[go: up one dir, main page]

HUP0301234A2 - Szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat és alkilezőszereket tartalmazó kombinált tumorellenes kompozíciók - Google Patents

Szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat és alkilezőszereket tartalmazó kombinált tumorellenes kompozíciók

Info

Publication number
HUP0301234A2
HUP0301234A2 HU0301234A HUP0301234A HUP0301234A2 HU P0301234 A2 HUP0301234 A2 HU P0301234A2 HU 0301234 A HU0301234 A HU 0301234A HU P0301234 A HUP0301234 A HU P0301234A HU P0301234 A2 HUP0301234 A2 HU P0301234A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
methyl
pyrrol
carbonyl
group
Prior art date
Application number
HU0301234A
Other languages
English (en)
Inventor
Italo Beria
Paolo Cozzi
Maria Cristina Rosa Geroni
Original Assignee
Pharmacia Italia S.P.A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Italia S.P.A filed Critical Pharmacia Italia S.P.A
Publication of HUP0301234A2 publication Critical patent/HUP0301234A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány emlősök, köztük emberek antineoplasztikus terápiájábantörténő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítményekre vonatkozik,amelyek - gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot; - egy(I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot - amelynekképletében R1 jelentése bróm- vagy klóratom; és R2 jelentésedisztamicin- vagy disztamcinszerű váz - vagy gyógyászatilagelfogadható sóját; és - egy alkilezőszert tartalmaznak. Ó

Description

75.812/DE
P0301234 r
SZUBSZTITUÁLT AKRILOIL-DISZTAMICIN-SZÁRMAZÉKOKAT ÉS ALKILEZŐSZEREKET TARTALMAZÓ KOMBINÁLT TUMORELLENES KOMPOZÍCIÓK
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány tumorok kezelésére, közelebbről szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat, különösen α-bróm- vagy a-klór-akriloil-disztamicin-származékokat, és alkilezőszereket tartalmazó, szinergetikus antineoplasztikus hatású tumorellenes készítményekre vonatkozik.
A disztamicin A és analógjai (a továbbiakban disztamicin és disztamicinszerű származékok) a szakterületen jól ismert, polipirrolvázat tartalmazó, a tumorellenes terápiában alkalmazott citotoxikus hatóanyagok. A disztamicin A egy vírusellenes és protoza-ellenes hatású, polipirrolvázzal rendelkező antibiotikum [Nature, 203, 1064 (1964); J. Med. Chem., 32, 774-778 (1989)]. A WO 90/11277., a WO 98/04524., a WO 98/21202., a WO 99/50265., a WO 99/50266., valamint a 9928703.9 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés elsőbbségi napját igénylő WO 01/40181. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésünkben olyan akriloil-disztamicin-származékokat ismertetünk, amelyekben a disztamicin amidinocsoportját adott esetben nitrogéntartalmú végcsoportok, például cián-amidino-, N-metil-amidino-, guanidino-, karbamoil-, amidoxim-, cianocsoport stb. helyettesíti és/vagy amelyekben a disztamicin polipirrolvázát vagy ennek egy részét különféle karbociklusos vagy heterociklusos csoportok helyettesítik.
A jelen találmány első tárgya első tárgyát egy olyan, emlősök, köztük emberek antineoplasztikus terápiájában történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény képezi, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot;
egy (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot
(i) — amelynek képletében
R1 jelentése bróm- vagy klóratom; és
R2 jelentése disztamicin- vagy disztamicinszerű váz — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját; és egy alkilezőszert tartalmaz.
A találmány oltalmi körén belül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények magukban foglalják az összes lehetséges, az (I) általános képletbe tartozó izomert, függetlenül attól, hogy az izomerek szeparáltak vagy keverékformában vannak, valamint az (I) általános képletű vegyületek valamennyi metabolitját és gyógyászatilag elfogadható bio-prekurzorát (más néven prodrugját) is.
Amennyiben másképpen nem jelezzük, az R2 jelentésében szereplő disztamicin- vagy disztamicinszerű váz kifejezés magában foglal minden olyan egységet, amely szerkezetileg közeli kapcsolatban áll magával a disztamicinnel, például amelyben a disztamicin amidino-végcsoportját és/vagy a polipirrolvázat egy másik csoport helyettesíti, illetve a disztamicinnek egy részével.
Alkilezőszerek a szakterületen a legkülönfélébb tudományos közleményekből általánosan ismertek.
A vegyületek ezen osztályának reprezentatív képviselői közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: mustárok, például melphalan, chlorambucil, mechlorethamine, cyclophosphamide, ifosfamide és busulfan; nitrozo-karbamidok, például carmustine, lormustine, semustine és fotemustine; tetrazinok, például decarbazine és temozolomide; aziridinek, például thiotepa és mitomycin C; valamint platinszármazékok, például cisplatin, carboplatin, oxalipaltin, nedapaltin és lobaplatin stb. [lásd például: Cancer Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed., 405-432 (1997)].
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a fenti gyógyszerkészítményekben az alkilezőszer a mustárok és a platinaszármazékok, például a cisplatin, a carboplatin és az oxaliplatin közül kerül kiválasztásra.
Az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a fenti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékban jelentése a fentiekben meghatározott, és R2 jelentése (II) általános képletű csoport,
(II) amelyben m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 2, 3, 4 vagy 5;
r értéke 0 vagy 1;
X és Y jelentése azonosan vagy különbözően és minden egyes heterociklusos gyűrű esetén egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
G jelentése feniléncsoport, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, vagy (III) általános képletű csoport,
amelyben
Q jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy >NR3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
B jelentése nh2 nr6r7 ^^nr4 ^nr5 nr5
— CN, ~~NR5R6 — CONR5R6 — NHCONRgRj.
képletű, illetve általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
R4 jelentése ciano-, amino-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport .
Amennyiben másképpen nem jelezzük, a jelen leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú csoportokra vonatkozik, amilyenek például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butíl-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.
Még előnyösebben a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékok képletében R-l jelentése bróm- vagy klóratom; R2 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, m értéke 0, n értéke 4; és B jelentése a fentiekben meghatározott .
Az előbbi megoldáson belül egy még előnyösebb találmány szerinti megoldás szerint a gyógyszerkészítmények olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyek képleté ben jelentése bróm- vagy klóratom; R2 jelentése (II) általános képletű csoport, amelyben r értéke 0, m értéke 0, n értéke 4, X és Y mindegyikének jelentése metincsoport; és B jelentése
NH, NR_R, ,|,R6R7
Λ* I ® ' j
NR4 ^^NR5 NR5 — CN ~ CONRgRe — NHCONR5R6 képletű, illetve általános képletű csoport, ahol az általános képletekben R4 jelentése ciano- vagy hidroxicsoport; valamint R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé a gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal képezett sók tartoznak. Alkalmas szervetlen sav például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és salétromsav stb. Megfelelő szerves savak — egyebek mellett — például a következők: ecetsav, propionsav, borostyánkősav, malonsav, citromsav, borkősav, metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav stb.
A találmány szerinti kompozíciókban alkalmazott, adott esetben gyógyászatilag elfogadható sók, előnyösen hidrokloridsó formájában lévő (I) általános képletű vegyületek előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következő vegyületek:
1. N- (5—{[(5—{[(5-{[(2—{[amino-(imino)-metil]-amino}-etil)-
-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]
-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
2. N- (5—{[(5— {[(5—{[(2—{[amino-(imino)-metil]-amino}-propil)-
-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-líf-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino] -1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
3. N- (5—{[(5—{[(5-{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
. N-(5-{ [ (5—{[(5—{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-líf-pirrol-3-il) -amino] -karbonil} -1-metil-lH-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino] -l-metil-lJi-imidazol-2-karboxamid—hidroklorid;
5. N-(5—{[(5-{[(5—{[(3-amino-3-imino-propil)-amino)-karbonil} -l-metil-llf-pirrol-3-il) -amino] -karbonil }-l-metil-lH-pirrol-3-il) -amino] - karbonil} -1-metil-1/f-pirrol-3-il)-3-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirazol-5-karboxamid—hidroklorid;
6. N- (5—{[(5—{[(5—{[(3-amino-3-oxo-propil)-amino]-karbonil}-
-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-3-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirazol-58
-karboxamid;
7. N-(5— { [(5—{[(5-{[(2—{[amino-(imino)-metil]-amino}-etil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-líf-pirrol-3-il) -amino] -karbonil }-l — metil-líf-pirrol-3-il) -4- [ (2-klór-akriloil) -amino] -1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
8. N- (5-{[(5—{[(3—{[amino-(imino)-metil]-amino}-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
9. N- (5—{[(5-{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-1-
-metil-lH-pirrol-3il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-lmetil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid; és
10. N- {5-[({5-[({5-[({3-[(amino-karbonil)-amino]-propil}-amino)-karbonil]-l-metil-lH-pirrol-3-il}-amino)-karbonil]-l-metil-lH-pirrol-3-il}-amino)-karbonil]-1-metil-lH-pirrol-3-il}-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid.
Az egyedileg meghatározott és az (I) általános képlettel definiált fenti (I) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert módszerekkel, például a fentiekben hivatkozott WO 90/11277., a WO 98/04524., a WO 98/21202., a WO 99/50265., a WO 99/50266. és a WO 01/40181. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal egyszerűen előállithatók.
A találmány tárgyát képezik ezenkívül az olyan termékek
- 9 - jJ··· ::· ·.:··.:· is, amelyek egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot, valamint egy alkilezőszert tartalmaznak, s amelyek kombinált készítményként egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően tumorellenes terápiában alkalmazhatók.
A találmány további tárgyát képezi egy eljárás neoplasztikus betegségben szenvedő emlősök, köztük emberek kezelésére, amely eljárás során szinergetikus antineoplasztikus hatás kiváltásához elegendő mennyiségekben egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot és egy alkilezőszert adunk be az emlősnek.
A találmány további tárgyát képezi egy eljárás antineoplasztikus szerekkel végzett antineoplasztikus terápia által okozott mellékhatások csökkentésére ezt igénylő emlősökben, köztük emberekben, amely eljárás során szinergetikus antineoplasztikus hatás kiváltásához elegendő mennyiségekben egy alkilezőszert és egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmazó kombinált készítményt adunk be az emlősnek.
A jelen leírásban alkalmazott szinergetikus antineoplasztikus hatás kifejezés a tumornövekedésnek azt a gátlását, előnyösen a tumor azon teljes regresszióját jelenti, amelyet azáltal érünk el, hogy emlősöknek, ezen belül embereknek hatásos mennyiségben beadunk egy (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot és egy alkilezőszert tartalmazó kombinációt.
A jelen leírásban alkalmazott beadás kifejezés parente ralis és/vagy orális beadást jelent; a parenteralis beadás intravénás, szubkután és intramuszkuláris beadást jelent.
A találmány szerinti eljárásban az akriloil-disztamicin-származékot beadhatjuk az alkilezőszerrel egyidejűleg, vagy alternatív módon a két vegyületet tetszőleges sorrendben beadhatjuk egymás után is.
Ilyen vonatkozásban megjegyzendő, hogy az előnyös eljárás és a beadás rendje — egyebek mellett — például a következő tényezőktől függően változhat: az alkalmazandó (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származék konkrét készítményformája, az alkalmazandó alkilezőszer konkrét készítményformája, a kezelendő konkrét tumor jellege, valamint a kezelendő konkrét beteg.
Az (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származéknak a találmány szerinti eljárásnak megfelelő beadásához a terápia 2 során általában körülbelül 0,05-100 mg/testfelszín-m , még elő2 nyösebben körülbelül 0,1-50 mg/testfelszín-m közötti dózisokat alkalmazunk.
Az alkilezőszernek a találmány szerinti eljárásnak megfelelő beadásához a terápia során a mustárvegyületek beadása esetén általában körülbelül 2
1-5000 mg/testfelszín-m , még előnyösebben körülbelül 10-1000 mg/testfelszín-m közötti dózisokat alkalmazunk;
a nitrozo-karbamid-származékok beadása esetén általában körülbelül 1-1000 mg/testfelszín-m , még előnyösebben körülbelül 10-1000 mg/testfelszín-m közötti dózisokat alkalmazunk;
a tetrazin- és aziridinvegyületek beadása esetén általában körülbelül 1-1000 mg/testfelszín-m , még előnyösebben körülbelül 10-1000 mg/testfelszin-m közötti dózisokat alkalmazunk;
a platinavegyületek beadása esetén általában körülbelül 1-1000 mg/testfelszin-m , még előnyösebben körülbelül 10-500 mg/testfelszin-m közötti dózisokat alkalmazunk.
A találmány szerinti antineoplasztikus terápia emlősökben, ezen belül emberekben különösen alkalmas emlő-, petefészek-, tüdő-, vastagbél-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy-, máj-, melanoma-, leukémia- és agytumorok kezelésére.
A találmány további tárgyát képezi egy fentiekben meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származék és egy alkilezőszer hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerészeti kompozíció előállítása, metasztázisoknak az angiogenezis gátlásával történő kezelésében vagy megelőzésében, illetve tumoroknak az angiogenezis gátlásával történő kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerek előállítása során.
Amint azt a fentiekben már említettük, egy (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származéknak és egy alkilezőszernek, például cisplatinnak vagy carboplatinnak a hatása szignifikáns mértékben növekszik, anélkül, hogy ezzel egyidejűleg növekedne a toxicitás. Más szavakkal, a találmány szerinti kombinált terápia fokozza az akriloil-disztamicin-származék és az alkilezőszer tumorellenes hatásait, és így a tumorok leghatásosabb és a legkevésbé toxikus kezelését biztosítja.
A találmány szerinti kombinált készítmények szinergetikus vagy szuperadditív hatását például az alábbi in vivo tesztekkel mutathatjuk be. A vizsgálatok a találmány illusztrálására szolgálnak, a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
Az 1. táblázat az (I) általános képletű vegyületek egyik reprezentatív példája, nevezetesen az N~(5-{ [(5-{[(5-{ [ (2-{[amino-(imino)-metil]-amino}-etil)-amino]-karbonil}-1-metil-líf-pirrol-3-il) -amino] -karbonil }-l-metil-lfí-pirrol-3-il) -amino] -karbonil} -l-metil-líf-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino]-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid (belső kód: PNU 166196) és a cisplatin kombinációjának a disszeminált L1210 rágcsáló (murine) leukémiára gyakorolt leukémiaellenes aktivitását mutatja be.
A cisplatint önmagában 5,9 mg/kg dózisban alkalmazva (+3. nap) és a PNU 166196-ot önmagában 0,26 mg/kg dózisban alkalmazva (+1., +2. nap) toxicitás nélkül, az előbbi sorrendnek megfelelően 67 és 33 ILS% értéket értünk el.
A cisplatint és a PNU 166196-ot azonos dózisokkal és ugyanolyan programban kombinálva fokozott aktivitást, 125 ILS%-ot észleltünk, ami szinergetikus tumorellenes hatást bizonyít.
A 2. táblázat a fenti PNU 166196 és a carboplatin kombinációjának a disszeminált L1210 rágcsáló (murine) leukémiára gyakorolt leukémiaellenes aktivitását mutatja be.
A carboplatint önmagában 135 mg/kg dózisban alkalmazva (+3. nap) és a PNU 166196-ot önmagában 0,26 mg/kg dózisban al kalmazva (+1., +2. nap) toxicitás nélkül, az előbbi sorrendnek megfelelően 50 és 33 ILS% értéket értünk el.
A cisplatint és a PNU 166196-ot azonos dózisokkal és ugyanolyan programban kombinálva fokozott aktivitást, 92 ILS%-ot észleltünk, ami ugyancsak nagyobb, mint az additív hatás.
A 3. -táblázat a PNU 166196 és a cisplatin kombinációjának a szubkután implantált HCT-116 humán vastagbélkarcinómára gyakorolt tumorellenes aktivitását mutatja be.
A cisplatint önmagában 2 mg/kg dózisban alkalmazva (q7dx3) és a PNU 166196-ot önmagában 0,4 mg/kg dózisban alkalmazva (q7dx3) toxicitás nélkül, az előbbi sorrendnek megfelelően 92 és 61 T/C% értéket értünk el.
A cisplatin és a PNU 166196 kombinálásával viszont jelentős mértékben növekedett a tumornövekedés késleltetése, ami azt jelzi, hogy a kombináció terápiás szempontból előnyösebb, mint a hatóanyagok önmagukban történő alkalmazása (szinergizmus).
A fenti kísérletekhez a PNU 166196-ot injekciós vízben szolubilizáltuk, míg a cisplatint és a carboplatint standard gyógyszerészeti formákban alkalmaztuk.
1. táblázat
Egy (1) általános képletű akriloil-disztamicin-származék és cisplatin kombinációjának disszeminált L12101 rágcsáló leukémiára gyakorolt leukémiaellenes aktivitása
Vegyület Kezelési 1 program Dózis (mg/kg/nap) 3 ILS% _ 4 Tox.
PNU 166196 iv +1.,+2. 0,26 33 0/10
Cisplatin iv +3. 5,9 67 0/10
PNÜ166196 + Cisplatin iv +1.,+2. iv +3. 0,26 +5,9 120 0/10
Az L1210 leukémiasejteket (105/egér CD2F1) a 0. napon IV injektáljuk.
A kezelést IV végezzük.
Az átlagos élettartam növekedése: [(kezelt egerek közepes túlélési ideje/kontroll egerek közepes túlélési ideje) χ 100] - 100.
Toxikus elhalálozások száma/egerek száma.
2. táblázat
Egy akriloil-disztamicin-származék és carboplatin kombinációjának disszeminált L12101 rágcsáló leukémiára gyakorolt leukémiaellenes aktivitása
Vegyület Kezelési program1 Dózis (mg/kg/nap) 3 ILS%J 4 Tox.
PNU 166196 iv +1.,+2. 0,26 33 0/10
Carboplatin iv +3. 135 50 0/10
IPNU166196 + Carboplatin iv +1.,+2. iv +3. 0,26 + 135 92 0/10
Az L1210 leukémiasejteket (10 /egér CD2F1) a 0. napon IV injektáljuk.
A kezelést IV végezzük.
Az átlagos élettartam növekedése: [(kezelt egerek közepes túlélési ideje/kontroll egerek közepes túlélési ideje) χ 100] - 100.
Toxikus elhalálozások száma/egerek száma.
3. táblázat
Egy akriloil-disztamicin-származék és cisplatin kombinációjának HCT-116 humán vastagbélkarcinómával (alacsony/közepes GST és MMR deficiencia) szembeni tumorellenes aktivitása
Vegyület Dózisa (mg/kg) T/C%b Log sejthalál összes Tumor mentes/ összes , c eger WL% (mélypont . d napja)
PNÜ-166196 0,4 61 0,15 0/8 12(29)
Cisplatin 2 92 0 0/7 12(24)
PNU-166196 + Cisplatin 0, 4 + 2 36 (szinergetikus)e 0, 7 1/7 13(27)
Az IV kezelés a tumorimplantáció utáni 7. napon kezdődött;
a cisplatin után 48 órával beadott PNU 166196; program: q7dx3
Tumorregresszió (T/C%) a kezelés utáni 20. napon (NCI standardok szerint: T/C < 42 aktív).
A tumorimplantáció utáni 40. napon.
A tumorimplantáció utáni 27. napon.
Cisplatinra és PNU 166196-ra végzett Fisher-teszt.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy vivőanyagot, és hatóanyagként egy (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot
    O (i) — amelynek képletében jelentése bróm- vagy klóratom; és
    R2 jelentése disztamicin- vagy disztamicinszerű váz — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját; és egy alkilezőszert tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az alkilezőszer a következő csoportból kerül kiválasztásra: mustárok, például melphalan, chlorambucil, mechlorethamine, cyclophosphamide, ifosfamide és busulfan; nitrozo-karbamidok, például carmustine, lormustine, semustine és fotemustine; tetrazinok, például decarbazine és temozolomide; aziridinek, például thiotepa és mitomycin C; valamint platinszármazékok, például cisplatin, carboplatin, oxalipaltin, nedapaltin és lobaplatin.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy olyan (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmaz,
    Ο (i) amelynek képletében
    R1 jelentése bróm- vagy klóratom;
    R3 jelentése (II) általános képletű csoport,
    amelyben m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 2, 3, 4 vagy 5;
    r értéke 0 vagy 1;
    X és Y jelentése azonosan vagy különbözően és minden egyes heterociklusos gyűrű esetén egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
    G jelentése feniléncsoport, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, vagy (III) általános képletű csoport
    amelyben
    Q jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
    W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy >NR3 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    j elentése
    -CN, — NR5R6, -CONR5R6 — NHCONRgR6 képletű, illetve általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
    R4 jelentése ciano-, amino-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. A3, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy : *·« > * **
    7.· * f* w ·* olyan (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmaz, amelyben Rj, R2 és B jelentése a 3. igénypontban meghatározott, r értéke 0, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 4.
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy olyan (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmaz, amelyben Rj és R2 jelentése a 3. igénypontban meghatározott, r értéke 0, m értéke 0 vagy 1, n értéke 4, X és Y mindegyikének jelentése metincsoport, és B jelentése nh2 nr6r7 JR6 r 7 — CN ~ conr5r6 — nhconr5r6 képletű, illetve általános képletű csoport, ahol az általános képletekben R4 jelentése ciano- vagy hidroxicsoport, valamint R5, R6 és R7 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő, a következő csoportból kiválasztott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmaz:
    1. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino-(imino)-metil]-amino}-etil)-
    -amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-
    -karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-1-metíl-lJí-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
    2. N-(5-{ [ (5-{ [ (5-{ [ (2-{ [amino-(imino)-metil]-amino}-propil) - *
    -amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lJ7-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino] -1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
    3. N- (5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lff-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
    4. N- (5-{[(5— {[(5—{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il) -amino] - karbonil} -1-metil-lif-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-imidazol-2-karboxamid—hidroklorid;
    5. N- (5-{[(5—{[(5— {[(3-amino-3-imino-propil)-amino)-karbonil}-l-metil-lff-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lJí-pirrol-3-il) -amino] - karbonil} -1-metil-lff-pirrol-3-il)-3-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirazol-5-karboxamid—hidroklorid;
    6. W- (5-{[(5-{[(5—{[(3-amino-3-oxo-propil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-3-[(2-bróm-akriloil)-amino]-l-metil-lH-pirazol-5-karboxamid;
  7. 7. N- (5-{[(5-{[(5-{[(2-{ [amino-(imino)-metil]-amino}-etil)-
    -amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-1- metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-klór-akriloil)-amino]-1-metil-lJí-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
  8. 8. N- (5—{[(5—{[(3—{[amino-(imino)-metil]-amino}-propil)-
    -amino] -karbonil} -l-metil-lJf-pirrol-3-il) -amino] -karbonil}-l-metil-lff-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino]-1-metil-lff-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid;
  9. 9. N- (5-{[(5—{[(3-amino-3-imino-propil)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3il)-amino]-karbonil}-1-metil-lH-pirrol-3-il)-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-lmetil-lH-pirrol-2-karboxamid—hidroklorid; és
  10. 10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(amino-karbonil)-amino]-propil}-amino)-karbonil]-l-metil-lH-pirrol-3-il}-amino)-karbonil]-l-metil-lH-pirrol-3-il}-amino)-karbonil]-1-metil-lff-pirrol-3-il}-4-[(2-bróm-akriloil)-amino]-1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid.
    7. Kombinált készítményként egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően tumorellenes terápiában alkalmazható termékek, amelyek egy (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot
    O (i) — amelynek képletében jelentése bróm- vagy klóratom; és
    R2 jelentése disztamicin- vagy disztamicinszerű váz — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját; és egy alkilezószert tartalmaznak.
    8. A 7. igénypont szerinti termékek, amelyekben az alkilezőszer a következő csoportból kerül kiválasztásra: mustárok, például melphalan, chlorambucil, mechlorethamine, cyclophosphamide, ifosfamide és busulfan; nitrozo-karbamidok, például carmustine, lormustine, semustine és fotemustine; tetrazinok, például decarbazine és temozolomide; aziridinek, például thiotepa és mitomycin C; valamint platinszármazékok, például cisplatin, carboplatin, oxalipaltin, nedapaltin és lobaplatin.
    9. A 7. igénypont szerinti termékek, amelyek egy olyan (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmaznak,
    (I) amelynek képletében jelentése bróm- vagy klóratom;
    R2 jelentése (II) általános képletű csoport,
    (II) amelyben m értéke 0, 1 vagy 2;
    n értéke 2, 3, 4 vagy 5;
    r értéke 0 vagy 1;
    X és Y jelentése azonosan vagy különbözően és minden egyes heterociklusos gyűrű esetén egymástól függetlenül nitrogénatom vagy metincsoport;
    G jelentése feniléncsoport, öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen, a nitrogén-, oxigén- vagy kénatom közül kiválasztott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, vagy (III) általános képletű csoport, σο^_ w (III) amelyben
    Q jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és
    W jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy >NR3 általános képletű csoport, amelyben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    B jelentése nh2 nr6r7 J^6R 7 ^^nr4 ' ^^nr5 NR5
    — CN, ~NR5R6, — CONR5Re —NHCONRgRg képletű, illetve általános képletű csoport, ahol az általános képletekben
    R4 jelentése ciano-, amino-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    R5, Rg és R7 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
    10. A 7. igénypont szerinti termékek, amelyekben az akriloil-disztamicin-származék a 6. igénypontban meghatározott csoportból kerülnek kiválasztásra.
  11. 11. Egy 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származék alkalmazása tumorok kezelése során alkilezőszerekkel végzett kombinációs terápiában történő felhasználásra szolgáló gyógyszerek előállítására .
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alalmazás, amelyben a gyógyszer az alkilezőszert is tartalmazza.
  13. 13. A 11. vagy 1.2 igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az alkilezőszer a 2. igénypontban meghatározott.
  14. 14. A 11. vagy 1.2 igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az akriloil-disztamicin-származék a 6. igénypontban meghatározott csoportból kerül kiválasztásra.
  15. 15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a tumor emlő-, petefészek-, tüdő-, vastagbél-, vese-, gyomor-, hasnyálmirigy-, máj-, melanoma-, leukémia- vagy agytumor
  16. 16. Egy 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származék alkalmazása metasztázisoknak az angiogenezis gátlásával történő kezelése vagy megelőzése során, illetve tumoroknak az angiogenezis gátlásával történő kezelése során alkilezőszerekkel végzett kombinációs terápiában történő felhasználásra szolgáló gyógyszerek előállítására.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszer az alkilezőszert is tartalmazza.
  18. 18. Eljárás neoplasztikus betegségben szenvedő emlősök, köztük emberek kezelésére, azzal jellemezve, hogy szinergetikus antineoplasztikus hatás kiváltásához elegendő menynyiségekben egy 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot és egy alkilezőszert adunk be az emlősnek.
  19. 19. Eljárás antineoplasztikus szerekkel végzett antineoplasztikus terápia által okozott mellékhatások csökkentésére ezt igénylő emlősökben, köztük emberekben, azzal jellemezve, hogy szinergetikus antineoplasztikus hatás kiváltásához elegendő mennyiségekben egy alkilezőszert és egy 1-6. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű akriloil-disztamicin-származékot tartalmazó kombinált készít ményt adunk be az emlősnek.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában lévő akriloil-disztamicin-származék N- (5—{[(5—{[(5-{[(2—{[amino-(imino)-metil]-amino)-etil)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lH-pirrol-3-il)-amino]-karbonil}-l-metil-lJf-pirrol-3-il) -4- [ (2-bróm-akriloil) -amino] -1-metil-lH-pirrol-2-karboxamid, és az alkilezőszer egy, a cisplatin, a carboplatin, az oxaliplatin, a nedaplatin és a lobaplatin közül kiválasztott platinszármazék.
    A meghatalmazott:
    Oerzsi Katajtóy sz.atófiakái ügyüyq/ ,wS.BG <S k/S/abatiata· Ügyvivői ΙΛΛ ' tagja i: -!O62 Budapest, Andrássy út 113. telelőn· 4»i· ÍÍÍCiO Fax: 461-1099
HU0301234A 2000-06-23 2001-06-20 Szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat és alkilezőszereket tartalmazó kombinált tumorellenes kompozíciók HUP0301234A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015447.6A GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
PCT/EP2001/007064 WO2001097790A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0301234A2 true HUP0301234A2 (hu) 2003-08-28

Family

ID=9894288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301234A HUP0301234A2 (hu) 2000-06-23 2001-06-20 Szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat és alkilezőszereket tartalmazó kombinált tumorellenes kompozíciók

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8642580B2 (hu)
EP (1) EP1303307B1 (hu)
JP (1) JP2003535891A (hu)
KR (1) KR100869037B1 (hu)
CN (1) CN100479860C (hu)
AT (1) ATE362365T1 (hu)
AU (2) AU2001281867B2 (hu)
BR (1) BR0111740A (hu)
CA (1) CA2410160C (hu)
CY (1) CY1106713T1 (hu)
CZ (1) CZ301053B6 (hu)
DE (1) DE60128472T2 (hu)
DK (1) DK1303307T3 (hu)
EA (1) EA008502B1 (hu)
EE (1) EE05300B1 (hu)
ES (1) ES2284674T3 (hu)
GB (1) GB0015447D0 (hu)
HK (1) HK1054335B (hu)
HU (1) HUP0301234A2 (hu)
IL (2) IL152956A0 (hu)
MX (1) MXPA02012209A (hu)
NO (1) NO329782B1 (hu)
NZ (1) NZ522999A (hu)
PL (1) PL202053B1 (hu)
PT (1) PT1303307E (hu)
SK (1) SK18342002A3 (hu)
WO (1) WO2001097790A2 (hu)
ZA (1) ZA200209836B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003055522A1 (en) * 2002-01-02 2003-07-10 Pharmacia Italia Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors
NZ535700A (en) * 2002-04-02 2007-06-29 Nerviano Medical Sciences Srl Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
CN107011358B (zh) * 2012-04-05 2020-05-05 内尔维阿诺医学科学有限公司 新的烷化剂

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56154493A (en) * 1980-04-30 1981-11-30 Shionogi & Co Ltd Novel platinum complex
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8612218D0 (en) * 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
EP0265719B1 (en) 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
IT1272234B (it) 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5880097A (en) 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
JP2000503999A (ja) 1996-02-02 2000-04-04 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015444D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100869037B1 (ko) 2008-11-17
IL152956A (en) 2010-06-30
CN100479860C (zh) 2009-04-22
HK1054335A1 (en) 2003-11-28
ATE362365T1 (de) 2007-06-15
GB0015447D0 (en) 2000-08-16
CZ20024106A3 (cs) 2003-05-14
HK1054335B (zh) 2010-06-11
CA2410160A1 (en) 2001-12-27
EE200200660A (et) 2004-06-15
CN1437485A (zh) 2003-08-20
DE60128472D1 (de) 2007-06-28
CA2410160C (en) 2009-06-02
DK1303307T3 (da) 2007-07-16
EE05300B1 (et) 2010-06-15
EP1303307A2 (en) 2003-04-23
US20030180383A1 (en) 2003-09-25
JP2003535891A (ja) 2003-12-02
SK18342002A3 (sk) 2003-06-03
BR0111740A (pt) 2003-07-08
NZ522999A (en) 2004-10-29
ES2284674T3 (es) 2007-11-16
EA200300061A1 (ru) 2003-04-24
EA008502B1 (ru) 2007-06-29
NO20026077D0 (no) 2002-12-18
AU8186701A (en) 2002-01-02
AU2001281867B2 (en) 2006-02-23
WO2001097790A3 (en) 2002-05-16
US8642580B2 (en) 2014-02-04
PT1303307E (pt) 2007-07-04
WO2001097790A2 (en) 2001-12-27
ZA200209836B (en) 2003-12-04
KR20030011105A (ko) 2003-02-06
DE60128472T2 (de) 2008-01-24
PL365158A1 (en) 2004-12-27
CY1106713T1 (el) 2012-05-23
PL202053B1 (pl) 2009-05-29
MXPA02012209A (es) 2003-06-04
NO20026077L (no) 2002-12-18
CZ301053B6 (cs) 2009-10-21
IL152956A0 (en) 2003-06-24
NO329782B1 (no) 2010-12-13
EP1303307B1 (en) 2007-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0301234A2 (hu) Szubsztituált akriloil-disztamicin-származékokat és alkilezőszereket tartalmazó kombinált tumorellenes kompozíciók
KR100853955B1 (ko) 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
AU2001278463A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
KR100861668B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
US20070249651A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): PHARMACIA ITALIA S.P.A, IT

FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished