[go: up one dir, main page]

HU227885B1 - Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect - Google Patents

Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect Download PDF

Info

Publication number
HU227885B1
HU227885B1 HU0900219A HU0900219A HU227885B1 HU 227885 B1 HU227885 B1 HU 227885B1 HU 0900219 A HU0900219 A HU 0900219A HU 0900219 A HU0900219 A HU 0900219A HU 227885 B1 HU227885 B1 HU 227885B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
reaction
group
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
HU0900219A
Other languages
English (en)
Other versions
HU0900219D0 (en
Inventor
Bruce A Dressman
James E Fritz
Marlys Hammond
William J Hornback
Louis N Jungheim
Stephen W Kaldor
Vincent J Kalish
John E Munroe
Siegfried Heinz Reich
Michael J Rodriguez
Timothy A Shepherd
John H Tatlock
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of HU0900219D0 publication Critical patent/HU0900219D0/hu
Publication of HU227885B1 publication Critical patent/HU227885B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Optical Couplings Of Light Guides (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója. Az (I) általános képletben Q1 és Q2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
Q3 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituáit 6-14 szénatomos karbociklusos aril- vagy -S-(6-14 szénatomos karbociklusos aril)-csoport;
Q4-Q8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; hidroxíl-; merkapto-; nitro-; alkil-; alkoxi-; hidroxialkil-; egy vagy több halogénatomot tartalmazó haloalkil-csoport; -NL1L2, általános képletű csoport, ahol L1 és L2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy alkilszulfonilcsoport; alkilkarboniloxi-; alkiloxikarbonil-csoport;
vagy OPO(OH)2 vagy 0P0[0-(1-4 szénatomos alkilén)(6-10 szénatomos aromás karbocilkil)]2 képletű csoport; vagy Q4-Q8 közül bármelyik kettő az A gyűrűvel együtt egy naftalin, kinolin-, tetrahidrokinolin-, izokinolin-, tetrahidroizokinolin-, indol-, idolin-, izoindol- vagy izoindolin-gyűrűt képez, amely adott esetben 1-3, a fentiekben Q4 _Q8 jelentésénél megadott hidrogénatomtól eltérő szubsztituenssel szubsztituált,
Y és G jelentése oxigén- vagy kénatom;
D jelentése szén- vagy nitrogénatom;
E jelentése szén- vagy nitrogénatom;
Qg jelentése hidrogénatom vagy piridil-alkil-csoport;
Ajelentése benzol-, tiofén- vagy furángyűrű vagy 5-6-tagú, N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó nem aromás heterociklusos gyűrű, amelyben a nitrogén- és kénatomok oxidáltak lehetnek; és
B jelentése 6-14 szénatomos aromás karbociklusos gyűrű vagy 5-6-tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrű vagy 9-10-tagú, N, O és S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó telített biciklusos heterociklusos gyűrű;
ahol az „alkil” egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó csoportokat jelent, az (1/1) képletű vegyület és győgyászatiíag elfogadható sói kivételével.
HírV proteáz inhibitor hatású karhösandd-; » '·' ΐ-'ΐ..·· k..O A.
A találmány új kémiai vegyületekxe vonatkozik. amelyek hasznosak HIV proteáz gátlása tekinteti ben. A ttdáhnány továbbá ilyen: vegyületek víruse-llenes szerként való alkalmazására is vonatkozik.
A szerzett immunhiányos állapot (AIDS)· viszonylag nem tál -régen felismert betegség vagy állapot Az AIDS a szervezet inmat-rendszerének fokozatos. leromlását. valsmhrt a központi és perifériás idcgrmvlszer fokosodé károsodását okozza. Az !9W-as evek kezdetén történt felismerése óta az .AIDS gyorsan terjedt. és inára a népesség viszonylag korlátozott részében Járványos arányokat ért el. Széles körű kutatások eredményeként felismerték. hogy a betegségért a humán T4ifflfeSiop retroVírus Π1 íHTLV-III) a felerés, amit újabban a humán. imntuohíány· -előidéző vírusként vagy Hívként jelöltek.
A HÍV a retrovírnsokként ismert vírusok osztályába tartozik. Λ retrovirus genomját olyan RNS alkotja. amely teverz átírás útján DNS-se konvertálódík. A retóvhusnak ez a DNS-e stabilan beépül a gazőssejtek kronnxszömáiába, és ·· a gazdasejték replikációs folyamatai révén - áj rétrevhns-tészeeskéket termel, és a fertőzést más sejtekre is átviszi. A HÍV különös affinitást mulat a humán- T-4 litsfócita sejthez, amely életfontosságú szerepet játszik a test immunrendszerében.. £ fehér vértestsejtek HÍV fertőzése csökkenti ezt a sejtpopulációt. Esetenként az immunrendszer működésképtelenné és- különböző betegségekkel, így többek kozott a Kaposi-szarkómával és a nyrtoktendszeri rákkal szemben hatástalanná válik.
Bár a HÍV képződésének és hatásának pontos mechanizmusa még nem ismert, a víru-s azonosítása bizonyos előrehaladáshoz vezeteti e betegség szabályozásában-. így .az azidotitnidin 1 .AZT) hatóanyagot hatásosnak találták a HÍV reírovíntsos genomja revetz átírásának gátlása szempontjából, ami az AÍDS-fert&őtteknek ~ ha gyógyulást nem is - befolyásolási lehetőséget nyújt A kutatás olyan hatóanyagok hányáim) folyik, amelyek képesek gyógyítani vagy legalább javított mértékben szabályozni a halálos HÍV vírust.
A -retrovbusos repíikáciöt általában poliproi-elsek poszittaoszláéíós képzése jellemzi. Ez vírusok által kódolt HíV proteáz enzim útján megy végbe. Ennek során érett polípeptídek keletkeznek, amelyek ezt. követően részt vesznek -a .fertőző vírus képződésében és fonke fonalasában. Ha ez a- molekuláris folyamat gátlás szenved, a HÍV normál, termelődése megáll, A HÍV profeázt gátló anyagok ezért HlV-eilenes szerként hathatnak.
A HÍV proteáz a HÍV starktúrprotein pol gén eredetű transzlációs termékek egyike. Ez a retroviras-protoáz más struktórpolip-eptideket diszkrét helyeken sajátosan hasítva frissen -aktivált síntktórproletneket szabadít fel és tesz alkalmassá a viriott rgplskáe-iójábos. A Hív proteáz alkalmas vegyületek ötián történő gátlása így megakadályozhatja fertőzött T-iimfociták provirusos integrációját a HW-i életciklusának kortti szakaszában, valamint gátolhatja a késői szakaszban a viríts prcteolinkus folyamatait Ezenkívül a proteáz inlubiíorolí előnye lehet a jelenleg elérhető hatóanyagokhoz képest kőnynyebh előáll ithatósás, a vírusban hosszabb élettartam és kisebb toxikus-rég, amire a mroviíus-pretázhoz mutatott sajátosságok következtében nyílhat mód.
A találmány ennek megfelelően kémiai anyagok olyan- új osztályát biztosiba, amelyek gátolhatják és/vagy blokkolhatják a HÍV proteáz aktivitását, megáiiílbalják a HÍV vírus burjánzását. A találmány tóré%-;-E'.réA NT rue
»»» ♦ vábbá e vevőieteket tartalmazó gyógyászati készítmény, valamint e vegyületek alkalmazása HIV .preteázt gátló anyagként. így a taláimátty az I -21. igénypontokban defeláís vegyületeket biztosítja.
A találmány az (I) -általános képletű vegyületekre és gyógyászatiig elfogadható sóikra vostaíkozik, •amelyek gátolják .a humán immnnhiányos· vírus- (HÍV) I. típusa (H.ÍV-l) vagy 2. típusa (H1V-2) által kódolt proteázt Ezek a vegyületek hasznosak' HÍV fertőzés kezelésében és a szerzett immunhíányos állapot (AIDS) kezelésében. A találmány szénád vegyületek, gyógyászatilag -elfogadható sóik. és a gyógyászati készítmények 'használhatók egyedül vagy egyéb virosellienes, Immo&moduláió anyagokkal, antibiotikumokkal vagy vakcinákkal együtt. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatóanyagok e-lővegyüfeteiként is használhatók,
A fentiek alapján a találmány (1.) általános képletű vegyületek és gyógyászatílag elfogadható sóikra vonatkozik, amely képletben
Q: és Q? jelentése egymástól függetlenül bidrogénatem vagy alkilcsoport;
Qs jelentése- adott esetben ha lógón atommal szabszt&aált 6-14 szénátomos katboeikfnsos aríi- vagy -S<6-54 szénatomos- karbociklusos aril/csoport;
QtQs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halegénatom; htdmxií; merkapto-; rőtre-; alkll-; aikos.ó; hkiroxiaikil-; egy vagy több halogénatomot tartalmazó haíoslkií-esoport; -NLst> általános képletű csoport, ahol Lj és L2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkll· vagy alkilszalfeníicsoport; alkllkarbomloxk; slfeilösikarbcniS-csopert; vagy OFOíOHp vagy QP0(Ö~{I4 szeoatööíos alkilán)(ó-10 szénatomos. atomás kárbecslőd jj> képletű csoport.·.
vagy Cb-Qs Vözül bármelyik kettő az A gyűrűvel együtt egy satlafe, kioels-, tetrahidrokmelin-, izoklnolin-, tetrahldro-ízoklnolin-, indol-, indolin-, ízeindol- vagy izoíndolltt-gyürüt képez, amely adott esetben 1-3, a fentiekben Qí-Qg jelentésénél megadofeliMrogébatemtól eltérő szübszótöenssei .szubszöiaáit;
Y és G jelentése -oxigén-vágy késatom;
D- jelentése .szén- vagy nítrogén-atonr,
E jelentése szén- vagy niteogénaten;
Q<i jelentése hidrogénatom vagy piridd-aíkil-csoport;
A jelentése benzol-, tiofén- vagy furángyfeű vagy S-ö-ísgő, N, O és -S közül választott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó nem aromás heterociklusos gyűrő, amelyben a nitrogén ős kénatomok oxidáltak lehetnek;, és jelentése 6-14 szénaíomos atomás karbocikbsos gyűrő vagy 5-ó-tsgó, l vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó telheti heterociklusos gyűrő vagy ó-lő-íagú, M, 0-és S közül választott 5 vagy 2 feeteroatomot tartalmazó telített biciklusos heterocikhsos gyűrő;
ahol az „alkiK egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tamteazó csoportokat jelest, az (1 A) képlett! vegyidet és gyógyászatílag elfogadható .sőí kivételével.
A találmány közelebbről olyan (I) általános képletül vegyüleíekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vonafkozík, amely képletben
Q i és Qj közül legalább az egyik -helyettesítő jelentése Kik I lesöpört;
Q:i jelentése feni!-, féniltto- vagy rutiiilijo-csopor·;
Q-rQs.Mentése egymástól MggeÜenöl hidrogénatom vagy hidroxöosoport;
Y és ö jelentése egyaránt ex igénat-om;
Γ> joten-ése nitrogénatom, ahol D a gyűrű mindegyik szomszédos atomjához egyszeres kötéssel kapcsolódik;
F. jelentése szén- vagy nitrogénatoxn;
Qs jelentése hidrogénatom.
A találmány még közelebbről fi) általános képletö vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik. amely képletben
Qs ós Q} közöl az egyik helyettesítő jelentése alkiicsoport. és a másik helyettesítő- jelentése hidtogénatotn; Qy jelentése fenti-, feaikio- vagy nafiiltio-csoport;
Q< jelentése alkílcsopor·.;
Qs jelentése kídrexí lesöpört;
Q<rQs jelentése egymástól függetlenül bldrogénatom vagy hiílroxilcsoptnt;
Y és <5 jelentése egyaránt oxigénatom;
O jelentése xthr-ogénatots, ahol O a gyűrű mindegyik szomszédos atomjához egyszeres kötéssel kapcsolódik;
E. jelentése szénatom;
Qr> jelentése hidrogénatom;
A jelentése fenilcsoport.
Előnyösekazok az (I) általános képletö vegyületek,.mely keletben
Q) és Qj közül az egyik helyettesítő jelentése tercier aíkifcsopotí. és a másik helyettesítő jelentése hidsogénasosa;
Q.( jelentése metilosoport;
Qs jelentése hidroxil- vagy atninocseport vagy OkO(OH);; vagy OKMOd>et5zil)3 képletö csoport;
QioQs jelestiése egymástól Siggetlesői hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
Y és 0 jelentése .egyaránt oxigénatom;
jelentése nhrogénatom, ahol T> a gyűrű min elegy ifc szomszédos atomjához egyszeres kötéssel kapcsolódik;
B jelentése szénatom;
ÍX jelentése hidrogénatom;
A jelentése fenslc-sopen;
8. jelentése deka·hidroiwki·ήGii·l·gyürö.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (ÍA1 általános képletö vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amely képletben
Z jelentése (di, fe). (í), lg). Ih>, {i), Ijh fk) vagy (11 általános képletö csoport, amely képletekben a értéke 1, 2, 3,4 vagy 5; b -értéke 1 vagy 2;
c értéke 1. vagy 2;
d értéke 1,2, 3 vagy 4;
R; jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halísgénatom, hidroxi-. hol-, amino-, 1-4 szénafomos alkil-amino-csoport, áh 1-4 szénatomoslaíkil-atnaso-esoptsrt, nltrocsoport, l-ő szénatomos alktlesoport, 1-6 s-zéaatoatos- alkosiesoport, halogén^.1-4 szénatomosj'alkil-csoport, hldroxi-l ;-4 szénatomosjalkil-esoport, 1-4 szénatotnos alkoxi-karbonil-csoport vagy 1 -4 szénatomos- alkü-szulfoníl- aíniso-csöport;
A* és A” jelentése egymástól filggetíertSÍ -CK2- képletö csoport vagy -NííVi- általános képletű csoport;
A? és. A4 jelentése egymástól Inggetlenül -CK- vagy -X-képicía csoport;
A* és A” jelentése egymástól függetlenül --CH-j·- képletű csoport vagy -N(RA- általános képletó csoport;
A'- és A4 jelentése egymástól függetlenül -CH- vagy -N-képletó csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szén-atomos aíkiicsopor;; és
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 sssénaíontos alkilesoport; és
R’ jelentései fenti-, adott -esetben haíogénatomtnal. sssxbsztttoáít tóníhio- vagy naliildo-csopon;
X jetertése <p> általános. képletű csoport, ahol
R5 jelentése -GOj-NRX
R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -ő szénatomos alkilesoport;
azzal a megkötéssel, hogy
A5 és .A* közöl az egyik helyettesítő -jelentése -N(Rl- általános képletö csoport;
2} A' és Ax közül az egyik helyettesítő jelentése-^R4}.·· általános képletö csoporttól eltérő;
3) A’ és A közül az egyik helyettesítő jelentése -N~ képletö csoporttól eltérő;.
•4) A' és A4 közül az egyik helyettesítő jelentése -ÍN-ÍR0}- általános képletű csoport;
Sí A és A4 közöl az egyik helyettesítő jelentése általános, képletö csoporttól eltérő; és
6) A' és A5 közül az. egyik helyettesítő jelentése-N- képletű csoporttól eltérő.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek az (l) általános képletű vegyidet vagy .gyógyászattlag elfogadható sója itatásos mennyiségét tartalmazzák győgyászatiíag elfogadható hordozó, így hígító vagy kötőanyag mellett.
A találmány új, a fentiek szerinti <1) általános- képleté vegyületeket biztosié, amelyek hasznosak. HIV fertőzés és/vagy AIDS kezelésében.
Az ifi általános sépfetö vegyületek lehetnek a hatóanyagok elővegyüíetei.
A leírásban a hőmérsékletre vonatkozó adatok :’-C egységben értendők, A használt anyagokra vonatkozó mérési adatok törnegegységben vannak adva a folyadékok kivételével, amelyek térfogategységben vannak meghatározva.
A leírásban az alki lesöpört kifejezés- egyenes vagy elágazó lán.c.ö, előnyösen i-8 szénatomot», előnyösebben l-ö szénatomé», legeíöf-vösebben 1-4 szénatomos csoportot jelent. Az 1-6 szénatomos ί * alkifesoport kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú, alkifcsoportot jelent. Az 1-6 szémaomes aikiksopotfok többek között a· metil-.· etil·-, n-propü-, -izopropil-, buti!-. izobul.il-, szek-butil-, terc-butii-, perül·-,. oee-pentií~, bexil-, izobexiicsxsport és hasonlók·. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés magában foglalja az 1-4 szénaromos alkik-soport kifejezést..
A ctkloíííkslesöpört kifejezés telíted vagy részben telített ksrbooíkkiaos egy- vagy fobhmagvú gyűrik jefeo-t, mely a gyűrűben előnyösen 5-14 szénatomot tartalmaz. A cikioslkilcsoportokra példák a 3-7 zzéísstomos, előnyösen 3-6 szénatomos snonociklasos gyűrök. így a ciklopropil-. ciklobutib, osklopeníü-, ciklofeexil-, ciklokeptilcsoport: és hasonlók. A eikfealkiicseportokat $zemiélteth.eíj&k 5-7 szénatomo» dkioalkilcsoporűal, amely 5-7 szénatomot:tartalmazó telített gyűrűs szénhidrogéncs>porL
Az aüsoxicsoport kifejezés· -Cl-aikilcsoportot jelest. Az aíko-áesopmokai szendéUetheijnk 1-6 szémtomos aikoxícsoporttal, amely i -6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láneú, oxigénatomhoz: kapcsolódó alkiicsopmtot jelent. Az 1-6 szénatomot: alkoxicsopomkm példaként felhozhatok a metoxi-, etexb, propoxi-, izoprepoxi-, bu-toxi-., szefe-bateö-, terc-buto.su-, pentif-oxí-, hexil-oxi-cscpon és hasonlók. Az 1-6 szénatom©» alkoxicsoport: kifejezés magában foglalja az M szénittomos alkexfesoportoí
A leírásban az arílcsopon kifejezésen karbocikfesos vagy feeteroeikhxsios, .aromás, 5-14 tagú monocikiusos vagy poíiciklnsos gyűrűt értőnk.. Az. árucsoportokra példaként felhozhatók a fcn.ll-, nísftíl-, antril-, fenanmi-, tienil-, pirrolil-, imida2olil-» pirazoltl:-, fon:-,. izotiazoill-, fcrazanií-, ízoxazolti-, tíazolil·, pírídil-, pirazintl-, pirimidlnil-, píridazmil-, teiazinií-, benzoíbjiieBíl-, nafto(2,3-b}tíantrenil-, ízobenzoforanü-, ktoraenil-, .xanienil-, fenoxatienil-, ittdolizinii-, ixoindolii-, indoiii-, iadazolil-, puntui-, tzókinelil-, kine-Kl·-, ftalazi-nii-, naftlrídimí-, kmoxaíinil-, ktnzo&h'i-, benzotiazolíl··, benztmidazoíit-, teírahidtxíktaolinii-, cmnoliml-, pteridínil-, karbazolli-, β-karhoitnil-, .fenantrldmll-, akrídteii-, perímidiml-·, ferarúrolíríl. tetztmk izoiiazohi-, fenotiazmite és fenóxazinitesopori.
Az .arti-ox-í-csöport kifejezés -O-arifesoportot jelent.
A haiogénatom .kifejezés klór-, fluor-, bróm- vagy jódatomot jelent. A ,,'lsalo” kifejezés ídoro·, fluoro-, bróm©- vagy jötte- helyettesítői jeteni,
A kaiböcikiusos kifejezés aromás -vagy telített vagy részben telített 5-14 tagú monociklusos vagy poiíeiklusos gyűrűt, Így 5-7' tagú monociklusos· vagy 7-ill tagú biciklasos gyűrűt jelent., ahol a gyűrű valamennyi tagja szénatom.
A heterociklusos kifejezés arontes vagy telített vagy részben telheti 5-14 tagú monociklusos vagy poitelkfesos gyűrűt, Így 5-7 tagú monociklusos vagy 7-10 tagú bioik fnsos gyűrűi jelent, mely nitrogén-, oxigén- és kénafom közöl választott 1 -3 heteroatoraet tartalmaz, és .ahol a nitrogén- és késaiotnfokl adott esetben oxidált állapotban lebegnek). továbbá bármely nitrogénatom kvaterosrezetí teltet, A heterociklusos gyűrű bármely alkalmas heleroatomon vagy vzénafenmn keresztül kapcsolódhat. A heterociklusos csoportokra példák a dekahidroízohmolmd-, okíahísfe-tieno(3,2.-cjpiridini'l-, piperidimí-, piperazinil··, azcpisil-, pitxolil-, pirroiidlml··, pirazoül-, pirazolidinii-, ímidazólil-, izöbeíszoferanii-, íuzazanil-, imid&zolinil-, imidazolidinit-, pírklíl-, piraz-tól-, ph'hnküfoi-, piradazinií-, oxazolii··, ©xazohdiatl-, izoxa-zolil-, tiantrend-, trtazinil-, izöxazoíidiniír,. snorfolinil-, üszőül·-, tiazolidinii-, ízoiisHobl-, kinokljdioil-, Í2otiazoi'?d?fi?i-, i-ndolil-. kinolilnii·, krememK xiiruemí-.,. izokstsolinrl-, benzimidazolil-, tiadiaaolil-, heazopiraml-, heozotiazol.il-, benzoaz-ölít-, Curi'í-, tetrahidroliírii-. ieteh«irop'iFanU~, tien-il·, benzöttenil-. benzo[hjtien?l-, aísíío[2,3-hj-tiemK tiamo-rtó-llnitk mnmrfoi-inÜ-szulfoxjd-, tiitmortbimil· -vzoltón-. cxadiazolil-, trlazolil-, tetrahldrokisoliml-, letttshi^olzcönaoimil-, fenoxaHenil-·, indoiizinil-, tzömdolil-, índazold-, ötórai-, izo-kinolsl·, kisolits ftalazi?nl-, naibridoúl--, kmoxal-mil-. kinz-oHnil-, tetrahidrokirto-lin.il··, cinnolínil-, pferidittil*, karhazolil-, $-karboti«ií-, ténaíííridinil-, akddind-, . pertmidi-oil, doní-nírobml·, ténazsml-, izotiazoi-ü-, téncíiaziail- és fenoxszinilcsoport.
A do-éter-csoport kifejezés magában foglal S-arti-csoportot, Égy fend-úo- és naftib?jo~es<?portot; S-heterocikinsos csoportot, ahol a heterociklusos csoport telített vagy -részben telített; $-{5-7 szértatoi-BO-sXuki-öalkn-csoptxrtot és S-alklI-esopcrtot, így 1-6 szén-atomos aikb-do-csopor-ot. A no-éter-csoporthat? az árucsoport,, a heterociklusos csoport, a csklotókii-· és az aikiűsoport adott esetben helyettesített lehet. A tío-éter-csoportra példa az 1 -6 -szénatoms?» alkd-ttó-csoport, amely 1-6 szénatomm egyenes vagy elágazó láncú, a kénatomon kérésztől kapcsolódó alkiiesopott. 1-6 szénatomos alkd-tio-csópórt lehet többek között a meíd-tio-, etií-tio-·, propií-tio-, tóopropil-iic-, ónál-tio~, szek-batil-tic-, terc-buíil-tic-, pentii-tio- és hexd-tio-esqport.
A merkaptocsoport -SH képtető csoportot jelent.
Az amaocsoport -MLJ-j általános képlete csoportot jelent, amely képletben L( és .L· jelentése egymástól fe^jetlenül oxigénatom, karboei-khísos vagy heterociklusos csoport, alkilcsoport vagy szKl.lernlcsoport vagy .hidrogénatom;, vagy NC(O)L? általános- képletű csoport, amely képletben L·, jelentése előnyöset? alkil- vagy·-aíköxicsoport vagy bidfegéoaíom vagy -NLjL· általános képletű csoport,. Az tó!-·, alkil- és alkoxtósopcrtok adott esetben helyettesítettek lehetnek. Az aminocsoporöa példa az I -4széítaíötam aikíl-a-nino-csoport, amely ammeesopörtbez kapcsolódó 1-4 szénatomos egyenes vagy -elágazó láncú alkllesoport, 1-4 szé’iatomos aíkii-amino-cscportokra példa többek között a metií-smlno-, etil-a-mlno-., propü-anjiso-, izopropii-amino-, buttl-amino- és szek-buíil-anxitjo-csoport. Más példa az aminocsoportra a di( 1-4 szénatornosjalkil-amiaotosoport, amely egy közös atninoesoporl&oz kapcsolt két, egymástól díggctistód 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot je-lent. A di(l-4 szésatomosMktí-atnino-csoportokra példa többek között a dínsetit-aauno-, etil-metil-amíno-, metü-pfüpii-anntxJ-, eti-i-izcprepit-atnino-, hutll-metii-amlno- és szek-bödhetil-am-ifio-ssoport. Az am-moesoportra példa -az 1-4 szénatomos alkd-szulfonil-arnmo-esoport, amelyben sseífeml-atmnö^wporthoz 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoport kapcsolódik. 1-4 szénatomé» aikil-szulfoni'l-aisino•csoportokra példa többek között a mebl-sxidföoil-annoo-, edlvszuitond-s-minö-. pmpií-szo'líönií-artxlrío-, tzopr^il-sziílfenil-amino-, -butíl-szidfönii-amüto-, szefe-buttl-szaliönil-wino· és íerc-budl-szulfottd-aniino-csoport.
Az acilcsoport kifejezés Í(,Ü!Ö}L: általános képied! csoport, amelyben L(,jelentése egyszeres kötés, -0 vagy -N képletű csoport, és L.í jelentése, előnyőse» alkil-, amino--, bidroxi- vagy alkoxicsoport vagy iíidmgénatcm?. .Az alkil- -és sikoxicsogcrtok adott esetben helyettesítettek lehetitek. Az aciícsoponra példa az 1-4 szénatomom aitoxi-karbottii-csoport, amely·-karhos5iicsoportlroz kapcsolódó 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. Az 1-4 széna-fcnms alkexi-kartxmiiA;$opo’áokxa példa többek, kőzott. a ntetoxi-karhoiní-. cfexi-karboml-, propoxt-katfeonxi··, izopropoxi-karbomí- és hutoxl-kafbonil-csoport. Az aetícsoportra további példa olyan, karbcxksopou, ahol í.,. jelentése egyszeres kötés, és L,; jelentése alkoxi- vagy feklroxicspport vagy hidrogénatom. Az ací{csoportra további példa a N-{ 1-4 szénatomosjalkibkarbíertod-csoport (tö jelentése egyszeres. kötés, és L< jelentése aminocsopowk -amely a kstbamoiicsopcrt nttrögénatoaij-áfe»?. kapcsolódó 1-4 szénatomos egyenes· vagy elágazd láncú aikilcsoport. Az Ν-{1~4 rzénatoojostaíkd-karbaíttod-cacportokiu többek: között példa azN-mcttl-karbasttoö-, N-ehl-k&tbamoil·. N-propil-karbaínoíl-, N- izopropd-karhasnoil-, N-bntil-fc-rfcamod- és N-íerc-batil-karbömojl-cscport. Az· acílcsoportra további példa az N,N-di{l-4 szénaíomosjalkil-ka-tfeamoíl-esoport. amely karbamoilcsoport nitrogéxsatomjához kapcsolódó két, egymástól feggettcnüt 1-4 saénatonxcs egyenes vagy elágazó láncú alkfcoportból áll. Az öi,N-dí{l-4 szánatotnosjalkil-karbs-nioil-csoport-okra cékla többek közön az Ν,Ν-dtmetd-karbatnod··, Ν,Ν-etil-metti-karbaínoíl-, HN-metti-pxopxl-katham.oíl·, N.N'-fiíll-lzoprí?pil-kafbamoll-, N,bf~baiíl- !i5«:si-karbamo!:l- vagy N,bí-szek-batsl-etíi-karbamoil-csftp»rí,
A szuttjnílcsoport kifejezés -SO-íj általános képleté csoportot jelent, amely képletben Ls jelentése előnyösen alkil-, amint»-, árit·· vagy cikloaikilcsoport vagy heterociklusos csoport, Az alkil-, aril-, cikloaikilcsoport és heteroclkfestss csoport adott esetbe® helyettesített lehet.
A sznlienilssoport kifejezés -SCb-L, általános képleiö csoportot jelent, amely képletben L. jelentése előnyösen alkil-, artl-, cikloalkil- vagy aminoesoport vagy hetetoclkíasoa csoport. Az alkil-, aríl-, cikloaikilcsoport és heterociklnsos csoport adott esetben helyettesített lehet. A szulfortííesopertra példa az 1-4 szmatomos afkd-szttlfoml-esoport, amely sxfeibniícsoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatonxos egyenesvagy elágazd láncé aikilcsoport. Az 1.-4 szénatomos aifei-szulforhi-csoportokca példa többek között a metil-szoitorai-, eixl-szalíoníil-, propii-szolíbml-, Izoproptl-sznlfősÜ-. buttl-szulfönií-, •.szek-batil-szulíbxá.i- és ferc-bittil-szclfenö-osoport.
