HU230154B1 - Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására - Google Patents

Description

KIJÁRÁS 2-ES HELYZETBEN FEN»,-S'W»SZTJTUENST HORDOZÓ IMIDAZCATRUZt'NöN-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya eljárás z-fet-ii-szubszthnált Imidazo-bíasú-ott-szártttazékok előállítására ás közti· termékek.

A DE 2.8 11 7SÖ sz. közrebocsátást traí ünidazo-tnazinokat ismertet, amelyek görcsoldó aktivitással, hörgötágitő hatással és a ciklusos adenozin-monofoszfátot lebosúő foszfodiészteráz enzimekéi (eAMP-PDE’s, nomenklatúra Be&vo szerint: PDE-I11 es PDE-.1V) gátló hatással rendelkeznek. Árnál nincs szó, hogy· & ciklusos guanidin-monofoszfátot metaboilzáló íoszfodiésztezázokm ícGMP-PDE’s, nomen-klatura Beavo és Reifsnyder (Trends in PharmscoL Sec 11, 150-155, 1990) szerint PDS-1, PDE-Π és PDE-V) is kifejtenének gátló hatást. Olyas vegyüieteket sem igényelnek, amelyek az arilcsoport 2-es helyzetében sztdfonamídesoportot tartalmaznak. Kettes helyzetben szubsztituált árucsoportot nem tartalmazó, szedést hörgötágitó, valamint e.AMP-PBEgátló hatású imidazo-ínazsnon-vegyöieíeket PR 22 13 055, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 <176 és EP 000 9354 ír le,

WO 94/28902 olyast pirazol-pirisnldinon-származékokat ír le, amelyek alkalmasak az impotencia kezelésére,

A találmány szerinti vegyöletes. egy vagy több, a ciklusos guanozin-3',5’-»monofoszfátöt átalakító toszíodiészterázi (eCsMP-PDE's) erősen gátolják, rá Beavo és Reifsnyder nomenklatúrája {Trends in Pharmacoi, Sri. 11, 150-155, 1990} szerint a PDE-.l, PDE-E és PDE-V íos^bdiészteráz-izoenzimekröl van szó.

A eGMP-korsces-tfáeió emelkedése kedvező aotiaggregatoríkus, trombózis és prnliferácsó elleni, érgörcs ellen;, értágítő, ttatrinreuku» é» díuretikus hatásokhoz vezethet, és az ér- és sziv-snotrópía rövid és hosszútávó modulációját, a szívritmust és a szív izgatottság alatti teljesítményét befolyásolhatja íj,C. Stoelek f, Kersvis. Né Komss és C. Kngrúor, Exp, Öptn, Invasfc Drugs (1995), 4( 11}, 1081 -11. ÖÖ),

A találmány szeríttti vegyüietek szfcemoizomer formákban lehetnek jelen, amelyek vagy úgy viszonyulnak egymáshoz, mint kép és tükörkép (en&ntlomersk) vagy nem viszonyulnak egymáshoz, mist kép és tükörkép {diasztereomerek}. A találmány az enaotiosnarekre, dtasztereomerekre és ezek «legyeire is kiterjed. A r&cém formák és a diasztereomerek ismert módon az egységes sztereoizomer formákra bonthatók.

A találmány szerinti anyagok sók formájában is lehetnek jelen. A találmány keretében a fiziológiailag elviselhető sókat.előnyben részesiljtik.

A fiziológiailag elviselhető sók például a találmány szerinti vegyüietek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sót lehetnek. Előnyős szervetlen savak például a sósav, hldrogénbromid, foszforsav vagy kénsttv. Szerves karbonsavak vagy szttlfonsavak példáikéul, sz alábbiakat soroljuk lei: ecetsav, maieins&v, fotnársav, almasav, citromsav, borkös&v, tejsav, benzoesav vagy metánsznifb-nav, etánszulfonsav, fenilszoffonsav, toíuolszuífoosav vagy nttflalítt-diszulfonsav,

A fiziológiailag elviselhető sók lehetnek a találmány szerinti vegyüietek fém- vagy ammórtíumsoi is, Különösen előnyösek példán! a nátrium-, kálium», rttsguézium- vagy kaic-tntnsók, továbbá az ammóníumsók vagy szerves »i sírtál, pé Idáid «diám inhái, dl-, 11 lelve trietUáinhuiai, db, lilétvs frietáaolátninnsl, diöíklöhéídiasn'tsnal, díméíilamsno-étanollal, strgissrottai, lizinttsl, cdlés-dítintinhoi vágy 2-i%niietiiastimtai képzelt sók.

Az adott esetben benzokondenzáit heteroeikins a találmány keretében általában telheti, részben telítetlen vagy telítetlen 5-7 tagú heterocikltts, aptely Isg&ijéhb 4 heieröafoútnt, mégpedig kén», ndrogéh» éídwgy iíÜ626-U74RSE/kov oxigénatomot lartabttaiíhal:. Fájaképpen az alábbiakat soroljuk fel; azspbi, diazepsu, indoli;-, tzoktuolií-, kluoül-csttporu benzolb]doiém í?e«z.o[b)íuraníi-_> piriőtl-, beüli-, teíramdroiuraoil-, íetraiddropiraml-, fisnl-, pirroül-, üszőül-, triazohi-, tertazoiíl-, ízoxazolü-, miidazoliS-, ntorfolimi-, femoríbíiíüS-, pkrniidinil-, piperazinií-, N-nwíu-pierazmü-vagy piperiáiicsoport. A kmo'-il-, fúrd-, pirttüb, denib, pipetklubi-, pirroüdinll-, piperazinií-, azepin-, diazepin-, íiazolil-, tríazoül-, tetrazodi-, tetrahidrofurznil-, fetrahidropirantl-, morfóünil- és fiotnoriblinibesöportot előnyben fészesiijök,

Ax egyenes vagy «lágazó széniáncú, i-δ stet&tomos acücsoport a találmány keretében például acebi··, eülkarbonll-, propiikarbonil-, tzopropll-karbosli-, butíl-karbonlü, izobutü-karbontl-, perui I-karbonü- vagy bcxil karbouii-osoport lehet, Az egyenes vagy elágazz) széniáncü, 1-4 szén&tomos acilcsoportokat előnyben részesítjük. Különösen előnyös az acsíd- és az etll-karbonibcsoport.

Az egyenes vagy elágazó széniáncá, 1-6, Ili. 1-4 szénatomos aikoxicsoport a. találmány keretében metuxi”, eloxi-, n-ptopoxi--, tzopropoxí-, terc-butoxi-, n-pentoxi- vagy n-hexox lesöpört lehel. Előnyős az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6, 1-4 Illetve i-3 szénatomos aíkoxtcsoport. Különösen előnyösen az alkcxicsoport egyenes vagy elágazó sséniáncó és 1-3 szénatomos.

Az egyenes vagy elágazó széniáaeá, 1-6 széuatomos aikoxíkarbonllcsoport a találmány keretében például a tnefoxi-karbonil-, etosi-kaxbofdl-, n-propoxí-ksrtxtnii-, izopropoxi-karbontl- vagy tere-batoxi-tebomlcsoport. Az aíboxikarbonilesoport előnyösen egyenes vagy elágazó szónláncú és 1-4 szénatomos. Különösen előnyösök az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-3 szer-atomos alkoxtkttrbonslesopnrtok.

Az egyenes vagy elágazó szénláneú, 1-4, 1-6, l-ő és Μ D szénatomos aikií-csoport a találmány keretében például leltet metil-, etil-, η-propü-, tzopropll-, terc-butil-, n-psotil-, n-hexib, n-heptil-, η-okdl-, n-nonti- és n-dectlcsoport. Előnyös egyenes vagy elágazó szénláncú alkijsoportok az 1-3, 1-4 illetve 1-S szénatomos alkilcsoportok. Különösen előnyösek ttz. egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 illetve 1-3 szénatomos alkilesoportok,

Az egyenes szénláneó, 1-4 szénatomos alkilcsoport tt találmány teetébett például metil·, etil-, n-proptí- vagy tvbtni lesöpört lehet,

A Cs-Cio-anlcsoport általában 6-1Ő szénaíontos aromás csoportot jelent. Előnyös arijsoportok a feniiés a nafítlesoporí.

A 3-8, illetve 3-7 szén&tomos eikioalkilcsoport a találmány testében péidáttl ctkloproptl-, ciklopenlil-, csklohudl·, cikíohexi?-, eiklo.hepf.il- vagy ctkiookítl-esoporfof jelent. Előnyösek az alábbiak: etklop.topil-, ctklopendl· ás eiklobexilesoporf.

A 3-S szénatomos clkíoaikoxtcsoport a találmány ketetébett cikioproslosi-. oiklopentíioxs-, cikktbuíil· oxl-, ciklohexiloxi-, cikiobeptlloxí vagy eiklooktiloxi-esoportot jelent. A cíkíopropiloxi-, ciklopentíioxl· és a eikiohexiloxi-eseportot előnyben részesítjük:.

Haiogánatom a találmány keretében általában fluor-, klór-, brőm- és jödatomot jelenthet. Előnyös a fluor-, klór- ds brómatom. Különösen előnyös a fluor- és kiórsdonv

Az 5- vagy ó-iagú. Ili, 7-ta.gú telített heterocikius. amely további heterostotnkéot két--, -türcgén- vagy oxigénatomot tartalmazhat, a találmány keretében és a. lent felsorolt szufesztsiuensek leggvényébeű például morfolinil·, piperidmil-, pipetazinü-, mtrahidropirauil· vagy fetmhídtOitsram lesöpört leltet. A moríoünil·, tetrahídropirsnü-, piperldinil- és plperaxinilcsoporfot előnyben részesítjük.

Az 5- vagy 6-tagú aromás heterocikius, amely betefoaiotnként legfeljebb 3 vagy 4 kén-, nitrogénés/vagy okisépstötnof tartalmazhat a találmátty teétébep például piridil-, pirimtdil·, píridásiimI-, betűi-, ítiril·.

pirrolil·, tiazoiik es.a2.0ltl· vagy tmtdazo-il -csoport lehet A ptridii’, piritnidií-, pst«lázion-, fúrd- és trazolilcsopotfeí: előnyben részes íijilk, I

Az 5- vagy ő-t&gú telítetten, részben telítetlen vagy tel ken beterocíklus, amely heferoatomként legfeljebb 3 vagy 4 kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot -artahnazhat, a találmány keretében például pírídil-. pirtmidii-, piridaziníl-, tiertíl-, furil-, pirrold-, tiazoRi-, oxazolil-, iuriéazolií-, piperidini!·, piperazittil- vagy «torfoKnilesoporí lehet. A píridil-, pirimsdil-, piperazíníl-, pírl.dazudl-, ntorlblktil-, törd- és tiazolll-csoponot előnyben ró· szésdisk

A találmány szerinti vegyületek, különösen a sóik, hidráiként ís lehetnek. jelen. .A találmány keretében hidráton olyast vegyületeket értünk, amelyek g kristályban vizet tartalmaznak. Az ilyen vegyületek egy vagy több, ieHetnzÖeo 1-5 sgyenértéknyl vizet tartalmazhatnák. A hidrától példást! ügy állíthatjuk elő, hogy az adott vegyületet vízből vagy vizet tartalmazó oldószerből átkrsstályositjok,

Eljárást. találtunk továbbá a találntátty szerinti (1) általánost képletű vegyületek előállítására. Az eljárásra j ellesnek nogy egy (II) általános képleté. vegyteletek amelynek képletében R^! jele-nóse meüicsoport, ΪΑ jelentése propilcsoport, és L egyenes vagy elágazó szénláncó, legfeljebb 4 szőnafentos alkdcsoportot jefent, egy t íII) általános képiéin vegyítettek amelynek képletében R'jelentése hidrogénatom és R^s' jelentése 1-es helyzetben álhó etosicsopost, kétlépcsős reakctób&tt etanol, és foszforoxikíoríd/diklór-eián rendszerben reagáltatunk, ez így kapod (IV) általános képlete vegyületet, amelynek képletében RÁ R\ R* és R^$ jelemőse a fenik egy további lépésben klórszttlfonsavvaí reagáltalak, majd a kapod (V) általános képleté vegyületet, amelynek képletében k\ RÁ R^J és R'^;' jelentése a í'ettd, (V.1) általános képletű amínnal, amelynek képletében R’ és R2 jelentése a fenti, közömbös oldószerben reagákatjok·.

A taíáto-ány szerinti eljárást az (A) reískcsóvázlattal azemiéhethotjük.

Az egyes lépések során oldószerként a szokásosan használt, a reakció során nem változó szerves oldószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen éterek, így dietil-éter, diósán, tetrahídroibrán, gtíkoldtnteítiéter·, vagy szénhidrogének, például benzol toluol, felöl hexán, ciklobexátt vagy ásványo'ajírakclók·, halogénezett szétihídrogének, így diktőr-metán, trsklőr-meíáxt, széníetrakíorid, diklór-etán, ttlkiőr-eíilén vagy klórbenzol: etil-aeetát, dimetil-formamid, hexametd-ibszforaav-íríamid. aoeto-nltril, acélost, dhnetoxl-etán vagy pirtdin. A felsoroltak elegyeií is alkalmazhatjuk, Különösen előnyöset! az első lépésben etanolt és a második lépésben díkiőr-etárt .alkalmazunk oldószerként,

A reakcióhőmérsékletet általában szeles tartományért belül változtathatjuk. Általában -20 RJ és 21X1 °C, előnyösen Ö °C és 70 ~C közötti hőmérsékleten valósítják meg a reagáltatást.

A találmány szerinti eljárási lejtéseket áiíaiábaxt légköri nyomáson valósítjuk meg, azonbat? végezhetjük a reagáltatást emelt nyomáson vagy csökkenteti nyomáson is (például 0,5·5>: I Ö^;t Pa nyomáson).

Az (V) általános képletű vegyületek előállítását légkör: nyomáson és ö °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.

A (VI) általános képletű amint a fent említett klórozott szénhidrogének valamelyikében, előnyösen dlklór-metánban rssgáltatjrsk.

A reakctóhőmérsékletet általában széles tartományon belül változtathatjuk; Általában -20 ^SC és 200 °C, előnyösen I) ^aC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg a reagáítatást.

A reagáltatást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, azonban végezhetjük a reagáltatást emelt nyomáson vagy csökkentett: nyomáson ís (például S ARA:!(r Rá ayoisásdoy

A (Ή) általános képleté vegyületek egy része ismert, egy része új, A (Π) általános képleté vegyieteket úgy állíthattuk elő, hogy egy (VII) általános köp tető vegyöfeíet, amelynek képletében R.⁵ jelentése a fenti és. T halogéna-omot, előnyösen kióralomot jelent, közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében és trimetilsziiílklorid jelenlétében (VH1) általános képleté vegyülettel, amelynek képletében R^! jelentése a fenti, reagálta·· tónk, és végül a kapott (IX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R? és R² jelentése a fenti, (X) általános képletű vegyüieilei, amelynek képletében L jelentése * fenti, közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétébe» xeggáitalj ok.

.Az egyes lépések során oldószerként a szokásosan használt, a reakció során nem változó szerves oklőszereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen éterek, Így áíetil-éter, diósán, tetrafeídroferáo, glikoldiooetílétor; vagy szénhidrogének, például benzol, bűnök xilol, hexán, ciklebexáo vagy ásvúnyolajüukciók’, halogénezett szénhidrogének, így diklör-rnelán, tríkíör-meté», széntetraklorid, áiklór-eíilén, trikiőr-etilén vagy klórbenzol; etibacetát, dimetd-fermamid, hexametli-loszforsav-írianüd, aeeto-niiríl, tseeton, dimetoxi-atán vagy pix tdín. A felsoroltak elegyed is alkalmazhatjuk. Különöset’ előnyöset· az, első lépésben diklőr-metánt és a második lépésben tetrahidrefarán és piridir. elegyet alkalmazzuk.

Bázisként alkalmasak általában az alkáli íérn-hidridek vagy alkoholátok, így például rsátriorn-hidrid vagy káiiam-terc-buttlái, vagy ciklusos aminek, például ptpertdm, piridín, dimetilammo-ptridin vsgy C_t-C.raikilutninok. például trieíü-anűn.. A theté-ammt, pirid.dst és/vagy dimetilamino-plridínl előnyben részesítjük.

Egy inöl (X) általános képletű vegyülstre általában 1-4 mól, előnyösen! ,2-3 utói bázist számítunk.

A rettkelöhőmérséhfelet általában széles tartományon belül változtathatjuk. Általában -20 ^!ÍC és 20?) ⁿC közötti, előnyösen ö %) és 100 ®C közötti hőmérsékleten végezzük a reagáhatást,

A (Vil), (Vili), (IX) és (X) általános képlet» vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módszerek szerlm: áll ithatók elő,

A (ÍH) általános képletű vegyieteket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képlet» vegyületet, amelynek képletében 1% As R' jelentése a fenti, toluoíbsut iuutuóníutn-kloríddai, irűnotilslunrístsusrs/bexáa jelenkhóben -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és légköri nyomáson reagáltatok és tr keletkező amidtől, adott esetben ín shn, hidmz.ht-bidráttal reagáltatjuk,

A (XI) általános képletű vegyületek ismertek, liléivé ismert módszerek segítségévei állíthatók elő,

A (IV) általános képletű vegyületek egy része Ismert, egy része uj, a vegyületek ismert módszerekkel (Öavid R, Mavshall, Cbetoistty and industry. 1983,05.02·, 331-335) állíthatók elő.

Az (V) általános képleté vegyöletek újak, de a (ÍV) általános képletű vegyülefekböi az örganifcom [VEB Deatscber Verlng dér Wissenschaflebn, Berlin 1374,338-339. oldal) publikáció szerint állíthatók elő.

.Kitédnl&si vegyületek

I A, példa

2-Buttnl-amsno-proptotiSísv ((IÁ) képleté vegyüiet)

22,2? g (205 mmoí) D-b-alanin és 55,66 g (55(5 mrnol) ínstil&mm 250 ml dtklór-metánnal készíted oldatát 0 ^:>C-rn hűljük. 59,75 g (55(1 mrnol) trimetifesziltl-kloríd cseppenként! adagolása után az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten és egy órán át 40 ^cC-on keverjük. Utána 10 ®C-ra hűtjük az oldatot és 26,64 g (250 mrnol) vajsavkioridot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 2 órán át -30 'C-on. majd egy ólán át szobahőtnérsékletett keverjük.

•leges hűtés drslistt ez: eiegyhek 125 ml Vizet esépegfetéhk) hűjd a keverési szobnítötnérsőkfetss 15 percen át folytatjuk. A. vizes; fázist szárazra pároljuk, a maradékot acetounal eldörzsbljűk és az anyalúgot ieszívrstjnk. Az oldószer eltávolítása mán a maradékot kroraatografáljek. A kapod terméket 3N nátrium-hidrosid-oíriístban oldjuk és az oldatos szárazra pároljak, A maradékot tömény sósav-oldatban okijuk és ez oldatot ismét szárazra pároljtík. A maradékot aeetonnal elkeverjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjék és ez oldószert vákuumban eltéveditjuk. 28.2 g (71 %) sűrű olajat kapunk, amely egy i;ió múlva kristályosodik.

200 MHz ^!M-N.MR (lAMSO-dő); 0,84 (k 3H); 1,22 (d, 3H); 1,50 (hex., 2H); 2,07 (i, 2H); 4,20 (gum., 1H); 8,09 (<!. 1H>.

3a, példa á-Etoxí-henzomérd |(3A) képletű vegyűkdj g (210 mmöl) 2-hidroxí-be.nzouifril, 87 g kálimra karbonát ás 34,3 g (314,8 rara.ol) etii-hromid 500 snl seetonnal készített elegyet egy éjszakán át vssszafolystó háté alatt forraljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vákantnban desztilláljuk. 30,Ö g (9? %} színtelen folyadékot kapunk,

200 MHz Ή-MMR (D?SO-d6): ?.,4S (k 3H); 4,15 (quarf, 2B£ 9,99 (dl, 2H); 7,51 (dt, 2H).

4Α, példa

S'-Efoxi-banzarasdin-hidrokíond j{4A) képletű vegyűletf

21,4 g <4ŰÖ raraoi) aomfooium-kiorld 375 ml to.iuoi.iai készített szuszpenzíóját 9 C-ta botjuk ás Púnoehl-aiuiuiniura 2M hexános oldatának 200 mi-jét csepegtetjük a szuszpeaziéhoz. Az «legyet a gáxfejlödés megszűnéséig szobahőmérsékleten keverjük, 29,44 g (2Ö0 rnntol) 2-etoxi-benzonitril adagolása «tán az elegyet fürdőn egy éjszakás át 8Ö- -C-ots keverjük.

A leltük rcakdóelegyet jeges hűtés mellett f 09 g kovasavgál 9S0 ml kloroformmal készített szuszpettziójához adjuk és a?, elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A szilárd anyagot leszívatjuk ás azonos mennyiségű metanollal mossuk, .Az anyalúgot bepótoljuk, a kapót; maradékot dikíór-raefán és metanol 9:1 tf-arányú «legyével elkeverjük, a szilárd anyagot leszivstjok és az anyaiúgot bepároljuk. 30,4 g (76 %} színtelen szilárd anyagot kapattk.

200 MHz, Ή-ΗΜΕ (DMSO-dó): 1,36 (t, 3H); 4,12 (quart, 2H1; 7,19 (k 2H>; 7,21 (d, IH}: 7,52 (ra, 2Hs; 9,39 (széles s, 4.H),

16A, példa

2-(2-Etoxj-?enil)-S-metű-7-prop51-3H~im8ừö|5,l-ij|í ,2,4jtrra?,Í83-4Asn |{KíA) képletű vegyület j

7,16 g (45 raraoljz-butirii-amino-propionsav és 30,67 g pirldln 45 ml setraiudrothráfraal készített oldatéhoz sp&tulyahegynyj diraetiiauiino-pirldira adunk és az elegyet visszafolyaió hűtő alatt melegítjük. 12,29 g (90 rnmol) oxáisav-cfllészfer-kiorid lassú, cseppenkénts adagolást! után a reakcióelegyet visszafolystó hűló alatt órán ás iraraJluk, utána jeges vtz.ro önt jük, oiii-aeeláttal háromszor exlraháíjnk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, raajd rotációs bepárlén. bepároljuk, A maradékot 15 ml stsnolban oldjuk és 2,15 g nátrlum-hídrogén-karböttátfal vissz&íolyaté hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. A lehűlt oldatot szűrjük.

9,ö3 g (45 rnmol) z-etoxí-benzamídin-mdrokíond 45 tni eümoiial készített oldatához jeges hűtés mel lett. 2,25 g (45 rnmol) hidrazin-hidrátei csepegtetünk és a kapott szuszpsnzioí szobahőmérsékleten 10 percen át keverjék. Ehhez a reakelóelegyhez adagoljuk a iont kűri etartolos oldatot és a kapott «legyet 79 C-os iűroőn óraműt keverjék. Szűrés otásr az;uldatöt: bepárosjuk,. á maradékot dtklóf-ínefán és víz közűit megösztjük, a szerves: fázist vfeísenles hűtriüm-szsdíűttal swlRúk ás az oldószer! vákuumban eltávol ifjúk;

Ο

Λ kapóit maradékot 60 ml 1,2-díkíőr-οΆπΗοη oldjuk és 7,5 tol foszfóroxs-klond adagolása után 2 órán ás v;sszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakclóelegyőt dlklör-íoesánnai hígítjuk, majd n&tnum-hídtogén-karbonát-oídat ás szilárd uátrium-hidrogén-karbonát adagolásával semlegesitjük, A szerves fázist szárítjuk és az. oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-uceíátlai krotnstografóljuk. Krlstályoskással 4,00 g (28 %j színtele» szilárd anyagot kapunk,

ÍX ™ 0,42 (dikldr-roeemóneí&oüí =-95:5).

01-NMR (200 MHz, CDCl₅): 1,02 (t, 3H); 1,56 (t, 3H); 1,89 (hes., 2Bg 2,6? is, 3H); 3,00 (t, 2H); 4.26 (quart,

2K); 73)5 (ro, 2Hj; 7,50 (dt., il-í): 8,1? tdd,iH); 10,00(s, IH).

ISA, példa

4~Etoxi-5~(5-s»et5l-4-oxo-?-pr«pil-3,4-áibjdr<»~»»idazoj5.1-fjn₅2_>4jírlazi»-2--il)-be8Zoíszu}fo»sav·· -klorid ((ISA) képletű vegySSetj

3,83 mi klórszulfoosavhoz 0 M-cro lassan 2,00 g (6,4 roméi) 2-(2-etoxl-fen)!)-5-metll-7-propil-3H~ -iuüd«2oj5,i-l][l<2,4j-tn&Z!K~4-ont adunk, A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük és dlklór-meiáonaí extrahált uk. 2,40 g (az elméleti hozam 01 %-a) színtelen habot kapunk Oi-NMR (2Ö0 MHz, CDCk}: 1,03 (t, 3H); 1,61 {?, 2H); 1,02 (hez,, 2H); 2,67 is, 3Bg 3,10 (t, 2H,s; 4,42 (quart.,

2Bk 7,27 ét, 1H); 8,20 (dd, IH); 8,67 (ó, 1.1-1), 10,18 is, IH).

Í9A. példa (d-Flpersdins.l-ineHh-foszfensav-dlefílészter «Ι9Α, képlett! vegyület!

2,1 i g (528 mmol) 60 %~os náíriutn-hidrid 50 ml vízmentes íetrahsdroíhráonsl készített elegyéhez 15,7 g 152,8 romol) metán-difoszfoRsav-dieűlésztetí csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahótuérséklsten még 30 percen át keverjük, utána 10,1 g (52.8 mmol) 1 -benzii-4-píperident csepegtetünk hozzá. Az elegyet egy·' órán át szobahőmérsékleten, egy órán át visszafclyatás hőmérsékletén keverjük, betöroényíóők, vízzel hígítjuk, riíklór-metánnal háromszor extraháljyk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd betörnényítjők. A maradékot 50 ml «tűnőiben 1,7 g 10 %-os paliádíuín-csontszéu jelenlétében szobahőmérsékleten és 3k Hk' Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszutjük és a szőrletet bepároljuk.

Hozam:-12,5 g (300 %)

4.-Ϊ-ΝΜΙΙ. (400 MHz, CDCh):n 1,13 (m, 2H); 1,32 (t, 6Bk (,60 (dd, 2H); 1,74-1,95 <tn, 41-í); 2,62 (dr, 2B); 3,OS

On, 2H >.; 4,1 (ot, 4B).

20A, példa

5*Metl5»4~farosan~karfealdehid í(20Aj képletű vegyidet| g (571 nrntoi) krotors-aídehíd 8Ő ml eeelsavval készített oldatáisoz 0 ~C-oo 13? g (1,99 íooI) ná-ríem-tetőt 300 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet szooaitömérsékleten két órán át keverjük, majd 800 ml vízzel hígítjuk és diklór-roe-ánnal háromszor exírs&éljuk. A szerves fázist szárítjuk és a maradékot ciklohexáíi és etiíacetát elegyével kro-natograíaljnk. I 3,3 g (18,9 84)9 g cím szerinti terméket kapunk, ^!Β-ΜΜΟ (200 MHz, CpClj): 2,39 (s, 3B); 115,10 (s_t IH5.

21Λ, példa

S-Mefil-d-ínrosán-karhoosíív-Ulorkl j(21 A) képletü vegyidet]

13,5 g (103 mmol) SmstetM-Oíroxáíí-kárhaldehid 200 mi aeckuroal készített öldatáböz 0 *C-6S 16,86 g (168 mmol) ktéan-íríoxid 129: mi 2,264 késsawal készíted: oldatát csepegtetjük. Az elegyet két órás át I (M 5 ^:>C-öo_; majd égy éjszakán át szöbabőíítérsékleléd ke vetjük. Ezt kővetőén hűtés mellett 100 tnl izopropuwlt éSépegteíűnk az «légyhez» ánajd 38 perc elteltével az oldószert yókuüjjtbáh eltávóíttíuk, A vizes lázist éterrel háromszor exíraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1M náírmm-hldroxld-oldaíban oldjak és az oldatot éterre! háromszor extraháljuk, Á szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot petroléterrel elkevetjük, majd ieszlvatjuk.

6,92 g maradék, 10 ml tionii-kiorid ós 20 tn! diklór-metán elegyet visszafolyató hűtő alatt 6 órán át forraljuk. Utána ;tz elegyet tohtolíal hígítjuk, szűrjük, majd rotációs bepárlórt bepároljuk. A maradékot ismét díklóc-sneiánhan felvesszük, lö ml tíomí-klorídda! elegyítjük és 48 órán át refíuxáljuk, .Az. oldószert vákuumban eltávolítják, a maradékot vákuumban desztilláljuk, 2,00 g (25 %) színtelen kristályokat kapunk.

^!n-NMR(2i)Ö Mllz, COCh): 2,41 (s).

22A. példa l'Cő-MetO-ö-furöxán-kat'hotóO-á-tere-htűíl-Oxikarhoail-plpersrzm i(22A) képletű vegyidet)

2.7S g (14,7 í-nnoi) 13oo-pipemzin és !,49 « trietíl-auus 20 ml diklór-mctáonal készített oldatához ö ^!>C-oí· adagonként 2.00 a (12,3 utótól) S-ntotil-á-furoxán-karbonsav-klorldot adunk. .A reakciós-legyet 30 percen át 0 ’C-on és 2 órán át szobahőmérséklete» keverjük, utána diklór-nsetánnal hígítjuk és vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a tnaradékot kromatográfiásan (ciklohexán/etí.l-aeetát) tisztítjuk, 3,33 g (87 95) 9 g cint szerinti terméket kapunk,

M-NMR (200 MHz, CDC!₅,o 1,50 is, 9H); 2,30(s, 3H); 3,55 (tn, 4Ht; 3,78 (m, 2H>; 3,8? (tn. 2H).

23A, példa l-(SMet§l-4-fnroxán- tearbonil)~píperszht-írsOuor'aeetál K23A,) kepíetü vegyüiet)

3,12 g (10 mmelj i-(5-Metil-4-furoxán-karb<;nil!-4-terc-butil-oxíkarborh!-~píperazin 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 1) ^uC~on 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és tnég 72 órán át keverjük. 10 mi éter átlagolása után a csapadékot leszívásuk és szárítjuk. 2,4? g (83 %) 9 g ehn szerinti terméket kapunk,

UNMR (200 MHz, CPCk): 2,18 (s, 3Hj; 3,10 (m, 2H>; 3,25 (m, 2H>; 3,83 (na, 2H); 3,90 (m, 2Bfc 8,89 széles

8,211).

Claims (5)

1. SXABADALMHGÉNYPÖNTÖK

   1. (V) általános képleiíi vegyületek, amelyek képleiébes

   R^l jelentése meti lesöpört,

   R jelentése propilcsoport,

   R⁵ jelentése hidrogénatom, és

   R* jelentése I «es helyzetben álló etoxiesoport, és az SO/.'l csoport a 4~es helyzetben áll,
2. 2. (ÍV) általános képletei vegyöletek, amelyek képletében

   R⁵ jelentése .tnetlíesoport,

   R' jelentése propilcsoport,

   R* jelentése hidrogénatom, és jelentése 1-es helyzetben álló etoxiesoport,
3. 3. Az 1. és 2, Igénypont szerinti vegyületek alkalmazása (19)..képietű vegyületek előállítására.
4. 4. Eljárás n 2, Igénypont szerinti (IV) általános képleté vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletei vegyületeket, amelyek képletében R* és R jelentése a 2, igénypontban megadott, és I, egyenes vagy elágazó szénláneü, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent, (ΐ II) általános képletei ve gyű letekkel amelynek képletében R⁵ és R” jelentése a 2, igénypontban megadod, etanol, és Ibsxlbfoxiklorid/diklörétén rendszerben reagáltatonk.
5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (V) általános képietű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletei vegyületeket, amelyek képletében R^!, Rk R' és R^í! jelentése az 1, igénypontban megadott, klórszulfoasawai reagáltatunk.