HUP0300480A2 - 2-Acil-indol-származékok és tumorellenes szerként történő alkalmazásuk - Google Patents
2-Acil-indol-származékok és tumorellenes szerként történő alkalmazásuk Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0300480A2 HUP0300480A2 HU0300480A HUP0300480A HUP0300480A2 HU P0300480 A2 HUP0300480 A2 HU P0300480A2 HU 0300480 A HU0300480 A HU 0300480A HU P0300480 A HUP0300480 A HU P0300480A HU P0300480 A2 HUP0300480 A2 HU P0300480A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- straight
- branched
- substituted
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 59
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 37
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 103
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CCCCC1 RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CC1 GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 8
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003574 free electron Substances 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 50
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(OC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=NC(OC)=CC=2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 3'-GMP Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N Muristeron A Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N Muristerone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](O)C[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@]21O LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-[7-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound N1C=2C(C(F)(F)F)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NXKVIZJHKWUIAD-UHFFFAOYSA-N (4,7-dimethoxy-3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=C(OC)C=2C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NXKVIZJHKWUIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRVMVXHEQRVKU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4,6-dimethoxy-3-methyl-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OIRVMVXHEQRVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ABJJWHBJUVWQEX-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical class C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 ABJJWHBJUVWQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(Cl)=O)=C1 MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1N IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VRSXBGRXFBVWBT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 VRSXBGRXFBVWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(Cl)=O QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDIYHSHNBKVJS-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RMDIYHSHNBKVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOKQVCQLLUEQB-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-2-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AUOKQVCQLLUEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 IYNDUQTYGRPHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 WNLMYNASWOULQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KYTIMKBUNYMQLW-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=3OCOC=3C=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 KYTIMKBUNYMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical class C1=NC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000004668 G2/M phase Effects 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=NC=CC2=C1 IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CN=CC2=C1 XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát új, (I) általános képletű indol- ésheteroindolszármazékok, tautomer- és sztereoizomerformáik, ezekkeverékei és gyógyászatilag elfogadható sóik képezik. A találmánytovábbá a fenti vegyületek előállítására és az (I) általános képletűindolszármazékok gyógyszerként történő alkalmazására is vonatkozik. Az(I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, (C1-C6)-alkil-karbonil-, előnyösen acetil-, (C1-C6)-alkil-, mono-(C1-C6)-alkil-amino-(C1-C4)-alkil-, di(C1-C6)-alkil-amino-(C1-C4)-alkilcsoport, ahola két (C1-C6)- alkil-csoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adottesetben egy vagy több NH, N-(C1-C6)-alkilcsoportot, O vagy S atomot,(C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil- vagy (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoxi-(C1-C6)-alkil-csoportot tartalmaz; R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom,ciano-, nitro-, (C1-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal,előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált (C1-C6)-alkil-, egyvagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttalszubsztituált (C1-C6)-alkoxi-, (C2-C6)-alkenil-, (C2-C6)-alkinil-,(C3-C8)-cikloalkil-, (C1-C6)-alkoxi-karbonil-oxi-, (C1-C6)-alkil-karbonil-oxi-, (C1-C4)-alkil-tio-, (C1-C4)-alkil-szulfinil-, (C1-C4)-alkil-szulfonil-, (C1-C6)-alkoxi-(C1-C6)-alkil-, amino-, mono-(C1-C6)-alkil-amino-, di-N,N-(C1-C6)-alkil-amino-csoport; A, B, C és Djelentése egymástól függetlenül nitrogénatom (mely esetben R3, R4, R5és R6 jelentése a nitrogénatom szabad elektronpárja) vagy az R3-R6-csoport egyikével szubsztituált szénatom; R3, R4, R5 és R6 jelentéseegymástól függetlenül, amikor nitrogén- atomhoz kapcsolódik egy szabadelektronpár, vagy amikor szénatomhoz kapcsolódik, hidrogénatom,halogénatom, ciano-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (C1-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (C1-C6) -alkil-,egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttalszubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (C1-C6)-alkoxi-, (C2-C6)-alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)- X jelentése oxigén- vagy kénatom,NH vagy geminálisan (ugyanazon szénatomon) szubsztituálthidroxilcsoport és hidrogénatom (-CH(OH)-); Y jelentéseszubsztituálatlan (C6-C14)-aril- vagy teljesen vagy részlegesen,azonos vagy különböző szubsztituensekkel, előnyösen fenil- vagy 1-vagy 2-naftilcsoporttal szubsztituált (C6-C14)-arilcsoport, vagyszubsztituálatlan (C1-C13)-heteroaril- vagy azonos vagy különbözőszubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált és mindenesetben legalább 1-4 N, NH, N-(C1-C6)-alkilcsoportot, O és/vagy Satomot, mint gyűrűatomot tartalmazó (C1-C13)-heteroaril-csoport. Ó
Description
S. B. G. &
IT ins’??0?1111’ Ügyvivői Iroda nt1.™2 Budapest, Andrássy út 113.
Ή4614099
λ*> :.J :'.’?5;>i£/lzs
2-Acil-indol-származékok és tumorellenes szerként történő alkalmazásuk CA C( V
KÖZZÉTÉTEUfÉlDÁNX
A jelen találmány új, (I) általános képletű indol-, és heteroindol-szármázékokra,
(I) tautomer-, sztereoizomer formáikra, ezek keverékeire és sóikra, továbbá mindezek előállítására és az (I) általános képletű indol-származékok tumorellenes szerként történő felhasználására vonatkozik.
A jelen találmány továbbá új hatóanyagokat bocsát rendelkezésre tumorok kezelésére emlősökben.
A DE-OS 2 501 468 számú német közrebocsátási irat l-alkil-2piridil-karboni1—szubsztituált indol—vegyületeket, ezek előállítását és fibrinolítikumként vagy trombolítikumként (trombus oldó) történő felhasználásukat ismerteti. A tumorellenes hatást nem írják le és nem is javasolják.
A BE 637355 belga szabadalmi leírásban 2-benzoilszubsztituált indol-vegyületeket, mint köztitermékeket alakítanak át egy Grignard-reakcióban a megfelelő 1-amino-alkil-lhidroxi-származékokká (fenil-indolil-alkanol—aminokká). Az intermedierek biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják
75.716/LZS a területen jártas szakember számára.
A DE 2 037 998 számú német közrebocsátás! irat 2-benzoil-, 2-acetil, 2-propionil és 2-p-toluoil-indol előállítására szolgáló eljárást ismertet, az 1-acil-indolok osztályát pedig „relatív felhasználhatatlannak írja le. A 2-acil-indolok fenil-indolilalkanol-amin nyugtatok előállításában intermedierként történő felhasználásához hivatkozásként a fent említett 637 355 számú belga szabadalmi leírást adják meg. További részletek megadása nélkül a 2-acil-indolok felhasználása festékek, alkaloidok, növényi hormonok és proteinek előállításában csupán meg van említve. A 2-acil-indolok gyógyszerként történő felhasználását nem írják le és nem is javasolják.
John A. Joule „Az öttagú gyűrűs indolok C-hidrogén nukleofil szubsztitúciója,, [„Nucleophilic Substition of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles, Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, 45-65 o.] című cikkében a hidroxi-2indolil-(2-hidroxi-metil)-fenil-metán előállítását az 50. oldalon ismerteti, a 2-benzoil-indol előállítását az 54. oldalon és a 2-ciklopropil-karbonil-indol előállítását az 55. oldalon ismerteti. Az említett vegyületek gyógyászati felhasználását azonban nem írja le és nem is javasolja.
David St. C. Black et al. [J. Chem. Soc. Commun. 1989, 425426] a 2-(p-klór-fenil-karbonil)-3-metil-4,6-dimetoxi-indol előállítását és indol-tartalmú makrociklusok szintézisében intermedierként történő felhasználását ismertetik.
Meier E. Freed et al. a 3,660,430 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (engedélyezve: 1972 május 2.) a * 75.716/LZS
3-fenil-szubsztituált-2-benzoil-indol vegyületeket, előállításukat és CNS nyugtatóként történő alkalmazásukat ismertetik.
Charles D. Jones a 3,838,167 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (engedélyezve: 1974 szeptember 24.) a 2-acil-indol vegyületek előállítására szolgáló eljárást írnak le. A 3-helyzetben szubsztituálatlan 2-benzoil-indolra adott egyetlen példa a 2-(3-bróm-benzoil)-7-trifluor-metil-indol. A CNS nyugtatóként történő alkalmazást tekintve a US 3,660,430 sz. szabadalmi leírásra hivatkoznak.
Michael D. Varney et al. [J. Med. Chem. 37, 2274-2284 (1994)] 2-benzoil-indol- (meta-helyzetben: H, trifluor-metil vagy metil) és 2-ciklohexil-karbonil-indol-vegyületek HIVproteáz inhibitorok előállításában intermedierként történő felhasználását ismertetik. Az intermedierek biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják.
Gordon W. Grible et al. [J. Org. Chem. 57, 5891-5899 (1992)] a 2-(2-karboxi)-benzoil- és 2-(5-karboxi-piridin-4-il)-indolszármazékok (az utóbbi 5-helyzetben hidrogénatommal· vagy metoxicsoporttal szubsztituált) intermedierként történő felhasználást ismertetik benzo[b]karbazol és 6H-pirido-[4,3-b]-karbazolok szintézisében. Az intermedierek biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják.
S. Cenini [Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111, 37-41 (1996)] az indol-gyűrűben szubsztituálatlan és a fenilgyűrűben 3,4- vagy 5-helyzetben hidrogén-, halogénatommal, metil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált 2-benzoil-indolok palládiummal vagy ruténiummal katalizált szintézisét ismertetik. Az * 75.716/LZS előállított 2-acil-indolok biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják.
David St. C. Black és L.C.H. Wong [J.C.S. Comm 1980, 200] az indol-gyűrű 4-7 helyzetében klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált 2-acil-indolok szintézisét ismertetik. Az előállított 2-acil-indolok biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják.
David St. C. Black et al. [Tetrahedron Letters 32 (12), 15871590 (1991)] a 3-metil-4,7-dimetoxi-2-benzoil-indol metiljodiddal történő reakcióját ismertetik a megfelelő karbinol vegyület képzésével. A kiindulási anyag biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják.
Tetsuji Kametani et al. [Yakugakuzasshi 91(9), 1033-1036 (1971)] a β-(benzoil)-4,5-metilén-dioxi-2-nitro-stirén vegyületből a 2-benzoil-5,6-metilén-dioxi-indol előállítását ismertetik.
Charles D. Johnes és Tulio Suarez [J. Org. Chem. 37 (23), 3622-3623 (1972)] a 2-acil-indolok előállítását ismertetik. Az előállított vegyületek biológiai hatását nem írják le és nem is j avasolj ák.
V.I. Gorgos et al. [Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 11, 1490-1492 (angol fordítás a UDC 547.756'757.07-ben; 11791182 o.)] a 5- vagy 7-helyzetben brómmal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 2-benzoil-indolok előállítására szolgáló eljárást ismertetik. Az előállított vegyületek biológiai hatását nem írják le és nem is javasolják. Ugyanez vonatkozik a 696016 számú szovjet szabadalmi leírásra, amely a fent említett cikk szerzőit nevezi meg feltalálókként.
• 75.716/LZS
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek,
R3
(I) mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, (Ci~Cg)-alkil-karbonil-, előnyösen acetil-, (Ci-Cg) -alkil-, mono- (Ci-C6) -alkil-amino- (Cx-C4) alkil-, di (Ci-Cg)-alkil-amino-(C1-C4)-alkilcsoport, ahol a két (Ci~C6)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(Ci~Cg)-alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6-C14)-aril-(Ci-C6)-alkil- vagy (C6-Cu)aril- (Ci-Cg) -alkoxi- (Ci~Cg) -alkilcsoportot tartalmaz;
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, (CiCg)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált (Ch-Cg)-alkoxi-, (C2-C6)-alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, (Ci-C6)-alkoxikarbonil-oxi-, (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-, (Ci~C4)-alkiltio-, (C1-C4) -alkil-szulfinil-, (Ci~C4)-alkil-szulfonil-, (Ci-Cg)-alkoxi-(Ci-C6)—alkil-, amino-, mono-(Ci-Cg)-alkilamino-, di-N, N- (Ci-Cg) -alkil-amino-, ahol a két (Ci-Cg). 75.716/LZS β
alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (CJ-Cg) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6-C14) -aril-, (Cg-Ci4)-aril-oxi-, (Cg-Ci4)-aril-(CiC4)-alkil-, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoxi-(C1-C4)-alkil-, (CiCg)-alkil-karbonil-, (Ci-Cg)-alkoxi-karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz;
A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom (mely esetben R3, R4, R5 és R6 jelentése a nitrogénatom szabad elektronpárja) vagy az R3-R6-csoport egyikével szubsztituált szénatom;
R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül, amikor nitrogénatomhoz kapcsolódik egy szabad elektronpár, vagy amikor szénatomhoz kapcsolódik, hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (CJ-Cg) alkoxi-, (C2-C6)-alkenil-, (C2-C6) -alkinil-, (C3-C8)cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, (Ci-Cg)-alkoxikarbonil-oxi-, (Ci-C6) -alkil-karbonil-oxi-, (C1-C4)-alkiltio-, (C1-C4) -alkil-szulfinil-, (C1-C4) -alkil-szulfonil-, karboxil-, (C1-C4)-alkil-karboxilát-, karboxamid-, N-(Ci-C4)alkil-karboxamid-, N, N-di-N- (C1-C4) -alkil-karboxamid-, (CiCg) -alkoxi- (Ci-C6)-alkil-, amino-, mono-(Ci-Cg) —alkil-amino-,
75.716/LZS
N, N-di- (Ci-C6) — alkil-amino-, ahol a két (Ci-Cg) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-Cg) -alkilcsoportot, O vagy S atomot, (C6-C14) aril-, (C6-Ci4) -aril-oxi-, (C6-Ci4) -aril-(C1-C4) -alkil-, (C6C14) -aril- (C1-C4) -alkoxi- (C1-C4) -alkil-, (Ci~C6) -alkilkarbonil-, (Ci-C6) -alkil-karbonil-oxi-, (Ci-C6) -alkoxikarbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, ahol a két közvetlenül szomszédos gyűrű összekapcsolódhat;
jelentése szubsztituálatlan (C6-C14)-aril- vagy teljesen vagy részlegesen, azonos vagy különböző szubsztituensekkel, előnyösen fenil- vagy 1- vagy 2-naftilcsoporttal szubsztituált (C6-C14)-arilcsoport, vagy szubsztituálatlan (Cj-Cis)-heteroaril- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált és minden esetben legalább 1-4 N, NH, N-(Ci-C6)alkilcsoportot, 0 és/vagy S atomot, mint gyűrűatomot tartalmazó (C1-C13)-heteroaril-csoport, vagy szubsztituálatlan (C3-C8)-cikloalkil- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált (C3-C8) -cikloalkil-csoport, ahol az azonos vagy különböző szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra: halogénatom, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; cianocsoport; egyenes vagy elágazó láncú ciano-(Ci-C6)—alkilcsoport; hidroxilcsoport; egy vagy több hidroxil-szubsztituenssel szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Ce)—alkilcsoport; karboxilcsoport; (Ci-C6) —alkil-karboxilát-csoport; karboxamid-csoport; N-(Ci~
75.716/LZS
Cg) — alkil—karboxamid-, N,N-di- (Ci~C4)—alkil-karboxamid-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)—alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (Cj-Cg)-alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6) -alkinil-, (C3-C8) -cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxi, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6) -alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, tio- (-SH), egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkil-tio-, (Cj-Cg) -alkil-szulfinil-, (Ci~Cg) alkil-szulfonil-, (Ci-Cg) -alkoxi- (Ci~Cg)-alkil-, amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono- (Ci~Cg) -alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N,N-di-(Ci~Cg)-alkil-amino-, ahol a két (Cj-Cg)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(Ci-C6)-alkilcsoportot, 0 vagy S atomot tartalmaz, (C6-C14)-aril-, (C6-Ci4)-aril-oxi-, (C6-Ci4) -aril- (Cj-Cg) -alkil-, (C6-C14) -aril- (Cx-Cg) -alkoxi- (CiC6)~alkil —, (Ci~C6) -alkil-karbonil-, (Ci~C6)-alkil-karboniloxi-, (Ci-Cg) -alkoxi-karbonil-, (Ci-Cg)-alkoxi-karbonil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N, N-di-(Ci-C6)-alkilkarbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N,Ndi-(Ci-C6)-alkoxi-karbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N-(Ci-Cg)-alkil-karbonil-N-(Ci-Cg)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N- (Ci-Cg) -alkoxi-karbonil-N- (Ci-Cg) -alkilamino-, formil-amino-, formil-csoport, ahol két közvetlenül • 75.716/LZS szomszédos csoport összekapcsolódhat;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH vagy geminálisan (ugyanazon szénatomon) szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom (-CH(OH)-);
sztereoizomerjeik, tautomerjeik, ezek keverékei és gyógyászatilag elfogadható sóik felhasználhatók emlősökben onkózisok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
A jelen találmány előnyösen legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazására vonatkozik, ahol Ep-R6, A, B, C, D, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3-R6-csoportok legalább egyikének jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Cx-Cg)alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Οχ-Cg)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Οχ-Cg)-alkilcsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Οχ-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Cx-Cg)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkilén-dioxi- (ahol a második oxigénatom adott esetben R4 vagy R6 lehet), előnyösen metilén-dioxi-, • 75.716/LZS hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilcsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan fent említett (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Cj-Cg) alkoxi-, előnyösen metoxicsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan fent említett (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és a R4 jelentése metoxicsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan fent említett (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R4-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (C6-Ci4)-arilvagy (C1-C13) -heteroaril-csoport, amely legalább 1 - 4 N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan fent említett (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése (Cg-Ci4)-aril- vagy ÍC1-C13) -heteroaril-csoport, amely legalább egy N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy legalább egy az alábbiak közül kiválasztott csoporttal szubsztituált: hidrogénatom, aminocsoport, halo
75.716/LZS génatom, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (CiC6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; hidroxilcsoport; (Ci-C6)alkil-karbonil-oxi-; (Ci-Ce) -alkoxi-karbonil-oxi-; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilcsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy olyan fent említett (I) általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben R'L-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituálatlan vagy hidrogénnel szubsztituált 1fenilcsoport, 3,4-diklór-, 2- vagy 3-metoxi-, 2,4-dimetoxi-, 3nitro-, 3-trifluor-metil-, 2,3,4-trimetoxi-, 3,4,5-trimetoxicsoport.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy fent említett (I) általános képletű vegyület antimitotikus hatással rendelkező gyógyszer előállításában történő felhasználása emlősökben .
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy fent említett (I) általános képletű vegyület közvetlen és/vagy közvetett tubulin polimerizációt gátló gyógyszer előállításában történő felhasználása emlős sejtekben.
A találmány további előnyös kiviteli módja legalább egy fent említett (I) általános képletű vegyület tumor rendellenességek orális, parenterális és topikális (helyi) kezelésben alkalmazott gyógyszer előállításában történő felhasználása emlősökben, elő
75.716/LZS nyösen emberben.
A találmány továbbá (I) általános képletű vegyületekre,
R3
(I) mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, (Οχ-Cg)-alkil-karbonil-, előnyösen acetil-, (Οχ-Cg)-alkil-, mono- (Οχ-Cg) -alkil-amino- (Cx-C4) alkil-, di- (Οχ-Cg) -amino- (C1-C4)-alkilcsoport, ahol a két (C1-C4)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(Cx-C4)-alkilcsoportot, O vagy S atomot, (Cg-Cx4)-aril-(Οχ-Cg)-alkil- vagy (C6-C14)-aril-(CiCg) -alkoxi- (Οχ-Cg) -alkilcsoportot tartalmaz;
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, (ΟχCg)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált (Οχ-Cg)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluormetoxicsoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkoxi-, (C2-C6) alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, (Οχ-Cg) alkoxi-, (Ci-Cg) -alkoxi-karbonil-oxi-, (Ci-C6) -alkilkarbonil-oxi-, (Ci-C4) -alkil-tio-, (Cx-C4)-alkil-szulf inil-, (Cx-C4) -alkil-szulfonil-, (0χ-04) -alkoxi- (Cx-C4)-alkil-, amino-, mono- (Cx~C4) — alkil-amino-, di- (Cx~C4) — alkil-amino-, ahol a két (0χ-04) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet,
75.716/LZS amely adott esetben egy vagy több NH, N-(Ci~C4)alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6~C14)-aril-, (C6-C14)aril-oxi-, (C6-C14)-aril-(Ci-C4)-alkil-, (C6-Ci4) -aril-(Ci-C4) alkoxi- (Ci~C4) -alkil-, (Ci-C6)-alkil-karbonil-, (Ci-C6)alkoxi-karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz;
A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom (mely esetben R3, R4, R5 és R6 jelentése a nitrogénatom szabad elektronpárja) vagy az R3-R6-csoport egyikével szubsztituált szénatom;
R3, R4, R5 és R6 jelentése amikor nitrogénatomhoz kapcsolódik egymástól függetlenül egy szabad elektronpár, vagy amikor szénatomhoz kapcsolódik akkor hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluormetilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxi-, (C2-C6)-alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8) -cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)-alkilén-dioxi-, (Ci-C6) -alkoxi-karbonil-oxi-, (Ci~C6) -alkil-karbonil-oxi-, (Ci-C4) -alkil-tio-, (Ci-C4)-alkil-szulfinil-, (Ci~C4) -alkilszulfonil-, karboxil-, (Ci-Cő)-alkil-karboxilát-, karboxamid-, N-(Cx-C4)-alkil-karboxamid-, N,N-di-(Ci-C4) alkil-karboxamid-, (Ci-C6)-alkoxi-(Ci-C6)-alkil-, amino-, mono- (Ci-Cg) — alkil-amino-, di-(Ci-C6)-alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely f 75.716/LZS adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci~C4) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, aril-, aril-oxi-, aril-(Ci-C4)-alkil-, aril(Ci-C4)-alkoxi-(C1-C4)-alkil-, (Ci-Cg) -alkil-karbonil-, (Ci~ Ce)-alkoxi-karbonil-, hidroxilcsoportot tartalmaz, ahol két közvetlenül szomszédos csoport összekapcsolódhat;
jelentése szubsztituálatlan (Cio~Ci4) -aril- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel, előnyösen 1- vagy 2-naftilcsoporttal teljesen vagy részlegesen szubsztituált (C10-C14)arilcsoport, vagy szubsztituálatlan (C1-C13)-heteroarilvagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált és minden esetben legalább 1-4 N, NH, N- (Ci-C6)-alkilcsoportot, O és/vagy S atomot, mint gyűrűtagot tartalmazó (Ci~C13)-heteroaril-csoport, vagy szubsztituálatlan (C3-C8)-cikloalkil- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált (C3-C8)-cikloalkil-csoport, ahol az azonos vagy különböző szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra: halogénatom, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; cianocsoport; egyenes vagy elágazó láncú ciano- (Cj-C6)-alkilcsoport; hidroxilcsoport; egy vagy több hidroxil-szubsztituenssel szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) — alkilcsoport; karboxilcsoport; (Ci~C6)-alkil-karboxilátcsoport; karboxamid-csoport; N-(Ci-Cg)—alkil—karboxamid-, N, N-di- (Ci~C4) — alkil-karboxamid-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)—alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes , 75.716/LZS vagy elágazó láncú (Ci-Cg) -alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6) -alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú (C2—Cg) -alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxi, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, tio- (SH), egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-tio-, (Ci-Cg)-alkil-szulfinil-, (Ci-C6)-alkil-szulfonil-, (Ci-Cg)alkoxi-(Ci-C6)-alkil-, amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono-(Ci-C6)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N,Ndi- (Ci-Cg) -alkil-amino-, ahol a két (C^-Cg) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(Ci~C6)-alkilcsoportot, 0 vagy S atomot tartalmaz, (C6-Ci4)-aril-, (C6-Ci4)-aril-oxi-, (C6-Ci4) -aril- (Ci-C6) alkil-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoxi-(Ci-C6)-alkil-, (Ci-C6)~ alkil-karbonil-, (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-, (Ci-C6)-alkoxikarbonil-, (Ci-Cg)-alkoxi-karbonil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N, N-di-(Ci~Cg)-alkil-karbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N,N-di-(Ci-Cg)-alkoxikarbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N- (Ci-C6) -alkilkarbonil-N-(Ci~Cg)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N- (Ci-C6) -alkoxi-karbonil-N- (Ci-C6) -alkil-amino-, formilamino-, formil-csoport, ahol két közvetlenül szomszédos csoport összekapcsolódhat;
X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH vagy geminálisan (ugyanazon szénatomon) szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogén75.716/LZS atom (-CH(OH)-);
sztereoizomer- és tautomer-formáikra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik, kivéve azokat a racém (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hidrogénatom, X = oxigénatom vagy, ha R4 = H, geminálisan szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom, Y = 3-karboxi-piridin-4—il- és R4 = hidrogénatom vagy metoxicsoport, és kivéve a 2-ciklopropilkarbonil-indol és 2-ciklohexil-karbonil-indol vegyületeket.
A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek,
R3
mely képletben
A, B, C, D, X, Y és R1-R6 jelentése a 13. igénypontban megadott, beleértve azon (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = hidrogénatom, X = oxigénatom vagy ha R4 = H, geminálisan szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom, Y = 3-karboxi-piridin-4-il és R4 = hidrogénatom vagy metoxicsoport és a 2-ciklopropil-karbonil-indol és 2-ciklohexil—karbonil-indol vegyületek gyógyszerekként, különösen tumorellenes szerekként történő felhasználására vonatkozik.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R4-R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a 11. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3-R6-csoport
75.716/LZS legalább egyikének jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (CiCg)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-csoport, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált egyénes vagy elágazó láncú (Ci-C6) -alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Cj-Cg) -alkilcsoport.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és a R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú () -alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Cj.-Cg) -alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkilén-dioxi- (ahol a második oxigénatom vagy R4 vagy R6 lehet), előnyösen metilén-dioxi-, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) -alkilcsoport.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése metoxicsoport.
75.716/LZS
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (C6C14)-aril- vagy (C1-C13)-heteroaril-csoport, amely gyűrűatomként legalább egy - négy N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése (C6-C14)-aril- vagy (C1-C13) -heteroarilcsoport, amely gyűrűatomként legalább egy N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz és amely szubsztituálatlan vagy legalább egy alábbi csoporttal szubsztituált: hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci~ C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; hidroxilcsoport; (Ci-C6) alkil-karbonil-oxi-; (Ci-C6) -alkoxi-karbonil-oxi-; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) -alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal·, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) —alkilcsoport.
A találmány továbbá olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituálatlan vagy hidrogénnel, 3,4diklór-, 2- vagy 3-metoxi-, 2,4-dimetoxi-, 3-nitro-, 3-trifluormetil-, 2,3,4-trimetoxi- vagy 3,4,5-trimetoxi-csoporttal szubsztituált 1-fenilcsoport.
A találmány tovább a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként történő felhasználására vonatkozik.
75.716/LZS
A találmány tárgyát továbbá a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárás képezi, mely az alábbi lépéseket foglalja magában:
a) a megfelelő 1-N-védett indol- vagy heteroindolszármazék lítiummal, majd Z-CO-Y általános képletü vegyülettel történő reagáltatása, ahol Z jelentése egy alkalmas kilépő csoport, mint pl. halogénatom, vagy H-CO-Y képletü vegyülettel történő reagáltatása, így a megfelelő metanon-származékhoz vagy a megfelelő tercier-alkoholhoz jutunk, mely utóbbi, kívánt esetben metanon-származékká oxidálható,
b) ha szükséges a védőcsoport eltávolítása, és
c) ha szükséges a reaktív csoportok további reakciója önmagában ismert eljárásokkal.
A találmány további tárgyát legalább egy találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt.
A találmány további tárgyát legalább egy találmány szerinti (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét tartalmazó tumorellenes szerek képezik, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt.
A találmány további tárgyát a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás képezi, amely abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti (I) általános képletü vegyületet, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt, szokásos gyógyszerformává
75.716/LZS alakítunk.
A találmány további tárgyát a találmány szerinti tumorellenes szerek előállítására szolgáló eljárás képezi, amely abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt, szokásos gyógyszerformává alakítunk.
A találmány további tárgyát a találmány szerinti gyógyszerkészítmények képezik, amelyekre jellemző, hogy orálisan, perorá— lisan vagy topikálisan adagolhatok egy emlősnek.
A találmány további tárgyát a találmány szerinti tumorellenes szerek képezik, melyekre jellemező, hogy orálisan, perorálisan vagy topikálisan adagolhatok egy emlősnek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az irodalomban ismert eljárásokkal, pl. az alábbi eljárásokkal állíthatók elő:
a) az indol-származékok lítiummal történő reagáltatása és a megfelelő metanonokká történő átalakítása:
, 75.716/LZS
a: PDC /CH2CI2 / piridnium-trifluor-acetát b: PDC / DMF
I 2
Ph
b) a fenil-szulfonil védőcsoport eltávolítása:
SO, o
I 2 Ph a: NaOH / EtOH b: TBAF / THF
75.716/LZS
c) a metánon tovább reagáltatasa R1- = 5—benzil—oxi :
ammónium-formiát I Pd-C
THF/MeOH 1:1 /60°C
R3-CI / aceton I K2CO3 refluxálás
R3-COCI21 etil-acetát / piridin / szobahőmérséklet
Azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-szulfonil-csoport hasznos intermedierek a többi (I) általános képletű vegyületek előállításában.
A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket (néhány a kereskedelemben beszerezhető vagy az irodalomból ismert) az irodalomban ismert eljárásokkal kaphatjuk meg; továbbá az előállításukat a példákban ismertetjük. Az ismert eljárásokat pl. az alábbi irodalmi helyeken írják le: L. és M. Fieser, Organische Chemie (Organic Chemistry), 2. kiadás, 1417-1483 o. (1979), és a 1481-1483. oldalakon idézett helyek; Ullmanns Encyklopádie dér . 75.716/LZS technischen Chemie (Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry).
Továbbá a kapott (I) általános képletű vegyületek enantiomer és/vagy diasztereomer formáikra szétválaszthatok. Ezért pl. a racemát elegyként előforduló (I) általános képletű vegyületek az irodalomban ismert módszerekkel optikai antipódjaikra választhatók szét, és a legalább két aszimmetrikusan szubsztituált szénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szintén szétválaszthatok fiziko-kémiai különbözőségek alapján diasztereomerjeikre az irodalomban ismert módszerekkel, igy pl. kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással, amelyeket ha racém formában kapunk meg, ezt követően a fent említett módszerekkel szétválaszthatok enantiomerekre.
Az enantiomerek szétválasztása előnyösen királis fázison történő oszlopkromatográfiával kivitelezhető vagy optikailag aktív oldószerből történő átkristályositással vagy egy optikailag aktív anyaggal történő reagáltatással, amely a racém vegyülettel sókat vagy származékokat képez, mint pl. észterek vagy amidok.
Továbbá a kapott (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal sókká alakíthatók, különösen gyógyászati felhasználáshoz gyógyszerészetileg és gyógyászatilag elfogadható sókká. E célra alkalmas savakra példaként szolgálnak a hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tej sav, citromsav, borkősav vagy maleinsav.
Továbbá, ha az (I) általános képletű vegyületek tartalmaznak egy savas csoportot, mint pl. karboxilcsoport, kívánt esetben szervetlen vagy szerves bázisokkal sókká alakíthatók, különösen gyógyászati felhasználáshoz gyógyszerészetileg és gyógyászatilag elfogadható sókká. E célra alkalmas bázisokra példaként szolgálnak a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ciklohexil-amin, etanol-amin, dietanol-amin és trietanol-amin.
Amint a fentiekben említettük, az új (I) általános képletü vegyületek és sóik hasznos tulajdonságokkal rendelkeznek. így a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek pl. felhasználható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen az (I) általános képletü vegyületek tumorellenes szerként és a tumoros betegek kemoterápiájában alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek a sejtosztódást gátolják (anti-mitózis hatás) és ezáltal a tumor növekedést. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek képesek a tubulin polimerizációt közvetetten vagy közvetlenül gátolni. A sejtosztódás gátlása befolyásolható a tumor sejtek sejtciklusának leállításával, ezzel sejthalált eredményezve (apoptózis). Az (I) általános képletü vegyületek továbbá alkalmasak a metasztázisok proliierációjának és képződésének megelőzésére vagy csökkentésére a testben. Továbbá antiangiogenikus potenciállal rendelkeznek és ezért alkalmasak lehetnek tumorellenes szerekként történő felhasználásra a tumor vaszkularizáció gátlása által.
Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, de semmi módon nem korlátozzák az oltalmi 'kört.
Általános eljárás a találmány szerinti l-fenil-szulfonil-lH-2indolil-fenil-l-metanolok előállítására
9,9 ml (15,9 mmol) n-butil-lítiumot 2,23 ml (15,9 mmol) abs.
diizopropil-amin 15 ml abs. THF-ban készült oldatához adunk cseppenként -78°C-on. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük , majd 0°C-ra melegítjük és további 30 percig keverjük. 14 mmol megfelelő 1-fenil-szulfonil-indol (A komponens) 22ml abs THF-ben készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük , majd -78°C~ra hütjük. 15,4 mmol megfelelő aldehidet (B komponens) 15 ml abs. THF-ben oldunk és az elegyhez adjuk cseppenként. Szobahőmérsékletre melegítjük (egy éjszaka folyamán), majd az elegyet 100 ml 1%-os HCl-be öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor minden esetben 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat 10% nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, és a nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk vagy etanolból átkristályosítjuk.
1. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-líZ-2-indol
B komponens: benzaldehid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-fenil-l-metanol
Op.: 51-52°C
2. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzaldehid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1metanol
Op.: 75-76°C
3. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzaldehid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lü-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1metanol
Op.: 121-122°C
4. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lff-2-indol
B komponens: 4-metoxi-benzaldehid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-metoxi-fenil)-1metanol
Op.: 78-79°C . példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lfl-2-indol
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzaldehid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2r 4-dimetoxi-fenil)-1metanol
Op.: 119-120°C
6. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lfi-2-indol
B komponens: 3-piridinil-karbaldehid
1-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-piridinil)-1-metanol
Op.: 146°C (bomlik)
7. példa:
A komponens: 4-hidroxi-(l-fenil-szulfonil-lH-2-indol)
B komponens: 4-ciano-benzaldehid
4-hidroxi-(l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-metil-l-benzol27 karbonitril
Op.: 150°C (bomlik)
8. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-izokinolinil-karbaldehid
4-izokinolinil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lff-2-indolil)-1metanol
Op.: 138-139°C
9. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-177-2-indol
B komponens: 1-izokinolinil-karbaldehid
1-izokinolinil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-1metanol
Op.: 167-168°C
Általános eljárás a találmány szerinti l-fenil-szulfonil-lH-2indolil-fenil-l-metanon előállítására
17,8 ml, 28,6 mmol n-butil-litiumot 4,01 ml, 28,6 mmol abs. diizopropil-amin 30 ml abs. THF-ben készült oldatához adunk cseppenként. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 0°C-ra melegítjük. 26,0 mmol megfelelő 1-fenil-szulfonilindol (A komponens) 35 ml abs THF-ben készült oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 0°C-on 60 percig keverjük, majd -78°C-ra hűtjük. Ezt az elegyet 30 mmol megfelelő karbonilklorid (B koponens) 40 ml abs. THF-ben készült -78°C-ra hűtött oldathoz adjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 60 percig keverjük, majd 200 ml 5% nátrium-hidrogén-karbonát oldatba önt jük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot éterben oldjuk és petroléterrel elegyítjük, amíg kristályosodni kezd. A kristályos terméket kiszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk.
10. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-1H-2-indolil-fenil-l-metanon
Op.: 142-143°C
11. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 141-143°C
12. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid l-fenil-szulfonil-lK-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 101-103°C
13. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lff-2-indol
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-l#-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon Op.: 66-68°C 14. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid —fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-feni1)-1-metanon Op.: 152-153°C
15. példa:
A komponens: 3-metil-l-fenil-szulfonil-l.H-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 167-169°C
16. példa:
A komponens: 3-metil-l-f enil-szulf onil-l.H-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 113°C
17. példa:
A komponens: 3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
Op.: 155-157°C
18. példa:
A komponens: 3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
3-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)
1-metanon
19. példa:
A komponens: 5-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 157-158°C
0. példa:
A komponens: 5-metil-l-fenil-szulfonil-l.ff-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 124-127°C
21. példa:
A komponens: 5-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metil-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
22. példa:
A komponens: 5-metil-l-fenil-szulfonil-lfí-2-indol
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metil-l-fenil-szulfonil-lE-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)1-metanon
23. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-177-2-indol
B komponens: benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJí-2-indolil-f eni 1-1-metánon
Op.: 148°C
24. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 179°C
25. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 181°C
26. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l.H-2-indolil- (4-metoxi-fenil) -1metanon
Op.: 129-130°C
27. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lfl-2-indol
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-12í-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
Op.: 62-64°C
27A. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
Op.: 75°C (bomlik)
27B. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-líf-2-indol
B komponens: 3,5-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-ltf-2-indolil-(3,5-dimetoxi-fenil)-1metanon
Op.: 122-123°C
28. példa:
A komponens: l-fenil-szulfonil-lJí-2-indol
B komponens: 3-piridinil-karbonil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-piridinil)-1-metanon
Op.: 124-125°C
29. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-piridinil-karbonil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJ7-2-indolil-(2-piridinil)-1-metanon
Op.: 207°C
30. példa:
A komponens: 4-(1-fenil-szulfonil-lH-2-indol)
B komponens: 4-ciano-benzoil-klorid
4- (1-fenil-szulfoni 1-1 Jí-2-indolil-karbonil) -1-benzol-karbonitril Op.: 175-177°C
31. példa:
A komponens: 2-fluor-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2indol)
B komponens: 2-fluor-benzoil-klorid
2-fluor-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-177-2-indolil)-1metanon
Op.: 199-205°C
32. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l#-2-indol
B komponens: 2,6-difluor-benzoil-klorid
2,6-difluor-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-1metanon
Op.: 124°C
33. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-f enil-szulfonil-l.H-2-indol
B komponens: 2-metil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metil-fenil)-1metanon
Op.: 149-153°C
34. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-(trifluor-metil-fenil)-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l/f-2-indolil- (3-trifluor-metilfenil)-1-metanon
Op.: 175-177°C
35. példa:
A komponens: 4-fluor-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2 indol)
B komponens: 4-fluor-benzoil-klorid
4-fluor-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-134 metánon
Op.: 123-128°C
36. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4-diklór-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3,4-diklór-fenil)-1metanon
Op.: 141-144°C
37. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-klór-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lff-2-indolil-(4-klór-fenil)-1-metanon Op.: 146-148°C
38. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-bróm-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-bróm-fenil)-1-metanon
Op.: 145-148°C
39. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-f enil-szulf onil-lJí-2-indolil- (3,4,5-trimetoxi-fenil) 1-metanon
Op.: 140-142°C
40. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-pentil-oxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-pentil-oxi-fenil)-1metanon
Op.: 118-120°C
41. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 1-naftil-karbonil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(1-naftalenil)-1-metanon Op.: 225-228°C
42. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-terc-butil-benzoil-klorid
4-terc-butil-fenil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJ7-2-indolil-lmetanon)
Op.: 161-163°C
43. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-líf-2-indol·
B komponens: 2,3-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-liT-2-indolil- (2,3-dimetoxi-fenil) -1metanon
Op.: 128°C
44. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2,3,4-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2,3,4-trimetoxi-fenil)1-metanon
Op.: 57-59°C
45. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l#-2-indol
B komponens: 4-metil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l.H-2-indolil- (4-metil-fenil) -1metanon
Op.: 126-127°C
46. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-etil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-etil-fenil)-1-metanon Op.: 107-108°C 47. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-propil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-propil-fenil)-1metanon
Op.: 112-114°C
48. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-klór-6-fluor-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-klór-6-fluor-fenil)1-metanon
Op.: 130°C
49. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2,5-dimetil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2,5-dimetil-fenil)-1metanon
Op.: 164°C
50. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJ/-2-indol
B komponens: 2-nitro-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-nitro-fenil)-1metanon
Op.: 190-191°C
51. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJí-2-indol
B komponens: 2-amino-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-amino-fenil)-1metanon
52. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-nitro-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-nitro-fenil)-1metanon
Op.: 228-230°C
53. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l/í-2-indol
B komponens: 3-amino-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l#-2-indolil-(3-amino-fenil)-1metanon
Op.: 188-189°C
54. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-1H-2-indol
B komponens: 4-nitro-benzoil-klorid
5-metoxi-l-f enil-szulf onil-líí-2-indolil- (4-nitro-fenil) -1metanon
Op.: 161-162°C
55. példa :
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l/í-2-indol
B komponens: 4-amino-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l/í-2-indolil- (4-amino-fenil) -1metanon
6. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-metoxi-2-nitro-benzoil-klorid
5-metoxi-1-fenil-szulfonil-1H-2-indolil-(3-metoxi-2-nitrofenil)-1-metanon
Op.: 180°C
57. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-amino-3-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-amino-3-metoxifenil)-1-metanon
58. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l//-2-indol
B komponens: 2-metil-3-nitro-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lff-2-indolil-(2-meti1-3-nitro-fenil)1-metanon
Op.: 210-211°C
59. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-líf-2-indol
B komponens: 3-amino-2-metil-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-177-2-indolil-(3-amino-2-metil-fenil)1-metanon
Op.: 206-207°C
60. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: ciklopropil-karbonil-klorid
Ciklopropil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Op.: 118-120°C
61. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lJf-2-indol
B komponens: ciklobutil-karbonil-klorid
Ciklobutil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Op.: 146-147°C
62. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-177-2-indol il-feni1-1-metánon
Op.: 205-207°C . példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-klór-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-klór-fenil)-1metanon
Op.: 150-152°C
64. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-klór-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lff-2-indolil-(4-klór-fenil)-1metanon
Op.: 63-65°C
65. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-metoxi-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(4-metoxi-fenil) -1metanon
Op.: 70-72°C
66. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-metanon
Op.: 150-152°C
67. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1metanon
Op.; 115-116°C
68. példa:
A komponens: 5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-benzil-oxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil) -1metanon
Op.: 129-131°C
69. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 4-izokinolil-karbonil-klorid
4-izokinolil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-1-metánon
Op.: 189-190°C
70. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indol
B komponens: 1-izokinolil-karbonil-klorid
1-izokinolil-(5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil)-1-metanon
Op.: 200°C
71. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(2-metoxifenil)-1-metanon
Op.: 124-125°C
72. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3-metoxifenil)-1-metanon
Op.: 139-140°C
73. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3,4,5 trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 180-181°C
74. példa:
A komponens: 1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
1-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(2,4-dimetoxifenil)-1-metanon
Op.: 190-195°C (bomlik)
75. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(2metoxi-fenil)-1-metanon
6. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-2-il-(3metoxi-fenil)-1-metanon
77. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lTZ-pirrolo [2,3-b] piridin-2-il- (3,4,5trimetoxi-fenil)-1-metanon
78. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-f enil-szulf onil-177-pirrolo [2,3-b] piridin
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-líf-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il- (2,4 dimetoxi-fenil)-1-metanon
9. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin
B komponens: benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-fenil1-metánon
80. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-ltf-pirrolo[3,2-b]piridin
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(2metoxi-fenil)-1-metanon
81. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(3metoxi-fenil)-1-metanon
82. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(2,4dimetoxi-fenil)-1-metanon
83. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-l/7-pirrolo [2,3-c]piridin
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(3,4,5trimetoxi-fenil)-1-metanon
84. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridin
B komponens: 2-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il- (2metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 197-198°C
85. példa:
A komponens : 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin
B komponens: 3-metoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(3metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 147-149°C
86. példa:
A komponens : 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-ltf-pirrolo[3,2-b]piridin
B komponens: 2,4-dimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(2,4dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 132°C
87. példa:
A komponens: 5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin
B komponens: 3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(3,4,5trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 190-191°C
Általános eljárás a találmány szerinti ΙΗ-2-indolil-fenil-lmetanon előállítására
A eljárás: 1,8 mmol megfelelő N-védett metanon-származékot kiin dulási komponens) 20 ml 10% nátrium-hidroxid és 40 ml etanol elegyében visszafolyó hűtő alatt forralunk 2-15 órán át (TLC). Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítjuk.
B eljárás: 1,8 mmol megfelelő N-védett metanon-származékot kiindulási komponens) és 2,5 mmol, 0,79 g tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrát 20 ml THF/metanolban 1:1 készült elegyét viszszafolyó hűtő alatt forraljuk. Miután a reakció befejeződik (30 perc 4 óra, TLC) az elegyet lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. Az elegyet etil-acetáttal kirázzuk és a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lassan eltávolítjuk, amíg a termék el nem kezd kikristályosodni.
88. példa:
Kiindulási komponens: 10. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
ΙΗ-2-indolil-feni1-1-metánon
Op.: 145-147°C
89. példa:
Kiindulási komponens: 11. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 129-130°C
90. példa:
Kiindulási komponens: 12. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
ΙΗ-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 124-126°C
91. példa:
Kiindulási komponens: 13. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás l#-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 134-135°C
92. példa:
Kiindulási komponens: 14. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
ΙΗ-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 148-150°C
93. példa:
Kiindulási komponens: 15. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
3-metil-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 152-153°C
94. példa:
Kiindulási komponens: 16. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
3-metil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 131°C
95. példa:
Kiindulási komponens: 17. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
3-metil-lH-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 124-126°C
96. példa:
Kiindulási komponens: 18. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
3-metil-lH-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 138-144°C
97. példa:
Kiindulási komponens: 19. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-177-2-indolil- (2-metoxi-fenil) -1-metanon
Op.: 165-167°C
98. példa:
Kiindulási komponens: 20. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 192-202°C
99. példa:
Kiindulási komponens: 21. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-lH-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
99A. példa:
Kiindulási komponens: XX példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-lH-2-indolil-(3,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 187°C
99B. példa:
Kiindulási komponens: YY példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-lH-2-indolil-(3,5-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 141-142°C
100. példa:
Kiindulási komponens: 22. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metil-lH-2-indolil-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 202-203°C
101. példa:
Kiindulási komponens: 23. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-fenil-1-metanon
Op.: 162°C
102. példa:
Kiindulási komponens: 24. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 127 °C
103. példa:
Kiindulási komponens: 25. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 147-148°C
104. példa:
Kiindulási komponens: 26. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 165 °C
105. példa:
Kiindulási komponens: 27. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 160-161°C
106. példa:
Kiindulási komponens: 29. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-piridinil)-1-metanon
Op.: 201°C
107. példa:
Kiindulási komponens: 30. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
4-(lF-2-indolil-karbonil)-1-benzol-karboxilsav
Op. : > 220 °C
108. példa:
Kiindulási komponens: 31. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
2-fluor-fenil-(5-metoxi-lH-2-indolil)-1-metanon
Op.: 145°C
109. példa:
Kiindulási komponens: (?) példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l-fenil-szulfonil-lH-2-indolil-(3-trifluor-metilfenil)-1-metanon
Op.: 165°C
110. példa:
Kiindulási komponens: 33. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-metil-fenil)-1-metanon
Op.: 120°C
111. példa:
Kiindulási komponens: 34. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-trifluor-metil-fenil)-1-metanon
Op.: 193-195°C
112. példa:
Kiindulási komponens: 35. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
4-fluor-fenil- (5-metoxi-17T-2-indolil) -1-metanon
Op.: 168°C
113. példa:
Kiindulási komponens: 36. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(3,4-diklór-fenil)-1-metanon
Op.: 190-192°C
114. példa:
Kiindulási komponens: 37. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-klór-fenil)-1-metanon
Op.: 191-193°C
115. példa:
Kiindulási komponens: 38. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-2-indolil-(4-bróm-fenil)-1-metanon
Op.: 188-190°C
116. példa:
Kiindulási komponens: 39. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-2-indolil- (3, 4,5-trimetoxi-fenil) -1-metanon
Op.: 210-211°C
117. példa:
Kiindulási komponens: 40. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-pentil-oxi-fenil)-1-metanon
Op.: 139-141°C
118. példa:
Kiindulási komponens: 41. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(1-naftalenil)-1-metanon
Op.: 174-175°C
119. példa:
Kiindulási komponens: 42. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
4-terc-butil-fenil-(5-metoxi-lH-2-indolil-l-metanon)
Op.: 204-207°C
0. példa:
Kiindulási komponens: 43. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-metanon
121. példa:
Kiindulási komponens: 44. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 156°C
122. példa:
Kiindulási komponens: 45. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-metil-fenil)-1-metanon
Op.: 200°C
123. példa:
Kiindulási komponens: 46. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-etil-fenil)-1-metanon
Op.: 154-155°C
124. példa:
Kiindulási komponens: 47. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(4-propil-fenil)-1-metanon
Op.: 145-146°C
125. példa:
Kiindulási komponens: 48. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lfl-2-indolil-(2-klór-6-fluor-fenil)-1-metanon
Op.: 168-170°C
126. példa:
Kiindulási komponens: 49. példa szerinti vegyület
Ά vagy Β eljárás
5-metoxi-líí-2-indolil- (2,5-dimetil-fenil) -1-metanon
Op.: 152-153°C
127. példa:
Kiindulási komponens: 50. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-nitro-fenil)-1-metanon
Op.: 185-187°C
128. példa:
Kiindulási komponens: 51. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-amino-fenil)-1-metanon
Op.: 144-145°C
129. példa:
Kiindulási komponens: 52. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-nitro-fenil)-1-metanon
Op.: 221-222°C
130. példa:
Kiindulási komponens: 53. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-ll{-2-indolil- (3-amino-fenil) -1-metanon
131. példa:
Kiindulási komponens: 54. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-2-indolil-(4-nitro-fenil)-1-metanon
132. példa:
Kiindulási komponens: 55. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l//-2-indolil- (4-amino-fenil) -1-metanon
133. példa:
Kiindulási komponens: 56. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-metoxi-2-nitro-fenil)-1-metanon
Op.: 212°C (bomlik)
134. példa:
Kiindulási komponens: 57. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l/Z-2-indolil- (2-amino-3-metoxi-fenil) -1-metanon
135. példa:
Kiindulási komponens: 58. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-metil-3-nitro-fenil)-1-metanon
Op.: 199-200°C
136. példa:
Kiindulási komponens: 59. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-2-indolil-(3-amino-2-metil-fenil)-1-metanon
Op.: 163-165°C
137. példa:
Kiindulási komponens: 60. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
Ciklopropil-(5-metoxi-lH-2-indolil)-1-metanon
Op.: 205-207°C
138. példa :
Kiindulási komponens: 61. példa szerinti vegyület A vagy B eljárás
Ciklobutil-(5-metoxi-lH-2-indolil)-1-metanon
Op.: 175-179°C
139. példa:
Kiindulási komponens: 62. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lH-2-indolil-fenil-l-metanon
Op.: 187-188°C
140. példa:
Kiindulási komponens: 63. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lH-2-indolil-(3-klór-fenil)-1-metanon
Op.: 163-165°C
141. példa:
Kiindulási komponens: 64. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lH-2-indolil-(4-klór-fenil)-1-metanon
Op.: 188-190°C
142. példa:
Kiindulási komponens: 65. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lH-2-indolil-(4-metoxi-fenil)-1-metanon Op.: 155-157°C
143. példa:
Kiindulási komponens: 66. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lfZ-2-indolil- (3,4,5-trimetoxi-fenil) -1-metanon Op.: 165-167°C
144. példa:
Kiindulási komponens: 67. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-lW-2-indolil-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 150-151°C
145. példa:
Kiindulási komponens: 68. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-benzil-oxi-l#-2-indolil-(3-metoxi-fenil)-1-metanon Op.: 153-154°C 146. példa:
Kiindulási komponens: 69. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
4-izokinolinil-(5-metoxi-lH-2-indolil)-1-metanon
Op.: 228-230°C
147. példa:
Kiindulási komponens: 70. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
1-izokinolinil-(5-metoxi-lK-2-indolil)-1-metanon
Op.: 175°C
148. példa:
Kiindulási komponens: 71. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás lH-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-il-(2-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 211-213°C
149. példa:
Kiindulási komponens: 72. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
IH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3-metoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 166-168°C
150. példa:
Kiindulási komponens: 73. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
IH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3, 4,5-trimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 205-206°C
151. példa:
Kiindulási komponens: 74. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
Ifí-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-metanon
Op.: 208-210°C (bomlik)
152. példa:
Kiindulási komponens: 75. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(2-metoxi-fenil)-1metanon
153. példa:
Kiindulási komponens: 76. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lfí-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3-metoxi-fenil)-1metanon
154. példa:
Kiindulási komponens: 77. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-ltf-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3,4,5-trimetoxi-fenil)1-metanon
155. példa:
Kiindulási komponens: 78. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l//-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il- (2,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
156. példa:
Kiindulási komponens: 79. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-fenil-l-metanon
157. példa:
Kiindulási komponens: 80. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-l#-pirrolo [3,2-b]piridin-2-il- (2-metoxi-fenil) -1metanon
158. példa:
Kiindulási komponens: 81. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(3-metoxi-fenil)-1metanon
159. példa:
Kiindulási komponens: 82. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-ltt-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(2,4-dimetoxi-fenil)-1 metánon
160. példa:
Kiindulási komponens: 83. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-(3,4,5-trimetoxi-fenil)1-metánon
161. példa:
Kiindulási komponens: 84. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5~metoxi-lF-pirrolo[3/2-b]piridin-2-il-(2-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 190°C
162. példa:
Kiindulási komponens: 85. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(3-metoxi-fenil)-1metanon
Op.: 150°C
163. példa:
Kiindulási komponens: 86. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás
5-metoxi-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-(2,4-dimetoxi-fenil)-1metanon
Op.: 100°C (bomlik)
164. példa:
Kiindulási komponens: 87. példa szerinti vegyület
A vagy B eljárás metoxi 127-pirrolo [3, 2-bjpiridin-2-il-(3, 4,5-trimetoxi-fenil) 1-metanon
Op.: 233°C
Vagylagosan a találmány szerinti vegyületek ugyancsak előállíthatok egy N-védett szubsztituált indol-származék és egy megfelelő nitril-vegyület reagáltatásával az alábbi példában ismertetett eljárás szerint.
147. példa: (előállítva egy alternatív módszerrel) Vegyület: 1-izokinolinil-(5-metoxi-lH-2-indolil)-1-metanon mmol 1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-metoxi-indol 10 ml vízmentes THF-ben készült, -78°C-ra hűtött oldatához 5,5 mól (1,6 M hexánban, Aldrich-tól beszerezve) n-butil-lítiumot adunk cseppenkent. 30 percig -78°C-on tartjuk, majd 7,5 mmol 1-cianoizokinolin 2 ml THF-ben készült oldatát adjuk hozzá lassan, cseppenként. Az éjszaka folyamán (16 óra) az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni. A sötét barna oldatot 50 ml trifluor-ecetsav:diklór-metán=4:1 arányú elegyével összekeverjük, szobahőmérsékleten 90 percig keverjük és 30 ml diklórmetannal kirázzuk. A szerves fázist vízzel, telített káliumkarbonát-oldattal és újra vízzel (20 ml minden alkalommal) mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott barna olajat 10 ml etanolban szuszpendáljuk és 300 ml jeges vízbe ontjuk. A zöldes-barna csapadékot szűréssel elválasztjuk és szilikagél 60-on oszlopkromatográfiával tisztítjuk (mozgó fázis: dietil-eter:hexán = 1:1) atmoszférikus nyomáson. Kitermelés: 160 mg (10%) sárga tűkristályok.
Általános eljárás az aza-indolok N-oxidjainak és származékaik előállítására
N-oxidok előállítása:
1,00 mmol piridin-származékot 0°C-on 20 ml diklórmetánban 2 mmol meta-klór-perbenzoesavval összekeverünk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőmérsékleten 24 órán át keverjük. 10 ml telített NaHC03-oldatott adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist tízszer 25 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés dietil-éterrel elegyítve a termékhez jutunk porszerű csapadék formájában (kitermelés: 65%).
164. példa:
Kiindulási komponens: 150. példa szerinti vegyület lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-1-metanonN-oxid
Op. : 90-92°C
Az N-oxidok reakciója ecetsavanhidriddel:
0,5 mmol N-oxidot 15 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk. Egy csepp vizet adunk hozzá, majd az elegyet 12 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Ha az összes kiindulási anyag elreagált a vékonyrétegkromatográfia (TLC) szerint, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot kevés diklór-metánban felvesszük és NaHCO3 oldattal mossuk.
Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel eldorzsoljuk, így a termékhez jutunk porszerű csapadék formájában (kitermelés: 60%).
165. példa:
Kiindulási komponens: XXX példa szerinti vegyület
6-[2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-1-acetil-lH-pirrolo[2,3b]piridin]-etanoát Op.: 151-152°C
Általános eljárás a találmány szerinti N-szubsztituált 1H-2indolil-fenil-l-metanonok előállítására
0,5 mól megfelelő l#-2-indolil-fenil-l-metanon (kiindulási anyag), 15,0 mmol megfelelő amino-alkil-klorid hidroklorid só és 40,0 mmol kálium-karbonát 50 ml abs. acetonban készült elegyét visszafolyó hűtő alatt 14 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk.
166. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi-l- (2-dimetil-amino—etil) -Uí-2—indo ül-feni 1-1-me tanon
Op.: 38-40°C
167. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi-l-(3-dimetil-amino-propil)-ΙΗ-2-indolil-fenil-l-metanon Op.: 51-52°C 168. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi-l-(2-pirrolidino-etil)-lH-2-indoül-fenil-l-metanon
Op.: 68-71°C
168. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi-l- (2-piperidino-etil) -ΙίΖ-2-indolil-fenil-l-metanon
Op.: 55-57°C
170. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi—1—(2-morfolino-etil)—1H—2—indolil—fenil—1-metanon
Op.: 66-68°C
171. példa:
Kiindulási anyag: 101. példa szerinti vegyület
5-metoxi-l-(2-fenil-metil-oxi-etil)-ΙΗ-2-indolil-fenil-l-metanon
Op.: 95-97°C
További példák:
172. példa:
3—metoxi—5—metoxi—ÍH—2—indolil—(2-nitro—fenil)-1—metánon
173. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil-(2-tienil)-1-metanon
174. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-fluor-fenil)-1-metanon
175. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil- (3-trif luor-metoxi-fenil) -1-metanon
176. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-difluor-metil-tio-fenil)-1-metanon
177. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-hidroxi-fenil)-1-metanon
178. példa:
5-metoxi-lH-2-indolil-(3-butanoil-oxi-fenil)-1-metanon
A farmakológiái tesztek eredményei
A kiválasztott tumor modelleken végzett in vitro tesztek az alábbiakban ismertetett farmakológia! aktivitást mutatták ki.
1. példa: Tumorellenes hatás
A D-64313 (Ex. 101), D-68143 (Ex. 102), D-68144 (Ex. 103), D-68150 (Ex. 116) és D-68172 (Ex. 105) anyagok antiproliferatív hatékonyságát teszteltük szokásosan alkalmazott tumor sejtvonalakon végzett proliferációs tesztben. A felhasznált tesztben a celluláris dehidrogenáz-aktivitást határoztuk meg, mint a sejt vitalitás és közvetetten a sejt szám mérésére. Az alábbi sejtvonalakat alkalmaztuk: A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB-15) és 0373 (ATCC HTB-17), patkány glióma sejtvonal C6 (ATCC CCL107) és humán cervikális karcinóma sejtvonal KB/HeLa (ATCC CCL17). Ezek nagyon jól jellemzett, jól bevált sejtvonalak, amelyeket az ATCC-től szereztünk be és tenyésztettünk.
Az 1. táblázatban és 1. ábrán összefoglalt eredmények az említett anyagok nagyon erős tumorellenes hatását mutatják. Ki kell hangsúlyozni, hogy a hatás koncentráció-függő, ami a maximális gátlási értékek összehasonlítását teszi lehetővé. Lehetséges volt, hogy meghatározzuk az aktivitási sorrendet: D-68144 > D-68150 £ D-64131 + D-68143 > D-68172 (növekvő tumorellenes hatékonyság a D-68172-től D-68144 felé). Ez a hatékonyságban megmutatkozó sorrend az összes vizsgált sejtvonalban megfigyelhető volt és a hatás bizonyos molekuláris mechanizmusának jeleként tekinthető.
1. táblázat: a különböző származékok tumorellenes hatékonysága C6, A-172, U118, U373 glióma sejtvonalon és HeLa/KB cervikális karcinóma sejtvonalon végzett XTT citotoxicitás tesztben. A koncentráció/hatékonyság kísérletekből az IC50 értékeket adjuk meg nM-ben. Ha a kísérletet több, mint egyszer végeztük el, a különálló kísérletek számát zárójelben adjuk meg
| Példa | Kódszám | C6 | A-172 | U118 | U373 | KB/HeLa |
| 101 | D-64131 | 96,5 (2) | 51 | 24 | 22 | 24 (2) |
| 102 | D-68143 | 98 (2) | 73 | 28 | 29 | 35 (2) |
| 103 | D-68144 | 9,6 (2) | 15 | 8,3 | 5,0 | 6, 6 |
| 104 | D-68150 | 77 | 18,5 (2) | 19,4 | 19, 7 | 32 |
| 105 | D-68172 | 180 | 330 (2) | 119 (2) | 75 (2) | 107 (2) |
1- ábra: a különböző származékok koncentráció-függő tumorellenes hatékonyságának grafikus ábrázolása KB/HeLa cervikális karcinóma sejtvonalon végzett XTT citotoxicitási tesztben.
2. példa: Sejtciklus analízise fluoreszcens-aktivált sejt szortírozás felhasználásával
A D-64131 (Ex. 101), D-68144 (Ex. 103) és D-68150 (Ex. 116) anyagokat továbbá fluoreszcens-aktivált sejt szortírozó módszerrel (FACS) vizsgáltuk U373 humán glioblasztoma sejtvonal alkalmazásával. A választott módszer lehetővé teszi az anyag sejtciklus-specifikus hatásának kimutatását. Ehhez a sejtciklus Gl, S, G2 és M fázisában lévő sejtek arányát a DNS-tartalom mérésével határoztuk meg. Ezen analízis eredményeit a 2. ábrán foglaljuk össze. A mitotikus osztódás metafázisában (a sejtciklus Mfázisa; 2N kromoszómák) lévő sejtek arányát mutatjuk be. A mitózisban lévő sejtek osztódásának koncentráció-függő leállítása az összes vizsgált anyag esetében világosan detektálható volt, amely az 1. táblázatban és 1. ábrán bemutatott tumorellenes hatással korrelációban van. Ezáltal a vizsgált anyagok a sejtosztódás gátlásával leállítják a növekedést, amely ezt követően a tumorsejtek halálát eredményezi (apoptózis).
2. ábra: a vizsgált anyagokkal kezelt U373 glióma sejtek sejtciklus analízise FACS-vel. 2N kromoszómával rendelkező sejtek aránya látható, azaz a mitotikus sejtosztódás metafázisában lévő sejtek a vizsgált anyag koncentrációjának függvényében.
A 2. ábrán bemutatjuk a találmány szerinti D-68144 vegyület (103. példa) biológiai aktivitásának összehasonlítását a Medarde et al. által ismertetett ld/4d vegyületekkel.
M. Medarde et al. [Eur. J. Med. chem. 33, 71-77 (1998)] combretastatin analógokat ismertetnek, amelyek tumorellenes hatással rendelkeznek P388 (leukémia, rágcsáló), A549 (pulmonáris karcinóma, humán), HT29 (kólón karcinóma, humán) és Mel28 (melanoma, humán) tumor sejtvonalakon végzett proliferációs tesztekben. Az alkalmazott teszt-rendszer összehasonlítható a fent ismertetett teszt-rendszerrel. Az említett tumor sejteket 72 órán át a vizsgált anyagokkal kezeljük, és a sejtszámot vagy közvetlenül (P388) vagy közvetetten kristály ibolyával történő festés segítségével (Mel28, A549, HT29) határozzuk meg. Ebben a tesztben az ismert l-metil-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-karbonil metil-indol (4d vegyület) IC50 = 0,3 - 0,6 μΜ inhibitor hatást mutat és az ismert l-metil-3-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)karbonii—metil—indol (ld vegyület) IC50 = 3,6 — 8,9 μΜ inhibitor hatást mutat. Ezzel szemben a találmány szerinti D-68144 vegyület a különböző glióma sejtvonalakon IC50 = 0,005 - 0,015 μΜ inhibitor hatást mutat. Meglepő módon a találmány szerinti D-68144 vegyület 40-60-szor hatásosabb, mint Medarde et al. által leírt 4d vegyület.
Az alkalmazott módszerek leírása
XTT teszt a celluláris dehidrogenáz aktivitás vizsgálatára
A tapadóan növekvő C6, A-172, U118, U373 és HeLa/KB tumor sejtvonalakat standard körülmények között tenyésztjük egy inkubátorban gáz bevezetéssel 37°C—on, 5% CO2 és 95% atmoszférikus nedvességben. Az 1. teszt napon a sejteket tripszin/EDTA-val elválasztjuk és centrifugálással pelletáljuk. A sejt pelletet ezt követően a megfelelő tenyészközegben újra szuszpendáljuk megfelelő sejtszámban és egy 96-lyukú mikrotitráló lemezre visszük. A lemezt egy éjszakán át inkubátorban gáz bevezetéssel tenyésztjük. A teszt vegyületből DMSO-ban 10 mM törzs-oldatot készítünk, és a 2. teszt napon tenyészközeggel a kívánt koncentrációra hígítjuk. A tenyészközegben lévő vizsgálandó anyagot a sejtekhez adjuk, és inkubátorban gáz beengedéssel 45 órán át inkubáljuk. Azok a sejtek, melyeket nem kezelünk a teszt anyaggal, kontrollként szolgálnak. Az XTT assay-hez 1 mg/ml XTTt (nátrium-3'-[1-(fenil-amino-karbonil)-3,4-tetrazolium]-bisz (4metoxi-6-nitro)-benzol-szulfonsav) oldunk fenol piros nélküli
RPMI-1640 tápközegben. Továbbá 0,383 mg/ml PMS (N-metil-dibenzo zegben. Továbbá 0,383 mg/ml PMS (N-metil-dibenzo-pirazin-metilszulfát) oldatot készítünk foszfáttal pufferolt sőóoldatban (PBS). A 4. teszt napon 75 μΙ/lyuk XTT-PMS elegyet pipettázunk a sejtekre, melyeket a teszt vegyülettel mostanáig 45 órán át inkubáltunk. Ehhez az XTT-oldatot PMS-oldattal elegyítjük 50:1 (tf/tf) arányban röviddel a felhasználás előtt. A lemezeket ezt követően az inkubátorban gáz beengedéssel további 3 órán át inkubáljuk, és az optikai sűrűséget 490 nm-en (OD49O nm) egy fotométerben meghatározzuk.
Felhasználva a kapott OD490nm-eket, kiszámítjuk a kontrolihoz viszonyított százalékos gátlást,.és koncentráció-hatékonyság görbe formájában szemilogaritmikusan ábrázoljuk. Az IC50-t a koncentráció-hatékonyság görbéből regressziós analízissel számítjuk ki Graphpad programm segítségével.
Sejtciklus analízis FACS-val
Az U373 glióma sejteket adherens félig összefolyó tenyészetben a vizsgált anyaggal 24 órán át kezeljük, majd ezt követően elválasztjuk és lxPBS-vel mossuk. A teljes 5xl06 sejtek/adatpont -t 1 ml 80% metanolban (-20°C) fixáljuk, jégen tartjuk 30 percig és 4°C-on tároljuk. A FACS analízishez a sejteket PBS-ben 0,1% szaponinnal, 20 pg/ml propidium-jodiddal és 1 mg/ml RNS-áz A-val 37°C-on 30 percig inkubáljuk. A sejteket PBS/szaponin puffer elegyével mossuk, és ezt követően Calibur flow citométerrel analizáljuk (Becton Dickinson). A kiválasztott tumor modelleken végzett in vitro tesztek az alábbi farmakológiai hatékonyságot mutatj ák:
3. példa: kiválasztott vegyületek tubulin-gátló és citotoxikus hatékonysága
Kiválasztott vegyületeket in vitro teszteltük a szarvasmarha agy polimerizációjának gátlására. Ebben a tesztben polimerizáci— óval és depolarizációval tisztított tubulint alkalmaztunk és GTP hozzáadásával illetve melegítéssel polimerizáljuk. Ά tubulin polimerizáció gátlásának IC50 értékeit az 1. táblázatban mutatjuk be. Az ismert tubulin inhibitor vinkrisztint és kolhicint referencia anyagként használjuk. Említésre méltó nagy potenciálú inhibitorok pl. a D-70316 és D-81187, IC50 értékük 0,81 és 0,39 μΜ.
A 2. táblázat továbbá bemutatja a vegyületek citotoxikus vagy növekedés-gátló hatását, amelyet a humán HeLa/KB karcinóma sejtvonal felhasználásával teszteltünk. Itt néhány vegyületről azt találtuk, hogy nagy citotoxikus hatással rendelkeznek. Példaként a D-64131, D-68144, D-70316 és D-81187 vegyületeket említhetjük.
2. táblázat: tubulin polimerizáció gátlása és citotoxikus aktivitás HeLa/KB cervikális karcinóma sejtvonalon kiválasztott vegyületekre. A citotoxicitás vagy növekedés-gátlás mértékét IC50 értékben adjuk meg pg/ml vagy nM koncentráció egységben.
| Példa | Képlet | Tubulin gátlás/ IC50 [μΜ] | Citotoxicitás KB/HeLa ic5o [pg/mi] |
| D-65499 (Pl. 115) | Y JL j s | 4,3(2) | ~ 0,3 |
| D-65500 (Pl. 114) | ο | 4,98 (2) | -1,0 |
| D-65502 (IP1.170) | 5,58(2) | -0,5 | |
| D-64131 (Pl. 101) | 2,2 | 24nM (2) | |
| D-68143 (Pl. 102) | o OMe | 2,12 (3) | 35nM (2) |
| 0-68144 (Pl. 103) | Υτί xzi | 2,42 (2) | 6.6nM |
| D-68150 (Pl. 116) | OMe OM»^^ JL^ÖMe | 10(1) | 32nM |
| 0-68172 (Pl. 105) | OMe^^ y jrn x x o OMe | <10(1) | 107nM (2) |
| D-68213 (Pl. 118) | OMt YjTjL T j | 2,93(2) | -0,1 |
| D-68887 (Pl. 122) | Y J”1 í T | 1,5(2) | -0,3 |
| D-68888 (Pl. 108) | r ri JL1 0 F | 1/03 (2) | ~0,2 |
| D-68901 (Pl. 111) | c __1¾ | 1,46(2) | -0,01 |
| D-68906 (Pl.126) | • «Η, | 5,19 (2) | -0,2 |
| D-70026 | 2,49 (2) | -0,1 | |
| (Pl. 113) | |||
| D-70038 (Pl. 110) | O~ \=o z o o \ | 4,84 (2) | -0,5 |
| D-70046 (Pl. 172) | r”5 J I, | 2,44 (2) | -2 |
| D-70047 (Pl. 128) | ? Γ^Ίΐ O HyW | 6,68 (2) | -2 |
| D-70048 (1 Pl. 129) | o | 0,85 (2) | -0,03 |
| D-70261 (I Pl. 103) | 3,2 (2) | n.d. | |
| D*70288 (IP 1.100) | o CHj | 0,86 (2) | -0,01 |
| D-70289 (Pl · 97) | Ο ο. | 3,54 (2) | -0,1 |
| D-70316 | 0,81 (2) | 18,6ηΜ (2) | |
| (|P1.99B) | —1 ίι | ||
| D-70438 (IP1.173) | ν γη—a π—π 0 | 2,7(2) | n.d. |
| D-81167 (IP 1.130) | ΊΡΐ—1 | 0,99 (2) | 0,089 |
| D-81187 (IP1.174) | ν ΥΥπ Π 0 | 0,39 (2) | 19,7ηΜ (2) |
| D-81194 (Pl. 175) | R^C* J ÍJ | 1,74 (2) | 0,086 |
| D-81196 (Pl. 176) | o -r | 2,05 (2) | 0,134 |
| D-81755 (Pl. 177) | .,0. HaC J J III | 0,66 (2) | 0,063 |
| D-81756 (Pl. 178) | 0,85 (2) | 0,093 | |
| vincristine | 0,09 (3) | 1,5nM (2) | |
| cholchicine | \ chiral O ^0 / \__.n ^°xJ L o^x—i / | 1,0 (2) | 18,7nM(2) |
4. példa: Sejtciklus-specifikus hatás a RKOp21 modellben
A RKOp21 sejtrendszert (M. Schmidt et al. Oncogene 19(20) : 2423-9, 2000) modellként használtuk fel a sejtciklus-specifikus hatások vizsgálatára. Az RKO egy humán kólón karcinóma sejtvonal, amelyben a sejtciklus inhibitor p21wafl expresszálódik, az Ecdyson expressziós rendszer által indukálódik, a sejtciklus leállásához vezetve különösen a G1 és G2 szakaszban. Egy nemspecifikusan ható anyag gátolja a proliferációt függetlenül attól, hogy az RKO sejt leállt a G1 vagy G2 szakaszban vagy nem. Ezzel ellentétben sejtciklus-specifikus anyagok, mint pl. tubulin inhibitorok csak akkor citotoxikusak, ha a sejt nem áll le és a sejtciklus folytatódik. A 2. táblázat a kiválasztott vegyületek citotoxikus és növekedés-gátló hatását mutatja a p21walf expressziójával vagy anélkül. Amikor a p21wafl indukálódik, az összes tesztelt vegyület alacsony citotoxikus hatást mutat, ha egyáltalán mutat. Ez megerősíti azt a tényt, amelyet már a FACS analízisekben megfigyeltünk, hogy a sejtciklus leáll a G2/M szakaszban, és hogy a vizsgált vegyületek hatása sejtciklus- specifikus .
2. táblázat: kiválasztott vegyületek citotoxikus hatása a
RKOp21wafl sejtrendszerben
| Vizsgált anyag | RKO p21 indukált | RKO p21 indukált IC50 [nM] | |
| D-64131 | n. c. | 15 | (1) |
| D-68143 | n. c. | 28 | (1) |
| D-68144 | n.c. | 3,6 | (1) |
| D-68150 | n.c. | 16, 8 | (1) |
| D-58172 | n.c. | 136 | (1) |
| D-70316 | n.c. | 17,95 | (2) |
| D-81187 | n.c. | 16, 8 | (2) |
| Taxol | n.c. | 0,0078 | pg/ml |
n.c. jelentése: IC50 nem kiszámítható
5. példa: D-64131 hatékonysága humán tumor xenograft kísérletekben csupasz egerekben
Szubkután transzpantált MEXF 989 humán melanoma vagy SXF 463 rhabdomyoszárkóma tumor-fragmenseket használtunk fel a csupasz egereken végzett in vivo kísérletekhez. 100 és 200 mg/kg D64131-t (hordozó: 10% DMSO 0,05 % PBS/TWEEN 80-ban) adagoltunk orálisan 2 héten keresztül (5 alkalommal hetente; hétfő-péntek). A kétféle tumorral végzett kísérletben a D-64131-t nagy hatékonyságúnak találtuk. A MEXF 989 modellben 81%-os növekedés gátlást (200 mg/kg/nap) vagy 66%-os gátlást (100 mg/kg/nap) lehetett elérni. A SXF 463 modellben a nagyobb 200 mg/kg dózis hatására 83%-os növekedés gátlást észleltünk a kontrolihoz viszonyítva. Ezek az eredmények jelentős tumorellenes hatást mutatnak a két humán tumor xenograft modellben az orális biohasznosíthatóság és nagyon jó tolerancia mellett.
Az alkalmazott módszerek ismertetése
Bovin tubulin polimerizáció assay
Az assay-hez felhasznált tubulint szarvasmarha agyból poli76 merizációs és depolimerizációs ciklusokkal izoláltuk. 80 μΐ PEM puffért pH = 6,6 (0,1 M PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO4 pH = 6,6) tartalmazó 85 μΐ elegyet és 5 μΐ 20 mM GTP törzs-oldatot töltünk MultiScreen-tipusú szűrő lemez (0,22 μΜ hidrofil, alacsony fehérje kötő-Durapore Membrane, Millipore-tól) minden lyukába. 100% DMSO-ban oldott megfelelő mennyiségű teszt anyagot adunk hozzá pipetta segítségével. Ezt követően 10 μΐ tisztított szarvasmarha tubulint (50-60 pg tubulin lyukanként) adunk hozzá. Szobahőmérsékleten a szűrő lemezt 20 percig 400 ford/perc sebeséggel rázatjuk, majd 50 μΐ/lyuk festő-oldatot (45% MeOH, 10% ecetsav, 0,1% Naphtol Blue Black/Sigma) adunk hozzá pipettával. 2 percig tartó inkubálás után a festő-oldatot leszívjuk (Eppendorf Event 4160), és a lyukakat 90% metanol/2% ecetsav oldatával kétszer mossuk. Ezt követően 200 μΐ/lyuk színtelenítő oldatot (25 mM NaOH, 50% etanol, 0,05 mM EDTA) adunk hozzá pipettával. Szobahőmérsékleten 20 percig inkubáljuk egy keverőn (400 ford/perc), majd a minták abszorpcióját egy fotométerrel 600 nM-en mérjük. A százalékos gátlást számoljuk ki egy pozitív kontroll (teszt anyag nélküli) 100% értéke alapján, vagy ha a koncentráció-hatékonyság görbét megrajzoljuk, az IC5q értékeket.
XXT teszt celluláris dehidrogenáz akivitásra
A HeLa/KB (Id. 1. táblázat) tumor sejtvonal mellett lehetséges a C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humán ovárium adenokarcinóma), SF268 (NCI 503138, humán glióma), NCI460 (NCI 503473; humán nem-kissejtes tüdő karcinóma), MCF-7 (ATCC HTB22; humán mamma adenokarcinoma) és RKO (humán kólón adenokarcinoma) sejtvonalak felhasználása a proliferációs vizsgálatokhoz.
Sejtciklus analízis RK0p21 modellel
Az assay-t egy 96 lyukú lemezen kivitelezzük. Az indukálható p21wafl expresszió felhasználásával a sejtek növekedését teljesen leállítjuk, de a sejtek nem halnak el. Az indukált és nemindukált sejteken történő hatások összehasonlításával következtetéseket vonhatunk le a terapeutikumok hatásának (sejtciklusspecifitás) mechanizmusát tekintve. A nem-indukált sejtek szóródnak olyan sejtszámnál, amely kb. négyszer nagyobb, mivel ellentétben a nem-indukált sejtekkel, nincs további osztódás az assay alatt (2 x 104 sejt/lyuk az indukált sejteknél, kb. 0, 6 x 104 sejt/lyuk a nem-indukált sejteknél). A kontrollok kezeletlen sejtek (+/- indukció). Az indukciót 3 μΜ muristeron A felhasználásával kivitelezzük. Az 1. napon a sejteket elhelyezzük (+/muristeron A) és 37°C-on 24 órán át inkubáljuk. A 2. napon a teszt anyagokat hozzáadjuk (kontroll DMSO) és az inkubációt 37°C-on további 48 órán át folytatjuk, majd standard XTT assay következik.
A D-64131 orális biohasznosíthatósága
Eredendően a D-64131 tumorellenes hatását vizsgáltuk in vitro 12 állandó humán tumor sejtvonal felhasználásával. A sejtvonalak közé tartoznak az intesztinális (2), gyomor (1), tüdő (3), mell (2), melanoma (2), petefészek (1), vese (1) és méh (1) tumor sejtvonalak. A D-64131 átlagos IC50 értéke 0,34 μΜ volt az összes vizsgált sejtvonal· esetében propidium-jodid-alapú citotoxicitási vizsgálatban. A melanoma, intesztinális és vese tumor sejtek érzékenyebbek voltak (IC50 = 4 nM) . Az IC50 kb. 4 pM volt a vizsgált tüdő és gyomor tumor sejtvonalak esetében. Itt a D-64131 sejtciklus specifikus hatóanyagként viselkedik a tubulinnal történő interakción keresztül. A D-64131 gátolja a ... agy tubulin polimerizációját IC50 = 2,2 μΜ értékkel. A maximális tolerált dózis intraperitoneális (i.p) injekció esetén csupasz egéren 400 mg/kg heti adag volt. Perorális (p.o.) beadáshoz 100 és 200 mg/kg D-64131-t adtunk be „Qdx5 dózisban (napi lx, 5 egymást követő napon) 2 hétig. Mindkét p.o. dózist nagyon jól tolerálták és toxicitást vagy testsúly csökkenést nem figyeltünk meg. Az utolsó dozirozási protokollt a D-64131 hatásának tesztelésére használtuk fel a humán melanoma xenograft modell MEXF 989-ben. A D-64131-vel történő orális kezelés a növekedés 81%-os gátlását eredményezte a kontrolihoz viszonyítva 200 mg/kg/nap dózis mellett és 66%-os gátlást 100 mg/kg/nap dózisnál. A rhabdomyosarcoma xenograft model SXF 463 -ben 200 mg/kg/nap dózis mellett a növekedés 83%-os gátlását észleltük. Az eredmények arra engednek következtetni, hogy a találmány szerinti indolvegyületek hatékony sejtciklus-specifikus módon ható citotoxikus hatóanyagok a mitotikus fonal aparátus befolyásolásával. Ugyancsak ki kell hangsúlyozni a találmány szerinti indol-vegyületek orális biohasznosíthatóságát.
Az orálisan biohasznosítható kis-molekulatömegű tubulin inhibitor D-64131 vegyületre talált hatékonyság és kompatibilitás alapján ez a vegyület a további I és II klinikai vizsgálatok jelöltje .
A találmány szerinti indol-vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására szolgáló példákat az alábbiakban ismertetjük.
I. példa:
mg hatóanyag tartalmú tabletta
Gyógyszerkészítmény:
| (1) | Hatóanyag | 50,0 | mg |
| (2) | Laktóz | 98,0 | mg |
| (3) | Kukorica keményítő | 50,0 | mg |
| (4) | Polivinil-pirrolidon | 15,0 | mg |
| (5) | Magnézium-sztearát | 2,0 | mg |
| Összesen: | 215,0 | mg |
Előállítás:
(1), (2) és (3) komponensent összekeverjük és a (4) komponens vizes oldatával granuláljuk. A szárított granulátumot (5) komponenssel összekeverjük. Ezt az elegyet tablettázzuk.
II. példa:
mg hatóanyag tartalmú kapszula
Gyógyszerkészítmény:
| (1) | Hatóanyag | 50,0 | mg |
| (2) | Laktóz | 58,0 | mg |
| (3) | Kukorica keményítő | 50,0 | mg |
| (4) | Magnézium-sztearát | 2,0 | mg |
| Összesen: | 160, 0 | mg |
Előállítás:
Az (1) komponenst a (3) komponenssel megőröljük. Ezt az őrölt anyagot erőteljes keverés közben hozzáadjuk a (2) és (4) komponens elegyéhez. Ezt a por-keveréket kapszulázó géppel 3 méretű zselatin kapszulákba töltjük.
Claims (28)
- Szabadalmi igénypontok1. Legalább egy (I) általános képletű vegyület,R3(I) mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom, (Ci~C6)-alkil-karbonil-, előnyösen acetil-, (Ci-Cg)-alkil-, mono- (Ci-C6) -alkil-amino- (Ci-C4) alkil-, di (Ci-Cg) -alkil-amino— (Ci~C4) -alkilcsoport, ahol a két (Ci-C6)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-C6) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6-C14) -aril- (C^Cg) -alkil- vagy (C6-Ci4)aril~ (Ci-Cg) -alkoxi- (Ci-Cg) -alkilcsoportot tartalmaz;R jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, (CiC6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkoxi-, (C2-C6) -alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, (Ci-C6)-alkoxikarbonil-oxi-, (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-, (Ci-C4)-alkiltio-, (Ci~C4)-alkil-szulfinil-, (Ci-C4)-alkil-szulfonil-, (Ci-C6)-alkoxi-(Ci-C6)—alkil-, amino-, mono- (Ci-C6) —alkilamino-, di-N, N- (Ci-C6) —alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6) alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-C6) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6-Ci4)-aril-, (C6-Ci4) -aril-oxi-, (C6-Ci4)-aril-(CiC4)-alkil-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C4)-alkoxi-(Ci-C4)-alkil-, (CiC6)-alkil-karbonil-, (Ci-C6)-alkoxi-karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz;A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom (mely esetben R3, R4, R5 és R6 jelentése a nitrogénatom szabad elektronpárja) vagy az R3-R6-csoport egyikével szubsztituált szénatom;R , R , R es R jelentése egymástól függetlenül, amikor nitrogénatomhoz kapcsolódik egy szabad elektronpár, vagy amikor szénatomhoz kapcsolódik, hidrogénatom, halogénatom, ciano—, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) alkoxi-, (C2-C6) -alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxi-, előnyösen metoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, (Ci-C6)-alkoxikarbonil-oxi-, (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-, (Ci~C4)-alkiltio-, (Ci-C4) -alkil-szulfinil-, (Ci-C4) -alkil-szulfonil-, karboxil-, (Ci-C4) -alkil-karboxilát-, karboxamid-, N-(Ci-C4)alkil-karboxamid-, N, N-di-N- (Ci-C4) -alkil-karboxamid-, (CiC6)-alkoxi-(Ci-C6)-alkil-, amino-, mono- (Ci~C6)-alkil-amino-,N,N-di- (Ci~Cg)—alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-C6) -alkilcsoportot, O vagy S atomot, (C6-Ci4)aril-, (C6-C14) -aril-oxi-, (C6-Ci4) -aril- (Cx-CJ -alkil-, (C6Ci4) -aril- (Ci-C4) -alkoxi- (Cx-C4) -alkil-, (Ci-C6) -alkilkarbonil-, (Ci~C6) -alkil-karbonil-oxi-, (Cx-C6)-alkoxikarbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, ahol a két közvetlenül szomszédos gyűrű összekapcsolódhat;jelentése szubsztituálatlan (Cg-Cx4)-aril- vagy teljesen vagy részlegesen, azonos vagy különböző szubsztituensekkel, előnyösen fenil- vagy 1- vagy 2-naftilcsoporttal szubsztituált (C6-C14)-arilcsoport, vagy szubsztituálatlan (C1-C13) -heteroaril- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált és minden esetben legalább 1-4 N, NH, N-(Οχ-Cg) alkilcsoportot, 0 és/vagy S atomot, mint gyűrűatomot tartalmazó (C1-C13) -heteroaril-csoport, vagy szubsztituálatlan (C3-C8) -cikloalkil- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált (Cs-Cg) -cikloalkil-csoport, ahol az azonos vagy különböző szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra: halogénatom, előnyösen fluor—, klór-, bróm- vagy jódatom; cianocsoport; egyenes vagy elágazó láncú ciano-(Ci~Cg)—alkilcsoport; hidroxilcsoport; egy vagy több hidroxil-szubsztituenssel szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)—alkilcsoport; karboxilcsoport; (Ci-Cg)—alkil-karboxilát-csoport; karboxamid-csoport; N-(Ci~C6)-alkil-karboxamid-, N,N-di- (Ci-C4)-alkil-karboxamid-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Cx-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6)-alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6) -alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxi-, előnyösen metoxi, egyenes vagy elágazó láncú (Cx-C6)-alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, tio- (-SH), egyenes vagy elágazó láncú (Cx-C6)-alkil-tio-, (Cx-Cg) -alkil-szulfinil-, (Ci-Cg)alkil-szulfonil-, (Cx-C6) -alkoxi-(Cx-C6) -alkil-, amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono-(Ci-C6)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N, N-di-(Cx-C6)-alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-C6) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot tartalmaz, (C6-C14) -aril-, (C6-Cx4)-aril-oxi-, (C6-Ci4) -aril- (Cx-C6) -alkil-, (C6-CX4) -aril- (Cx-C6) -alkoxi- (CxC6) -alkil-, (Ci-C6) -alkil-karbonil-, (Cx-C6)-alkil-karboniloxi-, (Cx-C6)-alkoxi-karbonil-, (Cx-C6) -alkoxi-karbonil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N,N-di- (Cx-C6) -alkilkarbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N,Ndi- (Cx-Cg) -alkoxi-karbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N-(Cx-C6)-alkil-karbonil-N-(Cx-C6)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N-(Cx-C6)-alkoxi-karbonil-N-(Cx-C6)-alkilamino-, formil-amino-, formil-csoport, ahol két közvetlenülszomszédos csoport összekapcsolódhat;X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH vagy geminálisan (ugyanazon szénatomon) szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom (-CH(OH)-);sztereoizomer-, tautomer-formáik, ezek keverékei vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása emlősökben onkózisok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletben R1-R6, A, B, C, D, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3-R6-csoportok legalább egyikének jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (CjC6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6) alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor— metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) alkilcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben R1, R2, R3, R5, r6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) -alkilén-dioxi- (ahol a második oxigénatom adott esetben R4 vagy R6 lehet), előnyösen metilén-dioxi-, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkilcsoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben R1, R2, R3, R5, r6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben R1, R2, R3, R5, r6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és a R4 jelentése metoxicsoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben Rx-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (Cg—C34)-aril- vagy (Ci~C13) — heteroaril-csoport, amely gyűrűatomként legalább 1-4 N, NH, O és /vagy S atomot tartalmaz .
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben Rx-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése (C6-C14) -aril- vagy (CiC13)-heteroaril-csoport, amely legalább egy N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz gyűrűatomként és szubsztituálatlan vagy legalább egy alábbi csoporttal szubsztituált: hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; hidroxilcsoport; (Ci-C6) -alkil-karbonil-oxi-; (Ci-C6)-alkoxi alkil-karbonil-oxi-; (Ci-Cg)-alkoxi-karbonil-oxi-; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor—metoxicsoportt al szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)—alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilcsoport.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az (I) általános képletben Rx-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituálatlan vagy hidrogénnel szubsztituált 1-fenilcsoport, 3,4-diklór-, 2- vagy 3metoxi-, 2,4-dimetoxi-, 3-nitro-, 3-trifluor-metil-, 2,3,4trimetoxi- vagy 3,4,5-trimetoxi-csoport.
- 9. (I) általános képletű vegyületek,(I) mely képletbenR1 jelentése hidrogénatom, (Ci-C6)-alkil-karbonil-, előnyösen acetil-, (Ci-Cg) -alkil-, mono- (Cj-Cg) -alkil-amino- (C1-C4) alkil-, di-(Ci-C6)-amino-(C1-C4)-alkilcsoport, ahol a két (C1-C4)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(C1-C4)-alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkil- vagy (C6-Ci4) -aril- (CiC6) -alkoxi- (C!-C6) -alkilcsoportot tartalmaz;R jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, (Ci~ Ce)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluormetoxicsoporttal szubsztituált (Ci-C6)-alkoxi-, (C2-C6)alkenil-, (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, (Ci-C6)alkoxi-, (Ci-C6)-alkoxi-karbonil-oxi-, (Ci~C6)-alkilkarbonil-oxi-, (C1-C4)-alkil-tio-, (C1-C4)-alkil-szulfinil-, (C1-C4) -alkil-szulfonil-, (C1-C4) -alkoxi- (Ci-C4)-alkil-, amino-, mono- (C1-C4)-alkil-amino-, di-(C1-C4)-alkil-amino-, ahol a két (C1-C4) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (C1-C4) alkilcsoportot, O vagy S atomot, (C6-Ci4) -aril-, (C6-Ci4) aril-oxi-, (C6-C14) -aril- (C1-C4) -alkil-, (C6-Ci4) -aril- (C1-C4) alkoxi-(C1-C4)-alkil-, (Ci-C6) -alkil-karbonil-, (Ci~C6) alkoxi-karbonil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz;A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom (mely esetben R , R4, R5 és R6 jelentése a nitrogénatom szabad elektronpárja) vagy az R3-R6-csoport egyikével szubsztituált szénatom;R3, R4, R5 és R6 jelentése amikor nitrogénatomhoz kapcsolódik egymástól függetlenül egy szabad elektronpár, vagy amikor szénatomhoz kapcsolódik akkor hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluormetilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Cx-C6)-alkoxi-, (C2-C6) -alkenil-, (C2-C6) -alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkilén-dioxi-, (Ci-C6) -alkoxi-karbonil-oxi-, (Ci~C6) -alkil-karbonil-oxi-, (C1-C4)-alkil-tio-, (C1-C4) -alkil-szulfinil-, (C1-C4) -alkilszulfonil-, karboxil-, (Ci-C6)-alkil-karboxilát-, karboxamid-, N-(C1-C4)-alkil-karboxamid-, N,N-di-(C1-C4)alkil-karboxamid-, (Ci-C6) -alkoxi- (Cx-C6)-alkil-, amino-, mono- (Ci-C6)-alkil-amino-, di- (C!-C6)-alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6) -alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N-(C1-C4)-alkilcsoportot, 0 vagy S atomot, aril-, aril-oxi-, aril-(C1-C4)-alkil-, aril(C1-C4)-alkoxi-(C1-C4)-alkil-, (Ci-C6) -alkil-karbonil-, (CiC6)-alkoxi-karbonil-, hidroxilcsoportot tartalmaz, ahol két közvetlenül szomszédos csoport összekapcsolódhat;jelentése szubsztituálatlan (Cio~Ci4) —aril— vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel, előnyösen 1- vagy 2-naftilcsoporttal teljesen vagy részlegesen szubsztituált (C10-C14) arilcsoport, vagy szubsztituálatlan (Cx—C13)—heteroaril— vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált és minden esetben legalább 1-4 N, NH, N- (Ci-Cg) -alkilcsoportot, 0 és/vagy S atomot, mint gyűrűtagot tartalmazó (C1-C13)-heteroaril-csoport, vagy szubsztituálatlan (C3~C8) -cikloalkil- vagy azonos vagy különböző szubsztituensekkel teljesen vagy részlegesen szubsztituált (C3-C8)-cikloalkil-csoport, ahol az azonos vagy különböző szubsztituensek egymástól függetlenül az alábbi csoportból kerülnek kiválasztásra: halogénatom, előnyösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; cianocsoport; egyenes vagy elágazó láncú ciano-(Ci-C6)-alkilcsoport;hidroxilcsoport; egy vagy több hidroxil-szubsztituenssel szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)alkilcsoport; karboxilcsoport; (Cx-CgJ-alkil-karboxilátcsoport; karboxamid-csoport; N- (Ci-C6)-alkil-karboxamid-, N, N-di-(Ci-C4)—alkil-karboxamid-, nitro-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)—alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkil-, egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (C4-Cg)-alkoxi-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6)-alkenil-, egyenes vagy elágazó láncú (C2-C6)-alkinil-, (C3-C8)-cikloalkil-, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxi-, előnyösen metoxi, egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg)-alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi—, tio- (SH), egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6) -alkil-tio-, (Ci-C6) -alkil-szulfinil-, (Ci-C6) -alkil-szulfonil-, (Ci-C6) alkoxi- (Ci-Cg) -alkil-, amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono-(Ci-C6)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N,Ndi-(Ci-Cg) -alkil-amino-, ahol a két (Ci-C6)-alkilcsoport együtt egy gyűrűt képezhet, amely adott esetben egy vagy több NH, N- (Ci-Cg) -alkilcsoportot, 0 vagy S atomot tartalmaz, (C6-Ci4) -aril-, (C6-C14)-aril-oxi-, (C6-C14) -aril- (Ci-C6) alkil-, (C6-Ci4)-aril-(Ci-C6)-alkoxi-(Ci-Cg)-alkil-, (Ci-C6) alkil-karbonil-, (Ci~C6) -alkil-karbonil-oxi-, (Ci-Cg)-alkoxikarbonil-, (Ci-Cg)-alkoxi-karbonil-oxi-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N,N-di- (Ci-C6) -alkil-karbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú mono- és N, N-di-(Ci~C6)-alkoxikarbonil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N-(Ci-C6)-alkilkarbonil-N-(Ci-Cg)-alkil-amino-, egyenes vagy elágazó láncú N-(Ci-C6)-alkoxi-karbonil-N-(Ci-C6)-alkil-amino-, formilamino-, formil-csoport, ahol két közvetlenül szomszédos csoport összekapcsolódhat;X jelentése oxigén- vagy kénatom, NH vagy geminálisan (ugyanazon szénatomon) szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom (-CH(OH)-);sztereoizomer és tautomer formáik és gyógyászatilag elfogadható sóik, kivéve azokat a racém (I) általános képletű vegyületeket, ahol R = R2 = R3 = R5 = r6 = hidrogénatom, X = oxigénatom vagy, ha R4 = Η, geminálisan szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom, Y = 3-karboxi-piridin-4-il- és R4 = hidrogénatom vagy metoxicsoport, és a 2-ciklopropil-karbonil-indol és 2ciklohexil-karbonil-indol vegyületeket.
- 10. Ά 9. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1-R6, A, B, C, D, X és Y jelentése a 9. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R3-R6-csoport legalább egyikének jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Cx-C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) alkilén-dioxi-, előnyösen metilén-dioxi-csoport, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~Cg) -alkilcsoport.
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R5, R6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és a R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (CiC6)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg)-alkilén-dioxi- (ahol a második oxigénatom vagy R4 vagy R lehet), előnyösen metilén-dioxi-, hidroxilcsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) -alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)-alkilcsoport.
- 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú (Ci~C6)-alkoxi-, előnyösen metoxicsoport.
- 13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyben R1, R2, R3, R5, R6, a, B, C, D, X és Y jelentése a fent megadott és R4 jelentése metoxicsoport.
- 14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyben R^R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (Cg-C^)-aril- vagy (C1-C13)-heteroaril-csoport, amely gyűrűatomként legalább 1-4 N, NH, 0 és /vagy S atomot tar-talmaz.
- 15. A 9-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése (C6-Ci4)-aril- vagy (Ci~C13)heteroaril-csoport, amely gyűrűatomként legalább egy N, NH, 0 és /vagy S atomot tartalmaz és amely szubsztituálatlan vagy legalább egy alábbi csoporttal szubsztituált: hidrogénatom, aminocsoport, halogénatom, nitro-, ciano—, egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cg) -alkoxi-, előnyösen metoxicsoport; egyenes vagy elágazó láncú (Ci-C6)-alkil-, előnyösen metilcsoport ; hidroxilcsoport; (Ci-C6)-alkil-karbonil-oxi-; (Ci~C6)-alkoxi- karbonil-oxi-; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor— metoxicsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (CiC6)-alkoxicsoport; egy vagy több halogénatommal, előnyösen trifluor-metilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó láncú (Ci-Cd-alkilcsoport.
- 16. A 9-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyben R1-R6, A, B, C, D és X jelentése a fent megadott és Y jelentése szubsztituálatlan vagy hidrogénnel, 3,4-diklór-, 2- vagy 3-metoxi-, 2,4-dimetoxi-, 3-nitro-, 3trifluor-metil-, 2,3,4-trimetoxi- vagy 3,4,5-trimetoxicsoporttal szubsztituált 1—fenilcsoport.
- 17. (I) általános képletű vegyületek,(I) mely képletbenA, B, C, D, X, Y és R1-R6 jelentése a 9. igénypontban megadott, beleértve azon (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 = R2 = R - R = R = hidrogénatom, X = oxigénatom vagy ha R4 = H, geminálisan szubsztituált hidroxilcsoport és hidrogénatom, Y = 3~karboxi-piridin-4-il- és R4 = hidrogénatom vagy metoxicsoport, és a 2-ciklopropil-karbonil-indol és a 2-ciklohexil-karbonilindol vegyületek gyógyszerként, különösen tumorellenes szerekként történő alkalmazásra.
- 18. A 10-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként, különösen tumorellenes szerekként történő alkalmazásra.
- 19. A 9-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása emlősökben antimitotikus hatással rendelkező gyógyszerkészítmény előállítására.
- 20. A 9-16. igénypontok bámelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása emlős sejtekben tubulin polimerizáció közvetlen és/vagy közvetett gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
- 21. A 9-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása emlősökben, előnyösen emberben tu—mor rendellenességek orális, parenterális vagy topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 22. Eljárás a 9-16. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy megfelelő, 1-N-védett indol- vagy heteroindolszármazékot lítiummal, majd Z-CO-Y általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Z jelentése egy alkalmas kilépő csoport, mint pl. halogénatom, vagy H-CO-Y képletű vegyülettel reagáltatunk, így a megfelelő metanon-származékhoz vagy a megfelelő tercieralkoholhoz jutunk, mely utóbbit, kívánt esetben metanon-származékká oxidálunk,b) ha szükséges a védőcsoportot eltávolítjuk, ésc) ha szükséges a reaktív csoportokat tovább reagálhatjuk önmagában ismert eljárásokkal.
- 23. Legalább egy 9-16. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt.
- 24. Legalább egy 9-16. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiseget tartalmazó tumorellenes szer, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt.
- 25. Eljárás a 23. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 9-16. igénypont szerinti vegyületet, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt, szokásos gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 26. Eljárás a 24. igénypont szerinti tumorellenes szer előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 9-16. igénypont szerinti vegyület hatásos mennyiségét, ha szükséges szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal és/vagy kötőanyagokkal együtt, szokásos gyógyszerformává alakítunk.
- 27. A 23. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely orálisan, perorálisan vagy topikálisan adagolható egy emlősnek.
- 28. A 24. igénypont szerinti tumorellenes szer, amely orálisan, perorálisan vagy topikálisan adagolható egy emlősnek.A meghatalmazott:Dr Láiíg Tivaáarne szabadalmi ügyvivőS.B.G. & K. Szabad almi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099Cl
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000120852 DE10020852A1 (de) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
| DE2001102629 DE10102629A1 (de) | 2001-01-20 | 2001-01-20 | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
| PCT/EP2001/004783 WO2001082909A2 (de) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | 2-acyl-indolderivate und deren verwendung als antitumormittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300480A2 true HUP0300480A2 (hu) | 2003-06-28 |
| HUP0300480A3 HUP0300480A3 (en) | 2006-04-28 |
Family
ID=26005501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300480A HUP0300480A3 (en) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | 2-acyl indol derivatives and their use as anti-tumour agents |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020091124A1 (hu) |
| EP (1) | EP1276720B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004501092A (hu) |
| KR (1) | KR20030024661A (hu) |
| CN (1) | CN1286810C (hu) |
| AR (1) | AR029915A1 (hu) |
| AT (1) | ATE348805T1 (hu) |
| AU (1) | AU783459B2 (hu) |
| BG (1) | BG107309A (hu) |
| BR (1) | BR0110414A (hu) |
| CA (1) | CA2407677A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20023544A3 (hu) |
| DE (1) | DE50111690D1 (hu) |
| EE (1) | EE200200607A (hu) |
| GE (1) | GEP20063751B (hu) |
| HK (1) | HK1054549B (hu) |
| HR (1) | HRP20020940A2 (hu) |
| HU (1) | HUP0300480A3 (hu) |
| IL (1) | IL152477A0 (hu) |
| IS (1) | IS6594A (hu) |
| MX (1) | MXPA02010627A (hu) |
| NO (1) | NO20025150L (hu) |
| NZ (1) | NZ522246A (hu) |
| PL (1) | PL358877A1 (hu) |
| RU (1) | RU2002132253A (hu) |
| SK (1) | SK15432002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001082909A2 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1431999A (zh) | 2000-05-31 | 2003-07-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 具有血管损伤活性的吲哚衍生物 |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| DE10152306A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-07-24 | Asta Medica Ag | 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| US7125906B2 (en) | 2002-04-03 | 2006-10-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives having anti-angiogenetic activity |
| UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
| TW200400177A (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| SE0300908D0 (sv) * | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
| EP1694671A2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases |
| TW200611695A (en) | 2004-06-09 | 2006-04-16 | Glaxo Group Ltd | Pyrrolopyridine derivatives |
| EA200700807A1 (ru) * | 2004-10-05 | 2007-08-31 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Новые циклические и ациклические пропеноны для лечения заболеваний цнс |
| US8278290B2 (en) * | 2005-02-14 | 2012-10-02 | Biononics Limited | Tubulin polymerisation inhibitors |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| EP1910367A2 (en) * | 2005-05-20 | 2008-04-16 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or triazine fused bicyclic metalloprotease inhibitors |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| FR2950053B1 (fr) | 2009-09-11 | 2014-08-01 | Fournier Lab Sa | Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
| WO2014033497A1 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-azaindole compounds with anticancer and antiangiogenic activities |
| US9353150B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-05-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment |
| US10201623B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-02-12 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
| EP3233797B1 (en) * | 2015-01-18 | 2019-05-08 | SRI International Inc. | Map4k4 (hgk) inhibitors |
| CN104945376B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-03-15 | 安徽理工大学 | 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| CN107722013B (zh) * | 2016-08-11 | 2021-01-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| WO2020247054A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| US12030888B2 (en) | 2021-02-24 | 2024-07-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
| CN116262721A (zh) * | 2023-01-12 | 2023-06-16 | 浙江师范大学 | 一种二氢吲哚衍生物及吲哚衍生物的制备方法及产品 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660430A (en) * | 1969-11-04 | 1972-05-02 | American Home Prod | 2-substituted-3-arylindoles |
| US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
| DK3375A (hu) * | 1974-01-25 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| WO1998011101A2 (en) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed n-aclyindoles as antitumor agents |
| AP9801302A0 (en) * | 1997-07-23 | 2000-01-23 | Pfizer | Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents.. |
-
2001
- 2001-04-27 PL PL01358877A patent/PL358877A1/xx unknown
- 2001-04-27 NZ NZ522246A patent/NZ522246A/en unknown
- 2001-04-27 IL IL15247701A patent/IL152477A0/xx unknown
- 2001-04-27 HU HU0300480A patent/HUP0300480A3/hu unknown
- 2001-04-27 CN CNB018104762A patent/CN1286810C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 HK HK03105237.9A patent/HK1054549B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 SK SK1543-2002A patent/SK15432002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 HR HR20020940A patent/HRP20020940A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 MX MXPA02010627A patent/MXPA02010627A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 JP JP2001579784A patent/JP2004501092A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-27 AT AT01947247T patent/ATE348805T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 US US09/843,139 patent/US20020091124A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 EP EP01947247A patent/EP1276720B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 EE EEP200200607A patent/EE200200607A/xx unknown
- 2001-04-27 CA CA002407677A patent/CA2407677A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 WO PCT/EP2001/004783 patent/WO2001082909A2/de active IP Right Grant
- 2001-04-27 RU RU2002132253/04A patent/RU2002132253A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 DE DE50111690T patent/DE50111690D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 AU AU68984/01A patent/AU783459B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 BR BR0110414-4A patent/BR0110414A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CZ CZ20023544A patent/CZ20023544A3/cs unknown
- 2001-04-27 AR ARP010102016A patent/AR029915A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 KR KR1020027014523A patent/KR20030024661A/ko not_active Ceased
- 2001-04-27 GE GE5060A patent/GEP20063751B/en unknown
-
2002
- 2002-10-24 US US10/279,123 patent/US20030158216A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-25 IS IS6594A patent/IS6594A/is unknown
- 2002-10-25 NO NO20025150A patent/NO20025150L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-25 BG BG107309A patent/BG107309A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0300480A2 (hu) | 2-Acil-indol-származékok és tumorellenes szerként történő alkalmazásuk | |
| KR101873672B1 (ko) | Ｉｄｏ１ 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-２,５-디온 유도체, 제약 조성물 및 방법 | |
| JP4795237B2 (ja) | Ｎ−置換ピラゾリル−アミジル−ベンズイミダゾリルｃ−Ｋｉｔ阻害剤 | |
| US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| US7485658B2 (en) | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors | |
| WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
| HUP0100225A2 (hu) | Karboxamido-tiazol-származékok, előállításuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| Sandeep et al. | Design and synthesis of novel indolizine analogues as COX-2 inhibitors: Computational perspective and in vitro screening | |
| KR20160017039A (ko) | 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도 | |
| JP2023514280A (ja) | ｓｅｔｄ２阻害剤、および関連する方法と使用（併用療法を含む） | |
| WO2015189799A1 (en) | Compounds comprising 1,1',2,5'-tetrahydrospiro[indole-3,2'-pyrrole]-2,5'-dione system as inhibitors p53-mdm2 protein-protein interaction | |
| CN108366979A (zh) | 与泛素化－蛋白酶体系统有关的化合物及医药组合物 | |
| JP2024516429A (ja) | メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法およびその適用 | |
| JP2005516895A (ja) | 腫瘍の治療のための２−アシルインドールの使用 | |
| CA2672190C (en) | 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands | |
| EP3307724B1 (en) | (z)-2-(1h-indol-3-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)acrylonitrile derivatives and related compounds with lysosome inhibitory and anti-mitotic activity for treating hyperproliferative diseases | |
| CN105616408A (zh) | 吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物作为IDO抑制剂的用途 | |
| KR101680455B1 (ko) | N-페닐-n''-페녹시카르보닐-페닐설폰하이드라자이드 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TWI841598B (zh) | 用於治療雌激素受體陽性乳癌之組合療法 | |
| JPWO2021168313A5 (hu) | ||
| DE10020852A1 (de) | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel | |
| HK40084091A (en) | Setd2 inhibitors and related methods and uses, including combination therapies | |
| DE10102629A1 (de) | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |