CZ299593B6

CZ299593B6 - Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu

Info

Publication number: CZ299593B6
Application number: CZ20033442A
Authority: CZ
Inventors: Dobrovolný@Petr
Original assignee: Pliva-Lachema A. S.
Priority date: 2003-12-16
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2008-09-10
Also published as: WO2005058910B1; US7544801B2; EP1697380B1; EP1697380A1; US20090306387A1; ES2285573T3; PL1697380T3; CZ20033442A3; JP4856549B2; WO2005058910A1; DE602004006533T2; JP2007517778A; US8039626B2; HRP20070308T3; US20070123552A1; DE602004006533D1; ATE362478T1

Abstract

Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu vzorce I, pri kterém se 7-ethyl-1,2,6,7-tetrahydrokamptothecin vzorce IV oxiduje oxidacním cinidlem, zvoleným z množiny zahrnující jodosobenzen, ester jodosobenzenu, jodistan sodný, jodistan draselný, peroxodisíran draselný a peroxodisíran amonný, v rozpouštedle, tvoreném nasycenou alifatickou monokarboxylovou kyselinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, a v prítomnosti vody.

Description

Způsob výroby 7-ethyl-l O-hydrowkamptothecinu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby 7-cthyi-lO-hydroxykarnptothccinu vzorce 1

(I) ío který se používá k výrobě cytostaticky účinného tríliydrátu irinotekan-bydrochloridu, používané ho zejména při léčení rakoviny plic a konečníku. Cytostatícký účinek tri hydrátu irinotekan-hyd roehloridu je založen na jeho schopnosti inhibovat topoisomerázu,

Dosavadní stav techniky

7-Ethyl-l O-hydroxykamptotheein se dosud obvykle vyrábí ve dvou reakčních stupních V prvním re akčním stupni se 7-ethylkamptolhecin vzorce II

oxiduje peroxidem vodíku v kyselině octové za vzniku 7-ethylkamptothecin-l oxidu vzorce III

který se ve druhém reakčním stupni převede v roztoku v rozpouštědlovétn systému dioxan-aceto nilril-voda za přítomnosti kyseliny sírové ozařováním ultrafialovými paprsky na požadovaný 725 ethyl-10-hydroxykamptotheein (viz patenty US 4 473 692 a US 4 yl3 138 a Zhongguo Yaowu

Huaxue Zazhi 2001. 11 (4), 238-240).

Nevýhodou tohoto způsobu výroby 7-ethyl 10 hydroxykarnptothecinu je skutečnost, že se při 5 oxidaci 7—ethylkamptothecinu v prvním reakčním stupni používá poměrně značné množství kyseliny octové, které činí 300 ml kyseliny octové na 1 g 7-ethylkamptothecinu. Při izolaci získaného 7-cthylkamptothecin-l-oxidu je nezbytné odpařit jednu čtvrtinu použitého objemu kyseliny octové, přidat ke zbytku po odpaření vodu a následně odfiltroval vy srážený 7-ethylkamptotheein--l- oxid. Tato izolace je náročná a velmi nepříznivě ovlivňuje výtěžek 7-cthylkamptolo thecin-l-oxidu. Ve druhém reakčním stupni se vzdor náročné izolaci 7-ethyl-l 0-kamptothecinu, zahrnující oddestilování směsi rozpouštědel, zředění vodou, extrakci chloroformem a sušení chloroformové vrstvy nad síranem hořečnatým. a následnému přečištění 7—ethyl—10— hydroxykamplolhecinu na sloupci silikagelu provedenému s cílem odstranit nečistoty, vznikající při ozařování ultrafialovými paprsky, získá 7-cthy]-10-kamptothecin, který stále obsahuje až i> 22 % hmotnosti 7 ethylkamptothecinu, Takto celkový výtěžek obou uvedených reakčních stupňů činí pouze asi 38 %.

Cílem vynálezu jc tedy poskytnout méně náročný způsob výroby 7-ethyl-l ()-hydro\ykamptot hec inu. který by poskytoval 7—ethyl—10-hydroxykamptotliecin ve vyšším výtěžku a ve vyšší čistotě. Tohoto cíle je dosaženo způsobem podle vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby 7—ethyl— 10 hydroxykarnptothecinu vzorce I

(I) jehož podstata spočívá v tom. že se 7 ethyl 1,2.6,7 -tetrahydrokamptothecin vzorce IV

ÍIV), oxiduje oxidačním činidlem, zvoleným z množiny zahrnující jodosoben/en. ester jodosobenzenu, jodistan sodný, jodistan draselný, peroxodisíran draselný a peroxodisíran amonný, v rozpouštěd35 lc, tvořeném nasycenou alifatickou monokarboxylovou kyselinou obsahující I až 3 uhlíkové atomy, a v přítomnosti vody.

Výhodně se jako oxidační činidlo použije ester jodosobenzenu. výhodněji ester jodosobenzenu obecného vzorce V

OR (V), ve kterém R¹ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, skupinu -C(O)-R² nebo skupinu -S()_?-R\ kde R² a R' jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z množiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, případné substituovanou cykloalkýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, případně substituovanou arylovou ío skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a případně substituovanou aralkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden z R¹ je odlišný od atomu vodíku, zejména ester jodosobenzenu, zvolený z množiny zahrnující jodbenzendiaeetát, jod benzen(bis)tritluoracetát a hydroxy(tosyloxy)jodbenzen. Výhodně se použije jodbenzcndiacelál v množství

0,99 až 1,85 mol, výhodně 1,28 až 1,56 mol, vztaženo na 1 mol 7—ethyl—1,2.6,7-tetrahydrokamptothecinu.

Výhodné se jako rozpouštědlo použije kyselina octová, kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroclová. Výhodněji se jako rozpouštědlo použije kyselina octová v množství 668 až 1001 mol, výhodně 751 až 918 mol. vztaženo na I mol 7-ethyl-3,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu.

Voda se výhodně použije v množství 0,98 až 1.88 mol, výhodně 1,28 až 1,58 mol. vztaženo na 1 mol 7-cthyl-1.2,6,7-tetrahydrokamptothccinu.

Oxidace se výhodně provádí při teplotě 15 až 30 °C. výhodněji při teplotě 1 8 až 25 °C, po dobu 5 až 30 minut, výhodněji po dobu 10 až 15 minut.

Jako 7—ethyl—1,2,6.7-tetrahydrokamptothecin se výhodně použije 7—ethyl—1,2,6,7 tetrahydrokamptothecin získaný hydrogenaeí 7-ethylkamptothceinu vzorce II

v nasycené alifatické monokarboxylové kyselině obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a sloučeniny síry částečně deaktivuj ící hydrogenační katalyzátor.

Výhodně se jako nasycená alifatická monokarboxylové kyselina použije kyselina mravenci, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, přičemž výhodněji se použije kyselina octová v množství 791 až 11 87 mol, nejvýhodněji 890 až 1088 mol. vztaženo na mol 7-ethylkarnptothecinu.

Jako sloučenina síry částečné deaktivuj ící hydrogenační katalyzátor se výhodně použije dimethylsulfoxid, který' se výhodněji použije v množství OJ 8 až 0.33 mok nej výhodněji v množství 0,23 až 0,28 mol, vztaženo na mol 7-ethylkamptotheeinu.

Výhodně se jako hydrogenační katalyzátor použije ušlechtilý kov. výhodněji platina, která se výhodně použije na nosiči tvořeném aktivním uhlím nebo oxidem hlinitým. Výhodně se platina použije v množství 0,0)8 až 0,027 mol, výhodněji v množství 0,020 až 0,025 mol, vztaženo na 1 mol 7-ethylkamptothecinu. ve formě hydrogenačního katalyzátoru tvořeného platinou na

1« aktivním uhlí s obsahem platiny 5 %. Výhodně se liydrogenace provádí při tlaku 0,3 až 0,7 MPa, výhodněji při tlaku 0.4 až 0.6 MPa, při teplotě 45 až 85 °C, výhodněji při teplotě 58 až 72 °C. a po dobu 24 až 70 hodin, výhodněji po dobu 40 až 50 hodin.

Po skončení oxidace se balastní látky odstraní oddest i I ováním rozpouštědla, vy srážením 7—ethyl— iš 10-hydroxykamptothecinu v acetonitrilu a odfiltrováním 7 ethyl 10-hydroxykamptothecinu a jeho promytím acetonitrilem. V rámci způsobu podle vynálezu se dosáhne alespoň 58% výtěžku

7—ethyl—10-hydroxykamptothecinu, jehož relativní čistota stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii činí alespoň 90 %.

2u Podstatnou výhodou způsobu výroby 7—ethyl—10-hydroxykamptolheeinu podle vynálezu je. že při oxidaci 7-ethyl-l,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu nevznikají barevné balastní látky, jako je tomu v rámci způsobu podle dosavadního stavu techniky, které by bylo nutné odstranit na sloupci silikagelu. V případě, že v rámci výhodného provedení oxidaci předchází hydrogenace 7-ethylkamptotheeinu za vzniku 7-ethyl-1.2.6.7-tetrahydrokamptothecinu, potom se výhodné neizoluje

2? hydrogenaeí získaný 7 ethyl 1,2,6.7 tetrahydrokamptothecin. nýbrž se pro následující oxidaci použije přímo hydrogenační reakční směs, ze které byl pouze odstraněn hydrogenační katalyzátor.

V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétního pří30 kladu jeho provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ve 100 ml kádince se připraví suspenze 0.5 g (1.239 mmol) 7-ethylkamptothecinu. 0,32 g 5% hydrogenačního katalyzátoru Pt/C (0,028 mmol platiny) a 0,025 ml (0.352 mmol) d i methyl sul foxidu v 70 ml kyseliny octové, l ato suspenze se kvantitativně převede do 100 ml autoklávu, Po uzavření autoklávu se autokláv nejdříve propláchne třikrát dusíkem při tlaku dusíku 0,5 MPa a následně třikrát vodíkem při tlaku vodíku 0,5 MPa. Autokláv se potom vy temperuje na teplotu

65 °C a spustí se míchadlo, jehož otáčky se nastaví na 950 otáček za minutu. Tlak vodíku se nastaví na 0.5 MPa. Hydrogenace je ukončena po 43,5 hodinách, kdy již nedochází ke spotřebě vodíku. Hydrogenační směs se v autoklávu ochladí na teplotu 25 °C, zastaví se míchání a tlak v autoklávu se vyrovná s okolní atmosférou. Následně se autokláv třikrát propláchne dusíkem. Hydrogenační katalyzátor se z hydrogenační směsi odstraní tlakovou filtrací za použití dusíku. Filtrační

5« koláč katalyzátoru se promyje 10 ml kyseliny octové. Získaný roztok (80 ml) 7-ethyl-1.2,6.7tctrahydrokamptothecinu se bezprostředně potom přidá za intenzivního míchání do 250 ml jednohrdlč baňky, do které bylo předběžně předloženo 22 ml (1,218 mol) vody a 0,77 g (2,343 mmol) jodbenzendiacctátu. Získaný roztok se míchá po dobu 1 5 minut při teplotě 22 °C. Potom se odpaří rozpouštědlo a k odparku se přidá 10 ml acetonitrilu. Získaná suspenze se hornogenizuje ultra55 zvukem. Pevný podíl 7 ethyl-10-hydroxykamptotheeinu se izoluje filtrací a promyje 10 ml

- 4 CZ 299593 B6 acetonitrilu. Po odsátí acetonitrilu se 7-ethyl-IO-hydroxykamptothecin suší v sušárně za vakua při teplotě 60 až 65 °C do konstantní hmotnosti. Získá se 0.283 g 7—clhyI— 10 hydroxykamptothecinu. což představuje výtěžek 58.3 %. Relativní čistota produktu stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií činí 90,2 %,

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu vzorce 1 (I) vyznačený tím, že se 7 ethyl 1,

2,6.7-tetrahydrokaniptothecin vzorce IV (IV),

20 oxiduje oxidačním činidlem, zvoleným z množiny zahrnující jodosobenzen, ester jodosobenzenu, jod i stan sodný, jod i stan draselný, peroxodisíran draselný a peroxodisíran amonný, v rozpouštědle, tvořeném nasycenou alifatickou monokarboxylovou kyselinou obsahující 1 až 3 uhlíkově atomy, a v přítomnosti vody.

25 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako oxidační činidlo použije ester jodosobenzenu.

3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č e n ý t í m , že se jako ester jodosobenzenu použije ester jodosobenzenu obecného vzorce V (V),

- 5 CZ 299593 B6 ve kterém R¹ jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, skupinu -C(O)-R² nebo skupinu

-SO₃-R\ kde R a R jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny z množiny zahrnující případně substituovanou alkylovou skupinu obsahující I až 6 uhlíkových atomů, případně substituovanou cykloal kýlovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, případně substituovanou ary lovou

5 skupinu obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů a případně substituovanou aralkylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 12 uhlíkových atomů a alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, s výhradou spočívající v tom, že alespoň jeden z R¹ je odlišný od atomu vodíku.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, v y z n a Č e n ý t í m . že se jako oxidační Činidlo použije ester io jodosobenzenu, zvolený z množiny zahrnující jodbenzendiacetát, jodbenzen{bis)trifluoracetát a hydroxy(tosyloxy)jodbenzen.

5. Způsob podle nároků I až4, vyznačený t í m . že se jako oxidační Činidlo použije jodbenzendiacetát v množství 0,99 až 1,85 mol, výhodně 1,28 až 1.56 mol. vztaženo na 1 mol 7

15 ethyl-1,2,6.7-telrahydrokamptothecinu.

6. Způsob podle nároku 1. vyznačený tím. že se jako rozpouštědlo použije kyselina octová, kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová.

20

7. Způsob podle nároku 6. vyznačený t í m , že se jako rozpouštědlo použije kyselina octová v množství 668 až 1001 mol, výhodně 751 až 918 mol. vztaženo na 1 mol 7-ethylI, 2,6,7-tetrahydrokamptothecinu.

8. Způsob podle nároků 1 až 7, vyznačený t í m , že se voda použije v množství 0,98 až

25 1,88 mol, výhodně 1,28 až 1,58 mol, vztaženo na 1 mol 7 -ethyl—1,2.6,7-tetrahydrokamptothecinu.

9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se oxidace provádí při teplotě 15 až 30 °C. výhodně při teplotě 18 až 25 °C.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se oxidace provádí po dobu 5 až 30 minut, výhodně po dobu 10 až 15 minut.

II. Způsob podle nároku I, vyznačený tím, že se jako 7-ethyl-1.2,6,7-tetrahydro35 kamptotheein použije 7-ethyl-1,2.6,7-tetrahydrokamptotheein získaný hydrogenaci 7-ethylkamptothecínu vzorce

11

40 v nasycené alifatické monokarboxylové kyselině obsahující I až 3 uhlíkové atomy vodíkem v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru a sloučeniny síry částečně deaktivujíeí hydrogenační katalyzátor.

12. Způsob podle nároku 11. vyznačený tím, že se jako nasycená alifatická ntono45 karboxylové kyselina použije kyselina mravenci, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová.

- 6 CZ 299593 B6

13. Způsob podle nároku 12. vyznačený t í m . že se kyselina octová použije v množství 791 až I ! 87 mol, výhodně 890 až 1088 mol, vztaženo na mol 7-cthylkamptothecinu.

14. Způsob podle nároku 1 1. v y z n a č e n ý t í m . že se jako sloučenina síry částečně deakti5 vující hydrogenační katalyzátor použije dimethylsulfoxid.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačený t í m . že se dimethylsulfoxid použije v množství 0.18 až 0,33 mol. výhodně v množství 0,23 až 0,28 mol, vztaženo na mol 7-ethylkamptothecinu.

io

16. Způsob podle nároku 11.vyznačený tím. že se jako hydrogenační katalyzátor použije ušlechtilý kov.

17. Způsob podle nároku 16. v y z n a č e n ý t í m , že se jako ušlechtilý kov použije platina.

15

18. Způsob podle nároku 17, vyznačený t í m . že se platina použije na nosiči tvořeném aktivním uhlím nebo oxidem hlinitým.

19. Způsob podle nároku 18. vy značený t í m , že se platina použije v množství 0.01 8 až 0,027 mol. výhodně v množství 0,020 až 0.025 mol. vztaženo na 1 mol 7 -ethyl kam plot hec inu, ve

20 formě hydrogenační ho katalyzátoru tvořeného platinou na aktivním uhlí s obsahem platiny 5 %.

20. Způsob podle nároku 11,vyznačený t í m , že se hydrogenace provádí při tlaku 0.3 až 0.7 MPa, výhodně při tlaku 0,4 až 0.6 MPa.

25

21. Způsob podle nároku ll.vyznačený t í m . že se hydrogenace provádí při teplotě 45 až

85 °C. výhodně při teplotě 58 až 72 °C.

22. Způsob podle nároku ll.vyznačený t í m , že sc hydrogenace provádí po dobu 24 až 70 hodin, výhodně po dobu 40 až 50 hodin.