HUP0302288A2 - Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható oxa-biszpidin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható oxa-biszpidin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0302288A2 HUP0302288A2 HU0302288A HUP0302288A HUP0302288A2 HU P0302288 A2 HUP0302288 A2 HU P0302288A2 HU 0302288 A HU0302288 A HU 0302288A HU P0302288 A HUP0302288 A HU P0302288A HU P0302288 A2 HUP0302288 A2 HU P0302288A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- added
- solution
- compound
- oxa
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 KZOCHEDMAHPYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WZYNVJGMUHBXIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)butan-2-one Chemical compound C1NCC2CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC1O2 WZYNVJGMUHBXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YKVGKFRHINJIQP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanoanilino)propyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 YKVGKFRHINJIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- WQQQISVKJCGCPL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;4-[3-[3-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]propylamino]benzonitrile Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1C(O2)CN(CC(=O)C(C)(C)C)CC2CN1CCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 WQQQISVKJCGCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- -1 mono-tert-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HRPASSWJHQAQCT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxypropylamino)benzonitrile Chemical compound OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 HRPASSWJHQAQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 4
- DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyanoanilino)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCNC1=CC=C(C#N)C=C1 DMKUNHJZZHMFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLFJZMKCBPIOSE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1C(O2)CNCC2CN1CC1=CC=CC=C1 SLFJZMKCBPIOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPZGDXHVVSBMCO-UHFFFAOYSA-N 9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CNCC1O2 QPZGDXHVVSBMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 102000013975 Delayed Rectifier Potassium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108010050556 Delayed Rectifier Potassium Channels Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-benzyl-1,5-diazocane-3,7-diol Chemical compound C1C(O)CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)CC(O)CN1CC1=CC=CC=C1 NHDLUSFFYRBOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CCl ULSAJQMHTGKPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical group CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-{[3,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-phosphanyloxan-4-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-({[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}methyl)oxan-4-yl)oxy]-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl phosphinite Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(OC2C(C(OP)C(O)C(CO)O2)O)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(P)C2O)O)O1 FEBUJFMRSBAMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDOBEODZHJDKSC-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-7-benzyl-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C1)O2)CC2CN1CC1=CC=CC=C1 ZDOBEODZHJDKSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOJWJJCPIYNLS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)propylamino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCCCN1CC(O2)CNCC2C1 BJOJWJJCPIYNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002648 alanylglutamine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000011128 cardiac conduction Effects 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N dofetilide Chemical compound C=1C=C(NS(C)(=O)=O)C=CC=1CCN(C)CCOC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IXTMWRCNAAVVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002994 dofetilide Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 108010075324 emt protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000014221 sudden cardiac arrest Diseases 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az (I) képletű 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitrilbenzolszulfonsavas sója és monohidrátja és alkalmazásuk aritmiák,különösen atriális és ventrikuláris aritmiák megelőzésére éskezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A találmánykiterjed a vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. Ó
Description
J. feXi^yRAZ , » λ « « S.B.G.&K.
P Q 5 0 Z 2 8 8 u ιηΑο^Λ11™ Ugyviwi Iroda ι/Α-77Γ ’ : r T- s PF I DANY ' υ H4062 Budapest, Andrássy út 113 KÖZZÉ i P i P*-* rtLUHiM I
Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099
Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható új oxa-biszpidin-vegyületA találmány tárgya egy új, gyógyszerészetileg hasznosítható vegyület, pontosabban egy olyan vegyület, amely kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható.
A kardiális aritmiák a kardiális impulzus sebességében, szabályosságában, eredetének helyében bekövetkező abnormalitásokként vagy a vezetésben előforduló zavarokként definiálhatók, amelyek az aktiválás abnormális sorrendjét okozzák. Az aritmiák klinikailag az eredet feltételezett helyének (vagyis mint szupraventrikuláris, ideértve az atriális és atrioventikuláris aritmiákat és a ventrikuláris aritmiákat) és/vagy a pulzus [vagyis bradiaritmiák (lassú) és tachiaritmiák (gyors)] segítségével osztályozhatók.
A kardiális aritmiák kezelésénél a klinikai vizsgálatoknak a „hagyományos antiaritmiás gyógyszerekkel elért negatív kimenetele [lásd például a kardiális aritmia visszaszorítás vizsgálat; Cardiac Arrhytmia Suppression Trail (CAST) kimenetelét, amiről a New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989)-ben számoltak be], amely gyógyszerek elsősorban úgy hatottak, hogy lassították a vezetési sebességet (I. osztályú antiaritmiás hatóanyagok), olyan vegyületek felé irányította a gyógyszerfejlesztést, amelyek szelektíven késleltetik a kardiális repolarizációt és így meghosszabbítják a QT intervallumot. A III. osztályú antiaritmiás szerek olyan hatóanyagok ként definiálhatók, amelyek meghoszszabbítják a membránon keresztüli hatás potenciális időtartamát (ez elérhető a külső K+ áramok blokkolásával, vagy a belső ion2 áramok növekedésével) és a fennmaradási időt, a kardiális vezetés befolyásolása nélkül.
Az idáig ismert és a repolarizációt késleltető hatással rendelkező hatóanyagok (III. osztályú vagy másféle) kulcsfontosságú hátrányainak egyike az, hogy ismereteink szerint az összes mutatja a proaritmia egyedülálló formáját, amely torsades de pointes (fordulópontok) néven ismert, és amely adott esetben végzetes lehet. A biztonság szempontjából ennek a jelenségnek (amely megmutatkozott a nem-kardiális hatóanyagok, igy fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, antihisztaminok és antibiotikumok adagolásának eredményeként) minimalizálása olyan jelentős probléma, amely hatékony antiaritmiás gyógyszerek biztosításával oldható meg.
A biszpidineken (3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánok) alapuló antiaritmiás gyógyszerkészítmények ismertek egyebek közt a WO 91/07405, WO 99/31100, WO 00/76997, WO 00/76998, WO 00/76999 és WO 0077000, a 306871, 308843 és 655228 európai, valamint az USP 3962449, 4556662, 4550112, 4459301 és 5468858 számú szabadalmi iratokból és többek között az alábbi közleményekből: J. Med. Chem. 39, 2559 (1996); Pharmacol. Res., 24, 149 (1991); Circulation, 90, 2032 (1994); és Anal. Sci., 9, 429 (1993). Ezen dokumentumok egyikében sem ismertettek vagy javasoltak oxa-biszpidin vegyületeket.
Bizonyos oxa—biszpidin vegyületeket kémiai különlegességekként ismertettek a Chem. Bér., 96, 2827 (1963)-ban. Sem nem említették, sem nem javasolták ezen vegyületek alkalmazását az antiaritmiák kezelésénél.
76.391/RAZ
Meglepő módon azt találtuk, hogy alapú vegyület elektrofiziológiás elektrofiziológiás aktivitást mutat, a kardiális aritmiák kezelésénél.
A találmány szerint a
NC
egy bizonyos oxa-biszpidin különösen III. osztályú és ezért várhatóan hasznos
HO3S
képletű 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitril-benzolszulfonsavas sót nyújtjuk, amely vegyületre a továbbiakban „A vegyületként hivatkozunk.
Előnyös, ha az „A vegyületet monohidrát alakjában alkalmazzuk.
Előállítás
A találmány szerint az „A vegyület előállítására eljárást is nyújtunk, amely eljárás az alábbiakból áll:
(a) benzolszulfonsav reagáltatása 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7—diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil]—amino]—benzonitrillel (vagyis a szabad bázis vegyülettel), például szobahőmérsékleten vagy e körüli hőmérsékleten, egy alkalmas szerves oldószer (például izopropil—acetát) jelenlétében, vagy a sav vizes oldatának a szabad bázis etanolos oldatához történő hozzá
76.391/RAZ adásával;
(b) a
képletű 3-(4-ciano-anilino)-propil-benzolszulfonát reagáltatása a
képletű 3,3-dimetil-l-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.l]non-3-il)-2-butanonnal, például környezeti hőmérsékleten vagy a fölött, így szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrási hőmérséklete (például 10 és 100 °C) között, egy alkalmas oldószer rendszer (például dimetil-formamid, N-metil-pirrolidinon vagy acetonit- ril), vagy előnyösen egy hidroxil-tartalmú oldószer, így egy rövidszénláncú alkil-alkohol (például 1—4 szénatomos alkohol, így etanol és/vagy víz) jelenlétében.
A 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non—3—i1]—propil}—amino]—benzonitril az alábbiak szerint állítható elő:
(i) egy
általános képletű vegyület — amely képletben
L jelentése kilépő csoport, például halogénatom, alkánszulfonát
76.391/ΗΆΖ (például mezilát), perfluor-alkánszulfonát vagy arilszulfonát (például 2- vagy 4-nitro-benzolszulfonát vagy különösen toluolszulfonát) —
3,3-dimetil-l-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.10]non-3-il)-2-butanonnal való reagáltatásával, például emelt hőmérsékleten (például 30 °C és a forráshőmérséklet között), adott esetben egy alkalmas bázis (például trietil-amin vagy kálium-karbonát) és egy alkalmas szerves oldószer [például acetonitril, metilén-diklorid, kloroform, dimeti1—szulfoxid, N—N—dimetil — formamid, egy rövidszénlán— cú alkil-alkohol (például etanol), izopropil-acetát vagy elegye— ik] jelenlétében, ezt követi az alkalmas reakciókörülmények között végzett feldolgozás az ellen-ionok eltávolítására, ha és amennyire szükséges; vagy (ii) a
NC
képletű 4 {[3 (9 oxa 3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-propil]-amino)-benzonitrilnek egy
O
általános képletű vegyülettel — amely képletben
L jelentése kilépő csoport, így halogénatom (különösen klór
76.391/RAZ
atom), alkánszulfonát, perfluor-alkánszulfonát, arilszulfonát, imidazol vagy R23O- általános képletű csoport (ahol R23 jelentése például 1-10 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituáltak) — végzett reagáltatásával, például szobahőmérséklet és forráshőmérséklet között, egy alkalmas bázis (például trietil-amin, kálium-karbonát vagy egy hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát) és egy alkalmas oldószer [például metilén-diklorid, kloroform, acetonitril, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, toluol, víz vagy rövidszénláncú alkil-alkohol (például etanol) vagy elegyeik] jelenlétében.
A 3,3-dimetil-l-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon előállítható a
képletű 9 oxa 3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánnak vagy mono-védett (például mono-benzil-védett) származékának egy fentebb megadott (II) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatásával, például azonos körülmények között, mint amilyeneket a 4—[{3—[7— -(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diazabicilo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitrilre írtunk le [ (ii) eljárás], ezt követi (ha szükséges) a védőcsoport eltávolítása a kapott intermedierről a szokásos körülmények között.
A 4-{ [3- (9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-propil]-amino}
76.391/RAZ
- 7 Λ f ,χ
-benzonitril előállítható egy fentebb megadott, (I) általános képletű vegyületnek 9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánnal vagy mono-védett (például mono-terc-butoxi-karbonillal védett) származékával végzett reagáltatásával, például azonos körülmények között, mint amilyeneket leírtunk a 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitril [ (i) eljárás] és/vagy az „A vegyület előállításánál, ezt követi (ha szükséges) a kapott intermedierről a védőcsoport eltávolítása a szokásos körülmények között.
Az alább megadottak szerint állíthatók elő az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint a 3-(4-ciano-anilino)-propil-benzolszulfonát és a 9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.l]nonán (és védett származékaik).
Az alább ismertetett „A vegyület és az intermedierek a szokásos eljárások alkalmazásával izolálhatok reakcióelegyeikből. Továbbá, az „A vegyület ezt követően szokásos eljárásokkal, így átkristályosítással tisztítható. Az átkristályosítási eljáráshoz szolgáló alkalmas oldószerek lehetnek rövidszénláncú alkil-alkoholok (például 1-4 szénatomos alkoholok, így etanol), víz és elegyeik. Az előnyös átkristályosítási oldószer az etanol/víz elegy.
A szakterületen járatosak tudni fogják, hogy a fent leírt eljárásokban az intermedier vegyületek funkcionális csoportjait védőcsoportokkal védeni lehet vagy védeni kell.
Azon funkcionális csoportok közé, amelyekre kívánatos védőcsoportot felvinni, tartozik az aminocsoport. Az aminocsoporthoz alkalmas védőcsoportok közé tartozik a benzil—, szulfonamido(például benzolszulfonamido-), terc-butoxi-karbonil-, (9-fluorenil76.391/RAZ
-metoxi)-karbonil- vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoport.
Ά védőcsoportok rávihetők a funkcionális csoportokra és eltávolithatók azokról a fent leírt reakciólépések előtt vagy azok után.
A védőcsoportok olyan eljárások szerint távolíthatók el, amelyek ismertek a szakterületen járatosak előtt, és amelyeket az alábbiakban írunk le.
A védőcsoportok alkalmazását teljességében ismertetik az alábbi közleményekben: Protective Groups in Organic Chemistry [szerk. J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)]; és Protective Groups in Organic Synthesis [(3. kiad., T. W: Green et al., Wiley-Interscience (1999)].
A szakterületen járatosak előtt ismert, hogy abból a célból, hogy az „A vegyületet egy másik, és néhány esetben megfelelőbb módon kapjuk meg, az itt felsorolt egyedi eljárás lépései más rendben, es/vagy az egyedi reakciók a teljes reakciósor más szakaszában végezhetők el (vagyis a szubsztituensek és/vagy a kémiai átalakítások az eddigiektől eltérő intermedierekhez adhatók hozzá, illetve intermediereken végezhetők el, egy különleges reakcióval). Ez többek között olyan tényezőktől függ, mint a bizonyos szubsztrátumban jelenlévő egyéb funkcionális csoportok természete, a kulcs intermedierek hozzáférhetősége és a választandó védőcsoport stratégia (ha van ilyen). A szerepet játszó kémiai reakció típusa nyilvánvalóan befolyásolni fogja a fent nevezett szintetikus lépésben alkalmazott reagens megválasztását, az alkalmazott védőcsoportok iránti igényt és azok típusát, valamint a szintézis végrehajtásának sorrendjét.
76.391/RAZ * 9 .: —: ···: .··.
··· · · ···· ··
Orvosi és gyógyszerészeti alkalmazás
Az „A vegyület hasznos, mivel farmakológia! aktivitással rendelkezik. Ezért indikált gyógyszerkészítményként való alkalmazása .
így a találmány egy további szempontja szerint gyógyszerkészítményként való alkalmazásra nyújtjuk az „A vegyületet.
Különösen pedig, az „A vegyület mutat miokardiális elektrofiziológiás aktivitást, amit például az alábbi vizsgálatokban bizonyítunk.
Az „A vegyület így várhatóan hasznos az aritmiáknak, különösen az atriális és ventrikuláris aritmiáknak mind a megelőzésében, mind a kezelésében.
Az „A vegyület alkalmazása így javallt a kardiális betegségek kezelésénél vagy megelőzésénél, vagy a kardiális betegségekkel kapcsolatos olyan indikációknál, amelyekben vélhetően az aritmiák fő szerepet játszanak, ideértve az iszkémiás szívbetegséget, a hirtelen szívrohamot, a miokardiális infarktust, a szívelégtelenséget, a szívsebészeti beavatkozást és a tromboembolikus eseményeket.
Az aritmiák kezelésénél azt találtuk, hogy az „A vegyület szelektíven késlelteti a kardiális repolarizációt, így meghoszszabbítva a QT intervallumot, különösen pedig, hogy III. osztályú aktivitást mutat. Bár azt találtuk, hogy az „A vegyület különösen az aritmiák kezelésénél mutat III. osztályú aktivitást, hatásmechanizmusa szükségszerűen nem korlátozódik erre az osztályra .
A találmány egy további szempontja szerint, eljárást nyújtunk
76.391/RAZ az aritmia kezeléséhez, amely eljárás abból áll, hogy az „A ve— gyületből terápiásán hatékony mennyiséget adunk be olyan betegnek, aki ilyen betegségtől szenved vagy ilyen betegségre fogékony.
Gyógyszerkészítmények
Az „A vegyületet normális körülmények között orálisan, szubkután, intravénásán, intraartériásan, transzdermálisan, intra— nazálisán vagy belélegzéssel vagy bármilyen egyéb parenterálisan módon adjuk be, olyan gyógyszerkészítmény alakjában, amely gyógyszerészetileg elfogadható adagolási formában tartalmazza a hatóanyagot. A rendellenességtől és a kezelendő betegtől, valamint a beadási módtól függően, az „A vegyület változó dózisokban adható be.
Előnyös gyógyszerkészítmények közé tartoznak a módosított hatóanyag kibocsátású gyógyszerkészítmények, amelyek az „A vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot és/vagy egyéb eszközöket tartalmaznak, amely vivőanyag vagy eszközök (amint alkalmas) növelik a készítmény módosított hatóanyag kibocsátását és amely alkalmas az orális beadásra.
Azok az előnyös gyógyszerkészítmények, amelyek az „A vegyületet egy polimer mátrixba beágyazva tartalmazzák (vagyis egy gélképző mátrix módosított hatóanyag kibocsátási rendszer alakjában, amely egy hidrofil gélképző komponenst és egy hatóanyagot tartalmaz) .
Alkalmas hidrofil, gélképző komponens lehet a xantán, (hidroxi-propil)-cellulóz, maltodextrin, szkleroglukan, karboxi-polimetilén, poli(etilén-oxid), (hidroxi-etil)-cellulóz és (hidroxi76.391/RAZ propil) metil-cellulóz. Ezek a gyógyszerkészítmények a szokásos eljárásokkal állíthatók elő.
Az „A vegyület bármilyen egyéb gyógyszerhatóanyaggal is társítható, amely hasznos az aritmiák és/vagy egyéb kardiovaszkuláris rendellenesség kezelésénél.
A találmány egy további szempontja szerint így olyan gyógyszerkészítményt nyújtunk, amely az „A vegyületet egy gyógysze— részetileg elfogadható hatásfokozóval, hígítószerrel vagy vivőanyaggal társítva tartalmazza.
Az „A vegyület alkalmas napi adagjai emberek terápiás kezelésénél körülbelül 0,005 és 25,0 mg/kg testtömeg között vannak orális beadásnál, és körülbelül 0,005 és 10,0 mg/kg testtömeg között parenterális beadásnál. Az „A vegyület előnyös napi dózis szakasza emberek terápiás kezelésénél 0,005 és 10,0 mg/kg testtömeg között van orális beadásnál, és körülbelül 0,005 és 5,0 mg/kg testtömeg között parenterális beadásnál.
Az „A vegyület jellemző napi dózisai a 10 és 2000 mg közötti szakaszban vannak, például 25, így 30 és 1200 mg között a szabad bázisra számítva (vagyis kizárva minden, az ellenion jelenlétéből származó tömeget), tekintet nélkül a készítmények (például tabletták) számára, amelyeket a nap során beadnak. AZ előnyös napi dózisok az 50 es 1000 mg, így 100 és 500 mg közötti szakaszban vannak. Az egyedi készítmények (például tabletták) jellemző dózisai így a 15 és 500 mg, például 40 és 400 mg közötti szakaszban vannak.
Az „A vegyületnek az az előnye, hogy hatékony a kardiális aritmiák ellen.
76.391/RAZ
Az „A vegyületnek az is az előnye, hogy hatékonyabb, kevésbé toxikus, szélesebb a hatékonysági spektruma [ideértve azt, hogy mutatja az I., II., III. és/vagy IV. osztályú aktivitás bármilyen kombinációját (különösen az I. és/vagy IV. osztályú aktivitást a III. osztályú aktivitáson túlmenően)], hatékonyabb, hatása hosszabban tartó, kevesebb mellékhatást okoz (ideértve a proaritmiák, így a torsades de pointes ritkább előfordulását), könnyebben szívódik fel, vagy egyéb, hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, mint a szakterületen ismert többi vegyület.
Biológiai vizsgálatok „A vizsgálat
Primer elektrofiziologias hatások srzéstelenített tengerima~ lacnál
660 és 1100 g közötti tömegű tengerimalacokat alkalmaztunk. Az állatokat legalább egy hétig istállózunk a kísérlet előtt, és ezen idő alatt korlátlanul kaptak táplálékot és csapvizet.
Intraperitoneális injekcióval beadott pentobarbitallal (40-50 mg/kg) végeztük az érzéstelenítést, és katétereket vezettünk be az egyik karotid artériába (a vérnyomás mérésére és vérvételre) és az egyik juguláris vénába (a gyógyszerkészítmény infúzióval végzett beadásához). Tűelektródokat helyeztünk a végtagokra az EKG mérésére (II vezeték). Egy termisztort tettünk a végbélbe, és az állatot egy villanypárnára helyeztük, a végbél hőmérsékletet 37,5 és 38,5 °C közé állítottuk be.
Elvégeztük a légcsőmetszést, és az állatot szobalevegővel mesterségesen lélegeztettük egy kis állat-ventilátor alkalmazá
76.391/RAZ sával, amelyet úgy állítottunk be, hogy a vérgázok a fajtára jellemző normális szakaszon belül legyenek. Az autonóm befolyások csökkentése céljából a nyakon mindkét váguszt elvágtuk, és 0,5 mg/kg propranololt adtunk intravénásán, 15 perccel a kísérlet megindítása előtt.
A jobb ventrikuláris epikardiumot egy baloldali mellkasi metszéssel szabaddá tettük, és egy méretre készített szívóelektródot helyeztünk a bal ventrikuláris szabad falra, az egyfázisú hatás-potenciál (NAP) mérésére. Az elektródot olyan hosszan tartottuk a helyén, amíg elfogadható jelet lehetett rögzíteni, máskülönben új helyre tettük át. Az ütem tartásához egy bipoláris elektródot csíptettünk a bal átriumra. Az ütem tartását (2 ms időtartam, a diasztolés küszöbérték kétszerese) egy méretre készített konstans áramú stimulátorral végeztük. A szívet olyan frekvenciával működtettük, ami éppen a normál szinusz sebesség fölött volt 1 percen át, minden ötödik percben a vizsgálat alatt.
A vérnyomást, a MAP jelet és a II vezetésű EKG értéket egy Mingograph tintasugaras rekorderrel vettük fel (Siemens-Elema, Svédország). Az összes jelet összegyűjtöttük (mintavételi frekvencia 1000 Hz) egy személyi számítógépen, minden egyes ütemtartás sorrendjének utolsó 10 másodperce és a szinusz ritmus ezt követő percének utolsó 10 másodperce alatt. A jeleket egy méretre készített program alkalmazásával dolgoztuk fel, amit a kísérleti állatoknál mért fiziológiai jelek begyűjtésére és elemzésére fejlesztettek ki [lásd Axenborg és Hirsch, Comput. Methods Programs Biomed. 41, 55 (1993)].
A vizsgálati eljárás abból állt, hogy két alap ellenőrzési
76.391/RAZ adatfelvételt végeztünk, egymástól 5 percnyire, mind az ütem tartásban, mind a szinusz ritmusban. A második ellenőrzési adat — felvétel után, megindítottuk az ütem tartást, és új adatfelvételt végeztünk. Öt perccel az előző dózis után beadtuk a vizsgálati hatóanyag következő dózisát. Mindegyik kísérletben 6-10 egymást követő dózist adtunk be.
Ada. telemzés
Az ebben az elemzésben mért számos változó közül hármat választottunk ki legfontosabbként, a hatóanyagok összehasonlításához és kiválasztásához. A három kiválasztott változó a következő volt: MAP időtartam 75 százalékos repolarizációnál az ütem tartás alatt; az atrio-ventrikuláris (AV) vezetési idő (ezt az atriális ütem pulzus és a ventrikuláris MAP megindulása közötti intervallumként definiáljuk); és a pulzusszám (ezt a szinusz ritmus alatti RR intervallumként definiáljuk). A szisztolés és diasztolés vérnyomást abból a célból mértük, hogy megítéljük az érzéstelenített állat hemodinámiás állapotát. Továbbá, az EKG-t azért ellenőriztük, hogy figyelemmel kísérjük az aritmiás és/vagy morfológiás változásokat.
A két ellenőrzési adatfelvétel középértékét nullára állítottuk, és a vizsgálati hatóanyag egymást követő dózisai után felvett hatásokat az ettől az értéktől való eltérés százalékaként fejeztük ki. Ezeket a százalékos értékeket az egyes adatfelvételek előtt beadott kumulatív dózisok függvényében ábrázolva, a dózis/válasz görbéket meg lehetett szerkeszteni. Ily módon mindegyik kísérletből három dózis/válasz görbe származott, egy az MAP időtartamra, egy az AV vezetési időre, és egy a szinusz
76.391/RAZ .:
• · · · · * · • · · · · · ·* · ·· frekvenciára (RR intervallum). A vizsgálati hatóanyaggal végzett összes kísérlet közepes görbéjét kiszámítottuk, és a potencia értékeket a közepes görbéből deriváltuk. Ezekben a kísérletekben az összes dózis/válasz görbét a kapott adat pontok lineáris öszszekapcsolásával szerkesztettük meg. A MAP időtartamot az alapvonalhoz viszonyított 10 %-kal növelő kumulatív dózist alkalmaztuk indexként a vizsgálat alatt álló szer III. osztályú elektrofiziológiás potenciájának megbecsléséhez (Dió) · „B vizsgálat
Glükokortikoiddal kezelt egér fibroblaszt mint modell a késleltetett egyenirányító K—áram blokkereinek meghatározására.
A K csatorna blokádra vonatkozó IC50-et egy szkrín eljáráson alapuló mikrotiter lemez alkalmazásával határoztuk meg, amely a glükokortikoiddal kezelt egér fibroblasztjának membrán potenciál változásain alapult. A glükokortikoiddal kezelt egér fibroblaszt membrán potenciálját a bisz-oxonol festék DiBac4(3) fluoreszcenciáját alkalmazva határoztuk meg, amely egy fluoreszcencia lézer képlemez leolvasó (FLIPR) alkalmazásával megbízhatóan mutatható ki. Egy késleltetett egyenirányító kálium-csatorna kifejezést indukáltunk az egér fibroblasztban, 24 órára kitéve azt a glükokortikoid-dexametazon hatásának (5 μΜ) . Ezeknek a kálium-csatornáknak a blokádja depolarizálta a fibroblasztokat, ami a DiBac4(3) megnövekedett fluoreszcenciáját eredményezte.
Az egér Itk fibroblasztokat (L-sejtek) az American Type Culture Collection cégtől (ATCC, Manassa, Virginia állam) szereztük be, és ezeket borjú magzati szérummal (5 % térf/térf), penicillinnel (500 egység/ml), sztreptomicinnel (500 egység/ml)
76.391/RAZ 16 ♦· ”? ” ·*? • ·» · · · ·* · ·· és L-alanil-L-glutaminnal (0,862 mg/ml) kiegészített Dulbecco-féle módosított Eagle táptalajban tenyésztettük. A sejteket 3-4 naponként tripszin alkalmazásával átmostuk (0,5 mg/ml kalciummentes foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldat, Gibco BRL) . Három nappal a kísérletek előtt, a sejt-szuszpenziót kipipettáztuk átlátszó aljú, fekete műanyag, 96 vájatos lemezre (Costar) , 25000 sejt/vájat mennyiségben.
A fluoreszcencia vizsgáló DiBac4(3) (DiBac Molecular vizsgálat) alkalmaztuk a membrán potenciál mérésére. A DiBac4<3) maximálisan abszorbeál 488 nM-nál és bocsát ki 513 nM-nál. A DiBac4(3) egy bisz-oxonol és így negatívan töltött 7-es pH-nál. Negatív töltése következtében, a DiBac4(3> eloszlása a membránon a transzmembrán potenciáltól függ: ha a sejt depolarizálódik (vagyis a sejt belseje kevésbé lesz negatív a sejt külsejéhez viszonyítva) a DiBac4(3) koncentrációja a sejten belül növekszik, az elektrosztatikus erők következtében. Amennyiben egyszer már a sejten belül vannak, a DiBac4(3) molekulák képesek a lipidekhez és proteinekhez kötődni, amely növekedést idéz elő a fluoreszcencia kibocsátásban. így a depolarizáció tükröződni fog egy, a DiBac4(3) fluoreszcenciában beálló növekedésben. Egy FLIPR-rel mutattuk ki a DiBac4(3) fluoreszcenciában beállott változást.
Mindegyik kísérlet előtt a sejteket négyszer mostuk foszfáttal pufferolt nátrium-klorid-oldattal (PBS) , hogy eltávolítsunk minden tenyész-sejtet. A sejteket ezután 5 μΜ-os DiBac4(3)-mai kezeltük (180 μΐ PBS-ben), 35 °C-on. Amikor már stabil fluoreszcenciát érünk el (rendszerint 10 perc után), 20 μΐ vizsgálati anyagot adunk hozzá, FLIRP belső 96 vájatos pipetta rendszert alkal76.391/RAZ mazva. További 10 perc alatt 20 másodpercenként végezzük el a fluoreszcencia méréseket. Az összes kísérletet 35 °C-on végezzük, mind a késleltetett egyenirányító kálium-csatorna vezetőképességének, mind a DiBac4(3) fluoreszcencia nagyfokú hőmérséklet érzékenysége következtében. A vizsgálati hatóanyagot egy második 96 vájatos lemezen készítjük el, 5 μΜ DiBac4(3)-ot tartalmazó PBSben. Az elkészített hatóanyag koncentrációja 10-szer akkor volt, mint a kívánt koncentráció a kísérletben, mivel egy további 1:10 arányú hígítás történ a kísérletben a hatóanyag adagolása alatt. Dofetilidet (10 μΜ) alkalmazunk pozitív kontrolként, vagyis hogy meghatározzuk a fluoreszcenciában a maximális növekedést.
A görbe illesztést, amelyet az IC50 értékek meghatározására alkalmazunk, a Graphpad Prism programmal végezzük el (Graphpad Software Inc., San Diego, Kalifornia állam).
„C vizsgálat
Ά vizsgálati vegyület metabolikus stabilitása
Egy in vitro szkrínelési rendszert készítettünk, hogy meghatározzuk az „A vegyület metabolikus stabilitását.
Kutyából, emberből, nyúlból és patkányból származó S-9-es máj frakciót alkalmaztuk NADPH-val mint kofaktorral együtt. A vizsgálati körülmények a következők voltak: S-9 (3 mg/ml), NADPH (0,83 mM), Tris-HCl puffer (50 nM) 7,4-es pH-nál és 10 μΜ vizsgálati vegyület.
A reakciót úgy indítjuk, hogy hozzáadjuk a vizsgálati vegyületet és 0, 1, 5, 15 és 30 perc múlva leállítjuk, 10-es érték fölé emelve a pH-t (nátrium-hidroxid-oldat, 1 mM) . Oldószeres extrakció után a vizsgálati vegyület koncentrációját folyadék
76.391/RAZ .:
• · · · ·· · • · · · · — · ·· kromatográfiával (fluoreszcencia/UV kimutatás) egy belső standarddal szemben ismét megmérjük.
A 30 perc után visszamaradó vizsgálati vegyület százalékát (és így a ti/2-et) kiszámítjuk és a metabolikus stabilitás mértékeként használjuk.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
Példák
Általános kísérleti eljárások
A tömegspektrumot az alábbi műszerek egyikén vettük fel: Waters ZMC single quad elektrospray (S/N mc350); Perkin-Elmer SciX API 150ex spektrométer; VG Quattro II triple qudruple; VG Platform II single quadruple Micromass Platform LCZ single quadruple tömegspektrométer [az utóbbi három műszer pneumatikus rásegítésű eletrospray interfésszel (LC-MS) van felszerelve]. Az H NMR es C NMR méréseket egy Bruker ACP 300 és Varian 300, 400 és 500 spektrométeren végeztük, 300, 400 és 500 MHz 3H, illetve 75,5, 100,6 és 125,7 MHz 13C frekvenciákon. Más módszer szerint, a 13C NMR méréseket egy Bruker ACE 200 spektrométeren végeztük, 50,3 MHz frekvencián.
A spektrumokban a rotamerek lehetnek jelzettek vagy jelzetlenek, attól függően, hogy milyen könnyen értelmezhetők a spektrumok.
1. példa (i) 4-[(3-Hidroxi-propil)-amino]-benzonitril változat: 12,0 g (99,1 mmol) 4-fluor-benzonitril és 59,6 g (793 mmol) 3—amino-propanol elegyét 80 °C-on, inert atmoszférában, 3 órán át kevertetjük, mielőtt 150 ml vizet adunk hozzá. Az
76.391/RAZ .:
• * · · · ·*·· ·· elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és ezután dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítve olajként 17 g (97 %) alcím szerinti vegyületet nyerünk, amely állás közben kristályosodik.
2. változat: 24,6 g (0,203 mol, Aldrich 99 %) 2-fluor-benzonitrilt adunk 122,0 g (1,625 mól, 8 ekvivalens, Aldrich 99 %) 3-amino-propanolhoz, és az elegyet 5 órán át, 80 °C-on, nitrogénatmoszférában melegítjük. Az oldatot hagyjuk 22 °C-ra hűlni, és 300 ml vizet adunk hozzá. A zavaros oldatot 300 és 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített metilén-dikloridos extraktumokat 300 ml vízzel mossuk (a szerves fázis gázkromatográfiás elemzése ~ 1,0 terület % amino-propanol maradékot mutat). 3. változat: 30,29 g (247,7 mmol) 4-fluor-benzonitrilhez hozzáadunk 150 ml (148,8 g, 1981,5 mmol, 8,0 ekvivalens) 3-amino-propanolt. Az elegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten (27 °C) addig kevertetjük, amíg az összes szilárd anyag feloldódik. Az oldatot (olajfürdőn) 77 °C-ra melegítjük, és 7 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd környezeti hőmérsékleten, éjszakán át (14 óra) kevertetjük. 365 ml vizet adunk hozzá, és a kapott zavaros oldatot 365, majd 245 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 365 ml vízzel mossuk. A termék metilén-dikloridos oldatát desztillációval szárítjuk: 200 ml oldószert ledesztillálunk, és 200 ml friss metilén-dikloriddal pótoljuk. További 250 ml oldószert ledesztillálva 365 ml-re állítjuk be a teljes oldószer térfogatot.
(ii) 3-(4-Ciano-anilino)—propil—4—metil-benzolszulfonát
76.391/ΚΆΖ ·» *’*: **ζ* ·*.· ·· · · »··· ··
I. változat: 17 g [96,5 mmol, a fenti (i) lépés 1. változatában készült] 4-[(3-hidroxi-propil)-amino]-benzonitril 195 ml vízmentes acetonitrillel készült, hűtött (0 °C) oldatát 9,8 g (96,5 mmol) trietil-aminnal, és ezután 20,2 g (106 mmol) p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Az elegyet 0 °C-on 90 percen át kevertetjük, mielőtt vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a vizes oldatot metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítva 24,6 g (77 %) cím szerinti vegyületet nyerünk.
II. változat: A [fenti (i) lépés 2. változatában készült] nyers 4-[(3-hidroxi-propil)-amino]-benzonitrilt desztillációval 300 mire betöményítjük, és további 200 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, majd újra bepároljuk 300 ml-es térfogatra (az oldat víztartalma Karl-Fischer szerint 0,07 %). 20,55 g (0,203 mól) trietil-amint, majd 248 mg (2,0 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 38,70 g (0,203 mól) tozil-klorid 150 ml metilén-dikloriddal készült oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk, hűtés és erős kevertetés mellett, engedve, hogy a hőmérséklet 5 °C-ra emelkedjék. A reakcióelegyet 23 órán át, 3 és 5 °C közötti hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverhetjük. (Öt óra múlva jelentkezik a trietil-amin-hidroklorid kicsapódása. A vékonyréteg-kromatográfia a maradék ciano-alkohol nagyon kicsi — ha egyáltalán bármilyen — konverzióját mutatja, 20-23 óra múltán). 300 ml vizet adunk hozzá, és a fázisokat 15 percen át erőteljesen kevertetjük. A szerves oldatot desztillációval, 35-40 °C-on körülbelül 60-70 ml térfogatra betöményítjük. 5 perc
76.391/RAZ alatt 100 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá. (Ennél a szakasznál, a termék némi szemcsés kicsapódása jelentkezik az izopropil-alkohol hozzáadása előtt. Az izopropil-alkohol hozzáadására gyorsan végbemegy a kristályosodás). Vákuum alkalmazásával folytatjuk a desztillálást, hogy eltávolitsuk a metilén-diklorid végső maradékát. (További ~ 30 ml-t desztillálunk le, és a desztillátumban gázkromatográfiával ellenőrizzük a metilén-diklorid eltávolítását) . A kristályos zagyot körülbelül 1 órán át, lassú kevertetés mellett 0 és 5 °C között hűtjük, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kristályokat egy közepes méretű zsugorított üvegszűrőre gyűjtjük és a tömör szűrőpogácsát gondosan mossuk 80 ml hideg (0 °C) izopropil-alkohollal. A szűrőpogácsát vákuumban, nitrogénáramban, éjszakán át szárítva 52,6 g (78,4 mól %; HPLC: 99,64 terület %) terméket nyerünk.
Mikroanalízis: talált (elméleti) % C: 61,60 (61,67); % H: 5,41 (5,49); % N: 8,44 (8,47); % S: 9,71 (9,70).
(iii) Ν,Ν-Bisz(2-oxiranil-metil)-benzolszulfonamid
2,5 1 (10 térf.) vizet, majd 500 ml (4 ekvivalens) epiklórhidrint adunk 250 g (1 ekvivalens) benzolszulfonamidhoz. A reaktánsokat 40 °C-ra melegítjük. 130 g nátrium-hidroxid 275 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá úgy, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 40 és 43 °C között maradjon. Ez közelítőleg 2 óráig tart. (A nátrium-hidroxid-oldat adagolási sebességének lassúbbnak kell lennie az adagolás kezdetekor, mint a végén, hogy a hőmérsékletet a megadott szakaszban tartsuk). A nátrium-hidroxid-oldat adagolásának befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on, majd környezeti hőmérsékleten, éjszakán át kevertetjük.
76.391/RAZ
Az epiklórhidrin fölöslegét vizes azeotrópként vákuumdesztillálással távolítjuk el körülbelül 4 x 103 Pa (40 mbar) nyomáson, (belső hőmérséklet 30 °C) , amíg több epiklórhidrin már nem desztillál. 1 1 metilén-dikloridot adunk hozzá, és az elegyet 15 percen át gyorsan kevertetjük. A fázisokat hagyjuk szétválni (ez körülbelül 10 percig tart, bár teljesen tiszta fázisokat csak éjszakán át történő állás után nyerünk). A fázisokat elválasztjuk, és a metilén-dikloridos oldatot használjuk az ezt követő alábbi lépésben.
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,55-2, 65 (2H, m) , 2,79 (2H, t J=4,4), 3,10-3,22 (4H, m) , 3,58-3,73 (2H, m) , 7,50-7,56 (2H, m) , 7,587,63 (1H, m), 7,83-7,87 (2H, m) .
ív) 5-Benzil-3,7-dihidroxi—1—fenilszulfonil-1,5-diaza—ciklooktán
2,5 1 (10 térf.) ipari metanolt adunk a fenti (iii) lépésben készült metilén-dikloridos oldathoz. Az oldatot addig desztilláljuk, amíg a belső hőmérséklet eléri a 70 °C-t. Közelítőleg 1250 ml oldószert gyűjtünk össze. További 2,5 1 (10 térf) ipari metanolt majd 120 ml (0,7 ekvivalens) benzil-amint adunk hozzá egy adagban (exoterm reakció nem mutatkozik), és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk (nincsen változás a 2. óránál lévő mintavételi ponttól). További 15 ml benzil-amint adunk hozzá, és az oldatot további 2 órán át melegítjük. Körülbelül 3,25 1 ipari metanolt ledesztillálunk, és 2,5 1 toluol adunk hozzá. További, körülbelül 2,4 1 oldószert ledesztillálunk és ezután 1 1 toluolt adunk hozzá. A fejhőmérséklet most 110 °C. További 250 ml oldószert gyűjtünk össze 110 °Cnál. Elméletileg így körülbelül 2,4 1 toluolban marad a termék
76.391/RAZ
110 °C-on. Ezt az oldatot használjuk a következő lépésben.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,83-7,80 (4H, m, ArH) , 7,63-7,51 (6H, m, ArH), 7,30-7,21 (10H, ArH), 3,89-3,80 [4H, m, CH(a)+CH(b)], 3,73 [2H, s, CH2Ph(a)], 3,70 [2H, s, CH2Ph(b)], 3,59 [2H, dd, CHHNSO2Ar(a)], 3,54 [2H, dd, CHHNSO2Ar(b)], 3,40 [2H, dd, CHHNSO2Ar(b)], 3,23 [2H, dd, CHHNSO2Ar(a)], 3,09-2, 97 [4H, m, CHHNBn(a) + CHHNBn(b)], 2,83 [2H, dd, CHHNBn(b)], 2,71 [2H, dd, CHHNBn (a)] .
v) 3-Benzxl-7-(fenilszulfonil)-9-oxa-3,7-dxaza-bxcxklo[3.3.1]nonán
A fenti (iv) lépésben készült toluolos oldatot 50 °C-ra hűtjük. 0,2 1 vízmentes metánszulfonsavat adunk hozzá. Ez a hőmérsékletet 50-ről 64 °C-ra emeli. 10 perc múlva 1 1 metánszulfonsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 órán át 110 °C-on melegítjük. Ezután 1,23 1 toluolt ledesztillálunk a reakcióelegyről. (Figyeljünk arra, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a 110 °Ct egyik lépésnél sem, különben csökken a kitermelés). A reakcióelegyet ezután 50 °C-ra hűtjük és vákuumot alkalmazunk a maradék toluol eltávolítására. 110 °C-ra történő melegítés és 6,5 x 104 Pa (650 mbar) nyomás alkalmazásával további 0,53 1 toluolt desztillálunk le. (Hasznos, ha a toluolt alacsonyabb hőmérsékleten és nyomáson is el tudjuk távolítani). A reakcióelegyet 30 °C-ra hagyjuk hűlni, és 250 ml ionmentesített vizet adunk hozzá. Ez a hőmérsékletet 30-ról 45 °C-ra emeli. További 2,15 1 vizet adunk hozzá 30 perc alatt úgy, hogy a hőmérséklet 54 °C alatt maradjon. Az oldatot 30 °C-ra hűtjük, és ezután 2 1 metilén-dikloridot adunk hozzá. Külső hűtés és gyors kevertetés mellett a reakció76.391/RAZ
f ··♦: ·'*· elegyet 2 1 vizes 10 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgositjuk, olyan adagolási sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 38 °C alatt maradjon. Ez 80 percig tart. A kevertetést leállítjuk, és a fázisokat 3 perc alatt elválasztjuk. A fázisokat megoszlatjuk. 2 1 ipari metanolt adunk a metilén-díkloridos oldathoz, és megindítjuk a desztillálást. 2,44 1 oldószert gyűjtünk össze, amíg a fejhőmérséklet eléri a 70 °C-t. Elméletileg így a termék 1,56 1 ipari metanolban marad vissza. Az oldatot ezután hagyjuk környezeti hőmérsékletre hűlni, éjszakán át végzett lassú kevertetés mellett. A kicsapódott szilárd terméket szűrjük, és 0,5 1 ipari metanollal mosva sárgásbarna színű terméket nyerünk, amelyből 50 °C-on, vákuumban végzett szárítással 50,8 g (8,9 %, 3 lépésre számítva) végterméket kapunk. Ebből az anyagból 20,2 g-ot 100 ml acetonitrilben oldva visszafolyató hűtő alatt, halvány sárga színű oldatot kapunk. Környezeti hőmérsékletre történő hűtés után, a képződött kristályokat szűrőre gyűjtjük, és 100 ml acetonitrillel mossuk. A terméket vákuumban, 40 °C-on, 1 órán át szárítva 17,5 g (87 %) alcím szerinti vegyületet nyerünk.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,18-7,23 (10H, m) , 3, 86-3, 84 (2H, m) , 3,67 (2H, d) , 3,46 (2H, s) , 2,91 (2H, d) , 2,85 (2H, dd) , 2,56 (2H, dd).
(vi) 3-Benzil-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.l]nonán x 2 HC1
1,2 1 (3 rel. térf.) tömény hidrogén-bromidot adunk 400 g [a fenti (v) lépésben készült] szilárd 3-benzil-7-fenilszulfonil-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonánhoz, és az elegyet nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szilárd
76.391/RAZ anyag a savban 95 °C-on oldódik. Miután a reakcióelegyet 8 órán át melegítjük, a HPLC elemzés azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. 1,2 1 (3 rel. tért) toluolt adunk hozzá és az elegyet 15 percen át erőteljesen kevertetjük. A kevertetést leállítjuk és a fázisokat megoszlatjuk. A toluolos fázist a kis mennyiségű határfelületi anyaggal együtt kidobjuk. A savas fázist visszavisszük az eredeti reakciós készülékbe és egy adagban 1,4 1 (3,5 rel. térf.) 10 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A belső hőmérséklet 30ról 80 °C-ra emelkedik. A pH-t ellenőrizzük, hogy 14 alatt maradjon. 1,6 1 (4 rel. térf.) toluolt adunk hozzá, és így a hőmérséklet 80-ról 60 °C-ra csökken. 30 perces erőteljes kevertetés után a fázisokat megoszlatjuk. A vizes fázist a kis mennyiségű határfelületi anyaggal együtt kidobjuk. A toluolos fázist viszszavisszük az eredeti reakciókészülékbe, és 4 1 (10 rel. térf.) izopropil-alkoholt adunk hozzá. A hőmérsékletet 40 és 45 °C közé állítjuk be. Fehér csapadék képződik. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, és ezután 7 °C-ra hűtjük. A terméket szűrőre gyűjtjük, 0,8 1 (2 rel. térf.) izopropil-alkohollal mossuk, szívatással szárítjuk, és ezután vákuumban, 40 °C-on tovább szárítva 297 g (91 %) terméket nyerünk.
NMR (CDC13 + 4 csepp D20) : δ 2,70 (br d, 2H) , 3,09 (d, 2H) , 3,47 (br s, 4H) , 3,60 (s, 2H) , 4,12 (br s, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H) . Atmoszférikus nyomású ionizációs tömegspektroszkópia: m/z = 219 [C13H18N2O+H] + (vii)3,3-Dimetil-l-[9-oxa-7-(fenil-metil)-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-2-butanon
76.391/RAZ
500 ml (5 térf.) vizet, majd 45,8 ml (1 ekvivalens) 1-klór-pinakolont adunk 114,2 g (4 ekvivalens) nátrium-hidrogén-karbonáthoz. Lassan hozzáadjuk 100,0 g [a fenti (vi) lépésben készült] 3-benil-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán x 2HC1 300 ml (3 térf.) vízzel készült oldatát úgy, hogy ellenőrizzük a széndioxid képződését (20 perc). A reakcióelegyet 65-70 °C-on 4 órán át melegítjük. Környezeti hőmérsékletre történő hűtés után, 400 ml (4 térf.) metilén-dikloridot adunk hozzá, és 15 percen át végzett kevertetés után a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist 400 ml (4 térf.) metilén-dikloriddal mossuk, és a szerves extraktumokat egyesítjük. Az oldatot desztilláljuk, és 550 ml oldószert gyűjtünk össze. 1 1 etanolt adunk hozzá, és a desztillálást folytatjuk. További 600 ml oldószert gyűjtünk össze. 1 1 etanolt adunk hozzá, és a desztillálást folytatjuk. További 500 ml oldószert gyűjtünk össze (a fejhőmérséklet most 77 °C). Ezt az oldatot (elméletileg 1150 ml etanolt tartalmaz) közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : Ő 1,21 (9H, s), 2,01-2,59 (2H, m), 2,612,65 (2H, m) , 2, 87-2,98 (4H, m) , 3,30 (2H, s) , 3,52 (2H, s) , ) , 7,47 (2H, d, J=7,6). 3,87 (2H, br s), 7,26 (2H, d, J=7,6), 7,33 (1H, dd, J=7,6, 7,6).
(viii) 3,3-Dimetil-l-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-
-3-il)-2-butanon g (0,4 tömeg ekvivalens a 61 %-os nedves katalizátorból, Johnson Matthey Type 440L) szénre felvitt palládiumot adunk a fenti (vii) lépésben készült etanolos oldathoz. Az elegyet 4 x 105 Pa (4 bar) nyomáson hidrogénezzük. A reakciót 5 óra elteltével
76.391/RAZ befejezettnek tekintjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és 200 ml etanollal mossuk. Az egyesített etanolos szűrleteket az alábbi (ix) lépésben használjuk fel. Az oldat tartalmi meghatározása 61,8 g cím szerinti terméket ad etanolban (elméletileg 1,35 1, mérve 1,65 1). A termék egy részét izoláljuk és tisztítjuk. Az elemzést a tisztított terméken végeztük el.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,17 (9H, s) , 2,69 (2H, dt, J=ll,4, 2,4), 2,93 (2H, d, J=10,8), 3,02 (2H, d, J=13,8), 3,26 (2H, s) , 3,32 (2H, dt, J=14,l(, 3,61 (2H, br s) .
Ez a reakció úgy is elvégezhető, hogy a benzilezett kiindulási anyagra számítva kisebb tömegarányú katalizátort alkalmazunk. Ez számos különféle módon valósítható meg, például különböző katalizátorokat alkalmazva (így szénre felvitt palládiumot olyan fémtöltéssel·, amely eltér a fenti Type 440L katalizátortól, vagy szénre felvitt ródiumot) és/vagy javítva a reakcióelegy tömegátviteli tulajdonságait (a szakterületen járatosak tudják, hogy jobb tömegátvitelt lehet nyerni például, ha a hidrogénezést a fenti reakciónál leírt nagyobb méretarányban hajtjuk végre). Ilyen eljárások alkalmazásával a katalizátornak a kiindulási anyaghoz viszonyított tömegaránya 4:10 alá (például 4:10 és 1:20 közé) csökkenthető.
(ix) „A vegyület
56,6 g (1,5 ekvivalens) kálium-karbonátot és 90,3 g [1 ekvivalens fenti (ii) lépésben készült] 3-(4-ciano-anilino)-propil-4-metil-benzolszulfonátot adunk a fenti (viii) lépésben készült 61,8 g (1,65 1-ből meghatározva) 3,3-dimetil-l-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon etanolos oldatához. A reak
76.391/RAZ cióelegyet 4 órán át 80 °C-on melegítjük. A tartalmi meghatározás azt mutatja, hogy 8,3 g reaktáns maradt vissza, ezért további 12,2 g 3- (4-ciano-anilino)-propil-4-metil-benzolszulfonátot adunk hozzá, és a kapott elegyet 4 órán át 80 °C-on melegítjük. 1,35 1 oldószert ledesztillálunk, ezután 2,5 1 izopropil-acetátot adunk hozzá. 0,725 1 oldószert ledesztillálunk. A belső hőmérséklet most 88 °C. 0,825 1 oldószert ledesztillálunk, a terméket benne hagyjuk az izopropil-acetátos oldatban (elméletileg 2,04 1-ben). Miután 34 °C-ra hűtjük, 0,5 1 vizet adunk hozzá. Fekete szuszpenzió, valószínűleg palládium van jelen az oldatban. A vizes fázis pH-ja 11. 0,31 1 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet 25 °C alatt maradjon, és az elegyet 5 percen át erőteljesen kevertetjük. A vizes fázis pH-ja ekkor 12. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist eldobjuk. További 0,5 1 vizet adunk hozzá, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist eldobjuk. A visszamaradó észteres oldatot szűrjük, hogy eltávolítsuk a szuszpendált részecskéket, és a szűrletet feltöltjük pontosan 2 1-re. Az oldatot ekkor két 1 1-es adagra osztjuk szét.
(Abból a célból, hogy elkerüljük nagy palládium-tartalmú alcím szerinti vegyületek előállítását, az alábbi kezelés végezhető el: 12,5 g (25 tömeg %) Deloxan® gyantát adunk a szabad bázis oldatához (1 1), és az elegyet visszafolyató hűtő alatt, erőteljes kevertetés mellett, 5 órán át forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 napon át kevertetjük. A gyantát szűréssel távolítjuk el).
Tartalmi meghatározást végzünk, hogy kiszámítsuk a benzol
76.391/RAZ szulfonsav szükséges mennyiségét és elkészítsük a benzolszulfonsavas sót.
20,04 g (1 ekvivalens, feltételezve, hogy a sav tiszta monohidrát) benzolszulfonsav 200 ml izopropil-acetáttal készült oldatát 5 perc alatt (jobb, ha lehetőleg lassabban), erőteljes kevertetés mellett hozzáadjuk a szabad bázis oldatához (1 1) , és így halvány sárga csapadék képződik. A hőmérséklet 18-ról 22 °Cra emelkedik. 10 perc múlva az elegyet 10 °C-ra hűtjük, és a terméket szűrőre gyűjtjük. A terméket 250 ml izopropil-acetáttal mossuk, a szűrőn szívatva, majd vákuum alatt, 2 napon át, 40 °Con szárítjuk, és így 59,0 g (61 % a 3-benzil-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]nonán x 2 HCl-re számítva) terméket nyerünk.
(A nyers benzolszulfonsavas só más módszer szerint előállítható úgy, hogy a benzolszulfonsav 70 %-os (tömeg/tömeg) vizes oldatát adjuk a szabad bázis etanolos oldatához).
A nyers, alcím szerinti vegyületet monohidrátként izoláljuk.
500 ml etanolt és 250 ml vizet adunk 50,0 g nyers, alcím szerinti vegyülethez. Az oldatot 75 °C-ra melegítjük. Az összes anyag feloldódik 55 °C-on. Az oldatot 5 percig 75 °C-on tartjuk, ezután 1 óra alatt 5 °C-ra hűtjük. A kicsapódás 18 °C-nál indul meg. A hideg oldatot szűrjük, és a szűrletet 150 ml etanol/víz eleggyel (2:1) mossuk, a szűrőn szívatva, majd vákuumban, 40 °Con szárítva 41,2 g (82 %) tiszta, alcím szerinti vegyületet nyerünk.
[Ez az átkristályosítás szükség esetén nagyobb mennyiségű oldószerből végezhető, hogy igazodjunk a reakciókészülékhez, például: etanol:víz 2:1, 45 térf. (62 %-os visszanyerést ad), etanol:víz 6:1, 35 térf. (70 %-os visszanyerést ad)].
76.391/RAZ
2. példa (i) 3-(4-Ciano-anilino)-propil-benzolszulfonát
43,65 g [247,7 mmol, 1,0 ekvivalens, a fenti 1 (i) példa 3. változatában készült] 4-[(3-hidroxi-propil)-amino]-benzonitril 360 ml (teljes oldattérfogat) metilén-dikloriddal készült oldatához, szakaszosan hozzáadunk 52 ml (37,60 g, 371,55 mmol) trietil-amint és 11,89 g (123,85 mmol, 0,5 ekvivalens) trimetil-amin-hidrokloridot egy adagban. A sárga oldatot -20 °C-ra hűtjük (aceton/szárazjég fürdőt, vagy hűtőlapot alkalmazva), és 32 ml (47,74 g, 247,7 mmol, 1,0 ekvivalens) benzolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk 220 ml (5 térfogat a ciano-alkoholra vonatkoztatva) metilén-dikloridban egy nyomáskiegyensúlyozó csepegtetőtölcséren át. Az oldatot adagonként adjuk hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a -14 °C-t. Az adagolás 25 perc alatt fejeződik be. Az elegyet ezután -15 és -10 °C között 35 percen át kevertetjük. 365 ml vizet adunk hozzá, és a hőmérséklet így 10 °Cra emelkedik. Az elegyet visszahűtjük 0 °C-ra, és 15 percen át erőteljesen kevertetjük. Az 570 ml szerves fázist összegyűjtjük, és atmoszférikus nyomáson desztilláljuk, hogy eltávolítsunk 450 ml metilén-dikloridot (az edény hőmérséklete 40-42 °C, a fejhőmérséklet 38-39 °C) . 250 ml etanolt adunk hozzá, és az oldatot hagyjuk 30 °C alá hűlni, mielőtt ráadnánk a vákuumot. További 40 ml oldószert desztillálunk le 5,2 kPa (52 mbar) nyomáson [az edény és a fej hőmérséklet 21-23 °C] , és a termék fokozatosan kiválik az oldatból. Ennél a pontnál leállítjuk a desztillálást, és további 50 ml etanolt adunk az elegyhez. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük (50 °C hőmérsékletű forró vizes fürdővel), hogy az összes szilárd anyagot feloldjuk, és a csepegtető tölcséren keresztül lassan 90 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmér
76.391/RAZ sékleten (20 °C), éjszakán át (15 óra) lassan kevertetjük, amely idő alatt némi termék kikristályosodik. Az elegyet -5 °C-ra hűtjük (jég/metanol fürdővel), és ezen a hőmérsékleten 20 percen át kevertetjük, mielőtt szőrőre gyűjtjük a halvány sárga színű szilárd anyagot. A szilárd anyagot 42 ml etanol és 8 ml víz elegyével mossuk, szívatva szárítjuk 30 percen át, mielőtt egy vákuum szárítószekrényben (40 °C, 72 óra) tömegállandóságig szárítanánk. A kapott nyers termék mennyisége 47,42 g (149,9 mmol, 60 %) . 160 ml (8 térf.) etanolt adunk 20,00 g (63,22 mmol, 1,0 ekvivalens) nyers termékhez. Az elegyet nitrogénatmoszférában kevertetjük, és 40 °C-ra melegítjük forró vízfürdő alkalmazásával. Amennyiben egyszer már elérjük ezt a hőmérsékletet, az összes szilárd anyag feloldódik, és tiszta, sárga oldatot nyerünk. 10 perc alatt cseppenként 60 ml (3 térf.) vizet adunk hozzá, miközben a belső hőmérsékletet a 38-40 °C tartományban tartjuk. A vízfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk, hogy az oldat 40 perc alatt 25 °C-ra hűljön, amely idő alatt a kristályosodás elkezdődik. Az elegyet 10 perc alatt -5 °C-ra hűtjük, ezután további 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A halvány sárga szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, 10 percig szívatva szárítjuk, ezután tömegállandóságig szárítjuk vákuum szárítószekrényben (40 °C, 15 óra) . A kapott vegyület mennyisége 18,51 g [58,51 mmol, 93 % (a nyers termékből számítva)].
(ii) „A vegyület
34,97 g [tartalmi meghatározással igazolva, 154,5 mmol, 1,0 ekvivalens, a fenti 1. példa (viii) lépésében készült] 3,3-dimetil-1-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanon etanolos oldatához (teljes térfogat 770 ml, közelítőleg 20 térf. az aminra számítva) egy adagban hozzáadunk 49,05 g [154,52 mmol, 1,0 ekvivalens, a fenti (i) lépésben készült] 3-(4-ciano-anilíno)
76.391/RAZ
-propil-benzolszulfonátot. A kapott elegyet 6 órán át 74 °C-on melegítjük, ezután szobahőmérsékleten (20 °C), 65 órán át kevertetjük (a hét végén; a szakterületen járatosak tudják, hogy a reakció sikeres a szobahőmérsékleten ilyen hosszú időn át végzett kevertetést nélkül is). 370 ml etanolt ledesztillálunk, és 200 ml vizet adunk hozzá (így 2:1 arányú etanol/víz elegyet kapunk, amelynek teljes mennyisége 600 ml). A víz adagolásakor az edény hőmérséklete 80-ról 61 °C-ra csökken. Az oldatot ismét 70 °C-ra melegítjük, ezután hagyjuk, hogy magától környezeti hőmérsékletre hűljön (19 óra), miközben lassan kevertetjük. Ennél a szakasznál észlelhető a szilárd anyag kiválása. Az elegyet 0 °Cra hűtjük, és ezután 15 percen át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, mielőtt a csaknem fehér anyagot szűrőre gyűjtjük. A szilárd anyagot 150 ml etanol/víz eleggyel (2:1) mossuk, 1,25 órán át szívatva, majd szárítószekrényben (40 °C, 20 óra) szárítjuk. A kapott nyers termék mennyisége 57,91 g (103,3 mmol, 60 %).
Azt találtuk, hogy a nyers termék tisztasága 98,47 % (HPLC elemzéssel meghatározva), és az anyagot átkristályosítva (az alább részletezett eljárást alkalmazva) 99,75 %-os tisztaságú cím szerinti vegyületet (84 %) nyerünk.
Átkristályosítási eljárás:
56,2 g fent nyert nyers termékhez hozzáadunk 562 ml etanolt és 281 ml vizet. Az oldatot 75 °C-ra melegítjük. Az összes anyag feloldódik 55 °C-on. Az oldatot 5 percig 75 °C-on tartjuk, mielőtt 1,5 óra alatt 5 °C-on hűtenénk. A kiválás 35 °C-nál indul meg. A hideg oldatot szűrjük, és az összegyűjtött csapadékot 168 ml etanol/víz eleggyel (2:1) mossuk. A szilárd anyagot a szűrőn szárazra szívatjuk, mielőtt vákuumban 40 °C-on szárítjuk, így
76.391/RAZ .:
• « · * · · · Λ » - * ·» *·*· *·
47,1 g (84 %) terméket nyerünk. (Ezt az átkristályosítási eljárást elvégezzük fele annyi oldószerrel, így a termék kitermelése 84 %-ról 94 %-ra növekszik).
NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,06 (9H, s), 2,2-2,3 (2H, m) , 2,89 (2H, d) , 3,11 (2H, dd), 3,27 (2H, t), 3,3-3,4 (4H, m), 3,70 (2H, s) , 4,1-4,15 (4H, m) , 6,36 (1H, t) , 6,44 (2H, d) , 7,25-7,3 (2H, m) , 7,33-7,4 (3H, m) , 7,8-7,9 (2H, m) .
Az „A vegyületet megvizsgáltuk a fenti „A vizsgálatban, és azt találtuk, hogy 6,7-es Dió értéket mutat.
Rövidítések
API = atmoszférikus nyomású ionizáció (az MS-sel kapcsolatban) br = széles (az NMR-rel kapcsolatban) d = dublet (az NMR-rel kapcsolatban) dd = dubletek dubletje (az NMR-rel kapcsolatban) Et =etil
HPLC = nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia m = multiplett (az NMR-rel kapcsolatban) MS = tömegspektroszkópia
NADPH = nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát, redukált forma Pd/C = szénre felvitt palládium q = kvartét (az NMR-rel kapcsolatban) s = szinglet (az NMR-rel kapcsolatban)_ t = triplet (az NMR-rel kapcsolatban) TLC = vékonyréteg-kromatográfia
Az η-, s-, i—, t- és tere- előtagoknak a szokásos a jelentése: normál, szekunder, izo és tercier.
76.391/RAZ
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. A 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitril benzolszülfonsavas sója.
- 2. A 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitril benzolszulfonsavas só monohidrátja.
- 3. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval, hígítószerrel vagy vivőanyaggal társítva.
- 4. Gyógyszerkészítmény aritmia megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazásra, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
- 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület aritmia megelőzésére vagy kezelésére való alkalmazásra.
- 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása hatóanyagként aritmia megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártására.
- 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az aritmia atriális vagy ventrikuláris aritmia.
- 9. Eljárás aritmia megelőzésére vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen betegségben szenved vagy ilyenre hajlamos egyénnek egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be.76.391/RAZ
- 10. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) benzolszulfonsavat reagálhatunk 4-[{3-[7-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il]-propil}-amino]-benzonitrillel; vagy (b) [3-(4-ciano-anilino)-propil]-benzolszulfonátot reagáltatunk3,3-dimetil-1-(9-oxa-3,7-diaza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-2-butanonnal.A meghatalmazott:H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Ttlefon: 461-1000 Fax: 461-109976.391/BAZ
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PH12000002701 | 2000-10-02 | ||
| PCT/SE2000/001994 WO2001028992A2 (en) | 1999-10-18 | 2000-10-13 | New oxabispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
| PCT/SE2001/002129 WO2002028863A1 (en) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | New oxabispidine compound useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302288A2 true HUP0302288A2 (hu) | 2003-10-28 |
| HUP0302288A3 HUP0302288A3 (en) | 2004-11-29 |
Family
ID=52573779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302288A HUP0302288A3 (en) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | New oxabispidine compound useful in the treatment of cardiac arrhythmias |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6936712B1 (hu) |
| EP (3) | EP1330461A1 (hu) |
| JP (2) | JP4248873B2 (hu) |
| KR (2) | KR20030032060A (hu) |
| CN (3) | CN1243754C (hu) |
| AR (1) | AR030756A1 (hu) |
| AU (3) | AU2001292504B2 (hu) |
| BR (2) | BR0114366A (hu) |
| CA (2) | CA2422810A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ294217B6 (hu) |
| EE (1) | EE200300131A (hu) |
| HU (1) | HUP0302288A3 (hu) |
| IL (3) | IL154803A0 (hu) |
| IS (1) | IS6744A (hu) |
| MX (2) | MXPA03002759A (hu) |
| NO (2) | NO20031413L (hu) |
| NZ (2) | NZ524573A (hu) |
| PL (1) | PL364047A1 (hu) |
| RU (1) | RU2003107668A (hu) |
| SK (1) | SK3862003A3 (hu) |
| WO (2) | WO2002028863A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA200301757B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| GB0223712D0 (en) * | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
| SE0401539D0 (sv) * | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0401540D0 (sv) | 2004-06-15 | 2004-06-15 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AU2006258293B2 (en) | 2005-06-13 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | New oxabispidine compounds for the treatment of cardiac arrhythmias |
| EP1896486A4 (en) * | 2005-06-20 | 2010-11-03 | Astrazeneca Ab | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3,7-DIHYDROXY-1,5-DIAZACYCLOOCTANESE |
| CA2610093A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of sulfonic acid salts of oxabispidines |
| WO2006137772A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | New physical form of n,n´- disubstituted oxabispidines |
| WO2006137770A1 (en) * | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of n,n´- disubstituted oxabispidines |
| CN103319423B (zh) * | 2013-06-28 | 2015-10-28 | 江苏师范大学 | 一种3,7-双芳基-1,5-二氧-3,7-二氮杂环辛烷的合成方法 |
| KR20150082070A (ko) | 2014-01-06 | 2015-07-15 | (주)신비넷 | 위치 인식 시스템 및 그 시스템에서의 위치 인식을 위한 장치 및 방법 |
| EP3059229A1 (en) | 2015-02-17 | 2016-08-24 | Evonik Degussa GmbH | Method for the epoxidation of an olefin with hydrogen peroxide |
| CN115054728B (zh) * | 2022-07-18 | 2023-11-07 | 中国科学院大学宁波华美医院 | 一种仿生骨组织工程支架材料及其制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3503939A (en) * | 1967-03-29 | 1970-03-31 | Du Pont | Polyamides from heterocyclic diamines |
| DE2428792A1 (de) * | 1974-06-14 | 1976-01-02 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| DE3902357A1 (de) | 1989-01-27 | 1990-08-02 | Hoechst Ag | Verwendung von rheniumorganischen verbindungen zur oxidation von c-c-mehrfachbindungen, darauf basierende oxidationsverfahren und neue rheniumorganische verbindungen |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5110933A (en) * | 1989-11-13 | 1992-05-05 | Board Of Regents Of Oklahoma State University | Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof |
| US5468858A (en) * | 1993-10-28 | 1995-11-21 | The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences | N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents |
| US5831099A (en) | 1995-03-10 | 1998-11-03 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same |
| US5939568A (en) | 1997-01-31 | 1999-08-17 | The Scripps Research Institute | Accelerated catalysis of olefinic epoxidations |
| SE9704709D0 (sv) * | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6492355B1 (en) * | 1999-04-09 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivatives |
| AUPQ274199A0 (en) | 1999-09-09 | 1999-09-30 | Ericsson Australia Pty Ltd | Information transmission rate control across a core network |
| SE9903759D0 (sv) * | 1999-10-18 | 1999-10-18 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
| GB0223712D0 (en) * | 2002-10-14 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Chemical intermediate |
-
2001
- 2001-09-18 AR ARP010104406A patent/AR030756A1/es unknown
- 2001-10-01 IL IL15480301A patent/IL154803A0/xx active IP Right Grant
- 2001-10-01 HU HU0302288A patent/HUP0302288A3/hu unknown
- 2001-10-01 EP EP01972865A patent/EP1330461A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 IL IL15480201A patent/IL154802A0/xx unknown
- 2001-10-01 CN CNB018167225A patent/CN1243754C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 WO PCT/SE2001/002129 patent/WO2002028863A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 US US10/381,900 patent/US6936712B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 JP JP2002532447A patent/JP4248873B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 EP EP07121849A patent/EP1900741A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 NZ NZ524573A patent/NZ524573A/en unknown
- 2001-10-01 BR BR0114366-2A patent/BR0114366A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 AU AU2001292504A patent/AU2001292504B2/en not_active Ceased
- 2001-10-01 NZ NZ524574A patent/NZ524574A/en unknown
- 2001-10-01 CA CA002422810A patent/CA2422810A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 AU AU9250401A patent/AU9250401A/xx active Pending
- 2001-10-01 BR BR0114367-0A patent/BR0114367A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 CZ CZ2003923A patent/CZ294217B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 CN CNA018167217A patent/CN1468244A/zh active Pending
- 2001-10-01 PL PL01364047A patent/PL364047A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 EE EEP200300131A patent/EE200300131A/xx unknown
- 2001-10-01 KR KR10-2003-7004638A patent/KR20030032060A/ko not_active Withdrawn
- 2001-10-01 AU AU2001292503A patent/AU2001292503A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 SK SK386-2003A patent/SK3862003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 CA CA002421776A patent/CA2421776A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 KR KR1020037004639A patent/KR100812920B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 WO PCT/SE2001/002130 patent/WO2002028864A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-01 MX MXPA03002759A patent/MXPA03002759A/es active IP Right Grant
- 2001-10-01 RU RU2003107668/04A patent/RU2003107668A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 JP JP2002532446A patent/JP2004510775A/ja active Pending
- 2001-10-01 MX MXPA03002679A patent/MXPA03002679A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-01 EP EP01972866A patent/EP1330462A1/en not_active Withdrawn
- 2001-10-01 US US10/398,171 patent/US20040039199A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 CN CNA2005100035779A patent/CN1793146A/zh active Pending
-
2003
- 2003-03-03 ZA ZA200301757A patent/ZA200301757B/en unknown
- 2003-03-06 IL IL154803A patent/IL154803A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-13 IS IS6744A patent/IS6744A/is unknown
- 2003-03-18 ZA ZA200302202A patent/ZA200302202B/en unknown
- 2003-03-27 NO NO20031413A patent/NO20031413L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-27 NO NO20031414A patent/NO20031414L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-25 US US11/089,325 patent/US7439355B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-15 US US12/232,293 patent/US20090036675A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-03-06 US US12/382,068 patent/US20090240051A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1047695B1 (en) | Novel bispidine antiarrhythmic compounds | |
| HUP0204085A2 (hu) | Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható új oxa-biszpidin-vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0302288A2 (hu) | Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható oxa-biszpidin-származék és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK9702003A3 (en) | 3,7-Diazabicyclo[3.3.0]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| EP1765832B1 (en) | Novel oxabispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| US7012074B2 (en) | 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octanes and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| US6602880B2 (en) | 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds, process for preparing them, pharmaceutical compositions containing them and use thereof to inhibit cardiac arrhythmia | |
| HUP0202929A2 (hu) | Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható új biszpidinvegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CZ200332A3 (cs) | Nové bispidinové sloučeniny a jejich použití k léčení srdečních arytmií | |
| HUP0203959A2 (hu) | Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható új biszpidinvegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| HUP0202328A2 (en) | Novel bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates | |
| HUP0300244A2 (hu) | Kardiális aritmiák kezelésében alkalmazható új biszpidinvegyületek, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| US20030212095A1 (en) | New bispidine compounds and their use in the treatment of cardiac arrhythmias | |
| US20050004113A1 (en) | New bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrhythmias |