[go: up one dir, main page]

HU229688B1 - Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments - Google Patents

Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments Download PDF

Info

Publication number
HU229688B1
HU229688B1 HU0402365A HUP0402365A HU229688B1 HU 229688 B1 HU229688 B1 HU 229688B1 HU 0402365 A HU0402365 A HU 0402365A HU P0402365 A HUP0402365 A HU P0402365A HU 229688 B1 HU229688 B1 HU 229688B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
reaction product
alkaloids
alkaloid
water
patient
Prior art date
Application number
HU0402365A
Other languages
English (en)
Inventor
Wassyl Nowicky
Original Assignee
Nowicky Wassili
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nowicky Wassili filed Critical Nowicky Wassili
Publication of HUP0402365A2 publication Critical patent/HUP0402365A2/hu
Publication of HU229688B1 publication Critical patent/HU229688B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás alkaloidok foszforszármazékokkal való reagáltatására, valamint a kapott reakeiótermékek alkalmazása.
A találmány hátterét az alábbiakban ismertetjük.
Az alkaloidok idegen organizmus-okban kifejtett biológiai aktivitásukról ismertek. Például a Cketidtomum május L. tejes nedve (vérebnlló feeskefü) régóta ismeri a népi gyógyászatban szemölcs kezelésére, A Cáe/úfomum május L. több, mint 30 alkaloidot tartalmaz, ezek egyike a kelidonin, amely az összetételnek 80%-át teszi ki.
Ha egy citosztaíikus -és/vagy karcinogén foszforszármazékot adunk az alkaloidokhoz, a kapott szintézistermékek kevésbé toxikusuk, mint a kiindulási anyagok, azonban bizonyos rákos sejtvonalak ellen eitotoxikus aktivitást mutatnak.
A DE 2028.330 és US 3865830 számú szabadalmi iratokban ismertetik tio~ foszforamld-lzoklnolia adduktumok előállítását Cheíidmíum május £.-böl származó bizonyos alkaloidok ttisz(l-aziridinil)foszfín-szulfíddal való reagáltatás-ával szerves oldószerben.
Az AT 354644 és AT 377988 számú szabadalmi iratokban eljárásokat Ismertetnek alkaloidok foszforszárnmzékai előállítására karclnoszíatikns foszforvegyületekkei történő reagáhatássak amelyeket sóvá való átalakítással vízoldhaíó formában állítanak elő. Áz ismertetett eljárások hátránya, hogy a reakeiótermékek vizoldhatő sóvá való átalakítása nem teljes, és a reakeiótermékek túlnyomó része vízben oldhatatlan marad.
Az US 5981512 számú szabadalmi Iratban az AT 377988 és AT 354644 számú szabadalmi iratokban Ismertetett anyagok alkalmazását írják le sugárkárosodás kezelésére,
Á fenti szabadalmi iratokban ismertetett vegyületek különböző elfosztatikus és karcinosztatikus aktivitással rendelkeznek. Az alkaloidok elegyei, és különösen a Ckelídonium május L. teljes aíkafoidősszetéteie különösen ígéretesnek bizonyult gyógyászatilag, az utóbbi fármakoíögíai aktivitását számos vizsgálatban bizonyították rák kezelésében. Azt találtak, hogy a készítmény összetétele fontos a klíni100492-4505 kai hatás szempontjából· Fitokémiai és titoterápiás ismeretek alapján feltételezik, hogy nemcsak az egyes komponensek, hanem a reagáhatott alkaloidok teljes elegye rendelkezik a gyógyászati hatással·
A reakcióba nem lépett reagens maradékát a reakció végeztével eltávolítják a reakcióelegyből· Mível a trísz(l~azírÍdinil)foszfin~szulíid szerves oldószerekben, például benzolban, éterben vagy kloroformban oldódik, az ismert eljárásokban a nem reagált írisz(l~aziridiníl)foszfrn~szulfíd. reakclöelegyből való eltávolítását a reakciótermékek éterrel történő mosásával kívánták megoldani.
Az alábbiakban a leírás ábráit ismertetjük röviden.
Az 1. ábrán látható a Cketiítonítu® ínn/us L. gyökeréből származó jellegzetes teljes alkaloid összetétel HPLC diagramja,
A 2, ábrán látható az 1. példa szerinti készítmény HPLC fíngerprintje.
A 3, ábra mutatja a reagensként alkalmazható különféle foszforszármazékokaí.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük,
A találmány célja üj eljárás kidolgozása volt alkaloidok iószforszármazékokkal alkotott reakciötermékemek előállítására, amely eljárás elősegíti az alkaloidok vízoldható formába való átalakítását. Közelebbről, a találmány célkitűzése az volt, hogy a választott alkaloidokon kívül a CkeÍiífowiu'tn mn/us L. összes alkaloidját is átalakítsuk, és olyan gyógyászati készítményt kapjunk, amelynek toxícítása alacsony, és a lehető legszélesebb hatásspektrummal rendelkezik.
A fonti célkitűzést az 1. igénypont szerinti jellemzőkkel értők el. A találmány további és előnyös kiviteli módjait az aügénypontok tartalmazzák,
A találmány szerinti eljárás értelmében egy alkaloidot vagy L eredetű alkaloidelegyei szerves oldószerben foszforszármazékkal reagáltatunk, majd a reakcióterméket vízzel mossuk. A foszforszármazék előnyösen legalább egy aziridincsoportot tartalmaz. A mosott reakeióterméket ezután vizoldható formává alakíthatjuk. A foszforszármazék, különösen abban az esetben, ha toxikus, előnyösen vízoldható.
A vízzel történő mosásnak köszönhetően az előállítási eljárás lényegesen leegyszerűsíthető, mivel nincsen szükség biztonsági óvintézkedésekre az éter robbanásveszélyes volta miatt. Ennek következtében az eljárás problémamentesen kivitelezhető ipari méretekben is, Ezenkívül a reakclőlermék összetétele, amely a gyógyászati hatás szempontjából meghatározó, a mosási folyamattal megváltozik, mivel a foíyadék-folyadék megosztással a vizoldható komponensek a reakció-termékből kioldódnak, és azokat eltávolítjuk,. Meglepő' módon azt tapasztaltuk, hogy a víz katalitikus hatást is kifeji a reakeiótermékekre és ágy befolyásolja a szintézissel kapott termék összetételét és .szerkezetét, hogy íÖ-15-szőr több reakcióterméket lehet vízoldhatő formává alakítani, mint abban az esetben, ha a mosást szerves oldószerrel végezzük,
A vizes mosás a reakci ©terméket olyan állapotba hozza, amely lényegesen megkönnyíti annak vizoldható formává történő átalakítását. Ez az intézkedés ezért, megfelelő a CácZ/domunt május L, alkaloidjaira. A találmány szerinti eljárás például alkaloidok az AT 377988 számú szabadalmi Irat 1. igénypontjában leirt karcinosztatikus· fos-zforvegyöl etekkel való reakcióira is alkalmazható, az előnyös foszforszármazékok a 3. ábrán láthatók, különösen alkalmasak azok, amelyek a z i rí di ne sop o rto t tart a I mazn ak.
A megfelelő szerves oldószer bármely olyan szer lehet, amelyben a reagáltatni kívánt alkaloidok oldódnak. Az alkaloidokat például di klórmetánban vagy kloroformban oldhatjuk,
Az alkaloidok reakciója megemelt hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén megy végbe.
A reakciótermeket előnyösen vizes mosás után alakítjuk át vízoldható formává. Ezt az AT 377988 és AT354Ő44 számú szabadalmi iratokban ismertetett eljárással összhangban, különösen hidroklorídokká történő átalakítással végezhetjük, például olymódon, hogy a mosott reakciótermék szerves oldószeres oldatán HC1 gázt vezetünk át, vagy az. oldathoz HC1 oldatot adunk, ami után a hidroklorídok kicsapódnak. A reakciótermék vízoldhatő sója megfelel injekciós oldatokban történő alkalmazásra,
A találmány egyik kiviteli módja szerint a reakciót trisz(l-aziridiníl)foszfín-szuifrddai (CAS No, 52-24-4) hajtjuk végre, amely a gyógyszerkönyvben tíolepa néven is ismert. További szinonimák a ledertepa, Oneo tiotepa, TESPA, íesp-amín, tiofo-szfamid, tio-TEPA, tiotrietiléntószfóramid, tlfozil, íríazirídibilfoszfin-szuifíd, N,N',N”-tri-l,2-etándiiifoszforofioin-tríamid, N,'N’,N-tri-( l,2~etándiil)tio.fo-szfbr~ amid, tri(etilénimino)-tiofosz.foramid, N,N',N”-tri-etiléntiofo-szforam'íd, tríetiléntiofoszfortriamid, m-trietiléntiofoszforamíd, m-tnsz{azirídin-l ~il)íoszfin~szuIBd, trietiléntiofoszfóramid, trlsz(l-azíridínil)foszfin-szulfor, Irlszfetilémmino)tioíoszíát, TSPA és WE 45312.
A találmány egy további kiviteli módja szerint a Cke/rdonfom május A, alkaloidjainak cxíraktumát, adott esetben az összes alkaloidot szerves oldószerben tnsz(l-azrridi.nil}fö-szfin-szulfiddal reagáltatjuk, és a kapott reakció-terméket, amely adott esetben komplexként van jelen, ezután legalább egyszer vízzel mossuk. Mivel a trisz(l-azíridiml)fo$zfin-szulfid vízben bomlik, a trísz(l-aziridinil)fosz.fin--szulfid. feleslegben lévő, átalakulatla.n maradékát a reakció után eltávolíthatjuk a szerves fázisból ezzel a művelettel. A reakcíóierméket tartalmazó szerves oldatot előnyösen néhányszor mossuk, és minden egyes alkalommal vízzel telítjük. Közelebbről előnyős, ha a mosást addig ismételjük, amíg az. erősen, toxikus triszí 1 -azlridínll)fószfin~szulfid feleslegét, teljesen eltávolítottuk a reakciétermékböi.
Ezenkívül a toxikus alkaloidokat, amelyek gyógyászati alkalmazás esetén hozzájárulnak a káros reakciókhoz, és még májeírrózist is okozhatnak, a színtéziselegy vizes fázisából eltávolítjuk, vagy koncentrációjukat csökkentjük. Ames teszt segítségével kimutattuk, hogy a találmány fenti kiviteli módja szerint előállított reakciótermék nem mutagén.
A kapott reakció-termék alkaloidoknak az alkaloidok trisz(1-aziridiniljfoszfin-szakiddal alkotott nagy möltömegü reakció termékeivel és a triszí 1 -aziddiml)ioszfín-szulfid bomlástermékeivel alkotott komplex alkaloidelegye. A szintetikus eljárás eredményeként az alkaloidok oldhatósága megváltozik. A tercier alkaloidok koncentrációja növekedik, míg a kvaterner alkaloidoké csökken. A reakciétermék egy komplex, amely körülbelül öö - 70% Chelidonium alkaloidot tartalmaz körülbelül 30 - 40% trisz(l-azíridínil)foszfín-sztdfiddal kapott reakciótermékkel együtt. A tercier Chelidonium alkaloidok a komponensek fö tömegét jelentik. Például a színtéziselegy az alábbi tercier alkaloidokat tartalmazhatja: kelidonin, protopin, sztilopín, alíokriptopin, a-homokelidonín, kclatnídin, kelamin, L-szparieín, kelídimerin, áíhidroszangulnarin, oxiszanguarin, oxikelídonin és metoxikelidonin.
A kvaterner alkaloidokat (például berberint) lényegében eltávolítjuk a vizes nw-sássál a sxiniéziselegyhőí, folyadék-folyadék megosztással. Ezenkívül a fent említett reakciókörülmények között a berberis nem alkot vegyületet a triszíl -azíridínil}fo s z fin - s z u I fi dd a 1.
-- 5 A fenti módon kapott reakciótermék jobb gyógyászati hatásspektrummal rendelkezik, mint az éteres mosással kapott reakciótermék. A rákos sejteket apopfózissal megsemmisíti, azonban a legtöbb ismert eitosztati'kua szerrel ellentétben nem károsítja az egészséges sejteket. Ez a kezelés során a találmány szerinti készítmény jó toleranciáját eredményezi, és általában, profilaktikns alkalmazásra megfelel. Kezelése könnyű, és nem fejt ki jelentős mértékű káros reakciót terápiás dózisokban, A gyógyászati hatásért a szintézíselegyben lévő anyagok közötti kölcsönhatás felelős, A C&etid&níum május- L. összes alkaloidjának reakeióterméke a .meiabolizmus- szabályozásában fejti ki biológiai hatását, és metabolikos betegségek, például csontritkulás, továbbá reumás- betegségek, allergiák, vírusfertőzések, epilepszia, szklerózis multiplex, sebek, bőrtumorok és posztoperatív sebek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A. Ckeliefom-iim majta L, szárított gyökerének extraktuma alkalmazható előnyösen kiindulási anyagként a szintézishez, A gyökerekben nagyobb az álkaloidtartalom, mint a levélben vagy a szárban.
A szokásos gyógyászati segédanyagok, különösen az okiatok, például injekciós vagy infúziós oldatok vagy kenőcsök, előállítására alkalmas segédanyagok, kompres-szi-ós vagy szuszpendáló anyagok alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított reakciöterraékeket tartalmazó gyógyszerek előállítására.
A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni,
1. példa .A) Alkaloidok extrafeálása
a) 25 g alkaioidső elegyet. vízben szuszpendálunk és választótőlcsérbe visszük át. IÖC) ml diklőrmetán hozzáadása után a választótöksért összerázzuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és üveglombikba szűrjük át.
b) A vizes fázishoz 1 N uátrium-hidroxid-oldato-t (pH 8-9) adunk, amíg zavarosságot észlelőnk. 100 ml Úikló-rmetán hozzáadása után az elegyet -összerázzuk.- A szerves fázist elválasztjuk, és az a) lépésből származó dikíórmetános fázissal egyesítjük. Ezt a műveletet, például háromszor megismételjük. A szerves fázisokat szarjuk, és egyesítjük,
c) A vizes fázist nátrium-hidroxid hozzáadásával pH 10 értékre állítjuk be. Diklőrmetán hozzáadása után az elegyet összerázzuk. Ezután a szerves fázist elv-á- 6 lasztjuk,. szűrjük» és a többi szerves fázissal összekeverj ük. A vizes fázist nátriumhidroxiddal pH 13 értékre állítjuk, és az. exlrahálást díkíórmetánnaí megismételjük,
d) Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. Olajos, barna anyagot kapunk.
B) frísz(Í~AzirídiniI)foszfin-szn.lflddal való reagálíatás
Áz alkaloid-maradékot díkló-rmetánban oldjuk, és triszfl-azindiniljfoszfin-szuífldot adunk hozzá. Az elegyet 80 °C-on 2 órán keresztül visszafolyató· hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a reakeiöelegy kitisztul. Ezután az elegyet szűrjük, és a szőrletet néhányszor, például háromszor vagy többször 250 ml vízzel mossuk váíasztótölcsérben.
C) Reakció HCMel
A mosott oldatot üveg főzőpohárba visszük át, keverjük, és HCÍ gázzal telítjük, a hidrokiorid komplex kicsapódik, Á kicsapódott terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, majd vízben oldjuk.
Az 1. példa szerint előállított reakeiótermék í.;D50 értéke patkányban 485 mg/kg volt. Egéren és patkányon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti termék a tirausz hormonszabályozását módosítja, és iimozinszerű aktivitással rendelkező anyagok szintézisét indukálja timusz-írtott állatokban. Ez a hatás dózistól függő. A készítmény akár 50%-kal is növeli a T-limfoeiták számát a perifériás vérben (4,04 ± 0,43 x 10^/liter kezelés előtt; 6.24 ± 0,73 x lOrí'iiier kezelés után), módosítja a behatoló antigénnel szembeni' hurnorális immunválaszt és a lépsejtek természetes ÖMsejt aktivitását (198,20 ± 17,69%» szemben a kontroli csoportban mért 71,50 ± 9,10%-kaí}, és fokozza a fehérvérsejtek interferon-felszabadító hatékonyságát állatkísérletekben. Az állatkísérletek eredményeit klinikai megfigyelések is megerősítik. Tehát az Immunológiai paraméterek javulása rákos betegekben is megfigyelhető volt.
Az 1. példa szerinti készítményt körülbelül 5 mg/70 kg testtömeg dózisokban alkalmazhatjuk profilaktikus és immunológiai célokra. Rák kezelésére előnyösen 5 mg keszítmény/20 kg testtömeg dózist alkalmazunk.
2. példa
H F L € Οngerprí ntek
A meghatározást ionpáros fordított fázisé kromatográfiával hajtottuk végre gradiens üzemmódban, és spektrálls. méréssel, DAD detektort alkalmazva 285 nm-en.
Ugyanakkor referencia alkaloidok alkalmazásával is elkészítettük a krómét©grammokat. Ezenkívül HPLC-MSD analízist végeztünk, ami azt mutatta, hogy nincs egyéb csúcs jelen a fenti alkaloidokon kívül. Az. 1. és 2, ábra szerinti HPLC diagramokat az alábbi kísérleti körülmények között kaptak.
Kromafográfias^azamétcFek:
oszlop: LiCbrospher 60 RP Seleet B, 5 pm, 125 x 24 mm belső átmérő (ID) eiuens;
A) 200 ml aoetonitril + 800 ml víz + 1,5 g hexánszulfonsav + 0,3 ml 85%-os foszforsav
ö). 900 ml acetonitril -r 100 ml víz + 1. ,5 g hexánszulfonsav 4 0,3 ml 85%-os foszforsav gradiens: 5 pere ízokratikusan 100% A-vál B növelése 40%-ig 24 pere alatt B növelése 1 OOH-ig 1 pere alatt 5 pere 100% B~vel perc ekvilíbrálás 100% Á-val detektálás: UV fény 285 nm-en elaátum áramlási sebessége: 1 ml/per-c, leállítás 35 pere után injektált térfogat: lö μΐ
Miniakészités.:
Reakció előtti exíraktum (1. ábra): 25 mg alkaloidot 40 ml metanolban oldunk ultrahangos kezeléssel, 50 rrd-re töltjük fel, és membránszűrőn átszűrjük. Reakeiótermék (2. ábra): a reakciótermeket hidroklorid-sóvá alakítjuk, 1 mg/ml koncentrációban vízben oldjuk, és pH '2,5 - 6,5 értékre állítjuk be.
Az alábbi példákban ismertetjük az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület (továbbiakban UkrahA) különféle alkalmazásait.
L és IL típusú csontritkulás
L és IL típusú csontritkulásban szenvedő 30 beteget kezeltünk ükraín^-nal. 5 mg dózisokat adtunk intravénásán 1 mg/ml koncentrációban, minden esetben hetente egyszer, 10 héten át. A gyógykezelés folyamatát hematológiai és biokémiai paraméterek meghatározásával és a szérum. FSH, LH és prolaktin koncentrációk mérésével határoztuk meg. A szérumban és vizeletben mértük a kalcium- és foszforkoncentrációt, 3 hónapon keresztül tartó kezelés után javulást találtunk a klinikai képben, és fokozott fizikai aktivitást találtunk minden beteg esetén. A kezelés során nem észleltünk káros reakciókat.
4. példa
Osteogeuesís imperfeeta
1. típusú osteogenesís imperfecta-t diagnosztizáltunk egy 14 éves no betegben. A röntgenkép -diffúz osíeoporosist mutatott, és kék szem fehérjét, tejfogakat {dentlogenesis imperfecta), kúpos mellkast, oldalirányú gerincferdülést és izomhipotenzlót tapasztaltunk, A betegnek Ukrain®-t adagoltunk intravénásán 5 mg dózisban hetente egyszer. Három hónapos terápiás ciklust végeztünk, a ciklusok között szünetet tartottunk. A kezeléssel szignifikáns javulást értünk el az izomfunkcióban; a szemfehérje és a fogak ismét fehérek lettek. A gerincferdülés javult, és a terápiás fizikai gyakorlatokat jelentősen fokozni lehetett a nagyobb terhelési kapacitás következtében, A beteg teste ismét arányos lett, A testtömeg és a testméret normális lett korának megfelelően. A röntgenképek a csontszerkezet helyreáilását mutatták; a rötúgenképekhen már nem lehetett látni a csontritkulás kimutatható jeleit,
5. példa
Gsigo 5y a-artferi fis
Egy 71 éves nő beteg súlyos fájdalmakról panaszkodott az alhat! tájékon, az L} és L3 régióban, és mozgása korlátozott volt, A beteget Ukrain®-na,l kezeltük 5 mg dózisban, amelyet intravénásán, adagoltunk hetente egyszer, és felületileg borogatást alkalmaztunk 4 heten keresztül. A beteg állapota javult, A mozgásképesség teljesen helyreállt.
ó;_x?élda
Féké íves e d ő bő rs é r« 1 és
Egy '7 éves fiúgyermeken nagyméretű, fekélyesedö posztoperatív hőrsérnlés volt a lapocka bal régiójában, A seb fúl nagy volt ahhoz, hogy plasztikai sebészetet alkalmazzunk, A beteget UkranK-t tartalmazó borogatással kezeltük felületileg 12 héten át. A seb jelentősen javult. A fekély visszahúzódott és nem fejlődött ki gyulladás a továbbiakban.
Asztmás allergia ~ 9 Egy 12 éves fiú betegben köhögéssel és asztmatikus rohamokkal járó, súlyos allergiái figyeltünk meg, A kezelést Ukraín^'-nal végeztük 5 mg napi dózisban 3 héten át, A beteg állapota ezután drámaian javult, és jelenleg gyögyultnak tekinthető. <k&éMa
Te j allergia
Egy 12 éves fiú beteg súlyos tej allergiában szenvedett, allergiás rohamokat váltott ki már a tejet tartalmazó élelmiszer, például csokoládé is. A betegnek Ukrain®-t adagoltunk inlramuszkulárisan minden második nap 2 héten keresztül. A beteg állapota jelentősen javult. A beteg jelenleg gyógy altnak tekinthető,
9. példa
Allergia macskára
Egy 9 éves lány beteg allergiás volt macskákra, amely súlyos asztmatikus rohamokat okozott, A beteget Ukrain^-nal kezeltük 5 mg dózisban kétszer hetente, Á beteg állapota javult és most gyögyultnak tekinthető.
10. példa
Herpes zoster
Egy 64 éves nő betegben kiújuló Herpes zoster fertőzést diagnosztizáltunk. Tipikus hólyagokat találtunk egy behasadás mentén a Tba-Tti* régióban, fekél/yesedéssei. Az IJkrain'M intravénásán adagoltuk 5 mg dózisban hetente kétszer 8 héten át, 4 éve nem tapasztaltunk krójuíást..
Il:...pólda
Hepatitis C
Egy 42 éves férfi beteg, aki krónikus hepatitis € fertőzésben szenvedett (HCVRNS pozitív és HCV 1b genotípus) fáradtságról panaszkodott, ami fájdalommal és fizikai gyengeséggel társult. A betegnek ükraitfe'-t adagoltunk intravénásán 5 mg dózisban hetente kétszer 5 héten ál. A kezelés eredményeként a beteg fájdalommentessé vált, általános állapota javult, és fizikai ereje növekedett. A beteg most HCV-RNS negatív.
- 10 12, példa
Allergia
A, N. beteg, 12 éves, súlyos allergiás rohamai vannak köhögéssel, beleértve asztmás tüneteket is. A beteget ükraín^-nal kezeltük orálisan 5 mg/nap dózisban, 4 hét múlva a betegnél drámai javulás jelentkezett, és nem fordult -elő több roham.
:iv seb (bőrsérülés fekéllyel)
S. D. beteg, 7 éves, nagyméretű bőrsérűiés a bal váll régióban, műtétet követően. A bőrsérűiés túl nagy ahhoz, hogy plasztikai helyreállítást lehessen végezni. A beteget lokálisan kezeltük Ukrain^ borogatásokkal 3 hónapon keresztül, A bőrsérűiés mérete jelentősen csökkent. Nem tapasztalható fekély, sem gyulladás..
14. példa
H. J. beteg, 68 eves, nehezen jár, kimerültség. Alapos klinikai és laboratóriumi vizsgálatok után 1. típusú, osteoporosist diagnosztizáltunk, Ukraln^-nal végzett lö hetes kezelés után (5 mg Intravénásán hetente) a beteg viszonylagos javulást érzett, amit a laboratóriumi eredmények jelentős változása is bizonyított a csontsűrűségre, kalcium- és hormonszintre vonatkozóan.
Övsömör
K. R. beteg, 37 éves, 7 éves korában báráuybimlöje volt, most tipikus fájdalmas bőrkiütései vannak a bordák mentén - övsömör (Herpes zosíer), 5 mg Ukrain^-nal intravénásán hetente kétszer 4 héten keresztül tartó kezelés után nem tapasztaltunk kíújulást 6 éven keresztül.
Hepatitis δ
G. HL beteg, 48 éves, gyengeség, fáradtság, és életkedv csökkenése. Alapos klinikai és laboratóriumi kivizsgálást követő diagnózis; krónikus hepatitis B, HBj-Ag pozitív, növekedett enzimszintek a vérben. 5 mg Ukrahfo-nal intravénásán hetente egyszer 3 hónapon keresztül tartó kezelés után nyilvánvaló szubjektív javulás jelentkezett, és fokozódott a vitalitás. A laboratóriumi vizsgálatokban a virusterhelés szignifikáns csökkenését és az enzimszintek normalizálódását mutatták.
17. példa smás betegségek, esnut-arthritis
I. N. beteg, 71 éves, súlyos hátfájás az L1-L3 régióban, korlátozott mozgással.. Alapos klinikai és radiológiai kivizsgálás utáni diagnózis: csont-arthritis (artbrosis). Kezelés; Ukrain®, 5 mg intravénásán kétszer hetente 6 héten át. A fájdalom nyilvánvalóan csökkent, a beteg mozgástartománya növekedett a referencia tartományhoz viszonyítva.
8. néIda
éves, komplex gócos epilepsziás rohamok a tünetek súlyosbodásának tendenciájával. Fenitoin adagolása nagy dózisokban mellékhatásként adenopátiát eredményezett, lö mg Ukrain®'-nal intravénásán hetente kétszer 6 héten keresztül történő kezelés után jelentős tünetesökkenést tapasztaltunk, a rohamok ritkábbá és kevésbé súlyossá váltak. Az epilepsziaeUeaes gyógyszereket sokkal alacsonyabb dózisokban lehetett alkalmazni.
Szkierózis
M. G. beteg. 36 éves, megmagyarázhatatlan gyengeséget érez a lábaiban, és ezután szédülést. Az epizódok közötti intervallumok rövidülnek. Alapos kivizsgálást követően szklerőzis multiplexet diagnosztizáltunk, A fizikai terápia sikertelen volt. 5 mg ükrain4'-nal intravénásán hetente kétszer 4 hónapon át történő kezelés után növekedett az. intervallumok hossza a rohamok között, a beteg lábait erősebbnek érezte, és nem panaszkodott szédülésről.
1. N. beteg, súlyos sebhely a has tájon, hasműtét után. 5 mg Ukraín^-nat intravénásán, kétszer hetente, 4 héten keresztül és lokálisan borogatással történő kezelés után nyilvánvaló pozitív kozmetikai hatást jegyeztünk fel.
>élda
B. N. beteg, 24 éves, évente visszatérő influenza fertőzése vau, egyes esetekben tüdőgyulladással. ükrain®~t alkalmaztunk profilaktikus intézkedésként: 5 mg intravénásan, hetente kétszer, teljes dózis 50 mg a járvány kitörését megelőző időszakban. A beteg most 4 éve betegségmentes,
22. példa
IL típusú diabetes meííitus
B. L. beteg, 62 éves, tt típusú diabetes mellitnsban szenved (nem inzulinfüggő diabetes), a beteget naponta 10 mg glipiziddel (szulfoniikarbamidok csoportjába tartozó cukorbetegség elleni szer) kezelték. A betegnek magas vérnyomása volt, túlsúlyos volt diéta ellenére, fáradtságról, gyors kimerülésről és kis vitalitásról panaszkodott, 5 mg Ukrain^-naí intravénásán hetente kétszer, 2 hónapon keresztül végzett kezelés után a beteg általános állapota nyilvánvalóan javult, vitalitása fokozódott, testtömege csökkent. A glipiziddel való kezelést fokozatosan megszakítottuk, és a beteg most jól érzi magát.
23. példa
Re&abíliíáeió
O. L. beteg, 74 éves, bal csípőízületi törése volt. Egy súlyos, több órán keresztül tartó operáció után, amelyben ízület implantációt végeztek, a beteg ágyhoz kötött maradt. 5 mg ükrain^-nal intravénásán hetente kétszer, 6 héten keresztül végzett kezelés után a beteg általános állapota nyilvánvalóan javult, és a rehabilitációs periódus jelentősen lerövidült.
íaíiergsa
V. P. beteg, 8 éves, csokoládéra allergiás. 5 mg ükratn^'-nal orálisan hetente háromszor. 4 héten keresztül végzett kezelés után az allergiás rohamok nem jelentkezrek.
25. példa
J. R. beteg, 78 éves, epekővel és epehólyag gyulladással műtötték (ehoieeystectárnia). Á műtétet kővetően Vkrain^-t kapott orálisan, 5 mg dózisban, háromszor hetente, 2 héten keresztül. Gyors és problémamentes felépülést tapasztaltunk, komplikációk nélkül. A beteget a kórházból a vártnál hamarabb bocsátottuk el.
- 13 Az összes fenti alkalmazás, amelyet a 3-25. példába ismertettünk, sikeresen végrehajtható - noha bizonyos esetekben valamivel kisebb hatékonysággal - az AT 377988 számú szabadalmi iratban ismertetett vegyületekkel ís.

Claims (12)

Szabadalm i i génypontok
1. Eljárás alkaloidok reagáltatására, amelynek során
a) legalább egy alkaloidot a Cóe/üfonfoín ma/ss L alkaloidjai közűi megválasztva, egy foszforszármazékkal szerves oldatban, megemelt hőmérsékleten., különösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltam reakció-termékei állítunk elő, ahol a foszforszármazék legalább egy aziridinesoportot tartalmaz, és
b) az a) lépésben kapott reákcioterméket mossuk;
azzal jellemezve,, hogy a- reakcióterméket vízzel mossuk,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foszforszármazék a trisz(l-aziridinüjfoszfin-szulfíd (CAS 52-24-4).
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy alkaloidok elegyét reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer a diklórmetán.
5. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióterméket sóvá, különösen vizoldható sóvá. alakítjuk a mosási, művelet után.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a. sö egy klorid.
7. Alkaloid reakciótermék, amely az l~ő. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítható elő, ahol a vízzel történd mosási művelet után jelenlévő reakciótermék
a) egy tercier alkaloid, a Chetidoni&m m&jas L alkaloidjai közül megválasztva, legalább egy aziridinesoportot tartalmazó foszforszármazékkal való reakciójával kapott alkaiöídsxármazéköt tartalmaz;
b) olyan tulajdonságú, hogy szignifikánsan, előnyösen lő-l ó-szörősen nagyobb mértékben segíti -elő a soron következő konverziót vizoldható sóvá, a szerves oldószerrel történő mosással kapott alkaloid reak-clőtermékhez viszonyítva;
c) vízben oldódó toxikus alkaloidoktól vagy a foszforszármazék bomlástermékeitől mentes, vagy csökkent mennyiségben tartalmazza azokat.
- 14
8. A 7. igénypont szerinti alkaloid reakciőtennék, amely alkaíoidszármazékot vízben oldható formában, előnyösen hldroklortd só formájában tartalmazza.
9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti alkaloid reakeiótermék, amelyben az alkaloidok legalább egyikét kelidonin, proíopin, sztilopin, allokriptopin, homókelidonin, szanguinarin, kelamidin, kelamin, L-szpartein es oxikelidonin közöl választjuk.
lö.
A 7~9, igénypontok bármelyike szerinti alkaloid reákcíótermék gyógyszerhatóanyagként tör ténő al kaim azásra.
11. A 7-9. Igénypontok bármelyike szerinti alkaloid reákcíótermék alkalmazása rák, immun-betegségek, metabolikas betegségek, allergiák, csontritkulás, vírusfertőzések, bőrtumorok, reumás betegségek, epilepszia és szklerózis multiplex közül választott állapotok, betegségek vagy szervi működési zavarok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására,
12. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti alkaloid reakció termék alkalmazása sebhelyek és posztoperatív sérülések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
HU0402365A 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments HU229688B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0402365A2 HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
HU229688B1 true HU229688B1 (en) 2014-04-28

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402365A HU229688B1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Country Status (39)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (hu)
EP (1) EP1443943B1 (hu)
JP (1) JP2005509006A (hu)
KR (1) KR100849488B1 (hu)
CN (1) CN100436462C (hu)
AR (1) AR037527A1 (hu)
AT (1) ATE485826T1 (hu)
AU (1) AU2002346888B2 (hu)
BR (1) BR0214173A (hu)
CA (1) CA2465723C (hu)
CH (1) CH695417A5 (hu)
CO (1) CO5580784A2 (hu)
CR (1) CR7340A (hu)
CU (1) CU23451B7 (hu)
CY (1) CY1111139T1 (hu)
DE (1) DE60238134D1 (hu)
DK (1) DK1443943T3 (hu)
EA (1) EA007097B1 (hu)
EC (1) ECSP045107A (hu)
ES (1) ES2353207T3 (hu)
GE (1) GEP20053701B (hu)
HK (1) HK1054041A1 (hu)
HR (1) HRP20040430A2 (hu)
HU (1) HU229688B1 (hu)
IL (2) IL161766A0 (hu)
IS (1) IS2812B (hu)
MA (1) MA26232A1 (hu)
MX (1) MXPA04004643A (hu)
NO (1) NO334701B1 (hu)
NZ (1) NZ532941A (hu)
PL (1) PL212111B1 (hu)
PT (1) PT1443943E (hu)
RS (1) RS51219B (hu)
SA (1) SA02230496B1 (hu)
TN (1) TNSN04084A1 (hu)
TW (1) TWI262080B (hu)
UA (1) UA76535C2 (hu)
WO (1) WO2003041721A1 (hu)
ZA (1) ZA200403371B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU368254A1 (ru) * 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) * 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
CU23451B7 (es) 2009-10-16
RS51219B (sr) 2010-12-31
HK1054041A1 (en) 2003-11-14
PT1443943E (pt) 2010-12-03
NZ532941A (en) 2006-08-31
IS7245A (is) 2004-04-30
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
IS2812B (is) 2012-11-15
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
CN100436462C (zh) 2008-11-26
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
IL161766A0 (en) 2005-11-20
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
ECSP045107A (es) 2004-06-28
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
NO20041845L (no) 2004-06-25
PL368879A1 (en) 2005-04-04
CH695417A5 (de) 2006-05-15
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
TWI262080B (en) 2006-09-21
CR7340A (es) 2004-12-06
AR037527A1 (es) 2004-11-17
UA76535C2 (en) 2006-08-15
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
CN1422859A (zh) 2003-06-11
GEP20053701B (en) 2005-12-12
RS40804A (en) 2006-12-15
CA2465723C (en) 2010-01-05
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
BR0214173A (pt) 2004-09-28
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
PL212111B1 (pl) 2012-08-31
ZA200403371B (en) 2005-05-04
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
NO334701B1 (no) 2014-05-12
HRP20040430B1 (hu) 2012-11-30
IL161766A (en) 2009-11-18
HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014014530A1 (en) Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity
KR20080016989A (ko) 환자 또는 대상의 의학적 처방에 대한 순응도를모니터링하는 방법, 및 그 방법에 이용되는 포뮬레이션
JPS63284126A (ja) 糖尿病治療剤
HU229688B1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
EA024071B1 (ru) Способы получения, фармацевтические композиции и способы применения твёрдой формы v вещества xlf-iii-43
HU206633B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for treating arthritis containing somatostatine analogues or derivatives thereof
US6465476B1 (en) Immuno-modulator exhibiting antimicrobial and anti-mycrobacterial activities, method for producing the same and pharmaceutical preparation
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
PT86061B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina
JP3689735B2 (ja) 抗ウイルス剤
CN114848694B (zh) 八宝丹在制备用于治疗慢性肾脏病的药物中的用途
CN1169579C (zh) 以c60为载体的骨靶向治疗药物c60－aedp及其用途
CN101831004A (zh) 透明质酸锶盐系列化合物及其制备方法以及在医药中的应用
CN100340243C (zh) 亚硒酸钠在制备骨性关节炎药物中的应用
KR20060131928A (ko) 새로운 2-(알파-엔-펜타노일)벤조에이트들과, 그들의제조와 사용
JPH0643337B2 (ja) コリン・アセチル転移酵素活性賦活剤
JP2008542369A (ja) Ａｖｒ１１８を用いて苦痛緩和医療を提供する方法
JPH07165577A (ja) ３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物並びに該化合物を主成分とする肝障害の予防及び治療剤
JPS63295579A (ja) 骨粗鬆症治療剤
JPS5888315A (ja) 新規薬剤組成物
CN1706853A (zh) 生物碱反应工艺以及反应产物的效用
JPH07165576A (ja) ３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物を主成分とするｃ型ウイルス性肝炎の予防及び治療剤