolítjuk, majd a vizes fázist savval megsavanyítjuk, és szerves oldószerrel extraháljuk, így a (Φ képletű vegyületet kellően tiszta állípotban kapjuk.
A bázikus oldószer rendszerint 0,01-5 normál, előnyösen 0,1-1 normál, különösen előnyösen 0,2-0,5 normál lúgoldat lehet.
Bázisként például kálium-hidroxidot, kalcium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot és hasonlókat, különösen előnyösen nátrium
-hidroxidot használhatunk.
-24Szerves oldószerként az erre a célra szokásosan használt oldószerek bármelyikét alkalmazhatjuk. A szerves oldószer például diklór-metán, kloroform, etil-acetát, toluol, dietil-éter, di-izopropil-éter vagy hasonló oldószer, különösen előnyösen diklór-metán vagy kloroform lehet.
Savként például sósavat, kénsavat, salétromsavat, ecetsavat, foszforsavat, trifluor-ecetsavat és hasonlókat, különösen előnyösen sósavat használhatunk.
A (9) lépés során a (q) képletű vegyületet nagy polaritású oldószerben oldjuk, az oldatra kis polaritású oldószert rétegezünk, és az ennek hatására kivált kristályokat kiszűrjük. A szűrletet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott kristályok a racém vegyület kristályai, míg maradékként a (q) képletű vegyületet optikailag jobban tisztított állapotban kapjuk.
Nagy polaritású oldószerként például kloroformot, diklór-metánt, etil-acetátot, metanolt, etanolt, propanolt és hasonlókat, előnyösen kloroformot használhatunk.
A nagy polaritású oldószert - például a kloroformot -1 g (q) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ml, előnyösen 3-6 ml mennyiségben használjuk.
Kis polaritású oldószerként például n-hexánt, n-heptánt, dietil-étert és hasonlókat, különösen előnyösen n-hexánt használhatunk.
A nagy polaritású oldószer és a kis polaritású oldószer egymáshoz viszonyított aránya kloroform és n-hexán esetén például általában 10:1 és 1:20 közötti érték, előnyösen 2:1 és 1:2 közötti érték lehet.
A kristályosítási művelet hőmérséklete nem haladhatja meg a szobahőmérsékletet. A kristályosítást előnyösen 5°C-ot meg nem haladó hőmérsékleten végezzük.
A (10) lépés során a (q) képletű vegyületet 1-propanolban oldjuk, az oldathoz palládium katalizátort és bázist adunk, és az elegyet szén-monoxid atmoszférában reagáltatva (r) képletű vegyületet állítunk elő.
Palládium katalizátorként például palládium-acetátot, tetrakisz(trifenil-foszfin)-25-palládiumot, diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, palládium-kloridot és hasonlókat használhatunk. Reaktivitását tekintve előnyös katalizátornak bizonyult a palládium-acetát.
A palládium katalizátort a (q) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 0,005-0,5 ekvivalens, előnyösen 0,01-0,1 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Bázisként az erre a célra szokásosan használt anyagok bármelyikét alkalmazhatjuk. Bázisként például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kalcium-karbonátot, cézium-karbonátot, trietil-amint, N,N-di-izopropil-etil-amint, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és hasonlókat, különösen előnyösen kálium-karbonátot használhatunk.
A bázist - például a kálium-karbonátot - a (q) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 4-10 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A reakciót például 20°C és az elegy visszafolyatási pontja közötti, előnyösen 50°C és az elegy visszafolyatási pontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A (11) lépés során az (r) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, és szobahőmérsékleten egy demetilező reagenssel reagáltatva (s) képletű vegyületté alakítjuk.
Oldószerként például acetonitrilt, kloroformot, diklór-metánt, toluolt és hasonlókat, előnyösen acetonitrilt használhatunk.
Demetilező reagensként például klór-trimetil-szilán/nátrium-jodidot, jód-trimetil-szilánt, hidrogén-jodidot, hidrogén-bromidot és hasonlókat, előnyösen klór-trimetil-szilán/nátrium-jodidot használhatunk.
A demetilező reagenst - például a klór-trimetil-szilán/nátrium-jodidot - az (r) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-10 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A (12) lépés során az (s) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, az oldathoz bázist adunk, és az elegyet inert gáz atmoszférában keverjük. A kapott elegybe terc-butil-akrilátot csepegtetünk, és az elegyet inert gáz atmoszférában keverve az (s) képletű vegyületet (t) képletű vegyületté alakítjuk.
—2 6- ·*» :. ·*.* ,ζ..
Oldószerként például dimetil-szulfoxidot, Ν,Ν-dimetil-formamidot és hasonlókat használhatunk. Reaktivitását tekintve előnyös oldószernek bizonyult a dimetil-szulfoxid.
Bázisként például kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot és hasonlókat, előnyösen kálium-karbonátot használhatunk.
A bázist - például a kálium-karbonátot - az (s) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 2-5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
Inert gázként például nemesgázokat (így argont, héliumot, neont, kriptont, xenont, radont vagy hasonlókat) vagy kis reakciókészségű gázokat (így nitrogént) használhatunk. Előnyösnek bizonyult a kevésbé költséges argon és nitrogén használata.
A terc-butil-akrilátot az (s) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-20 ekvivalens, előnyösen 8-12 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A reakció hőmérséklete 20-80°C, előnyösen 40-60°C lehet.
A reakcióidő általában 5-48 óra lehet. A képződött (t) képletű vegyület lebomlásának elkerülése céljából a reakciót előnyösen legföljebb 24 órán át végezzük.
A (13) lépés során a (h) és (e) képletű vegyületet oldószerben oldjuk, az oldathoz savat adunk, és az elegyet inert gáz atmoszférában, melegítés közben keverve SN-38-at állítunk elő.
Oldószerként például toluolt, ecetsavat és hasonlókat, előnyösen toluol és ecetsav elegyét használhatjuk.
Inert gázként például nemesgázokat (így argont, héliumot, neont, kriptont, xenont, radont vagy hasonlókat) vagy kis reakciókészségű gázokat (így nitrogént) használhatunk. Előnyösnek bizonyult a kevésbé költséges argon és nitrogén használata.
Savként például toluolszulfonsavat, metánszulfonsavat, trifluor-ecetsavat és hasonlókat használhatunk. Reakciókészségét tekintve előnyösnek bizonyult a toluol szulfonsav.
-2 7- ,. -J. :.· \ ’ Λ.
A savat - például a toluolszulfonsavat -1 g (h) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-100 mg, előnyösen 10-30 mg mennyiségben használhatjuk.
Az (e) képletű vegyületet a (h) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 1-3 ekvivalens, előnyösen 1-1,5 ekvivalens mennyiségben használhatjuk.
A reakciót általában 50°C és az elegy visszafolyatási pontja közötti, előnyösen 80°C és az elegy visszafolyatási pontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
A (b1) képletű vegyület (Bn = benzilcsoport) előállítása a 6, reakcióvázlat szerint
38,5 g (0,230 mól) (a) képletű vegyületet 116 ml dimetil-formamidban vagy acetonban oldottunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 33,4 g (0,242 mól, 2,1 ekvivalens) kálium-karbonátot és 27,8 ml (0,242 mól, 1,05 ekvivalens) vagy 59,95 ml (0,461 mól, 2 ekvivalens) benzil-kloridot adtunk. A reagens beadagolása után az elegyet 60°C-ra melegítettük, és 20 órán át erélyesen kevertük, miközben a reakcióelegyben időről időre mértük az (a) vegyület menynyiségét. Amikor az elegyben (a) vegyület már nem volt kimutatható, az elegyet szívatással szűrtük.
A szilárd anyagot a reakció végrehajtásához használttal azonos oldószerrel mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 300 ml vizet adtunk. Az elegyet kevertük, a csapadékot szívatással kiszűrtük, és levegőn szárítottuk. A levegőn megszárított anyagot 170 ml etil-acetátban oldottuk, és ezt az oldatot keverés közben 1 liter hexánhoz adtuk. A kivált szilárd anyagot szívatással kiszűrtük, 300 ml 1:10 arányú etil-acetát/hexán eleggyel mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk.
-28Az így végzett 1., 2. és 3. kísérlet (amelyek a benzil-klorid mennyisége vagy a használt oldószer minősége szempontjából tértek el egymástól) eredményeit az 1. táblázatban közöljük.
1, táblázat
| Felhasznált oldószer | A benzil-klorid mennyisége, ekv. | Reakcióidő, óra | Elért hozam, % | |
| 1. kísérlet | DMF | 1,05 | 20 | 94 |
| 2. kísérlet | DMF | 2 | 1 | 94 |
| 3. kísérlet | aceton | 2 | 18 | 0* |
* A kimutathatósági határnál kevesebb
Miként az 1. táblázat adataiból megállapítható, 1,05 ekvivalens benzil-klorid használatakor (1. kísérlet) 94 %-os hozam eléréséhez 20 órás reakcióidőre volt szükség. Ezzel szemben 2 ekvivalens benzil-klorid használatakor (2. kísérlet) a reakció már 1 óra alatt lezajlott, és a termék 94 %-os hozammal képződött. A reakcióhoz legalább háromszoros mennyiségű dimetil-formamidra volt szükség, ellenkező esetben ugyanis a reakció során szilárd anyag válik ki, ami zavarja a keverést. Oldószerként acetont használva (3. kísérlet) a reakció még 18 órás forralás során sem ment végbe.
A mennyiségeket HPLC-analízissel határoztuk meg a következő körülmények között:
oszlop: 250 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű, 5 μίτι szemcseméretű töltetet tartalmazó Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science) hőmérséklet: 40°C körüli állandó érték mozgó fázis: víz és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegye áramlási sebesség: 1 ml/perc detektálás: 220 nm.
2. példa
A (c1) képletű vegyület (Bn = benzilcsoport) előállítása a 7. reakcióvázlat szerint
1,0 g (3,89 mmól) (b') képletű vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben, argon atmoszférában 5,84 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatot [=5,84 mmól (1,5 ekvivalens) vinil-magnézium-bromid] csepegtettünk 15 perc alatt. A reagens beadagolása alatt az elegy hőmérséskletét 3-10°C-on tartottuk. 1 órás keverés után a reakcióoldatot keverés közben 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldathoz adtuk, majd a kapott elegyhez 20 ml etil-acetátot és 4 ml hexánt adtunk. A kapott szerves fázist 20 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, 3 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, végül az oldószert lepároltuk. Az így kapott terméket A terméknek nevezzük.
5,84 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatba argon atmoszférában, jeges hűtés közben, 15 perc alatt 1,0 g (b') képletű vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük. A reagens beadagolása során az elegy hőmérsékletét 3-10°C-on tartottuk. 1 órás keverés után a reakcióoldatot keverés közben 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldathoz adtuk, majd a kapott elegyhez 20 ml etil-acetátot és 4 ml hexánt adtunk. A kapott szerves fázist 20 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, 3 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, végül az oldószert lepároltuk. Az így kapott terméket B terméknek nevezzük.
Az A és B terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:20 térfogatarányú elegyét használtuk. Az elvégzett két kísérlet (4. kísérlet: A termék; 5. kísérlet: B termék) eredményeit a 2. táblázatban közöljük. Az anyagmennyiségeket HPLC-analízissel mértük az 1. példában megadott körülmények között.
-302. táblázat
| A (c') képletű vegyület hozama, % | Az (f) képletű vegyület hozama (görbe alatti terület) % | |
| 4. kísérlet | 84,0 | 3,5 |
| 5. kísérlet | 26,8 | 11,3 |
Miként a 2. táblázat adataiból megállapítható, ha a Grignard reagens oldatát adjuk a (b') képletű vegyület oldatához, a kívánt terméket 57 %-kal nagyobb hozammal kapjuk, és az (f) képletű melléktermék képződése is visszaszorul.
3. példa
A (c1) képletű vegyület előállítása
1,0 g (3,89 mmól) (b') képletű vegyületet 10-100 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldatba keverés közben, argon atmoszférában, 15 perc alatt 5,84 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatot [= 5,84 mmól (1,5 ekvivalens) vinil-magnézium-bromid] csepegtettünk. 1 órás keverés után a reakcióoldatot keverés közben 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldathoz adtuk, majd az elegyhez 20 ml etil-acetátot és 4 ml hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, 20 ml vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és 3 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot a 2. példában leírtak szerint tisztítottuk. Az egyes kísérletek körülményeit és az elért eredményeket a 3. táblázatban közöljük, ahol összehasonlítás céljából a 2. példában ismertetett 4. kísérlet adatait is feltüntettük. Az anyagmennyiségeket HPLC-analízissel határoztuk meg az 1. példában ismertetett körülmények között.
3. táblázat
| A reakció hőmérséklete | Az oldószer mennyisége | A (c* 1 2) képletű vegyület hozama (görbe alatti terület, %) | Az (f) képletű vegyület hozama (görbe alatti terület, % | |
| 4. kísérlet | 3°C | 20-szoros | 84,0 | 3,5 |
| 6. kísérlet | 20°C | 20-szoros | 68,7 | 4,8 |
| 7. kísérlet | 3°C | 10-szeres | 81,1 | 5,7 |
| 8. kísérlet | 3°C | 40-szeres | 88,6 | 3,5 |
| 9. kísérlet | 3°C | 100-szoros | 90,2 | 2,8 |
A 3. táblázat adataiból megállapítható, hogy ha a reakciót 10°C vagy annál alacsonyabb (célszerűen 5°C vagy annál alacsonyabb) hőmérsékleten végezzük, visszaszorul az (f) képletű melléktermék képződése, és legalább 15 %-kal nő a (c') képletű vegyület hozama. Százszoros mennyiségű oldószert használva (9. kísérlet) az (f) képletű melléktermék mennyisége tovább csökken, és a (c') képletű vegyület hozama további 6 %-kal nő.
4. példa
A (d1) képletű vegyület (Bn = benzilcsoport) előállítása a 8, reakcióvázlat szerint (1) A mangán-dioxid oxidálószer előállítása:
96,0 g (0,607 mól) kálium-permanganát 600 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 122 g (0,506 mól) mangán-szulfát-pentahidrát 150 ml vízzel készített oldatát és 117 ml 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 18 órán át kevertük, majd a szilárd anyagot szívatással kiszűrtük, vízzel mostuk, végül levegőn szárítottuk. 91,2 g mangán-dioxidot kaptunk.
(2) A (d1) képletű vegyület előállítása:
2,00 g (7,02 mmól) (c') képletű vegyületet 20 ml kloroformban, diklór-metánban vagy etil-acetátban oldottunk, és az oldathoz 25°C-on, argon atmoszférában, erélyes keverés közben 8,00 g (négyszeres mennyiség, 92,0 mmól, 13 ekvivalens), a fentiek szerint előállított mangán-dioxidot adtunk. Az elegyet 15 órán át erélyesen kevertük.
-32Amikor az elegyben kiindulási anyag már nem volt kimutatható, az elegyet szívatással szűrtük, és a szilárd anyagot 20 ml kloroformmal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Az így végzett 10-12. kísérlet körülményeit és eredményeit a 4. táblázatban közöljük.
4. táblázat
| A reakció oldószere | Reakció- Visszamaradt ki- A (d') képletű vegyü· idő, óra indulási anyag (gör - let hozama, % be alatti terület, %) | |
| 10. kísérlet | kloroform | 15 0* 91 |
| 11. kísérlet | diklór-metán | 3 0* 79 |
| 12. kísérlet | etil-acetát | 24 9 0* |
*: Kevesebb a kimutathatósági határnál
Miként a 4. táblázatból megállapítható, ha oldószerként kloroformot vagy diklór-metánt használunk, a (d1) képletű vegyületet jó hozammal kapjuk. Oldószerként diklór-metánt használva a reakcióidő egyharmadára rövidíthető. Oldószerként etil-acetátot használva azonban (d1) képletű vegyület még 24 órás reakcióidő alatt sem képződött.
5. példa
A (d1) képletű vegyület előállítása
7,0 g (3,5 mmól) (c') képletű vegyület, 70 ml toluol, 70 ml etil-acetát, 10 ml víz és 38,3 mg (1 mól %) TEMPO elegyéhez jeges hűtés (2-6°C) és erélyes keverés közben, 55 perc alatt 42 ml vizes nátrium-hipoklorit oldatot (szabad klórtartalom: legalább 5,0 %) és 7,1 g nátrium-hidrogén-karbonát 60 ml vízzel készített oldatát adtuk. 5 perc elteltével a reakcióelegyben már csak 0,4 % kiindulási anyag (HPLC-analízis; görbe alatti terület) volt kimutatható. Az elegyet állni hagytuk, majd a szerves fázist elválasztottuk, és kálium-jodid és kálium-hidrogén-szulfát elegyének oldatával mostuk (sárgáról vörösbarnára való elszíneződést észleltünk), ezután telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, végül vízzel mostuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a ka
-33pott 6,4 g (91 %) 8d') képletű vegyületet, amelynek tisztasága HPLC-analízissel meghatározva 92,6 % volt, metanol és víz 25:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva tisztítottuk. 3,0 g tisztítandó (d') képletű vegyületből 2,3 g (77 %) tisztított (d') képle-tű vegyületet kaptunk; az utóbbi vegyület tisztasága HPLC-analízissel meghatározva 95,2 %-os volt.
Az itt említett HPLC-analíziseket az 1. példában leírt körülmények között végeztük.
6. példa
Az (e) képletű vegyület előállítása a 9, reakcióvázlat szerint (a képletekben Bn benzilcsoportot jelent)
1,84 g (6,50 mmól) (d') képletű vegyület 37 ml etil-acetáttal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, argon atmoszférában 0,69 g (0,65 mmól, 10 mól %) 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk. Az elegyet 25°C-on, hidrogén atmoszférában erélyesen kevertük, és az elegyből időről időre HPLC-analízis céljára mintát vettünk. Végül a reakcióelegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Az eredményeket az 5. táblázatban közöljük.
5, táblázat
| Reakcióidő, óra | Az (e) képletű vegyület hozama, % | A (g) képletű vegyület hozama (görbe alatti terület) % | |
| 13. kísérlet | 0,1 | 71 | 14 |
| 14. kísérlet | 13 | 81 | 0 |
Miként az 5. táblázatból megállapítható, a reakciót 13 órán át végezve az (e) képletű vegyület hozama 10 %-kal nőtt, és a (g) képletű melléktermék képződése visszaszorult.
Az anyagmennyiségeket HPLC-analízissel határoztuk meg az 1. példában leírt körülmények között, de a detektálást 254 nm-en végezve.
7. példa
21-Amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítása totálszintézissel (1) A (b1) képletü vegyület előállítása:
1,00 g (5,98 mmól) (a) képletü vegyületet 3 ml dimetil-formamidban oldottunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 0,87 g (6,28 mmól, 2,1 ekvivalens) kálium-karbonátot és 0,72 ml (6,28 mmól, 1,05 ekvivalens) benzil-kloridot adtunk. A beadagolás után az elegyet 60°C-ra melegítettük, és 20 órán át erélyesen kevertük. Ezalatt az elegyből időről időre mintát vettünk, és a mintákat HPLC-analízéssel (a) képletü vegyület jelenlétére vizsgáltuk. Amikor az elegyben (a) képletü vegyület már nem volt kimutatható, az elegyet szívatással szaűrtük.
A szilárd anyagot 3 ml dimetil-formamiddal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 100 ml vizet adtunk. Az elegyet egy ideig kevertük, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, és levegőn szárítottuk. Ezután az anyagot 20°C-on, csökkentett nyomáson (1 Hgmm) tovább szárítottuk. Halványsárga szilárd anyag formájában 14,5 g (95 %) (b') képletü vegyületet kaptunk; op.: 71-73°C. MS (El): m/z 257 (M+).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 5,21 (2H, s, PhCW2O), 7,21 (1H, dd, J = 2,8 és 9,3 Hz), 7,35-7,44 (6H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1H, s, CHO).
IR spektrum adatai (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 cm 1.
(2) A (c') képletü vegyület előállítása:
1,0 g (3,89 mmól) (b') képletü vegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldatba keverés és jeges hűtés közben, argon atmoszférában, 15 perc alatt 5,84 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatot [= 5,84 mmól (1,5 ekvivalens) vinil-magnézium-bromid] csepegtettünk. A reagens beadagolása alatt a belső hőmérsékletet 3-10°C-on tartottuk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd a reakcióoldatlt keverés közben telített vizes ammónium-klorid oldathoz adtuk. Ezután az
-35elegyhez 20 ml etil-acetátot és 4 ml hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, 20 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és 3 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A kapott 1,19 g maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként etil-acetát és hexán 1:20 térfogatarányú elegyét használtuk. Narancssárga szilárd anyag formájában 0,93 g (84 %) fc') képletü vegyületet kaptunk; op.: 60-63°C. MS (El): m/z 285 (M+).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 5,15 (2H, s, PhC/-/2O), 5,22-5,26 (1H, m), 5,39-5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1, 10,5 és 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9 és 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz).
IR spektrum adatai (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm'1.
(3) A (d1) képletü vegyület előállítása:
2,00 g (7,02 mmól) (c') képletü vegyületet 20 ml kloroformban oldottunk, és az oldathoz 25°C-on, argon atmoszférában, erélyes keverés közben 8,00 g (négyszeres mennyiség, 92,0 mmól, 13 ekvivalens) mangán-dioxidot adtunk. Az elegyet 15 órán át erélyesen kevertük. Amikor az elegyben kiindulási anyag már nem volt kimutatható, az elegyet szívatással szűrtük, és a szilárd szűrőlepényt 20 ml kloroformmal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:20 térfogatarányú elegyét használtuk. Fehér szilárd anyag formájában 1,88 g (95 %) (d') képletü vegyületet kaptunk; op.: 84-85°C. MS (El): m/z 283 (M+).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 5,17 (2H, s, PhC/72O), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6 és 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7 és 9,0 Hz), 7,37-7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz).
-36IR spektrum adatai (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm 1.
(4) Az (e) képletű vegyület előállítása:
1,84 g (6,50 mmól) (d') képletű vegyület 37 ml etil-acetáttal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, argon atmoszférában 0,69 g (0,65 mmól, 10 mól %) 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk. Az elegyet 25°C-on hidrogén atmoszférában erélyesen kevertük. 13 óra elteltével a katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Narancssárga szilárd anyag formájában 0,87 g (81 %) nyers terméket kaptunk, amelynek tisztasága HPLC-analízis alapján 91,14 % volt. 500 mg így kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottunk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10-ről 1:4-re változó térfogatarányú elegyeit használtuk. Sárga szilárd anyag formájában 420 mg (84 %) (e) képletű vegyületet kaptunk, amelynek tisztasága HPLC-analízis alapján 95,59 % volt. Op.: 131-140°C. MS (El): m/z 165 (M+).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8k8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9 és 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz).
IR spektrum adatai (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447, 1194 cm1.
8. példa
Az (e) képletű vegyület szintézise R védőcsoport használata nélkül (1) (c) képletű vegyület előállítása (a) képletű vegyületből a 10. reakcióvázlat szerint:
500 mg (2,99 mmól) (a) képletű vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldottunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben, argon atmoszférában, körülbelül 5 perc alatt 7,5 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános vinil-magnézium-bromid oldatot [= 7,5 mmól (2,5 ekvivalens) vinil-magnézium-bromid] csepegtettünk. 1 órás keverés után a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 ml 1 mólos vizes sósavoldathoz adtuk. Ezután az e
-37legyhez 30 ml etil-acetátot és 5 ml hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és 8 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:10-ről 1:3-ra változó térfogatarányú elegyeit használtuk. Sárgásbarna szilárd anyag formájában 541 mg (93 %) (c) képletű vegyületet kaptunk.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 5,22-5,26 (1H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 5,90-5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2, 10,5 és 15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7 és 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz).
(2) (d) képletű vegyület előállítása (c) képletű vegyületből a 11. reakcióvázlat szerint:
1,00 g (5,13 mmól) (c) képletű vegyületet 8 ml acetonban oldottunk, és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 3,0 ml (5 mmól, 1,5 ekvivalens) Jones reagenst adtunk. Az elegyet 0,5 órán át kevertük, majd 3 jégdarabot és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldatot adtunk hozzá. Ezután az elegyhez 50 ml etil-acetátot és 5 ml hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, 50 ml vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és 5 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. 0,82 g (83 %) (d) képletű vegyületet kaptunk.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, DMSO-d6): δ 5,84 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 10,7 és 17,7 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,41 (1H, s).
(3) (e) képletű vegyület előállítása (d) képletű vegyületből a 12. reakcióvázlat szerint:
100 mg (0,513 mmól) (d) képletű vegyületet 1 ml etil-acetátban oldottunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben, argon atmoszférában 55 mg (0,0513 mmól, 10 mól %) 10 %-os palládium/csontszén katalizátort adtunk. Az elegyet 18 ó
-38rán át szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában kevertük. A katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga szilárd anyag formájában 64 mg (76 %) (e) képletű vegyületet kaptunk.
9. példa
7-Etil-10-hidroxi-kamptotecin (SN-38) előállítása a 13, reakcióvázlat szerint ml 1:1 térfogatarányú aceton/toluol elegyben 0,36 g (2,14 mmól), a 7. példa szerint előállított (e) képletű vegyületet és 0,50 g (1,82 mmól) (h) képletű vegyületet szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérséskleten 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot (p-TsOH.H2O) adtunk, és az elegyet 18 órán át 100°C-on kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradékhoz 10 ml toluolt adtunk, és az elegyet csökkentett nyomáson ismét betöményítettük. A maradékhoz 9 ml acetont adtunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, kétszer 2 ml acetonnal mostuk, majd csökkentett nyomáson szárítottuk. Fekete szilárd anyag formájában 0,63 g (89 %) SN-38-at kaptunk; a termék tisztasága HPLC-analízis szerint 97,7 % volt.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,39 (3H, m).
A HPLC-analízist a következő körülmények között végeztük: oszlop: 250 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű, 5 pm szemcseméretű töltetet tartalmazó Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science) hőmérséklet: 40°C körüli állandó érték mozgó fázis: metanol, acetonitril és 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat 1:1:3 térfogatarányú elegye áramlási sebesség: 1 ml/perc detektálás: 254 nm.
10. példa
7-Etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidinol-karbonil-oxi-kamptotecin (SN-38B-11) előállítása a 14. reakcióvázlat szerint
0,91 g (2,32 mmól), a 9. példa szerint előállított SN-38-ból Sawada és mtsai módszerével [Sawada, S., Okajima, S., Aiyama, R., Nokata, K., Furuta, T., Yokokura, T., Sugino, E., Yamaguchi, K., Miyasaka, T.: Chem. Pharm. Bull. 39. 1446 (1991)] 1,22 g (2,08 mmól, 98 %) SN-38B-11-et állítottunk elő; optikai tisztasága: ee 99,8 %.
A királis HPLC-t a következő körülmények között működtettük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Daicel Chiralcel OD-H oszlop (ODHOCE-AK031) őrpatron: 0,4 cm belső átmérőjű, 1 cm hosszú Daicel Chiralcel OD-H patron hőmérséklet: 40°C körüli állandó érték injektált mennyiség: 10 pg/10 pl áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: dimetil-amin, hexán és etanol 1:250:250 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
11. példa
7-Etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-karbonil-oxi-kamptotecin (CPT-11) előállítása a 15. reakcióvázlat szerint
1,00 g (1,7 mmól), a 10. példa szerint előállított SN-38B-11-et 20 ml 0,1 mólos vizes sósavoldatban (= 2,0 mmól HCI) szuszpendáltunk, és a szuszpenziót körülbelül 80°C-ra felmelegítve a szilárd anyagot feloldottuk. A kapott oldathoz 100 ml acetonitrilt adtunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A kivált csapadékot kiszűrtük, szárítottuk, majd 75 %-os relatív páratartalmú térben tároltuk. Halványsárga kristályos por formájában 0,95 mg (89,8 %) CPT-11-et kaptunk.
12. példa
Az (I) képletü vegyület előállítása
Az (I) képletü vegyületet úgy állítottuk elő, hogy a (k) képletü vegyületet körül
-40belül -30°C vagy -20°C hőmérsékleten n-butil-lítiummal és N-formil-N,N',N'-trimetil-etilén-diaminnal formileztük, majd körülbelül -30°C vagy -20°C hőmérsékleten n-butil-lítiummal és jóddal jódoztuk.
5,0 g (0,028 mól) (k) képletű vegyületet nitrogén atmoszférában körülbelül 66 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Az elegyet körülbelül -30°C-ra vagy -20°C-ra hűtöttük. Az oldatba 21,2 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot [= 0,034 mól (1,2 ekvivalens) n-butil-lítium] csepegtettünk, és az elegyet hűtés közben kevertük. Ezután az elegyhez formilező reagensként 4,4 g (0,0034 mól) N-formil-Ν,Ν',Ν'-trimetil-etilén-diamint adtunk, és az elegyet hűtés közben kevertük.
Az elegybe 35 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot [= 0,05 mól (1,2 ekvivalens) n-butil-lítium] csepegtettünk, és az elegyet a 6. táblázatban megadott hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegybe keverés közben 18,4 g jód 19 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük.
Ezután az elegyhez 12 g nátrium-hidrogén-szulfit 200 ml vízzel készített oldatát adtuk. Az elegyet kevertük, majd a szerves (hexános) fázist elkülönítettük és HPLC-val elemeztük a következő körülmények között:
oszlop: 150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű Capcell Pack ODS UG120 oszlop mozgó fázis: 50 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 9:11 térfogatarányú elegye detektálás: 220 nm áramlási sebesség: kb. 1 ml/perc hőmérséklet: szobahőmérséklet
A reakciókörülményeket és az eredményeket a 6. táblázatban közöljük, ahol a nv. rövidítés azt jelenti, hogy az adott mennyiséget nem mértük. A 6. táblázathoz a következő megjegyzéseket fűzzük:
(1)A felső sorban a beadagolás alatt, az alsó sorban a keverés alatt uralkodó tényleges belső hőmérsékletet tüntettük fel.
-41(3)Görbe alatti terület, % (4)A hozamokat a tisztaságnak megfelelően korrigáltuk (HPLC, görbe alatti terület)
6, táblázat
| A kísérlet száma | A formilezés hőmérséklete, °C (1) | Reakcióidő óra | A jódozás hőmérséklete, °C (1) | Reakcióidő óra | (k) képletű vegyület(3> | (I) képle- Hozam tű vegyü- %(4) let(3) | |
| 15. | -48 - -30 -32 - -29 | 3,0 | -70 - -65 kb. -75 | 0,3 | nv. | 67,8 | 70,6 |
| 16. | -35 - -28 kb. -35 | 1,0 | -30 - -20 -35 - -25 | 0,5 | 5,9 | 67,8 | 71,9 |
| 17. | -20--15 -20--15 | 2,0 | -10--5 -10--5 | 0,5 | 6,2 | 70,5 | 66,7 |
| 18. | -10--5 -10--5 | 3,0 | -10-0 -10-0 | 0,5 | 3,4 | 77,6 | 63,7 |
Miként a 6. táblázatból megállapítható, lítiumozó reagensként n-butil-lítiumot használva az (I) képletű vegyület 60 %-os vagy annál nagyobb hozammal állítható elő. Miként a 16. kísérlet adatai igazolják, a reakció -40°C és -30°C közötti állandó hőmérsékleten végezve a terméket jó (70 %-nál nagyobb) hozammal szolgáltatja.
13. példa
Az (I) képletű vegyület tisztítása híg vizes sósavoldatos mosással
5,0 g (0,028 mól) (k) képletű vegyületet körülbelül 66 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Ezután -35°C körüli állandó hőmérsékleten végreehajtottuk a 12. példában leírt reakciót. A reakcióelegyből elkülönített n-hexános fázist a szerves fáziséval azonos mennyiségű híg vizes sósavoldattal mostuk.
Mosás után a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, a szűrletből mintát vettünk, és a mintát HPLC-analízisnek vetettük alá a 12. példában ismertetett körülmények között. A különböző koncentrációjú híg vizes sósav42- . ; . V/l·,
.. *♦ ·· * ‘ oldatokkal mosott hexános minták elemzési eredményeit a 7. táblázatban közöljük. A 7. táblázathoz a következő megjegyzéseket fűzzük:
(1)A reakcióelegyből elkülönített hexános fázist öt részletre osztottuk (25 ml eredeti fázis és négy egyenként 50 ml-es részlet a mosásokhoz). Az utóbbi 50 ml-es oldatrészleteket a 7. táblázatban megadott koncentrációjú híg vizes sósavoldattal mostuk, majd az elkülönített hexános fázisokat HPLC-analízisnek vetettük alá.
(2)Görbe alatti terület, % (3)MTPC: 2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridin-3-karbaldehid (4)A hexános fázist nem mostuk táblázat
| Hexános fázis, ml(1) | HÓI mól/l | Maradék, g | (k) képletű vegyület(2) | MTPC(2)'(3) | (I) képletű vegyület(2) | Visszanyerés, 5 |
| 25 | _(4) | 1,5 | 6,0 | 11,8 | 54,7 | - |
| 50 | o,1 | 2,9 | 6,6 | 12,4 | 58,7 | 100 |
| 50 | 1,0 | 2,6 | 1,8 | 13,0 | 61,2 | 100 |
| 50 | 2,5 | 2,6 | 0,4 | 12,6 | 62,4 | 100 |
| 50 | 3,5 | 2,6 | 0,2 | 12,7 | 64,2 | 100 |
Miként a 7. táblázatból megállapítható, a vizes sósavoldattal végzett mosás csaknem teljes mértékben eltávolította a (k) képletű vegyületet. Ha a mosást 1,0 mólos vagy ennél töményebb sósavoldattal végezzük, az (I) képletű vegyületet jó tisztasági fokkal kapjuk. Ezzel a módszerrel azonban a 2-metoxi-6-(trimetil-szilil)-piridin-3-karbaldehid, a (k) képletű vegyület formilezett intermedierje, alig távolítható el.
14. példa
Az (I) képletű vegyület tisztítása híg vizes sósavoldattal végzett lépésenkénti mosással
5,0 g (0,028 mól) (k) képletű vegyületet körülbelül 66 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Ezután -35°C körüli állandó hőmérsékleten végreehajtottuk a 12.
-43példában leírt reakciót. A reakcióelegyből elkülönített n-hexános fázist egymást követő lépésekben a 8. táblázatban felülről lefelé megadott töménységű híg sósavoldatokkal mostuk, amit mindig a szerves fáziséval azonos mennyiségben használtunk.
Mosás után a savas vizes fázisokat elválasztottuk, nátrium-karbonáttal semlegesítettük, majd n-hexánnal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szűrtük, és a szűrlet mintáját HPLC-analízisnek vetettük alá a 12. példában ismertetett körülmények között. Az eredeti hexános fázis híg vizes sósavoldattal végzett mosásakor elkülönített, majd semlegesített vizes oldat hexános extrahálásával kapott extraktumok analitikai adatait a 8. táblázatban foglaljuk össze, ahol a nv. rövidítésen azt értjük, hogy az adott anyag mennyiségét nem mértük. A 8. táblázathoz a következő megjegyzéseket fűzzük:
(^Minden esetben a mosás után elkülönített híg vizes sósavoldatot nátrium-karbonáttal semlegesítettük, majd n-hexánnal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
(2)HPLC görbe alatti terület, % (4)A hexános rétegből elkülönített maradék a lépésenként! mosás után *A kimutathatósági határnál kevesebb
8. táblázat
| HCI, mól/l | Maradék, g(1) | (k) képi. vegyület(2) | (I) képi. vegyület(2) Visszanyerés, % |
| Vizes mosás | - | nv | nv |
| 0,1 | 0,40 | 24,9 | 10,7 |
| 0,1 | 0,04 | nv | nv |
| 1,0 | 0,21 | 67,0 | 13,7 |
| 2,5 | 0,28 | 71,0 | 3,0 |
| 5,0 | 0,54 | 13,0 | 4,0 |
| Maradék(4) | 7,27 | 0* | 77,9 98,3 |
-44Miként a 8. táblázatból megállapítható, a hexános fázis különböző koncentrációjú híg vizes sósavoldatokkal való többlépéses mosással egyszerűen tisztítható, és így az (I) képletű vegyület igen tiszta állapotban különíthető el.
15. példa
Az (I) képletű vegyület tisztítása desztillálással
5,0 g (0,028 mól) (k) képletű vegyületet körülbelül 66 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Ezután -35°C körüli állandó hőmérsékleten végrehajtottuk a 12. példában leírt reakciót. A reakcióelegyből elkülönítettük a n-hexános fázist, és csökkentett nyomáson (kb. 0,35 Hgmm) 81-99°C-on desztilláltuk. A desztillálás után kapott üstmaradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk; eluálószerként kezdetben n-hexánt, majd n-hexán és etil-acetát 50:1 térfogatarányú elegyét használtuk. így kaptuk a tisztított terméket.
Az üstmaradékot és a tisztított terméket HPLC-analízisnek vetettük alá a következő körülmények között:
oszlop: 150 mm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű Capcell Pack ODS UG120 oszlop mozgó fázis: 50 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegye detektálás: 220 nm áramlási sebesség: kb. 1 ml/perc hőmérséklet: szobahőmérséklet
Az elemzési eredményeket a 9. táblázatban közöljük, amihez a következő megjegyzéseket fűzzük: (1)Görbe alatti terület, % *Kevesebb a kimutathatósági határnál (3)A végső maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk
-459. táblázat
| (g) | (k) képletű vegyület(1) | MTPC(1) | (I) képletű vegyület^ | Visszanyerés % | |
| Kiindulási elegy | - | 3,6 | 13,5 | 71,5 | - |
| -1. frakció | 0,19 | 47,3 | 36,1 | 8,7 | - |
| -2. frakció | 1,16 | 8,9 | 53,7 | 28,8 | - |
| Hűtőcsapda | 1,17 | 70,3 | 0* | 0* | - |
| Üstmaradék | 5,13 | 0,3 | 3,1 | 89,9 | 75,9 |
| Tisztított termék(3) | - | - | 3,9 | 95 |
Miként a 9. táblázatból megállapítható, a MTPC-t desztillációval csaknem teljes mértékben el lehet távolítani. Az ezután szilikagélen végzett oszlopkromatografálás az (I) képletű vegyületet igen tiszta állapotban szolgáltatja. A desztillációt nem célszerű a jelen példában megadottnál magasabb hőmérsékleten végezni, mert magasabb hőmérsékleten az (I) képletű vegyület elszíneződését és bomlását észleltük.
16, példa
Az (I) képletű vegyület tisztítása hidroklorid-só képzésén keresztül
5,0 g (0,028 mól) (k) képletű vegyületet körülbelül 66 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. Ezután -35°C körüli állandó hőmérsékleten végrehajtottuk a 12. példa szerinti reakciót. A kapott 10 g reakcióelegyet 10 ml 10 mólos vizes sósavoldatban oldottuk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük. A sárga csapadékot kiszűrtük, kevés 10 mólos vizes sósavoldattal mostuk, majd körülbelül 10 ml vízben oldottuk. A vizes oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8 körüli értékre állítottuk, az elegyet hexánnal extraháltuk, és a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot HPLC-analízisnek vetettük alá a 15. példában megadott körülmények között. Az elemzési eredményeket a 10. táblázatban közöljük, amihez a következő megjegyzéseket fűzzük: (1)A maradék tömege
-46(2)Görbe alatti terület, % (3)Nem mértük
10, táblázat
| (g)’ | mtp(2) | mtpc(2) | (I) képletű vegyület(2) | Visszanyerés, % | |
| Tisztítás előtt | 10 | _(3) | 16,9 | 61,8 | - |
| Tisztítás után | 6 | - | 3,3 | 90,0 | 87,4 |
Miként a 10. táblázatból megállapítható, a nyers termékből kialakított és így elkülönített hidroklorid-só semlegesítésével az (I) képletű vegyületet igen tiszta állapotban kapjuk; ezzel a módszerrel az MTPC csaknem teljes mértékben eltávolítható.
A sárga olaj formájában kapott (I) képletű vegyület fizikai állandói a következők: MS (El): m/z 335 (M+).
1H NMR spektrum adatai (499 MHz, CDCI3): δ 0,30 (9H, s), 4,05 (3H, s), 7,67 (1H, s), 10,19 (1H, s).
17. példa
Az (m) képletű vegyület előállítása a 16. reakcióvázlat szerint
20,0 g (56,0 mmól) (I) képletű vegyület (HPLC-analízissel meghatározott tisztasága: 93,9 %), 17,9 ml (112,0 mmól, .2 ekvivalens) trietil-szilán és 15,7 ml (184,8 mmól, 3,3 ekvivalens) krotil-alkohol elegyébe keverés közben, 0-5°C-on, nitrogén atmoszférában 38,5 ml (375,3 mmól, 6,7 ekvivalens) trifluor-ecetsavat csepegtettünk. Az elegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten, majd 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 20,8 g nátrium-karbonát 277 ml vízzel készített oldatát és 56 ml n-hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist 56 ml n-hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 80 g Fuji Silysia PSQ100B típusú szilikagéllel töltött oszlopn kromatografáltuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 73:3 térfogatarányú
-47elegyét használtuk. Az így kapott termék a 11. táblázatban a 20. kísérlet szerinti terméknek felel meg.
19. kísérletként a reakciót Curran és társai módszerével is elvégeztük [Jóséin, J., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P.: Chern. Eur. J. 4, 67-83 (1998); Curran, D.P., Ko, S.B., Jóséin, H.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2683-2684 (1995)] úgy, hogy a reakcióban oldószerként diklór-metánt használtunk. A kapott termékeket HPLC-analízisnek vetettük alá a következő körülmények között:
oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: acetonitril és 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat 5:1 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
Az elemzési eredményeket a 11. táblázatban közöljük.
11. táblázat
| Oldószer Idő, óra | HPLC (qörbe alatti terület, %) (I) képi, (m) képi. (v) képi. egyebek |
| 19. kísérlet CH2CI2 17 20. kísérlet nincs 20 | 1,19 68,08 16,94 13,79 0,40 64,38 24,40 10,82 |
Miként a 11. táblázat adataiból megállapítható, a találmány szerinti módszert alkalmazva az (m) képletű vegyületet az ismert módszerével lényegében azonos hozammal és minőségben kaptuk, diklór-metán felhasználása nélkül.
18. példa
Az (I) képletű vegyület előállítása a 17. reakcióvázlat szerint
1,00 g 98,43 %-os tisztaságú (v) képletű vegyület (2,9 mmól), 2,3 mg (0,015 mmól, 0,005 ekvivalens) TEMPO, 7,0 ml 7 tömeg/térfogat %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 8,7 ml toluol elegyéhez 0-5°C-on nátrium-hipoklorit oldatot (szabad klórtartalom: legalább 5 %, 4,5 g, 3,0 mmól, 1,05 ekvivalens) adtunk, és az elegyet 2 órán át 0-5°C-on kevertük. Az elegyhez 3,7 ml 10 %-os nátrium-szulfit oldatot (2,9 mmól nátrium-szulfit) adtunk, és a kapott elegyet 30 percig 0-5°C-on kevertük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, és a szűrőpapíron maradt anyagot háromszor 1 ml toluollal mostuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztottuk, 10 ml vízzel mostuk, 2 g vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szárítószert toluollal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Sárga olaj formájában 0,93 g (87 %) (I) képletű vegyületet kaptunk, aminek tisztasága a 17. példában közölt körülmények között végzett HPLC-analízis szerint 90,60 % volt.
19. példa
Az (n) képletű vegyület előállítása a 18. reakcióvázlat szerint
A 12. táblázatban felsorolt oldószerekben 1,60-1,60 g (m) képletű vegyületet oldottunk, és minden így kapott oldathoz 0,83 g tetrabutil-ammónium-bromidot, 0,71 g kálium-karbonátot és 57 mg palládium-acetátot adtunk. Ezután az egyes elegyekkel a 12. táblázatban megadott körülmények között végrehajtottuk a reakciót. A kapott reakcióelegyeket a következőképpen dolgoztuk fel:
A reakcióelegyet keverés és jeges hűtés közben 18 ml n-hexánba öntöttük. Az oldhatatlan anyagot szívatással kiszűrtük, és háromszor 6 ml n-hexánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, kétszer 9 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként n-hexán és
-49etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. A termékben az exo/endo izomerek arányát HPLC-analízissel határoztuk meg a 17. példában ismertetett körülmények között; a 12. táblázatban megadott értékek az endo-forma és az exo-forma görbe alatti területének arányai. A 12. táblázatban vonallal (-) jelölt esetekben az adott értéket nem határoztuk meg.
A reakciókörülményeket és az elért eredményeket a 12. táblázatban közöljük. A 12. táblázatban feltüntetett 21. kísérletet Curran módszerével végeztük [Josien, H., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P.: Chern. Eur. J. 4, 67-83 (1998); Curran, D.P., Ko, S.B., Josien, H.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2683-2684 (1995)], a közleményekben megadott körülmények között.
12. táblázat
| Oldószer | Hőmérséklet | Idő, óra | Endo/exo arány | Hozam, % | |
| 21. kísérlet | dimetil-formamid | 85°C | 1,5 | 2,3 | 69 |
| 22. kísérlet | kloroform | forralás | 5,0 | 3,1 | - |
| 23. kísérlet | toluol | 85°C | 96,0 | 3,7 | - |
| 24. kísérlet | acetonitril | 85°C | 2,0 | 4,3 | - |
| 25. kísérlet | tetrahidrofurán | forralás | 4,0 | 6,6 | 79 |
| 26. kísérlet | tetrahidrofurán | forralás | 5,0 | 7,0 | 84 |
| 27. kísérlet | tetrahidrofurán | forralás | 4,0 | 7,1 | 82 |
Miként a 12. táblázatból megállapítható, a reakciót tetrahidrofurános közeggen, az elegy visszafolyatás közben való forralásával végrehajtva (25-27. kísérlet) a terméket jó szelektivitással (endo/exo arány) és jó hozammal kapjuk. Az ekkor elért hozamok meghaladják a szakirodalomban ismertetett eljárással (21. kísérlet) elértet.
20. példa
Az (n) képletű vegyület előállítása
1,27 g 78,7 %-os tisztaságú (m) képletű vegyület (2,6 mmól) 20 ml 4:3:1 térfogatarányú di-izopropil-éter/acetonitril/víz eleggyel készített oldatához 0,82 g (2,6
-50mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot, 3,48 ml (20,8 mmól, 8 ekvivalens) N,N-di-izopropil-etil-amint és 57 mg (0,26 mmól) palládium-acetátot adtunk, és a kapott elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet 20°C vagy annál alacsonyabb belső hőmérsékletre hagytuk hűlni, majd az oldhatatlan szilárd anyagot szívatással kiszűrtük, és háromszor 2,6 ml n-hexánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, és 10 ml n-hexánt és 16 ml 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot [= 13,0 mmól (5 ekvivalens) nátrium-szulfit] adtunk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, és 16,4 ml 1 mólos vizes sósavoldattal, majd kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Cserszínű olaj formájában 0,83 g (n) képletű vegyületet kaptunk, amelynek tisztasága (a 17. példában ismertetett HPLC-analízissel meghatározva) 73,3 %-os volt; hozam: 91 %. A termékben az endo- és exo-forma aránya 10,6 volt.
Ezzel az eljárással tehát a 12. táblázatban a 21. kísérletre megadott eredményekhez képest jelentősen növelhető a szelektivitás, és a termék hozama is 20 %-kal nagyobb.
21. példa
Az (o) képletű vegyület előállítása a 19. rakcióvázlat szerint
195,7 g (0,59 mól) kálium-ferricianid, 82,1 g (0,59 mól) kálium-karbonát és 37,7 g (0,40 mól) metánszulfonamid 990 ml vízzel készített oldatához 4,36 g (4,95 mmól) (DHQD)2PYR-t és 1,0 mmól kálium-ozmát(VI)-dihidrátot adtunk, és a kapott elegyet 1 órán át 5°C körüli hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez keverés közben 77,8 g 61,5 %-os (n) képletű vegyületet (0,18 mól) adtunk, és a kapott elegyet ezen a hőmérsékleten még 20 órán át kevertük. Az elegyhez ekkor 74,9 g porított nátrium-szulfitot adtunk, és a keverést ezen a hőmérsékleten még 30 percig folytattuk. Az oldhatatlan nyagokat Celite szűrőbetéten kiszűrtük, és a szűrőbetéten lévő anyagot négy részletben összesen 770 ml etil-acetáttal mostuk. A szűrletből elválasztottuk a szerves fázist, és a vizes fázist négy részletben összesen 770 ml etil-acetát-51tal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 280 g Fuji Silysia PSQ100B típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Az (o) képletü vegyületet ezzel az eljárással (29. kísérlet) ámbraszínű szilárd anyag formájában kaptuk.
28. kísérletként ezt a vegyületet Curran módszerével [Jóséin, H., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P.: Chern. Eur. J. 4, 67-83 (1998); Curran, D.P., Ko, S.B., Jóséin, H.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2683-2684 (1995)] is előállítottuk a közleményekben megadott körülmények között.
A két kísérlet körülményeit és eredményeit a 13. táblázatban hasonlítjuk össze. Az optikai tisztaság (ee, %) meghatározására a kapott (o) képletü vegyületet a 22. példában leírtak szerint (p) képletü vegyületté alakítottuk, és ennek optikai tisztaságát (ee, %) mértük a 22. példában megadott módszerrel.
13. táblázat
| Oxidálószer | Hozam, % | ee, % | |
| 28. kísérlet | OsO4 | 82-95 | 95,6-96,2 |
| 29. kísérlet | K2OsO4.2H2O | 94 | 95,9 |
Miként a 13. táblázat adataiból megállapítható, a találmány szerinti eljárással, oxidálószerként kálium-ozmátot használva ugyanolyan hozammal és optikai tisztasággal állíthatjuk elő a kívánt terméket, mint a szakirodalomban ismertetett, rendkívül illékony ozmium(VIII)-oxidot alkalmazó módszerrel.
22. példa
A (p) képletü vegyület előállítása a 20. reakcióvázlat szerint g (o) képletü vegyület 1,0 liter 10:1 térfogatarányú metanol/víz eleggyel ké-52szített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben a 14. táblázatban megadott mennyiségű jódot és 47,1 g porított kalcium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet a 14. táblázatban megadott hőmérsékleten és ideig kevertük.
Ezután az elegyhez 1 liter 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot és 1,0 liter kloroformot adtunk, és a kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, és a szűrletből elválasztottuk a szerves fázist. A vizes fázist kétszer 500 ml kloroformmal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
A 30. kísérletet Curran és munkatársai módszerével [Josien, H., Ko, S.B., Bom, D., Curran, D.P.: Chem. Eur. J. 4, 67-83 (1998); Curran, D.P., Ko, S.B., Josien, H.: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34, 2683-2684 (1995)] hajtottuk végre az ott közölt körülmények között.
A reakciókörülményeket és az elért hozamot (elkülönített termék, %) a 14. táblázatban közöljük.
14. táblázat
| Jód, ekv. | Hőmérséklet | Idő, óra | Hozam, % | |
| 30. kísérlet | 9 | szobahőfok | 48 | 86 |
| 31. kísérlet | 4 | szobahőfok | 72 | 86 |
| 32. kísérlet | 4 | 40°C | 48 | 88 |
| 33. kísérlet | 4 | 60°C | 20 | 88 |
| 34. kísérlet | 4 | forralás | 5 | 84 |
Miként a 14. táblázat adataiból megállapítható, a reakciót 4 ekvivalens jód felhasználásával, az elegy visszafolyatás közbeni forralásával végezve a reakció 5 óra alatt végetér, ami közel egytizede az ismert reakció időigényének, és a termék gyakorlatilag az ismertével azonos hozammal képződik.
A HPLC-analíziseket a következő körülmények között végeztük:
-53oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 4:3 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
A királis HPLC-analíziseket a következő körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,4 cm belső átmérőjű Daicel Chiralcel OD-H oszlop (ODH0CE-AK031) őrpatron: 1 cm hosszú, 0,4 cm belső étmérőjű Daicel Chiralcel OD-H patron hőmérséklet: 25°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 0,5 ml/perc mozgó fázis: n-hexán és etanol 200:1 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
23. példa
A (q) képletű vegyület előállítása a 21. reakcióvázlat szerint
50,2 g (p) képletű vegyület körülbelül 400 ml, a 15. táblázatban megadott oldószerrel készített oldatához hozzáadtuk a 15. táblázatban felsorolt reagenseket, és az elegyet a 15. táblázatban megadott hőmérsékleten és ideig kevertük. A reakcióelegyhez keverés közben 1,7 liter 20 %-os vizes nátrium-klorid oldatot, 1,0 liter 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot és 550 ml kloroformot adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist kétszer 550 ml kloroformmal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékban HPLC-analízissel határoztuk meg a (q) képletű vegyület mennyiségét. Az eredményeket a 15. táblázatban közöljük, ahol egy ismert összehasonlító kísérlet (öh.) adatait is megadjuk.
-54Al 5. táblázatban hasdznált rövidítések jelentése a következő: AcOH = etilacetát, ICI: jód-monoklorid, NIS = N-jód-szukcinimid, NCS = N-klór-szukcinimid. Az ekv. megjelölésen a felhasznált reagensek mólekvivalensnyi mennyiségét értjük. A hozam megjelölés az elkülönített termék hozamára vonatkozik.
15. táblázat
| Oldószer | Reagens | Ekv. | Hőmérséklet Idő, óra Hozam, % | |||
| Öh. | ch2ci2/chci3 | 3:2 ICI | 4 | szobahő-40°C | 48 | 45 |
| 35. kísérlet | AcOH | NIS | 12 | 65°C | 45 | 63 |
| 36. kísérlet | CH2CI2 | l2/ CF 3CO2Ag | 2 | szobahőfok | 17 | 97 |
| 37. kísérlet | AcOH | NCS/Nal | 6 | 65°C | 16 | 95 |
| 38. kísérlet | AcOH | NCS/Nal | 6 | 65°C | 16 | 93 |
| 39. kísérlet | AcOH | NCS/Nal | 6 | 65°C | 15 | 94 |
Miként a 15. táblázatból megállapítható, reagensként NCS/Nal-t, oldószerként ecetsavat használva 65°C-on végzett reakcióval a kívánt vegyület jó hozammal állítható elő (39. kísérlet). Az összehasonlító kísérlethez képest a reakció teljessé válásához szükséges idő jelentősen csökkent, és a termék több mint kétszeres hozammal képződött.
24. példa
A (q) képletű vegyület tisztítása g a 23. példa szerint előállított (q) képletű vegyületet, amelynek HPLC-analízissel meghatározott tisztasága 89,2 % volt, 150 ml metanolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióba erélyes keverés közben 0,2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk, és az elegyet még 2 órán át kevertük. A lúgos oldatot háromszor 400 ml kloroformmal mostuk, és a vizes fázis pH-ját 6 mólos vizes sósavoldattal 1 és 2 közötti értékre állítottuk. A savas oldatot háromszor 400 ml kloroformmal extraháltuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és csökkentett
-55- <.L.: t..
nyomáson szárazra pároltuk. Az így kapott (40. kísérlet) (q) képletű vegyület tisztasága 97,7 %-os volt (a 25. példában ismertetett körülmények között végzett HPLC-analízissel a görbe alatti területből meghatározva).
25. példa
A (q) képletű vegyület tisztítása g, a 24. példa szerint tisztított (q) képletű vegyületet 240 ml kloroformban oldottunk, és az oldat felületére óvatosan 400 ml n-hexánt rétegeztünk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
Ezzel a módszerrel (41. kísérlet) a (q) képletű vegyületet optikailag tisztítottuk. A 24. példa (40. kísérlet) szerint tisztított (q) képletű vegyület optikai tisztasága ee 9396 % volt, ami a 41. kísérlet szerint eljárv ee 99,7-99,9 %-ra növekedett.
A HPLC-analíziseket a következő körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 3:5 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
A királis HPLC-analíziseket a következő körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Daicel Chiralcel OD-H oszlop (ODH0CE-AK031) őrpatron: 1 cm hosszú, 0,4 cm belső étmérőjű Daicel Chiralcel OD-H patron hőmérséklet: 25°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: n-hexán és 2-propanol 25:1 térfogatarányú elegye
-56detektáíás: 254 nm.
26. példa
Az (r) képletű vegyület előállítása a 22. reakcióvázlat szerint
Reakcióedénybe 42,8 g 84,5 %-os (q) képletű vegyület (0,10 mól), 1,34 g (6,0 mól) palládium-acetát és 24,7 g (0,18 mól) kálium-karbonát 490 ml propanollal készített oldatát mértük be. A reakcióedényből kiszívattuk a gázt, nitrogénnel töltöttük fel, majd ismét kiszívattuk a gázt, és szén-monoxiddal töltöttük fel. Az elegyet szén-monoxid atmoszférában 18 órán át 60°C-on kevertük. Az oldhatatlan anyagot Celite szűrőbetéten kiszűrtük, és 30 ml etil-acetáttal mostuk. A szűrlethez 150 ml 1 mólos vizes sósavoldatot és 300 ml vizes nátrium-klorid oldatot adtunk, és az elegyet alaposan összeráztuk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 100 g Fuji Silysia PSQ100B típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Barna olaj formájában 30,3 g (70 %) (r) képletű vegyületet kaptunk, aminek tisztasága HPLC-analízissel meghatározva 73,4 % volt.
A HPLC-analízist a következő körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 4:3 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
27. példa
Az (s) képletű vegyület előállítása a 23. reakcióvázlat szerint
28,7 g 73,4 %-os tisztaságú (r) képletű vegyület (68,2 mmól) és 27,6 g (0,18
-57mól) nátrium-jodid 141 ml abszolút acetonitrillel készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 23,3 ml (0,18 mól) klór-trimetil-szilánt csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérséskleten kevertük. Az elegyhez 8 ml 1 mólos vizes sósavoldatot és 232 ml 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot adtunk, és a kapott elegyet 30 percig kevertük. Az elegyet etil-acetáttal extraháltuk, és a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 22,3 g (s) képletű vegyületet kaptunk, amelynek tisztasága (HPLC-analízissel meghatározva) 85,6 % volt. Hozam: 95 %.
A HPLC-analízist a következő.körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 5:2 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
28. példa
A (t) képletű vegyület előállítása a 24. reakcióvázlat szerint
0,50 g (s) képletű vegyület 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 0,4 g szervetlen bázist (kálium- vagy cézium-karbonátot) adtunk, és az elegyet 20 percig argon atmoszférában 50°C-on kevertük. Az elegybe keverés közben 1,8 g terc-butil-akrilátot csepegtettünk, és a kapott elegyet argon atmoszférában 24 órán át 50°C-on kevertük. Az elegyhez jeges hűtés közben 10 ml vizet és 1 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk, majd négyszer 7 ml 4:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát eleggyel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot HPLC-analízisnek vetettük alá a következő körülmények között:
-58oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop (gyártja: GL
Science), hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 ml/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és acetonitril 5:2 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
Az eredményeket a 16. táblázatban közöljük.
16. táblázat
| Bázis Hozam, % | |
| 42. kísérlet | Cs2CO3 72 |
| 43. kísérlet | K2CO3 77 |
Miként a 16. táblázat adataiból megállapítható, a (t) képletű vegyület hozama lényegében nem változik, ha cézium-karbonát helyett az annál lényegesen olcsóbb kálium-karbonátot használjuk.
29. példa
SN-38 szintézise
0,50 g 96,6 %-os tisztaságú (h) képletű vegyület (1,82 mmól), 0,36 g (2,18 mmól) (e) képletű vegyület, 10 ml 1:1 térfogatarányú toluol/ecetsav elegy és 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét nitrogén atmoszférában 7 órán át 90°C-on kevertük. Lehűlés után az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékról az ecetsav azeotrop elegy formájában való eltávolítására kétszer 10 ml toluolt pároltunk le. Ezután a maradékhoz 9 ml acetont adtunk, és a szuszpenziót nitrogén atmoszférában 30 percig kevertük. A szilárd anyagot kiszűrtük, kétszer 2 ml acetonnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Okkersárga anyag formájában 0,63 g
-59(89,1 %) SN-38-at kaptunk; a termék tisztasága (a 9. példában leírt körülmények között végzett HPLC-analízissel meghatározva) 99,6 %-os volt.
Összehasonlítás céljából a reakciót a szakirodalomban [Henegar, K.E., Ashford, S.W., Baughman, T.A., Sih, J.C., Gu, R.L.: J. Org. Chern. 62, 6588-6597 (1997)] ismertetett körülmények között is elvégeztük. Az eredményeket a 17. táblázatban közöljük.
17. táblázat
| Tisztaság, % | Hozam, % | ||
| 44. kísérlet | nyitott edény | 97,6 | 75 |
| 45. kísérlet | N2 atmoszféra | 99,6 | 89 |
Miként a 17. táblázatból megállapítható, a reakciót nitrogén atmoszférában végezve az SN-38-at nagyobb hozammal és tisztább állapotban kapjuk.
30, példa
A (h) képletű triciklusos keton (I) képletű veqyületből kiinduló totálszintézise (1) Az (m) képletű vegyület előállítása:
20,0 g 93,9 %-os tisztaságú (I) képletű vegyület (56,0 mmól, 2 ekvivalens), 17,9 ml (112 mmól, 2 ekvivalens) trietil-szilán és 15,7 ml (184,8 mmól, 3,3 ekvivalens) krotil-alkohol elegyébe keverés közben, nitrogén atmoszférában, 0-5°C-on 28,5 ml (375,2 mmól, 6,7 ekvivalens) trifluor-ecetsavat csepegtettünk, és az elegyet még 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 20,8 g nátrium-karbonát 277 ml vízzel készített oldatát és 56 ml n-hexánt adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist 57 ml n-hexánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 80 g Fuji Silysia PSQ100B típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 73:3 térfogatarányú elegyét használtuk. 4,95 g (14,68 mmól, 26 %) 98,43 %-os tisztaságú (v) kép
-60letű melléktermék mellett 17,8 g 80,0 %-os tisztaságú (m) képletű vegyületet kaptunk; hozam: 64 %. A vegyületek tisztaságát HPLC-analízissel határoztuk meg a 17. példában ismertetett körülmények között.
Az (m) képletű vegyület 1H NMR spektrumának adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,24 (9H, s, TMS), 1,69 (3H, dd, J = 1,0 és 6,1 Hz, =CHCH3), 3,85-4,05 (2H, m, OCH2CH=), 3,93 (3H, s, CH3O), 4,55 (2H, s, OCH2), 5,55-5,83 (2H, m, CH=CH), 7,47 (1H,s).
A (v) képletű vegyület 1H NMR spektrumának adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,27 (9H, s, TMS), 2,45 (1H, t, J = 6,8 Hz,.OH), 3,99 (3H, s, CH3O), 4,79 (2H, d, J = 6,8 Hz, CH2OH), 7,49 (1H, s).
(2) Az (n) képletű vegyület előállítása:
1,27 g 78,73 %-os tisztaságú (m) képletű vegyület (2,56 mmól), 0,82 g (2,56 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid, 57 mg (0,26 mmól) palládium-acetát és 20 ml 4:3:1 térfogatarányú di-izopropil-éter/acetonitril/víz elegy elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 20°C vagy annál alacsonyabb belső hőmérsékletre hűtöttük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrtük. A szűrőlepényt 10 ml n-hexánnal mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük, és ehhez az oldathoz 10 ml n-hexánt és 16 ml 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot [=113 mmól (5 ekvivalens) nátrium-szulfit] adtunk. A kapott elegy szerves fázisát elválasztottuk, és egymás után 16,4 ml 1 mólos vizes sósavoldattal, majd kétszer 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Barna olaj formájában 0,83 g (n) képletű vegyületet kaptunk; hozam: 91 %. A termék tisztasága 73,34 %, az endo/exo arány 10,6 volt (a 17. példában ismertetett körülmények között végzett HPLC-analízissel meghatározva).
1H NMR spektrum adatai (400. MHz, CDCI3): δ 0,26 (9H, s, TMS), 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 2,31 (2H, dq, J = 1,0 és 7,3 Hz, CH2CH3), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,00 (2H, s, OCH2), 6,51 (1H, t, J = 1,0 Hz, OCH=), 6,83 (1H, s, aromás H).
(3) Az (o) képletű vegyület előálítása:
195,7 g (0,59 mól) kálium-ferricianid, 82,1 g (0,59 mól) kálium-karbonát és 37,7 g (0,40 mól) metánszulfonamid 990 ml vízzel készített oldatához 4,36 g (4,95 mmól) (DHQD)2PYR-t és 0,99 mmól kálium-ozmát(VI)-dihidrátot adtunk, és az elegyet 1 órán át 5°C körüli hőmérsékleten kevertük. Az elegyhez 77,8 g 61,5 %-os tisztaságú (n) képletű vegyületet (0,18 mól) adtunk, és a kapott elegyet 20 órán át 5°C körüli hőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 74,9 g porított nátrium-szulfitot adtunk. A szuszpenziót 30 percig 5°C körüli hőmérsékleten kevertük, majd az oldhatatlan anyagokat Celite szűrőbetéten keresztül kiszűrtük, és négy részletben összesen 770 ml etil-acetáttal mostuk. A szűrlet szerves fázisát elválasztottuk, és a vizes fázist 770 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot 700 g Fuji Silysia PSQ100B típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Az (n) képletű vegyületet barna szilárd anyag formájában kaptuk.
(4) A (p) képletű vegyület előállítása:
1,0 liter 10:1 térfogatarányú metanol/víz elegyhez 70,2 g (o) képletű vegyületet, 183,7 g (0,72 mól) jódot és 36,23 g (0,36 mól) kalcium-karbonátot adtunk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után az elegyhez 1,0 liter 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot és 1,0 liter kloroformot adtunk, és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldhatatlan anyagot szívatással kiszűrtük, és 0,5 liter kloroformmal mostuk. A szűrlet és a mosófolyadék szerves fázisait elválasztottuk a vizes fázistól, és a vizes fázist 0,5 liter kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Sötét olaj formájában 53,6 g (p) képletű vegyületet kaptunk; az (m) képletű vegyületre vonatkoztatott összhozam
-6281 %. A kapott termék tisztasága 80,4 %, optikai tisztasága ee 96,2 % volt (HPLC- és királis HPLC-analízissel meghatározva a 22. példában leírt körülmények között).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,28 (9H, s, TMS), 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 1,76 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 3,61 (1H, s, OH), 3,98 (3H, s, OCH3), 5,23 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,54 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,33 (1H, s, aromás H).
(5) A (q) képletű vegyület előálítása:
50,2 g (p) képletű vegyület (0,14 mól, tisztasága: 80,4 %, optikai tisztasága: ee 96,2 %), 107,36 g (0,80 mól) N-klór-szukcinimid, 120,52 g (0,80 mól) nátrium-jodid és 411 ml ecetsav elegyét 16 órán át 65°C körüli hőmérsékleten kevertük. Lehűlés után az elegyhez egymás után 1,7 liter 20 %-os vizes nátrium-karbonát oldatot, 1,0 liter 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot és 0,6 liter kloroformot adtunk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist kétszer 0,6 liter kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Nyers (q) képletű vegyületet kaptunk.
(6) A (q) képletű vegyület tisztítása:
Az előző lépésben kapott nyers (q) képletű vegyületet (HPLC-analízissel meghatározott tisztasága 89,2 %) 150 ml metanolban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót keverés közben 0,2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatba (=0,40 mól nátrium-hidroxid) csepegtettük. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A lúgos elegyet háromszor 400 ml kloroformmal mostuk, majd a vizes fázist elválasztottuk, és 6 mólos vizes sósavoldattal 1 és 2 közötti pH-ra savanyítottuk. A savas oldatot háromszor 400 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az így kapott részlegesen tisztított (q) képletű vegyület tisztasága 97,7 % volt (HPLC-analízissel meghatározva a 25. példában leírt körülmények között).
(7) A (q) képletű vegyület tisztítása:
-63A részlegesen tisztított (q) képletű vegyületet 280 ml kloroformban oldottuk, és az oldat felületére 400 ml n-hexánt rétegeztünk. A kapott elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. A kivált csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Májszínű olaj formájában 47,4 g (86 %) (q) képletű vegyületet kaptunk; a vegyület tisztasága 84,5 %, optikai tisztasága ee 99,7 % volt (HPLC- és királis HPLC-analízissel meghatározva a 25. példában leírt körülmények között). [oc]D 20 = +51,3° (c = 0,981, kloroformban).
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 1,75 (2H, q, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 3,58 (1H, s, OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,59 (1H, s, aromás H).
(8) Az (r) képletű vegyület előállítása:
42,8 g 84,5 %-os tisztaságú (q) képletű vegyület (0,10 mól), 1,34 g (5,95 mmól) palládium-acetát, 24,67 g (0,179 mól) kálium-karbonát és 490 ml propanol elegyét reakcióedénybe töltöttük. A reakcióedényt szívatással gázmentesítettük, majd argon gázzal töltöttük fel, ezután szívatással ismét gázmentesítettük, végül szén-monoxiddal töltöttük fel. Az elegyet 4 órán át 60°C-on kevertük. Lehűlés után az oldhatatlan anyagot Celite szűrőbetéten kiszűrtük, és 300 ml etil-acetáttal mostuk. A szűrletet 150 ml 1 mólos vizes sósavoldattal és 300 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, majd a vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként kloroform és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használtuk. Barna olaj formájában 30,3 g (r) képletű vegyületet kaptunk, aminek tisztasága (HPLC-analízissel meghatározva a 26. példában leírt körülmények között) 73,4 % volt. Hozam: 70 %.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3),
1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,82 (4H, m, CH2x2), 3,69 (1H, s, OH), 4,09 (3H, s,
-64- * J-t.
OCH3), 4,34 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 5,31 (1H, d, J = 16,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,94 (1H, s, aromás H).
(9) Az (s) képletű vegyület előállítása:
28,7 g 73,4 %-os (r) képletű vegyület (68,2 mmól) és 27,6 g (0,18 mól) nátrium-jodid 141 ml abszolót acetonitrillel készített oldatába nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben 23,3 ml (0,18 mmól) klór-trietil-szilánt csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 8 ml 1 mólos vizes sósavoldatot és 232 ml 10 %-os vizes nátrium-szulfit oldatot adtunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérséskleten kevertük, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 22,3 g (s) képletű vegyületet kaptunk, amelynek tisztasága (HPLC-analízissel meghatározva a 27. példában leírt körülmények között) 85,6 %-os volt. Hozam: 95 %.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,83 (4H, m, CH2x2), 3,75 (1H, s, OH), 4,35 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 5,21 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5,61 (1H, d, J = 17,1 Hz), 7,28 (1H, s, aromás H), 9,59 (1H, szs, OH).
(10) A (t) képletű vegyület előállítása:
0,50 g 86,6 %-os (s) képletű vegyület (0,46 mmól) és 0,40 g (2,92 mmól) kálium-karbonát 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 20 percig argon atmoszférában 50°C-on kevertük. Az elegybe keverés közben, argon atmoszférában 2,1 ml (14,6 mmól) terc-butil-akrilátot csepegtettünk, és az elegyet még 20 órán át kevertük. Az elegybe keverés és jeges hűtés közben 10 ml vizet és 1 ml tömény vizes sósavoldatot csepegtettünk, majd az elegyet négyszer 7 ml 4:1 térfogatarányú toluol/etil-acetát eleggyel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, háromszor 5 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 0,55 g (t) képletű vegyületet kaptunk, aminek tisztasága 75,0 •'•t ·\ **‘· ·. .'·> -65- .:.
% volt (HPLC-analízissel meghatározva a 28. példában leírt körülmények között). Hozam: 77 %.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 1,58 (9H, s, t-Bu), 1,83 (2H, m, CH2CH3), 4,68 (2H, s, CH2), 5,25 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 17,8 Hz), 7,01 (1H, s, aromás H).
(11) A (h) képletű vegyület előállítása:
1,02 g 66,0 %-os (t) képletű vegyület (1,84 mmól) 17 ml toluollal készített oldatához keverés közben, argon atmoszférában 1,7 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet argon atmoszférában 100 percig 110°C-on kevertük, majd lehűlés után csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáltuk, és az oldhatatlan anyagot Celite szűrőbetéten kiszűrtük. A szűrletet 10 ml vízzel mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, és a vizes fázist háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. 0,46 g (h) képletű vegyületet, azaz (S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1 H-pirano[3,4-f]indolidin-3,6,10(4H)-triont kaptunk; a termék tisztasága (HPLC-analízissel meghatározva) 80,7 % volt. Hozam: 77 %.
A HPLC-analízist a következő körülmények között végeztük: oszlop: 25 cm hosszú, 0,46 cm belső átmérőjű Inertsil ODS-2 oszlop hőmérséklet: 40°C körüli állandó hőmérséklet áramlási sebesség: 1 mí/perc mozgó fázis: 10 mmólos kálium-dihidrogén-foszfát oldat és metanol 4:1 térfogatarányú elegye detektálás: 254 nm.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 1,81 (2H, m, CH2CH3), 2,97 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2CH3), 3,64 (1H, s, OH),
-664,34 (2H, m, CH2CH3), 5,25 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,68 (1H, d, J = 17,1 Hz), 7,22 (1H, s, aromás H).
31. példa
7-Etil-10-hidroxi-kamptotecin (SN-38) előállítása a 25. reakcióvázlat szerint
0,50 g, a 30. példa (11) lépése szerint előállított, 96,6 %-os tisztaságú (h) képletű vegyület (1,82 mmól), 0,36 g (2,14 mmól) (e) képletü vegyület, 10 ml 1:1 térfogatarányú ecetsav/toluol elegy és 10 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át 100°C-on kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz 10 ml toluolt adtunk, és a kapott elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 9 ml acetonban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A szilárd anyagot szívatással kiszűrtük, kétszer 2 ml acetonnal mostuk, és csökkentett nyomáson szárítottuk. Barna szilárd anyag formájában 0,63 g SN-38-at kaptunk, aminek tisztasága 97,7 % volt (HPLC-analízissel meghatározva a 9. példában leírt körülmények között). Hozam: 89 %.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz).
32. példa
7-Etil-10-4-( 1 -piperidino)-1 -piperidinol-karbonil-oxi-kamptotecin (SN-38B-11) előállítása a 26, reakcióvázlat szerint
0,91 g (2,32 mmól) SN-38-at S. Sawada és munkatársai módszerével [Chem. Pharm. Bull. 39, 1446 (1991)] a cím szerinti vegyületté alakítottunk. 1,22 g (89 %) SN-38B-11-et kaptunk; a termék optikai tisztasága ee 99,8 % volt (királis HPLC-analízissel meghatározva a 10. példában leírt körülmények között).
33. példa
7-Etil-10-[4-(1-píperidinoM-piperidino1-karbonil-oxi-kamptotecin-hidroklorid-trihidrát (CPT-11) előállítása a 27. reakcióvázlat szerint
1,00 g (1,7 mmól), a 32. példa szerint előállított SN-38B-11-et melegítés közben (kb. 80°C-on) 20 ml 0,1 mólos vizes sósavoldatban oldottunk. Az oldathoz 100 ml acetonitrilt adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át enyhén kevertük. A kivált csapadékot szívatással kiszűrtük, csökkentett nyomáson szárítottuk, majd nedvesítettük. Halványsárga kristályos por formájában 0,95 mg (89,9 %) CPT-11-et kaptunk.
A találmány szerinti eljárással tehát rövid reakcióidővel és nagy hozammal ál lítható elő igen tiszta 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon és triciklusos keton, és ezek felhasználásával igen jó hatásfokkal valósítható meg a CPT-analógok totálszintézise.
Claims (34)
- (1 ) az (I) képletű vegyület előállítása során a (k) képletű vegyületet egy lítiumozó szerrel, egy formilező reagenssel és egy jódozó reagenssel keverjük össze, (2 ) az (m) képletű vegyület előállítása során az (I) képletű vegyületet krotil-alkohollal, trietil-szilánnal és egy savval keverjük össze, és a keveréket oldószer nélkül reagáltatjuk,-Ί1- (3 ) az (I) képletű vegyület előállítása során a fenti (2) pont szerinti reakcióban melléktermékként képződött (v) képletű vegyületet egy oxidálószerrel és egy bázissal keverjük össze, (4 ) az (n) képletű vegyület előállítása során az (m) képletű vegyület, egy palládium katalizátor, egy bázis és egy fázistranszfer katalizátor keverékét oldószer jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, (5 ) az (o) képletű vegyület előállítása során az (n) képletű vegyületet egy ozmium katalizátorral, egy segédoxidálószerrel, egy bázissal és egy aszimmetrikus reagenssel keverjük össze, (6 ) a (p) képletű vegyület előállítása során az (o) képletű vegyület, egy bázis és jód elegyét vizes alkoholban visszafolyatás közben forraljuk, (7 ) a (q) képletű vegyület előállítása során a (p) képletű vegyületet egy deszililező-jódozó reagenssel keverjük össze, (8 ) az (r) képletű vegyület előállítása során a (q) képletű vegyület, egy palládium katalizátor és egy bázis elegyét 1-propanolban, szén-monoxid atmoszférában reagáltatjuk, (9 ) az (s) képletű vegyület előállítása során az (r) képletű vegyületet egy demetilező reagenssel keverjük össze, és a keveréket szobahőmérsékleten reagáltatjuk, (10 ) a (t) képletű vegyület előállítása során az (s) képletű vegyületet bázis jelenlétében terc-butil-akriláttal reagáltatjuk.(1) a (c) képletű vegyület előállítása során az (a) képletű vegyülethez inert gáz atmoszférában Grignard reagenst csepegtetünk;(1) a (b) általános képletű vegyületek előállítása során az (a) képletű vegyület, egy benzilező reagens és egy bázis elegyét oldószer jelenlétében keverés és visszafolyatás közben forraljuk;1. Eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez használható 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására, amelynek során az (a) képletű vegyületet (b) általános képletű vegyületté alakítjuk; a (b) általános képletű vegyületet (c) általános képletű vegyületté alakítjuk; a (c) általános képletű vegyületet (d) általános képletű vegyületté alakítjuk; és a (d) általános képletű vegyületet az (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonná alakítjuk, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket használunk, amelyekben R katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportot jelent.
- (2) a (d) képletű vegyület előállítása során a (c) képletű vegyület és egy oxidálószer elegyét keverjük; és (3) az (e) képletű vegyület előállítása során a (d) képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk.(2) a (c) általános képletű vegyületek előállítása során egy (b) általános képletű vegyülethez inert gáz atmoszférában Grignard reagenst csepegtetünk;2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalitikus redukcióval lehasítható védőcsoportként benzilcsoportot használunk.
- (3) a (d) általános képletű vegyületek előállítása során egy (c) általános képletű vegyület és egy oxidálószer elegyét keverjük; és (4) az (e) képletű vegyület előállítása során egy (d) általános képletű vegyületet katalitikusán redukálunk.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több lépését a következők szerint hajtjuk végre:
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben oldószerként dimetil-formamidot használunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépésben Grignard reagensként vinil-magnézium-bromidot használunk.
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésben oxidálószerként mangán-dioxidot vagy 2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxil (TEMPO) és nátrium-hipoklorit elegyét használjuk.
- 7. A (c') képletű vegyület - a képletben Bn benzilcsoportot jelent.
- 8. A (d') képletű vegyület - a képletben Bn benzilcsoportot jelent.
- 9. Eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez felhasználható 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon előállítására, azzal jellemezve, hogy az (a) képletű vegyületet (c) képletű vegyületté alakítjuk; a (c) képletű vegyületet (d) képletű vegyületté alakítjuk; és a (d) képletű vegyületet az (e) képletű 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonná alakítjuk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vagy több lépését a következők szerint hajtjuk végre:
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben Grignard reagensként vinil-magnézium-bromidot használunk.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) lépésben oxidálószerként mangán-dioxidot vagy TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk.
- 13. Az 1-6. és 9-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenon felhasználása kamptotecin-analógok előállítására.
- 14. Eljárás kamptotecin-analógok előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-6. és 9-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenont egy triciklusos ketonnal reagáltatjuk.
- 15. Eljárás kamptotecin-analógok szintéziséhez felhasználható triciklusos keton előállítására, amelynek során a (k) képletű vegyületet (a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent) vagy a (v) képletű vegyületet - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - (I) képletű vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - alakítjuk, az (I) képletű vegyületet (m) képletű vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot és Me metilcsoportot jelent - alakítjuk, az (m) képletű vegyületet (n) képletű vegyületté a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent alakítjuk, az (n) képletű vegyületet (o) képletű vegyületté - a képletben TMS trimetilszilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, az (o) képletű vegyületet (p) képletű vegyületté - a képletben TMS trimetil-szilil-csoportot, Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, a (p) képletű vegyületet (q) képletű vegyületté - a képletben Me metilcsoportot és Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, a (q) képletű vegyületet (r) képletű vegyületté - a képletben Me metil-csoportot, Et etilcsoportot és Pr propilcsoportot jelent - alakítjuk, az (r) képletű vegyületet (s) képletű vegyületté - a képletben Et etilcsoportot és Pr propilcsoportot jelent - alakítjuk, az (s) képletű vegyületet (t) képletű vegyületté - a képletben Et etilcsoportot és 'Bu terc-butil-csoportot jelent - alakítjuk, és a (t) képletű vegyületet (h) képletű vegyületté - a képletben Et etilcsoportot jelent - alakítjuk, azzal jellemezve, hogy egy vagy több fent felsorolt lépést a következő körülmények között hajtunk végre:
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben lítiumozó szerként n-butil-lítiumot használunk.
- 17. A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben a reakciót -30°C és -40°C közötti állandó hőmérsékleten végezzük.
- 18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (3) lépésben oxidálószerként TEMPO/nátrium-hipokloritot használunk.
- 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépésben bázisként kálium-karbonátot vagy di-izopropil-etil-amint használunk.
- 20. A 15. vagy 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (4) lépésben oldószerként tetrahidrofuránt vagy di-izopropil-éter, acetonitril és víz elegyét használjuk.
- 21. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (5) lépésben ozmium katalizátorként kálium-ozmát(VI)-ot használunk.
- 22. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (6) lépésben az (o) képletű vegyületre vonatkoztatva 4 ekvivalens jódot használunk.
- 23. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (7) lépésben deszililező-jódozó reagensként jód/ezüst-trifluor-acetátot vagy N-klór-szukcinimid/nátrium-jodidot használunk.
- 24. A 15. vagy 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (q) képletű vegyületet kémiai tisztításnak vetjük alá oly módon, hogy a (q) képletű vegyület (p) képletű vegyületből való előállításakor kapott terméket lúgos vizes oldattal keverjük össze, az oldathoz szerves oldószert adunk, az elegyet keverjük, majd a szerves fázist eltávolítjuk, a vizes fázist megsavanyítjuk, és szerves oldószerrel extraháljuk.
- 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lúgos vizes oldatként vizes nátrium-hidroxid oldatot használunk.
- 26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként kloroformot használunk.
- 27. A 15. vagy 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (q) képletű vegyületet optikai tisztításnak vetjük alá oly módon, hogy a (q) képletű vegyület (p) képletű vegyületből való előállításakaor kapott reakcióterméket nagy polaritású oldószerben oldjuk, az oldatra kis polaritású oldószert rétegezünk, a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagy polaritású oldószerként kloroformot használunk.
- 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kis polaritású oldószerként n-hexánt használunk.
- 30. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (10) lépésben bázisként kálium-karbonátot használunk.
- 31. A 15-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított triciklusos keton felhasználása kamptotecin-analógok előállításához.
- 32. Eljárás kamptotecin-analógok előállítására, azzal jellemezve, hogy a 15-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított triciklusos ketont 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonnal reagáltatjuk.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenonként az 1-6. és 9-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenont használjuk.
- 34. A 14., 32. és 33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a triciklusos ketont és a 2'-amino-5'-hidroxi-propiofenont összekeverjük egymással, és ezt a keveréket inert gáz atmoszférában reagáltatjuk.A bejelentő helyett a meghatalmazott:I a/oatΡο5 02
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001045430 | 2001-02-21 | ||
| JP2001309322 | 2001-10-05 | ||
| PCT/JP2002/001538 WO2002066416A1 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Method of synthesizing camptothecin-relating compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302755A2 true HUP0302755A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0302755A3 HUP0302755A3 (en) | 2008-03-28 |
Family
ID=26609837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302755A HUP0302755A3 (en) | 2001-02-21 | 2002-02-21 | Method of synthesizing camptothecin-relating compounds |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7126000B2 (hu) |
| EP (1) | EP1378505B1 (hu) |
| JP (2) | JP4210119B2 (hu) |
| KR (2) | KR100858972B1 (hu) |
| CN (1) | CN100408550C (hu) |
| AR (2) | AR035684A1 (hu) |
| AU (1) | AU2002237527B2 (hu) |
| BG (2) | BG108031A (hu) |
| BR (1) | BR0207470A (hu) |
| CA (2) | CA2683768C (hu) |
| CZ (1) | CZ20032470A3 (hu) |
| EE (1) | EE05361B1 (hu) |
| HU (1) | HUP0302755A3 (hu) |
| IL (2) | IL156949A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03007528A (hu) |
| NO (2) | NO328628B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ527615A (hu) |
| PL (2) | PL217238B1 (hu) |
| RO (2) | RO125158A2 (hu) |
| RU (1) | RU2308447C2 (hu) |
| SK (2) | SK288149B6 (hu) |
| TW (1) | TWI245768B (hu) |
| WO (1) | WO2002066416A1 (hu) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
| CZ299593B6 (cs) * | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| EP1791846A1 (en) * | 2004-08-09 | 2007-06-06 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| JP4891912B2 (ja) * | 2004-11-05 | 2012-03-07 | サムヤン コーポレイション | 非水性極性溶媒中の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の溶解度を増加させるための薬剤製剤 |
| JP5133705B2 (ja) * | 2005-02-07 | 2013-01-30 | フェルミオン オサケ ユキチュア | ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法 |
| US7662964B2 (en) | 2005-02-08 | 2010-02-16 | Fermion Oy | Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof |
| JP5133704B2 (ja) * | 2005-02-08 | 2013-01-30 | フェルミオン オサケ ユキチュア | 製造方法 |
| US8112154B2 (en) * | 2005-04-13 | 2012-02-07 | The Cleveland Clinic Foundation | Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms |
| TWI375678B (en) * | 2005-06-09 | 2012-11-01 | Yakult Honsha Kk | A method of preparation of a tricyclic ketone |
| US7608740B2 (en) | 2005-08-03 | 2009-10-27 | Avra Laboratories Pvt. Ltd | Method of synthesizing key intermediates for the production of camptothecin derivatives |
| EP1803725A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-07-04 | W.C. Heraeus GmbH | Methods for preparing irinotecan |
| US9220889B2 (en) | 2008-02-11 | 2015-12-29 | Intelect Medical, Inc. | Directional electrode devices with locating features |
| CN101824038B (zh) * | 2009-03-06 | 2013-08-21 | 复旦大学 | 喜树碱及其类似物的制备方法 |
| CA2772330A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | The Cleveland Clinic Foundation | System and method to estimate region of tissue activation |
| JP5599094B2 (ja) * | 2010-05-20 | 2014-10-01 | 国立大学法人 千葉大学 | ニトリル化合物の製造方法 |
| US8913804B2 (en) | 2010-06-14 | 2014-12-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Programming interface for spinal cord neuromodulation |
| US8751008B2 (en) | 2011-08-09 | 2014-06-10 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Remote control data management with correlation of patient condition to stimulation settings and/or with clinical mode providing a mismatch between settings and interface data |
| WO2014036079A2 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Parameter visualization, selection, and annotation interface |
| WO2014070290A2 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for voa model generation and use |
| US8722886B1 (en) * | 2012-11-13 | 2014-05-13 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin |
| US9959388B2 (en) | 2014-07-24 | 2018-05-01 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback |
| US10272247B2 (en) | 2014-07-30 | 2019-04-30 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming |
| US10265528B2 (en) | 2014-07-30 | 2019-04-23 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use |
| EP3204112A1 (en) | 2014-10-07 | 2017-08-16 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters |
| WO2016064900A1 (en) * | 2014-10-22 | 2016-04-28 | Arno Therapeutics, Inc. | Methods and systems for camptothecin analog synthesis |
| CN107530542B (zh) | 2015-05-26 | 2020-10-13 | 波士顿科学神经调制公司 | 用于分析电刺激和选择或操纵激活量的系统 |
| US10780283B2 (en) | 2015-05-26 | 2020-09-22 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation |
| ES2940303T3 (es) | 2015-06-29 | 2023-05-05 | Boston Scient Neuromodulation Corp | Sistemas de selección de parámetros de estimulación por uso de dianas y direccionamiento |
| US20160375248A1 (en) | 2015-06-29 | 2016-12-29 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects |
| WO2017062378A1 (en) | 2015-10-09 | 2017-04-13 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads |
| US10716942B2 (en) | 2016-04-25 | 2020-07-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | System and methods for directional steering of electrical stimulation |
| EP3458152B1 (en) | 2016-06-24 | 2021-04-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for visual analytics of clinical effects |
| WO2018044881A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements |
| US10780282B2 (en) | 2016-09-20 | 2020-09-22 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters |
| AU2017341910B2 (en) | 2016-10-14 | 2020-05-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system |
| CA3045697C (en) | 2017-01-03 | 2021-07-20 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for selecting mri-compatible stimulation parameters |
| ES2821752T3 (es) | 2017-01-10 | 2021-04-27 | Boston Scient Neuromodulation Corp | Sistemas y procedimientos para crear programas de estimulación en base a áreas o volúmenes definidos por el usuario |
| US10625082B2 (en) | 2017-03-15 | 2020-04-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Visualization of deep brain stimulation efficacy |
| US11357986B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-06-14 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values |
| JP6932835B2 (ja) | 2017-07-14 | 2021-09-08 | ボストン サイエンティフィック ニューロモデュレイション コーポレイション | 電気刺激の臨床効果を推定するシステム及び方法 |
| WO2019036180A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | SYSTEMS AND METHODS FOR CONTROLLING ELECTRICAL STIMULATION USING MULTIPLE STIMULATION FIELDS |
| EP3784331B1 (en) | 2018-04-27 | 2023-01-18 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Multi-mode electrical stimulation systems and methods of making and using |
| WO2019210214A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Boston Scientific Neuromodulation Corporation | Systems for visualizing and programming electrical stimulation |
| US11434196B2 (en) * | 2019-01-15 | 2022-09-06 | Laurus Labs Limited | Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone |
| CN118108705A (zh) * | 2024-01-29 | 2024-05-31 | 浙江工业大学 | 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2061678C1 (ru) * | 1992-05-14 | 1996-06-10 | Валерий Павлович Севодин | Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона |
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
| JPH07101956A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 |
| KR960029336A (ko) * | 1995-01-09 | 1996-08-17 | 김충환 | 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제 |
| JPH08225482A (ja) * | 1995-02-22 | 1996-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | テトラロン関連化合物及びその製法 |
| TW438775B (en) * | 1995-04-07 | 2001-06-07 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds |
| SG50747A1 (en) * | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| ES2247606T3 (es) | 1995-11-02 | 2006-03-01 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Metodo para preparar derivados de camptotecina. |
| SG116433A1 (en) * | 1996-10-30 | 2005-11-28 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof. |
-
2002
- 2002-02-20 TW TW091102967A patent/TWI245768B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-02-20 AR ARP020100579A patent/AR035684A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 PL PL399009A patent/PL217238B1/pl unknown
- 2002-02-21 KR KR1020037010841A patent/KR100858972B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CA CA2683768A patent/CA2683768C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 CN CNB028053230A patent/CN100408550C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 HU HU0302755A patent/HUP0302755A3/hu unknown
- 2002-02-21 CA CA2437702A patent/CA2437702C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 SK SK5001-2011A patent/SK288149B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 CZ CZ20032470A patent/CZ20032470A3/cs unknown
- 2002-02-21 WO PCT/JP2002/001538 patent/WO2002066416A1/ja active IP Right Grant
- 2002-02-21 SK SK1147-2003A patent/SK288073B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 BR BRPI0207470-2A patent/BR0207470A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RO ROA200900165A patent/RO125158A2/ro unknown
- 2002-02-21 EP EP02703874.4A patent/EP1378505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 NZ NZ52761502A patent/NZ527615A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 RO ROA200300695A patent/RO122639B9/ro unknown
- 2002-02-21 US US10/467,987 patent/US7126000B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 EE EEP200300373A patent/EE05361B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 KR KR1020077030609A patent/KR100864692B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 IL IL15694902A patent/IL156949A0/xx unknown
- 2002-02-21 PL PL363440A patent/PL218065B1/pl unknown
- 2002-02-21 MX MXPA03007528A patent/MXPA03007528A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 AU AU2002237527A patent/AU2002237527B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 RU RU2003128530/04A patent/RU2308447C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 JP JP2002565934A patent/JP4210119B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-15 IL IL156949A patent/IL156949A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 BG BG108031A patent/BG108031A/bg active Pending
- 2003-08-13 NO NO20033579A patent/NO328628B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 NZ NZ534374A patent/NZ534374A/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-08 US US11/517,621 patent/US7378555B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-28 JP JP2008085358A patent/JP4805967B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-11-24 NO NO20093402A patent/NO331656B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-11 AR ARP110102927A patent/AR082663A2/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-04-23 BG BG10111453A patent/BG111453A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0302755A2 (hu) | Eljárás kamptotecin-analóg vegyületek előállítására | |
| Hasaninejad et al. | Silica bonded n-propyl-4-aza-1-azoniabicyclo [2.2. 2] octane chloride (SB-DABCO): A highly efficient, reusable and new heterogeneous catalyst for the synthesis of 4H-benzo [b] pyran derivatives | |
| Turck et al. | Diazines. IX. Metalation of 2‐chloro, 2‐methoxy and 2‐pivaloylaminoquinoxaline | |
| JP5133703B2 (ja) | ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩の製造方法 | |
| US8466287B2 (en) | Process for producing tricyclic ketone | |
| CN101337900B (zh) | 喜树碱相关化合物的合成方法 | |
| JPH0819105B2 (ja) | Ｎ―フルオロピリジニウム―スルホナート | |
| JP2002161090A (ja) | ピロン化合物の製造法 | |
| JP2003261513A (ja) | インデン誘導体およびその中間体並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |