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CN104945376B - 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 - Google Patents

一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 Download PDF

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CN104945376B CN201510405731.9A CN201510405731A CN104945376B CN 104945376 B CN104945376 B CN 104945376B CN 201510405731 A CN201510405731 A CN 201510405731A CN 104945376 B CN104945376 B CN 104945376B
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朱慧芝
冯承涛
罗再刚
钱元元
吴松松
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种如下式(C)的一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，以R1取代吲哚(A)与R2取代硝基烯(B)为原料，铈盐为催化剂，在有机溶剂中，进行酰基化反应。本发明采用更为稳定、廉价的铈盐为催化剂，反应无需进行绝对无水处理，也无需惰性气体保护，即可直接进行酰基化反应，反应条件较为温和，收率高。

Description

一种3-芳酰基吲哚化合物的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种R1取代的2-(2-吡啶基)-1H-吲哚与R2取代的硝基烯在稀土金属催化剂催化下，于有机溶剂中，发生酰基化反应，直接制备3-芳酰基吲哚化合物的合成方法。
背景技术
吲哚类化合物是一种重要生物碱，吲哚结构单元广泛存在于各类天然产物及药物中，具有多样的生物活性。尤其3-芳酰基吲哚化合物，其可用作血小板活化因子抗结剂、微小管抑制剂及市售有止痛消炎作用的pravodoline和止吐作用的rameosetron盐酸盐。
传统合成3-酰化吲哚的方法主要有(1)Friedel–Crafts反应，(2)Vilsmeier–Haack反应，(3)二环烯或N-(α-氯代)-吡啶盐与吲哚反应，(4)钌或铁催化的吲哚C3位与N-甲基苯胺做羰基等同物的酰化反应，(5)钯催化的吲哚和腈类的加成反应，(6)当量铜盐为促进剂，α-酮酸为酰基化试剂对吲哚C3位的酰化反应。这些传统的吲哚酰基化反应通常要求严格的除水、使用定量的路易斯酸促进剂、需在吲哚的N上引入保护基团、或使用大量危害环境的POCl3，且不兼容羟基、二甲氨基等敏感性取代基。因此开发新型的吲哚酰基化反应，对充实完善吲哚衍生物研究体系、筛选新型药物先导化合物等问题具有重要的理论和实际意义。
Lewis酸在有机合成中具有重要作用，由于许多Lewis酸的活性易受氧气和水的影响，从而使用情况受到限制。CeCl3是Lewis酸一种，但价格便宜，毒性较低，性质稳定且对空气及水均不敏感，具有更好的应用价值及前景。
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种经济简便，反应条件温和，操作步骤简单，收率高的3-芳酰基吲哚化合物的制备新方法；本发明选用具耐水、低毒和廉价易得等优点的CeCl3为催化剂，于温和条件下，实现R1取代的2-(2-吡啶基)-1H-吲哚与R2取代的硝基烯发生酰基化反应，开发出一种高效的3-芳酰基吲哚化合物的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，R1取代的2-(2-吡啶基)-1H-吲哚(A)与R2取代的硝基烯(B)在稀土金属催化剂催化下于空气环境中，酰基化反应，直接制备3-芳酰基吲哚化合物(C)。反应温度筛选为120℃，反应时间为12小时；反应方程式为:
其中：R1、R2表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基、氨基、氨甲基、氰基、苯基、取代芳基、取代杂芳基。
其中卤素为氟、氯、溴、碘。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，反应的溶剂是甲醇、异丙醇、水、乙醇中一种。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，溶剂优选为乙醇。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，所述稀土金属催化剂为七水氯化铈、无水氯化铈、硝酸铈、硫酸铈、乙酸铈、三氟甲磺酸铈、碳酸铈、氧化铈中的一种。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，铈盐优选为七水氯化铈。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，稀土金属催化剂用量为反应物R1取代的吲哚化合物(A)的10mol％。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，反应温度优选为120℃，反应时间优选为12小时。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的合成方法，其特征在于，R1取代的吲哚化合物、硝基烯、铈盐摩尔比为1:1.5:0.1。
根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，无需使用惰性气体保护，于空气中即可直接进行。
本发明中所使用的稀土金属催化剂可以直接购买得到。本方法与文献中报道的其他方法相比，使用具耐水、低毒和廉价易得等优点的CeCl3·7H2O为催化剂，反应条件温和，易于操作，反应使用乙醇为有机溶剂，可回收使用，污染更少。因此，本方法对反应条件的要求较低，适用范围广，与已知方法相比优势明显，具有潜在广泛的应用前景。
具体实施方式
通过下述方式将有助于理解本发明，但并不限制本发明内容。
实施例1
4-甲基-β-硝基苯乙烯与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol),反应物B(48.9mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，分离收率74.75％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.06(s,1H),8.57(d,J＝4.2Hz,1H),7.82-7.78(m,3H),7.51(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.14(m,4H),7.10-7.06(m,1H),2.38(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ193.5,149.1,148.7,143.4,138.8,137.0,136.6,135.1,130.2,129.0,128.9,124.5,123.8,123.1,121.6,121.4,114.5,111.5,21.6.
实施例2
(E)-N,N-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)苯胺与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol)),反应物B(57.6mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，分离收率71.72％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ0.63(s,1H),8.57(d,J＝4.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,3H),7.56-7.37(m,3H),7.24-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),3.02(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.2,153.4,149.3,148.7,136.8,136.6,134.9,132.6,129.0,126.7,123.7,123.5,122.7,121.5,120.8,115.3,111.3,110.5,40.0.
实施例3
4-氯-β-硝基苯乙烯与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol)),反应物B(57.7mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，分离收率82.21％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.4(s,1H),8.6(d,J＝3.2Hz),1H,7.85-7.80(m,3H),7.59-7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.36-7.35(m,J＝8.20Hz,2H),7.29-7.21(m,2H),7.14-7.10(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.2,149.0,148.7,139.2,138.9,138.1,136.8,134.9,131.4,128.8,128.6,124.5,124.1,123.4,121.8,121.5,113.8,111.6.
实施例4
4-氟-β-硝基苯乙烯与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol)),反应物B(50.1mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4:1，分离收率80.04％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ11.06(s,1H),8.59(d,J＝4.3Hz,1H),7.90-7.87(m,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.13-7.09(m,1H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.0,166.6,164.1,149.0,148.9,139.2,136.6,136.1,136.0,135.1,132.6,132.5,128.7,124.7,124.0,123.3,121.6,121.5,115.5,115.2,114.0,111.6.
实施例5
4-甲氧基-β-硝基苯乙烯与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol),反应物B(53.5mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4:1，分离收率81.70％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.8(s,1H),8.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.16(m,J＝8.1Hz,2H),7.10-7.07(m,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),3.85(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.6,163.3,149.2,148.8,138.2,136.7,135.0,132.48,132.41,128.9,124.3,123.8,123.1,121.5,121.3,144.6,113.5,111.5,55.4.
实施例6
3-氯-β-硝基苯乙烯与2-(2-吡啶基)-1H-吲哚，溶剂乙醇
厚壁耐压反应管中依次加入CeCl3·7H2O(7.5mg,0.02mmol)，反应物A(38.8mg,0.2mmol),反应物B(57.7mg,0.3mmol)；之后加入溶剂乙醇2ml，放入120℃油浴中反应12h。TLC检测反应完全后，用柱层析分离提纯，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝4:1，分离收率82.21％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.75(s,1H),8.61(d,J＝4.1Hz,1H),7.85-7.80(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.44(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.22-7.19(m,1H),7.15-7.11(m,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ192.0,149.0,148.8,141.5,139.8,136.6,135.0,134.5,132.3,129.7,129.6,128.7,128.2,124.7,124.2,123.5,121.9,121.6,113.7,111.6.

Claims (8)

1.一种3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，R1取代的2-(2-吡啶基)-1H-吲哚、R2取代的硝基烯为原料，铈盐为催化剂，在有机溶剂中加热发生酰化反应，反应方程式如下：
其中：
R1、R2表示氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基、氨基、氨甲基、氰基、苯基、取代芳基、取代杂芳基；卤素为氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，反应的溶剂是甲醇、异丙醇、水、乙醇中一种。
3.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，溶剂优选为乙醇。
4.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，所述稀土金属催化剂为七水氯化铈、无水氯化铈、硝酸铈、硫酸铈、乙酸铈、三氟甲磺酸铈、碳酸铈、氧化铈中的一种。
5.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，铈盐优选为七水氯化铈。
6.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，稀土金属催化剂用量为反应物R1取代的吲哚化合物(A)的10mol％。
7.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，反应温度优选为120℃，反应时间优选为12小时。
8.根据权利要求1所述的3-芳酰基吲哚化合物的有机合成方法，其特征在于，R1取代的吲哚化合物、硝基烯、铈盐摩尔比为1:1.5:0.1。
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