HUP0204458A2 - Alfa-2-antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Alfa-2-antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekInfo
- Publication number
- HUP0204458A2 HUP0204458A2 HU0204458A HUP0204458A HUP0204458A2 HU P0204458 A2 HUP0204458 A2 HU P0204458A2 HU 0204458 A HU0204458 A HU 0204458A HU P0204458 A HUP0204458 A HU P0204458A HU P0204458 A2 HUP0204458 A2 HU P0204458A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- phenyl
- alkoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 title description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 107
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 60
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 22
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- -1 1-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- YEGLCEJPSSYEQE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound CCC1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 YEGLCEJPSSYEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- KJQWJHXJHKKTTD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4N=C4C=CC=CC4=3)=CC=2)CCN1CC1=CC=CC=C1 KJQWJHXJHKKTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N norbornane Chemical group C1CC2CCC1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- YAPCYKZPQAMZQI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C)C(C)=NC2=CC=CC=C12 YAPCYKZPQAMZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLIOUCZCOQHOPO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-propan-2-ylquinolin-4-amine Chemical compound CC(C)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 JLIOUCZCOQHOPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXVCYRBPPBQKEN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C#N)C=NC2=CC=CC=C12 BXVCYRBPPBQKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSUPSFCOOLCORC-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C(OC)=CC=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 QSUPSFCOOLCORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- YTMDIHJFKUKUBO-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-diethoxy-4-morpholin-4-ylphenyl)acridin-9-amine Chemical compound CCOC=1C=C(NC=2C3=CC=CC=C3N=C3C=CC=CC3=2)C(OCC)=CC=1N1CCOCC1 YTMDIHJFKUKUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVWWUTHVDJHKIR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 LVWWUTHVDJHKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- QYNDZEYXHRVXBK-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C=12CC(C)CCC2=NC2=CC=C(C)C=C2C=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 QYNDZEYXHRVXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHXSDKWBFNFFHS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C=12CC(C)CCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 VHXSDKWBFNFFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKIZKMFJTXEUHC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 MKIZKMFJTXEUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZBPAEYFMVRUNB-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,8-dimethyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound CCC1=C(C)N=C2C(C)=CC=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 GZBPAEYFMVRUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAUGYWORANWRRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methoxy-2-methyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound CCC1=C(C)N=C2C=CC(OC)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 NAUGYWORANWRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUYKGBPLYMVLEY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(6-chloro-2-methoxyacridin-9-yl)amino]phenyl]-n,n-diethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(CC)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC(Cl)=C2)C2=NC2=CC=C(OC)C=C12 DUYKGBPLYMVLEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMXAKWQIZRUKOE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(7-chloro-2-methylquinolin-4-yl)amino]phenyl]-n,n-diethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(CC)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC(Cl)=CC=C12 XMXAKWQIZRUKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWLIQWZZBMOLAS-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC(F)=C12 WWLIQWZZBMOLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QBWOIBYDCCMTKF-UHFFFAOYSA-N n-(4-piperidin-1-ylphenyl)acridin-9-amine Chemical compound C1CCCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 QBWOIBYDCCMTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHMTVZXBRVBKJJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C1CC1N1CCN(C=2C=CC(NC=3C4=CC=CC=C4N=C4C=CC=CC4=3)=CC=2)CC1 ZHMTVZXBRVBKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPXJYPKLTDRTNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin-9-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(CCCC2)C2=NC2=C1CCCC2 CPXJYPKLTDRTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FXCDZMFOKWHQFP-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-2,4-dihydroacridin-9-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C2C(C)(C)CC(C)(C)CC2=NC2=CC=CC=C12 FXCDZMFOKWHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VBDVCLHMPVSOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(acridin-9-ylamino)phenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 VBDVCLHMPVSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDFIRHZOIKFLQJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-7,8,9,10-tetrahydro-6h-cyclohepta[b]quinolin-11-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(CCCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 LDFIRHZOIKFLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- BPXINCHFOLVVSG-UHFFFAOYSA-N 9-chloroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 BPXINCHFOLVVSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 8
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(=O)CC1 VGVHNLRUAMRIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- KGIGZIBMXZQUSF-UHFFFAOYSA-N n-(4-piperazin-1-ylphenyl)acridin-9-amine Chemical compound C1CNCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 KGIGZIBMXZQUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GZNDUKANJZIZOT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GZNDUKANJZIZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012305 Alpha 2A adrenoceptor Human genes 0.000 description 4
- 108050002822 Alpha 2A adrenoceptor Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCBr RGHQKFQZGLKBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexan-4-ol Natural products CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZZFBGCPKCNLJGO-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-4,10-dihydro-2h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CC(C)(C)CC2(C)C ZZFBGCPKCNLJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGPLAXFUDTWHRS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCCC1 SGPLAXFUDTWHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDDHSGQVDAQEA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]ethyl acetate Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCOC(C)=O JFDDHSGQVDAQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZPDMTWJWCKXNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)phenyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 GZPDMTWJWCKXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYOWXNNSIGCCX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-amino-2-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)phenyl]piperazin-1-yl]ethyl acetate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 SCYOWXNNSIGCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNNMVJASWLOYHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3,4,10-tetrahydro-1h-acridin-9-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCC(C)C2 LNNMVJASWLOYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDNYHSBEVKAHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propan-2-yl-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(C)C)=C(C)N=C21 AJDNYHSBEVKAHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBNLMAXLHADNEU-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C#N)=CNC2=C1 RBNLMAXLHADNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IYPJWKLHPNECFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008841 Alpha 2B adrenoceptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000738 Alpha 2B adrenoceptor Proteins 0.000 description 2
- 102000012563 Alpha 2C adrenoceptor Human genes 0.000 description 2
- 108050002082 Alpha 2C adrenoceptor Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- GOVQEKRSQZBPAX-UHFFFAOYSA-N [1-[4-(acridin-9-ylamino)phenyl]piperidin-3-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)CCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 GOVQEKRSQZBPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DMIFFKCVURTPTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)C)C(C)=O DMIFFKCVURTPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- ASJSNRRPCZXGRL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(CCCC2)C2=NC2=CC=CC=C12 ASJSNRRPCZXGRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZKGUNQLVFEEBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 QZKGUNQLVFEEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKABNRMTNPWHBD-ZWDAVXSWSA-N (6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-9-[(2-phenylimidazol-1-yl)methyl]-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N1C=CN=C1C1=CC=CC=C1 VKABNRMTNPWHBD-ZWDAVXSWSA-N 0.000 description 1
- CVEXTAUZJWYDJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,10-Tetrahydro-9(2H)-acridinone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1CCCC2 CVEXTAUZJWYDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBGUIYZJJRPMN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(acridin-9-ylamino)phenyl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 ATBGUIYZJJRPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SFGWSUNUVDPPJG-UHFFFAOYSA-N 2,5-diethoxy-4-morpholin-4-ylaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(N)C(OCC)=CC(N2CCOCC2)=C1OCC SFGWSUNUVDPPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAASZYIQFCQJH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2,6-dimethyl-n-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]quinolin-4-amine Chemical compound CCC1=C(C)N=C2C=CC(C)=CC2=C1NC(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 CEAASZYIQFCQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJBXWZOABNBLN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-3-propan-2-ylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(C(C)C)=C(C)N=C21 KPJBXWZOABNBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAIROMRVBVWSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC(Cl)=C21 HQAIROMRVBVWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAYQAAGRRCPNBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-1,6-dimethyl-2h-quinoline Chemical compound CC1=CC=C2N(C)CC(CC)=C(Cl)C2=C1 RAYQAAGRRCPNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSVJLZUHFLSOJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-2,8-dimethylquinoline Chemical compound CC1=CC=CC2=C(Cl)C(CC)=C(C)N=C21 SXSVJLZUHFLSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYOOCUSHJBZEBU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C(CC)=C(C)N=C21 MYOOCUSHJBZEBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYLCUAZZANAFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-6-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(Cl)C(CC)=C(C)N=C21 ZJYLCUAZZANAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXMIOZRXOIQHX-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C=NC2=C1 HCXMIOZRXOIQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAVOYRCCWLRTMS-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCNCC1 VAVOYRCCWLRTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPFLKSTVNSAYJV-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-1,1,3,3-tetramethyl-2,4-dihydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(C)(C)CC(C)(C)C3)C3=NC2=C1 RPFLKSTVNSAYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKRJWKBUMHLLS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(CC(C)CC3)C3=NC2=C1 SIKRJWKBUMHLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLKZYVOSAHXFR-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-4-methoxyacridine Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(OC)=CC=CC3=C(Cl)C2=C1 MMLKZYVOSAHXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBZVWABPSHNPIK-UHFFFAOYSA-N Ethyl-2-amino-1-cyclohexene-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)CCCC1 JBZVWABPSHNPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- USWHAGXAEYXPBX-UHFFFAOYSA-N N-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-3-azatetracyclo[10.2.1.02,11.04,9]pentadeca-2,4,6,8,10-pentaen-10-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C2CC3CC2)C3=NC2=CC=CC=C12 USWHAGXAEYXPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- FWNGNKUHCCSCRJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCOC(C)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCOC(C)=O FWNGNKUHCCSCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005521 dexmedetomidine injection Drugs 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C#N)C(=O)OCC KTMGNAIGXYODKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSKRAIDJMJSRJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-anilino-2-cyanoprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CNC1=CC=CC=C1 SSKRAIDJMJSRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- IHBKDAUSAHOUAN-UHFFFAOYSA-N n-(4-morpholin-4-ylphenyl)acridin-9-amine Chemical compound C1COCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 IHBKDAUSAHOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOJDKJGJUVAORM-UHFFFAOYSA-N n-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)acridin-9-amine Chemical compound C1CCCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 NOJDKJGJUVAORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKJFMEQTIWVLCD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-methylpiperidin-1-yl)phenyl]acridin-9-amine Chemical compound C1CC(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 SKJFMEQTIWVLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N norcamphor Chemical compound C1C[C@@H]2C(=O)C[C@H]1C2 KPMKEVXVVHNIEY-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületek, azok gyógyászatiszempontból elfogadható sói és észterei alkalmazására vonatkozik olyanbetegségek és kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyszergyártásában, ahol az alfa-2-adrenoceptorok antagonistái kezeléscéljából alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R1 jelentésehidrogénatom vagy alkilcsoport; mindegyik R2 jelentése egymástólfüggetlenül többek között hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-,alkenil-, alkoxi-, halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, NH2, alkil-amino-csoport; A jelentése benzolgyűrű vagy cikloalkilcsoport; ha Abenzolgyűrűt jelent, akkor mindegyik R3 jelentése egymástólfüggetlenül, többek között hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-,alkenil-, alkoxi-, halogén-alkil-csoport, nitrocsoport, NH2, alkil-amino-csoport; ha A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkormindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport,halogénatom, alkil-, alkoxi-, mono- vagy dialkil-amino- vagy hidroxi-alkil-csoport; R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhezkapcsolódnak, többek között egy (a) általános képletű csoportotalkotnak, ahol X jelentése oxigénatom vagy =NR6 csoport; R6 jelentésetöbbek között hidrogénatom, hidroxilcsoport, NH2, alkil-,alkenilcsoport; Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül, többekközött hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, alkil-, alkenil-,NH2 vagy CN-csoport; vagy Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkalegyütt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált, adott esetbenszubsztituált benzolgyűrűt alkotnak; vagy Ra és Rb azokkal agyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált, adottesetben szubsztituált 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkot;vagy Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhezkapcsolódnak, kondenzált, adott esetben szubsztituáltbiciklo[2,2,1]heptán-gyűrűt alkotnak; vagy Ra és Rb azokkal agyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5- vagy6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely egy =NR11 általános képletűheteroatomot tartalmaz, és amely adott esetben szubsztituált; R11jelentése többek között hidrogénatom vagy alkilcsoport vagyfenilcsoport; m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és t értéke 0, 1, 2 vagy 3. Atalálmány az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó újvegyületekre is vonatkozik. Ó
Description
04458
ALFA-2-ANT AGONIST A HATÁSÚ KINOLINSZÁRMAZÉKOK E
V < WnuíiKx: C «-«KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A találmány gyógyászati szempontból hatásos kinolinszármazékokra, továbbá gyógyászati szempontból elfogadható sóikra és észtereikre, valamint alfa-2-antagonista hatóanyagként való alkalmazásukra vonatkozik.
Egyes alfa-adrenerg hatást mutató vegyületek az irodalomból jól ismertek. Az ilyen vegyületek felhasználhatók a perifériás rendszer és a központi idegrendszer (CNS) sokféle betegségének és kóros állapotának a kezelésére.
Az alfa-adrenerg receptorokat alfa-1- és alfa-2-adrenoceptorokra osztályozzuk; ezek mindegyike további altípusokat (szubtípusokat) foglal magában. Ennek megfelelően az emberben található alfa-2-adrenoceptorokat három farmakológiái altípusra osztjuk, amelyek alfa-2A-, alfa-2B- és alfaC-adrenoceptorok néven ismertek. Egy negyedik altípus, az alfa-2D-adrenoceptor található a patkányban, szarvasmarhában és sertésben: ez megfelel az emberben megtalálható alfa-A-adrenoceptomak. Ezek az altípusok emberi és állati szövetekben meghatározott eloszlásban vannak jelen. így például az alfa-2C-adrenoceptorok a CNS-ben koncentrálódnak, és úgy látszik, hogy különböző CNS-közvetítette viselkedési és fiziológiai válasz modulálásában (módosításában) játszanak szerepet.
Jelenleg is ismertek olyan vegyületek, amelyek egyik fentebb említett alfa-2 altípusra sem specifikusak, és másrészt olyan vegyületek, amelyek bizonyos alfa-2 altípusokra specifikusak. így például az atipamezol nemspecifikus alfa-2-antagonista. Az atipamezolt például a következő irodalmi helyeken közölték: EP-A-183 492 számú szabadalmi dokumentum (v.ö. XV. vegyület, valamint A. Haapalinna és munkatársai: Naunyn-Schimiedeberg Arch. Pharmacol., 356, 570-582 (1997); 5 902 807 számú US szabadalom, amelyben olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek az alfa-2C altípussal
97424-4301 TEL/kov
-2szemben szelektív antagonisták, és elmebetegségek, például stressz által előidézett elmezavarok kezelésében alkalmazhatók. Ilyen anyagok például az MK-912 és a BAM-1303 jelű vegyületek. Tovbbá a WO-A-99 28300 számú szabadalmi dokumentumban olyan szubsztituált imidazolszármazékokat közölnek, amelyek az alfa-2B vagy 2B/2C adrenoceptorokkal szemben agonista-szerü hatást fejtenek ki. A fentebb idézett valamennyi dokumentum közléseit hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.
Ami a kinolinszármazékokat illeti [Mikhailitsyn F. S. és munkatársai: medicinskajaparazitologija I parazitamye bolezni, 5, 55-7 (1991) és Cain F. C. és munkatársai: J. Med. Chem., 20(8), 987-996 (1977)], például rákellenes és/vagy parazitaellenes akridinszármazékokat közöltek. Továbbá Adams és munkatársai [Mól. Pharm. 27, 480-491 (1985)] közölték, hogy dikinolin-, diakridinszármazékok és számos monoakridinszármazék képes kötődni a patkányagban lévő alfa-1-, alfa-2- és béta-adrenoceptorokhoz.
A következőkben a találmányt röviden összefoglaljuk.
A találmány egyik célja további alfa-2-adrenoceptor-antagonisták kidolgozása, amelyek a perifériás vagy központi idegrendszer olyan betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére alkalmazhatók, ahol alfa-2-antagonisták alkalmazása indokolt, ennek megfelelően a találmány egyik tárgya további vegyületek kifejlesztése, amelyek alfa-2-antagonista hatóanyagként emlősállatok, például emberek és állatok kezelésében felhasználhatók.
A találmánynak egy másik célja további vegyületek kifejlesztése, amelyek szelektív alfa-2C-antagonista hatóanyagokként a központi idegrendszer különböző betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére alkalmazható olyan esetekben, amikor az alfa-2C-antagonisták használata indokolt.
Az alábbiakban rövid magyarázatot fűzünk a rajzokhoz.
Az 1. ábra atipamezol és az 1. vegyület hatásait mutatja a dexmedeto-3midin-kiváltotta csökkent helyzetváltoztatásra.
A 2. ábra atipamezol és 1. vegyület hatásait mutatja egy kényszerített úszási tesztben BALB/c egereken.
Az alábbiakban a találmányt részletesen ismertetjük.
A találmány egyik megvalósítása az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit és észtereiét eredményezi, ahol az (I) általános képletben
Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, monovagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
A jelentése benzolgyürű vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
ha A jelentése benzolgyürű, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, 1-6 szénatomos alkil-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO csoport;
ha A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)amino-csoport vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
R4 és R5 együttvéve azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű csoportot alkotnak, ahol X jelentése oxigénatom vagy -NR6 csoport; Ré jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, NH2,
-4*
1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport; CN-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-, NH2-CO-csoport; monovagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, (hidroxi)(l-6 szénatomos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, ahol a fenil-, naftil- vagy benzilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, NH2, 1-6 szenatomos alkil-, 1-6 szenatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino- vagy halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1 vagy 2; jelentése a fenti; és r értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy
R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-imidazolil-, 1-imidazolinil- vagy 1-triazolil-csoportot képez, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 R7 szubsztituensként egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy NH2 csoporttal szubsztitualva lehet, vagy
R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése -SO2R8 csoport; R4 és R5 közül a másiknak a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, ahol a fentil-, naftil- vagy benzilcsoport adott esetben 1-3 R9 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szén ········** w ·«······
-5 - ..........
atomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy CN-csoport; vagy
Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 R’3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén( 1-6 szénatomos alkil)-, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoporttal vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-S-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO- csoporttal szubsztituálva lehet;
Ra és Rb azon gyűrűs szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 Rio szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy
Ra és Rb azon gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált biciklo[2,2,l]heptán-gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet; vagy
Ra és Rb azon gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amelynek egy =NRh általános képletű gyürüheteroatomja van, és amely heterociklusos gyűrű adott esetben 1-3 fentebb meghatározott Rio szubsztituenssel szubsztituálva lehet; Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos
-6alkilcsoport; vagy Rn fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 1-3 Ri2 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és t értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan betegségek vagy kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására, ahol az alfa-2-antagonisták hatásosak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek alább következő, (l)-től (18)-ig terjedő alcsoportjai vehetők számításba önmagukban vagy egymással alkotott bármilyen kombinációban:
(1) A jelentése benzolgyürű;
(2) A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
(3) Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkiljamino-csoport; (1-6 szénatomos alkil)-S— vagy CN-csoport; például hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; például hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol a fenti 1-3 szénatomos alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó láncú, 1-3 szénatomos csoport lehet;
(4) Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely szubsztituálatlan vagy
-7 1, vagy 2, például egy R’3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2 csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-CO-, NH2-CO-csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil-karbamoil)-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, például hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, így például halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet;
(5) Ra és Rb azon gyűrűszénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt is alkothat, amely adott esetben 1-4, például 1 vagy 2, így például egy Rlo szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
(6) Ra és Rb azon gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak kondenzált biciklo[2,2,l]heptán gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4, például 1 vagy 2, így például egy szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
(7) Ra és Rb azon gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely egy gyűrü-heteroatomként =NRn csoportot tartalmaz; és a heterociklusos gyűrű
-8adott esetben 1-3, például 1 vagy 2, így például egy Rf0 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol Rio jelentése a fenti; és Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rh jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3, például 1 vagy 2, így például egy R[2 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy monovagy di( 1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;
(8) R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 1-piperazinilcsoportot alkot, amely 4-helyzetben csoporttal szubsztituálva van, ahol R6 jelentése a fenti, például 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, CN-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoporttal, NH2-CO-csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoporttal, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoporttal szubsztituált, így például 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, például 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet;
(9) R4 és R5 a nitrogénatommal együtt gyűrűs morfolinocsoportot alkot;
(10) R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 1-piperidinil- vagy 1-pirrolidinilcsoportot alkot, amely adott esetben Rg csoporttal szubsztituálva van, ahol R6 jelentése a fenti, lehetséges esetben 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, CN-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoport, NH2-CO-csoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, így például 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-
-9vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; például 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(11) R4 és R5 a nitrogénatommal együtt 1-imidazolil-, 1-imidazolinilvagy 1-triazolilcsoportot alkot, amelyek mindegyike egymástól függetlenül 1-3, például 1 vagy 2, így például egy R7 szubsztituensként egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy NH2 csoporttal szubsztituálva lehet; például R4 és R5 a nitrogénatomal együtt 2-aminoimidazol-l-il- vagy 2-aminoimidazolin-l-il-csoportot is alkothat;
(12) R4 és R5 csoportok közül az egyiknek a jelentése -SO2R8 csoport, és a másik hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, ahol a fenik, naftil- vagy benzilcsoport adott esetben 1-3, például 1 vagy 2, így például egy R9 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;
(13) m értéke 0, 1, 2 vagy 3; például 0, 1 vagy 2; például 0 vagy 1; így például 0;
(14) t értéke 0, 1, 2 vagy 3; például 0, 1 vagy 2; például 0 vagy 1; így például 0; és/vagy (15) R] jelentése hidrogénatom;
(16) R] jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
(17) R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogén( 1-6 szénatomos alkil)-, nitrocsoport, NH2 csoport, monovagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport; így hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-
- 10csoport; és/vagy (18) R3 jelentése függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2 csoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoport, monovagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-Scsoport, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy NH2CO-csoport, így hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport; például halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik lehetséges alcsoportját képezik az (IA) általános képletű vegyületek, ahol Rb R2, R3, R,, R5, R10? m és t jelentése a fenti; i értéke 1, 2 vagy 3; és j értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik lehetséges alcsoportját képezik az (IB) általános képletű vegyületek, ahol A, Rb R2, R3, R4, R5) Ra, Rb, m és t jelentése a fenti; továbbá Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén 1-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2 csoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport vagy CN-csoport; vagy Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú kondenzált karbociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 Rio szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport lehetnek.
- 11 Az (I) általános képletű vegyületek egy másik lehetséges alcsoportját képezik az (IC) általános képletű vegyületek, ahol Rb R2, R3, R^ R5, r10j Ríi, m és t jelentése a fenti; i értéke 1 vagy 2; és j értéke 0, 1, 2 vagy 3.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy még további lehetséges alcsoportját képezik az (ID) általános képletű vegyületek, ahol Rb R2, R3, R’3, R4, R5, m és t jelentése a fenti, és p értéke 0, 1, 2 vagy 3; így például ahol m értéke 1, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
Az (I), (IA), (IB), (IC) vagy (ID) általános képletű vegyületek egyik lehetséges alcsoportjában R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (a) általános képletű csoportot is képezhetnek, ahol X jelentése =ΝΙ^ általános képletű csoport; R6 jelentése a fenti (I) általános képlettel kapcsolatban meghatározott, így például 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; így például 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány egy másik megvalósítási módja a (II) általános képletű új vegyületeket, valamint azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sóit vagy észtereit nyújtja (szolgáltatja), ahol a (II) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
A jelentése benzolgyürű vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
ha A benzolgyűrűt jelent, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ha!ogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)ami
- 12 no-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO csoport;
ha A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkiljamino- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
Rí és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű csoportot alkotnak, ahol X jelentése oxigénatom vagy =NRj csoport; R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, NH2 csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, CN-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos aIkil)-CO-csoport, NH2-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkiljkarbamoil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy
Rí és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (b) általános képletű csoportot képezhet, ahol n értéke 1 vagy 2; R jelentése a fenti; és r értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagy
R, és Rs azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-imidazo111-, 1-imidazolinil- vagy 1-triazolilcsoportot képezhet, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 R7 szubsztituensként egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy NH2 csoporttal szubsztituálva lehet; vagy
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport,
- 13 halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport vagy CN-csoport; vagy
Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 R’3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-CO-, mono vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoporttaI, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)vagy NH2-CO- csoporttal szubsztituálva lehet; vagy
Ra és Rb azokkal a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 Rlo szubsztituenssel szubsztituálva van, és mindegyik R10 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di( 1 -6 szénatomos alkiljamino-csoport vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport; vagy
Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált biciklo[2,2,l]heptán-gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-4 szubsztituenssel szubsztituálva van, és mindegyik szubsztituens egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport lehet; vagy
Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely egy
- 14=NRh altalános képletű heteroatomot tartalmaz, és a heterociklusos gyűrű adott esetben 1-3 fentiekben meghatározott R10 szubsztituenssel szubsztitualva lehet; Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy RH jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 Ri2 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és mindegyik RJ2 szubsztituens egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, NH2, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy monovagy di( 1 -6 szénatomos alkiljamino-csoport lehet;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és t értéke 0, 1, 2 vagy 3 azzal a megkötéssel, hogy
a) ha A benzolgyűrűt jelent, m értéke 0 vagy 1, t értéke 0, R] jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom vagy nitrocsoport, és Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, és X jelentése NR, csoport, akkor R6 jelentése nem lehet hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, -COCH3 csoport vagy -CONH2 csoport;
b) ha A jelentése benzolgyűrű, akkor Ra és Rb egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;
c) ha A jelentése benzolgyűrű, m értéke 1, t értéke 0, R, jelentése hidrogénatom, valamint Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben brómatommal szubsztituált, és X jelentése oxigénatom, akkor R3 nem jelenthet nitro- vagy metoxicsoportot;
d) ha A jelentése benzolgyürű, m értéke 0, t értéke 0, R] jelentése hidrogénatom, valamint Ra és Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált, szubsztituálatlan benzolgyűrűt alkotnak, akkor X nem j elenthet oxigénatomot;
e) a vegyület nem lehet 4-{4-[(7-klór-2-metil-4-kinolinil)amino]fenil}-1-dietilkarbamoilpiperazin, 4-{4-[(6-klór-2-metoxi-9-akridinil)amino]fenil}-l-dietilkarbamoilpiperazin, 6-amino-4-{3-klór-4-[(lH-imidazol-l-il)fenil]amino} - 7-metoxi-3 -kinolinkarbonitril, valamint 4- {3 -klór-4- [(1 H-imidazol-1 -il)fenil]amino}-7-metoxi-6-nitro-3-kinolinkarbonitril.
A (II) általános képletű vegyületek egyik lehetséges alcsoportját képezik a (HA) általános képletű vegyületek, ahol a (HA) általános képletben Rí, R2, R3, R4, R5, Rio, m és t jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban meghatározott;
i értéke 1, 2 vagy 3; és j értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; például értéké 2, j értéke 0 vagy 1 és Rw jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó láncú 1-3 szénatomos csoport lehet; vagy ahol m értéké 0 vagy 1, és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, ahol az 1-3 szénatomos alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó láncú 1-3 szénatomos csoport lehet; vagy ahol a vegyület
[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin, 2-{4-[4-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)aminofenil]piperazin-l-il}etanol, [4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin, (8-fluor-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, [4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin,
[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciklohepta[b]kinolin-1 l-il)amin,
[4-(4-inetilpiperazin-l-il)fenil]-(l,l,3>3-tetrameti|.l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin.
A (II) általános képletű vegyületeknek egy további lehetséges alcsoportját képezik a (IIB) általános képletű vegyületek, ahol
Ri, R2, R3, R4, R5, m és t jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban meghatározott;
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2 csoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy CN-csoport; vagy Ra és Rb azon gyürüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 Rio szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szenatomos alkil)-csoporttal szubsztitualva lehet, így például ahol A jelentése benzolgyürű, vagy ahol m értéke 0 vagy 1; vagy ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; vagy ahol Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport mind egyenes, mind elágazó láncú 1-3 szénatomos csoport lehet; vagy ahol A jelentése 6-tagú karbociklusos gyűrű, és Ra, valamint Rb azon gyürüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú kondenzált karbociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a karbociklusos gyűrű adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alk-
oxi- vagy hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagy ahol a vegyület (3-etil-2,8-dimetilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)feniI]amin, (2-metilkinolin-4-il)- [4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amin, (3-etil-6-metoxi-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (3-etil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (3-etil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, 4-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilamino]kinolin-3-karbonitril, (3-izopropil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (2,3-dimetilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin,
[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroakridin-9-il)amin, vagy (3-etil-2-metilkinolin-4-il)metil-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin.
A (II) általános képletű vegyületeknek egy még további lehetséges alcsoportját alkotják azok a (IIC) általános képletű vegyületek, ahol
Ri, R2, R3, R4, Rio, R11, m és t jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban meghatározott;
i értéke 1 vagy 2; és j értéke 0, 1, 2 vagy 3.
A (II) általános képletű vegyületeknek egy másik lehetséges alcsoportja a (IID) általános képletű vegyületekböl áll, ahol
Rb R2, R3, R’3, R4, R5, m és t jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban meghatározott; és p értéke 0, 1, 2 vagy 3; például ahol m értéke 1 és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, vagy
- {4-[4-(akridin-9-il)aminofenil]piperazin-1 -il} etanol, (4-metoxiakridin-9-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin,
- 18 akr idin-9-il-[4-(piperidin-1 -il)fenil]amin, akridin-9-il- [4-(4-benzilpiperazin-1 - i 1) feni 1 ] amin, akridin-9-il-[4-(4-benzilpiperidin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(3-hidroximetilpiperidin-1 -il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-pirrolidin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-izopropilpiperazin-1 -il)fenil]amin, (akridin-9-il)metil-[4-(4-metilpiperazin- l-il)fenil]amin, vagy akridin-9-il-[2,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]amin.
A (Π), (ΠΑ), (IIB), (IIC) és (IID) általános képletű vegyületek egyik lehetséges alcsoportjában R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (c) általános képletű csoportot alkotnak, ahol jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport, például R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek és azoknak (IA), (IB), (IC), (ID), (ΠΑ), (IIB), (IIC) és (IID) általános képletű alcsoportjait, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható észtereit és sóikat az alábbiakban - ha erre vonatkozó más megjegyzést nem teszünk - találmány szerinti vegyületeknek nevezzük.
A találmány szerinti vegyületek felépítésében egy vagy több királis szénatom is részt vehet. A találmány oltalmi körébe tartoznak ezeknek a vegyületeknek összes lehetséges sztereoizomerjei, közöttük a geometrai izomerek, például a Z- és E-izomerek (cisz- és transz-izomerek), valamint optikai izomerek, például a diasztereomerek és enantiomerek. Továbbá a találmány oltalmi köre magában foglalja mind az egyedi izomereket, mind azok bármely keverékét, például a racém keverékeket. Az egyedi (individuális) izomerek előállíthatok a kiinduló anyag megfelelő izomer formáinak az al
- 19kalmazásával, vagy a végső vegyület előállítása után szokványos elválasztási módszerekkel végzett műveletekkel elkülöníthetők. így például optikai izomerek elkülönítésének céljára, például enantiomereknek a keverékükből való elkülönítésére a szokásos rezolváló módszerek, például frakcionált kristályosítás alkalmazható.
Fiziológiai szempontból elfogadható sók, például savaddíciós sók, amelyek akár szerves, akár szervetlen savakkal képezhetők, a gyógyszerek területén jól ismertek. Ilyen sók például (ami azonban nem jelent korlátozást) a kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, cifrátok, benzoátok, szalicilátok és aszkorbátok. A gyógyászati szempontból elfogadható észterek - ha alkalmazhatók gyógyászati szempontból elfogadható savakból ismert módszerekkel állíthatók elő. Ez a gyógyszerek területén szokványos eljárás: olyan észtereket alkalmazunk, amelyek a szabad gyógyszerforma farmakológiai tulajdonságait megtartják. Az észterekre nem-korlátozó példák alifás vagy aromás alkoholokkal kialakított észterek, így a rövid szénláncú alkil-észterek, például a metil-, etil- és propil-észter.
A leírásunkban alkalmazott fogalmak jelentése a következő.
A „halogén” vagy „haló” elnevezés fluort, klórt, brómot vagy jódot, például fluort vagy klórt jelent. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” a leírásunkban önmagában álló csoportot jelent, vagy egy másik csoport egyik része, és akár egyenes, akár elágazó, 1-6 szénatomos csoportra, például 1-4 szénatomos csoportokra, így a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil- vagy szek-butil-csoportra vonatkozik. Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport önmagában, vagy egy másik csoport részeként -0-(1-6 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben az 1-6 szénatomos alkilcsoport a fentiekben meghatározott. A „2-6 szénatomos alkenilcsoport” mind egyenes, mind elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoportokra, így például 2-4 szénatomos
-20csoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több kettős kötést tartalmaznak. A „2-6 szénatomos alkinilcsoport” mind egyenes, mind elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos csoportokra, például 2-4 szénatomos csoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több hármas kötést tartalmaznak. A „halogén(l-6 szénatomos alkil)” megnevezés a fentiekben meghatározott 1-6 szénatomos olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amelyek egy vagy több, fentiekben meghatározott halogénnel szubsztituáltak, ilyen például a trifluormetil- vagy difluormetilcsoport. A „mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport” olyan karbamoilcsoportra vonatkozik, amely egy vagy két, fentiekben meghatározott 1-6 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált.
A találmány szerinti vegyületek különféle, az irodalomból ismert eljárások útján vagy azokkal analóg módon állíthatók elő megfelelő kiinduló anyagok felhasználásával, például olyan módszerekkel, vagy azokkal analóg módszerekkel, amelyeket B. F. Cain és munkatársai közöltek [J. Med. Chem., 20, 987-996 (1977)]; valamint W. A. Denny és munkatársai közöltek [J. Med. Chem., 25, 276-315 (1982)]. Ezeknek a közleményeknek a tartalmát hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.
A találmány szerinti vegyületek általában az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárással vagy azzal analóg úton állíthatók elő; az 1. reakcióvázlatban Ra, Rb, Ri, R2, R3, Rb R5, m és t jelentése a fentiekben meghatározott.
Az 1. reakcióvázlatban bemutatott reakció a (III) általános képletű klórvegyület szokásos, savval katalizált kapcsolása a (IV) általános képletű, szubsztituált aromás aminnal. Ezt a reakciót szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például valamilyen alkoholban, így metanolban savas körülmények között végezzük, és így az (Γ) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyet a reakcióelegyből a szokásos módon izolálunk.
-21 A (III) és (IV) általános képletű kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy irodalomban leírt módszerekkel, vagy azokkal analóg módon állíthatók elő [lásd például J. Med. Chem., 20, 987-996 (1977); valamint J. Med. Chem., 25, 276-315 (1982), amint ezt fentebb említettük].
Ennek megfelelően a szubsztituált aromás NRi csoportot tartalmazó (IV) általános képletű amin előállítható úgy, hogy a megfelelő nitrovegyületből indulunk ki, amelyet valamilyen redukálószerrel, például SnCl2 H2O jelenlétében, megfelelő oldószerben, például DMF-ban redukálunk, és adott esetben Rí csoporttal alkilezzük az irodalomból ismert módon, ha a kívánt Rí szubsztituens 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A (III) általános képletű kiindulási anyag például ha 2. reakcióvázlatban szemléltetett úton állítható elő, ahol Ra, Rb, R3 és m jelentése a fentiekben meghatározott.
A 2. reakció vázlat szerint egy (V) általános képletű vegyületet kis mennyiségű DMF jelenlétében tionil-kloriddal reagáltatunk, és így jutunk a (III) általános képletű 9-helyzetben klórozott reagenshez. E reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük.
A szakmai képzettségű egyén számára nyilvánvaló, hogy a fenti reakciókban bármelyik kiindulási anyag vagy közbenső termék szükség esetén védett formában alkalmazható a kémia területén jól ismert módon. Bármelyik védett funkciós csoportból a következőkben az irodalomból jól ismert módszerrel a védöcsoport eltávolítható.
A fentebb szemléltetett szintetikus utak célja a találmány szerinti vegyületek előállításának a szemléltetése, ezek előállítása azonban semmiképpen sem korlátozódik a bemutatott szintézisre; azaz más szintetikus eljárások is lehetségesek, amelyek a képzett egyén általános tudásához tartoznak.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek a szakterületen jól is
-22mert módszerek alkalmazásával gyógyászati szempontból elfogadható sóvá vagy észterré alakíthatók.
Az alábbi példák célja csupán a találmány céljainak szemléltetése; ezek a példák a találmánynak az igénypontokban meghatározott oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák.
1. példa
Akrídin-9-il-r4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil1amin előállítása
1,l épés
1,04 g (5,0 mmól) N-(4-nitrofenil)piperazint 5 ml dimetilformamidban (DMF) oldottunk, 0,24 g (6,0 mmól) nátrium-hidridet adtunk hozzá nitrogénatmoszférában három részletben, és 10 percig hütöttük. 30 perces keverés után a reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten 0,31 ml (6,0 mmól) metil-jodidot csepegtettünk, majd a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytattuk. Utána a reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a maradékot kromatográfiával tisztítottuk. Eluálásra diklórmetán/metanol/trietil-amin 94 : 5 : 1 arányú elegyét alkalmaztuk, így 1,0 g (90 %) hozammal 1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazint kaptunk.
2. lépés
0,999 g (4,5 mmól) l-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin, 10,15 g (45 mmól) ón(II)-klorid-dihidrát és 20 ml dimetilformamid elegyét éjszakán át 80 °C hőmérsékleten kevertük, majd a dimetilformamid legnagyobb részét vákuumban lepároltuk. A visszamaradt pépet jeges vízbe öntöttük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítettük, és szűrtük. A szűrletet etil-acetáttal és kloroformmal többször extraháltuk, és így 0,636 g (74 %) 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinhoz jutottunk.
3. lépés
0,488 g (2,5 mmól) 9(10H)-akridon, 2,5 ml tionil-klorid és katalitikus mennyiségű (néhány csepp) dimetilformamid elegyét 80 °C hőmérsékleten
-23 kevertük. 30 perces keverés után a reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot kloroformban oldottuk, és jéghideg vizes ammóniaoldatba öntöttük. Az ammóniás oldatot kloroformmal többször extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, előbb 2 moláris ammóniaoldattal mostuk, majd nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. így 0,517 g (97 %) 9-klórakridint nyertünk.
4. lépés
0,191 g (1,0 mmól) 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilin, 2,5 ml metanol és néhány csepp tömény sósav elegyét visszafolyató hütő alatt forraltuk keverés közben. A 9-klórakridint (1-1,5 ekvivalens mennyiségben) és 2,5 ml metanolt külön elegyítettük, és kis részletben adtuk a reakcióelegyhez. 30 perces keverés után az el egyhez 2 csepp tömény sósavat adtunk, majd a melegítést 2 órán át folytattuk. Ekkor a reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a maradékot kromatográfiával tisztítottuk [szilikagéloszlopon; gradiens elúciót végeztünk 100 % diklórmetántól 10 % metanolt és 90 % diklórmetánt tartalmazó keverékig; amikor a 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilint eluáltuk az oszlopról, akkor az eluálószert diklórmetán/metanol/trietil-amin 94 : 5 : 1 arányú elegyére cseréltük]. Végső hozamként 0,126 g (34 %) cím szerinti vegyületet kaptunk tiszta formában. (Az 1. példa összhozama 12 %.) 'H-NMR spektrum (DMSO-d6, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 7,73 (2H, m), 7,66 (2H, m), 7,13 (2H, m), 6,97 (4H, m), 3,35 (4H, m), 2,98 (4H, m), 2,58 (3H, s).
MS (EI+): 368 (M+).
2. példa
Akridin-9-il-r2,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]amin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében közölt eljárást követtük, azonban 2,5-dietoxi-4-morfolinoanilin-dihidrokloridot alkalmaztunk 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin helyett, és így a cím szerinti vegyületet 23 % összhozammal nyertük. ’H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,19 (2H, m), 8,13 (2H, m), 7,56
-24(1H, s), 7,42 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,42 (1H, s), 3,91 (4H, m), 3,15 (4H, m), 3,10 (4H, q, J - 7,27 Hz), 1,41 (6H, t, J = 7,27 Hz).
MS (ESI+ TOF): 444 (M+).
3. példa
Akridin-9-il-r4-(morfolin-4-iI)fenil1amin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilin helyett 4-(morfolin-1-il)anilint alkalmazva a cím szerinti vegyületet 64 % összhozammal állítottuk elő.
ÍH-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,99 (4H, m), 7,55 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,04 (2H, m), 6,88 (2H, m), 3,88 (4H, m), 3,15 (4H, m).
MS (ESI+ TOF): 356 (M+).
4. példa (3-Etil-2,8-dimetilkinolin-4-il)-14-(metilpiperazin-l-il)feninamin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klór-2,8-dimetil-3-etilkinolint alkalmaztunk, így a cím szerinti vegyületet 27 % összhozammal nyertük.
’H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,60 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,16 (1H, m), 6,79 (2H, m), 6,62 (2H, m), 5,62 (1H, s), 3,12 (4H, m), 2,79 (3H,s ), 2,79 (2H, q, J = 7,63 Hz), 2,78 (3H, s), 2,59 (4H, m), 2,36 (3H, s), 1,15 (3H,t,J = 7,63 Hz).
MS (ESI+ TOF): 375 (M+).
5. példa (2-Metilkinolin-4-ir)-r4-(metilpiperazin-l-il)fenil1amin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klór-2-metilkinolint alkalmaztunk, és így a cím szerinti vegyületet 24 % összhozammal nyertük.
*H-NMR spektrum (CDCI3, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,64
-25 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,23 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,59 (1H, m), 3,26 (4H, m), 2,61 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,38 (3H, s).
MS (ESI+ TOF): 333 (M+).
6. példa
Γ4-(Metilpiperazin-1 -il)fenill -íkinolin-4-iDamin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klórkinolint alkalmaztunk. így a cím szerinti vegyületet 11 % összhozammal kaptuk.
^I-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,28 (1H, m), 8,25 (1H, m), 8,06 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,25 (2H, m), 6,97 (2H, m), 3,25 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,40 (3H, s).
MS(ESI+ TOF): 319 (M+).
7. példa (3-Etil-2,6-dimetilkinolin-4-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-il)feiiil1amin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klór-l,6-dimetil-3-etilkinolint alkalmaztunk. így a cím szerinti vegyületet 18 % összhozammal nyertük.
'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,90 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (1H, m), 6,81 (2H, m), 6,67 (2H, m), 3,12 (4H, m), 2,77 (2H, q, J 7,56 Hz), 2,78 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,56 Hz).
MS (ESI+ TOF): 375 (M+).
8. példa (3-Etil-6-metoxi-2-metilkinolin-4-il)-14-(4-metilpiperazin-l-il)feiiil]aniin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klór-3-etil-6-metoxi-2-metilkinolint használtunk. így a cím szerinti
-26vegyülethez 5 % összhozammal jutottunk.
MS (ESI+ TOF): 391 (M+)-
9. példa (3-Etil-2-metilkinolin-4-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-iDfenillamin előállítása
Az 1. példa 4. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9-klórakridin helyett 4-klór-3-etil-2-metilkinolint alkalmaztunk. így a cím szerinti vegyületet 17 % összhozammal állítottuk elő.
'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,91 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6,80 (2H, m), 6,67 (2H, m), 5,72 (1H, s), 3,11 (4H, m), 2,79 (2H, q, J = 7,59 Hz), 2,77 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,17 (3H, t, J = 7,59 Hz).
MS (ESI+ TOF): 361 (M+).
10. példa (4-Metoxiakridin-9-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil1amin előállítása
Az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9(10H)-akridon helyett 6-hidroxi-4-metoxiakridint alkalmaztunk, és így 9-klór-4-metoxiakridint kaptunk, amelyet 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinnel reagáltattunk (az 1. példa eljárásának 4. lépése szerint), és így a cím szerinti vegyületet 24 % összhozammal kaptuk.
MS (ESI+ TOF): 399 (M+).
11. példa [4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil1-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin előállítása
Az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9(10H)-akridon helyett l,2,3,4-tetrahidro-9(10H)-akridont alkalmaztunk, ennek eredményeként 9-klór-l,2,3,4-tetrahidroakridint nyertünk, amelyet 4-(4metilpiperazin-l-il)anilinnel reagáltattunk (az 1. példában leírt eljárás 4. lépése szerint), és így a cím szerinti vegyületet 46 % összhozammal kaptuk.
-27‘H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,96 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,27 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,73 (2H, m), 5,82 (1H, s), 3,14 (6H, m), 2,67 (2H, m), 2,58 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,94 (2H, m), 1,84 (2H, m).
MS (ESI+ TOF): 373 (M+).
12. példa
Akdirin-9-il-r4-(4-piperidin-l-il)fenil]amin előállítása
0,202 g (1,0 mmól) l-bróm-4-nitrobenzolt és 0,20 ml piperidint (2,0 mmól) 3 ml DMSO-ban oldottunk, hozzáadtunk 0,207 g (1,5 mmól) kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékletre melegítettük. Két óra elmúltával 100 ml vizet adtunk hozzá, és a keveréket néhányszor diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves réteget nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így nyers 4-(piperidin-l-il)-l-nitrobenzolt kaptunk. Ezt követően az 1. példa 2. lépésében leírt eljárást követtük, azonban l-metil-4(4-nitrofenil)piperazin helyett 4-(piperidin-l-il)-l-nitrobenzolt használtunk, ennek eredményeként 4-piperidin-l-ilanilint kaptunk, amelyet 9-klórakridinnel reagáltattunk (az 1. példában leírt eljárás 4. lépésének megfelelően), és így a cím szerinti vegyületet 6 % összhozammal kaptuk.
‘H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 8,00 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (4H, m), 6,86 (2H, m), 3,13 (4H, m), 1,71 (4H, m), 1,58 (2H, m).
MS (ESI+ TOF): 354 (M+).
13. példa
Akridin-9-il-r4-(4-metilpiperidin-l-il)fenillamin előállítása
A 12. példában leírt eljárást követtük, azonban piperidin helyett 4metilpiperidin alkalmazásával, így a cím szerinti vegyületet 6 % összhozammal kaptuk.
MS (ESI+ TOF): 368 (M+).
14. példa
Akridin-9-il-r4-(3-hidroximetilpiperidin-l-il)fenil]amin előállítása
A 12. példában leírt eljárást követtük, azonban piperidin helyett 3-(hidroximetil)piperidint alkalmaztunk, és így a cím szerinti vegyületet 3 % összhozammal kaptuk.
]H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,93 (2H, m), 7,81 (2H, m), 7,47 (2H, m), 7,04 (4H, m), 6,92 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,59 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,61 (1H, m), 1,95 (1H, széles s), 1,83 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,23 (2H, m).
MS (ESI+ TOF): 384 (M+).
15. példa
Akridin-9-iI-r4-(pirrolidin-l-il)fenil1amin előállítása
A 12. példában leírt eljárást követtük, azonban piperidin helyett pirrolidint alkalmaztunk, és így a cím szerinti vegyületet 50 % összhozammal kaptuk.
]H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,56 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,50 (2H, m), 3,27 (4H, m), 2,02 (4H, m).
MS (ESI+ TOF): 340 (M+).
16. példa
Akridin-9-il-r4-(piperazin-l-il)fenil1amín előállítása
Az 1. példa 2. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin helyett N-(4-nitrofenil)piperazint alkalmaztunk, és így 4-(piperazin-l-il)anilint kaptunk, amelyet 9-klórakridinnel reagáltattunk (az 1. példában leírt eljárás 4. lépésének megfelelően), és így a cím szerinti vegyületet 16 % összhozammal kaptuk.
‘H-NMR spektrum (C3OD, 500 MHz): 8,21 (2H, m), 7,94 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,20 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,43 (4H, m).
MS (ESI+ TOF): 355 (M+).
17. példa
Akridin-9-il-r4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amin előállítása mg (0,10 mmól) 9-[4-(piperazin-l-il)fenil]aminoakridint (lásd a 16. példát) 2 ml kloroformban oldottunk, és 7,1 μΐ (0,10 mmól) acetil-kloridot és katalitikus mennyiségű piridint és trietil-amint adtunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, utána az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a lepárlási maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítottuk (eluálószerként kloroform és metanol 6 : 1 arányú keverékét használtuk). A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítettük, bepároltuk, a maradékot vízben felvettük, és kloroformmal kivontuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után a szerves réteget bepároltuk, és így a cím szerinti vegyületet 6 % hozammal állítottuk elő, az összhozam 1 %.
MS (ESI+ TOF): 397 (M+).
18. példa
Akridin-9-il-r4-(4-benzilpiperazin-l-il)fenil]amin előállítása
Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követtük, azonban N-(4-nitrofenil)piperazin helyett 9-[4-(piperazin-l-il)fenil]aminoakridint (lásd a 16. példát) és metil-jodid helyett benzil-bromidot alkalmaztunk, így a cím szerinti vegyületet 15 % hozammal, azaz 2 % összhozammal nyertük.
'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,48 (2H, m), 7,34 (4H, m), 7,28 (1H, m), 7,12 (4H, m), 6,88 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,21 (4H, m), 2,63 (4H, m).
MS (ESI+ TOF): 445 (M+).
19. példa
Akridin-9-il-r4-(4-izopropilpiperazin-l-il)fenil]amin előállítása
Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követtük, azonban N-(4-nitrofenil)piperazin helyett 9-[4-(piperazin-l-il)fenil]aminoakridint (lásd a 16. példát), és metil-jodid helyett izopropil-jodidot alkalmaztunk. Ennek eredmé
-30nyeként a cím szerinti vegyületet 11 % hozammal, 2 % összhozammal nyertük.
MS (ESI+ TOF): 397 (M+).
20. példa
2-{4-[4-(l,2,3,4-Tetrahidroakrídin-9-il)aminofenil]piperazin-l-il}etanol előállítása
0,14 ml (2,0 mmól) 2-brómetanolt és 0,17 ml (2,4 mmól) acetil-kloridot 2 ml diklórmetánban oldottunk, hozzáadtunk 0,28 ml (2,0 mmól) trietil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük. Egy óra múlva 50 ml diklórmetánt adtunk a reakcióelegyhez , amelyet ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostunk, utána 10 %-os citromsavoldattal és vízzel kimostuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. így 0,241 g (72 %) 2-brómetil-acetátot kaptunk. Ezt követően az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követtük, azonban metil-jodid helyett 2-brómetil-acetátot használtunk, és így 64 % hozammal 2-[4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il]etil-acetátot kaptunk 64 % hozammal, amelyet az 1. példa 2. lépésében használt eljárás szerint redukáltunk, és így kvantitatív hozammal a megfelelő aminvegyületet, azaz 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-l-il]etil-acetátot kaptuk. 2-[4-(4-aminofenil)piperazin-l-il]etil-acetátot reagáltattunk 9-klór-1,2,3,4-tetrahidroakridinnel (az 1. példa 4. lépésében leírt eljárásnak megfelelően), és így 47 % hozammal 2-{4-[4-amino-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)fenil]piperazin-l-il}etil-acetátot nyertünk 47 % hozammal. Az észtert 4 ekvivalens lítium-hidroxiddal dioxán és víz elegy ében éjszakán át kezelve a cím szerinti vegyületet 60 % hozammal (20 % összhozammal) nyertük. MS (ESI+ TOF): 403 (M+).
21. példa
2-{4-14-(Akridin-9-il)aminofenil]piperazin-l-il}etanol előállítása
Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követtük, azonban N-(4-nitrofe
-31 nil)piperazin helyett 9-[4-(piperazin-l-il)fenil]aminoakridint (lásd a 16. példát), és metil-jodid helyett 2-brómetil-acetátot alkalmaztunk. így 31 % hozammal jutottunk 2-{4-[4-amino-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)fenil]piperazin-l-il}etil-acetáthoz. Ezt az észtert dioxános-vizes oldatban 8 ekvivalens lítium-hidroxiddal éjszakán át állni hagyva a cím szerinti vegyületet 37 % hozammal (2 % összhozammal) kaptuk.
MS (ESI+ TOF): 399 (M+).
22. példa
Akridin-9-il-r4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)fenil1amin előállítása mg (0,10 mmól) 9-[4-(piperazin-l-il)fenil]aminoakridint (lásd a 16. példát) oldottunk 1 ml metanol és 57 μΐ (1,0 mmól) ecetsav keverékében és 22 μΐ (0,11 mmól) (l-etoxiciklopropiloxi)trimetilszilánt és csekély mennyiségű 3 Á molekulaszitát adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertük, majd 28 mg (0,45 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet tettünk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át 50 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként kloroform és metanol 6 : 1 arányú elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet 3,8 mg (10 %) hozammal (azaz 2 % összhozammal) nyertük.
MS (ESI+ TOF): 395 (M+).
23. példa
4-[4-(4-Metilpiperazin-l-ir)fenilaminolkinolin-3-karbonitril előállítása
0,91 ml (10 mmól) anilint és 1,69 g (10 mmól) etil-etoximetilén-cianoacetátot 10 ml piridinben oldottunk, és visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Három óra elmúltával a piridint vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot kromatográfiával tisztítottuk (szilikagéloszlopot használtunk, az eluálást 1 % metanolt tartalmazó diklórmetánnal végeztük). így 1,08 g (50 %) etil-(anilinometilén)cianoacetátot kaptunk. Ezt a vegyületet bifenil[difenil-éter
-32elegyben hevítve ciklizáltuk. Lehűlés után a kivált csapadékot szűrtük, és dietil-éterrel mostuk. így 49 % hozammal 4-hidroxikinolin-3-karbonitrilt kaptunk (a hozam 49 %). Ezt követően az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9(10H)-akridon ehelyett 4-hidroxikinolin-3-karbonitrilt alkalmaztunk, és így 90 % hozammal 4-klór-3-cianokinolint kaptunk, amelyet 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinnal reagáltattunk (az 1. példa 4. lépésében leírt eljárás szerint), és így a cím szerinti vegyületet 12 % hozammal kaptuk (az összhozam 3 %).
‘H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,66 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,15 (2H, m), 6,94 (2H, m), 3,29 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s).
MS (ESI+ TOF): 344 (M+).
24. példa (3-Izopropil-2-metilkinolin-4-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin előállítása
4,56 ml (50 mmól) anilint és 10,7 ml (60 mmól) 2-izopropilacetecetsav-etil-észtert 50 ml kloroformban összekevertünk, 0,48 g (2,5 mmól) p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá, és a reakcióelegyet a reakcióban képződött víz folyamatos eltávolítása mellett visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Két napos forralás után a kloroformot vákuumban eltávolítottak, és a maradékot 10 ml difenil-éterben visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Hűtés után a csapadékot szűrtük, és dietil-éterrel mostuk. így 21 % hozammal 4-hidroxi-3-izopropil-2-metilkinolint kaptunk. Ezután az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követtük, azonban a 9(10H)-akridon helyett 4-hidroxi-3-izopropil-2-metilkinolint alkalmaztunk, és így 100 %-os hozammal 4-klór-3-izopropil-2-metilkinolint nyertünk, amelyet 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilinnel reagáltattunk (az 1. példa 4. lépésében leírt eljárás szerint), és így a cím szerinti vegyületet 61 % hozammal kaptuk (az összhozam 13 %).
-33 'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,95 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,24 (1H, m), 6,79 (2H, m), 6,60 (2H, m), 5,72 (1H, s), 3,61 (1H, q, J = 7,28), 3,11 (4H, m), 2,81 (3H, s), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,38 (6H, d, J = 7,28).
MS (ESI+ TOF): 375 (M).
25. példa (2,3-Dimetilkinolin-4-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-il)fenillamin előállítása
A 24. példában leírt eljárást követtük, azonban 2-izopropilacetecetsav-etil-észter helyett 2-metilacetecetsav-etil-észtert használtunk. így a cím szerinti vegyületet 11 % hozammal nyertük.
^-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,33 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,69 (2H, m), 5,90 (1H, s), 3,13 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,24 (3H, s).
MS (ESI+ TOF): 347 (M+).
26. példa r4-(Metilpiperazin-l-il)fenil]-(2-metil-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin előállítása
1,37 g (10 mmól) 2-aminobenzoesavat és 1,23 ml (10 mmól) 4-metil-ciklohexanont 10 ml foszfor-oxikloridban oldottunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraltuk. Három óra múlva a foszfor-oxiklorid feleslegének legnagyobb részét vákuumban eltávolítottuk. A barna, szirupos maradékot jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük, és kloroformmal egyszer mostuk. A bázisos-vizes oldatban képződött sárga csapadékot szűrtük, és így 46 % hozammal 2-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9(10H)-akridont kaptunk. Az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követve, azonban 9( 10H)-akridon helyett 2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-9(10H)-akridon alkalmazásával 40 % hozammal jutottunk 9-klór-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroakridinhez, amelyet 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinnel vit
-34ünk reakcióba (az 1. példában a 4. lépésben leírt eljárás szerint), és így a cím szerinti vegyületet 30 % hozammal (7 % összhozammal) kaptuk.
'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,97 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,24 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,72 (2H, m), 5,81 (1H, széles s), 3,23 (1H, m), 3,14 (5H, m), 2,86 (1H, m), 2,57 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,57 (1H, m), 1,10 (3H, d).
MS (ESI+ TOF): 387 (M+).
27. példa
Γ 4-(Metilpiperazin-l-il)feniI]-(7,8,9,l O-tetrahid ro-6H-ciklohepta [blkinolin-ll-il)amin előállítása
A 26. példában leírt eljárást követtük, azonban 4-metilciklohexanon helyett cikloheptanont alkalmaztunk, és így a cím szerinti vegyületet 0,2 % összhozammal kaptuk.
MS (ESI+ TOF): 387 (M+).
28. példa
[4-(Metilpiperazin-l-il)fenil1-(2,7-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroakridín-9-il)amin előállítása
A 26. példában leírt eljárást követtük, azonban 2-aminobenzoesav helyett 2-amino-5-metilbenzoesavat használtunk, és így a cím szerinti vegyületet 4 % hozammal kaptuk.
'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,10 (1H, m), 7,43 (2H, m), 6,85 (2H, m), 6,83 (2H, m), 6,27 (1H, széles s), 3,37 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,18 (1H, m), 2,02 (1H, m), 1,91 (1H, m), 1,52 (1H, m), 1,09 (1H, m), 1,10 (3H, d).
MS(ESI+ TOF): 401 (M+).
29. példa (8-Fluor-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-r4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amin előállítása
A 26. példában leírt eljárást követtük, azonban 2-aminobenzoesav helyett 2-amino-6-fluorbenzoesavat, és 4-metilciklohexanon helyett ciklohexanont használtunk. így a cím szerinti vegyületet 3 % hozammal kaptuk. 'H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,89 (1H, m), 7,51 (1H, m), 7,05 (1H, m), 6,87 (2H, m), 6,82 (2H, m), 3,22 (4H, m), 3,14 (2H, m), 2,66 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,34 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,67 (2H, m).
MS (ESI+ TOF): 391 (M+).
30. példa r4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil1-(l,l,3,3-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin előállítása
1,49 ml (10 mmól) 3-aminobenzoesav-etil-észtert és 1,73 ml (10 mmól) 3,3,5,5-tetrametilciklohexanont 20 ml toluollal elegyítettünk, 20 mg (0,1 mmól) p-toluolszulfonsavat adtunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraltuk, miközben a reakcióban képződött vizet folyamatosan eltávolitottuk. Kilenc óra múlva a toluolt vákuumban ledesztilláltuk, és a maradékot 10 ml difenil-éterben visszafolyató hütő alatt forraltuk. Lehűtés után a csapadékot szűrtük, dietil-éterrel mostuk, és így 1,1,3,3-tetrametil-l,2,3,4-tetrahidro-9(10H)-akridont nyertünk 18 % hozammal. Ezután az 1. példa 3. lépésében leírt eljárást követtük, azonban 9( 10H)-akridon helyett 1,1,3,3-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidro-9( 10H)-akridoní alkalmaztunk, ennek eredményeként 21 % hozammal 9-klór-1,1,3,3-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidroakridint kaptunk, amelyet 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinnal reagáltattunk (az 1. példa 4. lépésében leírt eljárás szerint), és így a cím szerinti vegyületet 3 % hozammal nyertük, míg az összhozam 0,1 %.
MS (ESI+ TOF): 429 (M+).
31. példa (l,4-Metano-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-r4-(4-metilpiperazin-l-il)fenillamin előállítása
A 30. példában leírt eljárást követtük, azonban 3,3,5,5-tetrametilciklohexanon helyett norkámfort alkalmaztunk, így a cím szerinti vegyületet 1 % összhozammal kaptuk.
^-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 7,99 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,02 (2H, m), 6,91 (2H, m), 6,13 (1H, s), 3,44 (1H, m), 3,21 (4H, m), 3,00 (1H, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 1,97 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,26 (1H, m).
MS (ESI+ TOF): 385 (M+).
32. példa f4-(4-Metilpiperazin-l-il)fenil1-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroakridin-9-il)amin előállítása
A 30. példában leírt eljárást követtük, azonban 2-amino-benzoesav-etil-észter helyett 2-amino-l-ciklohexén-l-karboxilsav-etil-észtert, és 3,3,5,5-tetrametilciklohexanon helyett ciklohexanont alkalmaztunk. A cím szerinti vegyület összhozama 0,2 %-nak adódott.
MS (ESI+ TOF): 377 (M+)·
33. példa (3-Etil-2-metilkinolin-4-il)metil-í4-(4-inetilpiperazin-l-il)fenil]ainin előállítása
Az 1. példa 1. lépésében alkalmazott eljárást követtük, azonban N-(4nitrofenil)piperazin helyett (3-etil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazinl-il)fenil]amint alkalmaztunk (lásd a 9. példát), és a cím szerinti vegyületet 12 % összhozammal kaptuk.
‘H-NMR spektrum (CDC13, 500 MHz): 8,03 (1H, m), 7,58 (2H, m), 7,34 (1H, m), 6,81 (2H, m), 6,42 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,07 (4H, m), 2,80
-37(3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,50 Hz), 2,57 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,12 (3H, t, J = 7,50 Hz).
MS (ESI+ TOF): 375 (M+).
34. példa
Akridín-9-ilmetil-r4-(metiIpiperazin-l-il)fenil1amin előállítása
Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követtük, azonban N-(4-nitrofenil)piperazin helyett akridin-9-il-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amint alkalmaztunk (lásd az 1. példát). A cím szerinti vegyületet 9 % összhozammal állítottuk elő.
‘H-NMR spektrum (CD3OD, 500 MHz): 7,8 (2H, széles s), 7,54 (2H, m), 7,48 (2H, m), 6,98 (4H, m), 6,79 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,18 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,36 (3H, s).
MS (EI+): 383 (M+).
A találmány szerinti vegyületek figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, nevezetesen antagonista affinitást mutatnak az alfa-2-adrenoceptorok iránt. Ezt az aktivitást az alábbiakban ismertetett farmakológiai tesztekkel igazoltuk.
I. vizsgálat
Kötési aktivitás
A tesztvegyületeknek három humán alfa-2-adrenoceptor altípus (alfa2A, alfa-2B és alfa-2C) iránti affinitását 3H-rauvolszcinnal végzett kötési kompetíciós mérésekkel határoztuk meg. A biológiai anyag Shionogi SÍ 15 sejtekből származó membránokból állt, amelyeket stabilisán transzferáltunk a három humán alfa-2 szubtípus egyikével [A. Marjamaki és munkatársai: Biochem. Biophys. Acta, 1134, 169 (1992)]. A membránszuszpenziót (körülbelül 10 μg összes protein mintánként) és 1 nM 3H-rauvolszcin (specifikus aktivitása 75-85 Ci/mmól) inkubáltuk a tesztvegyület hat koncentrációja közül a minimummal 90 μΐ összes térfogatban (50 mM KH2PO4, pH —
-387,5, szobahőmérsékleten). A nemspecifikus kötést 100 μΜ oximetazolinnal definiáltuk, ez megfelelt az összes kötés 4-10 %-ának. Szobahőmérsékleten 30 percig inkubáltunk, majd ezt gyors szűréssel fejeztük be (TomTec 96 gyűjtő) előzőleg beáztatott GF/B üvegrostlapokon keresztül (Wallac Oy), és jéghideg 50 mM KH2PO4 oldattal háromszor mostuk (pH = 7,5, szobahőmérsékleten). Szárítás után egy szilárd szcintillátumot (Meltilex; Wallac Oy) olvasztottunk szűrőfonatra, és mértük a radioaktivitást (BetaPlate; Wallac Oy). A vizsgálatok elemzését a nemlineáris legkisebb négyzetes görbe illesztésével végeztük. Az IC50 értékeket a Cheng-Prussoff egyenlettel alakítottuk át Kj értékekké
Ki — IC5()/(1 T [ H-Iigandum]/Kd, H-Iigandum) az 1. vegyület Kj értékeit legalább három egymástól független kísérletből kaptuk:
alfa-2A-adrenoceptor: 3150 ± 50 nM alfa-2B-adrenoceptor: 1470 ± 130 nM alfa-2C-adrenoceptor: 28 ± 2 nM.
II. vizsgálat
Az antagonista aktivitás
Az antagonista aktivitást úgy határoztuk meg, mint a vegyületeknek azon képességét, hogy teljesen meggátolják a 35S-GTPyS adrenalinnal stimulált kötődését G proteinekhez [J. R. Jasper és munkatársai: Biochem. Pharmacol., 55, 1035 (1998)] olyan CHO sejtek membránjain, amelyeket a három humán alfa-2 altípus egyikével stabilisán transzfektáltunk [K. Pohjanoksa és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 335 53 (1997)]. A membránokat (mintánként 5-10 pg protein) a tesztvegyület 12-féle koncentrációjával 30 percig szobahőmérsékleten preinkubáltuk egy keverékben, amely a következőket tartalmazta: 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μΜ GDP, 30 μΜ aszkorbinsav, pH = 7,4 adrenalin rögzí-39tett koncentrációjával (5 μΜ az alfa-2A esetén, 15 μΜ az alfa-2B esetén, 5 μΜ az alfa-2C esetén). Ezt követően nyomnyi mennyiségű 35S-GTPyS-t (0,08-0,15 nM, fajlagos aktivitás 1250 Ci/mmól) adtunk az inkubációs elegy keverékhez. Az inkubálást szobahőmérsékleten további 30 percig folytattuk, majd az inkubálást egy üvegrostszűrőn végzett gyors vákuumszüréssel megszakítottuk. A szűrőket háromszor mostuk 5 ml jéghideg puffer-mosóoldattal 20 mM Tris, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH — 7,4, szobahőmérsékleten), szárítottuk és radioaktivitását szcintillációs számlálóval megállapítottuk. A vizsgálatok elemzését nemlineáris legkisebb négyzetek illesztésével végeztük. A vizsgálatokat legalább háromszor ismételtük. Az 1. vegyület KB értékeit az alábbiaknak találtuk:
alfa-2A-adrenoceptor: 1495 ± 270 nM alfa-2B-adrenoceptor: 2175 ± 345 nM alfa-2C-adrenoceptor: 16 ± 6 nM.
III. vizsgálat
Az atipamezol antagonizálja, az 1, vegyület azonban nem antagonizálja a dexmedetomidin-kiváltotta helyzetváltoztatási (lokomotoros) gátlást; az 1. vegyület in vivo alfa-2C szelektivitásának a kimutatása
A dexmedetomidin és az atipamezol igen hatásos és specifikus alfa-2-adrenoceptor-agonisták, illetve antagonisták, melyek az alfa-2 altípus iránti szelektivitással nem rendelkeznek [H. Scheinin és munkatársai: European Journal of Pharmacology, Molecular Section, 151, 35-42 (1988)]. Ismert, hogy az alfa-2-agonista által kiváltott szedálás alfa-2A által közvetített jelenség, amely alfa-2-antagonistákkal antagonizálható [J. Sallinen és munkatársai: Mol. Pharmacol., 51, 36-46 (1977); és A. Haapalinna és munkatársai: Anunyn-Schimiedeberg’s Arch. Pharmacol., 356, 570-582 (1997)]. Az alfa-2-agonisták szedatív hatását egereken mértük a lokomotor aktivitás (helyzetváltoztatási tevékenység) gátlása útján. Ennek alapján összehason
-40lítottuk az 1. vegyület és az atipamezol hatékonyságát a dexmedetomidin által kiváltott lokomotoros gátlás antagonizálásában, hogy kiértékeljük ezeknek a vegyületeknek az in vivo alfa-2A-adrenoceptorral szemben mutatott antagonizmusát.
Összesen 76 hím NMRI egér (B&K, Svédország) spontán helyzetváltoztatási (lokomotoros) aktivitását mértük; az állatokat egyenként 38 x 22 x 15 cm méretű polipropilénketrecekbe helyeztük. A ketreceket infravörös fotonyalábból álló keretrendszerrel vettük körül, amelyeket aktivitási mérésekre terveztünk (Photobeam Activity System PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA). Az állatokat különböző adagokban befecskendezett 1. vegyülettel vagy atipamezollal kezeltük 20 perccel 50 nM/kg szubkután dexmedetomidin befecskendezése előtt. A spontán lokomotor aktivitást a dexmedetomidin befecskendezése után 20 perccel mértük.
Az 1. ábrában szemléltetett eredmények azt mutatják, hogy az atipamezol a várakozás szerint, 0,3 és 1,0 pmól/kg szubkután dózisban gátolta a dexmedetomidinnel kiváltott szedálást (p < 0,01). Ezzel ellentétben az 1. vegyület egyáltalában nem antagonizálta az alfa-2-agonistával előidézett szedálást (csillapítást); ez mutatja, hogy az 1. vegyület in vivo körülmények között az alfa-2A receptoron nem rendelkezik antagonista hatással, és alfa-2C szelektivitása van.
IV. vizsgálat
Az 1. vegyület stresszel szemben védő hatása (stressz-védőhatás) a kényszerúszási tesztben, egéren
Megfigyeltük, hogy ha egy vizsgálati állatot (tesztállatot) erős, stresszelő ingerlő hatásnak teszünk ki, akkor a kétségbeesés (reményvesztés) állapotába jut. Ez megfigyelhető például a kényszerúszási teszt alkalmazásával, aminek során egy patkányt vagy egeret vízzel töltött hengerbe helyezünk. Egy heves menekülési kísérletekkel telt időszak után az állatok
-41 mozdulatlanul lebegő helyzetet vesznek fel; ennek a mozdulatlansági periódusnak a mértékét monitorozzuk; ez a helyzet antidepresszív hatású, valamint stressz ellen védőhatású hatóanyagokkal csökkenthető. Transzgén egerek _ amelyeknek funkcionális alfa-2C-adrenoceptoruk hiányzik —, jobban tűrték az úszási stresszt, mint azonosan kezelt, vad típusú kontrollok [J. Sallinen és munkatársai: Mol. Psychiatry, 4, 443-452 (1999)]. Ennek alapján a kényszeres úszási aktivitás növekedése felhasználható egy vegyület in vivo alfa-2C szelektív antagonizmusának a mértékeként. A nem-szelektív antagonista atipamezol nem fejtett ki tiszta, stressz elleni védőhatást, sőt növelte a tesztállatok panaszhangjait [T. Kauppila és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 205, 177-182 (1991)]. Ez valószínűleg az atipamezol egyidejű alfa-2A-antagonista aktivitásából eredhetett, mivel általában azt figyelték meg, hogy a nem-szelektív alfa-2-adrenoceptor-antagonisták, például a Yohimbin, anxiogén hatást fejtenek ki [S. southwick és munkatársai. Arch. Gen. Psychiatry, 54, 749-758 (1997)].
A kényszerúszási próbát az eredeti leírás szerint végeztük a stresszel szemben érzékeny (stressz-szenzibilis) Balb/c egértörzzsel [J. Crawley és L. Davis: Brain Research bulletin, 8, 609-612 (1982)]. Az egereket vagy vehikulummal (0,1 % DMSO, szubkután úton 5 ml/kg adagban), vagy 1. vegyülettel 0,3 pmól/kg dózisban, vagy atipamezollal 0,3 pmól/kg dózisban 40 perccel az állatoknak edénybe helyezése előtt (az edény méretei: átmérője 10 cm, magassága 18,5 cm, 25 °C hőmérsékletű vízzel 8 cm magasságig töltve). Minden egyes egér kumulatív aktivitását az edénybe való bevitele után 2 és 6 perc közötti időszakban mértük; csak az erélyes menekülési jeleket regisztráltuk (kapaszkodás). Az egereket (összesen 96-ot) csak egy alkalommal teszteltük. Eredményeinket a 2. ábrában szemléltetjük.
Az 1. vegyülettel kezelt egerek nyilvánvalóan jobban tűrték a stresszel kiváltott viselkedési remény vesztés (kétségbeesés) terjedését, az egereknek
-42vehikulummal injekciósán kezelt csoportjához képest (egy-utas ANOVA, azt követő LSD post hoc teszt; p = 0,013), amint ez várható volt egy alfa-2C szelektív vegyület esetében. Az atipamezol nem fejtett ki világos hatást az aktivitásra a kontrollegerekhez képest (p = 0,52). Vártuk az atipamezol egy lehetséges igen csekély hatását, mivel ez az altípusra nem-szelektív alfa-2-antagonista az alfa-2C-adrenoceptorokat is gátolja. Másrészt kimutattuk, hogy az alkalmazott 0,3 pmól/kg dózisban az atipamezol in vivo alfa-2A-antagonista hatással is rendelkezik (1. ábra). Továbbá megmutattuk, hogy az atipamezol alkalmazott dózisainak tisztán neurokémiai hatásai is varrnak, például stimulálja agyban a noradrenalin felszabadulását [A. Haapalinna és munkatársai: Naunyn-Schimiedeberg’s Arch. Pharmacol., 356, 570-582 (1997)]. Ennek alapján az eredmények megerősítik, hogy az atipamezol alfa-2A-adrenoceptor-antagonista aktivitása in vivo körülmények között szemben állhat az alfa-2C-antagonizmus stresszel szemben védő és antidepresszív hatásaival [J. Sallinen és munkatársai: Mol. Psychiatry, 4, 443-452 (1999) és 5 902 807 számú US szabadalmi dokumentum],
A találmány szerinti alfa-2-adrenoceptor-antagonista hatású vegyületek általában olyan betegségek vagy kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók, ahol alfa-2-antagonisták hatékonyak. A vegyületek például felhasználhatók a központi idegrendszer, férfiak szexuális impotenciája, ortosztatikus hipotenzió (álló helyzetben beálló alacsony vérnyomás), nem-inzulinfüggő cukorbetegség és elhízottság kezelésére, például a központi idegrendszer betegségeinek a kezelésére. A találmány szerinti vegyületek továbbá felhasználhatók alfa-2-agonisták által kiváltott hatások megfordítására is. A találmány szerinti vegyülettel kezelhető központi idegrendszeri betegség például a depresszió, szorongás, a baleset utáni stresszbetegség, szkizofrénia, Parkinson-betegség és más mozgási betegségek.
A találmány szerinti, szelektív alfa-2C-antagonisták felhasználhatók a
-43 központi idegrendszer olyan megbetegedéseinek vagy kóros állapotainak a kezelésére, ahol az alfa-2C-antagonisták előnyös hatása indokoltan várható [lásd például az 5 902 807 számú US szabadalmi dokumentumot, valamint J. Sallinen és munkatársai: Neuroscience, 86, 959-965 (1998); J. Sallinen és munkatársai: J. Neurosci., 18, 3035-3042 (1998); és M. Bjorklind és munkatársai: Molecular Pharmacology, 54, 569-576 (1998)], amelyek tartalmát hivatkozásként foglaljuk leírásunkba. így például a találmány szerinti alfa2C-antagonisták felhasználhatók szkizofrénia és depresszió kezelésében; továbbá stresszel szemben védőhatást mutató hatóanyagokként, vagy CNS kezelésére használható gyógyszerhatóanyagokként, valamint stressz által kiváltott, például baleset utáni stresszbetegség kezelésére, vamint ezt a fentebb idézett 5 902 807 számú US szabadalmi dokumentum javasolja. Mivel úgy látszik, hogy alfa-2C-antagonisták központi dopaminerg aktivitást serkentik, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók antiparkinson hatóanyagokként Parkinson-megbetegedésben és más mozgásbetegségekben. Ezen túlmenően a találmány szerinti alfa-2C-antagonisták a felismerést fokozó tulajdonságokkal is rendelkeznek, ennek következtében Alzheimer-betegség és más elmebetegségek kezelésére is bevethetők.
A szöveti megoszlás szelektivitásának köszönhetően a találmány szerinti alfa-2C-antagonistáknak kevesebb nemkívánt mellékhatásuk van, vagy ilyen mellékhatásoktól, például kardiovaszkuláris mellékhatásoktól mentesek.
A találmány szerinti vegyületek enterálisan, parenterálisan vagy topikusan adagolhatok.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy más hatóanyagokkal és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, vivőanyaggal és/vagy segédanyagokkal együtt formulálhatók különböző adagolási egységformákban, például tabletták, kapszulák, oldatok, emulziók és porok
-44formájában az adagolás útjától függően. Ezek a készítmények a szokásos műszaki eljárások alkalmazásával készíthetők. A gyógyászati szempontból elfogadható hígítószer, vivőanyag és/vagy segédanyagok a gyógyszerészet területén általánosan alkalmazott anyagok közül választhatók az adagolás választott útjának figyelembe vételével.
Az adagolási egységben a hatóanyag mennyisége például az adagolási forma típusától függően 0,01 tömeg%-tól 75 tömeg%-ig változhat.
A találmány szerinti vegyületek adagjának specifikus mennyisége több tényezőtől, így az adagolásra kiszemelt vegyülettől, a fajtól, kortól és a kezelendő egyén nemétől, továbbá a kezelni kívánt kóros állapottól, valamint az adagolás útjától és módjától függ. Ezzel összhangban a parenterális adagolás esetében az adag általában naponta 0,5 pg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjed; orális adagolás esetében, felnőtt férfi számára az adag naponta 5 pg/kg-tól 100 mg/kg-ig terjed.
A találmány továbbá találmány szerinti vegyületeket szolgáltat alfa-2-antagonistákként való alkalmazásra. A találmány alapján továbbá eljárás áll rendelkezésünkre olyan betegségek és kóros állapotok kezelésére, ahol alfa-2-antagonisták, például alfa-2C-antagonisták alkalmazása indokolt; a találmány például eljárást biztosít a központi idegrendszer betegségeinek vagy kóros állapotainak a kezelésére. Egy ilyen eljárásban egy ilyen kezelésre szoruló egyén számára egy találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos menyiségét adagoljuk. A találmány alapján továbbá lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek alkalmazása a fentebb felsorolt javallatok kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártásában.
A szakterületen megfelelő képzettségű egyének nyilvánvalónak tartják, hogy a bejelentésben leírt megvalósítási formák a széles körben értelmezett találmány fogalmi körének túllépése nélkül módosítható. A szakterületen képzett egyének továbbá megértik, hogy a találmány nem korlátozódik az
-45- *·:· .·’ ·:. '·.· - egyedi formában leírt megvalósítási módokra, hanem célja mindazon módo sítások védelme, amelyek a találmány szellemének és oltalmi körének területére esnek.
Claims (31)
- -46SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek - aholRí jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, monovagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;A jelentése benzolgyűrű vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;ha A jelentése benzolgyűrü, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, 1-6 szénatomos alkil-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)— karbamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO csoport;ha A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;R4 és R5 együttvéve azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű csoportot alkotnak, ahol X jelentése oxigénatom vagy -NR6 csoport; R/, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, NH2, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoport; CN-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-, NH2-CO-csoport; monovagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, (hidroxi)(l-6 szénato-Μ mos alkil)-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, ahol a fenil-, naftil- vagy benzilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitro-, NH2, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szenatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino- vagy halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagyR4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (b) általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 1 vagy 2; R jelentése a fenti; és r értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagyR, és R§ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-imidazolil-, 1-imidazolinil- vagy 1-triazolil-csoportot képez, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 R7 szubsztituensként egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy NH2 csoporttal szubsztituálva lehet, vagyR4 és R5 közül az egyiknek a jelentése -SO2R8 csoport; R4 és R5 közül a másiknak a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, naftil- vagy benzilcsoport, ahol a fenil-, naftil- vagy benzilcsoport adott esetben 1-3 R9 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport; halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitro-, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport vagy (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy CN-csoport; vagyRa és Rb azokkal a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak,-48egy kondenzált benzolgyűrüt alkotnak, amely adott esetben 1-3 R’3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoporttal vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoporttal, (1-6 szénatomos alkil)-S-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO- csoporttal szubsztituálva lehet;Ra és Rb azon gyűrűs szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5-7-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 Rio szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di( 1-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagyRa és Rb azon gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált biciklo[2,2,l]heptán-gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva lehet; vagyRa és Rb azon gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amelynek egy =NRn általános képletű gyűrüheteroatomja van, és amely heterociklusos gyűrű adott esetben 1-3 fentebb meghatározott R]0 szubsztituenssel szubsztituálva lehet; Rh jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rn fenilcsoportot jelent, amely adott esetben 1-3 R12 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy mono- vagy di(l-6 szénatomos-49alkil)amino-csoporttal szubsztituálva lehet;m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és t értéke 0, 1, 2 vagy 3 valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik alkalmazása olyan betegségek és kóros állapotok kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására, ahol az alfa-2-adrenoceptorok antagonistái javallottan (indokoltan) alkalmazhatók.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek (IA) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy észterei, ahol Rb R2, R3, R4, R5, Rio, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; i értéke 1, 2 vagy 3; és j értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
- 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek (IB) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy észterei, ahol A, Rí, R2, R3, R4, R5, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; és Ra, valamint Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2 csoport, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport vagy CN-csoport; vagy Ra és Rb azokkal a gyürűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagú kondenzált karbociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 R10 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és ezek a szubsztituensek egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-, vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport lehetnek.
- 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve,-50hogy az (I) általános képletű vegyületek (IC) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy észterei, ahol Rb R2, R3, R4, R5, Rio, Rii, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; i értéke 1 vagy 2; és j értéke 0, 1, 2 vagy 3.
- 5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek (ID) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy észterei, ahol Rb R2, R3, R3s R4, R5, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; és p értéke 0, 1, 2 vagy 3.
- 6. Az (I) általános képletű vegyületek 5. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy m értéke 1, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
- 7. Az (I) általános képletű vegyületek 1-6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű csoportot alkotnak, amelyben X jelentése az 1. igénypont szerinti.
- 8. Az (I) általános képletű vegyületek 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy X jelentése =NRó képletű csoport.
- 9. Az (I) általános képletű vegyületek 8. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
- 10. Az (I) általános képletű vegyületek 9. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy Ré jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 11. Az (I) általános képletű vegyületek 1-10. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása szelektív alfa-2C-antagonistaként alkalmazható gyógy-51 szer gyártására.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártására.
- 13. A (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik, aholR, jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;mindegyik R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;A jelentése benzolgyürű vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport;ha A benzolgyürűt jelent, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)- vagy NH2-CO csoport;ha A jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, akkor mindegyik R3 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű csoportot alkotnak, ahol X jelentése oxigénatom vagy =NRö csoport; R^ jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, NH2 csoport, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, CN-(l-6 szénato- 52 mos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkoxi)-CO-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-CO-csoport, NH2-CO-csoport; mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, ahol a benzilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet; vagyR, és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy (b) általános képletü csoportot képezhet, ahol n értéke 1 vagy 2; jelentése a fenti; és r értéke 0, 1, 2 vagy 3; vagyR4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, 1-imidazolil-, 1-imidazolinil- vagy 1-triazolilcsoportot képezhet, amelyek mindegyike adott esetben 1-3 R7 szubsztituensként egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy NH2 csoporttal szubsztituálva lehet; vagyRa és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoport vagy CN-csoport; vagyRa és Rb azokkal a gyürüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált benzolgyűrüt alkotnak, amely adott esetben 1-3 R’3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-, nitrocsoporttal, NH2 csoporttal, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoporttal, (1-6-53szénatomos alkil)-CO-, mono vagy di(l-6 szénatomos alkil)karbamoil-, (1-6 szénatomos alkil)-S-csoporttal, hidroxi(l-6 szénatomos alkil)vagy NH2-CO- csoporttal szubsztituálva lehet; vagyRa és Rb azokkal a gyürűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkot, amely adott esetben 1-4 Ri0 szubsztituenssel szubsztituálva van, és mindegyik R10 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, mono- vagy di(l-6 szénatomos alkil)amino-csoport vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport; vagyRa és Rb azokkal a gyürűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált biciklo[2,2,l]heptán-gyürűt alkotnak, amely adott esetben 1-4 szubsztituenssel szubsztituálva van, és mindegyik szubsztituens egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport lehet; vagyRa és Rb azokkal a gyürűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkot, amely egy =NRn általános képletű heteroatomot tartalmaz, és a heterociklusos gyűrű adott esetben 1-3 fentiekben meghatározott R]0 szubsztituenssel szubsztituálva lehet; Rn jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy Rn jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 Ri2 szubsztituenssel szubsztituálva lehet, és mindegyik Ri2 szubsztituens egymástól függetlenül hidroxilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, NH2, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy monovagy di( 1 -6 szénatomos alkiljamino-csoport lehet;m értéke 0, 1, 2 vagy 3; és t értéke 0,1,2 vagy 3 azzal a megkötéssel, hogya) ha A benzolgyűrüt jelent, m értéke 0 vagy 1, t értéke 0, Rj jelentése hidrogénatom, R3 jelentése klóratom vagy nitrocsoport, és Ra és Rb azokkal a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyürüt alkotnak, és X jelentése NRó csoport, akkor Ró jelentése nem lehet hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, -COCH3 csoport vagy -CONH2 csoport;b) ha A jelentése benzolgyűrü, akkor Ra és Rb egyidejűleg nem lehet hidrogénatom;c) ha A jelentése benzolgyűrű, m értéke 1, t értéke 0, Rí jelentése hidrogénatom, valamint Ra és Rb azokkal a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált benzolgyűrűt alkotnak, amely adott esetben brómatommal szubsztituált, és X jelentése oxigénatom, akkor R3 nem jelenthet nitro- vagy metoxicsoportot;d) ha A jelentése benzolgyűrű, m értéke 0, t értéke 0, R| jelentése hidrogénatom, valamint Ra és Rb azokkal a gyűrüszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált, szubsztituálatlan benzolgyűrűt alkotnak, akkor X nem jelenthet oxigénatomot;e) a vegyület nem lehet 4-{4-[(7-klór-2-metil-4-kinolinil)amino]fenil}-1 -dietilkarbamoilpiperazin, 4-{4-[(6-klór-2-metoxi-9-akridinil)amino]fenil} -1 -dietilkarbamoilpiperazin, 6-amino-4- {3 -klór-4- [(1 H-imidazol-1 -i 1)fenil]amino}-7-metoxi-3-kinolinkarbonitril, valamint 4-{3-klór-4-[(lH-imidazol-l-il)fenil]amino}-7-metoxi-6-nitro-3-kinolinkarbonitril.
- 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (IIA) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik, ahol Rí, R2, R3, R4, R5, Rio, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; i értéke 1, 2 vagy 3; és j értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4.
- 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, ahol i értéke 2, j értéke 0 vagy 1, és R10 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport.
- 16. A 14. vagy 15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben m értéke 0 vagy 1, és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom.
- 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti [4-(4-metilpiperazin-1 - il)fenil]-(1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin, 2- {4-[4-( 1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)aminofenil]piperazin-1 -iljetanol, [4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin, (8-fluor-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, [4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-(2,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin,[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-(7,8,9,10-tetrahidro-6H-ciklohepta[b]kinolin-11 -il)amin,[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-( 1,1,3,3-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)amin.
- 18. A 13. igénypont szerinti (ΠΒ) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik, ahol A, Ri, R2, R3, R4, R5, m és (jelentése az 1. igénypont szerinti; és Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén(l-6 szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, NH2 csoport, mono- vagy di(l -6 szénatomos alkil)amino-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-S- vagy CN-csoport; vagy Ra és Rb azon gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, kondenzált, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben 1-3 Rio szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di( 1 -6 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehet.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A benzolgyürűt jelent.
- 20. A 18. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben m értéke 0 vagy 1.
- 21. A 18-20. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
- 22. A 18-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, amelyekben az 1-3 szénatomos alkilcsoport mind az egyenes, mind az elágazó láncú, 1-3 szénatomos csoportokat magában foglalja.
- 23. A 18. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A jelentése 6-tagú karbociklusos gyűrű, és Ra, valamint Rb azokkal a gyűrűszénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy kondenzált, 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a karbociklusos gyűrűk adott esetben 1-3 szubsztituensként egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
- 24. A 18-23. igénypontok bármelyike szerinti (3-etil-2,8-dimetilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)feniI]amin, (2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (3-etil-6-metoxi-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (3-etil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (3-etil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, 4-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenilamino]kinolin-3-karbonitril, (3-izopropil-2-metilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, (2,3-dimetilkinolin-4-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]-(l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroakridin-9-il)amin, vagy-57(3-etil-2-metilkinolin-4-iI)metil-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin.
- 25. A 13. igénypont szerinti (IIC) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik, ahol Rb R2, R3, R4, R5, Rio, R]b m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; i értéke 1 vagy 2; és j értéke 0, 1, 2 vagy 3.
- 26. A 13. igénypont szerinti (IID) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik és észtereik, ahol Rb R2, R3, R’3, R4, R5, m és t jelentése az 1. igénypont szerinti; és p értéke 0, 1, 2 vagy 3.
- 27. A 26. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben m értéke 1, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
- 28. A 26. vagy 27. igénypontok bármelyike szerinti 2-{4-[4-(akridin-9-il)aminofenil]piperazin-l-il}etanol, (4-metoxiakridin-9-il)-[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(piperidin-1 -il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-benzilpiperazin-1 -il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-benzilpiperidin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(3-hidroximetilpiperidin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-pirrolidin-1 -il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-ciklopropilpiperazin-l-il)fenil]amin, akridin-9-il-[4-(4-izopropilpiperazin-1 -il)fenil]amin, (akridin-9-il)metil-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amin, vagy akridin-9-il-[2,5-dietoxi-4-(morfolin-4-il)fenil]amin.
- 29. A 13-28. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R4 és R5 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak (c) általános képletű csoportot alkot, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy hidroxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
- 30. A 29. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 31. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 13. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületet adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható hígító szerrel, vivőanyaggal és/vagy segédanyagokkal együtt tartalmaz.\k meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20000480A FI20000480A0 (fi) | 2000-03-01 | 2000-03-01 | Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina |
| PCT/FI2001/000203 WO2001064645A2 (en) | 2000-03-01 | 2001-02-28 | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204458A2 true HUP0204458A2 (hu) | 2003-04-28 |
| HUP0204458A3 HUP0204458A3 (en) | 2004-07-28 |
Family
ID=8557801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204458A HUP0204458A3 (en) | 2000-03-01 | 2001-02-28 | Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1263733A2 (hu) |
| JP (1) | JP2003525274A (hu) |
| KR (1) | KR20020089372A (hu) |
| CN (1) | CN1468224A (hu) |
| AR (1) | AR034249A1 (hu) |
| AU (1) | AU2001239331A1 (hu) |
| BR (1) | BR0108816A (hu) |
| CA (1) | CA2400657A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20022880A3 (hu) |
| EE (1) | EE200200490A (hu) |
| FI (1) | FI20000480A0 (hu) |
| HU (1) | HUP0204458A3 (hu) |
| IL (1) | IL151093A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02008402A (hu) |
| NO (1) | NO20024159D0 (hu) |
| PE (1) | PE20011084A1 (hu) |
| PL (1) | PL357874A1 (hu) |
| RU (1) | RU2002125944A (hu) |
| SK (1) | SK12332002A3 (hu) |
| WO (1) | WO2001064645A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200206956B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL162859A0 (en) * | 2002-02-05 | 2005-11-20 | Novo Nordisk As | Novel aryl-and heteroarylpiperazines |
| US7592350B2 (en) | 2002-04-03 | 2009-09-22 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
| JP2005521728A (ja) * | 2002-04-03 | 2005-07-21 | オリオン コーポレーション | ＣＮＳ関連疾患のためのα２−アドレナリン受容体アンタゴニストの使用 |
| JP2005536462A (ja) * | 2002-04-30 | 2005-12-02 | ユン ジン ファーマスーチカル インダストリーズ カンパニー リミテッド | カスパーゼ−３阻害剤としてのキノリン誘導体、この製造方法及びこれを含む薬剤学的組成物 |
| WO2004067513A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Antagonists for alpha-2 adrenoceptors |
| JP5121707B2 (ja) | 2005-07-04 | 2013-01-16 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 新規医薬 |
| WO2007053436A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor |
| WO2007078335A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-12 | Decode Genetics, Ehf. | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
| JP2009537602A (ja) * | 2006-05-22 | 2009-10-29 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 薬剤として用いるための置換ピラジノン誘導体 |
| CA2653062A1 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Transtech Pharma, Inc. | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament |
| CN102295606A (zh) | 2006-05-29 | 2011-12-28 | 高点制药有限责任公司 | 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体 |
| EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
| TWI457122B (zh) | 2007-07-20 | 2014-10-21 | Orion Corp | 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物 |
| AR073628A1 (es) | 2008-10-07 | 2010-11-17 | Schering Corp | Analogos de biaril espiroaminooxazolina y espiroaminodiazolina moduladores de receptores adrenergicos alfa2c, composiciones farmaceuticas que los comprenden y uso de los mismos en rinitis alergica,trastornos cardiacos y otras enfermedades |
| TW201024282A (en) | 2008-11-20 | 2010-07-01 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| MX2012006580A (es) * | 2009-12-11 | 2012-09-28 | Genecode As | Metodo para facilitar la sobrevivencia de celulas neurales usando mimeticos de ligandos (gfl) de la familia gdnf o activadores de la ruta de señalizacion de ret. |
| CN103524413B (zh) * | 2012-07-04 | 2016-04-20 | 江苏先声药物研究有限公司 | 氢化吖啶衍生物及其应用 |
| JOP20200052A1 (ar) * | 2013-12-19 | 2017-06-16 | Bayer Pharma AG | بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c |
| JP6483804B2 (ja) | 2014-03-31 | 2019-03-13 | ミレクス ファーマシューティカルズ， エルエルシーＭｉｒｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｌｌｃ | 新規なｈｄｍｘ阻害剤およびガン治療のためのその使用 |
| WO2016135139A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135140A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135138A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| WO2016135137A1 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer |
| CN107337641B (zh) * | 2017-07-01 | 2020-04-28 | 广东医科大学 | 一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用 |
| AU2022341967A1 (en) * | 2021-09-07 | 2024-05-16 | Gismo Therapeutics, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions comprising inhibitors of amyloid peptide interactions with glycosaminoglycans, methods of treatment, and use thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
-
2000
- 2000-03-01 FI FI20000480A patent/FI20000480A0/fi unknown
-
2001
- 2001-02-28 EP EP01913918A patent/EP1263733A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-28 RU RU2002125944/04A patent/RU2002125944A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 KR KR1020027011453A patent/KR20020089372A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 JP JP2001563488A patent/JP2003525274A/ja active Pending
- 2001-02-28 AU AU2001239331A patent/AU2001239331A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 WO PCT/FI2001/000203 patent/WO2001064645A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 PL PL01357874A patent/PL357874A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 SK SK1233-2002A patent/SK12332002A3/sk unknown
- 2001-02-28 CA CA002400657A patent/CA2400657A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 HU HU0204458A patent/HUP0204458A3/hu unknown
- 2001-02-28 CN CNA018059236A patent/CN1468224A/zh active Pending
- 2001-02-28 CZ CZ20022880A patent/CZ20022880A3/cs unknown
- 2001-02-28 BR BR0108816-5A patent/BR0108816A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 EE EEP200200490A patent/EE200200490A/xx unknown
- 2001-02-28 MX MXPA02008402A patent/MXPA02008402A/es unknown
- 2001-02-28 IL IL15109301A patent/IL151093A0/xx unknown
- 2001-03-01 AR ARP010100993A patent/AR034249A1/es unknown
- 2001-03-01 PE PE2001000208A patent/PE20011084A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-29 ZA ZA200206956A patent/ZA200206956B/en unknown
- 2002-08-30 NO NO20024159A patent/NO20024159D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003525274A (ja) | 2003-08-26 |
| SK12332002A3 (sk) | 2003-07-01 |
| PL357874A1 (en) | 2004-07-26 |
| NO20024159L (no) | 2002-08-30 |
| CN1468224A (zh) | 2004-01-14 |
| AU2001239331A1 (en) | 2001-09-12 |
| BR0108816A (pt) | 2002-12-10 |
| EP1263733A2 (en) | 2002-12-11 |
| CA2400657A1 (en) | 2001-09-07 |
| KR20020089372A (ko) | 2002-11-29 |
| WO2001064645A3 (en) | 2001-12-27 |
| PE20011084A1 (es) | 2001-10-25 |
| EE200200490A (et) | 2003-12-15 |
| AR034249A1 (es) | 2004-02-18 |
| FI20000480A0 (fi) | 2000-03-01 |
| ZA200206956B (en) | 2003-12-01 |
| RU2002125944A (ru) | 2004-02-27 |
| CZ20022880A3 (cs) | 2003-06-18 |
| IL151093A0 (en) | 2003-04-10 |
| NO20024159D0 (no) | 2002-08-30 |
| MXPA02008402A (es) | 2003-10-14 |
| WO2001064645A2 (en) | 2001-09-07 |
| HUP0204458A3 (en) | 2004-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0204458A2 (hu) | Alfa-2-antagonista hatású kinolinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| RU2197493C2 (ru) | Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство | |
| JP3274865B2 (ja) | ５−ｈｔレセプター拮抗物質としてのピペラジン誘導体 | |
| JP2011207904A (ja) | 医薬組成物 | |
| RU2434851C1 (ru) | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| CN102395588A (zh) | 杂环化合物、包含它们的药物组合物及其作为甘氨酸转运蛋白1的抑制剂的用途 | |
| ZA200302916B (en) | Naphthalene derivatives. | |
| CA2859224A1 (en) | Imidazolidinedione compounds and their uses | |
| EP3480199A1 (en) | Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof | |
| EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
| RU2727194C2 (ru) | Гетероциклические соединения для лечения заболевания | |
| JPH05186432A (ja) | イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| EP4194443A1 (en) | Efgr inhibitor, preparation method therefor, and application thereof | |
| EP2163552A1 (de) | Indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel | |
| CZ287862B6 (en) | N-substituted 3-azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives, process of their preparation and use | |
| US20120101129A1 (en) | Methylphenidate Derivatives and Uses of Them | |
| JPWO2002036577A1 (ja) | キナゾリン誘導体及び医薬 | |
| US4402956A (en) | 2-[3-[4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one | |
| US6593324B2 (en) | Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| JPWO2005079845A1 (ja) | 片頭痛予防薬 | |
| KR102190332B1 (ko) | 순수한 5-ht6 수용체 길항제로서의 플루오로피페리딘 화합물 | |
| EP4488267A1 (en) | Histamine h3 receptor antagonist and medical use thereof | |
| KR20230118883A (ko) | Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물 | |
| JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 |