HUP0202537A2 - Vakcinakészítmény és eljárás annak alkalmazására - Google Patents
Vakcinakészítmény és eljárás annak alkalmazására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202537A2 HUP0202537A2 HU0202537A HUP0202537A HUP0202537A2 HU P0202537 A2 HUP0202537 A2 HU P0202537A2 HU 0202537 A HU0202537 A HU 0202537A HU P0202537 A HUP0202537 A HU P0202537A HU P0202537 A2 HUP0202537 A2 HU P0202537A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vaccine
- vaccine composition
- lyophilized
- virus
- antigenic component
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 290
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 180
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 60
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 33
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 26
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 claims description 24
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 12
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 11
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000000666 Fowlpox Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009837 laryngotracheitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 5
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 claims description 4
- 241000701063 Gallid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims description 4
- 241000711897 Rinderpest morbillivirus Species 0.000 claims description 4
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 208000027312 Bursal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 241000702626 Infectious bursal disease virus Species 0.000 claims description 2
- 241000700665 Sheeppox virus Species 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 47
- 238000002649 immunization Methods 0.000 abstract description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 125
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 62
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 58
- 239000000463 material Substances 0.000 description 39
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 25
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 19
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 19
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 18
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 9
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 9
- 229940124856 vaccine component Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 8
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 5
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 4
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- -1 flavorings Substances 0.000 description 3
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700565 Swinepox virus Species 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L disodium 2-(3-hydroxy-5-sulfonato-1H-indol-2-yl)-3-oxoindole-5-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c([nH]c2ccc(cc12)S([O-])(=O)=O)C1=Nc2ccc(cc2C1=O)S([O-])(=O)=O JFVXEJADITYJHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 244000144992 flock Species 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012768 mass vaccination Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- RQALKBLYTUKBFV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxa-7-thiaspiro[4.4]nonane Chemical compound O1CCOC11CSCC1 RQALKBLYTUKBFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.NCC(O)=O JUAGNSFMKLTCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIQXPLWZCDIHI-ISLYRVAYSA-N 5-hydroxy-1-(4-sulfophenyl)-4-[(e)-(4-sulfophenyl)diazenyl]-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)C(O)=C1\N=N\C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KPIQXPLWZCDIHI-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229940124867 Poliovirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229940124939 Pox vaccine Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 208000005562 infectious bovine rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 1
- 229940024231 poxvirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012756 tartrazine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- 229960000943 tartrazine Drugs 0.000 description 1
- 229940031351 tetravalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 210000000605 viral structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000001043 yellow dye Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány tárgya stabil, tömörített, préselt vagy keménytablettázott vakcinakészítmény, amely legalább egy liofilizáltantigenikus komponenst valamint oldódást elősegítő anyagot tartalmaz.Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás egy alany betegség elleniimmunizálásának gyorsításra, amely szerint a tömörített, préselt vagykemény, tablettázott vakcinakészítményt először feloldjuk egycsomagolásban oldószerrel vakcinaoldatot állítanak elő és azeredményül kapott vakcinaoldatot beadják akkora mennyiségben, amelyhatásos az immunizálásra. Ó
Description
Vakcinakészítmény és eljárás annak alkalmazására
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
A leírásban szereplő különböző hivatkozásokat szerzőkkel és teljes idézetekkel azonosítjuk. A közleményeket teljes egészében a kitanítás részének tekintjük abból a célból, hogy még teljesebb legyen a technika jelenlegi állásának ismertetése a találmány szakterületére vonatkozóan.
A találmány tárgya stabil, tömörített, préselt vagy tablettázott vakcinakészítmény, amelynek sűrű, szilárd formájú, és egy vagy több liofilizált antigenikus komponenst valamint oldódást elősegítő anyagot tartalmaz. Ez a stabil, sűrű vakcinakészítmény a liofilizált anyagok minden előnyös tulajdonságát megtartja, mint például a titer stabilitását és oldhatóságot, míg továbbra is biztosítja az oldószerben való teljes és gyors feloldódását. Továbbá, a találmány szerinti vakcinakészítmény alkalmazásával elkerülhetők az eddig ismert, liofilizált készítmények hátrányos tulajdonságai. Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás egy alany immunizálására, amelyben a stabil vakcinakészítményt alkalmazzuk vakcinaoldat előállítására.
Jól ismert, hogy oldatokban lévő biológiai anyagok, például vakcinák, érzékenyek különböző hatásokra, például hőre, oxidálódó reagensekre, sókra, pH-ra, fényre és proteolitikus enzimekre.
Aktaszámunk: 96384-4604/LT
- 2 Számos eljárás ismeretes az említett káros hatások csökkentésére általánosságban, és konkrétabban vakcina stabilitásának javítására, különösen tárolás alatt. Jól ismert módszer például, 0°C alatti, akár -70°C közötti hőmérsékleten, fagyasztóban történő tárolás. Még alacsonyabb hőmérsékleteken, például folyékony nitrogénben, számos biológiai anyagot, például élő sejteket több évig lehet sikeresen tárolni. Azonban az ilyen eljárások nem könnyen kivitelezhetek olyan helyzetekben, ahol például szabadban tartott állatokat oltanak.
Vakcinaként alkalmazott, élő sejtek és vírusok tartósítására szolgáló másik ismert módszer a liofilizálás. Liofilizálás során a biológiai anyagot tartalmazó oldatot először lefagyasztják, azután a vizet szublimálással elpárologtatják, általában nagy vákuumban és nulla fok alatti hőmérsékleten. A fentebb leírt megközelítésekben liofilizálást vagy más technikákat alkalmaztak vírusvakcinák formázására, de ezekkel járnak még más nehézségek is, előállításukkal és a stabil, végső dózisforma beadásával kapcsolatban .
Például, a 4,251,509. számú USA-beli szabadalmi leírás (Hanson és Abengunde) szerint, stabil, szemcsés vírusvakcinát orális, száraz állapotban való beadásra szánják szabadban tartott állatoknak. Azonban a közölt dózisformát nem liofilizálással, hanem pépes anyag tömény!tésével és extrudálásával állítják elő, tabletta formára szárítva.
Antioxidánsokra van szükség a termostabilitás elősegítése céljából, amelyek kiválasztása a konkrét vírusfajtától
- 3 függ. Ilyen formát valószínűleg bonyolultabban lehet előállítani, és nem igazán alkalmas olyan esetekben, amelyekben a vakcinát fel kell oldani immunizálás előtt.
A 3,458,621. és 3,608,030. számú USA-beli szabadalmi leírásban (Tint) közöltek szerint liofilizált víruspreparátumokat alkalmaznak orálisan beadható, intésztinális traktus immunizálására szolgáló tabletta előállítására. Azonban ezeket a tablettákat orális beadásra állítják elő, és bélben oldódó burkolással látják el a szétesés késleltetésének céljából. In vitro tesztelésben a tabletták nem estek szét gyorsan, és azt találták, hogy szimulált bélfolyadékban csak 25 percen belül esnek szét. Továbbá, szimulált bélfolyadékban mérték a szétesés idejét, ezáltal levonták az enterikus burkolás hatásait. Tint továbbá azt is hangsúlyozza, ha a tabletták nincsenek préseléssel burkolva, akkor elveszítik titerüket, melyet préseléssel burkolt és nem préseléssel burkolt tabletták összehasonlításával mutattak ki. Tint megjegyzi, hogy a nem préseléssel burkolt tabletták egyrészt nem váltottak ki ellenanyag-termelést valamennyi ellenanyag-negatív egyedben, továbbá még a titernövekedés nagyságrendje is jelentősen kisebb volt. (Lásd 4. oszlop, 40. sor) .
A WO 99/21579. számú, az R.P. Scherer Corp. cég (Seager és mtsai.) által benyújtott, PCT nemzetközi közzétételi iratban leírnak egy gyorsan széteső készítményt állatorvosi vakcinában, például New Castle kór elleni vakcinában való alkalmazásra, amely liofilizálva és lazán tömörítve van. A közölt dózisforma egy nyílt hálózatú mát rix, például egy szilárd hab (lásd 4,371,516. számú USAbeli szabadalmi leírásban közölteket, amely megfelel a 1,548,022. számú UK-beli szabadalmi leírásnak), a préselt formával vagy kemény tablettaformával szemben. Továbbá, a vakcinákat orális beadásra szánják, nyálkahártya-szövetben való késleltetéssel. Az adjuvánsok arra szolgálnak, hogy elegendő tartózkodási időt biztosítsanak a felszívódáshoz. A közölt vakcinaforma nem alkalmas későbbiekben végzett immunizálásra szolgáló, folyékony dózisforma előállítására, sem olyan stabil, kimért vakcinaoldat kényelmes előállítására, amely folyékony dózisformaként adható be, sem stabil, préselt vagy kemény, liofilizált tabletta előállítására, amely megkönnyíti a későbbi beadást.
Az 5,587,180. számú USA-beli szabadalmi leírásban (Allen, Jr., és mtsai.) egy eljárást közölnek szemcsés hordozó mátrix előállítására, gyorsan oldódó tablettához. Az eljárásban nem liofilizálást, hanem standard spray-szárításos technikákat alkalmaznak. A szemcsés hordozó mátrix dózisok beadására alkalmazható, ha a szájüregben elhelyezik azokat. Továbbá, az említett találmány tárgyát nem képezi stabil vakcinaforma, vakcinaoldatként alkalmazhatóan, folyékony dózisformában.
Az 5,336,666. számú USA-beli szabadalmi leírásban (Neway és mtsai.) liofilizált, folyékony vakcinát közölnek, amely lehet tabletta formájú, folyadékformára való feloldás céljából. A vakcina azonban egy konkrét baktérium poláros glikopeptidjéré korlátozódik, és nem biztosít teljes vagy gyors oldódást.
- 5 Bár biológiai anyagok liofilizálását liofilizálási eljárásokban jártas szakember által jól ismert módon lehet elvégezni stabil vakcinakészítmény előállítása céljából, az élő vírus titere liofilizálás végén tipikusan nem ugyanaz, mint a liofilizálási eljárás előtt az oldatban mért titer. Általában nem lehet a titrálást liofilizálás előtt elvégezni, mivel az oldat nem stabil a liofilizálásig. Továbbá, a titer kiszámíthatatlanul megváltozik a liofilizálás alatt. Következésképpen, a kezdeti titer kísérleti becslését csak a liofilizálás utáni titrálás érvényesíti. A fentebb leírtak miatt szinte lehetetlen egy meghatározott, célként kitűzött, pontos titert elérni. Ha a liofilizálást olyan liofilizált anyagból kiindulva végezzük, amely már az edényekben volt, a batch újrafeldolgozása tipikusan nem lehetséges, és néhány esetben az egész batch-t ki kell dobni, ha az nem felel meg pontosan a specifikációnak.
Az 5,897,852. számú USA-beli szabadalmi leírás (Wilderbeek és mtsai.) szerint megkísérlik a problémát megoldani különböző liofilizált testek alkalmazásával, lioszférák-kai, a liofilizált pogácsában kialakult titerhiány pótlása céljából. Azonban, minden egyes lioszférának saját titere van, ezáltal több helyről kell mintát venni titráláshoz, a kívánt titer elérése céljából. Ebben az eljárásban még a legjobb esetben sem érjük el a kívánt, pontos titert, mivel ez csak egy megközelítés amiatt, hogy kombinált testeket alkalmazunk a célul kitűzött titer elérésére. Továbbá lioszférák előállítása viszonylag nehéz módszer az oldatok egyszerű liofilizálásához képest, pogá
- 6 csa vagy por előállítása céljából. Ezenkívül gyakran szükség van egy speciális mátrixra abból a célból, hogy a lioszféra-anyagot megvédjük a szárítás utáni szétporladástói. Az eljárásban általában olyan oldatok előállítása szükséges, amelyek különböző titerrel rendelkeznek, és különböző adalékanyagokat és adjuvánsokat tartalmaznak. Az eljárás nem jelent megoldást arra a problémára, hogy élő vírust tartalmazó batch-ben a titer ritkán homogén és edényenként különböző, különösen a liofilizáló berendezés hideg tálcáinak különböző részein. Ezért az edényenként szükséges lioszférák számának meghatározása mindig közelítés.
A liofilizálás hasznos lehet egynél több immunogén komponenst tartalmazó vakcinák esetén is. Például az EP 290197A. számú európai közzétételi iratban liofilizált, tetravalens vakcinát közölnek. A közölt eljárás szerint négy élő vírusvakcina-komponenst összekevernek, és azt követően liofilizálják azt.
Vakcina előállítására jelenleg alkalmazott liofilizálási technikák hátránya, hogy az eljárás nagyon összetett, sok változó befolyásolhatja, amely közismerten nehezen végrehajthatóvá teszi reprodukálható módon, hogy elfogadható termékhez és egységes dózisokhoz jussunk. Ez különösen az állatgyógyászati célú vakcinák esetén problematikus, amelyeknél egy edényben nagyszámú dózist liofilizálnak. A probléma kevésbé van jelen humán vakcinák előállításánál, bár ugyanúgy érezhető akkor, ha tömeges oltásra van szükség, például háborús helyzetben vagy országos járvány esetén. Például, egy vakcinát tartalmazó edény tipikus esetben
- 7 1000 vagy 2000 dózist tartalmaz baromfi vakcinációja esetén, és ez így van regisztrálva. Liofilizálás előtt durván megbecsülik az anyag titerét, de a végső titert csak liofizálás után lehet meghatározni, mivel a titer gyakran kiszámíthatatlanul lecsökken liofilizálás közben. Továbbá, élő vírus vagy baktérium nyersanyagát általában nem lehet elég hosszú ideig stabilan tartani ahhoz, hogy pontosan visszakapjuk a titer liofilizálás előtti eredményét.
A gyakorlatban előfordulhat, hogy eredetileg több mint 2000 dózist tartalmazó edény liofilizálás után már csak 1900 dózist tartalmaz. Ebben az esetben ezt csak 1000 dózist tartalmazó kiszerelésként lehet eladni, mivel többnyire ez az egyetlen másik hivatalosan regisztrálható dózis. Ebben az esetben 47% anyagveszteség és ennek megfelelő költségnövekedés jelenne meg. A problémák merülnek fel kombinációs vakcinák esetén, mivel a legalacsonyabb titerrel rendelkező komponens dózisát kell alkalmazni az egész batch jellemzésére. További hátrány, ha 2000 egyszeri dózist tartalmazó kiszerelést később 1000 dózisként értékesítenek, és 1000 állat oltására használják fel, az állatok indokolatlanul több anyaggal lesznek oltva. Továbbá, a dózisok számának liofilizálás előtti módszeres növelése nem kielégítő alternatíva abban az esetben, ha néhány vakcinabatch hatékonyabban liofilizálódik. Ilyen helyzetben egyszerűen felhagyunk az anyag pazarlásával.
Egyre fontosabb lesz ezeket a problémákat megoldani, mivel a regisztrációs hatóságoknál jelenleg olyan regisztrációs rendszer kidolgozása folyik, amelyben a vakcinadózis
- 8 titerei meghatározott felső és alsó korlátok között kell lennie. Az előállításban és a liofilizálási eljárásban egyaránt meglévő sok változót tekintve a nagyüzemi termelésben nehéz lesz teljesíteni az említett, korlátokra vonatkozó követelményeket. A fentebb leírtakból kiindulva, ez a probléma még kiélezettebb lesz, ha kombinációs vakcinára van szükség.
További hátránya a fentebb említett, liofilizált kombinációs vakcináknak, hogy nagyszámú formázott kombinációt kell tárolni. Ez azért fordulhat elő, mivel a kombinációs vakcinában lévő különböző komponenseket tipikusan liofilizálás előtt keverik össze. Eszerint, például két betegség elleni, teljes tartományban ható, egy vagy több komponensű vakcina előállításához három különböző terméket kell raktáron tartani; (1) anti-A-vakcinát tartalmazó terméket, (2) anti-B vakcinát tartalmazó terméket; és (3) anti-A és antiB vakcinát tartalmazó terméket. Három betegség elleni vakcinák esetén hét különböző vakcinát/kombinációt kell előállítani és tárolni. Négy betegség esetén ez a szám tizenöt különböző vakcinára/kombinációra nő. Ennek következtében gyakran szükség van nagy tárolási kapacitás biztosítására és fenntartására.
Az 5,397,569. és 5,871,748. számú USA-beli szabadalmi leírásokban (Whitfill és mtsai.) közölt eljárásban Newcastle-kór vírusa (NDV) ellen váltanak ki aktív immunitást madarakban úgy, hogy élő vakcinavírust és ehhez kötött, semlegesítő ellenanyagokat tartalmazó vakcinakomplexet in-ovo beadnak. Whitfill leírja, hogy a vírus és a sem
- 9 legesítő ellenanyag vagy fragmensének aránya határozza meg az immunizálás sikerét. Azonban ilyen eljárás NDV elleni sikeres alkalmazása céljából az arányt szűk értéktartományban kell tartani ahhoz, hogy bekövetkezzen a sikeres immunizálás a csirkék pusztulása nélkül. Továbbá, liofilizált NDV alkalmazása esetén (más víruskészítményekhez hasonlóan) , a titer kiszámíthatatlansága azt jelenti, hogy olyan eljárások, mint például Whitfill által leírt eljárás, nehezen alkalmazható NDV-re. Tehát olyan eljárásra van szükség, amelyben pontosabb titerrel rendelkező NDV-t és ilyen vakcina előállításához szükséges ellenanyagokat lehet termeltetni .
Az eddig alkalmazott vakcinakészítmények és előállításukra alkalmazott eljárások másik hátránya az, hogy aktuálisan alkalmazott liofilizálási eljárás helyigényes. Vakcina liofilizálásához tipikusan először szétosztjuk a szolubilizált vakcinát üvegedényekbe. Azután az edényeket gumidugóval lazán lefedjük, és a liofilizáló kamrában vagy kondenzátorban lévő tartókon lévő tálcákra helyezzük azokat. Nagyon magas dózisokat tartalmazó, szolubilizált vakcinaanyagot nagyon nehéz kis térfogatra betöményíteni.
Emiatt több vakcinadózis liofilizálása esetén az edények tipikusan viszonylag nagy térfogatú folyadékot tartalmaznak. Hatékony liofilizáláshoz szükséges, hogy a liofilizálandó folyadék nagy felületen legyen kitéve a vákuum hatásának. Ennélfogva, mivel a fagyasztott anyagnak csak a teteje érintkezik a vákuummal, vakcinákat viszonylag nagy, széles aljú üvegekben vagy edényekben liofilizálnak. Ezek
- 10 az edények néha 5 cm magasak, amelyekben további 2 cm magasság szükséges a gumidugóknak. Ennek következtében, a termék-anyag és az üres rész aránya a liofilizáló készülékben különösen rossz hatásfokú, amely kevésbé gazdaságos termelési eljáráshoz vezet.
Másik hátrány, hogy liofilizált vakcinák előállítására szolgáló, hagyományos készítmények olyan üvegedényekbe vannak formázva, amelyekben a gumidugók gátolhatják a vízmolekulák edényből történő szabad kijutását a kondenzátorba a liofilizálás alatt. Ez növelheti a szublimálódó gázok parciális nyomását az edényen belül, amely így csökkenti a liofilizálás hatékonyságát, valamint növeli a liofilizált anyag összeesésének kockázatát. Az üveg akadályozza a hő átadását is, ami további hatással van a liofilizálás hatékonyságára. Növelné a hatékonyságot olyan vakcinaforma, amellyel eliminálni lehet mind üvegedények, mind dugók használatát, a liofilizálóban lévő tálcák alkalmazásával. A liofilizálás továbbá nagyon időigényes. A vakcinakomponenseket tipikusan közvetlenül fagypont alatt tartják, a víz szublimálási idejének csökkentése céljából. Hosszabb szárítási időtartam azonban szinte elkerülhetetlenül a titer csökkenéséhez vezet. Az üvegedények dugóval és az alumínium kupakok általában kényelmetlenséget jelentenek. A termelés szempontjából ezek a végtermék-vakcina költségeinek több, mint 50%-át teszik ki. A felhasználás helyén az oldószert az edényekbe kell injektálni, és az eredményül kapott oldatot extrahálni és hígítani kell, ha felhasználás előtt ez szükséges. Ez kényelmetlen, ami nem mindig könnyen kivite
- 11 lezhető a felhasználás helyén, például csirketenyésztő telepen történő alkalmazáskor. Gyakran előfordul, hogy ilyen helyzetben az eljárást végző személy véletlenül megszúrja magát. Egy másik hátránya a vakcina ilyen csomagolásának és elkészítésének, hogy a tömény oldatból valamennyi az edényben marad. Ennek következtében általánosan elfogadott, hogy többletmennyiségre van szükség az inhomogenitás és termelési veszteségek, valamint tárolás közben kialakult veszteségek kompenzálására. Az üvegedényeket hulladékként szintén biztonságosan kell kezelni, mivel egészségre és környezetre ártalmasak lehetnek.
Ennek eredményeként tehát kijelenthetjük, hogy a hagyományos, liofilizált vakcinaformák alkalmazása bonyolult előkészítési technikákkal jár, amelyek költségesek és nehezen alkalmazhatók közvetlenül a felhasználás helyén. Ennek következtében ilyen hagyományos vakcinaformák nem igazán alkalmasak fejletlen országokban történő vakcinációkra, ahol a gazdasági és helyi körülmények nem tesznek lehetővé költséges reklámozást, vagy tömeges immunizálás esetén (amely szükséges lehet) sem, például defenzív biológiai hadviselésben, vagy más, potenciális katasztrófa-helyzetben vagy járvány esetén.
Tehát olyan vakcinakészítményre van igény, amelynek alkalmazásával elkerülhető üvegedények alkalmazása a beadáskor, olcsóbb és kevésbé terjedelmes, alternatív csomagolást lehetővé téve. Szintén igény van olyan vakcinaformára és eljárásra, amelyek alkalmazása nagyobb dózis-adagolási pontosságot és könnyebb alkalmazást biztosít, miközben
- 12 fennmarad a stabilitás, sterilitás, oldhatóság és homogenitás, egy és több vakcinát tartalmazó formák esetén egyaránt. Pontosabb, reprodukálhatóbb és hatékonyabb beadást elősegítő vakcinaforma és javított immunizálási eljárás a felhasználás helyén jobb hatékonyságot, fokozott biztonságot, gazdaságosságot, kevesebb anyagveszteséget és környezetvédelmi szempontból javított tulajdonságokat biztosít.
Ennek megfelelően, a találmány szerinti megoldás kidolgozása során célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amelyben szilárd, sűrű, stabil formájú liofilizált vakcinát egyszerűen feloldunk egy oldószerben, ezáltal szükségtelenné tesszük üvegedények használatát, míg sokkal nagyobb dózis-pontosságot és könnyebb alkalmazhatóságot is lehetővé teszünk.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki liofilizált, élő vagy inaktivált vakcina előállítását, amely tömörítve, préselve vagy tablettázva van, sűrű, stabil, szilárd anyagként, és amely megtartja potenciális immunizálási kapacitását az előállítás alatt és annyi ideig, amely szükséges kereskedelmi forgalomba hozható vakcina elegendő fél-életidejéhez.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki liofilizált, élő vagy inaktivált vakcina előállítását, amely tömörítve, préselve vagy tablettázva van, sűrű, stabil, szilárd anyagként, amely elősegíti inovo vakcinakészítmények formázását és azok alkalmazását.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki liofilizált, élő vagy inaktivált vakcina
- 13 előállítását, amely tömörítve, préselve vagy tablettázva van, sűrű, stabil, szilárd anyagként, amely elősegíti a vakcinák üvegedényektől kölönböző típusú tartályokba való csomagolását és azok alkalmazását.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását rugalmasabb kiszerelhető vakcinációkra, valamint azok alkalmazását.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amelyek alkalmazásával csökkenteni lehet a feleslegben lévő vakcina-anyag mennyiségét, amelyre ismert eljárások szerint csomagolt vakcinák titerében tapasztalt, elkerülhetetlen pontatlanságok kompenzálása miatt van szükség.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során másik célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amely nagyobb rugalmasságot tesz lehetővé a beadható vakcinaformák típusában.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amely elősegíti több dózist tartalmazó vakcinaoldat formázását és alkalmazását.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amely elősegíti emberek tömeges immunizálását.
- 14 A találmány szerinti megoldás kidolgozása során további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amely megfelel és gazdaságos fejletlen országokban történő vakcinációkra, ahol a költségek és helyi körülmények nem tesznek lehetővé bonyolult előkészítést és költséges reklámozást.
A találmány szerinti megoldás kidolgozása során még egy további célul tűztük ki vakcinakészítmény előállítását és immunizálási eljárás kidolgozását, amely alkalmas defenzív biológiai hadviselésre, ahol tömeges immunizálást kell végezni.
Ezek és más célok megvalósíthatók a találmány szerinti megoldással, amelynek tárgya stabil vakcinakészítmény, amely legalább egy, előtitrált, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, amely vakcinakészítmény kemény tabletta formájú. Továbbá, a találmány tárgyát képezi eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, amelyben: a vakcinakészítményt feloldjuk egy oldószerben olyan oldatot előállítva, amelyben a vakcinakészítmény legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, ahol a vakcinakészítmény kemény tabletta formájú, és amelyben a vakcinakészítmény védelmet biztosít ilyen betegséggel szemben; és beadjuk az eredményül kapott oldat akkora mennyiségét, amely hatásos az alany betegséggel szembeni immunizálására .
A találmány konkrét tulajdonságai az alábbi részletes leírás alapján nyilvánvalóvá válnak, a csatolt példákra va
- 15 ló hivatkozva. Az alábbi leírásban folytatjuk a problémák és a találmány szerinti megoldás tárgyalását, állatgyógyászati alkalmazásainak vonatkozásában. Az alábbiakban leírtak nem úgy értelmezendők, mintha a találmány szerinti megoldást kizárólag a leírtakra korlátozónk, vagy úgy, mintha alkalmatlanok lennének emberi vakcinációra.
A találmány tárgya stabil, préselt vakcinakészítmény, amely legalább egy liofilizált antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény kemény tablettaformában van.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a készítmény vízben tökéletesen és gyorsan oldódik.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a készítmény steril.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, az oldódást elősegítő anyag effervescens (pezsgő) ágens vagy ágenspár, dezintegráns (mállasztószer), felületaktív anyag vagy szolubilizálószer.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az effervescens pár sót és savat tartalmaz.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az effervescens párban a sav citromsav és a só hidrogén-karbonát .
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény kötőanyagot és síkositóanyagot tartalmaz.
- 16 A találmány még egy előnyös megvalósítási módja szerint, a készítmény vízben teljesen és gyorsan szétesik.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a hatóanyag előtitrált, liofilizált anyag, amely felhasználás előtt száraz nitrogénatmoszférában, fagypont alatti hőmérsékleten van tartva.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a liofilizált komponens a készítmény tömegének maximum 80%-át teszi ki.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény teljesen feloldódik oldószerrel történő érintkeztetés után 80 másodpercen belül.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény teljes feloldódása 0,5 ml oldószer/200 mg készítmény és 100 ml oldószer/400 mg készítmény közötti oldószer/készítmény-aránynál történik meg.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény stabilitására jellemző titerveszteség nem több, mint 109'7 EID50/ml és 109'3 EID50/ml közötti különbség, 5 nap után, 37°C-on.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény stabilitására jellemző titerveszteség nem több, mint 109'7 EID50/ml és 109'3 EID50/ml közötti különbség, 9 hónap után, 4°C-on.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény antigenikus komponense egész vírus, egész baktérium vagy egész mikroorganizmus.
- 17 A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény antigenikus komponense élő baktérium vagy élő vírus.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítmény az antigenikus komponens jelenlétét jelző indikátort tartalmaz.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, az indikátor festék.
A találmány tárgya továbbá olyan stabil vakcinakészítmény, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, amely vakcinakészítmény kemény tablettaformában van, és az antigenikus komponens lipopoliszacharidot vagy fehérjét tartalmaz, természetesen előforduló, rekombináns vagy módosított formában .
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az antigenikus komponens élő vírus, például Newcastle-kór kórokozó vírusa vagy baktériuma, Newcastlekór vírusának VH-törzse, fertőző burzalis betegség vírusa, Gumboro-kór vírusa, baromiihimlő-virus, laryngotraecheitisvírus, fertőző baromiibronchitis vírusa, GumboroWinterfield-vírus, íertőző bronchitis (IB-H120), birkahimlő-vírus, marhavész vírusa, anthrax-spórák, Salmonella SPP., E. coli vagy ezek közül egyet vagy többet tartalmazó keverék, természetesen előforduló, rekombináns vagy módosított formában.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az antigenikus komponens élő vírus, például anth
- 18 rax-spórák, Salmonella SPP., E. coli vagy ezek közül egyet vagy többet tartalmazó keverék, természetesen előforduló, rekombináns vagy módosított formában.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az antigenikus komponens élő vírus, és a készítmény továbbá a vírus elleni semlegesítő ellenanyagokat tartalmaz .
Továbbá a találmány tárgyát képezi eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, amelyben: a vakcinakészítményt feloldjuk oldószerben oldat előállítása céljából, amely vakcinakészítmény legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, amely vakcinakészítmény kemény tablettaformában van, és amely vakcinakészítmény védelmet biztosít ilyen betegséggel szemben; és beadjuk az alanynak az eredményül kapott oldat akkora mennyiségét, amely hatásos az alany betegséggel szembeni immunizálására.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, az immunizálási eljárás feloldási lépésében a vakcinakészítmény teljesen feloldódik.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az immunizálási eljárás feloldási lépésében a teljes oldódás 0,5 ml oldószer/200 mg készítmény és 100 ml oldószer/400 mg készítmény közötti oldószer/készítmény-aránynál történik meg.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, az immunizálási eljárás feloldási lépésében a teljes
- 19 oldódás bekövetkezik az oldószerrel történő érintkeztetés után 80 másodpercen belül.
A találmány másik előnyös megvalósítási módja szerint, a beadási lépésben az oldatottal injektáljuk az alanyt.
A találmány másik előnyös megvalósítási módja szerint, a beadási lépésben az oldatból készült aeroszollal permetezzük (spray-vel) az alanyt.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a beadási lépésben az oldatot szemcsepp formájában alkalmazzuk az alanyon.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a beadási lépésben az oldatot orális bevitellel alkalmazzuk.
A találmány előnyös megvalósítási módja szerint, az immunizálási eljárást alanyként madarakon alkalmazzuk, és az alábbi betegségekkel szemben: Newcastle-kór, fertőző burzalis betegség, baromfihimlő, laryngotracheitis vagy fertőző baromiibronchitis.
A találmány másik előnyös megvalósítási módja szerint, a beadási lépésben az oldatot in-ovo adjuk be az alanynak.
Szintén a találmány tárgyát képezi csomagolás, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus komponensből és oldódást elősegítő anyagból álló vakcinakészítményt tartalmaz, amely vakcinakészítmény kemény tablettaformában van, vagy továbbá az antigenikus komponens jelenlétét jelző indikátort tartalmaz.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a csomagolás hólyagcsomagolás.
- 20 A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a csomagolás steril fecskendő.
Szintén a találmány tárgyát képezi tömörített vakcinakészítményt tartalmazó steril fecskendő, amelyben a vakcinakészítmény legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a steril fecskendőben lévő tömörített vakcinakészítmény préselt készítmény.
A találmány előnyös megvalósítási módja szerint, a steril fecskendőben lévő préselt vakcinakészítmény kemény tablettaformában van.
Továbbá, a találmány tárgyát képezi eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, amelyben oldószert adunk steril fecskendőben lévő, legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmazó, tömörített vakcinakészítményhez, vagy a steril fecskendőben lévő, tömörített vakcinakészítményként továbbá préselt készítményt alkalmazunk, vagy a steril fecskendőben lévő, préselt vakcinakészítmény kemény tablettaformában van, így a fecskendőben előállítunk oldatot és az eredményül kapott oldatot beadjuk az alanynak.
A találmány szerinti vakcinakészítmény feloldásának eredményeként kapott oldatokat bármilyen ismert módszerrel beadhatjuk. Egy alanynak egy betegséggel szembeni immunizálására szolgáló, találmány szerinti eljárásban számos módszert alkalmazhatunk a vakcinakészítményt tartalmazó, folyékony oldat beadására. Beadási módszer lehet intramuszku
- 21 láris injekció, szubkután injekció, intravénás injekció, intraperitoneális injekció, szemcsepp, ivóvízben történő beadás, aeroszol vagy nazális spray. Ha a kezelendő állat madár, akkor lehet tojásból nemrégen kibújt madár (azaz kikelés után körülbelül egynapos), fiatal vagy kifejlett madár. A találmány szerinti vakcina alkalmas madaraknak inovo beadásra, a 4,458,630. számú USA-beli szabadalmi leírás (Sharma) szerint.
A találmány szerinti, liofilizált, előtitrált vakcinakészítményen olyan készítményt értünk, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus, előtitrált vakcinakomponensből, segédanyagokból és adott esetben különböző adalékanyagokból áll, amelyek tömör formába lettek tömörítve vagy préselve.
A leírásban a „sűrű kifejezést olyan vakcinakészítményre használjuk, amelynek sűrűsége nagyobb, mint 1,0 g/cm3. A vakcinakészítmény sűrűsége rendszerint nagyobb, mint 1,5 g/cm3. A vakcinakészítmény sűrűsége tipikusan körülbelül 1,5 g/cm3 és 2,5 g/cm3 közötti tartományban van.
A vakcinakészítmény lehet tömörített, préselt vagy lehet kemény tabletta formájú.
A leírásban a „tömörített kifejezést olyan vakcinakészítményre használjuk, amelynek sűrűsége nagyobb, mint 1,0 g/cm3, de nincs mérhető keménysége, Strong-Cobb-egységekben (SCU) mérve, és a keménységet „ERWEKA Tablet Hardness Tester Model TBH20 berendezésen tesztelve.
A leírásban a „préselt kifejezést olyan vakcinakészítményre használjuk, amely legalább 2,0 SCU keménységgel rendelkezik, és a „kemény tabletta kifejezést olyan tab
- 22 letta formájú vagy más, sűrű formájú vakcinakészitményre használjuk, amely legalább 3,0 SCU keménységgel rendelkezik.
A vakcinakészítmény tömörített, préselt és kemény tabletta-formáit „MANESTY F3 Single Punch 12 mm Flat Beveled berendezésen vagy 6 mm-es standard konkáv sajtolóban lehet előállítani.
A vakcinakészítmény kemény tabletta-formáját maximum 4 tonna nyomásnál állítjuk elő. A tablettákat keménységre „ERWEKA Tablet Hardness Tester Model TBH20 berendezésen teszteljük a fentebb leírtak szerint, és azt találtuk, hogy 3,0 SCU-nál nagyobb keménységgel rendelkeznek.
A „tabletta kifejezésen normális esetben terápiás ágensekkel asszociált, klasszikus tablettákat értünk. Azonban nyilvánvaló, hogy bármilyen tömörített vagy préselt tömör formát is ide értünk, beleértve olyanokat, amelyeket ritkábban alkalmaznak a gyógyászat területén. Például nagyméretű „brikettek utolsóként jöhetnek számításba, mivel előállításukhoz nagy anyagtérfogatra van szükség.
Nyilvánvaló, hogy egy oldószerben „teljesen és „gyorsan szétesni vagy oldódni képes készítmény olyan, hogy tiszta vízben képes így viselkedni, még akkor is, ha nem tiszta vízzel kívánjuk alkalmazni, hanem inkább egy oldattal, például nátrium-klorid-oldattal, vagy egyéb, nem-vizes hordozó anyaggal.
A „teljesen oldódik kifejezésen azt értjük, hogy szolubilis komponens nem marad feloldatlanul. A „gyorsan szétesik vagy feloldódik kifejezésen azt értjük, hogy a
- 23 szétesés vagy oldódás körülbelül néhány perc alatt vagy rövidebb idő alatt teljes lesz, ha nagy térfogatú vizet alkalmazunk kis térfogatú, préselt, liofilizált vakcinakészítményre, például 100 ml vizet alkalmazunk 400 ml effervescens tablettára. Az időtartam növekszik, ha az oldószer térfogata összehasonlítható módon csökken. Tehát ugyanazon tabletta esetén szükség lehet 70 másodpercre 10 ml térfogatú vízzel, és 80 másodpercre 2 ml vízzel.
A szétesési vagy oldódási időn a fentebb leírtak szerint azt az időt értjük, amely szükséges egy tabletta széteséséhez vagy feloldódásához, ha azt ismert mennyiségű vízbe helyezzük szobahőmérsékleten, kevertetés nélkül.
A „stabil kifejezésen a leírásban azt értjük, hogy a találmány szerinti készítmények megtartják (potenciális) immunizáló kapacitásukat az elkészítés alatt, és annyi ideig, amely szükséges kereskedelmi forgalomba hozható vakcina fél-életidej éhez.
Az alábbi példákra hivatkozva kimutatjuk, hogy a találmány szerinti vakcinakészítmény és immunizálási eljárás számos előnnyel rendelkezik, melyet a leírásban ismertetünk .
A találmány szerinti eljárást általában úgy szemléltetjük az alábbi példákon keresztül, hogy 1000 dózisú vakcinakomponenst tartalmazó vakcinakészítményt állítunk elő. A vakcinakomponens-oldatot tálcákon liofilizáljuk. A szárított anyagot elporítjuk. Meghatározzuk a liofilizálás utáni, homogénen összekevert minta titerét, míg a liofilizált anyagot nitrogén alatt tartjuk, biztonságosan, jól zárható
- 24 tartályban, -20°C-on. Ha a liofilizált anyag titerének meghatározásakor 625 dózis/100 mg értéket kaptunk, akkor elegendő 160 mg-ot kimérni ebből az anyagból a préselt vakcinakészítménybe, ezzel elérjük a kívánt titert. Az anyagot azután összekeverjük adott esetben választható és/vagy funkcionális adalékanyagokkal, és a készítményt préseljük vagy tablettázzuk. A préselt, liofilizált vakcinakészítményeket azután szakember által ismert, bármilyen módszerrel és/vagy a leírás szerint lehet csomagolni.
A „segédanyag szakkifejezés egy mindent magában foglaló kifejezés a vakcinakészítmény-formákban alkalmazott vivőanyagokra vagy oldószerekre. Segédanyagok lehetnek: oldószerek vagy töltőanyagok, kötőanyagok vagy ragasztók, oldódást elősegítő anyagok, síkosítószerek, tapadást gátló anyagok, folyást vagy áramlást elősegítő anyagok, színezőszerek, ízanyagok, édesítőszerek és adszorbensek.
Konkrétan, a tabletta-töltőanyagok olyan anyagok, amelyek összefogják a tabletta tömegét, és elsődlegesen hordozóként hatnak. Tipikus tabletta-töltőanyag lehet például kalcium-szulfát, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát, keményítő, módosított keményítők (karboximetil-keményítő, stb.), mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz, dextróz, mannit és szorbit.
A tabletta-töltőanyag mennyisége a tablettában körülbelül 0 tömeg% és 90 tömeg% között van.
A kötőanyagok „ragasztó-ként hatnak, amely porokat képes össztartani granulátum-formában. Kötőanyagok lehetnek például természetes polimerek, például keményítők vagy gu
- 25 mi-akácia, tragantmézga és zselatin, vagy szintetikus polimerek, például PVP és metil-, etil- és hidroxi-porpilcellulóz.
A kötőanyag mennyisége a készítményben körülbelül 0 tömeg% és 20 tömeg% között van.
Oldódást elősegítő anyagok segítik a vakcinakészítmény oldódását. Tipikus példaként megemlíthetünk effervescens ágenseket, dezintegránsokat (mállasztószereket), felületaktív anyagokat és szolubilizálószereket.
Dezintegránsok okozzák a préselt tabletták szétesését. Tipikus dezintegráns lehet például keményítő, mikrokristályos cellulóz, tisztított gyapjú keményítő, alginsav, nátrium-keményítő guar-gumi, keresztkötött polivinil-pirrolidon (PVP), ioncserélő gyanta és cellulózok, például metil-, nátrium-crosscarmellóz, nátrium-karboximetil- és hidroxipropil-metil-cellulóz.
A oldódást elősegítő anyag mennyisége a készítményben körülbelül 0 tömeg% és 95 tömeg% között van.
Síkosítószerek csökkentik a súrlódást az összepréselendő anyag és a préselő szerszám fala között a préselés és a kilökés alatt. A legtöbb síkosítószer vízoldékony, ilyenek lehetnek például sztearátok (magnézium, kalcium és nátrium) , sztearinsav, talkum és viaszok. Vízoldható síkosítószerek lehetnek PEG-ek, nátrium-benzoát, nátrium-oleát, nátrium-acetát, nátrium-lauril-szulfát és magnézium-laurilszulfát.
A síkosítószer mennyisége a készítményben körülbelül 0 tömeg% és 5 tömeg% között van.
- 26 Színezőanyagok hozzáadása vakcina!orma-típusok azonosításának elősegítését szolgálja, például tablettaformában esztétikai és funkcionális célokat szolgálva, például az AD-példákban leírt, és a 46189. számú izraeli szabadalmi leírásból vett festékek, amelyekre nem kívánjuk korlátozni a találmány szerinti megoldást.
A színezőanyag mennyisége a forma körülbelül 1 %-nál kisebb mennyisége.
A találmány szerinti vakcinakészítményeket szakember által ismert eljárások szerint lehet tablettázni, például olyanok alkalmazásával, amelyeket leírnak a „Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets című könyvben, 2. kiadás (1989), 1., 2., 3. kötetek, szerk. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartz.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a találmány szerinti kemény tablettát úgy állítjuk elő, hogy effervescens ágenst tartalmazzon oldódást elősegítő anyagként. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az effervescens tablettának bázikus és savas komponenseket kell tartalmaznia, például egy effervescens párt, így feloldáskor a megfelelő reakciók eredményeként szén-dioxid és szénsav képződik. Alkalmas effervescens komponensek lehetnek karbonátcsaládhoz tartozó bázikus vegyületek vagy szerves savak.
Karbonát-családhoz tartozó, bázikus vegyületek, amelyek a találmány szerinti készítményekben előnyösen alkalmazott effervescens ágensek lehetnek: nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, glicin-karbonát, kálium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-dihidrogén-citrát és
- 27 kalcium-karbonát. A legelőnyösebben alkalmazott bázikus vegyület a nátrium-hidrogén-karbonát.
A találmány szerinti készítményekben előnyösen alkalmazott savas komponensek: citromsav, adipinsav, borkősav, maleinsav, bórsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, metoxibenzoesav, mandulasav, malonsav, tej sav, piroszőlősav, glu— társav, aszparaginsav, hidrogén-klorid, oxálsav, szalicilsav, borostyánkősav vagy ecetsav. A legelőnyösebben alkalmazott effervescens komponens a citromsav.
A fentebb felsorolt bázikus és savas efferrvescens tabletta-alkotórészeken kívül a találmány szerinti tabletta-készítmények más, szokásosan alkalmazott segédanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti tablettakészítményekhez szakember által ismert tablettázó eljárások alkalmazásával juthatunk. A találmány szerinti megoldásban alkalmazott tablettázó eljárásokat általában az alábbiak szerint foglalhatjuk össze: az alkotórészeket szitáljuk, összekeverjük és közvetlenül kívánt tömegű, méretű és keménységű tablettákba préseljük „MANESTY F3 tablettaprésben.
A találmány szerinti effervescens tablettakészítményeket sima vízben vagy egyszerű nátrium-klorid-oldatban lehet feloldani.
Az antigenikus vakcinakomponensek olyan alkotórészek, amelyek specifikusan képesek immunválaszt előidézni az olyan antigénnel vagy antigénekkel szemben, amelyből a vakcinakomponensek származnak. Ilyen komponensek származhatnak egy vírusból vagy mikroorganizmusból, beleértve rekombinán
- 28 sokból, például lehet egy antigenikus lipopoliszacharid és antigenikus fehérje, vagy például két különböző antigenikus fehérje. Tartalmazhatják fehérje vagy poliszacharid antigenikus részeit. Ezeket a komponenseket általában alegységkomponenseknek nevezik. Néhány esetben a vakcinakomponens egész vírust vagy mikroorganizmust, például rekombinánsokat tartalmaz. A vakcinakomponens lehet például bacterin, vagy élő legyengített baktérium vagy vírus, inaktív baktérium vagy vírus, vagy elpusztult baktérium vagy vírus, például rekombináns vagy másképpen módosított. A vakcinakomponens előnyösen élő (módosított nem-virulens vagy részlegesen virulens, például rekombináns) baktérium vagy vírus. Lehetnek például Salmonella-baktériumok, Newcastle-kór kórokozó vírusa, fertőző burzalis betegség (Gumboro) vírusa, fertőző bronchitis vírusa, veszettség vírusa vagy anthrax-spóravakcina.
A kombinációs vakcinák különböző vakcinakomponenseket tartalmazó vakcinák. A kombinációs vakcinák olyan antigenikus komponenseket tartalmazhatnak, amelyek két vagy több, különböző vírusból vagy mikroorganizmusból származnak. Összetettebb kombinációkat is lehet alkalmazni. Tehát, a fentebb leírt típusok bármelyikét, valamint ezek keverékeit nevezzük kombinációs vakcináknak. Ezek tartalmazhatnak egy vagy több adjuvánst is.
A „csomagolás kifejezésen bármilyen csomagolás értünk, amely stabil, préselt vakcinakészítmény tárolására alkalmas.
- 29 A csomagolás lehet például üveg vagy műanyag (például nagy sűrűségű polietilén) tartály, melyet elterjedten alkalmaznak tabletták csomagolására és tárolására. Stabil, préselt, liofilizált vakcinakészítményt oldószerhez adva a preparátum homogén feloldása céljából, elég ahhoz, hogy a vakcina felhasználásra kész állapotba kerüljön. A találmány szerinti, préselt, liofilizált vakcinakészítmények csomagolásának másik formája a hólyagcsomagolás. Hólyagcsomagoláshoz alkalmazhatunk például műanyag lapokat, amelyben bemélyedések vannak előkészítve sorokban (tálca), ezek tartalmazzák a készítményeket, és alumínium fedőfóliával vannak hőkezeléssel lezárva, előnyösen száraz nitrogén alatt. Érzékeny termékek csomagolására szolgál a hólyagcsomagolás másik variációja, az úgynevezett alumínium/alumínium-hólyagcsomagolás, ahol a tálca és a fedőfólia egyaránt alumíniumból vagy különféle műanyagokkal laminált alumíniumból készül. Ezzel el lehet kerülni a költséges és helyigényes üvegedények használatát, melyeket elterjedten alkalmaznak vakcinák csomagolására és tárolására, és amit a végfelhasználó nem hasznosít.
A találmány szerinti megoldás alkalmazásával lehetővé válik, hogy egy vagy több, préselt, liofilizált vakcinakészítményt közvetlenül a hólyagcsomagból lehet adagolni például ivóvízhez vagy aeroszol-sprayrendszerhez sikeres vakcináció biztosítása céljából. Ezt rendszerint a felhasználás helyén végzik, például csirketenyésztő telepen. Állatgyógyászati vakcinációt lehet végezni például párásítással, kefével, lyukasztással, teljes testre szórt sprayvel vagy
- 30 szemcseppekkel. Hasonló módon előállított vakcina-oldatot lehet alternatív módon alkalmazni embriók in-ovo immunizálására, az 5,397,569. és 5,871,748. számú USA-beli szabadalmi leírásokban ismertetettek szerint.
Nyilvánvaló, hogy bármilyen eszközt lehet alkalmazni a találmány szerinti préselt, szilárd anyagok tárolására. Az oldószer lehet csak víz, vagy másrészt lehet pufferek és adjuvánsok komplex keveréke. Ez attól függ, hogy milyen adalékanyagok vannak hozzáadva az oldószerhez liofilizálás előtt vagy a készítményhez préselés előtt.
Ismert liofilizálási módszerekkel olyan pogácsához jutunk, ahol a vakcinakomponens vagy komponensek edényben vannak. Ez az eljárás hely- és időigényes, a fentebb említettek szerint. Ha az antigenikus vakcinakompenest vagy vakcinakomponenseket az oldatot tartalmazó tálcákon liofilizáljuk, akkor a liofilizáló berendezés hideg-tálcáinak teljes felszínét kihasználjuk az eljárásban. Továbbá, ha az anyag összeesik, vagy bármilyen más probléma történik a liofilizálási folyamatban, az anyagot könnyen visszanyerjük. Ez nem ugyanaz az eset, mint amikor az anyagot előzetesen betöltjük üvegedényekbe liofilizálás előtt. Továbbá, mivel nem alkalmazunk magas edényeket a folyamat ezen részében, a hideg-tálcákat sűrűn lehet elhelyezni. Ennek eredményeként a liofilizálók kapacitása jelentősen megnövekszik, melyet részben csak a kondenzátor-kapacitás korlátoz. Ennek következtében sok kisebb liofilizálót lehet alkalmazni a találmány szerinti megoldásban, így el lehet érni ugyanazt a ki
- 31 menő teljesítményt, amit sok nagyobb liofilizálóban, üvegedényekkel elérnek.
Tehát a találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítményt olyan steril, liofilizált antigenikus anyag préselésével állítjuk elő, amelyet tálcákon liofilizálunk, és azután a porrá törjük, és olyan steril adalékanyagokkal keverjük, amelyet elősegítik a tablettázást, végül a feloldást. A steril vakcinakészítményt azután száraz nitrogéngáz alatt steril hólyagcsomagba csomagoljuk, amelyen hatékony akadályt képez nedvességgel és gázokkal szemben.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a liofilizált anyag élő legyengített vírus.
A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, előzőleg liofilizált víruskomponensek kombinációját tartalmazó keveréket egyetlen készítménybe préselünk oldódást elősegítő adalékanyagokkal és adott esetben az oltáshoz szükséges adjuvánsokkal. ·
Ha kombinációs vakcinára van szükség., a találmány szerinti megoldás által nyújtott előnyök még hangsúlyozottabbak. Elég egyszerűen hozzáadni az egyes antigenikus vakcinakomponens-típusoknak megfelelő, előtitrált liofilizált anyagot a készítményhez préselés előtt, így az egyes komponensekből nagymértékben pontos dózist tartalmazó kombinációs vakcinához jutunk.
Ugyanakkor a találmány szerint megoldható a nagy tárolókapacitás problémája, amely az összes lehetséges variáns,
- 32 például három vagy négyféle vakcinakomponens tárolásához szükséges.
A különböző komponensek liofilizálás előtti összekeverése helyett, amelyre a kombinációs vakcinák liofilizálásához szükség van, az egyes komponenseket külön-külön liofilizáljuk. így a különböző komponenseket elkülönítve lehet tárolni. Szükséges esetben minden egyes kívánt kombinációt könnyen elő lehet állítani az egyes kívánt, liofilizált komponensek megfelelő mennyiségeinek összekeverésével a fentebb leírt készítménybe, és azután a fentebb leírtak szerint préseljük és csomagoljuk a keveréket.
Ez lehetővé teszi például azt, hogy négykomponensű kombinációs vakcina esetén csak négy tárolóedényre van szükség, amelyek mindegyike csak egy, konkrét vakcinatípusnak megfelelő, liofilizált anyagot tartalmaz, amelyből kiindulva előállíthatunk bármilyen, szükség szerinti, egy komponenst tartalmazó vagy kombinációs vakcinakészítményt. Régebbi eljárásokban 15 különböző tárolóedényt kellett használni, amelyek mindegyike előregyártott komponenst vagy keveréket tartalmazott.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinát tartalmazó tárolóedény szilárd formájú, például steril tablettákat tartalmazó steril hólyagcsomagolást tartalmaz, amely tabletták steril, effervescens párban lévő, oldódást elősegítő anyaggal (például nátrium-hídrogén-karbonáttal és citromsavval), steril kötőanyaggal (például polivinil-pirrolidinnel) és steril síkos!tóanyaggal (például nátrium-sztearil-fumaráttal, magnézium-sztearát
- 33 tál) kevert, egy vagy több, liofilizált vakcinakomponensből lettek préselve. Ezeket az egykomponensű vagy többkomponensű készítményeket azután könnyen lehet In situ alkalmazni pontosan ismert titerű vakcina-oldat előállítására. Oldódást elősegítő anyagra, kötőanyagra és síkositóanyagra fentebb felsorolt példákra nem kívánjuk korlátozni a találmány szerinti vakcinakészítménybe adható anyagokat.
A találmány még egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, a vakcinakészítményben és az immunizálási eljárásban olyan vakcinakészítményt alkalmazunk, amely egy vagy több antigenikus komponensből származik. Több antigenikus komponensből származó alkotórészekre alapuló vakcináknak előnye, hogy ilyen vakcina egyszeri beadása elegendő több betegség elleni védettség indukálására. Nyilvánvaló, hogy minden egyes vírusra vagy mikroorganizmusra számos, különböző antigenikus vakcinakomponens bármelyikét lehet alkalmazni .
A találmány egy további másik előnyös megvalósítási módja szerint, az egyes vakcinák esetén az antigenikus komponenseket olyan, pontosan meghatározott arányokban lehet keverni, amely in-ovo immunizálásra szolgáló komplex kialakításához szükséges, például élő, Marek-féle kór elleni, NDV- és Gumboro-vak'cinák esetén. Tehát többkomponensű, ine ovo vakcinakészítményeket is lehet alkalmazni^ Ilyen kombináció esetén úgy lehet előállítani a dózisformát a találmány szerinti eljárás alkalmazásával, hogy az egyes betegségek elleni, liofilizált antigenikus komponenseket és a szükséges ellenanyagok keverékét tablettázó segédanyagokkal
- 34 együtt préseljük. Ilyen készítmény alkalmazásával azután úgy jutunk a kívánt, vírusimmunizáló faktor komplexéhez, hogy a készítményt feloldjuk a kívánt hordozóban, előírt körülmények között, közvetlenül in-ovo beoltás előtt.
A vakcinát tartalmazó tartály rendszerint 1 és 10.000 közötti, vagy több dózis vakcinát tartalmazhat. Egyedi vakcinációra egyetlen dózist tartalmazó tartályt alkalmaznak, humán és állatgyógyászati alkalmazásra egyaránt.
Humán poliovirus-vakcinát, humán, élő, liofilizált typhoid-vakcinát vagy Caniné-parvovírus-vakcinát tipikusan egyetlen dózisú vakcinaként formáznak. Nyilvánvaló, hogy egyetlen dózist tartalmazó vakcinára hasonló formázási eljárás alkalmazható, mint amelyet leírtunk a több dózist tartalmazó vakcinákra.
Tojásból nem kibújt, nagyszámú csirkéből álló tenyészet vakcinációjára az általános gyakorlat szerint 10.000 dózisú vakcinát tartalmazó tartályt alkalmazunk fertőző bronchitis-vírus vagy NDV elleni tömeges vakcinációra. Farmon élő, nagy testű állatok, például szarvasmarhák, például fertőző, marhában előforduló rhinótracheitis vagy parainfluenza elleni vakcinációjára 10 dózisú vakcinák alkalmazása terjedt el.
A találmány szerint előállított vakcinakészítmények egyik előnye az, hogy oldódást elősegítő anyagot, amely egyébként inkompatibilis lehet a liofilizáláshoz alkalmazott oldószerrel, hozzáadhatjuk liofílizálás után is. Ez felgyorsítja a beadás folyamatát. Meglepő módon azt találtuk, hogy effervescens pár részeként citromsav alkalmazása,
- 35 amely a várakozások szerint károsíthatja az élő, gyengített víruskészítményeket, szignifikáns hatással van a titerekre.
Nyilvánvaló, -hogy a tartályon alkalmazott, nedvességet kizáró akadály jelentős hatással van az ilyen típusú formára, és lépéseket kell tenni arra vonatkozóan, hogy hatékony védelmet biztosítsunk nedvesség ellen a csomagoláson. Ez különösen akkor igaz, ha hólyagcsomagolást alkalmazunk, és ahol a kiválasztott adalékanyagok potenciálisan destabilizálódnak nedvesedés esetén, például ilyen a citromsav.
A találmány tárgyát képezi eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, amelyben: egy vakcinakészítményt feloldunk oldószerben, előállítva egy oldatot, amely vakcinakészítmény legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, és amely vakcinakészítmény kemény tablettaformában van, és amely vakcinakészítmény védettséget biztosít ilyen betegséggel szemben; és az eredményül kapott oldatot beadjuk az alanynak akkora mennyiségben, amely elegendő az alany betegséggel szembeni immunizálásához.
Ezzel alternatív módon, a liofi-lizált anyag olyan antigenikus vakcinakomponenseket tartalmazhat, amely egy vagy több vírusból vagy, mikroorganizmusból származik.
A találmány tárgyát képezi’továbbá vakcinakészítmény, amelyben a csomagolás együtt tartalmazza a vakcinakészítményt és az oldószert. A találmány ilyen előnyös megvalósítási módja szerint, lehetővé válik olyan immunizálási eljárás végrehajtása, amelyben a feloldási lépést in situ, a felhasználás helyén lehet elvégezni.
- 36 Nyilvánvaló, hogy a préselt, liofilizált, stabil vakcinakészítményt tartalmazó vakcina-csomagolás vagy -csomag lehet bármilyen hasznos vakcinacsomagolás. Egyszerű formában, a vakcinacsomag tartalmazza a vakcinakomponenseket tartalmazó, vakcinatároló edényt, egy dobozba csomagolva használati utasításokkal. A vakc.inacsom.ag összetettebb formájában, a vakcinatároló edény tartalmazhat továbbá oldószert és fecskendőt. A találmány egy további előnyös megvalósítási módja szerint, a préselt, liofilizált vakcina steril körülmények között van csomagolva egy lezárt fecskendőbe, ahol a vakcina feloldása így a steril fecskendőben történhet. Az így előretöltött fecskendőkben lévő „batchméret nem függ a fecskendő által, a liofilizálóban elfoglalt helytől.
Az alábbi példákkal a találmány szerinti vakcinakészítmény előállítását és hatását szemléltetjük, egy alany különböző fertőző betegségekkel szembeni immunizálására alkalmazva. Bemutatjuk különböző vakcinaformáknak megfelelő, préselt, liofilizált tablettaforma stabilitásának elemzéseit is titer-analízis alkalmazásával.
A bemutatott példákkal a találmány szerinti megoldást kívánjuk tovább szemléltetni és kifejteni, és semmilyen vonatkozásban nem kívánjuk korlátozni az igényelt oltalmi kört. Hacsak a példákban és a leírásban és szabadalmi % igénypontokban más helyen másképpen -nem - jelöljük, valamennyi rész és százalék tömegre vonatkozik. A hőmérsékletek Celsius-fokokban vannak megadva.
1. példa
1.1 Élő, legyengített Newcastle-kór vírusának VH-törzsét (a továbbiakban jelölése NDV-VH) tartalmazó tabletták előállítása
Termékeny, specifikus patogéntől mentes (SPF) tojásokat oltottunk NDV-vel és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat NDV-vírusok tojásokban való szaporítása céljából .
Elkülönítettünk allantois amniotikus' folyadékot (AAF) , és centrifugálással tisztítottuk 4000 g-n, 20 percig.
A liofilizálást edényekben teljes mértékben ismert, * standard eljárások szerint végeztük.
Tablettákat az alábbi módon preparáltunk:
13,2 g elporított, liofilizált anyaghoz hozzáadtunk:
g nátrium-hidrogén-karbonátot g vízmentes citromsavat
4,2 g K-30 polivinil-pirrolidont
0,3 g magnézium-sztearátot *
Az alkotórészeket azután összekevertük, és tablettákat sajtoltunk, amelyek tömege egyenként 400 mg volt.
Az így előállított, eredményül kapott tabletták 44 mg liofilizált anyagot tartalmaztak.
1.2 Tabletták analízise
A tablettákból random vett minták alkalmazásával kiértékeltük az SPF-tojásokban lévő titert, és összehasonlítottuk az edényekben lévő liofilizált anyagban beállított mennyiséggel.
| NDV-VH/tabletta | 109'7 EID50 |
| NDV-VH/edény | 109'8 EID50 |
*Tojást fertőző dózis 50 egység.
Ha egy tablettát adtunk 100 ml vízhez, az oldódás egy percen belül teljes volt, azaz szilárd anyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel.
Ha egy tablettát adtunk 10 ml vízhez, az oldódás 70 másodpercen belül teljes volt.
Ha egy tablettát adtunk 2 ml vízhez, az oldódás 80 másodpercen belül teljes volt.
Bár 1 ml vízben elértünk teljes oldódást, nem érzékeltük a tabletta effervescens természetét a teljes feloldódáskor, amely körülbelül 4 percet vett igénybe.
1.3 Csomagolás és stabilitás
A tablettákat polivinil-klorid (PVC) hólyagcsomagba csomagoltuk, és stabilitásukat 37°C-on tesztelve azt találtuk, hogy viszonylag stabilak 5, 7 és 9 napig.
| Napok 37°C-on | 0 | 5 | 7 | 9 |
| NDV-VH tabletta | 109'7 | 109'2 | 109'3 | 109'4 |
4°C-on tárolva nem tapasztaltunk változást a tabletták titerében és színében kilenc hónapig.
| Napok | 4°C-on | 0 | 3 | 9 |
| NDV-VH | tabletta | 109'7 | 1010D· | 109'3 |
| NDV-VH | edény | 109'6 | 109'6 | 109'3 |
A titereket EID50-egységekben adjuk meg tablettánként vagy edényenként, azonos hatóanyag-mennyiségre számítva.
- 39 1.4 Tabletfázott NDV-VH hatástesztje csirkékben
| Cso- port | NDV-VH | eid50/ dózis | Hl 3 héttel a vakcináció után | Mortalitás fertőzés után |
| A | 1. tabletta | 106'6 | 9, 3 | 2/18 |
| B | 2 . tabletta | 106'3 | 9, 2 | 1/20 |
| C | edény | 106'6 | 9, 2 | 2/19 |
| D | nem oltott | — | 1,2 . | 10/10 |
Hl = hemagglutinációs inhibitor-egységek
A: Egy NDV-NH-tablettát feloldottunk 20 ml steril, desztillált vízben, és egyenként 0,02 ml-t használtunk fel 18 (4 hetes, izolátorban tartott) csirke vakcinációjára, szemcsepp formájában.
B: Egy másik csoport csirkét hasonlóan oltottunk tablettázott VH-vakcinával, melyet 40 ml steril desztillált vízben oldottunk fel. .
C: NDV-NH-edény tartalmát feloldottunk 20 ml steril, desztillált vízben, így ugyanolyan víruskoncentrációhoz jutottunk, mint az A-pontban.
D: Nem oltott kontroll.
A vakcináció után három héttel a madaraktól vért vettünk ellenanyag-titrálás céljára, melyet hemagglutinációs inhibiciós (Hl) teszt alkalmazásával végeztünk, és valamennyi csoportot viscerotropikus velogén NDV-vel fertőztünk i.m. injekcióval, 109'3 EID50/madár mennyiséggel a „Kimron Veterinary Institute-nál (The Israeli Veterinary Services).
- 40 A teszt eredményei az mutatják, hogy valamennyi tesztelt vakcinakészítmény jó védelmet biztosított csirkékben.
2. példa
2.1 NDV-VH-t tartalmazó tabletták előállítása
Termékeny, SPF-tojásókat oltottunk NDV-vel és ismert módszerek szerint inkubáltuk azqkat NDV-vírusok tojásokban való szaporítása céljából.
Elkülönítettünk AAF-t, és céntrifugálással tisztítottuk 4000 g-n, 20 percig. A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
NDV-VH-vírust tálcákon liofilizáltunk. A szárított port steril, dupla polipropilén zacskóba zártuk alacsony nedvességtartalmú térben, és -20°C-on tartottuk. Előállítottunk effervescens tablettákat, amelyek egyre nagyobb mennyiségben tartalmaztak szárított port. A tablettákat az 1. példában leírt eljárás szerint állítottuk elő.
| Alkotórész | Tömeg (g) | Tömeg (g) | Tömeg (g) | Tömeg (g) |
| VH liof. szárított tálca | 1,25 (2,7%) | 2,5 (5,3%) | 5, 0 (10,1%) | 10, 0 (20,3%) |
| Nátriumhidrogénkarbonát | 25, 0 | 25, 0 | • 25, 0 | 22,0 |
| Ví zmentes citromsav | 17, 5 | 17,5 | 17, 5 | 15, 4 |
| PVP K-30 | 1,75 | 1, 75 ’ | 1,75 | 1,75 |
| Magnéziumsztearát | 0, 12 | 0, 12 | 0, 12 | 0, 12 |
| Tabletta tömege | 0, 5 | 0, 45 | 0, 38 | 0,36 |
2.2 Tabletták analízise
A tablettákban lévő NDV-VH-titerekhez (EID50) az SPFtojásókban lévő vírus titrálásával jutottunk.
| Liofilizált anyag (%) tablettánként | 2,7 | 5, 3 | 10, 5 | 20, 3 |
| NDV-VH/tabletta | 1q6,00 | 108'35 | 108'75 | 109'00 |
Kielégítő lineáris összefüggést kaptunk a hatóanyagkoncentráció és a vírustiterek között.
Ha egy tablettát adtunk 100 ml vízhez, az oldódás egy percen belül teljes volt, azaz szilárd anyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel.
2.3 Csomagolás és stabilitás
A tablettákat fecskendőkbe helyeztük, amelyeket laminált alumínium-zacskókba csomagoltuk. Injektálható oldatot preparáltunk úgy·, -hogy felszívtuk az oldószert a fecskendő* be injektálás céljára, 'azután a-tabletta teljesen feloldottuk. Az eredményül kapott, injektálható oldatokat egyrészt közvetlenül alkalmaztuk egyedi vakcinációra, vagy alternatív módon többszörös vakcinációra egy nagyobb edénybe való, további hígítás után. Azután felszereltünk egy automata fecskendőt.
3. példa .1 NDV-VH-t tartalmazó tabletták előállítása, amelyek Newcastle-vírussal szemben termeltetett ellenanyagokat tartalmaznak in-ovo vakcinációra
Termékeny, SPF-tojásókat.oltottunk NDV-vel, és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat NDV-vírusok tojásokban való szaporítása céljából.
Elkülönítettünk AAF-t, és centrifugálással tisztítottuk 4000 g-n, 20 percig. A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük, és a liofilizált anyagot titráltuk. Meghatároztuk az NDV és NDA kívánt mennyiségét.
Tablettákat az alábbi módon preparáltunk:
7,0 g elporított, liofilizált anyaghoz hozzáadtunk:
0,36 g liofilizált, NDV-re specifikus hiperimmun csirkeszérumot (NDV) g nátrium-hidrogén-karbonátot
9,1 g vízmentes citromsavat
0, 9 g K-30 polivinil-pirrolidont·
0,07 g magnézium-sztearátot *
Az alkotórészeket azután összekevertük, és tablettákat sajtoltunk, amelyek’· tömege egyenként 500 mg volt. Az így előállított, eredményül kapott tabletták 115 mg liofilizált víruspreparátumot tartalmaztak.
3.2 Tabletták analízise
Ha egy tablettát adtunk 100 ml vízhez, az oldódás 2,5 percen belül teljes volt, azaz szilárd anyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel.
3.3 Csomagolás és stabilitás
A tablettákat PVC-hólyacsomagba csomagoltuk.
3.4 NDA-val tablettázott NDV-VH in-ovo hatástesztje
Kereskedelemi forgalomban lévő, fiatal csirkék in-ovo vakcinációja (NDV-VH + NDA)-val. Az in-ovo oltott csirkéket kikelés után 2 és 4 héttel fertőztük. Az embriókat egy termelő farmon oltottuk Inovoject-berendezés alkalmazásával (Embrex USA) a keltetés 18. napján. Egy tablettát feloldottunk 200 ml Marek-féle vakcinahígító oldatban, és egyenként 0,05 ml-t injektáltunk minden egyes tojásba. Az oltott és a nem-oltott csirkéket egyaránt izolátorokban tartottuk, az NDV-vírus nem-specifikus szennyeződésének elkerülése céljából .
| Hl 2 hetesen | % mortalitás 2 hetes fer-^ tőzéskor | Hl 4 hetesen | % mortali- tás 4 hetes fertőzéskor | |
| Oltott | 5, 7 | 40 | 4,4 | 10 |
| Nem oltott | 3, 4 | 53 | 2,5 | 80 |
Kettő és négyhetes csirkéktől vért vettünk ellenanyagdetektálás céljára, melyet HI-teszt alkalmazásával végeztünk, és mindkét csoportot viscerotropikus velogén NDV-vel fertőztünk I.M. injekcióval, 105'3 EIDso/madár mennyiséggel a „Kimron Veterinary Institute-nál (The Israeli Veterinary Services) . A teszt eredményei az mutatják, hogy valamennyi tesztelt vakcinakészítmény jó védelmet biztosított csirkékben 4 héttel a tojásból való kikelés után.
4. példa
4.1 Élő, legyengített Gumboro-betegség vírusát (a továbbiakban jelölése „MB) tartalmazó tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk Gumboro-betegség vírusával (MB), és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából.
Elkülönítettünk embriókat és korioallantois membránokat, és a vírust homogenizálással extraháltuk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
Tablettákat az alábbi módon preparáltunk:
10,0 g elporított, liofilizált anyaghoz hozzáadtunk:
22,4 g nátrium-hidrogén-karbonátot
15,7 g vízmentes citromsavat
1,7 g K-30 polivinil-pirrolidont.
0,1 g magnézium-sztearátot
Az alkotórészeket azután összekevertük, és tablettákat sajtoltunk, amelyek tömege egyenként 350 mg volt.
Az így előállított, eredményül kapott tabletták 70 mg liofilizált anyagot tartalmaztak.
4.2 Tabletták analízise
A tablettákból random vett minták alkalmazásával kiértékeltük a titert, amelynek eredménye 105,6 EID50/tabletta volt.
Ha egy tablettát adtunk 100 ml vízhez, az oldódás egy percen belül teljes volt, azaz szilárd ^nyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel. . :
- 45 Virustiterek effervescens tablettákban és edényekben
| MB/tabletták | 105'6 EID5o |
| MB/edény* | 105'5 EID5o |
*Ugyanakkora immunizáló anyagmennyiséghez van állítva.
4.3 Csomagolás és stabilitás
A tablettákat PVC-hólyagcsomagba csomagoltuk, és stabilitásukat 37°C-on teszteltük.
| Napok 37°C-on | 0 | 5 |
| MB | 105'6 | 104'9 |
5. példa
5.1 Élő baromfihimlő-vírusvakcinát tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk baromiihimlő-betegség vírusával, és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából.
Elkülönítettünk embriókat és korioallantois membránokat, és a vírust homogenizálással extraháltuk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak .
5.2 Tabletták analízise
A tablettákból random vett minták alkalmazásával, SPFtojásokban kiértékeltük a titert, amelynek eredménye 106,25
- 46 EID50/tabletta volt. Ha egy tablettát adtunk 100 ml vízhez, az oldódás két percen belül teljes volt, azaz szilárd anyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel.
6. példa
6.1 Élő laryngotracheitis-vírust (baromfi) tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk laryngotracheitis-vírusvakcinával, és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából. Elkülönítettünk embriókat és korioallantois membránokat, és a vírust homogenizálással extraháltuk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük. 700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak. Az egyes tablettákban lévő litereket SPF-tojásókban kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 106'63 EID50·
7. példa
7.1 Élő, fertőző bronchitis-vírust tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk fertőző baromiibronchitisbetegség vírusával, és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából. Elkülönítettünk embriókat és korioallantois membránokat, és a vírust homogenizálással extraháltuk.
- 47 A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük. 700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak .
7.2 Tabletták analízise
Az egyes tablettákban lévő litereket SPF-tojásókban kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 1 06,25 EID5o.
8. példa.
8.1 Élő, Gumboro-Winterfield-vírust (baromfiban előforduló) tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk Gumboro-Winterfield-vírussal (baromfiban előforduló), és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából .
Elkülönítettünk embriókat és korioallantois membránokat, és a vírust homogenizálással extraháltuk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak.
8.2 Tabletták analízise
Az egyes tablettákban lévő titereket SPF-tojásókban kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 1 06'28 EID50.
- 48 - .* ·”. ♦ ·. ;
···«··· · ·· ·
9. példa
9.1 Élő, fertőző bronchitis-virust (IB-HI20) + NDV-VHt (baromfiban előforduló) tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
SPF-tojásókat oltottunk IB-HI20-al vagy NDV-VH-kór vírusával, és ismert módszerek szerint inkubáltuk azokat a vírusok tojásokban való szaporítása céljából.
Elkülönítettünk AAF-et, és 4000 g-n, 20 percig centrifugáltuk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak .
9.2 Tabletták analízise
Ha egy tablettát adtunk 100 ml Vízhez, az oldódás két percen belül teljes volt, azaz szilárd anyag nyomai nem voltak láthatók szabad szemmel.
Az egyes tablettákban lévő litereket SPF-tojásókban kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 1O5'60 és 108'60 EID50/tabletta IB-HI20-ra és NDV-VH-ra (baromfiban előforduló) sorrendben.
10. példa
10.1 Élő, sertéshimlő-vírust tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
A vírus szaporítását Vero-sejteken végeztük , melyeket
- 49 műanyag hengerekben növesztettünk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak .
10.2 Tabletták analízise
Az egyes tablettákban lévő titereket kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 105'85 EID50/tabletta. Sertéshimlő-ví rusvakcinát Vero-sejteken titráltunk.
11. példa.
11.1 Élő, marhavész-vírusvakcinát tartalmazó, effervescens tabletták előállítása
A vírus szaporítását Vero-sejteken végeztük, melyeket műanyag hengerekben növesztettünk.
A liofilizálást teljes mértékben ismert, standard eljárások szerint végeztük.
700 mg-os tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint preparáltunk.
Az egyes tabletták 140 mg liofilizált anyagot tartalmaztak.
11.2 Tabletták analízise
Az egyes tablettákban lévő titereket kiértékeltük, és azt találtuk, hogy 104'1 EID50/tabletta. Marhavész-vírusvakcinát Vero-sejteken titráltunk.
11.3 Vakcinakészítmények színkódja
A 46189. számú izraeli szabadalmi leírás szerint jól megkülönböztethető festékkel festett, színkóddal ellátott vírusvakcinát alkalmaznak baromfin, amely biztonságos élő szövetekben és amely nem befolyásolja károsan a vírusok életképességét. Az egyes különböző vakcinákra színkódot használnak eltérő, jól megkülönböztethető festék alkalmazásával. Alkalmas festék például amarathvörös festék, tartrazinsárga, indigó kármin kék vagy ezek bármilyen keveréke, amelyekkel megkülönböztethető színárnyalatokat lehet létrehozni .
A különböző vakcinatípusok színezése (vagy a vakcinák színkódja) különböző elütő színekkel olyan tévedések elkerülésére alkalmas, amelyeket a baromiitenyészetek vakcinációját végző farmerek követnek el egynél több, különböző vakcinatipus alkalmazása esetén, ezáltal védettséggel nem rendelkező állományukat olyan betegség hatásának teszik ki, amellyel szemben éppen tervezik az immunizálást. Az ilyen tévedéseket rendszerint túl későn ismerik fel, ha egyáltalán felismerik, és különféle esetekben panaszok merülnek fel a vakcinákkal szemben, a farmereket sújtó, súlyos anyagi veszteségeken és károkon kívül. Azonban a kémiai színezékek önmagukban alkalmazva ugyan biztonságosak, de számos probléma és veszélyforrás merül fel', ha vírusvakcinákkal kombináljuk azokat.
Baromfi vakcinációjára élő vírusvakcinát alkalmazunk, amelyben élő vírustenyészet van a végtermékben, és mivel a vírusok nagyon kényesek és könnyen károsodhatnak, a techni
- 51 kai probléma elkerülhetetlenül fennáll. Ismeretes, hogy különböző színező ágensek kémiailag aktívak, ugyanis kémiailag oxidálódhatnak vagy redukálódhatnak. Az élő vírusok nagyon érzékenyek a környezeti változásokra, például pHviszonyokra, hőmérsékletre, sugárzásra, különböző fémionokra és más módon befolyásolhatók kémiai ágensekkel, amelyekkel érintkezésbe kerülnek. Ilyen festékek, például metilénkék vagy fukszinvörös vagy analilin-festékek toxikusak lehetnek a vírusokra, és valószínűleg problémákat okoznak a csirkékben vagy pulykákban, amelyekbe azokat injektálják. Tehát olyan festékeket kell kiválasztani, amelyek biztonságosan alkalmazhatók élő szövetekben és nem károsítják a vírusok életképességét, amelyekkel érintkezésbe kerülnek. Négy színárnyalatot választottunk a baromfitenyésztésben jelenleg legnépszerűbb és legfontosabb, négy vakcina azonosítására, konkrétan a vöröset a Newcastle-kór lentogén törzse elleni vakcina azonosítására, amelyet Izraelben „Komarov-csirketörzsnek is neveznek; a sárga színt a Newcastle-kór Komarov-Haifa vagy „jérce-törzse elleni vakcina azonosítására; a kék színt a laryngotracheitis-vakcina azonosítására; és a zöld színárnyalatot baromfihimlő-vakcina azonosítására.
A 46189. számú izraeli szabadalmi leírásban közöltek szerint az említett festékekből különböző koncentrációkat próbáltunk és összekevertük azokat közvetlenül a nedves vakcinával, mielőtt a végső tárolóedénybe szétosztottuk és szárítottuk (liofilizáltuk) volna azokat. Számos tesztet
- 52 futtattunk annak kimutatása céljából, hogy ezek a festékek nem károsítják a vakcinát.
Festett vakcinákból különböző „batch-eket tároltunk hűtve és másképpen, és ismételten titráltunk a víruskoncentráció ellenőrzése céljából. Megfelelő mennyiségű, festék nélküli kontroll vakcinát is vizsgáltunk párhuzamosan a festett vakcinákkal minden tesztben. A festett vakcinákat közvetlenül teszteltük élő madarakon is abból a célból, hogy kifejtenek-e valamilyen megfigyelhető hatást. Ezekben a kísérletekben alkalmazott, mind a négy vakcinatípussal és a négy festéktípussal végzett ismételt tesztekben kimutattuk, hogy a vizsgált anyagok nem befolyásolják hátrányosan a vírustiter eredményeit. Élő madarakon végzett injekciós kísérletekkel és a vírusvakcinák más módokon, például ivóvízzel való; stick-módszerrel a bőrön keresztül (baromfihimlő esetén); és „vent-brush-módszerrel (laryngotracheitis-vakcina esetén) való beadásával kimutattuk, hogy festék nem fejt ki káros hatásokat madarakra, és ha intramuszkulárisan injektáljuk, felszívódik a szövetből és teljesen eltűnik 36 órán belül. A 46189. számú izraeli szabadalmi leírásban olyan vakcinákat ismertetnek, amelyeket a felhasználás helyén, számos tenyészeten teszteltek, ahol az állatokat egynapos koruktól értékesíthető korukig oltották ezekkel a festett vakcinákkal. Ezek a madarak sikeresen értékesíthetők voltak, és egyáltalán nem voltak kimutathatóak a festékek.
A találmány szerinti megoldás további részletei a 46189. számú izraeli szabadalmi leírásból könnyen megértbe- 53 tőek az alábbi, ebből vett példákban leírtakkal összefüggésében, amelyeket szemléltetés céljából választottunk abból a célból, hogy szakember képes legyen alkalmazni a színkódolt vakcinaformákat, és amellyel tehát nem kívánjuk korlátozni a találmány által igényelt oltalmi kört.
A. példa
AMARANTH vörös festéket preparáltunk Vineland Newcastle „csirke-vakcinával való kombináció céljára, előállítva tömény festékoldatot. Ez a tömény oldat 145 gramm száraz, porított festéket tartalmazott 4 liter desztillált vízben feloldva. A tömény festékoldatot 20 psi-n, 20 percig autoklávoztuk röviddel az elkészítés után, és lezárt üvegedényben tartottuk sötét helyen. A tömény festék-oldatot 1,33% koncentrációban adtuk a Vineland Newcastle csirkevakcina végső formájához.
A festett vakcinával való titrálások eredményeit összehasonlítottuk nem-festett kontrollokra kapott eredményekkel, és az alábbiakat találtuk:
Titrálások 2 héttel liofílizálás után:
festék nélkül 109' EID50/ml festékkel 109'3 EID50/ml
Gyorsított titrálás:
festék nélkül 109'1 EID50/ml festékkel 109'3 EID50/ml
Titrálás 30 nappal liofílizálás után:
festék nélkül 109'16 EID50/ml festékkel
109'3 EID50/ml
- 54 Titrálás 3 hónappal liofilizálás után:
festék nélkül 10θ,θ6 EID50/ml festékkel 109'3 EID5o/ml
Titrálás 6 hónappal liofilizálás után: csak minta festékkel 109-16 EID50/ml
B. példa
TARTRAZIN sárga festéket preparáltunk Vineland Newcastle Pullet vakcinatörzzsel (a mezogén Haifa-Komorovtörzs) való kombináció céljára, előállítva tömény festékoldatot. Ez a tömény oldat 200 gramm száraz, porított festéket tartalmazott 3 liter desztillált vízben feloldva. A tömény festékoldatot 20 psi-n, 20 percig autoklávoztuk röviddel az elkészítés után, és lezárt üvegedényben tartottuk sötét helyen. A tömény festék-oldatot 3% koncentrációban adtuk a Vineland'Newcastle Pullet vakcina végső formájához.
A festett vakcinával való titrálások eredményeit összehasonlítottuk nem-festett kontrollokra kapott eredményekkel, és az alábbiakat találtuk:
Előírás szerinti vakcinatitrálás eredménye:
109'4 EIDso/milliliter
Festéket tartalmazó mintával végzett titrálás eredménye: 108'8
Titrálások 7 napos, 37°C-on való inkubálás után:
festék nélkül 109'3 EID50/ml festékkel .- . 108'8 EID50/ml
Titrálás 39 nappal liofilizálás után:
- 55 festék nélkül 109'68 EID50/ml festékkel 108'9 EIDso/ml
Titrálás 93 nappal liofilizálás után:
festék nélkül 108'66 EID50/ml festékkel 108'66 EID5o/ml
Titrálás 7,5 hónappal liofilizálás után:
festék nélkül 108'53 EID50/ml festékkel 108'76 EID50/ml
C. példa
INDIGO-CARMIN kék festéket preparáltunk Vineland laryngotracheitis-vakcinainjekcióval való kombináció céljára, előállítva tömény festékoldatot. Ez a tömény oldat 200 gramm száraz, porított festéket tartalmazott 3 liter desztillált vízben feloldva. A tömény féstékoldatot 20 psi-n, 20 percig autoklávoztuk röviddel az elkészítés után, és lezárt üvegedényben tartottuk sötét helyen. A tömény festékoldatot 3% koncentrációban adtuk a Vineland laryngotracheitis-vakcinainj ekció végső formájához.
A festett vakcinával való titrálások eredményeit összehasonlítottuk nem-festett kontrollokra kapott eredményekkel, és az alábbiakat találtuk:
Titrálások 3 héttel liofilizálás után:
festék nélkül 106,3 EID’50/ml festékkel 106'16 EID50/ml
Gyorsított titrálás:
festék nélkül 105,0 EID50/ml festékkel 104'8 EID50/ml
- 56 Titrálás 30 nappal liofilizálás után:
festék nélkül 106'0 EID50/ml festékkel 105'8 EID50/ml
Titrálás 3 hónappal liofilizálás után:
festék nélkül 105'66 Eip50/mi festékkel 105'5 EID50/ml
Titrálás 7 hónappal liofilizálás után:
festék nélkül ΙΟ5'5 EID50/ml festékkel 105,6 EID50/ml (Valamennyire szokatlan csökkenés van mind a festett, mind a nem-festett minták és a gyorsított „batch-ek titerében, ami több, mint 1 logaritmus-egységet esik a gyorsított mérésben, ami azt mutatja, hogy ebben a „batch-ben valószínűleg magas volt a nedvességtartalom.)
D. példa
Előállítottunk zöld árnyalatú (kódja „P , pox-ra) festéket INDIGO-CARMIN és TARTRAZINE festékek keverésével, és Vineland baromfihimlő (Fowl Pox) vakcinával kombinációban alkalmaztuk. 100 gramm száraz, porított festéket tartalmazott 3 liter desztillált vízben feloldva.
Elvégeztük ugyanazt az eljárást, mint amit leírtunk a 2. és 3. példában, és az oldatot 3% koncentrációban adtuk a Vineland baromfihimlő-vakcina végső formájához.
A festett vakcinával való titrálások eredményeit összehasonlítottuk nem-festett kontrollokra kapott eredményekkel, és az alábbiakat találtuk:
Titrálások 7 nappal liofilizálás után:
- 57 festék nélküli kontroll vakcina festékkel hónappal később: festék nélküli kontroll vakcina festékkel hónappal később: festék nélküli kontroll vakcina festékkel hónappal az előállítás festék nélküli kontroll vakcina festékkel
105'5 EID50/ml
105'5 EID50/ml
105'4 EID50/ml
105'5 EID50/ml
105'35 EID50/ml
105'4 EID50/ml után:
103'1 EID50/ml
105'3 EIDso/ml
A fentebb leírtak szakember kitanítását szolgálják a találmány szerinti megoldás gyakorlati megvalósításának céljából, amelyben nem kívánjuk részletesen ismertetni annak valamennyi nyilvánvaló módosítását és variációját, amely szakember számára nyilvánvalóvá válik a leírás elolvasása után. Azonban az összes ilyen nyilvánvaló módosítást és variációt a találmány által igényelt oltalmi körbe tartozónak tekintünk, amelyet az alábbi szabadalmi igénypon tokban ismertetünk.
Claims (53)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Stabil, préselt vakcinakészítmény, amely legalább egy liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely préselt vakcinakészítmény kemény tablettaformában van.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely vízben tökéletesen és gyorsan oldódik.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely steril.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely oldódást elősegítő anyagként effervescens ágenst vagy ágenspárt, dezintegránst, felületaktív anyagot vagy szolubilizálószert tartalmaz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely effervescens ágenspárt tartalmazó, oldódást elősegítő anyagot tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely sót és savat tartalmazó effervescens párt tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely savként citromsavat és sóként hidrogén-karbonátot tartalmaz .
- 9. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amelyben a liofilizált komponens a készítmény tömegének maximum 80%-át teszi ki.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely teljesen feloldódik oldószerrel történő érintkeztetés után 80 másodpercen belül.
- 11. A 10. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely vakcinakészítmény teljes feloldódása 0,5 ml oldószer/200 mg készítmény és 100 ml oldószer/400 mg készítmény közötti oldószer/készitmény-aránynál történik meg.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely vakcinakészítmény stabilitására jellemző titerveszteség nem több, mint 109'7 EID50/ml és 109'3 EID50/ml közötti különbség, 5 nap után, 37°C-on.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely vakcinakészítmény stabilitására jellemző titerveszteség nem több, mint 109'7 EID50/ml és 109'3 EID50/ml közötti különbség, 9 hónap után, 4°C-on.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely továbbá kötőanyagot és síkositóanyagot tartalmaz.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely vízben teljesen és gyorsan szétesik.
- 16. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely hatóanyagként előtitrált, liofilizált anyagot tartalmaz, amely felhasználás előtt száraz nitrogénatmoszférában, fagypont alatti hőmérsékleten van tartva.
- 17. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely antigenikus komponensként egész vírust, egész baktériumot vagy egész mikroorganizmust tartalmaz.
- 18. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely antigenikus komponensként élő baktériumot vagy élő vírust tartalmaz.
- 19. A 18. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely továbbá az antigenikus komponens jelenlétét jelző indikátort tartalmaz.
- 20. A 19. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely indikátorként festéket tartalmaz.
- 21. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, antigenikus komponensként lipopoliszacharidot vagy fehérjét tartalmaz.
- 22. A 18. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely antigenikus komponensként élő vírust, például Newcastle-kór kórokozó vírusát vagy baktériumát, Newcastle-kór vírusának VH-törzsét, fertőző burzalis betegség vírusát, Gumboro-kór vírusát, baromfihimlő-vírusát, laryngotraecheitis-vírust, fertőző baromiibronchitis vírusát, Gumboro-Winterfieldvírust, fertőző bronchitis. (IB-H120) kórokozóját, birkahimlő-vírust, marhavész vírusát, vagy ezek közül egyet vagy többet tartalmazó keveréket tartalmaz, természetesen előforduló, rekombináns vagy módosított formában.
- 23. A 18. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely antigenikus komponensként anthrax-spórákat, Salmonella SPP.-t, E. colit vagy ezek közül egyet vagy többet tartalmazó keveréket tartalmaz, természetesen előforduló, rekombináns vagy módosított formában.
- 24. A 18. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely antigenikus komponensként élő vírust és a készítmény továb- 61 bá a vírusra specifikus, semlegesítő ellenanyagokat tartalmaz .
- 25. Eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, azzal jellemezve, hogy (a) 1. igénypont szerinti, a betegséggel szemben védelmet biztosító vakcinakészítményt feloldunk oldószerben, előállítva egy oldatot; és (b) beadjuk az alanynak az eredményül kapott oldat akkora mennyiségét, amely hatásos az alany betegséggel szembeni immunizálására.
- 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a feloldási lépésben a vakcinakészítményt teljesen feloldjuk.
- 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a teljes oldódást 0,5 ml oldószer/200 mg készítmény és 100 ml oldószer/400 mg készítmény közötti oldószer/készítmény-aránynál érjük el.
- 28. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a teljes oldódást az oldószerrel történő érintkeztetés után 80 másodpercen belül érjük el.
- 29. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beadási lépésben az oldattal injektáljuk az alanyt.
- 30. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az, a beadási lépésben az oldatból készült aeroszollal permetezzük (spray-vel) az alanyt.
- 31. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beadási lépésben az oldatot szemcsepp formájában alkalmazzuk az alanyon.
- 32. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beadási lépésben az oldatot orális bevitellel alkalmazzuk.
- 33. A 25. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást alanyként madarakon alkalmazzuk és az alábbi betegségekkel szemben: Newcastle-kór, fertőző burzalis betegség, baromfihimlő, laryngotracheitis, fertőző baromiibronchitis, Gumboro Winterfield vagy fertőző bronchitis (IB-H120).
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldatot in-ovo adjuk be az alanynak.
- 35. Csomagolás, amely 1. vagy 19. igénypont szerinti vakcinakészítményt tartalmaz.
- 36. A 35. igénypont szerinti csomagolás, amely hólyagcsomagolás .
- 37. A 35. igénypont szerinti csomagolás, amely steril fecskendő.
- 38. Steril fecskendő, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmazó, tömörített vakcin^készítményt tartalmaz.
- 39. A 38. igénypont szerinti fecskendő, amely tömörített vakcinakészítményként préselt készítményt tartalmaz.
- 40. A 39. igénypont szerinti fecskendő, amelyben a préselt vakcinakészítmény kemény tablettaformában van.
- 41. Eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, azzal jellemezve, hogy oldószert adunk 38., 39.vagy 40. igénypont szerinti fecskendőbe, így a fecskendőben előállítunk vakcinaoldatot, és az eredményül kapott oldatot beadjuk az alanynak.
- 42. Csomagolás, amely 19. igénypont szerinti vakcinakészítményt tartalmaz.
- 43. Eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, azzal jellemezve, hogy 39. igénypont szerinti fecskendőbe oldószert adagolunk, így a fecskendőben előállítunk vakcinaoldatot és az eredményül kapott oldatot beadjuk az alanynak.
- 44. Eljárás egy alany immunizálására egy betegséggel szemben, azzal jellemezve, hogy 40. igénypont szerinti fecskendőbe oldószert adagolunk, így a fecskendőben előállítunk vakcinaoldatot és az eredményül kapott oldatot beadjuk az alanynak.
- 45. Csomagolás, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmazó, stabil, préselt vakcinakészítményt tartalmaz.
- 46. A 45. igénypont szerinti csomagolás, amely légmentesített vagy inert gázzal töltött edény.
- 47. A 46. igénypont szerinti csomagolás, amely üvegedény .
- 48. A 45. igénypont szerinti csomagolás, amely zacskó.
- 49. Eljárás emLősszervezet immunizálására egy betegséggel szemben, azzal jellemezve, hogy (a) feloldunk stabil, préselt, ilyen betegséggel szemben védelmet biztosító, legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmazó vakcinakészítményt, így előállítunk vakcinaoldatot; és (b) az eredményül kapott oldatot beadjuk az emlősszervezetnek akkora mennyiségben, amely hatásos az emlősszervezet betegséggel szembeni immunizálására.
- 50. A 49. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy emlősszervezetként humán, szarvasmarha vagy juh alanyt immunizálunk.
- 51. Stabil, préselt vakcinakészítmény, amely legalább egy, liofilizált, antigenikus komponenst, egy második liofilizált komponenst és oldódást elősegítő anyagot tartalmaz, ahol a második liofilizált komponens a liofilizált antigenikus komponensre specifikus, semlegesítő ellenanyagokat tartalmaz.
- 52. Az 51. igénypont szerinti, stabil, préselt vakcinakészítmény, amely az alábbi eljárással lett előállítva:(a) liofilizálunk legalább egy antigenikus komponenst;(b) az antigenikus komponenstől külön liofilizálunk antigenikus komponensre specifikus, semlegesítő ellenanyagokat;(c) meghatározzuk minden egyes liofilizált antigenikus komponens és a liofilizált, semlegesítő ellenanyag hatásosságát;(d) összekeverjük a liofilizált antigenikus komponenst és a liofilizált semlegesítő ellenanyagokat olyan arányban,- 65 melyet a (c)-lépésben kapott hatásosságra alapozva határozunk meg; és (e) összepréseljük a liofilizált antigenikus komponenst és a liofilizált semlegesítő ellenanyagokat tartalmazó keveréket legalább egy, oldódást elősegítő anyaggal, előállítva stabil, préselt vakcinakészítményt.
- 53. Eljárás stabil, in-ovo vakcinakészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) liofilizálunk legalább egy antigenikus komponenst;(b) az antigenikus komponenstől külön liofilizálunk antigenikus komponensre specifikus, semlegesítő ellenanyagokat ;(c) meghatározzuk minden egyes liofilizált antigenikus komponens és a liofilizált, semlegesítő ellenanyag hatásosságát ;(d) összekeverjük a liofilizált antigenikus komponenst és a liofilizált semlegesítő ellenanyagokat olyan arányban, melyet a (c)-lépésben kapott hatásosságra alapozva határozunk meg; és (e) összepréseljük a liofilizált antigenikus komponenst és a liofilizált semlegesítő ellenanyagokat tartalmazó keveréket legalább egy, oldódást elősegítő anyaggal, előállítva stabil, préselt vakcinakészítményt.A meghatalmazott: DANUBIASzabadalmi é-s Védjegy Iroda Kft.Len^^el Zsolt szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15051499P | 1999-08-24 | 1999-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202537A2 true HUP0202537A2 (hu) | 2002-11-28 |
| HUP0202537A3 HUP0202537A3 (en) | 2004-05-28 |
Family
ID=22534899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202537A HUP0202537A3 (en) | 1999-08-24 | 2000-08-21 | A vaccine composition and method of using the same |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541001B1 (hu) |
| EP (1) | EP1212045B1 (hu) |
| JP (1) | JP5209160B2 (hu) |
| CN (1) | CN100406004C (hu) |
| AU (1) | AU779403B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI0014142B8 (hu) |
| CA (1) | CA2382652A1 (hu) |
| CY (1) | CY1118521T1 (hu) |
| DK (1) | DK1212045T3 (hu) |
| ES (1) | ES2605109T3 (hu) |
| HK (1) | HK1047696A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0202537A3 (hu) |
| IL (2) | IL148247A0 (hu) |
| LT (1) | LT1212045T (hu) |
| MX (1) | MXPA02001891A (hu) |
| PL (1) | PL364983A1 (hu) |
| PT (1) | PT1212045T (hu) |
| RU (1) | RU2277905C2 (hu) |
| TR (1) | TR200200477T2 (hu) |
| WO (1) | WO2001013896A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201816B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6592869B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Vaccine composition and method of using the same |
| US7923023B2 (en) * | 2002-02-25 | 2011-04-12 | Astech International LLC | Method and composition for delivery of medicants to animals |
| AU2002951692A0 (en) * | 2002-09-23 | 2002-10-17 | Vital Biotech (Hong Kong) Limited | Improvements in or relating to vaccines |
| ES2386435T3 (es) * | 2003-01-07 | 2012-08-21 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Vacuna en forma de gotas oculares que contiene copolímero 1 para inmunización terapéutica |
| US8012505B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-09-06 | Alk-Abello A/S | Dosage form having a saccharide matrix |
| MXPA05009079A (es) * | 2003-02-28 | 2006-05-19 | Alk Abello As | Forma de dosificacion que tiene una matriz de sacarido. |
| US7858607B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-12-28 | Mamchur Stephen A | System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer |
| US20050208083A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-09-22 | Nanobio Corporation | Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof |
| US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
| JP5183068B2 (ja) * | 2003-12-22 | 2013-04-17 | フィンレイ，ウォーレン，エイチ | 大気噴出凍結乾燥法による粉末形成 |
| US20050175630A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-08-11 | Eyal Raz | Immunogenic compositions and methods of use thereof |
| JP2006143594A (ja) * | 2004-11-16 | 2006-06-08 | Shionogi & Co Ltd | 注射錠 |
| EP1981547B1 (en) * | 2005-12-28 | 2015-09-30 | Alza Corporation | Stable therapeutic formulations |
| WO2007079147A2 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-12 | Advanced Bionutrition Corporation | A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
| DE102006054260A1 (de) * | 2006-02-28 | 2007-09-27 | Lohmann Animal Health Gmbh & Co. Kg | Wasser stabilisierende Zusammensetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| JP4935761B2 (ja) * | 2008-06-02 | 2012-05-23 | 株式会社微生物化学研究所 | 家禽大腸菌症ワクチン |
| WO2010138522A2 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-02 | Advanced Bionutrition Corporation | Stable dry powder composition comprising biologically active microorganisms and/or bioactive materials and methods of making |
| NZ601017A (en) | 2010-01-28 | 2014-07-25 | Advanced Bionutrition Corp | Dry glassy composition comprising a bioactive material |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| TW201233803A (en) | 2010-12-02 | 2012-08-16 | Oncolytics Biotech Inc | Lyophilized viral formulations |
| JP6034798B2 (ja) | 2010-12-02 | 2016-11-30 | オンコリティクス バイオテク，インコーポレーテッド | 液体ウイルス製剤 |
| ES2626297T3 (es) * | 2011-08-12 | 2017-07-24 | Merial, Inc. | Preservación asistida por vacío de productos biológicos, en particular de vacunas |
| RU2666601C2 (ru) * | 2012-03-23 | 2018-09-11 | Эдванст Бионутришн Корп. | Стабилизирующая композиция для биологических материалов |
| TWI745278B (zh) * | 2014-10-10 | 2021-11-11 | 以色列商艾畢克生物實驗有限公司 | 發泡性降低之疫苗組合物 |
| US10898307B2 (en) | 2014-12-22 | 2021-01-26 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | System and method for fowl vaccination |
| WO2017019273A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Advanced Bionutrition Corporation | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
Family Cites Families (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB929377A (en) | 1961-02-09 | 1963-06-19 | Carl Peter Varnet | Foot and mouth disease implantation preparations |
| US3317393A (en) | 1964-06-08 | 1967-05-02 | Robert M Chanock | Immunization by selective infection of the intestinal tract with an encapsulated live virus |
| US3458621A (en) | 1966-08-31 | 1969-07-29 | American Home Prod | Tablet dosage-form for the immunization of the intestinal tract with live virus preparations |
| US3603030A (en) | 1969-08-29 | 1971-09-07 | Remco Ind Inc | Jumping toy |
| FR2082760A5 (en) | 1970-03-26 | 1971-12-10 | France Etat | Aerosol immunisation appts - for freeze-dried vaccines |
| DD106660A1 (hu) | 1972-04-10 | 1974-06-20 | ||
| US3893280A (en) | 1972-06-21 | 1975-07-08 | Burns Biotec Lab Inc | Transfer packaging for biologicals |
| DE2237783A1 (de) | 1972-08-01 | 1974-02-14 | Bayern Freistaat | Impfstoffzubereitung zur oralen pocken-impfung |
| DD117250A1 (hu) | 1974-11-20 | 1976-01-05 | ||
| BE853923A (fr) | 1977-04-25 | 1977-10-25 | Rit Rech Ind Therapeut | Nouveau vaccin vivant ameliore contre le pseudopeste aviaire et son procede de preparation |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4251509A (en) | 1980-01-31 | 1981-02-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Dry particulate vaccine for oral administration |
| US4458630A (en) | 1982-06-22 | 1984-07-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Disease control in avian species by embryonal vaccination |
| HU188847B (en) * | 1983-02-22 | 1986-05-28 | Human Oltoanyagtermeloe Es Kutato Intezet,Hu | Process for producing liophylized combined vaccines |
| JPS63264518A (ja) * | 1987-04-21 | 1988-11-01 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 発泡性錠剤の製法 |
| IL86180A (en) | 1987-05-04 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Stable lyophilized live herpes virus vaccine and such a vaccine combined with other virus vaccines |
| US5710014A (en) | 1988-02-11 | 1998-01-20 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Cloned cDNA for human procathepsin l. |
| US5472710A (en) * | 1988-04-16 | 1995-12-05 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture |
| IL89899A (en) | 1988-05-16 | 1992-12-01 | Reynolds Tobacco Co R | Smoking article with improved means for delivering flavorants |
| US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| JP3078013B2 (ja) * | 1989-10-02 | 2000-08-21 | エンブレックス インコーポレイテッド | ワクチン接合体の使用方法、ワクチン調整物および製造品 |
| AU646232B2 (en) | 1989-10-02 | 1994-02-17 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form and method of administering same |
| ATE200735T1 (de) | 1989-10-02 | 2001-05-15 | Univ Arkansas | Impfstoffkonjugat |
| DD289201A5 (de) | 1989-11-28 | 1991-04-25 | Fi Fuer Lungenkrankheiten Und Tuberkulose,De | Verfahren zur herstellung einer immunmodulierenden vakzine gegen viren |
| DD289200A5 (de) | 1989-11-28 | 1991-04-25 | Forsch Lungenkrankheiten Und T | Verfahren zur herstellung einer kombinationsvakzine mit intensivierter wirkung |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| FR2662942B1 (fr) | 1990-06-06 | 1992-09-18 | Neway Tsehay | Medicament immunostimulant a base de glycopeptidolipides polaires de mycobacterium chelonae. |
| US5178882A (en) | 1990-06-22 | 1993-01-12 | The Regents Of The University Of California | Viral decoy vaccine |
| NZ242065A (en) | 1991-03-26 | 1996-06-25 | Csl Ltd | Delayed release implant having a degradable or rupturable polymeric coating |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| WO1994001533A1 (en) * | 1992-07-06 | 1994-01-20 | President And Fellows Of Harvard College | Deletion mutants as vaccines for cholera |
| AU6172194A (en) | 1993-02-08 | 1994-08-29 | Paravax, Inc. | Defective sindbis virus vectors that express (toxoplasma gondii) p30 antigens |
| ATE234855T1 (de) * | 1993-09-20 | 2003-04-15 | Anadis Ltd | Verfahren zur herstellung von immunoglobulinen aus colostrum und deren verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen |
| US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
| US5576014A (en) | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
| US5635210A (en) * | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| IL120202A (en) * | 1996-03-07 | 2001-03-19 | Akzo Nobel Nv | Container with freeze-dried vaccine components |
| US5912014A (en) * | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| CA2285184A1 (en) * | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Peter R. Rothschild | Stabilized antihepatitis-b vaccine tablets |
| HRP970493A2 (en) | 1996-09-23 | 1998-08-31 | Wienman E. Phlips | Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same |
| WO1998018453A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Pfizer Inc. | Oral vaccines for young animals with an enteric coating |
| US6150340A (en) * | 1997-02-07 | 2000-11-21 | Smithkline Beecham Corporation | RNA-dependent amidotransferase from Staphylococcus aureus |
| JPH1121122A (ja) * | 1997-07-03 | 1999-01-26 | Akou Kaisui Kk | 水溶解性に優れた塩錠剤 |
| DE19741114C2 (de) | 1997-09-12 | 2002-10-24 | Riemser Arzneimittel Ag | Feuchtigkeitsstabile und magensaftresistente Arzneiform für Fische |
| CU22700A1 (es) | 1997-09-29 | 2001-07-31 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulación farmacéutica anti-viral que contiene un péptido de la proteína factor anti-lps de limulus y su uso |
| GB9722682D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-12-24 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| GB9801870D0 (en) | 1998-01-28 | 1998-03-25 | Raby Limited | Vaccine composition |
| US6562002B1 (en) * | 1999-02-16 | 2003-05-13 | Prismedical Corporation | Single dose delivery device |
-
2000
- 2000-08-21 AU AU67934/00A patent/AU779403B2/en not_active Ceased
- 2000-08-21 TR TR2002/00477T patent/TR200200477T2/xx unknown
- 2000-08-21 US US09/642,913 patent/US6541001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-21 CA CA002382652A patent/CA2382652A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-21 HU HU0202537A patent/HUP0202537A3/hu unknown
- 2000-08-21 LT LTEP00955789.3T patent/LT1212045T/lt unknown
- 2000-08-21 BR BRPI0014142A patent/BRPI0014142B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-21 IL IL14824700A patent/IL148247A0/xx unknown
- 2000-08-21 ES ES00955789.3T patent/ES2605109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-21 MX MXPA02001891A patent/MXPA02001891A/es active IP Right Grant
- 2000-08-21 HK HK02108510.2A patent/HK1047696A1/zh unknown
- 2000-08-21 DK DK00955789.3T patent/DK1212045T3/en active
- 2000-08-21 WO PCT/US2000/022929 patent/WO2001013896A1/en active IP Right Grant
- 2000-08-21 RU RU2002107313/15A patent/RU2277905C2/ru active
- 2000-08-21 CN CNB008144478A patent/CN100406004C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-21 PL PL00364983A patent/PL364983A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-21 PT PT955789T patent/PT1212045T/pt unknown
- 2000-08-21 JP JP2001518034A patent/JP5209160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-21 EP EP00955789.3A patent/EP1212045B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-19 IL IL148247A patent/IL148247A/en active IP Right Grant
- 2002-03-05 ZA ZA200201816A patent/ZA200201816B/xx unknown
-
2016
- 2016-11-15 CY CY20161101172T patent/CY1118521T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003507414A (ja) | 2003-02-25 |
| CA2382652A1 (en) | 2001-03-01 |
| IL148247A0 (en) | 2002-09-12 |
| BR0014142A (pt) | 2002-07-02 |
| LT1212045T (lt) | 2016-12-12 |
| AU779403B2 (en) | 2005-01-20 |
| EP1212045B1 (en) | 2016-08-17 |
| EP1212045A4 (en) | 2008-02-20 |
| JP5209160B2 (ja) | 2013-06-12 |
| DK1212045T3 (en) | 2016-11-28 |
| IL148247A (en) | 2014-01-30 |
| RU2277905C2 (ru) | 2006-06-20 |
| CN1379663A (zh) | 2002-11-13 |
| US6541001B1 (en) | 2003-04-01 |
| PT1212045T (pt) | 2016-11-22 |
| BRPI0014142B1 (pt) | 2016-09-27 |
| ZA200201816B (en) | 2003-05-28 |
| BRPI0014142B8 (pt) | 2021-05-25 |
| MXPA02001891A (es) | 2003-07-21 |
| AU6793400A (en) | 2001-03-19 |
| EP1212045A1 (en) | 2002-06-12 |
| HUP0202537A3 (en) | 2004-05-28 |
| CN100406004C (zh) | 2008-07-30 |
| ES2605109T3 (es) | 2017-03-13 |
| TR200200477T2 (tr) | 2002-06-21 |
| WO2001013896A1 (en) | 2001-03-01 |
| HK1047696A1 (zh) | 2003-03-07 |
| CY1118521T1 (el) | 2017-07-12 |
| PL364983A1 (en) | 2004-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6541001B1 (en) | Vaccine composition and method of using the same | |
| US6592869B2 (en) | Vaccine composition and method of using the same | |
| JP7184900B2 (ja) | 生エンベロープウイルスの液体ワクチン | |
| ES2951660T3 (es) | Procedimientos de administración de vacunas | |
| CZ20031721A3 (cs) | Vakcína | |
| JP4293643B2 (ja) | 凍結乾燥ワクチン成分を含む容器 | |
| RU2002107313A (ru) | Вакцинная композиция и способ ее применения | |
| US3526696A (en) | Shipping fever vaccine | |
| Bey et al. | Formulation of vaccines | |
| US20190000950A1 (en) | Coccidiosis vaccine | |
| US12097254B2 (en) | Rabies composition comprising PIKA adjuvant | |
| AU2002304309A1 (en) | A vaccine composition and method of using the same | |
| Roshdy et al. | Preparation of a newly developed trivalent Pasteurella multocida, Avibacterium paragallinarum, and Ornithobacterium rhinotracheale vaccine with an evaluation of its protective efficacy in chickens | |
| RU2214277C1 (ru) | Вирусвакцина против инфекционного ларинготрахеита птиц | |
| TW201043267A (en) | In situ constituting a vaccine for administration to a predetermined herd of animals | |
| THERMO-TOLERANT | STABILITY AND IMMUNE RESPONSES OF A NEWLY FORMULATED THERMO-TOLERANT PESTE DES PETITS RUMINANTS VIRUS VACCINE | |
| RU2286173C1 (ru) | Ассоциированная вакцина против сибирской язвы и чумы крупного рогатого скота | |
| Endale et al. | Veterinary Vaccine | |
| UA5153U (uk) | Спосіб профілактики вірусної діареї великої рогатої худоби |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |