HUP0104762A2

HUP0104762A2 - Moxifloxacin-tartalmú gyógyászati készítmények és eljárás az előállításukra

Info

Publication number: HUP0104762A2
Application number: HU0104762A
Authority: HU
Inventors: Patrick Bosche; Hans Friedrich Mahler; Claus Weisemann
Original assignee: Bayer Ag.
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-10-29
Publication date: 2002-05-29
Also published as: PL348112A1; CU23260B7; IL142642A; KR100650489B1; UA72483C2; AU745282B2; SK283936B6; HK1042245B; DK1128831T3; TW580388B; HRP20010332B1; NO20012248D0; AR021074A1; PL194020B1; ZA200103141B; KR20010089424A; MA26757A1; BRPI9915208B8; ID29089A; CA2349161A1

Abstract

A találmány orálisan alkalmazható antibakteriális hatásúgyógyszerkészítményre vonatkozik, amely (I) képletű moxifloxacint vagyannak sóját és/vagy hidrátját, legalább egy száraz kötőanyagot,legalább egy, a szétesést elősegítő adalékot és legalább egycsúsztatószert tartalmaz. A találmányra jellemző, hogy a készítménylaktózt tartalmaz 2,5-25% mennyiségben. A találmány kiterjed akészítmény előállítására is. Ó

Description

Pei / 7 közzétételi PÉLDÁN^·.:·' /:/ /:/ / A<Moxifloxacin-tartalmú gyógyászati készítmények t-’i Á2 E.LÓÚÍ Vil A^;-iQl<í2lV

A jelen találmány orálisan alkalmazható gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek moxifloxacint, annak sóját és/vagy hidrátját, valamint laktózt tartalmaznak. A találmány a készítmények előállítására, valamint ember vagy állat baktériumos fertőzésének leküzdésére való alkalmazásukra is vonatkozik.

Moxifloxacin (INN = International Nonproprietary Name) antibiotikum, az (I) képletű l-ciklopropil-7-([S,S]-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6-fluor-l,4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3-kinolinkarbonsav. A vegyület igen nagy hatású fertőzés elleni szer, első leírása lásd EP-A-0 350 733. Ebben a leírásban olyan készítményt írnak le, amely a hatóanyagot, mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményítőt, (nem oldható) poli-(l-vinil)-2-pirrolidont, nagy diszperzitású szilícium-dioxidot és magnézium-sztearátot tartalmaz.

EP-A-01 230 881 ciprofloxacint tartalmazó gyógyászati készítményeket ír le. A ciprofloxacin szintén kinolinkarbonsav típusú antibiotikum. Az említett leírás szerinti készítmény az EP-A-350 733 szerinti készítménynek felel meg. Ha ezt a technika állásából ismert receptúrát azonban moxifloxacinra alkalmazzák, meglepő módon az derül ki, hogy az így készített tabletták keménységén, illetve törési terhelésén néhány esetben, például bliszter csomagolású tabletták esetén, még kavítani lehet, ugyanakkor a hatóanyag felszabadítása sem tökéletes. Ezért a jelen találmány szerzői azt tűzték ki célul, hogy olyan gyógyászati készítményt fejlesszenek ki, amelyből kielégítő keménységű és terhelhetőségű tabletták készíthetők, amelyek kiváló felszabadítási tulajdonságokkal rendelkeznek.

Azt találtuk meglepő módon, hogy a fenti feladat megoldható olyan készítménnyel, amely meghatározott részarányban laktózt tartalmaz.

94387-1174 To

A találmány tárgya tehát orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények, amelyek moxifloxacint, legalább egy száraz kötőanyagot, legalább egy, a szétesést elősegítő anyagot és adott esetben kenőanyagot tartalmaz. A készítményre jellemző, hogy laktózt tartalmaz 2,5-25 % mennyiségben (a százalékos adatok mind tömegszázalékok, a gyógyászati készítmény tömegére vonatkoztatva.).

A találmány továbbá a fenti készítményt tartalmazó tábletták előállítására irányuló eljárásra is vonatkozik.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásnak szánt készítmény.

A moxifloxacin sóiként például savaddiciós sók, így a sósav, kénsav, ecetsav, tej sav sói, valamint bázisokkal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal alkotott sók és/vagy hidrátjai jöhetnek számításba. A találmány értelmében például a moxifloxacin-hidrokloridot, illetve annak monohidrátját különösen előnyösnek találtuk.

A találmány szerinti készítmény előnyösen 50-85 %, különösen előnyösen 60-80 % moxifloxacint vagy sóját és/vagy hidrátját tartalmazza.

Az egyszeri dózis vonatkozásában a gyógyászati készítmény általában 50-800 mg, előnyösen 100-600 mg, különösen előnyösen 200-400 mg moxifloxacint tartalmaz (a betainformaként számítva).

A laktóz találmány szerinti mennyisége meglepő módon ahhoz vezet, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítménybők készített tabletta kiváló keménységgel és törési terhelhetőséggel rendelkezik, ugyanakkor felszabadítási viselkedése kiemelkedő. A találmány szerinti gyógyászati készítmény további előnye, hogy igen egyszerűen granulálható, aminek során mikronizált vagy nem-mikronizált hatóanyagot alkalmazhatunk és mindkét esetben bioekvivalens formához jutunk.

A találmány szerinti feladat megoldásához lényeges alkotóként a gyógyászati készítmény 2,5-25 %, előnyösen 5-20 %, különösen előnyösen 7,5-16 % laktózt tartalmaz. A találmány értelmében a szokásos típusú laktóz-monohidrátot alkalmazzuk előnyösen.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény legalább egy száraz kötőanyagot tartalmaz, mint ilyen például az alábbiak jöhetnek számításba: mikrokristályos cellulóz, szálas cellulóz, kalcium-foszfát, mannit. A találmány szerint különösen előnyösen a mikrokristályos cellulózt alkalmazzuk. A mikrokristályos cellulóz a kereskedelmi forgalomban például Avicel® néven kapható. A gyógyászati készítmény célszerűen 5-30 %, előnyösen 6,9-30 %, különösen előnyösen 12-25 % száraz kötőanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény legalább egy, a szétesést elősegítő adalékot is tartalmaz. Ilyenként például keményítő, előcsírísztatott keményítő, keményítő-glikolát, keresztbe hálósított polivinil-pirrolidon vagy nátrium-karboximetil-cellulóz (= croscarmellose-nátrium) jöhet számításba. A találmány szerinti készítmény célszerűen 1-10 %, előnyösen 1,5-8 %, különösen előnyösen 2-6 % szétesést elősegítő adalékot tartalmaz.

A találmány szerinti készítmény lealább egy csúsztatószert tartalmaz, amely zsírsav vagy zsírsavsó lehet. A találmány értelmében a magnézium-sztearatot előnyben részesítjük. A csúsztatószer mennyisége célszerűen 0,3-2 %, előnyösen 0,4-1,5 %, különösen előnyösen 0,5-1,1%.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény különösen előnyös kiviteli alakja összetétele az alábbi:

60-70 % moxifloxacin vagy sója és/vagy hidrátja

7,5-16 % laktóz,

2-6 % nátrium-karboximetilcellulóz,

0,5-1,1 % magnézium-sztearát, és legfeljebb % mikrokristályos cellulóz.

A találmány szerinti gyógyászati készítményt célszerűen úgy állítjuk elő, hogy moxifloxacint, sóját és/vagy hidrátját, legalább egy száraz kötőanyagot és laktózt vizesen granulálunk, a granulátumot összekeverjük legalább egy szétesést elősegítő adalékkal és legalább egy csúsztatószerrel és a kapott keveréket adott esetben tabletázzuk és lakkozzuk.

Granuláláshoz a gyórskeverő-granulálás elvén működő eljárást alkalmazunk. A granulálás vizesen, tapadószer adagolása nélkül lehetséges.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény különösen előnyösen tabletta alakjában valósul meg. A tabletta adott esetben lakkozott. (Ahogy a fentiekben már említettük, a szövegben szereplő tömegadatok a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoznak, az adott esetben jelen lévő lakkréteg tömege ebben nem foglaltatik.) Lakkozásra a gyógyszeriparban szokásos lakk-készítményeket alkalmazhatjuk, például hidroxipropil-metil-cellulóz (HPMC) és/vagy különböző móltömegű polietilénglikolok bázisú lakkok. A lakkréteg pigmentet, például titándioxidot vagy vörös vasoxidot tartalmazhat.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény előnyösen ember vagy állat baktériumos fertőzésének megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható.

Példák

1. példa

Mikronizált hatóanyagként 50 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta (hatóanyagtartalom mintegy 66 %, a nem lakkozott tablettára vonatkoztatva) moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva 54,6 mg mikrokristályos cellulóz 17,0 mg laktóz

8,5 mg

nátrium-karboximetilcellulóz	2,0 mg
magnézium-sztearát	0,6 mg
HPMC-lakk	3,2 mg

2. példa

Mikronizált hatóanyagként 50 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta (hatóanyagtartalom mintegy 80 %, a nem lakkozott tablettára vonatkoztatva)

moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva	54,6 mg
mikrokristályos cellulóz	7,1 mg
laktóz	3,55 mg
nátrium-karboximetilcellulóz	2,7 mg
magnézium-sztearát	0,4 mg

3. példa

Mikronizált hatóanyagként 50 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta (hatóanyagtartalom mintegy 65 %, a nem lakkozott tablettára vonatkoztatva)

moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva	54,6 mg
mikrokristályos cellulóz	12,8 mg
laktóz	12,8 mg
nátrium-karboximetilcellulóz	3,4 mg
magnézium-sztearát	0,5 mg

4. példa

Mikronizált hatóanyagként 200 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta

moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva	218,4 mg
mikrokristályos cellulóz	68,0 mg
laktóz	34,0 mg
nátrium-karboximetilcellulóz	8,0 mg
magnézium-sztearát	2,4 mg

HPMC-lakk

9,0 mg

5. példa

Mikronizált hatóanyagként 400 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta

moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva	436,8 mg
mikrokristályos cellulóz	136,0 mg
laktóz	68,0 mg
nátrium-karboximetilcellulóz	16,0 mg
magnézium-sztearát	4,8 mg
HPMC-lakk	14,0 mg

6. példa

Nem-mikronizált hatóanyagként 400 mg moxifloxacint tartalmazó tabletta

moxifloxacin-hidroklorid, mikronizálva	436,8 mg
mikrokristályos cellulóz	136,0 mg
laktóz	68,0 mg
nátrium-karboximetilcellulóz	32,0 mg
magnézium-sztearát	6 mg
HPMC-lakk	21,0 mg

Az 1. ábra a 6. példa szerinti tabletta, valamint az EP-A-0 350 733 szerinti készítmény (53. oldal) törési szilárdságát mutatja.

A 2. ábra a moxifloxacin-HCl felszabadulását mutatja a 6. példa szerinti készítményből és az EP-A-0 350 733 szerinti készítményből.

A tablettákat laboratóriumi körülmények között állítottuk elő, hasonló tablettázási és granulálásai feltételek mellett.

Az 1. ábra világosan megmutatja a találmány szerinti készítmény javított tablettakeménységet; a jobb keménység ellenére a hatóanyag-felszabadulás gyorsabb, ahogy a 2. ábrából kitűnik.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, amely moxifloxacint vagy annak sóját és/vagy hidrátját, legalább egy száraz kötőanyagot, legalább egy, a szétesést elősegítő adalékot és legalább egy csúsztatószert tartalmaz, azzal jellemezve, hogy laktózt tartalmaz 2,5-25 % mennyiségben.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy egy egyszeri adagolási egységben 50-800 mg moxifloxacint vagy sóját vagy hidrátját tartalmazza.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal Jellemezve, hogy a száraz kötőanyag mikrokristályos cellulóz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő adalék nátriumkarboximetilcellulóz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy a csúsztatószer magnézium-sztearát.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy összetétele az alábbi: 60-76 % moxifloxacin vagy sója és/vagy hidrátja 7,5-16 % laktóz, 2-6 % nátrium-karboximetilcellulóz, 0,5-1,1 % magnézium-sztearát, és legfeljebb 30 % mikrokristályos cellulóz.
7. Tablettakészítmény orális alkalmazásra, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményből álló magból és lakkbevonatból áll.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy moxifloxacin-hidrokloridot tartalmaz.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény orális alkalmazásra ember vagy állat baktérium okozta betegségeinek leküzdésére.
10. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy moxifloxacint, annak sóját és/vagy hidrátját, legalább egy száraz kötőanyagot Is laktózt vizesen granulálunk, a granulátumot legalább egy, a szétesést elősegítő adalékkal és legalább egy csúsztatószerrel összekeverjük és a keveréket adott esetben tabletázzuk és lakkozzuk.

A meghatalmazott:

KÖZZÉTÉTELI