HUP0105108A2 - Amidvegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Amidvegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0105108A2 HUP0105108A2 HU0105108A HUP0105108A HUP0105108A2 HU P0105108 A2 HUP0105108 A2 HU P0105108A2 HU 0105108 A HU0105108 A HU 0105108A HU P0105108 A HUP0105108 A HU P0105108A HU P0105108 A2 HUP0105108 A2 HU P0105108A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- compound
- salt
- general formula
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A jelen találmány tárgyát olyan, újfajta amid-vegyületek képezik,amelyek erősítik a kolinerg-aktivitást, és szerkezetük az (I)általános képlettel írható le, ahol az R1 jelentése acilcsoport; az R2jelentése alkil-, -alkoxi-, alkil-amino-, alkenil-, alkenil-oxi-,alkeni-amino-, alkinil-, alkinil-oxi-, alkinil -amino-, cikloalkil-,cikloalkil-oxi-, cikloalkil-amino-, aril-,aril-oxi-, aril-aminocsoport, egy heterociklusos csoporttal szubsztituáltheterociklusos vagy aminocsoport, amelyek mindegyike egy vagy többalkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva; vagy acilcsoport; az Ajelentése egyes kötés, karbonilcsoport, vagy -SO2-; az E jelentésealkiléncsoport, amely opcionálisan egy vagy több alkalmasszubsztituenssel lehet szubsztituálva; az X jelentése CH vagynitrogénatom; az Y jelentése egyes kötés, alkiléncsoport, vagy azáltalános képletű csoport (ahol az R5 jelentése hidrogénatom, alkil-,szubsztituált alkil-, nitrogénvédő-, aril-, acil- vagy heterociklusoscsoport); a Q jelentése -CH2-, karbonilcsoport, -SO2-, vagy -N=CH-;valamint mind az R3, mind az R4 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport, vagy a kettő együtt egy alkiléncsoportot alkot, amelyopcionálisan egy gyűrűs szénhidrogénhez vagy egy heterociklusosgyűrűhöz lehet kondenzálva; továbbá, ha az X jelentése nitrogénatom,akkor 1. az Y jelentése egyes kötés, és a Q jelentése -CH2-,karbonilcsoport vagy -SO2-; vagy 2. az Yjelentése-alkiléncsoport.Szintén a találmány tárgyát képezik az ezen vegyületeket tartalmazógyógyászati készítmények és a vegyületek előállítási eljárása. Ó
Description
S.B.G. & K.
Nemzetközi
Szabadalmi iroda al-1062 Budapest, Andrássy út 113. .elefor,: 34-24-950. Fax: 34-24-323
72.823/SZE
AMID-VEGYÜLETEK , ÍTJKftX i\2 ECtilOwH ver TWÍUW2C R-ÍBzzÉtÍteli példány
A jelen találmány tárgyát gyógyszerként használható újfajta amid-vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
Néhány amino-piperazin-származékról tudjuk, hogy anti-amnéziás vagy anti-dementiás hatással rendelkeznek (lásd például a WO 91/01979 és a WO 98/35951 számú, nemzetközi közzétételi iratokat).
A jelen találmány tárgyát újfajta amid-vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói képezik.
Közelebbről, olyan újfajta amid-vegyületek -valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói- képezik a találmány tárgyát, amelyek erősítik a kolinerg-aktivitást; ezenkívül a találmány tárgyát képezik még az alábbiak: az előbb említett amid-vegyületek előállítására szolgáló eljárások, az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, eljárás a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a dementia (pl. időskori dementia, Alzheimer-féle dementia, különféle betegségekhez társuló dementia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuló dementia, agyi sérülések utáni dementia, agydaganat miatt kialakuló dementia, krónikus szubdurális hematóma miatt kialakuló dementia, normál nyomású agyvízkór miatt kialakuló dementia, agyhártyagyulladás után kialakuló dementia, Parkinson-kór típusú dementia, stb.) és hasonló betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló eljárás. Továbbá, azt várjuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szkizofrénia, a depresszió, a stroke, a fejsérülések, a nikotinmegvonás tüneteinek, a gerincvelősérülések, a szorongás, a gyakori vizelés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myotonia dystrophica, a koncentrálóképesség csökkenésével járó hiperaktivitás, a narkolepszia, a Parkinson-kór vagy az autizmus kezelésére és/vagy megelőzésére.
A jelen találmány tárgyát olyan újfajta és hasznos amid-vegyületek (valamint azok gyógyszerészetileg elfogadható sói) képezik, amelyek erősítik a kolinerg-aktivitást.
A találmány további tárgyát az említett amid-vegyületeknek és azok sóinak az előállítására szolgáló eljárások képezik.
A találmány tárgyát képezik még az olyan gyógyszerészeti készítmények is, amelyek aktív összetevőként az említett amidvegyületeket és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazzák.
Ezenkívül az előbb említett betegségeknek egy emlősben történő kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló terápiás eljárások is a találmány tárgyát képezik, amely eljárások során az említett amid-vegyületeket és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit alkalmazzuk.
A találmány szerinti amid-vegyületek újfajta amid-vegyületek, ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az R1 jelentése acil-csoport;
az R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, (kis szénatomszámú alkil)-amino-, kis szénatomszámú alkenil-, (kis szénatomszámú alkenil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkenil)-amino-, kis szénatomszámú alkinil-, (kis szénatomszámú alkinil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkinil)-amino-, ciklo(kis szénatomszámújalkil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-, aril-, aril-oxi-, aril-amino-csoport, egy heterociklusos csoporttal szubsztituált heterociklusos vagy amino-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva; vagy acil-csoport;
az A jelentése egyes kötés, karbonil-csoport, vagy -SO2-;
az E jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely opcionálisan egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
az X jelentése CH vagy nitrogénatom;
az Y jelentése egyes kötés, kis szénatomszámú alkilénR5
-csoport, vagy az -N- általános képletű csoport (ahol az R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, szubsztituált kis szénatomszámú alkil-, nitrogénvédő-, aril-, acil- vagy heterociklusos csoport);
a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport, -SO2-, vagy -N=CH-; valamint mind az R3, mind az R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy a kettő együtt egy kis szénatomszámú alkilén-csoportot alkot, amely opcionálisan egy gyűrűs szénhidrogénhez vagy egy heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva;
továbbá, ha az X jelentése nitrogénatom, akkor l)az Y jelentése egyes kötés, és a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-; vagy
2) az Y jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
Az (I) általános képletű vegyület, vagy annak sója az 1-10. reakcióvázlatokon bemutatott, 1-10. Eljárások szerint állítható elő, ahol az R1, az R2, az R3, az R4, az A, az E, a Q, az X és az Y jelentése megfelel a fent definiáltaknak;
a Qa jelentése karbonil-csoport vagy -SO2-;
az R6 jelentése aril-csoport (amely opcionálisan egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva), vagy piridil-csoport;
az R7 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, ciklo(kis szénatomszámújalkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
az R5 a jelentése nitrogénvédő-csoport;
az R2 a jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
a Qb jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-;
a Za jelentése savmaradék;
a Qc jelentése karbonil-csoport;
az R5 bjelentése kis szénatomszámú alkil-csoport;
a Zb jelentése savmaradék;
a Zc jelentése savmaradék; és az Ya jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
Az ezen leírásban előforduló kifejezéseket az alábbiakban részletesebben megmagyarázzuk.
A „kis szénatomszámú” kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak, hacsak mást nem említünk.
A „kis szénatomszámú alkenil-”, a „(kis szénatomszámú alkenil)-oxi-”, a „(kis szénatomszámú alkenil)-amino-”, a „kis szénatomszámú alkinil-”, a „(kis szénatomszámú alkinil)-oxi-” és a „(kis szénatomszámú alkinil)-amino-csoport” kifejezésekben a „kis szénatomszámú” kifejezés 2-6 szénatomos csoportokra utal.
A „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-”, a „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-” és a „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-csoport” kifejezésekben a „kis szénatomszámú” kifejezés 3-6 szénatomos csoportokra utal.
Az alkalmas „kis szénatomszámú alkil-csoport”, illetve a „szubsztituált kis szénatomszámú alkil-”, az „aril-(kis szénatomszámú)alkil-”, a „halo-(kis szénatomszámú)alkil-”, a „(kis szénatomszámú alkil)-amino-”, a „(kis szénatomszámú alkil)-szilil-”, a „kis szénatomszámú alkiltio-” és a „(kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoportok” alkalmas „kis szénatomszámú alkil”-része egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-csoport lehet, ilyen például a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butil-, az izobutil-, a terc-butil-, a pentil-, az etil-propil-, valamint a hexil-csoport, és így tovább, amelyek közül a metil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „kis szénatomszámú alkenil-csoport”, illetve a „(kis szénatomszámú alkenil)-oxi-” és a „(kis szénatomszámú alkenil)-amino-csoportok” alkalmas „kis szénatomszámú alkenil”-része egy egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkenil-csoport lehet, ilyen például az etenil-, a propenil-, a butenil-, a pentenil-, a hexenil-, az izopropenil-, a butadienil-, a pentadienil- vagy a hexadienil-csoport, és így tovább, amelyek közül az etenil-, a propenil- vagy a butadienil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „kis szénatomszámú alkinil-csoport”, illetve a „(kis szénatomszámú alkinil)-oxi-” és a „(kis szénatomszámú alkinil)-amino-csoportok” alkalmas „kis szénatomszámú alkinil”-része egy egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomos alkinil-csoport lehet, ilyen például az etinil-, a propargil-, valamint a butinil-csoport, és így tovább, amelyek közül az etinil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-csoport”, illetve a „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-” és a „ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-csoportok” alkalmas „ciklo(kis szénatomszámú)alkil”-része egy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport lehet, ilyen például a ciklopropil-, a ciklobutil-, a ciklopentil- vagy a ciklohexil-csoport, amelyek közül a ciklopropil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „aril-csoport”, illetve az „aril-(kis szénatom7 számú)alkoxi-”, az „aril-oxi-”, az „aril-amino-”, az „aril-szulfonil-”, az „aroil-” és az „aril-(kis szénatomszámú)alkil-csoportok” alkalmas „aril”-része fenil- vagy naftil-csoport lehet, illetve kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoport (pl. tolil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, di(terc-butil)-fenil-csoport, stb.), és így tovább, amelyek közül a fenil- vagy a tolil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „aril-(kis szénatomszámú)alkil-csoportok” közé például a következők tartoznak: benzil-, fenetil-, fenilpropil-, benzhidril- vagy tritil-csoport, és így tovább, amelyek közül a benzil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „kis szénatomszámú alkilén-csoport”, illetve a „(kis szénatomszámú alkilén)-dioxi-csoportok” alkalmas „kis szénatomszámú alkilén”-része egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilén-csoport lehet, ilyen például a metilén-, az etilén-, a trimetilén-, a propilén-, a tetrametilén-, a pentametilén-, a hexametilén- vagy az etil-etilén-csoport, és így tovább, amelyek közül a metilén-, az etilén- és a trimetilén-csoport az előnyös.
Az alkalmas „kis szénatomszámú alkoxi-csoport”, illetve az „aril-(kis szénatomszámú)alkoxi-” és a „halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoportok” alkalmas „kis szénatomszámú alkoxi”-része egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport lehet, ilyen például a metoxi-, az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi-, a metil-propoxi-, a butoxi-, az izobutoxi-, a terc-butoxi-, a pentil-oxi-, vagy a hexil-oxi-csoport, és így tovább, amelyek közül a metoxi- és a terc-butoxi-csoport az előnyös.
Az alkalmas „aril-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoportok” közé például a következők tartoznak: benzil-oxi-, fenetil-oxi-, fenil-propoxi-, benzhidril-oxi- vagy tritil-oxi-csoport, és így tovább.
Az alkalmas „halogénatom”, illetve a „halo-(kis szénatomszámú)alkil-csoportok” „halogénatom”-része fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, amelyek közül a fluor-, a klór- vagy a jódatom az előnyös.
Az alkalmas „halo-(kis szénatomszámújalkil-csoport” egy egy vagy több halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkil-csoport lehet, ilyen például a klór-metil-, a diklór-metil-, a fluor-metil-, a difluor-metil-, a trifluor-metil- vagy a pentaklór-etil-csoport, és így tovább, amelyek közül a trifluor-metil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „halo-(kis szénatomszámújalkoxi-csoport” egy egy vagy több halogénatommal szubsztituált, kis szénatomszámú alkoxi-csoport lehet, ilyen például a klór-metoxi-, a diklór-metoxi-, a fluor-metoxi-, a difluor-metoxi-, a trifluor-metoxi- vagy a pentaklór-etoxi-csoport, és így tovább, amelyek közül a trifluor-metoxi-csoport az előnyös.
Az alkalmas „(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport” mono- vagy di(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoport lehet, ilyen például a metil-amino-, az etil-amino-, a propil-amino-, az izopropil-amino-, a butil-amino-, a terc-butil-amino-, az izobutil-amino-, a pentil-amino-, a hexil-amino-, a dimetil-amino-, a dietil-amino-, a dipropil-amino-, a dibutil-amino-, a diizopropil-amino-, a dipentil-amino-, a dihexil-amino- vagy az N-metil-etil-amino-csoport, és így tovább, amelyek közül a dimetil-amino-csoport az előnyös.
Az alkalmas „(kis szénatomszámú alkil)-szilil-csoport” mono-, di vagy tri(kis szénatomszámú)alkil-szilil-csoport lehet, ilyen például a trimetil-szilil-, a dimetil-szilil- vagy a trietil-szilil-csoport, és így tovább, amelyek közül a trimetil-szilil-csoport az előnyös.
Az alkalmas „(kis szénatomszámú alkilén)-dioxi-csoportok” közé például a következők tartoznak: metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoport, és így tovább, amelyek közül a metilén-dioxi-csoport az előnyös.
Az alkalmas „heterociklusos csoportok” közé például azok tartoznak, amelyek legalább egy olyan heteroatomot tartalmaznak, ahol a heteroatom nitrogén-, kén- és oxigénatom lehet; ezek a heterociklusos csoportok telített vagy telítetlen, monovagy policiklusos heterociklusos csoportok lehetnek, az előnyös heterociklusos csoportok közé például az alábbiak tartoznak:
nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok, mint például telítetlen, 3-6 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, ilyen például a pirrolil-, a pirrolinil-, az imidazolil-, a pirazolil-, a piridil-, a pirimidinil-, a pirazinil-, piridazinil-, a triazolil- (pl. 4H-1,2,4-triazolil-, 1H-1,2,3-triazolil- vagy 2H-1,2,3-triazolil-csoport, stb.) vagy a tetrazolil-csoport (pl. IH-tetrazolil- vagy 2H-tetrazolil-csoport, stb.), és így tovább;
telített, 3-7 tagú heteromonociklusos csoportok, amelyek 1-4 nitrogénatomot tartalmaznak, ilyen például a pirrolidinil-, az imidazolidinil-, a piperidil-, a piperazinil- vagy a homopiperazinil-csoport, és így tovább;
telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-5 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például az indolil-, az izoindolil-, a indolizinil-, a benzimidazolil-, a kinolil-, az izokinolil-, az imidazopiridil-, az indazolil-, a benzotriazolil-, a tetrazolo-piridazinil- (pl. tetrazolo[l,5-b]piridazinil-csoport, stb.) vagy a kvioxalinil-csoport, és így tovább;
telítetlen, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely egy oxigénatomot tartalmaz, ilyen például a piranil- vagy a furilcsoport, és így tovább;
telített, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely egy oxigénatomot tartalmaz, ilyen például az IH-tetrahidropiranilvagy a tetrahidrofuranil-csoport, és így tovább;
telítetlen, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot tartalmaz, ilyen például a tienil-csoport, és így tovább;
telítetlen, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például az oxazolil-, az izoxazolil-, az oxadiazolil- (pl. 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil- vagy 1,2,5-oxadiazolil-csoport, stb.) vagy az oxazolinil-csoport (pl. 2-oxazolinil-csoport, stb.), és így tovább;
telített, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például a morfolinil-csoport, és így tovább;
telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például a benzofurazanil-, a benzoxazolil- vagy a benzoxadiazolil-csoport, és így tovább;
telítetlen, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1
-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például a tiazolil- vagy a tiadiazolil-csoport (pl. 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil- vagy 1,2,5-tiadiazolil-csoport, stb.), és így tovább;
telített, 3-6 tagú heteromonociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például a tiazolidinil-csoport, és így tovább;
telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, ilyen például a benzotiazolil- vagy a benzotiadiazolil-csoport, és így tovább;
telítetlen, kondenzált heterociklusos csoport, amely 1-2 oxigénatomot tartalmaz, ilyen például a benzofuranil-, a benzodioxolil- vagy a kromanil-csoport, és így tovább.
Az említett „heterociklusos csoportok” kis szénatomszámú alkil-csoportokkal lehetnek szubsztituálva, amint azt fentebb említettük, ezek közül a tienil-, a piridil-, a metil-piridil-, a kinolil-, az indolil-, a kinoxalinil-, a benzofuranil- vagy a tetrametil-kromanil-csoport az előnyös, még előnyösebb a piridil-csoport.
Az alkalmas „acil-csoport” az alábbiak közül kerülhet ki: karboxi-csoport; észteresített karboxi-csoport; kis szénatomszámú alkil-, aril-, aril-(kis szénatomszámú)alkil-, aril-szulfonil-, (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonil-csoport; (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoport; ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport; kis szénatomszámú alkanoil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-csoport; vagy egy heterociklusos csoporthoz kapcsolódó karbonil-csoport, és így tovább.
Az észteresített karboxi-csoport az alábbiak közül kerülhet ki: szubsztituált vagy szubsztituálatlan (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil- (pl. metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-oxi-karbonil- (pl. fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonilvagy 2-naftil-oxi-karbonil-csoport, stb.), valamint szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-(kis szénatomszámú)alkoxi-karbonilcsoport (pl. benzil-oxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil-, benzhidril-oxi-karbonil- vagy 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, stb.), és így tovább; amelyek közül a szubsztituálatlan (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportok az előnyösek, különösen előnyös a metoxi-karbonil- vagy a terc-butoxi-karbonilcsoport.
A kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil- vagy N-metil-N-etil-karbamoil-csoport, és így tovább.
Az aril-csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: fenil-karbamoil-, naftil-karbamoil-csoport, valamint kis szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituált fenil-karbamoil-csoport (pl. tolil-karbamoil- vagy xililkarbamoil-csoport, stb.), és így tovább.
Az aril-(kis szénatomszámú)alkil-csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: benzilkarbamoil-, fenetil-karbamoil- vagy fenil-propil-karbamoil '··:··..··.··-csoport, és így tovább, amelyek közül a benzil-karbamoil-csoport az előnyös.
Az aril-szulfonil-csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: fenil-szulfonil-karbamoil- vagy tolil-szulfonil-karbamoil-csoport, és így tovább.
A (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: metil-szulfonil-karbamoil- vagy etil-szulfonil-karbamoil-csoport, és így tovább.
A heterociklusos csoporttal szubsztituált karbamoil-csoport például az előzőekben felsorolt heterociklusos csoportokkal szubsztituált karbamoil-csoport lehet.
A kis szénatomszámú alkanoil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- vagy hexanoil-csoport, és így tovább, amelyek közül az acetil- vagy a pivaloil-csoport az előnyös.
A szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: benzoil-, naftoil-, toluoil, di-(terc-butil)-benzoil- vagy halo-(kis szénatomszámú)alkoxibenzoil-csoport (pl. trifluor-metoxi-benzoil-csoport, stb.), és így tovább, amelyek közül a benzoil- vagy a trifluor-metoxi-benzoil-csoport az előnyös.
A szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: fenil-szulfonil-, tolil-szulfonil- vagy halo-fenil-szulfonil-csoport (pl. fluor-fenil-szulfonil-csoport, stb.), és így tovább, amelyek közül a fluor-fenil-szulfonil-csoport az előnyös.
A (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoport például az alábbiak közül kerülhet ki: metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoport, és így tovább, amelyek közül a metil-szulfonil-csoport az előnyös.
A ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport ciklo(36 szénatomos)alkil-karbonil-csoport lehet, ilyen például a ciklopropil-karbonil-, a ciklobutil-karbonil-, a ciklopentil-karbonil- vagy a ciklohexil-karbonil-csoport, amelyek közül a ciklopropil-karbonil-csoport az előnyös.
A „heterociklusos csoporthoz kapcsolódó karbonil-csoport” kifejezésben a heterociklusos csoport a fent említettek közül kerülhet ki.
Az alkalmas „savmaradék” az alábbiak közül kerülhet ki: halogenid (pl. fluorid, klorid, bromid vagy jodid), arén-szulfonil-oxi- (pl. benzol-szulfonil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, stb.) vagy alkán-szulfonil-oxi-csoport (pl. mezil-oxi- vagy etán-szulfonil-oxi-csoport, stb.), és így tovább, amelyek közül a halogenidek az előnyösek.
Az alkalmas „nitrogénvédő-csoport” egy általánosan ismert nitrogénvédő-csoport lehet, ilyen csoportok például az alábbiak: szubsztituált vagy szubsztituálatlan kis szénatomszámú alkanoil-csoport (pl. formil-, acetil-, propionil- vagy trifluor-acetil-csoport, stb.), (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoport (pl. terc-butoxi-karbonil- vagy terc-amil-oxi-karbonilcsoport, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-alkiloxi-karbonil-csoport (pl. benzil-oxi-karbonil- vagy p-nitro-bcnzil-oxi-karbonil-csoport, stb.), 9-fluor-enil-metoxi-karbonil-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arén-szulfonil-
-csoport (pl. benzil-szulfonil- vagy tozil-csoport, stb.), nitro-fenil-szulfenil-csoport, aril-alkil-csoport (pl. tritil- vagy benzil-csoport, stb.), és így tovább, amelyek közül a (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoportok az előnyösek, különösen előnyös a terc-butoxi-karbonil-csoport.
Az alkalmas „gyűrűs szénhidrogén” telített vagy telítetlen, gyűrűs szénhidrogén lehet, mint például a ciklopentán, a ciklohexán, a benzol, a naftalin, az indán vagy az indén, és így tovább.
Az alkalmas „szubsztituált kis szénatomszámú alkil-csoport” olyan, kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent, amely az alábbiakkal lehet szubsztituálva: halogénatom, aril-, acil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy aril-oxi-csoport, és így tovább; egy előnyös képviselő a benzil-csoport.
Az alkalmas „heterociklusos gyűrű” egy fent említett heterociklusos csoport lehet, egy hidrogénatommal kiegészítve.
Az R1 előnyösen az alábbi acil-csoportok közül kerülhet ki: kis szénatomszámú alkanoil-csoport; kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; aroil-csoport, amely opcionálisan egy halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoporttal van szubsztituálva; aril-szulfonil-csoport, amely opcionálisan egy halogénatommal van szubsztituálva; (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-csoport; vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport, amelyek közül az alábbi csoportok az előnyösebbek: acetil-, pivaloil-, metoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzoil-, trifluormetoxi-benzoil-, fluor-fenil-szulfonil-, metil-szulfonil- vagy ciklopropil-karb onil-csoport.
Az R2 esetén a kis szénatomszámú alkil-, a kis szénatom16
számú alkoxi-, a (kis szénatomszámú alkil)-amino-, a kis szénatomszámú alkenil-, a (kis szénatomszámú alkenil)-oxi-, a (kis szénatomszámú alkenil)-amino-, a kis szénatomszámú alkinil-, a (kis szénatomszámú alkinil)-oxi-, a (kis szénatomszámú alkinil)-amino-, a ciklo(kis szénatomszámú)alkil-, a ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-, a ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-, az aril-, az aril-oxi- vagy az aril-amino-csoport, illetve egy heterociklusos csoporttal szubsztituált heterociklusos vagy aminocsoport „alkalmas szubsztituense” előnyösen az alábbiak közül kerülhet ki: halo-(kis szénatomszámú)alkil-, halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, (kis szénatomszámú alkil)-amino-, acil-amino-, acil-, (kis szénatomszámú alkil)-szilil-, kis szénatomszámú alkoxi-, aril-, (kis szénatomszámú alkilén)-dioxi-, acil-oxi-, hidroxi-, nitro-, amino-, ciano-, aril-oxi- vagy kis szénatomszámú alkiltio-csoport, illetve halogénatom, és így tovább.
Az R2 esetén az „aril-csoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva” előnyösen egy olyan aril-csoport lehet, amely opcionálisan halogénatommal lehet szubsztituálva, amelyek közül különösen előnyös a fluor-fenil-csoport.
Az R2 esetén az „aril-amino-csoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva” előnyösen egy olyan aril-amino-csoport lehet, amely opcionálisan halogénatommal lehet szubsztituálva, amelyek közül különösen előnyös a fenil-amino- vagy a fluor-fenil-amino-csoport.
Az R2 esetén az „aril-oxi-csoport, amely egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva” előnyösen egy
olyan aril-oxi-csoport lehet, amely opcionálisan halogénatommal lehet szubsztituálva, amelyek közül különösen előnyös a fluor-fenoxi-csoport.
Az Y esetén a „kis szénatomszámú alkilén-csoport” előnyösen metilén-csoport lehet.
Az Y esetén, ha az R5 „kis szénatomszámú alkil-csoportot” jelent, akkor az előnyösen metil-csoport lehet.
Az Y esetén, ha az R5 „nitrogénvédő-csoportot” jelent, akkor az előnyösen terc-butoxi-karbonil-csoport lehet.
Az E esetén a kis szénatomszámú alkilén-csoport „alkalmas szubsztituense” előnyösen az alábbiak közül kerülhet ki: oxo-, kis szénatomszámú alkil-, hidroxi-(kis szénatomszámújalkil- vagy acil-csoport, amelyek közül különösen előnyös az oxo-, a dioxo-, a metil-, a dimetil-, a hidroxi-metil- vagy a benzil-karbamoil-csoport.
Az E esetén a „kis szénatomszámú alkilén-csoport” előnyösen metilén-, etilén- vagy trimetilén-csoport lehet, amelyek közül különösen előnyös az etilén-csoport.
Az R3 és az R4 esetén a „kis szénatomszámú alkil-csoport” előnyösen metil-csoport lehet.
A „kis szénatomszámú alkilén-csoport, amelyet az R es az R4 közösen alkot” előnyösen etilén- vagy trimetilén-csoport lehet.
A „gyűrűs szénhidrogén, amelyhez a kis szénatomszámú alkilén-csoport kondenzálva van” előnyösen benzol lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben:
az R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-; (kis szén atomszámú alkoxi)-karbonil-; aroil-; halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoporttal szubsztituált aroil-; (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-; aril-szulfonil-; halogénatommal szubsztituált aril-szulfonil-; vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport;
az R2 jelentése aril-, aril-oxi- vagy aril-amino-csoport (ahol az aril-csoport mindhárom esetben halogénatommal lehet szubsztituálva), valamint piridil- vagy piridil-amino-csoport;
az A jelentése egyes kötés;
az E jelentése etilén-csoport;
az X jelentése CH;
H az Y jelentése -N-;
a Q jelentése karbonil-csoport; valamint az R3 és az R4 együtt egy etilén-csoportot alkot; illetve azok, amelyekben az R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-; (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-; aroil-; halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoporttal szubsztituált aroil-; (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-; aril-szulfonil-; halogénatommal szubsztituált aril-szulfonil-; vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport;
az R2 jelentése aril-, aril-oxi- vagy aril-amino-csoport (ahol az aril-csoport mindhárom esetben halogénatommal lehet szubsztituálva), valamint piridil- vagy piridil-amino-csoport;
az A jelentése egyes kötés;
az E jelentése etilén-csoport;
az X jelentése nitrogénatom;
«Γ* az Υ jelentése egyes kötés;
a Q jelentése karbonil-csoport; valamint az R3 és az R4 együtt egy etilén-csoportot alkot.
Az (I) általános képletű vegyület alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható sói hagyományos, nem mérgező sók, amelyek közé például az alábbiak tartoznak: savaddiciós sók, mint például szervetlen savakkal alkotott savaddiciós sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, stb.), szerves savakkal alkotott savaddiciós sók (pl. formiátok, acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, stb.), aminosavakkal alkotott sók (pl. aszparaginsav- vagy glutaminsav-sók, stb.); fémsók, mint például alkálifém-sók (pl. nátrium- vagy kálium-sók, stb.), alkáliföldfém-sók (pl. kalcium- vagy magnézium-sók, stb.), és így tovább.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárásokat.
1. Eljárás
Az (la) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
Az (la) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettcl kapcsolatban már említettünk.
A (III) általános képletű vegyületnek, vagy annak karboxi , illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sója olyan fémsó vagy alkáliföldfém--só lehet, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettük.
A (III) általános képletű vegyület karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott alkalmas reaktív származék például az alábbiak közül kerülhet ki: észter, savhalogenid, savanhidrid, és így tovább. Alkalmas reaktív származékok például az alábbiak: savhalogenidek (pl. savkloridok vagy savbromidok, stb.); szimmetrikus savanhidridek; vegyes savanhidridek, ahol a sav például alifás karbonsav (pl. ecetsav, pivalinsav, stb.), vagy szubsztituált foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, difenil-foszforsav, stb.) lehet; észterek, mint például szubsztituált vagy szubsztituálatlan (kis szénatomszámú alkil)-észterek (pl. metil-, etil-, propil-, hexil- vagy triklór-metil-észter, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-(kis szénatomszámú)alkil)-észterek (pl. benzil-, benzhidril- vagy p-klór-benzil-észter, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-észterek (pl. fenil-, tolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenilvagy naftil-észter, stb.), vagy Ν,Ν-dimetil-hidroxi-aminnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidroxi-benzotriazollal vagy 1-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal alkotott észterek, és így tovább. Ezen reaktív származékok közül az aktuálisan használt (III) általános képletű vegyülettől függően választhatjuk ki a megfelelőt.
A reakciót általában hagyományos oldószerben végezzük, ilyen oldószer például a víz, az aceton, a dioxán, a kloroform, a metilén-klorid, az etilén-diklorid, a tetrahidrofurán, az aceto nitril, az etil-acetát, az Ν,Ν-dimetil-formamid, a piridin, vagy bármilyen olyan egyéb szerves oldószer, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót. Az imént felsorolt oldószerek közül a hidrofileket vízzel keverve is használhatjuk.
A reakciót előnyösen hagyományos bázis jelenlétében végezzük, ilyen bázis például a trietil-amin, a diizopropil-etil-amin, a piridin, az Ν,Ν-dimetil-amino-piridin, és így tovább, vagy ezek keveréke.
Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületet szabad sav vagy sójának formájában alkalmazzuk, akkor a reakciót előnyösen egy hagyományos kondenzálószer jelenlétében végezzük, ilyen kondenzálószerek például az alábbiak: N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid, tionil-klorid, oxalil-klorid, (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-halogenid (pl. etil-klór-formiát, izobutil-klór-formiát, stb.), 1-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-ó-klór-IH-benzotriazol, és így tovább.
A reakcióhőmérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérsékleten végezhetjük.
2. Eljárás
Az (Ib) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (Ib) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű ve22 gyülettel kapcsolatban már említettünk.
Alkalmas oldószerek például az alábbiak: dioxán, kloroform, metilén-klorid, tetrahidrofurán, benzol, toluol, vagy bármilyen olyan egyéb szerves oldószer, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót.
A reakcióhőmérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérsékleten végezhetjük.
3. Eljárás
Az (le) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
Az (Ic) és az (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A (Hl) általános képletű vegyületnek, vagy annak karboxi, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sója olyan fémsó vagy alkáliföldfém--só lehet, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettük.
Ezt a reakciót lényegében az 1. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) kapcsolatban az 1. Eljárásra utalunk.
4. Eljárás
Az (Id) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (Id) és az (V) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Ezt a reakciót lényegében a 2. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) kapcsolatban a 2. Eljárásra utalunk.
5. Eljárás
Az (I) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (VII) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk.
A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói olyan savaddíciós sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A (VII) általános képletű vegyületnek, vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sója olyan fémsó vagy alkáliföldfém-só lehet, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettük.
Ezt a reakciót lényegében az 1. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) kapcsolatban az 1. Eljárásra utalunk.
6. Eljárás
Az (le) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékát, vagy ezek sóját a (IX) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk.
Az (le) és a (VIII) általános képletű vegyületeknek, vagy a (VIII) általános képletű vegyület karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékának alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A (IX) általános képletű vegyület alkalmas sói olyan savaddíciós sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Ezt a reakciót lényegében az 1. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhömérséklet, stb.) kapcsolatban az 1. Eljárásra utalunk.
7. Eljárás
Az (If) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (X) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (If) és a (X) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
A reakciót előnyösen egy bázis jelenlétében végezzük, alkalmas bázisok például az alábbiak: alkálifémek (pl. lítium, nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfémek (pl. kalcium, stb.), alká lifém-hidridek (pl. nátrium-hidrid, stb.), alkáliföldfém-hidridek (pl. kalcium-hidrid, stb.), alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok vagy -bikarbónátok (pl. kálium-bikarbonát, stb.), és így tovább.
Alkalmas oldószerek például az alábbiak: N,N-dimetil-formamid, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, acetonitril, vagy bármilyen olyan egyéb oldószer, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót.
A reakcióhőmérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérsékleten végezhetjük.
8. Eljárás
Az (lg) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (If) általános képletű vegyületet vagy annak sóját eliminációs reakciónak vetjük alá, hogy eltávolítsuk a nitrogénvédö-csoportot.
Az (If) és az (lg) általános képletű vegyületek alkalmas sói olyan savaddíciós sók lehetnek, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Ezt a reakciót hagyományos módszerek szerint végezzük, ilyen hagyományos módszer például a hidrolízis vagy a redukció, és így tovább.
A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy egy sav -a Lewis-savakat is beleértve-jelenlétében végezzük.
Az alkalmas bázisok szerves vagy szervetlen bázisok lehetnek, mint például az alábbiak: alkálifémek (pl. nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfémek (pl. magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidjai, karbonátjai vagy bikarbonátjai, hidrazin, alkil-aminok (pl. metil-amin, trimetil-amin, trietil-amin, stb.), pikolin, 1,5-diaza-biciklo[4.3,0]non-5-én, 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én, és így tovább.
Az alkalmas savak lehetnek szerves savak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav, stb.), szervetlen savak (pl. sósav, hidrogén-bromid, kénsav, hidrogén-fluorid, stb.), vagy savaddíciós sók (pl. piridin-hidroklorid, stb.).
Az eliminációt, amelyhez trihalogén-ecetsavat (pl. triklór-ecetsavat, trifluor-ecetsavat, stb.), vagy egyéb vegyületeket használunk, előnyösen egy kationfogó anyag (pl. anizol, fenol, stb.) jelenlétében végezzük.
Alkalmas oldószerek például az alábbiak: víz, alkohol (pl. metanol, etanol, stb.), metilén-klorid, kloroform, tetraklór-metán, dioxán, tetrahidrofurán, illetve ezek keveréke, vagy bármilyen olyan egyéb oldószer, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót. Oldószerként egy folyékony bázist vagy savat is használhatunk.
A reakcióhőmérséklet nincs különösebben meghatározva, a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérsékleten végezhetjük.
Az eliminációhoz során alkalmazott redukció kémiai vagy katalitikus redukció lehet.
A kémiai redukcióhoz használt alkalmas redukálószerek egy fém (pl. ón, cink, vas, stb.), illetve egy fémvegyület (pl. króm-klorid, króm-acetát, stb.), és egy szerves vagy szervetlen sav (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-to27 luol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, stb.) kombinációi.
A katalitikus redukcióhoz használt alkalmas katalizátorok hagyományos katalizátorok, mint például platina-katalizátorok (pl. platina-lemez, platina-szivacs, szénre felvitt platina-katalizátor, platina-kolloid, platina-oxid, platina-drót, stb.), palládium-katalizátorok (pl. palládium-szivacs, szénre felvitt palládium-katalizátor, palládium-oxid, csontszénre felvitt palládium-katalizátor, palládium-kolloid, palládium-bárium-szulfát, palládium-bárium-karbonát, stb.), nikkel-katalizátorok (pl. redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel, stb.), kobalt-katalizátorok (pl. redukált kobalt, Raney-kobalt, stb.), vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas, stb.), réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Raney-réz, Ullmann-réz, stb.), és így tovább.
Abban az esetben, ha a nitrogénvédő-csoport benzil-csoport, akkor a redukcióhoz előnyösen palládium katalizátorok kombinációját (pl. szénre felvitt palládium-katalizátor, csontszénre felvitt palládium-katalizátor, stb.), és hangyasavat vagy hangyasav-sót (pl. ammónium-formiát, stb.) használunk.
A redukciót általában hagyományos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja kedvezőtlenül a reakciót, ilyen oldószer például a víz, a metanol, az etanol, a propanol, az N,N--dimetilformamid, valamint ezek keveréke. Abban az esetben, ha a kémiai redukció során alkalmazott, fent említett savak folyadékok, akkor oldószerként ezeket is használhatjuk. A katalitikus redukció során a fent említett oldószereken kívül további hagyományos oldószereket is alkalmazhatunk, mint például dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt, és így tovább, valamint ezek keverékét.
A redukció reakcióhőmérséklete nincs különösebben meghatározva, a reakciót általában hűtés vagy melegítés mellet, illetve szobahőmérsékleten végezhetjük.
9. Eljárás
Az (li) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy az (Ih) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (Ih) és az (li) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Ezt a reakciót lényegében a 7. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) kapcsolatban a 7. Eljárásra utalunk.
10. Eljárás
Az (Ij) általános képletű vegyület vagy annak sója úgy állítható elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Az (Ij) és a (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói ugyanazok lehetnek, mint amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már említettünk.
Ezt a reakciót lényegében a 7. Eljárás szerint végezhetjük, és ezért a reakcióval és annak körülményeivel (pl. oldószer, reakcióhőmérséklet, stb.) kapcsolatban a 7. Eljárásra utalunk.
A fenti eljárások során kapott vegyületek hagyományos módszerek segítségével (pl. porítás, átkristályosítás, oszlop29
-kromatográfia, újrakicsapás, stb.) izolálhatok és tisztíthatok.
Meg kell említeni, hogy az (I) általános képletű vegyület, és a többi vegyület egy vagy több sztereoizomerből, mint például optikai izomer(ek)ből és geometriai izomer(ek)ből állhat, az aszimmetrikus szénatom(ok)nak és a kettős kötés(ek)nek köszönhetően, és ezen izomerek mindegyike, valamint ezen izomerek keveréke a jelen találmány tárgyát képezi.
Továbbá, az (I) általános képletű vegyület bármilyen szolvátja [pl. egy zárványvegyület (pl. hidrát)], vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója szintén a jelen találmány tárgyát képezi.
Az (I) általános képletű vegyületek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói nagymértékben erősítik a kolinerg-aktivitást, és alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére emlősökben, közelebbről pedig az amnézia, a dementia (pl. időskori dementia, Alzheimer--féle dementia, különféle betegségekhez társuló dementia, mint például agyi érbetegségek miatt kialakuló dementia, agyi sérülések utáni dementia, agydaganat miatt kialakuló dementia, krónikus szubdurális hematóma miatt kialakuló dementia, normál nyomású agyvízkór miatt kialakuló dementia, agyhártyagyulladás után kialakuló dementia, Parkinson-kór típusú dementia, stb.) és hasonló betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére. Továbbá, azt várjuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szkizofrénia, a depresszió, a stroke, a fejsérülések, a nikotin-megvonás tüneteinek, a gerincvelösérülések, a szorongás, a gyakori vizelés, a vizelet-visszatartási képtelenség, a myotonia dystrophica, a koncentrálóképesség csökkenésével járó hiperaktivitás, a narkolepszia, a Parkinson-kór vagy az autizmus kezelésére és/vagy megelőzésére.
Az alábbiakban ismertetjük az (I) általános képletű vegyület farmakológiai adatait, azért hogy illusztráljuk a hatékonyságát.
Teszt
Hímvessző-merevedés patkányokban
Ezt a tesztet a hasonló módon végeztük ahhoz a teszthez, amelyet az alábbi közlemény ismertet: Jpn. J. Pharmacol., 64: 147-153, (1994).
(i) Módszer hetes, hím, Fischer 344 patkányokat használtunk (n=7). A vizsgálat előtt három egymást követő napon naponta 3 perces időtartamra kézbe vettük a patkányokat. A patkányokat hetes csoportokban teszteltük, és a tesztvegyületek különböző dózisait adtuk, félig véletlenszerű sorrendben. A tesztvegyületeket közvetlenül a felhasználás előtt 0,5 % metil-cellulózban szuszpendáltuk, és azokat az állatoknak 1 ml/kg térfogatban közvetlenül a teszt megkezdése előtt intraperitoneálisan beadtuk. Minden egyes patkányt rögtön az injekció után egy plexi-dobozba (25x25x35 cm) raktunk, majd az állat viselkedését 60 percig figyeltük, amely idő alatt számoltuk a hímvessző-merevedések számát. Mindegyik doboz mögött volt egy tükör, azért hogy könnyebben megfigyelhessük a patkányokat. A kísérleti adatok átlagát vettük figyelembe.
(ii) Eredmények
| Tesztvegyület (a Példa száma) | Dózis (mg/kg) | Hímvessző-merevedés (a merevedések száma/óra) |
| 2 | 1 | 1,14 |
| 19 | 0,32 | 0,75 |
A „Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics”-ben megjelent közlemény [279. kötet, 3. szám, 1 157-1173. oldal, (1996)] alapján világos, hogy a fent említett aktivitással rendelkező vegyület enyhíti a memória-hiányosságokat (azaz az amnéziát, a demenciát, stb.). Továbbá, néhány szabadalmi bejelentés (mint például a WO 98/27930 számú, nemzetközi közzétételi irat, stb.) alapján azt várjuk, hogy a fent említett aktivitással rendelkező vegyület alkalmas az előzőekben említett betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
Terápiás célra az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója gyógyszerészeti készítmény formájában alkalmazható. A gyógyszerészeti készítmény aktív összetevőként az említett vegyületek valamelyikét tartalmazza, egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, mint például egy orális vagy parenterális beadásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, szilárd, félig-szilárd vagy folyékony segédanyaggal keverve. A gyógyszerészeti készítmények kapszulák, tabletták, drazsék, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, stb. formájában lehetnek jelen. Ezek a készítmények szükség esetén járulékos anyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőanyagokat, emulgeálószereket, puffereket, és egyéb, általánosan használt adalékanyagokat tartalmazhatnak.
Habár az (I) általános képletű vegyület adagja változik a beteg életkorától és állapotától függően, azt azonban elmondhatjuk, hogy a hatékony egyszeri adag a fent említett betegségek kezelésére átlagosan körülbelül 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg és 1000 mg. A napi adag személyenként általában 0,1 mg és körülbelül 1000 mg között van.
Az alábbi Preparátumok és Példák a jelen találmány illusztrálását szolgálják.
1. Preparátum
360 ml vízben 50 g l-benzil-4-amino-piperidint oldottunk, majd az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 61 g di-(terc-butil)-dikarbonát 360 ml acetonban oldva. Ezután az elegyet 2,5 órán keresztül kevertettük, majd a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. A nyersterméket 200 ml diizopropiléter és 200 ml n-hexán keverékébe öntöttük, majd az elegyet kevertettük. Szűrés után 66,9 g O-(terc-butil)-N-(l--benzilpiperidin-4-il)-karbamátot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.5 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.66 (2H, br d, J=9.9 Hz), 1.91 (2H, br t, J=10.7 Hz), 2.73 (2H, torzított d, J=11.8 Hz), 3.2 (1H, m), 3.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.1-7.4 (5H, m).
MS (APCI) (m/z): 291.
2. Preparátum g O-(terc-butil)-N-(l-benzil-piperidin-4-il)-karbamát;
%-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátor (50 %-os nedvességtartalmú, 9 g); és 1 1 metanol keverékén keverés mellett, környezeti hőmérsékleten hidrogén-gázt buborékoltattunk át. Ezután a katalizátort üvegszűrővel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterrel történő mosás után 28,35 g O-(terc-butil)-N(piperidin-4-il)-karbamátot kaptunk. A mosott oldószert vákuumban eltávolítottuk, majd a maradékot diizopropil-éterrel mostuk. Egy második frakció O--(terc-butil)-N-(piperidin-4-il)karbamátot kaptunk (344 mg).
NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (2H, ddd, J=3.8, 11.8, 11.8 Hz), 1.37 (9H, s), 1.62 (2H, torzított d, J=10.8 Hz), 1.85 (1H, m), 2.38 (2H, dt, J=2.2, 12.0 Hz), 2.86 (2H, torzított d, J=12.3 Hz), 3.2 (1H, m), 6.72 (1H, br d).
MS (APCI) (m/z): 201.
3. Preparátum ml diklór-metánban 4,0 g O-(terc-butil)-N-(piperidin-4-il)-karbamátot szuszpendáltunk, ezután a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 1,94 ml piridint, 40 ml diklór-metánt, 20,8 ml ecetsavanhidridet és 0,1 g N,N-dimetil-amino-piridint adtunk, majd az elegyet 3 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezt követően 0,1 N sósavval, majd vízzel, és végül sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterrel történő mosás után 4,01 g O-(terc-butil)-N-(l-acetil-piperidin-4-il)-karbamátot kaptunk.
NMR (DMSO-dg, δ): 1.23 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.70 (2H, • ·. ··· ··· · · ·«·· ·>'· ^ · ’τ torzított t, J=11.4 Hz), 1.97 (3H, s), 2.64 (1H, br t, J= 11.1 Hz), 3.04 (1H, dt, J=2.8, 11.5 Hz), 3.42 (1H, m), 3.72 (1H, br d, J=15.0 Hz), 4.19 (1H, br d, J=13.1 Hz), 6.86 (1H, d, J=7.5 Hz).
MS (APCI) (m/z): 243.
4. Preparátum ml diklór-metánban 2,42 g O-(terc-butil)-N-(l-acetil-piperidin-4-il)-karbamátot oldottunk, majd az oldathoz 24 ml 4 N sósavat (az oldószer dioxán) adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterrel történő mosás után 2,02 g l-acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.41 (2H, m), 1.93 (2H, torzított t), 2.00 (3H, s), 2.60 (1H, br t, J-10.4 Hz), 3.06 (1H, br t, J=11.3 Hz), 3.12 (1H, m), 3.84 (1H, br d, 1=14.0 Hz), 4.34 (1H, br d, J= 13.0 Hz), 8.32 (3H, br s).
MS (APCI) (m/z): 143.
5. Preparátum ml diklór-metánban 5,64 g fenil-klór-formiátot oldottunk, ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 2,84 g 4-amino-piridin, 5,02 ml trietil-amin és 100 ml diklór-metán; majd az elegyet 1 órán keresztül kevertettük. Ezután az oldószereket vákuumban elpárologtattuk, és a maradékot 200 ml diklór-metánnal és 200 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel, és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A reakcióelegyet ezután diizopropil-éterrel hígítottuk, majd a csa padékot szűréssel összegyűjtöttük. Dietil-éterrel történő mosás után 5,07 g O-fenil-N-(4-piridil)-karbamátot kaptunk.
NMR (CDC13, δ): 7.17 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 8.50 (2H, dd, J=1.4, 5.0 Hz), 8.06 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 215.
6. Preparátum ml kloroformban 3,55 ml szulfuril-kloridot oldottunk, ezután az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 5,66 mg 1-acetil-piperazin, 6,16 ml trietil-amin és 15 ml kloroform; majd az elegyet 6 órán keresztül kevertettük. A csapadékot ezután szűréssel öszszegyűjtöttük, majd nátrium-hidroxiddal szárítottuk, és így 2,43 g 1-acetil-piperazin-4-szulfonil-kloridot kaptunk.
NMR (CDCI3, δ): 2.15 (3H, s), 3.35 (4H, m), 3.69 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.83 (2H, br s).
MS (APCI) (m/z): 227.
7. Preparátum ml diklór-metánban 1,13 g 1-benzil-4-amino-piperidint oldottunk, majd az oldathoz jeges vízfürdőn történő hűtés mellett az alábbi összetételű oldatot adtuk: 0,99 g 4-fluor-benzoil-klorid, 1 ml diklór-metán és 1,09 ml diizopropil-etil-amin. Az elegyet keverés mellett lassan környezeti hőmérsékletre melegítettük. Az elegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk, majd azt vízzel; telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal; ismét vízzel, és végül sóoldattal mostuk. Ezt követően magnézium-szulfáttal szárítottuk az elegyet, majd az oldószereket vákuum ban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (100 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=15:1). Diizopropil-éter és n-hexán 1:1 arányú keverékével történő mosás után 1,31 g N-(l-benzil-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, Ö): 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.01 (2H, br t, J = 10.7 Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.6 Hz), 3.46 (2H, s), 3.73 (1H, m), 7.2-7.4 (7H, m), 7.90 (2H, dd, J=5.6, 8.9 Hz), 8.26 (1H, br d, J=7.7 Hz).
MS (APCI) (m/z): 313.
8. Preparátum
Az N-(l-benzil-piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát 4-amino-1-benzil-piperidinből kiindulva állítottuk elő, a 2. Példában leírtakhoz hasonlóan.
NMR (DMSO-dg, δ): 1.25-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 6.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=9 Hz), 7.2-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 328.
9. Preparátum ml metanol és 15 ml tetrahidrofurán keverékében 3,0 g N-(l -benzil-piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát oldottunk, ezután az oldathoz csontszénre felvitt palládium-katalizátort (10 tömeg-%-os, 50 %-os nedvességtartalmú, 0,6 g) adtunk, majd az elegyet 8 órán keresztül légköri nyomású hidrogénnel hidrogéneztük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 1,97 g N-(piperidin-4-il)N’--(4-fluor-fenil)-ureát kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 2.3-2.65 (2H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.7 (1H, m), 6.08 (1H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, t, J=9 Hz), 7.25-7.5 (2H, m), 8.33 (1H, s)
MS (APCI) (m/z): 238.
10. Preparátum
937 mg N-(l-benzil-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamid; 10 %-os, csontszénre felvitt palládium-katalizátor (50 %-os nedvességtartalmú, 0,2 g); és 20 ml metanol keverékét környezeti hőmérsékleten, hidrogén-atmoszféra alatt 7,5 órán keresztül kevertettük. Ezután a katalizátort üvegszűrővel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterrel történő mosás után 653 mg N-(piperidin-4-il)-4fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (2H, ddd, J=4.0, 11.9, 23.8 Hz), 1.72 (2H, br d, J=9.5 Hz), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.80 (1H, m), 7.27 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9 Hz), 8.26 (1H, d, J=7.7 Hz).
MS (APCI) (m/z): 223.
1. Példa ml 1,2-diklór-etánban 446 mg O-fenil-N-(4-piridil)-karbamátot oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten az alábbi összetételű szuszpenziót adtuk: 1,12 g 1-acetil-piperazin és 20 ml 1,2-diklór-etán, majd az elegyet 60°C-on 9 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután környezeti hő mérsékletre hűtöttük le, majd diklór-metánnal és vízzel hígítottuk. A vizes fázist elválasztottuk, majd a pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 11,5-ösre állítottuk. A vizes oldathoz ezután feleslegben nátrium-kloridot adtunk, majd az elegyet diklór-metán és metanol körülbelül 10:1 arányú keverékével extraháltuk, és végül a szerves fázist sóoldattal mostuk. Magnézium-szulfáttal történő szárítás után az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (100 ml szilikagél, diklór-metán:metanol:vizes ammóniául0:1:0,l). Diizopropil-éterrel történő mosás után 398 mg l-acetil-4-(4-piridil-amino-karbonil)-piperazint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m), 7.47 (2H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 8.31 (2H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 9.01 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 271.
2. Példa ml tetrahidrofuránban 0,648 g 1-acetil-piperazint oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten, keverés mellett 0,574 g 4-fluor-fenil-izocianátot adtunk, majd az elegyet környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 1,25 g l-acetil-4-(4-fluor-fenil-karbamoil)-piperazint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m), 7.07 (2H, t, J-9 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8.61 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 266.
3. Példa
Az l-(terc-butoxi-karbonil)-4-(4-fluor-fenil-karbamoil)-piperazint 1-(terc-butoxi-karbonil)-piperazinból kiindulva a 2. Példában leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, m) , 7.07 (2H, t, J=9 Hz), 7.45 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8.60 (1H, s).
MS (LD) (m/z): 346,2.
4. Példa ml toluolban 1,0 g piridin-4-karbonsavat és 1,2 ml trietil-amint oldottunk, majd az oldathoz környezeti hőmérsékleten 1,75 ml difenil-foszforil-azidot adtunk. Az így kapott elegyet ezután 30 percig refluxáltattuk, majd 0°C-ra hűtöttük. Ezután 1,51 g l-[(terc-butoxi)-karbonil]-piperazint adtunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 1 órán keresztül 90°C-on tartottuk. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hütöttük, majd etilacetátot adtunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel, majd sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot 150 ml szilikagélen kromatografáltuk, az eluens 0-7 % metanol volt, diklór-metánban oldva. Diizopropil-éter és etanol keverékével történő triturálás után 0,66 g 1-[(terc-butoxi)-karbonil]-4-(piridin-4-il-karbamoil)-piperazint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, m), 7.46 (2H, d, J=1.5, 5 Hz), 8.30 (2H, d, J=1.5, 5Hz), 9.00 (1H, s).
MS (LD) (m/z): 307.2.
5. Példa ml diklór-metánban 0,4 g l-acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz 0°C-on egymás után 0,54 ml piridint és 0,29 ml 4-fluor-fenil-klór-formiátot adtunk. Az elegyet ezután környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük, és végül víz és etil-acetát keverékét adtuk hozzá. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 347 mg 1-acetil-4-(4-fluor-fenoxi-karbonil-amino)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15-1.55 (2H, m), 1.7-1.95 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.65-2.85 (IH, m), 3.0-3.25 (IH, m), 3.5-3.7 (IH, m), 3.7-3.9 (IH, m), 4.15-4.3 (IH, m), 7.05-7.3 (4H, m), 7.86 (IH, d, J=8Hz).
MS (APCI) (m/z): 281.
6. Példa ml diklór-metánban 715 mg l-acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 1,83 ml diizopropil-etil-amint és az alábbi összetételű oldatot adtuk: 0,83 mg 4-fluor-benzoil-klorid és 2ml diklór-metán. A reakcióelegyet ezután 6,5 órán keresztül kevertettük, majd diklór-metánnal hígítottuk, és végül vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk. Az elegyet ezután magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=50:1-től 10:1-ig). Diizopropil-éterrel történő mosás után 738 mg N-(l-acetil-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (2H, m), 1.81 (2H, torzított t, 1=12.4 Hz), 2.01 (3H, s), 2.68 (1H, br t, 1=11.4 Hz), 3.13 (1H, br t, 1=11.6 Hz), 3.83 (1H, br t, 1=13.9 Hz), 4.01 (1H, m), 4.33 (1H, br d, 1=13.7 Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.92 (2H, dd, 1=5.5, 8.8 Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7 Hz).
MS (APCI) (m/z): 265.
7. Példa ml diklór-metánban 536 mg 1 -acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 534 mg izonikotinoil-klorid-hidrokloridot és 1,05 ml diizopropil-etil-amint adtunk. Ezután az elegyet 8 órán keresztül kevertettük, majd azt vízbe öntöttük, és diklór-metánnal hígítottuk, és végül a pH értékét IN nátrium-hidroxid-oldattal 8,5-re állítottuk. Az elegyhez ezután nátrium-kloridot adtunk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=10:1). Diizopropil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 477 mg N-(l-acetil-piperidin-4-il)-N-izonikotinamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.4 (2H, m), 1.83 (2H, torzított t, 1=11 Hz), 2.01 (3H, s), 2.69 (1H, br t, 1=11 Hz), 3.14 (1H, br t, 1=12 Hz), 3.83 (1H, br d, 1=14.1 Hz), 4.03 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J=1.7, 4.4 Hz), 8.62 (1H, d, .1 = 7.5 Hz), 8.72 (2H, dd, J=1.6, 4.4 Hz).
MS (APCI) (m/z): 248.
8. Példa ml diklór-metánban 715 mg 1 -acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 1,83 ml diizopropil-etil-amint és az alábbi összetételű oldatot adtuk: 0,83 mg (4-fluor-benzol)-szulfonil-klorid és 2ml diklór-metán. A reakcióelegyet ezután 6,5 órán keresztül kevertettük, majd diklór-metánnal hígítottuk, és végül vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk. Az elegyet ezután magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (50 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=50:l-től 20:1-ig). Diizopropiléterrel történő mosás után 859 mg N-(l-acetil-piperidin-4--il)4-fluor-benzol-szulfonamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.66 (1H, br t, J=10.8 Hz), 3.02 (1H, dt, J=2.9, 12.0 Hz), 3.22 (1H, m), 3.64 (1H, br d, J=14.0Hz), 4.05 (1H, br d, J=13.2 Hz), 7.44 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.8-8.0 (3H, m).
MS (APCI) (m/z): 301.
9. Példa ml kloroformban 0,81 g O-fenil-N-(4-piridil)-karbamátot oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0,68 g l-acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot és 1,06 ml trietilamint adtunk, majd az elegyet 1 napig kevertettük; a reakcióelegy ezalatt oldattá változott. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (100 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=10:1-től 5:1-ig, és 50 ml szilikagél, diklór-metán:metanol:vizes ammónia=10:l:0,l). A kívánt frakciók oldószereit vákuumban elpárologtattuk. A maradékot 5 ml metanolban oldottuk, majd az oldathoz 5 ml diklór-metánt és 1,5 ml 4 N sósavoldatot (az oldószer dioxán) adtunk. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, a maradékot pedig metanollal azeotroposan elpárologtattuk. Diizopropil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 343 mg N-(l-acetil-piperidin-4-il)-N’-(4-piridil)-ureát kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.6 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.94 (1H, br t, J=10.4 Hz), 3.22 (1H, br t, J=10.1 Hz), 3.76 (2H, m), 4.05 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (2H, d, J=6.8 Hz), 8.52 (2H, d, J=7.1 Hz), 11.21 (1H, s), 14.66 (1H, br s).
MS (APCI) (m/z): 263.
10. Példa ml diklór-metánban 536 mg l-acetil-4-amino-piperidin-hidrokloridot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 375 μΐ 4-fluor-fenil-izocianátot és 575 pl diizopropil-etil-amint adtunk. Ezután az elegyet 3 órán keresztül kevertettük, majd diklór-metánnal hígítottuk, és végül a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist diklór-metánnal ex • ·» ·♦ traháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 448 mg N-(l-acetil-piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.5 (2H, m), 1.80 (2H, torzított t, J=10 Hz), 2.00 (3H, s), 2.77 (1H, br d, J=10.8 Hz), 3.14 (1H, br d, J=11.1 Hz), 3.5-3.9 (2H, m), 4.16 (1H, br d, J=13.2 Hz), 6.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.05 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.40 (2H, dd, J=5.0, 9.2 Hz), 8.37 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 280.
11. Példa ml diklór-metánban 0,25 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-piperidint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 0,14 ml piridint és 87 μΐ metil-klór-formiátot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Ezután 0,13 g N,N-dimetil-amino-piridint adtunk az elegyhez, majd azt újabb 1 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez ezután víz és etil-acetát keverékét adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0,265 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-l-(metoxi-karbonil)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.85-4.1 (2H, m), 7 29 (2H, t,
J=9 Hz), 7.90 (2H, dd, J=6, 9 Hz), 8.30 (1H, d, J=8 Hz).
MS (APCI) (m/z):281.
12. Példa ml piridinben 0,25 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-piperidint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 0,219 g 4-trifluor-benzol-szulfonil-kloridot és katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez ezután víz és diklór-metán keverékét adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0,38 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-l-(4-trifluor-fenii-szülfonil)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m) 2.35-2.55 (2H, m), 3.5-3.85 (3H, m), 7.28 (2H, t, J=9 Hz), 7.50 (2H, t, J=9 Hz), 7.75-7.95 (4H, m), 8.31 (1H, d, J=8 Hz).
MS (APCI) (m/z): 381.
13. Példa ml diklór-metánban 0,15 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-piperidint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 82 μΐ piridint és 106 μΐ 4-(trifluor-metoxi)-benzoil-kloridot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 4 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez ezután víz és diklór-metán elegyét adtuk. A szerves fázist • ·· ** elválasztottuk, és egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk. Ezután vákuumban elpárologtattuk az oldószert, és így 205 mg 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-l-(4-(trifluor-metoxi)-benzoil)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.7 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.7-3.4 (2H, m), 3.4-3.8 (1H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 4.2-4.6 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9 Hz), 7.35-7.6 (4H, m), 7.91 (2H, dd, J=6, 9 Hz), 8.35 (1H, d, J=8 Hz).
MS (LD) (m/z): 433.2.
14. Példa ml diklór-metánban 0,15 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-piperidint oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 0,14 ml piridint és 96 μΐ metán-szulfonil-kloridot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kevertettük. Ezután 0,13 g N,N-dimetil-amino-piridint adtunk az elegyhez, majd azt újabb 1 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez ezután víz és diklór-metán keverékét adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0,30 g 4-((4-fluor-benzoil)-amino)-l-(metil-szulfonil)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.5-3.65 (2H, m), 3.8-4.05 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9 Hz), 7.91 (2H, dd, J=6, 9 Hz), 8.36 (1H, d, 47 ::. ·:?
J=8 Hz).
MS (APCI) (m/z): 301.
15. Példa ml tetrahidrofuránban 0,3 g N-(pipcridin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 0,28 ml piridint, 98 pl metil-klór-formiátot és katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 2 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyhez ezután víz és etilacetát keverékét adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0,312 g N-(l-(metoxi-karbonil)-piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 3.5-3.75 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.75-3.95 (2H, m), 6.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.05 (2H, t, J=9 Hz), 7.37 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8.37 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 296.
16. Példa ml tetrahidrofuránban 0,3 g N-(piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát oldottunk, majd az oldathoz 0°C-on egymás után 0,23 g Ν,Ν-dimetil-amino-piridint és 0,25 g (4-fluor-benzol)-szulfonil-kloridot adtunk. Ezután az elegyet környezeti hőmérsékletre hagytuk felmelegedni, majd 1 órán keresztül kever48 * «« tettük. A reakcióelegyhez ezután víz és diklór-metán keverékét adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd egymás után 1 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot diizopropil-éterrel trituráltuk, és így 0,468 g N-(l-((4-fluor-fenil)-szulfonil)-piperidin-4-il)-N’-(4-fluor-fenil)-ureát kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.45-2.7 (2H, m), 3.35-3.6 (3H, m), 6.14 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.03 (2H, t, J=9 Hz), 7.34 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 7.50 (2H, t, J=9 Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 8.31 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 396.
17. Példa ml diklór-metánban 0,5 g N-(piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 218 μΐ piridint, 5 ml diklór-metánt és 290 μΐ benzoil-kloridot adtunk. Ezután a reakcióelegyet 3,5 órán keresztül kevertettük, majd az elegybe 5 ml vizet öntöttünk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, toluol:etil-acetát=l: 1-től tiszta etil-acetátig). Diizopropil-éterrel történő mosás után 515 mg N-(l-benzoil-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50 (2H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.8-3.3 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.1 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.29 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.3-7.5 (5H, m), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9 Hz),
8.34 (1H, d, J=7.9 Hz).
MS (APCI) (m/z): 327.
18. Példa ml diklór-metánban 556 mg N-(piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 0,37 ml pivaloil-kloridot, 0,24 ml piridint és 25 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adtunk. Ezután a reakcióelegyet 1 napig kevertettük, majd az elegyet diklór-metánnal hígítottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterrel történő triturálás után 305 mg N-(l-pivaloilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (9H, s), 1.41 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.91 (2H, br t, J=11.9 Hz), 4.07 (1H, m), 4.27 (2H, br d, J=13.3 Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.5, 8.9 Hz), 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz).
MS (APCI) (m/z): 329.
19. Példa ml diklór-metánban 556 mg N-(piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz környezeti hőmérsékleten 0,20 ml ciklopropán-karbonsavat, 338 mg 1-hidroxi-benzotriazolt és 480 mg l-etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. Ezután a reakcióelegyet 21 órán keresztül kevertettük, majd az elegyet diklór-metánnal hígítottuk, vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. Diizopropil-éterből történő kristályosítás után 627 mg N-(l-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, Ö): 0.6-0.8 (4H, m), 1.2-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.30 (2H, m), 7.29 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9 Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7 Hz).
MS (APCI) (m/z): 313.
20. Példa ml 4 N sósavban (az oldószer etil-acetát) 0,30 g 1-((terc-butoxi)-karbonil)-4-((4-fluor-fenil)-karbamoil)-piperazint oldottunk, majd az oldatot környezeti hőmérsékleten 1 órán keresztül kevertettük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és így fehér színű por formájában l-((4-fluor-fenil)-karbamoil)-piperazint kaptunk, amelyhez 3 ml diklór-metánt adtunk, majd az elegyhez egymás után 0,25 ml piridint, 0,146 ml 4-(trifluor-metoxi)-benzoil-kloridot és katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridint adtunk. Az elegyet ezután 12 órán keresztül kevertettük környezeti hőmérsékleten, majd egymás után 0,5 N sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban betöményítettük. A maradékot 50 ml szilikagélen kromatografáltuk, eluensként diklór-metánban oldott 0-3 % metanolt használva, így 0,19 g l-((4-fluor-fenil)-karbamoil)-4-(4-(trifluor-metoxi)-benzoil)-piperazint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 3.2-3.8 (8H, m), 7.08 (2H, t, J=9 Hz), 7.35-7.5 (4H, m), 7.5-7.65 (2H, m).
MS (LD) (m/z): 434.1
21. Példa
Az l-(metoxi-karbonil)-4-((4-fluor-fenil)-karbamoil)-piperazint a 20. Példában leírtak szerint állítottuk elő, reaktív származékként metil-klór-formiátot használva a karboxi-csoporton.
NMR (DMSO-dg, δ): 3.3-3.5 (8H, m), 3.62 (3H, s), 7.07 (2H, t, J=9 Hz), 7.44 (2H, dd, J=5, 9 Hz), 8.62 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 282.
22. Példa
514 mg N-acetil-piperidin-4-karbonsav, 405 mg 1-hidroxibenzotriazol, 575 mg l-etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 284,2 ml 4-fluor-anilin és 5 ml diklór-metán elegyét 18 órán keresztül kevertettük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk, majd egymás után vízzel, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, vízzel, valamint sóoldattal mostuk, magnézium--szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (40 ml szilikagél, diklór-metámmetanolM 5:1). Diizopropil--éterrel történő triturálás után 532 mg 1-acetil-4-((4-fluor-fenil)karbamoil)-piperidint kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.5 (2H, m), 3.05 (1H, br t, J=10.6 Hz), 3.87 (1H, br d, x:-., ··
J=14.1 Hz), 4.40 (1H, br d, J= 13.1 Hz), 7.12 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.61 (2H, dd, J=5.1, 9.1 Hz), 9.96 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 265.
23. Példa ml kloroformban 0,91 g 1 -acetil-pipererazin-4-szulfonil-kloridot oldottunk, ezután az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0,38 ml 4-fluor-anilint és 0,56 ml trietil-amint adtunk, majd az elegyet 6 napig kevertettük. Az oldószereket ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (100 ml szilikagél, diklór-metán:metanol=19:l). Diizopropil-éterrel történő mosás után 716 mg 1-acetil-4-(4-fluor-fenil)-szulfamoil-piperazint kaptunk.
NMR (CDC13, δ): 1.97 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.37 (4H, m), 7.20 (4H, m), 10.00 (1H, s).
MS (APCI) (m/z): 302.
24. Példa ml N,N-dimetil-formamidban 0,97 g O-(terc-butil)-(l-acetil-piperidin-4-il)-karbamátot oldottunk, eztuán az oldathoz környezeti hőmérsékleten 0,18 g 60 %-os nátrium-hidridet adtunk, majd az elegyet 40 percig kevertettük. A reakcióelegyhez ezután 0,6 g 4-fluor-benzil-bromidot adtunk, majd az elegyet további 4 órán keresztül kevertettük. Ezután az elegyet 50 ml etil-acetát és 10 ml víz keverékébe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban elpárologtattuk az oldószereket. A maradékot oszlop-kromatográfiával tisztítottuk (100 ml szilikagél, toluol:etil-acetát=l: 1-től 1:2-ig). Diizopropil-éterből és n-hexánból történő kristályosítás után 922 mg O-(terc-butil)-N-(4-fluor-benzil)-N-(l-acetil-piperidin-4-il)-karbamátot kaptunk.
NMR (DMSQ-d6, δ): 1.35 (9H, br s), 1.3-1.8 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.3-2.6 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.80 (1H, br d, J=15.2 Hz), 4.0 (1H, m), 4.32 (2H, s), 4.2-4.6 (1H, m), 7.0-7.4 (4H, m).
MS (APCI) (m/z): 295.
25. Példa ml diklór-metánban 0,5 g O-(terc-butil)-N-(4-fluor-benzil)-N-( 1-acetil-piperidin-4-il)-karbamátot oldottunk, majd az oldathoz 5 ml 4 N sósavat adtunk (az oldószer dioxán). A reakcióelegyet ezután diizopropil-éterrel hígítottuk, a csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd vákuumban szárítottuk, és így 409 mg l-acetil-4-(4-fluor-benzil)-amino-piperidin-hidrokloridot kaptunk.
NMR (DMSO-d6+D20, δ): 1.54 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.0-2.3 (2H, m), 2.4-2.7 (1H, m), 3.04 (1H, br t, J=12.1 Hz), 3.29 (1H, m), 3.9 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.44 (1H, br d, J=13.6 Hz), 7.27 (2H, t, J=8.9 Hz), 7 66 (2H, br t, J=6.8 Hz).
MS (APCI) (m/z): 251.
26. Példa ml N,N-dimetil-formamidban 529 mg N-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-4-fluor-benzamidot oldottunk, ezután az oldathoz 0,1 g nátrium-hidridet adtunk, majd az elegyet 45 percig kevertettük.
Ezután 623 ml metil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet újabb 45 percig kevertettük. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal és 50 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízzel és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül vákuumban elpárologtattuk az oldószereket. Diizopropil-éterrel történő triturálás után 248 mg N-(lacetil-piperidin-4-il)-N-metil-4-fluor-benzamidot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.8 (1H, m), 4.4 (1H, m), 2.0-4.6 (3H, br m), 7.26 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.6, 8.7 Hz).
MS (APCI) (m/z): 301.
27. Példa ml acetonitrilben 0,627 g 1-acetil-piperazint, 0,844 g 2-klór-4’-fluor-acetofenont és 0,735 g kálium-hidrogén-karbonátot szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 3 napig kevertettük. Ezután a szilárd anyagot szűréssel eltávolítottak, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. A maradékot 100 ml szilikagélen kromatografáltuk, eluensként diklór-metánban oldott 0-5 % metanolt használva. Az előállítandó vegyület szabad formáját 2 ml etil-acetátban oldottuk, majd az oldathoz 2 ml 4 N sósavat adtunk (az oldószer etil-acetát). A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, diizopropil-éterrel mostuk, majd vákuumban szárítottuk, és így 1,47 g 1-acetil-4-((4-fluor-fenil)-karbonil-metil)-piperazin-hidrokloridot kaptunk.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.06 (3H, s), 2.95-3.8 (6H, m), 3.9-4.15 (1H, m), 4.2-4.45 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.48 (2H, t, J=9
Hz), 8.09 (2H, dd, J=5, 9 Hz). MS (APCI) (m/z): 265.
Claims (12)
1) a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származéké val, vagy ezek sójával reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (la) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2, az R3, az R4 *, az A és az E jelentése megfelel a fent definiáltaknak; és a Qa jelentése karbonil-csoport vagy -SO2-; vagy
1. Az (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, ahol az R1 jelentése acil-csoport;
az R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, (kis szénatomszámú alkil)-amino-, kis szénatomszámú alkenil-, (kis szénatomszámú alkenil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkenil)-amino-, kis szénatomszámú alkinil-, (kis szénatomszámú alkinil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkinil)-amino-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-, aril-, aril-oxi-, aril-amino-csoport, egy heterociklusos csoporttal szubsztituált heterociklusos vagy amino-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva; vagy acil-csoport;
az A jelentése egyes kötés, karbonil-csoport, vagy -SO2-;
az E jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely f opcionálisan egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
az X jelentése CH vagy nitrogénatom;
az Y jelentése egyes kötés, kis szénatomszámú alkilénR5
-csoport, vagy az -N- általános képletű csoport (ahol az R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, szubsztituált kis szénatomszámú alkil-, nitrogénvédő-, aril-, acil- vagy heterociklusos csoport);
a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport, -SO2-, vagy • · · · · *· «
-N=CH-; valamint mind az R3, mind az R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy a kettő együtt egy kis szénatomszámú alkilén-csoportot alkot, amely opcionálisan egy gyűrűs szénhidrogénhez vagy egy heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva;
továbbá, ha az X jelentése nitrogénatom, akkor l)az Y jelentése egyes kötés, és a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-; vagy 2)az Y jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
2) a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (Ib) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R3, az R4, az A és az E jelentése megfelel a fent definiáltaknak; és az R6 jelentése aril-csoport (amely opcionálisan egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva), vagy piridil-csoport; vagy
2)az Y jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport előállítására, azzal jellmezve, hogy
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R2 jelentése aril-, aril-oxi- vagy aril-amino-csoport, ahol az aril-csoport mindhárom esetben halogénatommal lehet szubsztituálva; valamint piridil- vagy piridil-amino-csoport;
az A jelentése egyes kötés;
az E jelentése etilén-csoport;
az X jelentése CH vagy nitrogénatom;
az Y jelentése egyes kötés, kis szénatomszámú alkilénR5
-csoport, vagy az -N- általános képletű csoport (ahol az R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy nitrogénvédő-csoport);
a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-; valamint az R3 és az R4 együtt egy etilén-csoportot alkot.
3) az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (Ic) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2, az R3, az R4, az A, az E és a Qa jelentése megfelel a fent definiáltaknak; vagy
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-, észteresített karboxi-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroil-, (kis szénatomszámú alkil)-szulfonil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-szulfonil-, vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport; és az R2 jelentése aril- vagy aril-amino-csoport, ahol az aril-csoport mindkét esetben halogénatommal lehet szubsztituálva.
4) az (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (Id) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R3, az R4, az R6, az A és az E jelentése megfelel a fent definiáltaknak; vagy
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-; (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-; aroil-; halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoporttal szubsztituált aroil-; (kis szénatomszámú alkilj-szulfonil-; aril-szulfonil-; halogénatommal szubsztituált aril-szulfonil-; vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport;
az X jelentése CH; jq az Y jelentése egyes kötés vagy -N-; és a Q jelentése karbonil-csoport vagy -SO2-.
5) a (VI) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (VII) általános képletű vegyülettel vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékával, vagy ezek sójával reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2, az R3, az R4, az A, az E, az X, az Y és a Q jelentése megfelel a fent definiáltaknak; vagy
5. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az R1 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-; (kis szénatomszámú alkoxi)-karbonil-; aroil-; halo-(kis szénatomszámú)alkoxi-csoporttal szubsztituált aroil-; (kis szénatomszámú alkilj-szulfonil-; aril-szulfonil-; halogénatommal szubsztituált aril-szulfonil-; vagy ciklo(kis szénatomszámú)alkil-karbonil-csoport;
az X jelentése nitrogénatom;
az Y jelentése egyes kötés vagy kis szénatomszámú alkilén-csoport; és a Q jelentése karbonil-csoport vagy -SO2-.
6) a (VIII) általános képletű vegyületet vagy annak karboxi-, illetve szulfo-csoportjának átalakításával kapott reaktív származékát, vagy ezek sóját a (IX) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (le) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R , az R3, az R4, az A, az E, az X és a Qa jelentése megfelel a fent definiáltaknak; és az R7 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva; vagy
6. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy H az Y jelentése -N-; és a Q jelentése karbonil-csoport.
7) a (X) általános képletü vegyületet vagy annak sóját a (XI) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (If) általános képletü vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R3, az R4, az A és az E jelentése megfelel a fent definiáltaknak;
az R5 a jelentése nitrogénvédö-csoport;
az R2 a jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alkinil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-, aril- vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
a Qb jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-; és a Za jelentése savmaradék; vagy
7. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az Y jelentése egyes kötés; és a Q jelentése karbonil-csoport.
8) az (If) általános képletü vegyületet vagy annak sóját eliminációs reakciónak vetjük alá, hogy eltávolítsuk a nitrogénvédő-csoportot, azért hogy megkapjuk az (lg) általános képletü vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2a, az R3, az R4, az A, az E és a Qb jelentése megfelel a fent definiáltaknak; vagy
8. Eljárás az (I) általános képletű vegyület, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójának — ahol az R1 jelentése acil-csoport;
az R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, (kis szénatomszámú alkil)-amino-, kis szénatomszámú alkenil-, (kis szénatomszámú alkenil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkenil)-amino-, kis szénatomszámú alkinil-, (kis szénatomszámú alkinil)-oxi-, (kis szénatomszámú alkinil)-amino-, ciklo(kis szénatomszámújalkil-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-oxi-, ciklo(kis szénatomszámú)alkil-amino-, aril-, aril-oxi-, aril-amino-csoport, egy heterociklusos csoporttal szubsztituált heterociklusos vagy amino-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubszti60 • ·· 9» >»· tuálva; vagy acil-csoport;
az A jelentése egyes kötés, karbonil-csoport, vagy -SO2-;
az E jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport, amely opcionálisan egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
az X jelentése CH vagy nitrogénatom;
az Y jelentése egyes kötés, kis szénatomszámú alkilénR5
-csoport, vagy az -N- általános képletű csoport (ahol az R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, szubsztituált kis szénatomszámú alkil-, nitrogénvédő-, aril-, acil- vagy heterociklusos csoport);
a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport, -SO2-, vagy -N=CH-; valamint mind az R3, mind az R4 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, vagy a kettő együtt egy kis szénatomszámú alkilén-csoportot alkot, amely opcionálisan egy gyűrűs szénhidrogénhez vagy egy heterociklusos gyűrűhöz lehet kondenzálva;
továbbá, ha az X jelentése nitrogénatom, akkor l)az Y jelentése egyes kötés, és a Q jelentése -CH2-, karbonil-csoport vagy -SO2-; vagy
9. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy aktív összetevőként tartalmaz egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet, egy gyógyszerészetileg elfogadható, lényegében nem mérgező hordozó- vagy segédanyaggal együtt.
9) a (Ih) általános képletü vegyületet vagy annak sóját a (XII) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (li) általános képletü vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2 a, az R3, az R4, az A és az E jelentése megfelel a fent definiáltaknak;
a Zb jelentése savmaradék;
a Qc jelentése karbonil-csoport; és az R5 b jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy
10. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazása.
10) a (II) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, hogy megkapjuk az (Ij) általános képletű vegyületet vagy annak sóját; ahol az említett általános képletekben az R1, az R2, az R3, az R4, az A, az E és a Qa jelentése megfelel a fent definiáltaknak;
a Zc jelentése savmaradék; és az Ya jelentése kis szénatomszámú alkilén-csoport.
11. Eljárás az amnézia vagy a dementia kezelésére és/vagy megelőzésére, azzal jellemzve, hogy egy emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület hatékony adagját adjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyület felhasználása egy olyan gyógyszer előállítása során, amely gyógyszer alkalmas az amnézia vagy a dementia emlősökben történő kezelésére és/vagy megelőzésére.
A meghatalmazott ifj. Szentpéteri Ádám szabadalmi ügyvivő az S.B.G.A4CSzabadalmi Ügyvivői Iroda
Π J ta&ía
H-lfl62lBueapfcsL-Andrássy út 113. Tcleörtfftl-lOOO Fax: 461-1099
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPP8180A AUPP818099A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | New n-containing heterocyclic compounds |
| AUPP8180 | 1999-01-14 | ||
| PCT/JP2000/000017 WO2000042011A1 (en) | 1999-01-14 | 2000-01-06 | Amide compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105108A2 true HUP0105108A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0105108A3 HUP0105108A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU230422B1 HU230422B1 (hu) | 2016-05-30 |
Family
ID=3812385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105108A HU230422B1 (hu) | 1999-01-14 | 2000-01-06 | N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-fluor-benzamid és az azt tartalmazó gyógyszerészeti készítmények |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6710043B1 (hu) |
| EP (1) | EP1140836B1 (hu) |
| JP (2) | JP3617454B2 (hu) |
| KR (2) | KR100525809B1 (hu) |
| CN (1) | CN1142910C (hu) |
| AR (1) | AR028812A1 (hu) |
| AT (1) | ATE502923T1 (hu) |
| AU (1) | AUPP818099A0 (hu) |
| BR (1) | BRPI0008753B8 (hu) |
| CA (1) | CA2360360C (hu) |
| CZ (1) | CZ20012562A3 (hu) |
| DE (1) | DE60045759D1 (hu) |
| ES (1) | ES2363492T3 (hu) |
| HK (1) | HK1044337B (hu) |
| HU (1) | HU230422B1 (hu) |
| IL (2) | IL143841A0 (hu) |
| RU (1) | RU2208608C2 (hu) |
| TR (1) | TR200102038T2 (hu) |
| TW (1) | TWI229075B (hu) |
| WO (1) | WO2000042011A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200104713B (hu) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
| UY27003A1 (es) | 2000-11-06 | 2002-07-31 | Schering Ag | Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer |
| JPWO2002045715A1 (ja) * | 2000-12-07 | 2004-04-08 | 藤沢薬品工業株式会社 | 抗痴呆効果増強剤 |
| US7812035B2 (en) * | 2001-12-11 | 2010-10-12 | Sepracor Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
| PL376969A1 (pl) * | 2002-12-06 | 2006-01-23 | Dow Agrosciences Llc | Kompozycja synergistyczna |
| US20050026844A1 (en) * | 2003-04-03 | 2005-02-03 | Regents Of The University Of California | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
| JP2007532484A (ja) | 2004-03-16 | 2007-11-15 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法 |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| WO2006045119A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
| CA2579227A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-18 | Neurogen Corporation | Arylalkyl ureas as cb1 antagonists |
| US8008303B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-08-30 | Astrazeneca Ab | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C |
| AR059826A1 (es) | 2006-03-13 | 2008-04-30 | Univ California | Inhibidores de urea conformacionalmente restringidos de epoxido hidrolasa soluble |
| US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| TW200815353A (en) | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| AU2007309117A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Arete Therapeutics, Inc. | Phenylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| WO2008051875A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Arete Therapeutics, Inc. | Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
| GB0706793D0 (en) * | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| BRPI0810093A2 (pt) | 2007-04-20 | 2014-10-21 | Senju Pharma Co | Promotor de formação de nevrite |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| JP5555635B2 (ja) | 2007-11-05 | 2014-07-23 | ノバルティス アーゲー | 高脂血症または動脈硬化症などの疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての４−ベンジルアミノ−１−カルボキシアシル−ピペリジン誘導体 |
| EP2404901B1 (en) | 2007-12-03 | 2013-05-22 | Novartis AG | 1,2-Disubstituted 4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
| GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| WO2011060321A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Chdi, Inc. | Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2012054093A2 (en) | 2010-01-29 | 2012-04-26 | The Regents Of The University Of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
| US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4939679B1 (hu) * | 1969-06-30 | 1974-10-28 | ||
| US3647805A (en) | 1969-07-11 | 1972-03-07 | Kyorin Seiyaku Kk | Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines |
| BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
| GB1416872A (en) * | 1972-03-10 | 1975-12-10 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
| JPS5152176A (hu) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
| DE2860314D1 (en) * | 1977-11-24 | 1981-02-19 | Synthelabo | Derivatives of naphthalene, process for their preparation and their therapeutic application |
| DE3544244A1 (de) * | 1985-12-14 | 1987-06-25 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung zum entnehmen von fuellgut aus beuteln |
| EP0255134B1 (en) * | 1986-07-31 | 1993-03-03 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof, process for preparing them, and cardiotonic composition containing same |
| CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
| JPH0696575B2 (ja) | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
| US5346907A (en) * | 1988-04-05 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | Amino acid analog CCK antagonists |
| GB8917687D0 (en) | 1989-08-02 | 1989-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| RU2024507C1 (ru) * | 1991-11-18 | 1994-12-15 | Евгений Яковлевич Левитин | 5-хлор-2-пиридиламид-4-нитро-n-(карбоксиметил)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
| WO1994022826A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-13 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing n-acylated 4-amino piperidine derivatives as active ingredients |
| CA2123728A1 (en) | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
| DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2158896T3 (es) * | 1993-06-18 | 2001-09-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nuevo compuesto intermedio para uso en sintesis y procedimiento para producir un derivado de aminopiperazina. |
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
| CA2217351C (en) | 1995-04-07 | 2003-03-18 | Schering Corporation | Carbonyl-piperazinyl and piperidinyl compounds which inhibit farnesyl protein transferase |
| GB9519077D0 (en) | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
| US6077857A (en) * | 1995-11-13 | 2000-06-20 | Smithkline Beecham Corporation | Hemoregulatory compounds |
| FR2744449B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| ZA9710872B (en) * | 1996-12-12 | 1998-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate. |
| KR20000057303A (ko) * | 1996-12-24 | 2000-09-15 | 후지야마 아키라 | 아미노피페라진 유도체의 신규 용도 |
| US6291464B1 (en) | 1997-02-17 | 2001-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminopiperazine derivatives |
| US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
-
1999
- 1999-01-14 AU AUPP8180A patent/AUPP818099A0/en not_active Abandoned
- 1999-12-27 TW TW088123003A patent/TWI229075B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-06 US US09/869,962 patent/US6710043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 BR BRPI0008753A patent/BRPI0008753B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 CN CNB008027455A patent/CN1142910C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 CZ CZ20012562A patent/CZ20012562A3/cs unknown
- 2000-01-06 RU RU2001122727/04A patent/RU2208608C2/ru active
- 2000-01-06 HU HU0105108A patent/HU230422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 IL IL14384100A patent/IL143841A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-06 ES ES00900121T patent/ES2363492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 CA CA002360360A patent/CA2360360C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 JP JP2000593579A patent/JP3617454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 EP EP00900121A patent/EP1140836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 AT AT00900121T patent/ATE502923T1/de active
- 2000-01-06 KR KR10-2001-7007314A patent/KR100525809B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 DE DE60045759T patent/DE60045759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 TR TR2001/02038T patent/TR200102038T2/xx unknown
- 2000-01-06 KR KR10-2004-7009661A patent/KR100520406B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 HK HK02105923.9A patent/HK1044337B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 WO PCT/JP2000/000017 patent/WO2000042011A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-12 AR ARP000100123A patent/AR028812A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-08 ZA ZA200104713A patent/ZA200104713B/en unknown
- 2001-06-19 IL IL143841A patent/IL143841A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-12 JP JP2003132491A patent/JP2004002414A/ja not_active Withdrawn
- 2003-07-15 US US10/618,743 patent/US20040014745A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0105108A2 (hu) | Amidvegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US6423725B1 (en) | 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidine compounds as ORL1-receptor agonists | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US6291464B1 (en) | Aminopiperazine derivatives | |
| JP3118090B2 (ja) | １−アシルピペリジン化合物 | |
| DE69937372T2 (de) | Piperidin-indol derivate mit 5-ht6 affinität | |
| HUP0302153A2 (hu) | Kemokin receptor aktívitás modulátoraiként hatásos piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| PT1499589E (pt) | Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| HUP0104280A2 (hu) | Dopamin D3 receptorok modulátoraiként felhasználható tetrahidrobenzazepin-származékok, eljárás az előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP1870405A1 (en) | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands | |
| JPH0751564B2 (ja) | ピペリジニルカンホスルホニルオキシトシン拮抗剤 | |
| JP2009503050A (ja) | ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物 | |
| US20030176693A1 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists | |
| JP2008540500A (ja) | ニューロキニン受容体拮抗物質としてのキノリン誘導体 | |
| JP2009503048A (ja) | 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬 | |
| JP2005511621A (ja) | ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体 | |
| JP2007513864A (ja) | 新規方法 | |
| US6916822B2 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists | |
| JP3971809B2 (ja) | 置換ヘテロ環 | |
| JP2008521874A (ja) | グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして有用なピロロピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体 | |
| CN101257905A (zh) | 新的1h-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1h-吲哚-哌啶甲酰胺以及它们作为酪氨酸羟化酶诱导剂的用途 | |
| AU760434B2 (en) | Amide compounds | |
| MXPA01006630A (en) | Amide compounds | |
| HK1124238A (en) | Novel 1h-indole-pyridinecarboxamide derivatives and 1h-indole-piperidinecarboxamide and their use as hydroxylase tyrosine inducers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., JP Free format text: FORMER OWNER(S): FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD., JP |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |