[go: up one dir, main page]

HUP0402365A2 - Eljárás alkaloidok reagáltatására, és a reakciótermékek alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására - Google Patents

Eljárás alkaloidok reagáltatására, és a reakciótermékek alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0402365A2
HUP0402365A2 HU0402365A HUP0402365A HUP0402365A2 HU P0402365 A2 HUP0402365 A2 HU P0402365A2 HU 0402365 A HU0402365 A HU 0402365A HU P0402365 A HUP0402365 A HU P0402365A HU P0402365 A2 HUP0402365 A2 HU P0402365A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkaloids
reaction product
alkaloid
water
patient
Prior art date
Application number
HU0402365A
Other languages
English (en)
Inventor
Wassyl Nowicky
Original Assignee
Wassyl Nowicky
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wassyl Nowicky filed Critical Wassyl Nowicky
Publication of HUP0402365A2 publication Critical patent/HUP0402365A2/hu
Publication of HU229688B1 publication Critical patent/HU229688B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G5/00—Alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/564—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás alkaloidok reagáltatására foszforszármazékhozzáadásával az alkaloidok szerves oldatához, amely szerves oldat azalkaloidok reakciótermékeit és a foszforszármazék elreagálatlanmaradékát tartalmazza, majd a reakciótermék vizes mosásával. A kapottreakciótermékek gyógyszerként alkalmazhatók. Ó

Description

ρο t Ο*5 65
100492-4505 SI
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
ELJÁRÁS ALKALOIDOK REAGÁLTATÁSÁRA, ÉS A REAKCIÓTERMÉKEK ALKALMAZÁSA GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY
ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya új eljárás alkaloidok foszforszármazékokkal való reagál tatására, valamint a kapott reakciótermékek alkalmazása.
A találmány hátterét az alábbiakban ismertetjük.
Az alkaloidok idegen organizmusokban kifejtett biológiai aktivitásukról ismertek. Például a Chelidonium május L. tejes nedve (vérhullató fecskefű) régóta ismert a népi gyógyászatban szemölcs kezelésére. A Chelidonium május L. több, mint 30 alkaloidot tartalmaz, ezek egyike a kelindonin, amely az összetételnek 80%-át teszi ki.
Ha egy citosztatikus és/vagy karcinogén foszforszármazékot adunk az alkaloidokhoz, a kapott szintézistermékek kevésbé toxikusak, mint a kiindulási anyagok, azonban bizonyos rákos sejtvonalak ellen citotoxikus aktivitást mutatnak. A DE 2028330 és US 3865830 számú szabadalmi iratokban ismertetik tiofoszforamid-izokinolin adduktumok előállítását Chelidonium május A-bői származó bizonyos alkaloidok trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal való reagáltatásával szerves oldószerben.
Az AT 354644 és AT 377988 számú szabadalmi iratokban eljárásokat ismertetnek alkaloidok foszfor származékai előállítására karcinosztatikus foszforvegyületekkel történő reagáltatással, amelyeket sóvá való átalakítással vízoldható formában állítanak elő. Az ismertetett eljárások hátránya, hogy a reakciótermékek vízoldható sóvá való átalakítása nem teljes, és a reakciótermékek túlnyomó része vízben oldhatatlan marad.
- 2 Az US 5981512 számú szabadalmi iratban az AT 377988 és AT 354644 számú szabadalmi iratokban ismertetett anyagok alkalmazását írják le sugárkárosodás kezelésére.
A fenti szabadalmi iratokban ismertetett vegyületek különböző citosztatikus és karcinosztatikus aktivitással rendelkeznek. Az alkaloidok elegyei, és különösen a Chelidonium május L. teljes alkaloidösszetétele különösen ígéretesnek bizonyult gyógyászatilag, az utóbbi farmakológiai aktivitását számos vizsgálatban bizonyították rák kezelésében. Azt találták, hogy a készítmény összetétele fontos a klinikai hatás szempontjából. Fitokémiai és fitoterápiás ismeretek alapján feltételezik, hogy nemcsak az egyes komponensek, hanem a reagáltatott alkaloidok teljes elegye rendelkezik a gyógyászati hatással.
A reakcióba nem lépett reagens maradékát a reakció végeztével eltávolítják a reakcióelegyböl. Mivel a trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid szerves oldószerekben, például benzolban, éterben vagy kloroformban oldódik, az ismert eljárásokban a nem reagált trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid reakcióelegyböl való eltávolítását a reakciótermékek éterrel történő mosásával kívánták megoldani.
Az alábbiakban a leírás ábráit ismertetjük röviden.
Az 1. ábrán látható a Chelidonium május L. gyökeréből származó jellegzetes teljes alkaloid összetétel HPLC diagramja.
A 2. ábrán látható az 1. példa szerinti készítmény HPLC fingerprintje.
A 3. ábra mutatja a reagensként alkalmazható különféle foszforszármazékokat.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük.
A találmány célja új eljárás kidolgozása volt alkaloidok foszforszármazékokkal alkotott reakciótermékeinek előállítására, amely eljárás elősegíti az alkaloidok vízoldható formába való átalakítását. Közelebbről, a találmány célkitűzése az volt, hogy a választott alkaloidokon kívül a Chelidonium május L. összes alkaloidját is átalakítsuk, és olyan gyógyászati készítményt kapjunk, amelynek toxicitása alacsony, és a lehető legszélesebb hatásspektrummal rendelkezik.
- 3 A fenti célkitűzést az 1. igénypont szerinti jellemzőkkel értük el. A találmány további és előnyös kiviteli módjait az aligénypontok tartalmazzák.
A találmány szerinti eljárás értelmében egy alkaloidot vagy alkaloidelegyet szerves oldószerben foszforszármazékkal reagáltatunk, majd a reakcióterméket vízzel mossuk. A foszforszármazék előnyösen legalább egy aziridincsoportot tartalmaz. A mosott reakcióterméket ezután vízoldható formává alakíthatjuk. A foszforszármazék, különösen abban az esetben, ha toxikus, előnyösen vízoldható.
A vízzel történő mosásnak köszönhetően az előállítási eljárás lényegesen leegyszerűsíthető, mivel nincsen szükség biztonsági óvintézkedésekre az éter robbanásveszélyes volta miatt. Ennek következtében az eljárás problémamentesen kivitelezhető ipari méretekben is. Ezenkívül a reakciótermék összetétele, amely a gyógyászati hatás szempontjából meghatározó, a mosási folyamattal megváltozik, mivel a folyadék-folyadék megosztással a vízoldható komponensek a reakciótermékből kioldódnak, és azokat eltávolítjuk. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a víz katalitikus hatást is kifejt a reakciótermékekre és úgy befolyásolja a szintézissel kapott termék összetételét és szerkezetet, hogy 10-15-szőr több reakcióterméket lehet vízoldható formává alakítani, mint abban az esetben, ha a mosást szerves oldószerrel végezzük.
A vizes mosás a reakcióterméket olyan állapotba hozza, amely lényegesen megkönnyíti annak vízoldható formává történő átalakítását. Ez az intézkedés ezért mind a Chelidonium május L. alkaloidjaira, mind az egyéb forrásokból származó alkaloidokra is megfelelő. A találmány szerinti eljárás például alkaloidok az AT 377988 számú szabadalmi irat 1. igénypontjában leírt karcinosztatikus foszforvegyületekkel való reakcióira is alkalmazható, a foszforszarmazékok a 3. ábrán láthatók, különösen alkalmasak azok, amelyek aziridincsoportot tartalmaznak.
A megfelelő szerves oldószer bármely olyan szer lehet, amelyben a reagáltatni kívánt alkaloidok oldódnak. Az alkaloidokat például diklórmetánban vagy kloroformban oldhatjuk.
- 4 Az alkaloidok reakciója magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén megy végbe.
A reakcióterméket előnyösen vizes mosás után alakítjuk át vízoldható formává. Ezt az AT 377988 és AT354644 számú szabadalmi iratokban ismertetett eljárással összhangban, különösen hidrokloridokká történő átalakítással végezhetjük, oly módon, hogy a mosott reakciotermek szerves oldószeres oldatán HC1 gázt vezetünk át, vagy az oldathoz HC1 oldatot adunk, amiután a hidrokloridok kicsapódnak. A reakciótermék vízoldható sója megfelel injekciós oldatokban történő alkalmazásra.
A találmány egyik kiviteli módja szerint a reakciót trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal (CAS No. 52-24-4) hajtjuk végre, amely a gyógyszerkönyvben tiotepa néven is ismert. További szinonimák a ledertepa, Onco tiotepa, TESPA, tespamin, tiofoszfamid, tio-TEPA, tiotrietilénfoszformaid, tifozil, triaziridinilfoszfin-szulfid, N,N',N-tri-l ,2-etándiilfoszforotioin-triamid, N,N',N-tri(1,2-etándiil)tiofoszforamid, tri(etilénimino)tiofoszforamid, N,N',N-trietiléntiofoszforamid, trietiléntiofoszfortriamid, m-trietiléntiofoszforamid, m-trisz(aziridin-l-il)foszfin-szulfid, trietiléntiofoszforamid, trisz(l-aziridinil)foszfinszulfor, trisz(etilénimino)tiofoszfát, TSPA és WE 45312.
A találmány egy további kiviteli módja szerint a Chelidonium május L. alkaloidjainak extraktumát, adott esetben az összes alkaloidot szerves oldószerben trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal reagáltatjuk, és a kapott reakcióterméket, amely adott esetben komplexként van jelen, ezután legalább egyszer vízzel mossuk. Mivel a trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid vízben bomlik, a trisz(l-aziridiniljfoszfin-szulfid feleslegben lévő, átalakulatlan maradékát a reakció után eltávolíthatjuk a szerves fázisból ezzel a művelettel. A reakcióterméket tartalmazó szerves oldatot előnyösen néhányszor mossuk, és minden egyes alkalommal vízzel telítjük. Közelebbről előnyös, ha a mosást addig ismételjük, amíg az erősen toxikus trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid feleslegét teljesen eltávolítottak a reakciótermékböl.
Ezenkívül a toxikus alkaloidokat, amelyek gyógyászati alkalmazás esetén hozzájárulnak a káros reakciókhoz, és még májcirrózist is okozhatnak, a szinte
- 5 ziselegy vizes fázisából eltávolítjuk, vagy koncentrációjukat csökkentjük. Ames teszt segítségével kimutattuk, hogy a találmány fenti kiviteli módja szerint előállított reakciótermék nem mutagén.
A kapott reakciótermék alkaloidoknak az alkaloidok trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal alkotott nagy móltömegű reakciótermékeivel és a trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid bomlástermékeivel alkotott komplex alkaloidelegye. A szintetikus eljárás eredményeként az alkaloidok oldhatósága megváltozik. A tercier alkaloidok koncentrációja növekedik, míg a kvaterner alkaloidoké csökken. A reakciótermék egy komplex, amely körülbelül 60 - 70% Chelidonium alkaloidot tartalmaz körülbelül 30 - 40% trisz(l-aziridinil)foszfinszulfiddal kapott reakció-termékkel együtt.
A tercier Chelidonium alkaloidok a komponensek fő tömegét jelentik. Például a szintéziselegy az alábbi tercier alkaloidokat tartalmazhatja: kelidonin, protopin, sztilopin, allokriptopin, cc-homokelidonin, kelamidin, kelamin, L-szpartein, kelidimerin, dihidroszanguinarin, oxiszanguarin, oxikelidonin és metoxikelidonin.
A kvaterner alkaloidokat (például berberint) lényegében eltávolítjuk a vizes mosással a szintéziselegyből, folyadék-folyadék megosztással. Ezenkívül a fent említett reakciókörülmények között a berberin ezen kívül nem alkot vegyületet a trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal.
A fenti módon kapott reakciótermék jobb gyógyászati hatásspektrummal rendelkezik, mint az éteres mosással kapott reakciótermék. A rákos sejteket apoptózissal megsemmisíti, azonban a legtöbb ismert citosztatikus szerrel ellentétben nem károsítja az egészséges sejteket. Ez a kezelés során a találmány szerinti készítmény jó toleranciáját eredményezi, és általában profilaktikus alkalmazásra megfelel. Kezelése könnyű, és nem fejt ki jelentős mértékű káros reakciót terápiás dózisokban. A gyógyászati hatásért a szintéziselegyben lévő anyagok közötti kölcsönhatás felelős.
A Chelidonium május L. összes alkaloidjának reakcióterméke a metabolizmus szabályozásában fejti ki biológiai hatását, és metabolikus betegségek, például csontritkulás, továbbá reumás betegségek, allergiák, vírusfertőzések, epilep szia, szklerózis multiplex, sebek, bőrtumorok és posztoperatív sebek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A Chelidonium május L. szárított gyökerének extraktuma alkalmazható előnyösen kiindulási anyagként a szintézishez. A gyökerekben nagyobb az alkaloidtartalom, mint a levélben vagy a szárban.
A szokásos gyógyászati segédanyagok, különösen az oldatok, például injekciós vagy infúziós oldatok vagy kenőcsök előállítására alkalmas segédanyagok, kompressziós vagy szuszpendáló anyagok alkalmasak a találmány szerinti eljárással előállított reakciótermékeket tartalmazó gyógyszerek előállítására. A találmányt az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1, példa
A) Alkaloidok extrahálása
a) 25 g alkaloidsó elegyet vízben szuszpendálunk és választótölcsérbe visszük át. 100 ml diklórmetán hozzáadása után a választótölcsert összerazzuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, és üveglombikba szűrjük át.
b) A vizes fázishoz 1 N nátrium-hidroxid-oldatot (pH 8-9) adunk, amíg zavarosságot észlelünk. 100 ml diklórmetán hozzáadása után az elegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, és az a) lépésből származó diklórmetános fázissal egyesítjük. Ezt a műveletet például háromszor megismételjük. A szerves fázisokat szűrjük, és egyesítjük.
c) A vizes fázist nátrium-hidroxid hozzáadásával pH 10 értékre állítjuk be. Diklórmetán hozzáadása után az elegyet összerázzuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, szűrjük, és a többi szerves fázissal összekeverjük. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal pH 13 értekre állítjuk, es az extrahalást diklórmetánnal megismételjük.
d) Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk. Olajos, barna anyagot kapunk.
B) trisz(l-Aziridinil)foszfin-szulfiddal való reagáltatás
Az alkaloid-maradékot diklórmetánban oldjuk, és trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfldot adunk hozzá. Az elegyet 80 °C-on 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a reakcióelegy kitisztul. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet néhányszor, például háromszor vagy többször 250 ml vízzel mossuk választótölcsérben.
C) Reakció HCl-lel
A mosott oldatot üveg főzőpohárba visszük át, keverjük, és HC1 gázzal telítjük, a hidroklorid komplex kicsapódik. A kicsapódott terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, szárítjuk, majd vízben oldjuk.
Az 1. példa szerint előállított reakciótermék LD50 értéke patkányban 485 mg/kg volt. Egéren és patkányon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti termék a timusz hormonszabályozását módosítja, és timozinszerű aktivitással rendelkező anyagok szintézisét indukálja timusz-írtott állatokban. Ez a hatás dózistól függő. A készítmény akár 50%-kal is növeli a T-limfociták számát a perifériás vérben (4,04 ± 0,43 x 109/liter kezelés előtt; 6,24 ± 0,73 x 109/liter kezelés után), módosítja a behatoló antigénnel szembeni humorális immunválaszt és a lépsejtek természetes ölősejt aktivitását (198,20 ± 17,69%, szemben a kontroll csoportban mért 71,50 ± 9,10%-kal), és fokozza a fehérvérsejtek interferon-felszabadító hatékonyságát állatkísérletekben. Az állatkísérletek eredményeit klinikai megfigyelések is megerősítik. Tehát az immunológiai paraméterek javulás rákos betegekben is megfigyelhető volt.
Az 1. példa szerinti készítményt körülbelül 5 mg/70 testtömeg- kg dózisokban alkalmazhatjuk profilaktikus és immunológiai célokra. Rák kezelésére előnyösen 5 mg készítmény/20 testtömeg- kg dózist alkalmazunk.
2. példa
HPLC fingerprintek
A meghatározást ionpáros fordított fázisú kromatográfiával hajtottuk végre grádiens üzemmódban, és spektrális méréssel, DAD detektort alkalmazva 285
- 8 nm-en. Ugyanakkor referenda alkaloidok alkalmazásával is elkészítettük a kromatogramokat. Ezenkívül HPLC-MSD analízist végeztünk, ami azt mutatta, hogy nincs egyéb csúcs jelen a fenti alkaloidokon kívül. Az 1. és 2. ábra szerinti HPLC diagramokat az alábbi kísérleti körülmények között kaptuk.
Kromatográfiás paraméterek:
oszlop: LiChrospher 60 RP Select B, 5 pm, 125 x 24 mm belső átmérő (ID) eluens:
A) 200 ml acetonitril + 800 ml víz + 1,5 g hexánszulfonsav + 0,3 ml 85%-os foszforsav
B) 900 ml acetonitril + 100 ml víz + 1,5 g hexánszulfonsav + 0,3 ml 85%-os foszforsav grádiens: 5 perc izokratikusan 100% A-val
B növelése 40%-ig 24 perc alatt
B növelése 100%-ig 1 perc alatt perc 100% B-vel perc ekvilibrálás 100% A-val detektálás: UV fény 285 nm-en eluátum áramlási sebessége: 1 ml/perc, leállítás 35 perc után injektált térfogat: 10 μΐ
Mintakészítés:
Reakció előtti extraktum (1. ábra): 25 mg alkaloidot 40 ml metanolban oldunk ultrahangos kezeléssel, 50 ml-re töltjük fel, és membránszűrőn átszűrjük.
Reakciótermék (2. ábra): a reakcióterméket hidroklorid-sóvá alakítjuk, 1 mg/ml koncentrációban vízben oldjuk, és pH 2,5 - 6,5 értékre állítjuk be.
Az alábbi példákban ismertetjük az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyület (továbbiakban Ukrain®) különféle alkalmazásait.
3. példa
I. és II. típusú csontritkulás
I. és II. típusú csontritkulásban szenvedő 30 beteget kezeltünk Ukrain®-nal. 5 mg dózisokat adtunk intravénásán 1 mg/ml koncentrációban, minden esetben hetente egyszer, 10 héten át. A gyógykezelés folyamatát hematológiai és biokémiai paraméterek meghatározásával és a szérum FSH, LH és prolaktin koncentrációk mérésével határoztuk meg. A szérumban és vizeletben mértük a kalcium- és foszfor-koncentrációt. 3 hónapon keresztül tartó kezelés után javulást találtunk a klinikai képben, és fokozott fizikai aktivitást találtunk minden beteg esetén. A kezelés során nem észleltünk káros reakciókat.
4. példa
Osteogenesis imperfecta
I. típusú osteogenesis imperfecta-t diagnosztizáltunk egy 14 éves nő betegben. A röntgenkép diffúz osteoporosist mutatott, és kék szemfehérjét, tej fogakat (dentiogenesis imperfecta), kúpos mellkast, oldalirányú gerincferdülést és izomhipotenziót tapasztaltunk. A betegnek Ukrain®-t adagoltunk intravénásán 5 mg dózisban hetente egyszer. Három hónapos terápiás ciklust végeztünk, a ciklusok között szünetet tartottunk. A kezeléssel szignifikáns javulást értünk el az izomfunkcióban; a szemfehérje és a fogak ismét fehérek lettek. A gerincferdülés javult, és a terápiás fizikai gyakorlatokat jelentősen fokozni lehetett a nagyobb terhelési kapacitás következtében. A beteg teste ismét arányos lett. A testtömeg és a testméret normális lett korának megfelelően. A röntgenképek a csontszerkezet helyreállását mutatták; a röntgenképekben már nem lehetett látni a csontritkulás kimutatható jeleit.
5. példa
Csigolya-arthritis
Egy 71 éves nő beteg súlyos fájdalmakról panaszkodott az alháti tájékon, az Li és L3 régióban, és mozgása korlátozott volt. A beteget Ukrain®-nal kezeltük 5 mg dózisban, amelyet intravénásán adagoltunk hetente egyszer, és felu letileg borogatást alkalmaztunk 4 héten keresztül. A beteg állapota javult. A mozgásképesség teljesen helyreállt.
6. példa
Fekélyesedő bőrsérülés
Egy 7 éves fiúgyermeken nagyméretű, fekélyesedő posztoperatív bőrsérülés volt a lapocka bal régiójában. A seb túl nagy volt ahhoz, hogy plasztikai sebészetet alkalmazzunk. A beteget Ukrain®-t tartalmazó borogatással kezeltük felületileg 12 héten át. A seb jelentősen javult. A fekély visszahúzódott és nem fejlődött ki gyulladás a továbbiakban.
7. példa
Asztmás allergia
Egy 12 éves fiú betegben köhögéssel és asztmatikus rohamokkal járó, súlyos allergiát figyeltünk meg. A kezelést Ukrain®-nal végeztük 5 mg napi dózisban 3 héten át. A beteg állapota ezután drámaian javult, és jelenleg gyógyultnak tekinthető.
8. példa
Tejallergia
Egy 12 éves fiú beteg súlyos tej allergiában szenvedett, allergiás rohamokat váltott ki már a tejet tartalmazó élelmiszer, például csokoládé is. A betegnek Ukrain®-t adagoltunk intramuszkulárisan minden második nap 2 héten kérészül. A beteg állapota jelentősen javult. A beteg jelenleg gyógyultnak tekinthető.
9. példa
Allergia macskára
Egy 9 éves lány beteg allergiás volt macskákra, amely súlyos asztmatikus rohamokat okozott. A beteget Ukrain®-nal kezeltük 5 mg dózisban kétszer hetente. A beteg állapota javult, és most gyógyultnak tekinthető.
10, példa
Herpes zoster
Egy 64 éves nő betegben kiújuló Herpes zoster fertőzést diagnosztizáltunk. Tipikus hólyagokat találtunk egy behasadás mentén a Th3-Th4 régióban, fekélyesedéssel. Az Ukrain®-t intravénásán adagoltuk 5 mg dózisban hetente kétszer 8 héten át. 4 éve nem tapasztaltunk kiújulást.
11, példa
Hepatitis C
Egy 42 éves férfi beteg, aki krónikus hepatitis C fertőzésben szenvedett (HCV-RNS pozitív és HCV lb genotípus) fáradtságról panaszkodott, ami fájdalommal és fizikai gyengeséggel társult. A betegnek Ukrain®-t adagoltunk intravénásán 5 mg dózisban hetente kétszer 5 héten át. A kezelés eredményeként a beteg fájdalommentessé vált, általános állapota javult, és fizikai ereje növekedett. A beteg most HCV-RNS negatív.
12. példa
Allergia
A. N. beteg, 12 éves, súlyos allergiás rohamai vannak köhögéssel, beleértve asztmás tüneteket is. A beteget Ukrain®-nal kezeltük orálisan 5 mg/nap dózisban. 4 hét múlva a betegnél drámai javulás jelentkezett, és nem fordult elő több roham.
13. példa
Posztoperatív seb (bőrsérülés fekéllyel)
S. D. beteg, 7 éves, nagyméretű bőrsérülés a bal váll régióban, műtétet követően. A bőrsérülés túl nagy ahhoz, hogy plasztikai helyreállítást lehessen végezni. A beteget lokálisan kezeltük Ukrain® borogatásokkal 3 hónapon keresztül. A bőrsérülés mérete jelentősen csökkent. Nem tapasztalható fekély, sem gyulladás.
- 12 - ......
14. példa
Csontritkulás
H. J. beteg, 68 éves, nehezen jár, kimerültség. Alapos klinikai és laboratóriumi vizsgálatok után I. típusú osteoporosist diagnosztizáltunk. Ukrain®-nal végzett 10 hetes kezelés után (5 mg intravénásán hetente) a beteg viszonylagos javulást érzett, amit a laboratóriumi eredmények jelentős változása is bizonyított a csontsűrűségre, kalcium- és hormonszintre vonatkozóan.
15. példa
Övsömör
K. R. beteg, 37 éves, 7 éves korában bárányhimlője volt, most tipikus fájdalmas bőrkiütései vannak a bordák mentén - övsömör (Herpes zoster). 5 mg Ukrain®-nal intravénásán hetente kétszer 4 héten keresztül tartó kezelés után nem tapasztaltunk kiújulást 6 éven keresztül.
16. példa
Hepatitis B
G. H. beteg, 48 éves, gyengeség, fáradtság, és életkedv csökkenése. Alapos klinikai és laboratóriumi kivizsgálást követő diagnózis: krónikus hepatitis B, HB3-Ag pozitív, növekedett enzimszintek a vérben. 5 mg Ukrain®-nal intravénásán hetente egyszer 3 hónapon keresztül tartó kezelés után nyilvánvaló szubjektív javulás jelentkezett, és fokozódott a vitalitás. A laboratóriumi vizsgálatokban a vírusterhelés szignifikáns csökkenését és az enzimszintek normalizálódását mutatták.
17. példa
Reumás betegségek, csont-arthritis
I. N. beteg, 71 éves, súlyos hátfájás az L1-L3 régióban, korlátozott mozgással, alapos klinikai és radiológiai kivizsgálás utáni diagnózis: csont-arthritis (arthrosis). Kezelés: Ukrain®, 5 mg intravénásán kétszer hetente 6 héten át. A fájdalom nyilvánvalóan csökkent, a beteg mozgástartománya növekedett a referencia tartományhoz viszonyítva.
18. példa
Epilepsziás roham
D. R. beteg, 46 éves, komplex gócos epilepsziás rohamok a tünetek súlyosbodásának tendenciájával. Fenitoin adagolása nagy dózisokban mellékhatásként adenopátiát eredményezett. 10 mg Ukrain®-nal intravénánasan hetente kétszer 6 héten keresztül történő kezelés után jelentős tünetcsökkenést tapasztaltunk, a rohamok ritkábbá és kevésbé súlyossá váltak. Az epilepsziaellenes gyógyszereket sokkal alacsonyabb dózisokban lehetett alkalmazni.
19. példa
Szklerózis multiplex
M. G. beteg, 36 éves, megmagyarázhatatlan gyengeséget érez a lábaiban, és ezután szédülést. Az epizódok közötti intervallumok rövidülnek. Alapos kivizsgálást követően szklerózis multiplexet diagnosztizáltunk. A fizikai terápia sikertelen volt. 5 mg Ukrain®-nal intravénásán hetente kétszer 4 hónapon át történő kezelés után növekedett az intervallumok hossza a rohamok között, a beteg lábait erősebbnek érezte, és nem panaszkodott szédülésről.
20. példa
Sebhelyek
I. N. beteg, súlyos sebhely a has tájon, hasműtét után. 5 mg Ukrain®-nal intravénásán, kétszer hetente, 4 héten keresztül és lokálisan borogatással történő kezelés után nyilvánvaló pozitív kozmetikai hatást jegyeztünk fel.
21. példa
Influenza
B. N. beteg, 24 éves, évente visszatérő influenza fertőzése van, egyes esetekben tüdőgyulladással. Ukrain®-t alkalmaztunk profilaktikus intézkedésként; 5 mg intravénásán, hetente kétszer, teljes dózis 50 mg a járvány kitörését megelőző időszakban. A beteg most 4 éve betegségmentes.
22. példa
II. típusú diabetes mellitus
B. L. beteg, 62 éves, II. típusú diabetes mellhúsban szenved (nem inzulinfüggő diabetes), a beteget naponta 10 mg glipiziddel (szulfonilkarbamidok csoportjába tartozó cukorbetegség elleni szer) kezelték. A betegnek magas vérnyomása volt, túlsúlyos volt diéta ellenére, fáradtságról, gyors kimerülésről és kis vitalitásról panaszkodott. 5 mg Ukrain®-nal intravénásán hetente kétszer, 2 hónapon keresztül végzett kezelés után a beteg általános állapota nyilvánvalóan javult, vitalitása fokozódott, testtömege csökkent. A glipiziddel való kezelést fokozatosan megszakítottuk, és a beteg most jól érzi magát.
23. példa
Rehabilitáció
O. L. beteg, 74 éves, bal csípőizületi törése volt. Egy súlyos, több órán keresztül tartó operáció után, amelyben ízület implantációt vegeztek, a beteg ágyhoz kötött maradt. 5 mg Ukrain®-nal intravénásán hetente kétszer, 6 héten keresztül végzett kezelés után a beteg általános állapota nyilvánvalóan javult, és a rehabilitációs periódus jelentősen lerövidült.
24. példa
Csokoládéallergia
V. P. beteg, 8 éves, csokoládéra allergiás. 5 mg Ukrain®-nal orálisan hetente háromszor, 4 héten keresztül végzett kezelés után az allergiás rohamok nem jelentkeztek.
25. példa
Rehabilitáció
J. R. beteg, 78 éves, epekővel és epehólyag gyulladással műtötték (cholecystectomia). A műtétet követően Ukrain -t kapott orálisan, 5 mg dózisban, háromszor hetente, 2 héten keresztül. Gyors és problémamentes felépülést tapasztaltunk, komplikációk nélkül. A beteget a kórházból a vártnál hamarabb bocsátottuk el.
Az összes fenti alkalmazás, amelyet a 3-25. példába ismertettünk, sikeresen végrehajtható - noha bizonyos esetekben valamivel kisebb hatékonysággal - az AT 377988 számú szabadalmi iratban ismertetett vegyületekkel is.

Claims (14)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás alkaloidok reagáltatására, amelynek során
a) legalább egy alkaloidot egy legalább egy aziridincsoportot tartalmazó foszforszármazékkal szerves oldatban, magasabb hőmérsékleten, különösen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén reagáltatva reakcióterméket állítunk elő, és
b) az a) lépésben kapott reakcióterméket mossuk;
azzal jellemezve, hogy a reakcióterméket vízzel mossuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foszforszármazék a trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfid (CAS 52-24-4).
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkaloidot a Chelidonium május Ζ,.-ben lévő alkaloidok közül választjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkaloidok elegyét reagáltatjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Chelidonium május L. alkaloidjainak elegyét reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer a diklórmetán.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcioterméket sóvá, különösen vízoldható sóvá alakítjuk a mosási művelet után.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a só egy klorid.
9. Alkaloid reakciótermék, amely az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítható elő, ahol a vízzel történő mosási művelet után jelenlévő reakciótermék
a) egy tercier alkaloid legalább egy aziridincsoportot tartalmazó foszforszármazékkal való reakciójával kapott alkaloidszármazékot tartalmaz;
b) olyan tulajdonságú, hogy szignifikánsan, előnyösen 10-15-szörösen nagyobb mértékben segíti elő a soron következő konverziót vízoldható sóvá;
c) jobb gyógyászati hatásspektrummal rendelkezik, mint az éteres mosással kapott reakciótermék, és előnyösen megsemmisíti a rákos sejteket, azonban az egészséges sejteket nem; és
d) vízben oldódó toxikus alkaloidoktól vagy a foszforszármazék bomlástermékeitől mentes, vagy csökkent mennyiségben tartalmazza azokat.
10. A 9. igénypont szerinti alkaloid reakciótermék, amely alkaloidot, az alkaloid foszforszármazékkal, előnyösen trisz(l-aziridinil)foszfin-szulfiddal alkotott reakciótermékét és a fenti foszforszármazék bomlástermékét tartalmazó elegy.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti alkaloid reakciótermék, amelyben az alkaloidok legalább egyikét kelidonin, protopin, sztilopin, allokriptopin, homokelidonin, szanguinarin, kelamidin, kelamin, L-szpartein és oxikelidonin közül választjuk.
12 A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti alkaloid reakciótermék alkalmazása gyógyszerhatóanyagként.
13 A 12. igénypont szerinti alkalmazás rák, immunbetegségek és metabolikus betegségek közül választott betegségek vagy szervi működési zavarok megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a betegséget allergiák, csontritkulás, bőrtumorok, vírusfertőzések, reumás betegségek, sebhelyek, posztoperatív sérülések, epilepszia és szklerózis multiplex közül választjuk.
A meghatalmazott: DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
dr. Kiss Ildikó szabadalmi ügyvivő
Aktaszámunk: 100492-4505 Sí
HU0402365A 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments HU229688B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH02094/01A CH695417A5 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Verfahren zur Umsetzung von Alkaloiden.
PCT/EP2002/012003 WO2003041721A1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0402365A2 true HUP0402365A2 (hu) 2005-02-28
HU229688B1 HU229688B1 (en) 2014-04-28

Family

ID=4567486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402365A HU229688B1 (en) 2001-11-15 2002-10-28 Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments

Country Status (38)

Country Link
US (1) US20050043340A1 (hu)
EP (1) EP1443943B1 (hu)
JP (1) JP2005509006A (hu)
KR (1) KR100849488B1 (hu)
CN (1) CN100436462C (hu)
AR (1) AR037527A1 (hu)
AT (1) ATE485826T1 (hu)
AU (1) AU2002346888B2 (hu)
BR (1) BR0214173A (hu)
CA (1) CA2465723C (hu)
CH (1) CH695417A5 (hu)
CO (1) CO5580784A2 (hu)
CR (1) CR7340A (hu)
CU (1) CU23451B7 (hu)
CY (1) CY1111139T1 (hu)
DE (1) DE60238134D1 (hu)
DK (1) DK1443943T3 (hu)
EA (1) EA007097B1 (hu)
EC (1) ECSP045107A (hu)
ES (1) ES2353207T3 (hu)
GE (1) GEP20053701B (hu)
HR (1) HRP20040430A2 (hu)
HU (1) HU229688B1 (hu)
IL (2) IL161766A0 (hu)
IS (1) IS2812B (hu)
MA (1) MA26232A1 (hu)
MX (1) MXPA04004643A (hu)
NO (1) NO334701B1 (hu)
NZ (1) NZ532941A (hu)
PL (1) PL212111B1 (hu)
PT (1) PT1443943E (hu)
RS (1) RS51219B (hu)
SA (1) SA02230496B1 (hu)
TN (1) TNSN04084A1 (hu)
TW (1) TWI262080B (hu)
UA (1) UA76535C2 (hu)
WO (1) WO2003041721A1 (hu)
ZA (1) ZA200403371B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1459753A1 (en) 2003-03-18 2004-09-22 Nowicky, Wassyl, Dipl.-Ing. DDr. Quaternary chelidonine and alkaloid derivatives, process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
WO2006053649A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Method for the detection of cancer
WO2006053680A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Nowicky Wassili Ex vivo cancer diagnostic method
WO2007073919A2 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Nowicky Wassili Method and kit for the detection of cancer
ITMI20080284A1 (it) * 2008-02-22 2009-08-23 Indena Spa Agenti antitumorali a struttura benzofenantridinica e formulazioni che li contengono
CA2941315C (en) * 2016-08-12 2018-03-06 Api Labs Inc. High thebaine poppy and methods of producing the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865830A (en) * 1969-06-16 1975-02-11 Nikolai Mikhailovich Turkevich Thiophosphamide derivatives of isoquinoline alkaloids, method of producing and application thereof
SU368254A1 (ru) 1969-06-16 1973-01-26 А. И. Потопальский , В. М. Новицкий Львовский государственный медицинский институт Способ получения соединений тиофосфамида с алкалоидами чистотела большого
AT354644B (de) * 1975-12-19 1980-01-25 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen salzen von alkaloidderivaten von thiophosphorsaeure
AT377988B (de) * 1976-06-28 1985-05-28 Nowicky Wassili Verfahren zur herstellung von neuen phosphorderivaten von alkaloiden
DE3128018A1 (de) 1981-07-13 1983-04-07 Wassyl 1060 Wien Nowicky "verfahren zum diagnostizieren und fuer die therapeutische behandlung von tumoren und/oder infektioesen krankheiten verschiedenster art unter praeparativem einsatz von alkaloid-verbindungen bzw. deren salze"
US4970212A (en) * 1982-05-18 1990-11-13 Nowicky Wassili Method of treating human illnesses which compromise the ability to mount an effective immunological response
AT407608B (de) * 1994-03-18 2001-05-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von osteoporose
AT407833B (de) * 1995-06-01 2001-06-25 Nowicky Wassyl Dr Mittel zur behandlung von strahlenschäden
AT408719B (de) * 2000-03-22 2002-02-25 Nowicky Wassili Mittel zur behandlung von hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
MA26232A1 (fr) 2004-07-01
NO20041845D0 (no) 2004-05-05
BR0214173A (pt) 2004-09-28
TNSN04084A1 (en) 2006-06-01
HU229688B1 (en) 2014-04-28
EA007097B1 (ru) 2006-06-30
DE60238134D1 (de) 2010-12-09
HK1054041A1 (zh) 2003-11-14
CA2465723C (en) 2010-01-05
AR037527A1 (es) 2004-11-17
KR100849488B1 (ko) 2008-07-31
US20050043340A1 (en) 2005-02-24
CR7340A (es) 2004-12-06
CN100436462C (zh) 2008-11-26
WO2003041721A1 (en) 2003-05-22
RS51219B (sr) 2010-12-31
EA200400679A1 (ru) 2004-10-28
EP1443943A1 (en) 2004-08-11
NZ532941A (en) 2006-08-31
HRP20040430A2 (en) 2004-08-31
MXPA04004643A (es) 2005-03-14
CY1111139T1 (el) 2015-06-11
IS2812B (is) 2012-11-15
UA76535C2 (en) 2006-08-15
CU23451B7 (es) 2009-10-16
HRP20040430B1 (hu) 2012-11-30
CN1422859A (zh) 2003-06-11
IL161766A (en) 2009-11-18
EP1443943B1 (en) 2010-10-27
ES2353207T3 (es) 2011-02-28
TWI262080B (en) 2006-09-21
CO5580784A2 (es) 2005-11-30
CA2465723A1 (en) 2003-05-22
ATE485826T1 (de) 2010-11-15
IL161766A0 (en) 2005-11-20
SA02230496B1 (ar) 2008-09-10
PT1443943E (pt) 2010-12-03
ECSP045107A (es) 2004-06-28
ZA200403371B (en) 2005-05-04
GEP20053701B (en) 2005-12-12
JP2005509006A (ja) 2005-04-07
AU2002346888C1 (en) 2003-05-26
PL212111B1 (pl) 2012-08-31
DK1443943T3 (da) 2011-02-14
IS7245A (is) 2004-04-30
NO334701B1 (no) 2014-05-12
CH695417A5 (de) 2006-05-15
NO20041845L (no) 2004-06-25
RS40804A (en) 2006-12-15
PL368879A1 (en) 2005-04-04
KR20050040859A (ko) 2005-05-03
AU2002346888B2 (en) 2007-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101097138B1 (ko) 섬유근통증 치료제
RU2477136C2 (ru) Алкалоидные составы
JP3036881B2 (ja) ビロバリデ誘導体、この用途及びこれを含有する薬剤組成物
UA45497C2 (uk) Імуномодулятор з антимікробною і антимікобактеріальною активністю, спосіб його одержання і лікарський препарат для лікування мікробактеріозів, хронічних неспецифічних захворювань легенів, захворювань, що передаються статевим шляхом, і імунодефіциту на його основі
HUP0004363A2 (hu) Miltefosint tartalmazó orális szilárd gyógyszerkészítmények leishmaniasis kezelésére
HUP0402365A2 (hu) Eljárás alkaloidok reagáltatására, és a reakciótermékek alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására
CN1775216A (zh) 一种新型的制剂——奥沙利铂脂质体
AU2002346888A1 (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products in the preparation of medicaments
PT86061B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina
CN101977609B (zh) 用于具有不同病因学的骨组织吸收的预防和治疗的药物组合物
HK1054041B (en) Process for reacting alkaloids and use of the reaction products
CN100340243C (zh) 亚硒酸钠在制备骨性关节炎药物中的应用
EP1888085B1 (en) Methods for providing palliative care with product r
CN104055777A (zh) 一种含有甲硫氨酸维b1的冻干药物组合物及制备方法
CN1706853A (zh) 生物碱反应工艺以及反应产物的效用
Jayawardane et al. Comment on late-onset intermediate syndrome due to organophosphate poisoning
CN113599375A (zh) 一种治疗口腔疾病的经口给药药物及用途
JPS63295579A (ja) 骨粗鬆症治療剤
CN103705908A (zh) 一种含有胸腺五肽的冻干药物组合物及制备方法