A lentiek szerint számos csoport -adott esetbe® helyettesített fehet. A leírásban közölt képletekben valamennyi kémtat -csoport lefest helyettesített vagy tóyettesífetles, amennyibe® ezen csoportok vegyértékei lehetővé teszik a helyettesítést, még abban az esetben is. ha e kémiai csoportok, meghatározásai nem tesznek kifejezett említést a csoportok helyettesített voltáról így ha egy csoport egyszerűen alkiiesoportként vsa meghatározva, az lehet helyettesített vagy helyettesítetlen aikilcsoport. Alkil- és axilcsoportok helyettesítői többek között lehetnek merkapto-, tio-éter-, nitto- (Nöö), amino-, artl-oxí-, hidroxi-, alkoxi-, acil-, aril- és ctkíoaítóícsoport, telített és részben telített heterociklusos csoportok, vslamint haiogénatom, Heterociklusos csoportok és cikloalkllcsoportok helyet-teslíöl lehetnek az alkil- és árucsoportra fent megadott helyettesítők, valamint sril- és aikilcsoport.
Helyettesített art lesöpörtek példái, többek között, egy- vagy többszörösen helyettesített, előnyösen l-3-szoxosan helyettesített fenii- vagy nattilgy-tirfe ahol a helyettesiíők egymástól függetlenül lehetnek haiogénatom, bidroxiesoport, smorfóSino-{í-4 szé5Hííomes)alko:xi-karbottii-csop<srt, pitid! 1-1'1-4 szénatomos}- aikoxi-karfeoníi-csopoft, balogén-í 1-4 szémtojnosjalkil-csopoxt. 1-4 szénatomot! aikilcsoport, 1-4 szésatomos alkoxicsopört, karhoz lesöpört, 1-4 szénatooxos alkoxi-kajfeoníí-csoport, karbaxooi lesöpört, N~{l-4 szénatomosjalktl-karfemoii-csopoK. amínocsoport, 1-4 szénaíotnos alkíi-ammo-csoport, (h.í I-4 szenatc-mosjalkibgmtno-csoport vagy-fCHéVR' általános képletö csoport·, amely kép létben * Φ * a értéke 1. 1 3 vagy 4. és
R·' jelentése hidroxlcsoporT 1-4 szénatomos alkoxteoport, karfeoxícsopoft, I -4 széaatosma alkoxi-karbond-csoport, aminocsopörg kartíasrodcsí^ort,. .1-4 szénatomot; aikU-amioo- vagy dl(l-4 szénatemos-jaltö-^riao-esoport..
Egy további helyettesített alkilesoport halogén-í í -4 szénatossos>sikil--csöpori, amely t-4 szétsatomos egyejscs vagy elágazó iártcd alkitosoportot íclent. amelyhez 1 -3 hslogénatem. kapcsolódik. A haiogéo-i1-4 szénstoawlalidi-csoporíokja többek közőst példa a kiör-raetil-, 2-brójttretll-, 1-kiór-izopropil-, 3-ikior-propii -, 2 J-dtbrósn-btml-·, 3-klör-lzobtdil~, jód-tere-batíl- és tníluor-metd-csoport.
További helyettesített aíkiicsoport a hldroxt-i 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, hidroxtosoportoi tartalmazó csoport. A hidtoxi-i 1 -4 szénatornosáúkü-esoportokra többek között példa a hidroxi-imtil-, 2-hsdroxi-etii-, 3-hjdroxi-proptl-. 2-hiárosi-izopropiiés 4-hidroxi-bmil~csoport,
További helyettesített ailölcsoport az i-4 szénatomos a&il-tioVt-4 szénatomoslalkti-csopori, amely 1-4 széöatomos egyenes vagy elágazó láncú aiküexoport hozzá kapcsolódó 1-4 szénatomos alkií-tio-csoporStat Az 1-4 szénatomos ailsil-tiol 1 -4 szérnttomosjalkil-osoportokm többek között példa a metil-iio-metil-, etü-íjo-metiT, propíbilir-propii- és szek-batil-tío-XBetil-csoport
További hciyettositeá alkbccopoít a bet«K:«iktascs csoportod helyettesített 1-4 szénatomos alkücsopon, -amelyben i -4 szénatomos egyenes vagy elágazó hitied alkilcsopor-hoz heterociklusos csoport kapcsolódik. A heterociklusos csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoportokta többek között példa.-a pííTolil-ineíil-, kinolinii-rnetii-, 1-indoKJ-etii-, 2- torsi-etil-, 3-íicn-2-iI~propil-, l-insídazolii-izopropiiés 4-dazolíl-bu-tit-csopon;.
További helyettesített alkilcsoport az aril-{l-4 széí-aíomoslalkii-csoport, amely 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó lánca alfcdcxoportoí jelent, amelyhez árucsoport kapcsolódik. Az aril-<l-4 szénatosnmjalkil-eseportokra példa többek között a ietói-mettí-, 2-fesdl-eöT. 3-sxafttl-propd-. 1 -naítii-izopropil es 4-feml-buíil-esöport.
A bcterociklasos gyűrő többek között i-ö-szorovast helyettesített leheti ahol a helycdesdők egymástól föggetlenül lehetnek halogénatom, halogén-* 1-4 széaaíontosjalkd-csopon, .1-4 szénatomos alkilcsoport. i-4 szénatomos aíkexiesoport, kaíboxic söpört, 1-4 szénatomos aikoxl-karboöll-csoport, karhsmo!lesöpört, 14-(1-4 szcnatonmslaikd-karbzmöii-csoport. ammo-caoport, 1-4 szénatomos alkii-amino-csoport, di(i-4 szénaSomossaikli-aríbno-csopott vagy 4CíT}3-R' általános képletü csoport, amely képletben a érteke 1,2,3 vagy 4. és
Rf jelentése hídroxiesoport, 1-4 szénatomos aikoxtosöpöri, karboxiesoport, 1-4 szénatomos aikoxi~ karbont!-csoport, amino- vagy kasbamoilcsoport, 1-4 szénatomot; alkií-atnino-csoport vagy dd i-4 szénatomos}aikb-mnmö~osöport,
Helyettesített heteröclklasos csoportokra többek között példák a l-N-torc-bazíl-karboxamid-dekahidroizokinohííti-, 6-N-iere-batil-kaíbo?;amid-oktabiilíOíícnop,2-c(pirídinli-. 3-fmítil-itnidazolil:-, 3-meios i-pjridll-. 4-klór-kinolioií-, 4-ami.no-tiazobl- > k-meh 1-kinolinil-, ó-kiót-sinoxalinti-, 3-std-plndll-,
•6-metoxi-benzimidazoíiI-, 4-bidsoxifitfil-, ö-njeril-izokiooljnil-, •ö.S-dibróm-kinolinil-, 4.k-ditnetii-nafiíl-, 2-toeííl-I,2,3,4-tcirshidroj2okiríoliríil-. NHnettí-kinolüi-2-6}·· és 2-ieíc-'bwíc,xi-karbonil- 1,2,3,i-izokinoíin-7-il-cs.öport,
Az A vagy B heterociklusos-györörertdszsrek példás többek lözött (1) S-tagú monociklmos gyűrűk, sav tienil-, pírról*!-, itnidazoül-. . pirszolii-, &ris~, ízoúaszoiíl-, ferazanil-, ΐζοκζζοίΐΐ- és tiazbiilesoport és hasonlók;.
•(2) ó-lagú monocikbsos csoportok, többek körök pirkbö. piraríík;-, pirirrtkilrúl·. píxidaziníl- és tnaszinlíesoporu és (3-> betfiroatojnofkajt üateímaző pobdktesos csoportok, így többek között dekahidroizokinbliaií-, oktohklrodesmp.ömÍpsrtdbMl·, beazojblíicrtil-, iraiiojö.o-bjfoasrtexíil-, tzobenzoíbraall-, krometsil- és xaotonilcsoport, valarokü: ezen csoportok teljesen vagy részben telített származékai.
A cikloalkilcsoportok adott esetben 1-3-szorosan helyettesítettek lehetnek, ahol a helyettesitök egymástól htggedenöl balogé íratom, halogén-{l-4 szétjatotnosjalkii-osoport. 1-4 szépatótsos alkiicsoport, 1 -4 széoatotnos silkoxícsoport, kaföoxícsopott, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonii-csoporí, karbaníoilesoport, N-(l-4 szesatóisíjsiaikil-kisrbafitíbl-cseport aminocsoport, i-4 szenatomm alkii-amíno-esoport, difi-4 szénatontos)aikii-anüao-C8<^ort vagy -(CH>)a-g: általános képletó csoport, ahol a értéke 1,2,.3 vagy 4, ás
R' jelentése hidroxiosoport, 1-4 szénaíomos alfcoxtesoport, karboxicsopott, 1-4 szénatomos aikoxi-karfeoail-, amtpor vagy karbamoöcsoporí, 1-4 szénatóntos alkü-an»no--csopo« vagy <11(1-4 szénatomosjalktl-a mi no-csoport.
Helyettesített dkktalkjlesoporíoknt példák többek között a 3-metil-ciklopettíii-, 4-etoxi-ciklohexií-, 5-karixixi-cikfobepti.l- vagy δ-klór-eiki<íhexll-csop<?n.
A találmány szerinti vegyídeie&bes legalább két asxímmetriacentrtnxt vasét,, amelyeke! az (í) általános képiéiben csillag jelöl.
Ezen asztmmeínaoentmnok következtében a találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak a lehetséges sztereo izomer alakok bármelyikében, és használhatók a sztereoizomerek elegyetkéní, amelyek lehetnek optikailag aktív vagy rac.ésn elegyek, vagy használhatok lényegileg, tiszta sztereoizoxnexek alakjában, Igy legalább '95%-os tisztaságban, Valamennyi aszimmetrikus fonna, egyedi sztereoizomer és azok kombinációi Is a találmány körébe tartoznak.
Az egyes sztereoizomereket előállIthaijak a lenti eforrásokkal megfelelő prekarzoraikböl, a racétn elegyek tózolválásával vagy a dfosztereomerek elválasztása útján, A rezoíváiást lefolytathatjuk rezöíválöszer jelenlétében, kromatográfiás eljárás vagy ismételt kristályosítás vagy ezen· eljárásoknak. a tedmíka állásából ismert kombinációja útján. A rezoiválás részleteit: a szakirodalom tárgyalja [f&cqoes és munkatársai:femtiomers·,Raeemgt-es, and Resolutions, íohn Wiiey & Sons, lök! j,
Λ találmány szerinti vegyületek előnyösen lényegében tiszták, azaz 50%-ot meghaladó tisztaságnak. A vegyületek előnyösebben legalább 75%-os, még efönyösebben legalább 00%-os, még előnyösebben legalább 95%-os, különösen előnyösen legalább 97%-os és legelőnyösebben legalább 99%-os tisztaságúok.
«*
A íéfofok értelmébea a találmány az (l)· általános képfeíú vegy-őfetek gyógyászatilag elfogadható sóit Is·-magában foglalja, A találmány szerinti ve-gydfelek isrialmazhatnak kellően savas, kallóén bázlkus vagy mindkét funkciós csoportot, és ennek megfelelően reagálhatnak számos szerveden vagy szerves bázissal, valamint szervetlen vagy szerves savval .gyógyászatilag elfogadható só képződése köbén.
A gyógyászatilag elfogadható só kifejezésen sz (Ij általános képletű vegyüíeiek-olyan sáli érjük amelyek élő szervezetek számára lényegileg nem toxikusak. Gyógyászatilag elfogadható sókra példák a találmány szerinti vegyöletek ásványt vagy szerves savakkal vagy szervetlen bázisokkal lejátszódó reakciója során képződő sók, A reagenseket savaddí-siós sók esetén általában mindkét anyagra nézve megfelelő oldószerben. így dietll-éterben vagy benzolban egyesítjük, míg bázisokkal képzett addíctós sók esetés vizet vagy alkoholokat basznátok. A sók 1 óra és l ö nap közötti Időtartam akiit áiialábas kicstípódnak az oldatból, és szűrés vagy egyéb szokásos eljárás útján izoiálhaióik. Az ilyen sók savadá totós és -bázisokkal képzelt addíctós sóként ismertek.
Savaddicíós sók képzésére alkalmazható savak lehetnek szervetlen savak, Így hidrogéir-klorid, hídrogén-brontkd, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, továbbá szerves- savak, így para-toiaolsztjifoosav, metánszuifonsav, oxálsav, para-brőm-fetulszUlfónsav. szénsav, 'borostyánkösav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók.
Gyógyászatilag elfogadható sókra példák a szalfog púoszuOt, feidrogéa-szuífát, szulfit, hidrogén--sztólít foszfát, monoíudrogen-foszfát, dih-itkogéxt-tefát metafoszfát, pírofoszfet, klc-rid, bromt'd, jodld, acetát, proponál, dekanoát, kaprilát, fotóiét, fomuát, ízobahrá-, kaprost, Iteptttnoát,. propiolát, oxalát, malonát, .szukclnát, szuberát, szebacát, Tamarát, maisát,, butin-1,4-dioát, hexm-l,ő-dío-át, benzoát, klór-benzoát, medl-benzoát, dtnitro-feenzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-beazoát, halát, szulfonát, xilolszuiíosát, fenil-acetát, fetid-ompion-át, fenil-hudrát, citrát, lakiát, g-tádrox'í-battrát, gbkolát, tartót, metánszulfonáí, •propamzaífosát, naftalln-l-szulfonát, naftaltn-2-szuiíónát, fembg-ískolát és hasonlók.
A gyógyászatilag elfogadható sav-atkíícíós· sók közöl előnyösek az ásványi savakkal, igy a hidrogért-kíoriddal és hid-rogón-bromiddal képzett, valamint szerves, savakkal, így maíeinsavv&l es metásszuifensawal képzett sók.
Bázisokkal képzett aádíciós sók magukban: foglalják a szervetlen és szerves bázisokból, így az ammónktm- vagy alkallléríi- vagy aikáíitÓldfém-ladroxidokbtM, karbonátokból, hidrogén-karbonátokból és hasonlókból származtatott sókat. A találmány szerinti sók előállítása során hasznos bázisok így többek, között a ntitriom-hidroxid, káliant-h-droxíd, amrttónium-hldroxiö, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nÁtrium-hidtogén-kaíbonát, ká-lium-htdtogén-karboaát, kulciam-iúdroxid és .kalcium-karbonát. Különösen előnyösek a kálium·- és nátriumsék alakjában lévő vegyöletek.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti sok részét képező eltoiottok anyagi természete -nem kritikus- mindaddig, amíg a só -egésze gyógyászaimig elfogadható:, és az élienton a só egészének minőségét nem befolyásolja hátrányosan.
A talábnány szerinti vegyöletek szőkébb körét alkotják azok az: (IA) általános képletű vegyöletek és gyógyászattkig. elfogadható sóik. amely -képletben
Z jelentése tói, ri'í), tóg?, (hh) vagy {in általános képletű csoport, ahol *♦* ·♦ il
R'; jelentése hidrogén- vagy balogéitatom, htdroxil-, 1-4 széaa:onws alkii·, amino-, nitro- vagy trí fiuormeí ite-soport;
a értéke 1, 2 vagy 3;
•c értéke i; és
R* telotitése ·€> ÖlNRAE'’ ái; alános kép-tető csoport
A fenti vegyi!letek közül előnyösebbek azok a vegyítetek és gyógyászatilag elógadtetó-sóik, ahol
Z jelentése <d) általános- kép tető csoport,
IC jelentése hidrogénatom, metil·, etil·, prepiksoport, klói'·, fluoratotn, hídroxil- vagy asninocsoport;
X jelentése (p: képtetö csoport;
R‘ jelentése reoil- vagy -S-feailcsopce;
iV jelentése -C'{O)NH{Rf általános képletű csoport.
Az 11) .általános képletű vegyületeket dösíikkaíprk az A reakcióvázlstnak megfelelően.. A reafcciövázíaton szereplő változó jelentésű' helyettesítők jelentése az fi) általános képlet tárgyalása során megadott.
Az Á reakcióváztaton feltűntetett reakció szokásos, kapcsolási resikcié., .amelyet általánosan alkalmaznak. aroidok vagy pepkdok szintézise sósán. A reakciót ágy folytatjuk le, hogy megfelelően helyettesített (11) -.általáuos képletű amint aprotikusoldószerben vagy oldószerek efe-gyéfeen megfelelően helyettesített (111) általános. képletű karbonsavval reagáltatjuk. A reakciót' readszcriíit .aktivátor jelenlétében vagy aktivátor ísélkai, előnyösen aktivátor jelenlétében folytatjuk le, esnek során kapcsolószer is jelen van. E reakció szántára jellegzetes .spronkns oldószerek, a tetmhidfoferán és·-a áimetil-formamid vagy ilyen oldószerek elegye!.. A teakciöhömérsékfet áltálában -30 *C és 25 °C között van. Az amin reagens: a karbonsavhoz viszonyítva általába» ekvimoíárís mennyiségben használjuk, ahol a kapcsolószer is ekvimoláris mennyiségben vagy csekély feleslegben van jelen. Jellegzetes kapcsolószerek többek között a katbodiimidek, így a dfeiklohexil-karbodiimid (-DCC) és az N,NMÍeríl-karöodfenid; az ímidazolok, igy karboml-dtímklazok továbbá hisz^'2-oxo-3-oxazoÍidinil)-foszfiml-kÍo?td (SöP-Cl) vagy N-etoxi-kstbtmiÍ-.2-efoxi-l,2-dthidrokiaoíin (EEDQ) E reakcióhoz az: előnyös· kapcsolószer a ÖCC. Ezt a reakciót előnyösen aktivátorral folytatjuk fe; előnyős aktivátor a hídroxibeozotríazol-hidrát (KOST ·
A reakció befejeződése alán· ·· kívánt esetben a vegyületet elválaszthatjuk a technika állása szerin: •ismert eljárásokkal, igy a vegyöfetet kikristáiyosíthaíjuk és· szűréssé: összegyüjíftetjök, vagy a reakcíóelegyben lévő oldószert eltávolíthatjuk extmkció, bepárlás· vagy dekaotálás útján. Kíván: esetben a vegyületet tovább tisztíthatjuk szokásos eljárásokkal, így krístálytisítás útján vagy szilárd hordozón, Igy szilikagélen vagy thnföídőn tefeíy:aío?: kromatográfiás eljárással.
A 111) általános képletű kiindulási vegyületeket a .8 .reakció-vázlaton feltüntetett eljárásokkal álliíhatjuk elő. A 8 reakcióváztetban szereplő általános képletekben V' jelentése amino-védőesoport;
8,1), G, Q.;> Cre Oj és Q:> jelentése megegyezik az (1.) általános kép tertól megadod jelentésekkel; és ZZ·' jelentése h-alngénatom.
:2
A S reakcióváziat szerinti eljárást úgy valósítjuk meg. hogy az 1-7. reakciókat a megadott sorrendben kivitelezzük. A reakció befejeződése után a köztitemtéket - kívánt esetben - ismert eljárásokkal Izolálhatjuk, így a vegyöletet kristályosíthatjuk és szűréssel összegyüjtfeefjSk, vagy a reakeióelegyben lévő oldószert .extrakcio, bepúriás- vagy dekantáíás útján eltávolíthatjuk. Kívánt esetben a köztiterntéket tovább tisztithasjuk szokásos eljárásokkal, így kristályosítás ódán vagy sziláid .hordozón, így szilikagélen vagy tiiHŰiklöí) lefolytatott kromatográfiás eljárással, mielőtt.» reskőíévázlat következő lépéséi ielőlyísíjuk.
A B. I reakciót úgy folytatjuk le, hogy egy védett amineesoportot tartalmazó, (IV) általános képletű reagenst szokásos körülmények között a megfelelő vegyes snfetiríddé alakiüKtk, Többek között védett anníKsesoportet tartalmazó karbonsavat reagáltathanmk I -ő szénatom»» alkil-klér-hangy-asav-észterrel, így ízebutii-kiór-hsögyssiív-úszteiTCl, előnyösen sav-megkötő aityag jelenlétében, Előnyős savmegkőtő anyagok a tríaíkitottinok, még előnyösebben irietll-smint használtok. A reakciót általában aprotikas oldószerben, így etil-acetátban folytatjuk le. Az oldószer megválasztása nem kritikus· mindaddig, amíg .az aikahnazott oldószer a lefolytatott reakció· szempontjából tort, és a reagensek a kívánt reakció lejátszódásához kellően szolufeihzáli állapotban vannak. A kapott vegyes anhldridet előnyösen további izolálás vagy tisztítás nélkül használjuk fel a 3.2 reakcióban.
A 3.2 reakciót két lépésben folytatjuk le. Először díszo-metán eiöállúfoáí's éter típusú oldószer, előnyösen rlieid-éíer rétegével borított sáírium-hidrcxid-oklatot reagáltatank N-metil-N-HítKj-N-nítrozo•gttankfot nagy .feleslegével. A nátrium-hidroxidet előnyösen vizes tódat .alakjában használjak, amelynek koncentrációja 4-6 mol/l. A reakció befejeződését követően a szerves fázist száritószer, így vízmentes káltoí-hidmxid léiért szárújuk.. A megfelelő α-diazo-karbonil előállítására ezt az oldatot a fenti 8. 1 reakcióban kapott vegyes asfeidriddel reagái-tatjuk. A dfazo-metán reagenst ebben a reakcióban előnyösen izolálás vagy tisztítás .nélkül használjuk. A reakciót általában -50 *€ és -lt) “·€ közötti hőmérsékíeten, előnyösen.-20 ’C-os névleges hőmérsékleten folytatjuk le.
A 8.3 reakcióban «-haiogén-kathoníi előállításúra a 13,2 reakcióban előállítóit a-diazo-kafbonih H-ZZ általános képletű -savval - amely képletben ZZ jelentése halogénatom. - reagált&tjak általában aprotíkus oldószerben, így díetíi-éterben, A megfelelő a-klór-karboníl előállítására, használt előnyös sav a hidrogén-klorid. A reakciót általában -30 °C és 0 °C közötti: hőmérsékleten folytatjuk, le. Az oldószer megválasztása nem kritikus mindaddig, amíg az alkalmazott oldószer a lejátszódó reakcióra nézve mert és a kíváni: reakció lejátszódásához ís reagensek ketíően szotoflizált állapotban vannak. A reagensként használt savat általában vízmentes gáz alakjában kis részietekben adagoljuk a reakció- befejeződéséig. A reakció lejátszódását -vékonyréteg-kromatográfiás eljárással 'követhetjük,
A 8.4 reakcióban a megfeleld «-klór-indroxi-vegyőieí eiöáilíissúríí a 3.3 reakcióban clöáliíio-t vegyület karbomlosoportját a technika állásából ismert szokásos eljárásokkal redukáljuk. A B.3 reakcióban előállított vcgyttletet többek között oldószerek «legyében rednfeátozerrcl egyesíthetjük. Jellemző redakálószerek többek. között a nátrium- jtetrahítírláo-befetií I -}, Utium-jtetttoidrido-borátK I ·), eiítk'ííetríihidri-fo-byráíjxl·-;, diizobudl-alumínium-hidrid és nátríom-bísz-(2-meto.xi-etoxij-aíumínium-hidrtd. Előnyös redukálószer a náírmm-jtetrahidrido-borát^.1-), Jellegzetes oldószetelegyek többek között proíikns és- aprotikus elegyek, így teírahidrotom. és víz elegye. .Az oldószer megválasztása nem kritikas mindaddig, amíg az alkaknazott oldószer a lejátszódó reakcióra nézve mert és -a kívánt reakció lejátszódásához a reagensek: kellően szoiobílizált állapotban vannak, A reakciói általában -10 ®C-ot meghaladó bő?«ersékleten, -előnyösen Ö sü név leges hőmérsékleten ioly tatjuk le,
A β,.5 í-easkcliólba?t: a megfelelő epoxiő előállítására a 8.4 reakcióban előállított a-klör-hídroxi-vegyüíetet erős bázissal kezeljük a technika állásából ismert szokásos körülmények között. Az «-klór-hidroxi-vegyuletet többek között reagálfethatjtdt alkohol dpusó oldószerben, igy etanolban nátrinm-hidroxltetaroí efeggyeí. A reakciót jellemzően 0 Kteól az oldószer forráspontjáig terjedő -hőmérsékleten folytai jók le. A reakció előnyös hőmérséklete- a szobahőmérséklet.
A B.ő reakcióban a 8.5 reakció szerint: előállított epoxidot (V) általános képletü heterociklusos reagenssel reagáitstjuk jellemzően alkohol típusé oldószerben 20 :'C és 10Ö ÖC között? hőmérsékleten. Az: oldószer megválasztása nem kritikus mindaddig, amíg az alkalmazott oldószer a lejátszódó reakcióra nézve inért és a kívánt reakció lejátszódásához a reagensek kellően szoiabilszált állapothan vannak. E reakcióhoz használt jellemző oldószerek alkoholok, -előnyösen ízopropanoi vagy etanot A reakciót előnyösen SO CC névleges hőmérsékleten folytatjuk le·.·
A 8,7 reakció amiuo-védőcsopoft szokásos létesítési reakciója a -technika állásából ismert eljárásokat és módszereket használva a fent? A reakciővázlatban: használt megfelelő amis előállítására. A 'kapott amint reagéltaihatksk tisztítás nélkül, azonban .előnyöse?* előzőleg íisrtítiuk, (11) általános képtóő vegyöteteket, ahol Q< jetetése -S-aril-csoport, jellemző módon úgy dilitek elő, hogy védett aminocsoporfot tartalmazó szerint aprotikas oldószerben -80 és 0 ®'C közötti hőmérsékleten triíénil-foszfisnal és dieíil-azo-dikarfeoxiláttal (BEAD) tagállamuk a megfelelő ))·lakion kialakítására, A reakciót jellemzően éter típusó oldószerben, igy tetehldtoferánban -80 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Ezt kővetően a (V.ij általános képlettel jellemzett szerkezetű vegyület előállítására a iaktongyürűt létesítjük, ehhez a faktora megfelelően helyettesített:, -S-aril szerkezetű doan-íonnal reagáltalak. A tioaatet előnyösen úgy áíiítjuk elő, hogy a megfelelő bolt erős bázissal, így náhiont-hidriddef vagy kálinm-lndrtddel reagáltatjuk. Ezt -a reakciót általában .aprotikus· oldószerben 0 ;'C és 40 *C között? hőmérsleten inért atmoszférában, igy nhrogéttaímoszíéra alatt folytatjö-k le, E reakcióhoz használt jellemző oldószerei·: többek között éter típusú oldószerek, előnyösen cetrshidroftmán.
Qj helyén -S-ar-il-csoportot tartalmazó (H) általános képletü vegyűleteket egyéb módon a szakirodalmnban ismertéfett eljárásokkal is elöállttbátenk ÍEhoiakí: JACS, £5, 1123 (19ő3)'; Sasaid, N, A. és munkatársai: Tetrabedíon Lettem, 28,6069 (1:987)). A v-együleteket többes között előállíthatjuk ügy, hogy kétszeresen -védett (védett -karboxiesopottot és védett -apnnocsoportot tartalmazó) szerint aprotikus. oldószerben, így íítstíiéit-kkíridbzín tetesteferfo-kforsödsi reagáltatank dtmetíí-amiao-piriátn. (DMAP)· éssavmegkötő anyag, így piridih jelenlétében a megfelelő toiuolszulfonáí. előállítására, amelyet ezután megfelelően helyettesített, -S-a«i»cs.ppo?t .szerkezetű tíosnionnal sreagáitatunk. A tterttet előnyösen a megfelelő tiói és erős bázis festek szerte! re&gáltatásávái kifejte vio. A kapod, kétszeresen védett atiite-alanin karboxteódeesoportját szokásos módon távolíthatjuk el.
A 8.6 reakc ió lépés kiindulási anyagaként tesztelt (Vt általános képletü vegyü leteket ismert eljárásokkal és módszerekkel áliitestek elő. A heterociklusos: reagenseket jelletnző-módon a megfelelő, védett **<
;4 atninocsoportot tartahnazó amíaosavíikból á:H-it<mu;k eső savas aktiválás:; követően alkil-aminnal lefolytatott kezelés úján. Ezt a reakciót általában -sav-megkötő anyag, így N-wet-d-fnörfölm jelenlétében folytatjuk te. Az anúno·védöcsoportsak a kémiai gyakorlatban szokásos amino-védöcsoport íebasítás útján .történő eltávoiitása a kívánt heterociklusos reagenseket eredményezi. Szemléltetésként a következő eljárással a pS-(3R:í‘,4aR,*AzR*)j-dekahidí<s}zok5ncii;s-3-N--íerc-bn:st-k;írbozamidoS: .25-1,2 J,4desr;ihidrö-3-izokínotin-kasbonsaY használatával áll körtük elő:
í > az aminoesoport védése ít-Boe ):
zí savas aktiválás és reakció· tere-butil-arn-ianal;
3) katalitikus hklrogénezés és
4) az amino-védöcsoport lehasitása.
A plperazin· reagensekéi előáiiúhtstjuk oly módon, hogy megfelelően helyettesített piraztat Ismert eljárásokat, előnyösen · katalitikus hidrogénezésí használva a megfelelő ptpemzlnná alakítunk.. A hidrogénezést többek között lefolytathatjuk úgy, hogy a pirazta reagenst lúdfogénatmoszíera alatt aprotifcus oldószerben δ °C és éö X közötti hőmérsékleten katalizátorral «ntkeztetjük. Alkalmas katalizátorok többek között a szénre felvitt palládium, lemplatina, platina-ősid és hasonlók, Előnyösen- piatína-oxsd katalizátort használunk. ·£ reakcióhoz. szokásos oldószerek többek között a tetrahídrelurán, dimetil-formaraíd vagy ezek elegye.
A kapott piperazia niöogén&tomját szokásos eljárásokkal aíkilezhetiük, A piperazint többek: között, reagáltathatjuk halogénafommal helyettesitett 1-4 szénatom»» alkánaal vagy halogémroetíl-piridinnei,, így metii-jodiddal vagy klór-metil-pitidianel. Előnyös halogénatom szubsztiteensek a klót1, bröm- és jódatom, A reakciói 0 X és 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le kölcsönösen inért oldószerben és savtnegkótő anyag .jelenlétében. Előnyös savroegkötő· anyag a káisore-karbosrát. Jellegzetes oldószerek protíkus és aprodkus oldószerek, így sceterütril és víz elegyei.. Az oldószer megválasztása nem kritikus mindaddig, átfog az alkalmazott. oldószer a lejátszódó reakcióm nézve ínért és a kívánt reakció lejátszódásához a reagensek kellően szolubiltzáit állapéiban varrnak.
Az aíkifezelt .pipetazm reagenst reduktív smisáíás óíjást is eíöáfofofofok. A fentiek szerint előállítod piperazint többek között, reagái'ltatfeatjuk aldehiddel (így j-piridlc-karboíjsav-aldehíddek .etanaHal vagy prepanallah vagy .ketonnal tedukálőszer és sav jelenlétében. A reakciót jellemzően alkohol típusú oldószetben folytatjuk ie, amely leket metanol, etanol vagy izopropanol. Szokásos redukálőszerek többek között a uátsíunt-fteöahidrido-bofátjt 1-), lítíum-fciano-lrihídrido-borát.Kl-) és aáöium-i'ciano-trtlúdrido-boráíjl IElőnyös redukálőszer a nátrium-lciano-irösidrido-lxirátKl-). A használt sav lehet bármely-protontartalmú sav, így hidrogén-klorid, kénsav, roetónszulfonsav· vagy ecetsav.. Előnyösen- eeetsavat használunk.
Az fVj általános képletű intermedier reagens tehát elödlllífodó (VA) általános képletű vegyöletek formájában. amely képletben
V’ és V jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénaromos alkilcsoport vagy hsdroxi-í 1-6 szénatoreos i a-lkd-csoport;
V jelentése hidrogénatom, arnino-védőcsuport vagy épp?-általános képlett! csoport, amely képletben
V3 jelentése ••l<éí-l,!rV? általános képletű csoport, ahol « ; * «*;’ φ-φφ «φ* ** ΐ érteke 0; 1,2,3 vagy 4;
V:í jktetése ariK O^ril- vagy 'S-aribc^opcrt;
V4 jelentése hidrogénatom vagy amino^védöcsopoft;
f. h és j értéke .egymástól függetlenül ü, i vagy 2; g-.és i jelentése-egymástól függetlenül 0 vagy l;
y·' jelentése -CHr képletű csoport vagy -CHV3 - vagy -€Y' V’ - általános képleté csoport;
V jelentése --CH?- képleté csoport vagy -CHV* · vagy -CV” -y* általános képleté csoport;
V' jelentése -Cí-C- képleté csoport vagy -€HV’ - vagy ·€¥' V' - általános- képleté csoport, ahol
V'', V” -és V’ jelentése egymástól Sggetienül halogénatom, hidrmd-, amino- vagy cianocsoport, l -6 -szénatomos alkilcsoport, halogén-!I-6 saémtmmsjaltö-exoport,. hkfroxi-íí-ó szénatomosjsük-ilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxscsoport vagy 1.-6 szénatomos aíkil-tio-esopert,
T és W jelentése egymástól függetlenül -S-, -S{O)-, -S(ÖM-, -Ö-, vagy -ΝΉ- képleté csoport vagy (Vb- általános képleté csoport, ahol
V* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, anl-il-6 szénatomos talfclí-c-sopon. aril- vagy .aeiicsoport, azzal a megkötéssel, hogy g és i értéke közül az egyik O-töl eltérő; f, g, h, i és j összege 2,3,4 vagy 5;
ha V‘ jelentése -CV' V- általános képleté csoport, akkor Vft íefemése -CHr képleié csoport vagy -CHVft - általános képletű csoport; és V; jelentése -CH>- képletű csoport vagy -CHV - általános képleté csoport;
ha V° jelentése -C Y* V* - áítalános képletű csoport, akkor Y’ jelentése -CH2- képletű csoport vagy •CHV5 - áltslános képletö -csoport; és V: jelentése -CM?- képletű csoport: vagy -CHV - általános képletű csoport;
ha V: jelentése -CV’ V’ - általános képletű csoport, akkor V’ jelentése -CIM- képletű csoport vagy -€HV5 - általános képletö csoport;. és V:> 'jelentése -CH?- képletű csoport vagy -CHV* - általános képletű csoport.
Az (VB) általános képletö vegyületeket a C reakcióváziat szerint -állíthatják elő. A C reskelóvásslaihan szereplő általános képletekben
V4, V\ Vy, V, V’, T, ¥’, YC és Y’ jelentése, valamint f< g, h, i és j értéke a lenti (ΥΛ) általános képletnél megadott, beleértve V', V', V’, V’ és V'1 jelentését, valamint t értókét,
VA jelentése amino-védócsoport·. és.
C a C reakcióváziat 1-3.. reakcióiban kettős- kötést jeleni többek között V3' és Vs, V és V3 vagy V' és V között, ahol g értéke -0, a értéke 0. illetve -f értéke. 2 vagy 1 értéke 0.
A € reakciövázlaton -feltüntetett reakciók lefolytatására az 1-3 (vagy 1-5) reakcióiépéseke; -sorrendben folytatják le. A reakció befejezödéséí követben a kőztilennéket kívánt esetben ismert eljárásokkal ízoiáll-!í’Sj«k. így a vegyületet-krrttályostéi-atjuk és szűrés utján összegyöjthetjűk, vagy a reakcsóelegyben lévő oldószert exttakci-ó, bepárfás vagy dekantálás segítségévet eltávolíthatjuk. Ezt követően a köztiter· «V «
* »»** *
:··« méket kívánt «seirban a reskciövázlaí kővetkező reafcciölápése-előtt tovább tisztíthatjuk. Ebhez szokásos eljárásokat, Így kristályosítást vagy szilárd hosdozöko®, többek között szilik&gélen vagy riadóidon lefolytatott kromatográfiás eíjáoí$t haszná Ihatunk,
A C.í reakciót jellemzően a karbonsav aktiválása útján folytatjuk le, ehhez többek között DCC vagy vegyes stóriörid, így szobutilanhidrtd használható, ezt követi az NW' általános képletü -primer vagy szekunder ansínnal ^folytatott reakció, amely képletben V'} és V jeíetítsse megegyezik' az (VA) általános képletre vonatkozóit megadott jelentésekkel. A reakciót a megfelelő amid előállítására általában apoláros aprotte-s oldószerben- vagy oldószerek elegyéhen folytatjuk le savm-egkötö .anyag jelen léiében vagy savmegkötő anyag nélkül -20 *C és 25 *C közötti hőmérsékleten. £ reakció szamára alkalmas oldószerek többek között éterek és klórozott szénhidrogének, .előnyös a dfetii-éter, kloroform vagy medlén-kíorid, A fenti reakciót -előnyösen savtnegköfo .anyag, tgy tercier aorih, még előnyösebben trietil-amin jelenlétében folytatjuk le.. A reakcióban kapott amidet izolálhatjuk vagy a C,2 reakcióban feltüntetett módon tovább resgáltathatidk.
A. C.2 re-akciót jellemzően ágy folytatjuk. le, hogy a C.í lépésben kapott vegyületet a szakirodalomban ismerteteti: módon reagáltatjuk (Ba«y M. és- Trost (szerkesztők}; Compreftensive Organle Synthesls, 1-letetoatom Msoipulatsón, 6. kötet 7M-74Ó,. oldal, 19911,. Általánosságban megfelelően helyettesített tnottoclklasos gyűrűt aldehiddel, Így formaldehiddel vagy triklór-acetaldeblddel reagáltatnnk sav jeletóétóbef!. A savat használhatjuk oldószerként. Savként használható többek között a hidrogén-klond, feidtogén-feíondd, kénsav, ecetsav és a trifiuor-ecetsa-v. Adott esetben tátsoldőszert Is adhatunk a reaketóelegyfeez. Az társoidószer megválasztása nem. kritikus mindaddig, andg az alkalmazott társoldószer a. lejátszódó reakcióra nézve inért és a kívánt reakció lejátszódásához a reagensek kellően szolnbílízált állapotban vannak. A fenti reakció jellemző oldószerei többek között halogénezett oldószerek, Így merilés-kferíd, iriktór-etárt és szén-tetraklorid. Az eljárás további változataként az aldehidet eiöáliitbatjuk ót sim, ehhez többek között használhatunk dimetoxi-metáot és megfelelő savat.
A C.5 reakcióban a C.2 reakctólépésböí származó izolált vsgyöletet redukáljuk a foitüntetett telített heterociklusos vegyidet clöáiiisfoára. A redukálás előnyös eljárása a katalitikus hidrogénezés. Jellemző katalizátorok többek közöst a palládiumot, ródíttmoi, illetve réniumot tartalmazó katalizátotok (így az alomtóornon lévő tódmtn>. Az előnyős katalizátorok közé tartozik a szénre felvitt palládium. E reakció alkalmas- oldószerei többek között az 1-4 -szénatomos alkoholok, fetrahidro&rán. ecetsav alkoholos oldass és az etil-acetát, Oldószerként előnyösen etanolt használónk. A reakciót általában 6,89-27,58 MPa hsdrogéanyomásoa 25 eC és 150 ’C közötti hőmérsékleten folyíssjuk le. Az előnyös reakciókörülmények 12.,78-20,67 MPa btdrogénnyosaá-s és 50-100 °C hőmérséklet. A .katalizátort áitókfat olyan mennyiségben használjuk, hogy a resgetts a katasizátorkordozó tömegére vonatkoztatva az ekvixnoláris .aranytól a -12-szeres feleslegig, előnyöset! ö- Ί-2-szeres feleslegben van jelén.
A. C,4 és C.5 reakciőlépéseket olyan (VB) általános képletü vegyületekeióáiiiíására használhatjuk, amelyek (VA) általános képletü vegyületeknek felelnek meg, amely képletben V·’ jetetitése (pp) általáttos képletü csoport, ahol
V:' és V4, jelentése az (VA általános képletre vonafező&a cutgadott, beleértve V ’ jelenéséi és t értékéi.
ÁC..4 reakció szokásos módon lefolytatott emino-védéesoport iehass'tas a megfelelő amit? előállítására. amelyet a C.5 reakcióban használunk tel. Előnyösek a védócsoport fehasífásának kénnai módszere?) A C.3 lépésben kapott és izolált vegyüiet védőexoportjáí Mmitejuk apíodkns· oldószerben vagy oldószerelegybejt tri-metibszilil-jodidot (TMS1) használva 10 °C és öö SC közötti, előnyösen 2ö X és 40 °C közötti hoftsérsék létén, feltezö oldószerek többek között a metíléiv-klend, scetonitril és a ttiklőr-etá».
A C.5 reakcióban a fenti 3.5 reakelólépésbett előállított spomciot - ahol a 3.5 reakciölépés szerinti helyettesítője V3-m;?l van helyettesítve ·· a C.4 reakekllépésbes szokik vegyületíel reagál totistk alkohol oldószerben 20 °C és IÖt) i!C közötti hőmérsékleten. Az oldószer megválasztása nem kritikus mindaddig, amíg az alkalmazott oldószer & lejátszódó reakcióra nézve íaert és a kívánt reakció· .lejátszódásához a rettr gensek keltben szolubilizált állapotban vannak. £ reakció szokásos oldószerei többek között alkoholok;
efeyösest izopropanol vagy etanol. A reakciót előnyösen SöeC névleges bőmérsékleten folytatjuk le.
A C.5 reakciólépés termékeként izolál; vegyületfől adón esetben tehashhíiíjuk a vedőcsoporíot (VB) általános képletű vegyüiet előállítása céljából, amely képletben V* jelentése hidrogénatom.
A C.5 reak-ctólépésben basznék epexidot előállít hs!j-ik a leoli 8 -reatóóvázlat szerint, ahol a 3 reakcióvázlat szerinti Q$ helyettesítő helyén V' áll.
Az A reakcióvázlatban használt (Hl) általános képletű karbonsavat - amennyiben kereskedelmi' forgalomban nem szerezhető be - ismert eljárásokkal előállíthat luk. Közelebbről ezt a reagenst előállíthatjuk kereskedelmi forgalomban kapható karboeiklusos vagy heterociklusos vegyítek további helyettesítése és/vagy oxidálása útját?., igy a (YH) általános képtó karfxwákfusos vagy heterociklusos vegyötekeí'.ismert eljárásokkal oxidálhatjuk. Á (Vít.) általános képlett? vegyüíetet sajátos esetekben· reagálhatjuk oxtdálószerrel, igy szelén-dioxiddaí vagy kákttm-pertnangaaáttsí -ö ’C és 200 °C közötti hőmérsékleten a reagensekre nézve egyaránt Ítícrt oldószerben, így vízben vagy clifenii-éíerbeí·,
A (Ili) általános képletű vegyüietek továbbá' előállítási eljárása során megfelelően helyettesített karboxilezeö. karbocikíusos vagy heterociklusos csoportot karboxi-védőcsoporttal védünk, majd a katbodkhtsos vagy 'heterociklusos csoportot ismer? -eljárásokkal tovább helyettesítjük. A karhoz í-védőesoporttx ezután tsaat eljárásokkal ekávolitva a kívánt (Híj általános képlett! karbonsav reagenst kapjuk.
A. tesrboxi-vódőcsoport kifejezését? :a leírásban a kstóoxicsopore olyan helyettesből!: értjük, amelyeket általában, a karboxiesoport blokkolására vagy védelmére Imznáioák, miközben a vegyöten lévő egyéb íuakciós csoportokat reagálta-tnak. ilyet? Imrbexi-védteoporíokra példa többek között a tnetif-. p-nhre-beszíi-, p-meiii-bensil-, p-metoxi-benzil-, 3,4-dtetoxi-benzil-,. 2',4-dimetoxi-hen2?i-, 2,4,6-ttitoctoxí-benzil-, 2,4,ó4rm?et?l-benzil-, pentanMil-beszik: .X4-:«?et?léjí-d?oxi-benzjl-, benzhidrit-, 4,4’-dj'snetoxi-itonzbxdril-, 2,2’,4,4’-tetratnetoxi-bená3idril.-, terc-hutil-, tem-amd-, triói-, 4-tnetoxi-tridl-, 4.4'-dimetoxi-triíli-, 4.4',4'’-tri?x5etcxi-tritti-, z-feriH-prop-2-il-, trimetibszüd-, ?erc-butti-din?et?l-szíbí-s feaacil-, 2,2,2-Í!'iklór-őííi-. fe-jditn-btoilj-rmH-szibí|-e?il··, ρ-tol-uolszulfonU-etil-, 4-náro-henzil-szulfonii-etib, állt!-, cíntoitoib és I (!Γ?ο?«·5ΐ-»ζί.1;;-ί·!θί?Ι)·ρΓορ-1-οη-3-?1·<«ορ0Α. A k&rboxicsoport védőmére előnyösen úgy járunk el, hogy azt amidcsoporttá alakítjuk,, majd a kívánt kafboxiésoport biztosítására az amidcsoportoi hidrolízis útján visszaálltíjak. ilyen csoportokra további példák találhatók s szakirodaiomban (£> Hasiam: Protective Groups tn Organic Chemsstry, 5. fejezet (szerkesztő: J. G. W. McOsnie, Ptenunt Press, New York, N.Y.. 197? és T. W. Greene: Protective Groops in Organic Synthesis, 5. fejezet, John. Wiley and Sons, New York, N.Y., 1931 j.
A karboxícsopott védelmére szoigáló előnyös eljárás szerint a kafbosicsoportot savval aktiváljak, majd aasidoí képezünk. A karboaicsoportoí aktivált karteiesopontá alakítására többek között -savfealogenídőé, acil-anbidxiddé vagy· acíl-knidazollá alakíthatjuk előnyösen savtnegkötő ·-anyag jelen léiében. Szokásosan kereskedelmi forgalomban beszerezhető savklotidcs használunk, ezáltal elkerülhetővé válik további savas aktiválás szükségessége. Előnyös sav-megkötő anyagok a triálkü-sminok, még előnyösebben meí!l-aoíi-ht használnak. A reakciót szokásosan erotikus oldószerben,. így többek között dietil-éterben vagy metílén-klondban folytatjuk le. Az -előnyös oldószer a metdén-kforid. Az oldószer megválasztása nem tediikas- mindaddig, amíg -az alkalmazott oldószer s lejátszódó reakcióra nézve mert és a kívánt reakció lejátszódásához a reagensek kellően szoíabllizáh állapotban vannak. Az aktivált karbo-xlesoportol ezután R'Í-N'H? általános képietk aminnal, így anílteml reagáltatjuk aproíikus oldószerben, ennek során (Vili) általános képletü .amidot kapónk, amelyet ismert eljárásokkal tovább helyetíesítteíikik..
A (Vili) általános képletü am id reagenst tovább- helyettesíthetjük a ife) általános- képlett! csoport orto-belyzetü deprotonáiása útján, ezáltal a megfelelő axíiosh kapjuk., ezt követően számos reagenssel, így alkü-halógemdekkel vagy baiogéne2őszerekkel, így brómmal lefolytatott reakció következhet. Az amid reagenst általában kétszeresen deproíonáljuk, ebhez az amid reagenshez viszonyítva 2 ekvivalens mennyiségű erős bázist, így n-hutiMítitunot vagy szek-hotit-litiumet használunk adott esetben fémekkel koordinációs. vegyűletet képező szer, így tetrametíhetUétedíámm (TMEDA) jelenlétében. A reakciót általában aptotikns oldószerben, előnyösen éterben, így többek között .dietíi-éterbea vagy tetrahidrofóráöbaa folytatják le -78 »€ -és 25 *C közötti hőmérsékleten.
A kívánt, (Hl) általános képletü helyettesített karbonsav reagens -előállítására a kapott vegyűletet ezután ismert eljárásokkal hidrolizálbatja-k. A hidrolízist többek közön lefolytathatjuk oly módon, hogy az amid reagenst erős ásványi savval, szerves savval vagy ásványi .sav ás .szerves sav elegyével· kezeljük. I 00 °C és lóö ’C közötti: hőmérsékleten. Az ebben a reakcióban általánosan használható .savak többek között a h-ídrogén-bromíd, ecetsav és hidrogén-kioríd. A reakció meggyorsítására adott esetben használhatunk lezárt csövet.
A Ilii ) általános képletü helyettesített karbonsav reagens előállításának harmadik módszere szerint aníimt -diazotáluhk, -majd a kapott- diazón-iomsót befagyasztjuk. Az anílín reagens stslnocsoportját. sajátosan salétremosxavval lefolytatott reakció útján alakítjuk diazőníumsó-vá. Saíétromossavat előállíthatunk őst bzfí oly utódon, hogy nátnutn-niíníet erős sav, így sósav vagy kén-sav vizes-oldatával kezelünk. Ezt a reakciót általában 5 sC-nál alacsonyabb ífoi-séreékieten folytatják le. A kívánt helyettesített -aromás .rendszer előállítására a -dlazónl-umsót ezután alkalmas reagenssel kezeljük. Erre a kezelésre alkalmas reagensek: többek között a víz, cianidok, halogenidek és a kénsav vizes oldata. Λ kívánt reakció kedvező befolyáso·Iá$a érdekében a reakcíóetegyet általában melegítjük.
< φ
XX* ♦ *»< * φ β> *«
A teclmika aHásáhói számos reakció isméit amelyek a kajáxsciklusos vagy heterociklusos gyűrűkor! lefoiytstarsdó kívánt helyettesítésekhez felhas-ználhatéik, A szakirodalom számos aromás- elekirofil és nekleofií helyerte.stfŐ reakciót ismertet [Mareh 1: Advanced Organ-íc Chemistry, X kiadás, 11. és 13. fejezet, Wösy, 1985],
A (Hl) általános képlett! vegyűieteket ezenkívül eföáliílhaijak megfelelően bolyetfesiiert karbociklusos vagy heterociklusos vegyületek. karboxílezésévei is. A k-arhwüiezést számos reagenssel lefolytathatjuk. A kashtscíklösos vagy heterociklusos reagenst többek között reagáitathatjuk teszgétmeí, oxálö-káoriddal, karbauüd-hí-drokloríddal vagy N,N-dietil-kadm-K«l-kloriddal Fnedel-Crafe katalizátorok jeieatéáében. £ reakció változatai közé tartozik Rarbocskkisos v;s-gy heterociklusos .reagens reagáltatása aikil-tiol-kíór-feangyas&v-észtenel (RSCOC1) vagy karfcamod-kloriddal (HiNCOCl)· amid, illetve tioi-észter előállírására. Az amidet -vagy tioí-észtert a kívánt karboxiesoporí előállítására ezután h-idroiizálhatjuk I lásd a fenti' irodalmi hivatkozás 481, oldalán),
A Prkdöí-Crarís katalizátorokra példák többek közéit a Lwix-savak, így az ahmiuium-bromid (AlBn), aluminium-ktoriá (AíCfo!, vasi ill)~kiörid (i-feCfo), bór-lriklorid (BClj) és bór-triíluorid (Bf ·,), továbbá a. szakirodalom is számos alkalmas katalizátort ismertei [Mareh J.: .Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, Wüey. 1985; Oláh: Friedei-Crafts and Reiáted Reactions, íoterscience, New York, 1963-1965; és· Oláh: Friedel-Craft» Chemistry, Wiiey, New York, 1973}.
A ktmltu-karboíísav reagenseket ezenkívül eíöái Hlhatjok ágy is, hogy alkalmasan helyettesített ad línt glicerinnel reagáltatunk az irodalomban ás’xtertetet? Skraup reakoíőbaa (Bradford L, és munkatársai: í. Cltem. Soc„ 1947, 43·?]. A kívánt, karboxiesoperitat helyettesíted kinél tu előállítására .igy 3-ammo-benz-oesavat reagákatha-iunk glicerinnel oxidálőszer, így m-Bíkoöestzoiszuifoasav vagy nátrium-m-nitto-heozol-azoífonát jelenlétében kénsav 60-75 tőmeg%-os· vizes oldatában. A .reakciót általában 35 °C és a rsakcióeíegy forráspontja közötti hőmérsékletén· 1-6 óra sdotartstn alatt, előnyösen 50 C-sol a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten 2-4 óra időtartam alatt fclyfeynk le.
A kapott reagenseket ezután isutert eljárásokkal redukálhatok vagy hidrogénezhetjük (lásd Marok és mmkatársai fonti hivatkozás szerinti, forrásmunkájának 71X1.. oldalát). Előnyősén alkalmazható eljárás a katalitikus ludrogénezés, atnelynek során katalizátor jelenlétében hiárogéngázt egyesítünk a kinolia-karbonsav reagenssel. Katalizátorként előnyösen szénre felvitt palládiumot használunk. £ reakcióhoz .alkalmas oldószerek bármilyen szerves oldószert magukba» foglalnak, igy az oldószer leltet etií-acetát. Az: oldószer megválasztása nem kritikus mindaddig, amíg az. alkalmazóit oldószer a lejátszódó reakcióm nézve mert A reakció 25 ’C'és 100 A; közötti hőmérsékleten lefolytatva - 1-24 éra alatt általában teljesen leísiszödik.
A találmány további .kiviteli .alakúdnak megfelelően (11) általános képletö vegyűieteket - amely képletben 3 Qs helyettesítőt R: helyettesíti - a D reakeiőváziatnak megfelelően állíthatunk elő. A D reakció-vázlatban feltüntetett általános képletekben az (ad) általános képletö csoport jelentése fae), (aló vagy (ag) általános képletö -csoport.
Rb jelentése ammo-védocsoport, és
R!, R·’ és T jelentése megegyezik a (Hí) általános képletö vegyöfetre vonatkozóan megadott jelentésekkel beleértve R4, Rs és R” jelentését, valamim p értékét,
A O reakcióvázlat szerinti e Ij áfást úgy valósítjuk meg, hogy az 1-6. reakciókat a megadott sorrendben kivitelezzük, .A reakció befejeződése «tán a kőztiterméket - kívánt esetben - ismert' «'{járásokkal izolálhatjuk, így a vegyületet kristályosíthatjuk és szűréssel ősszegyögheijük, vagy a reakcíóélegyben lévő oldószert extrakció,. bepáriás vagy dektsnt-álás útján eltávolíthatjuk. Kíván; esetben a köztsterméket tovább tisztíthatjuk szokásos .ellátásokkal, így kristályosítás útján vagy szilárd hordozón, így -szilikagéien vagy tűnfoldőn lefolytatott kromatográfiás- eljárással,. mielőtt a reakció-vázlat következő lépését -lefolytatjuk.
ARI re-ákciólépést általában aktiválás útján bájtjuk végre, azaz megfelelően helyettesített (IX) általános képletá- vegyületet a inegfeleíő acil-klortddá vagy aeil-bremiddá alakítunk át tioml-klo-riddal, bonií-hromlddai, fosztőr-írikloriddal, fószfor-íribrom-iddai, foszfor-pesitábromiddal vagy foszfor-pentakioriddal lefolytatott reakció utján, amit ismert eljárásokkal és reakciókörülmények kozott folytatunk le. Alkalmas (IX) általános képtéré vegyületek kersskedelm I forgalomban beszerezhetők vagya kéíoiai gyakorlatban szokásos eljárásokkal előállíthatok,
A 0,2 reakció lépésben a megjelelő asnlá előállítására a D.l reakciőlépésben előállított aell-kloxidol. vagy acíl-bronndttt ammóniával vagy D-NR'RÍ -(qg.) vagy (rr) általános képiétú primer vagy szekunder ar^isnát reagáltatjuk - ahol R\ R' és Ra jelentése, vaíamiaí -p értéke az (IB> általános képletre vonalkozőan megadott - apoláris aprotlkus oldószerbe» vagy oldószerek «legyében- savmegkőtö anyag jelenlétében vagy savmegkölő anyag sréikré. A reakciót általában -2ő ''C és 25 °€ közötti hőmérsékleten iólytatjnk le, £ reakcióhoz -szokásos oldószerek étereket és klórozott szénhidrogénekéi foglalnak magukban, előnyösen őré:il-érér, kloroformot vagy metilén-klortdol használunk,. A fonti reakciót előnyösen savmegkötő an-y ttg, így tercier ara in, még előnyösebben trietíi-atnin jelenlétében folytatjuk le.
A D.3 reakciőlépésben a D.2 reakciőlépésben. kapott amidot erős bázissal reagáltatjuk szolubilizáló anyag jelenlétében & megfelelő -anion előáll hasára, .amelyet a D.4 reakció lépésben We-mreb-amiddal reagáhatank keton előállítása céljából, A D3 reákciőíépést jellemzően aprotlkus oldószerben folytatjuk le -78 X és ö °G közötti hőmérsékleten. A D.3 reakciőlépésben használt j-eilegzeies bázisok többek között lítium-amid és alkií-i kiütő· tipusű bázisok. előnyösen- I -4 szénatomos aikd-littum és lltium-01(1-4 szémtomos)ai'kil-amid tipusó vegyületek,. A D.3 reakció-lépéshez használható jellemző szoluhitizáiő anyagok teírametii-í t-4 szénatomoslaikilétbdiatnmdk, előnyösen tettomeUI-etilén-diam-int használunk. A D.4 reákciőíépést jellemzően aprotlkus oldószerben -80 X) és -40 X közöst: hőmérsékletei) folytatjuk lé. A D.3 és D.4 reakcióíépések jellegzetes oldószerei éterek, előnyösen ieinshidrofuránt-használunk. A D.4 reskciőlépésbeo az aniont általában az ekvííBoltós aránytól .az anion háromszoros moíás'is lelesleg-éig terjedő--mennyiségben használjak, a Weiníeh-atntd reagenshez viszonyítva előnyösen az anion kétszeres moláris feleslegét basznsbuk.
A D,5 reakciőlépésben a D.3 reakcíőíépés során előállított ketont a megfelelő alkohollá redukáljuk megtelelő reáukálószer használatával. A reakciót protlkus oldószerben folytatjuk íe.-25 X' és 25 °C közötti hőmérsékletért. B-reakció-jellegzetes redukáíószerei többek között a nittrintn-l'tetíabídtidö-borátjfi'j, litium-ftstmludrido-borá:]! Idiizobutií-aiunün-h-nn-hidrid év nátriutn-bisz(2-metoxí-etoxl}-3lumhxi)rm-bldrid. Az előnyös redukálóa-zer Rátrram-ftetrahtoidö-boráíKÍ-). A feni reakció jellemző protikus oldószerei alkoholok, előnyösen. etacolt használunk.
A. D.6 reakdólépés -amino-vevőcsoport szokásos lehashási reakciója, amelyet isméit eljárásokkal folytatunk le az A reakció-vázlatban használt megfelelő amin előállítására. Ezt az .amint- reagáltathatjuk tisztítás nélkül, előnyösen azonban «kiszór tisztítást basznátok.
A D..4 reakeiőtépésben reagensként használt Weihreh-amidot jellemző mód-on ftgy állítjuk elő, hogy védett aminoesopottot tartalmazó attócosavat akti válószer, savmegkötő anyag és kapcsolószer jelenlétében N-metoxi-N-metif-amianal reagáltatunk, A reakciót általába» aptotite oldószerbe» vagy oldószerek eiegyében folytatjuk le -25 X és 25 %' közötti hőmérsékleten. E reakcióhoz előnyős aktiválószerkéttt HŐST H/> használható. Előnyös sav megkötő anyagok a tercier alki l-am inok, még előnyösebben trieti I-atuiaf vagy N-metil-moridHnt. használunk. Előnyős- kapcsolószer .az -etii-d&nettl-amtw-prop-ií-karbodíimidétsldroklorid. Az e reakcióban kapott Webtteb-amldot. a 15.4 reakció-lépésben tőrrénő felhasználása élőit előnyöset* izoláljuk.
(11) általános képletö vegyületeket, amely képletben Qj helyettesítő helyé;! R! áll, és álra; R: jelen» lése -S-arii-csoport, a D reakcióváziat szerint állítunk elő. ennek során védett annttöcsopori-ot tartalmazó .szerint tritotl-foszrinnal és dierif-azo-díkarboxilárta-l (DEAD) aprodlsus oldószerben reagáltatunk -Só *C és ö :>C közötti -hőmérsékleten a megfelelő β-lakion előállítására. A reakciót jellemzően -éterben, igy fetrahtdroíuránfean folytatjuk le -A0 *C és -50 CIC közölt; hőmérsékleten, Ezután a fáktongyűröt féfhasstva (X) általános képletö vegyü letet kapunk, ehhez a lakion! megfelelően helyettesített, -.S-aril-esoport szerkezetű traanrannal reagáltaíjuk. A iioamont előnyősén, ógy állítjuk -elő, hogy a .megfelelő tiolt erős bázissal, igy náöium-hidriddeí vagy káüum-htdriddel reagáltaíjuk. Ezt a reakciói jellemző módon aprotíkus oldószerben Ö =C és. 4ó °C közötti hőmérsékleten -és inért atmoszfetában, így uitrogésatmoszfórábao fölytaljuk le, £ reakcióhoz használható oldószerek általában éterek, előnyösen· tettoidrofirránt használunk. A kívánt amid reagens! ezután hozzuk létre oly módon, hogy a kapott karbonsav reagenst lényegileg a fent ismerteteti módon N-meíoxirN-metH-aminnai reagáltalak aktiválos-zer, savmegkőtő-anyag és. kapcsolószer jeíenlétébef!,
111} általános képletö vegyületet, amely képiéiben helyett Rf áll. és altul R! jelentése -S-aríl-eseport, a D reakcióváziat szerint is eraállithatíjfík. irodalomban ismerteteíf eljárásokat alkalmazva [Photaki: 4ACS, ŐS, 1123 11965): Sasakt N. A. és munkatársai: Teüahedton tetters, '28, 6(169 (199?)j, E vegyületeket előállíthatjuk többek között kétszeresen védett fvédett karboxíesoportot és védett aminoesoportet tartalmazó) szerint iciuol-szulfosii-kíondda; reagáltam dmietií-atnino-ptrídjn (DMAP) és savm-egtoé .anyag, így piridin jelenlétében aprotíkus -oldószerben, Igy -mett-lén-k lóridban a megfelelő tnltral-szulibnáí vegyület- előállítása cédából, amelyet ezután megfefelőcn helyettesített. -S-aril-szerkezetö tioantonal- reagáltaíhatank. A rioantot előnyösen a megfelelő iratból állítjuk elő azt a fent ismertetett módon erős bázissal reagáitatva. A kapott, kétszeresen védett aribtfo-alama karboxt-védőcsoportjait eztí-tói ismert eljárásokkal távoílthatiuk el.
Bizonyos k iviteli alakok szerint a találmány szerinti vegyületek előállítására,szolgáló intermediereket a következő módon állíthatunk elő.
··>·?
A (XI) .általános képlett! intermedier vagy gyógyászatilag «líógatihíttó sóiképietébea R' jelentése árucsoport vagy -S-aril-csoport;
R' jelentése hidrogénaton} -vagy amsno-védöesoport;.
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CHj-piridil-csoport;
R’ jelentése
I.) -CWNR'R4,
2> (n vagy
3) ($} általános képlett! -csoport; ahol p értéke 4 vagy 5;
R+ jelentése egymástól lüggetíetxül hidrogénatom^ 1-6 szénatomom alkilcsoport vagy b.tdroxi'i i -4 szénatomos')alkl.l-cspport; és
R.5 és IV jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, htdroxiesoport, l-ó szénatomos alkilcsoport, l-ó széaai-omos. alkpxicsoport vagy ttkoxl-{l-4 szénmomosjalkil-csoport.
A (XI) általános képletű mtermedieri a következő eljárással állá jak elő:
a) (XIÍ) általános képletű vegyületet pliíerazlnszáfjuazékká redukálunk;
h) a ptperaziaszármazékot alkilezve (XIII) áítaíáaos képlett! vegyületet állítunk elő, majd
c) a (b) lépésben kapott piperazmeánmzékot (XI V) általános -képletű apósaddal - amely képletben Rs 'jelentése amino-védöesoport - reagátiatjuk alkohol oldásserbea 20 eC és 100 *C közötti hőmérsékleten (XI) általános képlett! vegyölet előállítására, amely képletben R”’ jelentése ammo-védőcsoport;
d) -adott esetben az amino-védöcsoportot eltávolltva (XI) általános képletű vegyöletet állítunk elő, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom.
A kővetkezőkben a találmányt előállítási példákkal és példákkal szemléltetjük. Ezek a példák csupán a szemléltetés célját szolgálják, ezért nem korlátozó· jellegűek.
A raagmágneses- rezoaanciaspekman,. elektronütközéses tömegspektram, tétdeszorpelós tomegspekirura, gyors .atomokkal végzett: bombázás átjárt mért töntegspekfeam. Infravörös spekbrum. .ultraibolya spektnmr, nagy nyomású folyadékkromatognliia» és vékonyrétsgvkromafegtáítís rövidítései a. következők: NM'R, -ElMS, M.S{FD), MS<F'.AB), IR. UV, HPLC és Ί LC. Megjegyezzük. hogy az IR spektrumra vonatkozóm felsorolt abszorpciós maximumok nem. tartalmazzák az összes maximumot, hanem csak a jollegzetesefeb értékeket.
Az NMR spektrumokkal kapcsolatban a kővetkező rövid késeket Iwisznáijuk: szlogulsít (s)·, dopletf (dl, kettős. duplett (dd), trlpleó <t>, kvartett fu), multipictí ímj, kettős muhlplett (dm), szeles szinguiett: (hr.s), széles dupiets íbr.ds, széles tripleti (br.i), széles mulíipiett Cbr.ro>. í a herz (Hz) egységben megadott kapcsolási együtthatót jelzi. Egyéb utalás hiányában az NM'R adatok szabad bázis alakjában lévő találtnány szerint! ve-gyületre vonatkoznak:.
Az NMR spektrum adatait Bruksr Corp 2?ó MHz típusú berendezésen vagy General Electric QE-3óó JOó MHz típusú berendezésen mértük. A kémiai eltolódás adatait ö értékekben fejeztük: ki. (a ί
Φ φ *» tetrametil-szdsntOI számítva pptn egységben). Az MS(FD)' .spektrumot Varian-MAT 231 Spektrometer típusú bérétidézéssel vettük fel karbon dendrit «midért használva. Az HMS spektrumot CEC 21-510 tipxtsú berendezéssel mértük (gyártó cég: Consolidated Eiectrodynamic Corporation). Az MSfFAÖ) spektrum meghatározására VG ZAB-3 Spe'ktrometer típusú berendezést használtunk Az ÍR. spektrumot Ferkin-Ebner 2§l típusú berendezéssel mértük. Az W spektrumot Caty ll:8 típusú berendezéssel határoztuk meg. TLC lefolytatására E, Merck gyártmányú szdikagéi lemezeket használtunk. Az olvadáspontra megadott értékek korrekció·, nem tartalmaznak.
1, előállítási példa
Al i:3S-(3R*,íííR'A8aR*,2''S*,3'R'S:}í-2-í3’-i5-(Benzil-i>xs-karbeuili-íímíno-2'-hidroxt-4·-fenil j-btttU-d«kaltídroizokinoíi»-3-N-tere-böld-k{trhoxaiaid f r ’S-'t 1 'RA I R*)i-1 -f V-N-(benzil-oxl-katbonüHmtao-2’-(fetsd)-eíil}-oxHá« és (3S-0R*,43R’\8aR*>]-deka'htdroi2oksnO'b»-3-N-terc-b»tii-kaíbexam^ oldatát abszolút etanolban éjszakán át: 80 *C hőmérsékleten tartottuk. A reakcióeíegyaí· csökkentett .nyomáson szántva maradékot kaptunk. Ért a mamdékot (metiléa-kloridban. -lévő íö-50 térfogáé’·» edl-acetát ehtálószer-gcadiém mellett lefolytatott) elárasztásos knstnatogrű'ííás eljárással tisztítva 6,4? g. piszkoslehér szitui babot kaptunk (khsnnelés: 75%).
‘B NMR sCOCl·}: 6 L29 ts, 911), 1,25-2,05 (m, 211), 2,20-2.,35 ftn, 2H), 2,55-2.70 <m, üli), 2,55-3,1(1 (m, 3H), 3,24 <br..s, IH), 3,52 (br.s, 111), 3,98 (br.s, Í Bs, 4,90 (br,s, 2H), 546-5,18 (m, IH), 5,30 (hr,s, IH), 7,05-7,38 (m, löHj.
IR CCHCk}: 3600-3100 (br.), 303 i. 2929, 1714, 1673, 1512, 1455, í 368, 1232, 1199, 104? omÁ
M'S (FD): m/e 536(510.
B) jilS-lSRMsR^daR^’S^^M-iS-p’-Á-mfeíO-í’-bidraxi-d’-fenHj-bttta’d.ekahídrntee» kínoKn-3-N-lerc-bntí5-k3ti>oxamMÍ
6,37 g (15,01 mmolj 1 A) előállítási példa szerinti vegyület és 1,2 g 10 tömeg%-os- palládium/szén 209 ml abszolút etanolban lévő intenziven kevert szaszpenzióját hldrogénatmaszfem alá helyeztük. 48· óra múlva a reakcióelegyet eeliten átszűrtük, majd csökkentett nyomáson szántva 5,09 g. kívánt terméket kaptunk, Ez; a terméket további tiszti tás nélkül használtuk fel, *H NMR (CDCO): δ C33 (s, 9H), 1,40-1,95 <m, (OH), 2,25-2,48 (m, 2H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,80-3,40 lm, 711), 3.75-3,90 <m, ül). 6,39 (br,y 111),. 7,18-7,35 <my 5H).
ÍR (CHCÍÁ 3600-3100 (br.), 2929, 2865, 1671, 1515, 1455, 1.367, 3245,1047 cmÁ
M5 (FDy m'e 402 0M', ÍOOs.
2. élőá0ítási példa
A) 2RrN-('8enzil-exi-karbotttl>-amj«8-3-fflaft-2-il«de-:propánsav
1,23 g (8,00 mmol) naftatm-2-íiol 30 ml tetráhidrofamnban lévő oldatához nitrogénatmoszféra alatt lassan 1.77 g 60 tömeg%-o* náíritan-hldridét adtusk, 15 perc időtartamú keverés után 20 -ml tetrahidrőferánhan lévő N-íbenzü-oxi-katboáilj-szenn-^-tóton oldatát adtuk lassan az eiegyhez, A reake sóé legyet I óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni., majd csökkentett nyomáson hető-ményltve maradék»? kaptunk. Ezt a maradékot etil-acetáthan oldottuk és egymást .kővetően 0,5 mől/l koftcetürációlú nátrinm-hidrogén-szuitát-oklattal és telített sónkiatial mostuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, és a szer·
2.4 vés fezist víznrentes ífetriutn-szttllát fölött szárítottuk, szűrtük, triajd csökkentett nyomáson betöményitvemaradékot kaptunk. Ezt a maradékot elárasztásos kForoatográ-fiás eljárással tisztítva 2,98 g halványsárga szinti szilárd .anyagot kaptunk t klteoreíés: 68%).
fH NMR iCDCh): Ó 3,42-3.61 (br.m, 2H), 5,53-5,76 (brs, IH), 4,85-5,98 lbr.ro, 2H), 5,54-5,70 (brs. IH), 7,96-7,77 (m, I2H).
ío.fe bá 2:: (c 1,0, MeOH).
ÍR (K-Br): 3348. 3Ö48, 1746,. 1715, 1674, 1569. 1559, 1269, 1299, 1069 cm4,
MS{W mfe 38l (M'), .3Sl 009).
Λ CícHONOaS összegképletre vonatkozó eleroan&lizis:
<?% HA, N%
záníhott; 66,12 5,92 3.67
nett: 66,22 5,04 > J36
S) 3R-l-05ia»e-2-ox.o-3-N-lbeazö-»xl-karbeRÖ}’«stía-e-4-(»aft-2-8-tfe>-b»tá8 A 2A) «iőáiiítási példa 15,38 g 140,3 romol) Λ szerinti vegyűletének 230 roi etil-acetátban lévő (59 *C~ra hűtött) bkiég oldatához nitrogénaönoszféro alatt fecskendő segítségéve! 5,62 ml (4Ö,5 romol) tríetíl-ammt adtunk lassan.· A kapott oldathoz fecskendővel 7,84 mi 169.5 romol) izobutíi-klór-szétjsav-észtcrt adtunk. Egy külön reakcióedénybea 179 «9 diedi-éter és 170 ml 5 moVi koncentrációjú: nátrium•hidtoxid-olda-i kétfázisú elegyéhez óvatosan 19 g '.N;-(meíil>N4ndro>N-|:möozo}'guamdmt. adtunk óvatosan -intenzív gázfejlődés közben.. A reakció befejeződése titán a -szerves fázist a vizes fázisról aátnmn-hsdroxidra dekantáiía.k és raegszsriiottok. A fenti diazo-metáo előállítást és ttddicíót azonos mennyiségű dietil-éter és aátrium-hídrosHd, valamint 59 g N-(mefil)-N-<m&r>)-N--(nilrozo)“g«antdin· alkalmazásával megismételtük, A kapott diazo-roetán reagenst a fentiek szerint előállítóit vegye» anhidridoldathoz adtuk, és a reakeióelegyet' hagytok hidegen 1-30 °C hőmérsékleten}!*) percig reagálni. Amint a reakció - vékonyféleg-kKJHíZtogríiőás eljárás (TLC) szerint - befejeződött, a diazo-metán feleslegének eltávolítására tűzi polírozású Eaatear-pipettán keresztül nitrogént hnborékeltatarnk az oldalon át, inaid az oldatot csökkentett nyomáson betőtnényítve -maradékot -kaptunk. Ezt a maradékot {tnefilén-k lóridban lévő lő iárfog«t% etil-acélát éteméi lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 13,62 g sárga olajat kaptunk íkitermelés; 8395), fel NMR tCDCI;); 9 5,52-3,46 lm, 2H), 4.49-4,6? fej, fel), 5,09-5,09 int, 211),. 5,44 (s, HM, 5,76 id, >7,8 Hz, fel), 7.25-7,86 (m, 12H);
C) 3R-l-Klslí'-2-oso-3-N-{benzd-ox!-k5trboníl}-aníi;í!o~4-(uaft-2-sl-f!oi-hntán A 28j előállítási pokla í 5,62 g. (35,59 romol) termékének 239 mi díetil-éterben készített, hideg (-29 ’-'C hőmérsékletű) oldatáé rövid (2 másodperc» Ideig vízmentessősavgázt f&vatlank keresztül, aro-i gázfejlődést eredményezett. Ezt az eljárást megismételtük ügyelve arra, hogy feleslegben ne vigyünk be sósavat. A reakció teljes lejátszódása után - amit TLC útján követtünk - az oldatot csökkentett nyomáson beit»· nyítve maradékot kaptunk. Ezt a- maradékot {metiiés-kíoridbau lévő 19 tértbgat% etil-acetát elueussei ietöiytsiött) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 12.05 g halvány cserszm-Ü szilárd anyagot kaptunk íkherítteíés: 87%), .·· ί ‘Η NMR (CPCk): ό 3,41 idd, >12,6 Hz, ÍH), 3,53 (dd. >12.6 Hz, 1H), 4,fö (AB q, 5===41,9 Hz, >15,9 Hz, 2H), 4,77 (dd, >9, 3 Hz, IH), 5,04 (AB q, >12 Hz, >19,4 Hz. 2H). 5,59 td, >7 Hz, Híj, 7,24-7',85 (κ=, (2H), [afo >0.00° (c EO.MeOH).
íR(CHCük 3426, 3931, .3912, 17 i 7, 1502, 13-49,1250, 1220, 1945-cm4.
MS (ED): ®/e413 (M),.-413-(100)-.
A C7>H?$NO:SC1 összegképletre vonatkozó elentsmteis:
H% N%
számított: 63.34 4,37 3,38
seerc 64,12 4,95 3,54.
£») (3R-(38*,4S*)j--í--K3»r-2-feidr«si-3-N-(b«szS”Oxi-tetríí<ta:ö>>aí«a«í>-4“(aaft-2~ö-fH>>-bei áss
A 2C) eiöííHiíúsi példa 53Ö mg (1,28 mrnol) termékének 10 ml tetrahidrofuránban és 1 ml vízben készített hideg (0 aC hőmérsékletű) oldatához 73 mg (1,92 mmoi) sáPí«m-(tetralndrido-borátKí-)-ot adtunk. Amikor TLC a reakci ó befejeződését jelezre, 10:mi vizes telített ammónitínt-klorid-oldat és 500 μΙ 5inokí koneemráctójá sósavo-idat útján. nz oldat pH-ját 3 -ra állítottuk be. A kapott oldatot metilén-kloriddal kétszer extraháltak, az egyesített szerves fázisokat vízzel, mestá. vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson betöményítve maradékot kaptunk, Ezt a maradékot (mertlén-klorid elitálúszerrel Mblytatottj .radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 212 mg -cserszfmi szilárd anyagot 'kaptonk (kitermelés 40%).
‘H NMR (CöCk): ö 3,40 is, 2Hs, 3,61-3,71 (m, 2H), 3,97-3,99 (m, 2H), 4,99 <s, 2H), 5,1.6 (br.s,IH), 7,21.-7,83 (komplex,. Í2H>.
MS <H»: m/e 415 (ΜΊ, 415(100), (et.b -47.67° (C 0,86; MeOHl.
ÍR ÍÜHCH): 3630, 341:2, 3911, 1720. 1502, 1236, 1044 cr-M
A C?jH;>;:HO;iC3S összegképletre vonatkozó eferaanalizts.·
C% H% N% számított:. 63,53 5,33 3,37 mért: 63,72 5,60 3,64.
E) (1 Hb-(rR?MSfoH“K f’-N-(Bessd>öxi-karőönil>;iííshHi-2’-(aafí-2-y-íioke(íB-oxirás A 213) előállítási példa 199 mg. (8,46 mmo!) termékének 6 ml 1:2 íérfogataráoyő. etano|/etil-aeeíát degybeö lévő -oldatához .3l mg (8,55 snmtd) káliumvhidroxid 1 mi etanel-ban lévő oldatát adtuk. Amikor TL-C -a reált elő befejeződését jelezte, a reakcióelegyet yízés metilénddorid Negyébe öfitöttök. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves Eóztst vízzel mostok, vízmentes nátrium-széf iát földit szárítottuk, szőrtök, majd csőkkeatett nyomáson betöményítve maradékot kaptunk. Ezt a fí-;«;tdékot {metilénddoridfeaa lévő iö íéríoga=t% etil-secíái ehtálószenrel lefolytatott) radiális kromatográfiás. eljárással tisztítva 172 {«g halvány cserszínü= szilárd anyagot kaptunk (kitamelés: 99%).
Λ Φ
Ή NMR {COüh}: 6 2,76 (hr.a, 2Η), 3.01 (hr.s, (Η), 3,,31 (d, >5 Hz. 2H), 3..77 (hr.s, 3 H), 5,Ö5 (s, 2H). 5,2.2 (á, >6 Hz, HiS, 7,25-7,.85 (komplex, ! 2H).
(txfo -!2.5,42c(o0,59: MeöH).
MS ;ί'Γ0: 379 CM'}, 379 (lOÖ).
ÍR (CHC1Á: 3640, 3022, 2976, 1720, 1582, 1235, 1045 m'\
A C?;>HjtN'ö?S összegképletre vonatkozó elsmaaabám:
CM HM N% számított: 69,63 3,58 3,69 mért: 69,4! 5,53 3,64,
F) |2S-(2R* 2’RM’S*M-M2’ -.fí:ld.rnxi-3XN'-feH«áJ--»xí-'karboaii)-amíao-4',-(aafi:-2-Íl~t'io)'-bírtill-piperídlH-Z-S-stere-bírtiy-karboxamid
A 2E) eloáddás! példa 0,5 í g (1,34 remet) termékének és a 4C) előállító:;: példa 0,26 g (.1,41 remet) -termékének 25 ml ízöpropanolhan lévő oldatát 8 éránál 55 ’-C hőmérsékletre hevítettük. A kapott, reakelóelegyet lesütöttük, majd csökkentett nyomáson betóményltve a nyers reakciótermékei: kaptuk. -Ezt az anyagét (4 mre-es lemezen mst-íién-klorldban lévő lö térfogatM -aeeton ektálőszerreí .lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 104 mg lébér színű habot kaptánk ikiíenr-elés; 14%).
Ή NMR (CDCÁ): Ó 1,29 is, 9B3, 1.44-1,82 (or, 6-H>, 2,19 (re, IH), 2,40 (re, IH), 2,68 (:«, 2.H), 3,98 <m, 1 H>, 3.46<tn, 2H), 4,00 (re, 21i), 5,01 (s, 2R), 5.73 (d, 1H), 6,3! (re.s, IH)., 7,23-7,34 (m. SH), 7,45 (m. 3H). 7,72-7,83 (re, 4.M).
MS (Főt: to/e 563 (M'. (00).
G) (2S-(2R*,2’S*,3-S*)l-l-P’-Hídroxi-3’-amhso-4’-(saft-2-iMío}-bntill-píp«r}dín~2-N'-(íere-bafifi-ksrboxareld
A 2F) dőálíitósl példa í',05 g (0,18 mmoíjsím szefimí termékéi I étán át 1-8 ml 30 tömeg%-os hidrögén-btomidoí tartalmazó ecetsavol-datban rea-gáltattuk. A kapói: reakeiáslegye· betöményiíettük, toíüoiíai bárom alkalommal azeotrópos desztilkkiót folytattunk le·, amis egyenként 4.5 rel dtetil-amini és aremőnium-hidtnxi.dot -tartalmazó metanolban végzett -oldás és csökkentett nyomáson történő betdfnén-yítés követett, amelynek során maradékot kaptunk, Ezt. a. rnaradékoi (1 mm-es lemezen I tőmeg%-ecet-savat tartalmazó reetilén-kloridban lévő 3 térfogat% metanol efóáfoszezret lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 64 mg fehér színű habot kaptunk (kite-ane-lés; 8068), 'H NMR (CDCh): Ó 1,29 (s, 9H), 1,52-1,73 Áre 6Hí. 1,84 (re, IH), 2,31-2,43 (re, 2H), 2,75-3,04 (re, 5H), 3, ! 7 (re, IH)·, 3·,41 (re, Hí), 3,71 (re, 1H), 6,22 (br.s, IH), 7,4? (re, 3Bj, 7.73-7,82 (re. 4H).
MS (Π)): re/e-430 (Ml, 100),
3, előállítási példa
A) 25-Α-(Βί·ϊϊζΐΙ-ο.χ1-Ι<4Γ0<!!ϊϊϋ-2-ρίΓ8·οΙ«Π!ϊ-1ίηΗ:οΛΐ1;1ί-ρίηίίί61ϊ{θΓ~5νίήΙ-έ.$ζ1«5· g (9,12 reol) 2S-M-(bet5ZÍl~oxi-karboml}-2-pirroiidit5-kari>oesav és 25,8 g (0,14 reol pentafluor- fenol 453 rel tetodsidrel-uránban lévő hideg (0 A’.' hőmérsékletű)-oldatához egy részletben 27,7 g (0,14 reol) l-C3'-din5en.l-ammo“propil)'-3-et'íbka-fi>odiimidel (EDC), majd 150 ml metilén-klortdot adtunk. A kapott reak-cióelegyet. szobahőmérsékletre melegítettük,, majd 4'órán át reagáltattak, Amikor TLC a reakció befejeződését jelezte, a teakciöei'egyei csökkentett nyomáson betómépyítve maradékot .kaptunk. Ezt a maradékot 500 ml eni-scetátb&o oldottuk, majd egymást követően vízzel, .kálium-karbonáírádattai, t inoVt komteHtrációjú sosavoldattal és- -sőoidattal mostuk, vízmentes nátrianr-sznliat fölött szárítottuk. szűrtük, maid csökkentett oyoiaásett szárazra -betőmányhve .szilárd anyagot kaptunk. Ezt a szilárd, anyagot hexánban újra fefoidottnk, kálium-karbonát-oldaital -mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, majd csökkenteti ayonxásots száraz állapot eléréséig belöményítve. 45,95 g kívfott,. cint szerinti terméket kaptunk (kitermelés: 826-9),
Ή NMR(CDCh): δ 1,95-2,15 (ut, 2.K), 2.20-2,35 %>, tói), 2,35-2.50 trá, Hl), 350335 (m, 2H). 4,65-4,75 (m, IH), 532-530 (trt. 2H), 7,20-7,47 (m, SH).
M.S-(F.Dkmíé430 t'Nf, iOö).
B) 2S-5í-{Benzií-<ixi-k3irbonii)-pírroIídin~2-N-(forc-hutíl)-kisrfe!>xaiiííiíl
A 3A) előállítás! példa 45,90 g (0311 mól) cint szerinti termékének 100 ml vízmentes metifén-kloridban lévő hideg íO ”C hőmérsékletű)-oldatához 100 tol (0,952 ínéi) terc-buíil-amrát adtunk lassan. A reakcióe-legyeí .szobahőmérsékletre srtelegíteíiük, 1 órán át: roagáltaftafc, majd 1000 ml snetíléa-klorsddal hígítottuk, ős egytrsást követően l tnol'l koncentrációjú káliam-karbonát-oldattal, I so;>i/í koncentrációjú sősax^oldattai, 1 mol/i kcncerrááciőj-á káli-utn-karbonát-oldaítal és súoldahal mostuk, vízmentes nátriu-tst-sznlfát fölött, szárítottuk, majd .hexánban lévő 59 íértőgss% etil-acetáttal szátóhetéten át szűrve 37,74 g kívánt terméket kaptánk, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
‘l-í NMR (CDCO); Ö 0,95-1,50 (rá, 9H), 1,70-2,40 <m,4H), 3,30-3,00 (m. 2H), 4,10-4,30 (m, IHb 4 55- 535 (rn, 21%, 5,6-5 {br.s, 9,5%), 6,55 (br.s, 1í%, 7,20-7.50 (m, 53H).
C) 2S-N-PirroHd5n-2~N-<tere-feadl>'fear&ax»mM.
A 38} előállítási példa 231 g (8.9 romol) -cím szerfed vegyü letérői az 18) előállítás; példában ismertetett -tnődö-n 50(1 mg 10 tömsg%-os palládíútózén és légköri nyomású. hidregéngáz alkalmazásával 290 tnl manóiban fehcsítcrtuk a védöcsopnrtot. Ennek során-133 g terméket kaptunk {kitermelés: 100%).
Ή HMR {CÍX'kl: 6 1,3-5 <s, 9H), 1,69-135 (m, 28), 1.76-1,90 rá. !H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,53 (br.s, !H), 230-3,05 (m, 21%, 335-3,65 (m, 1K}·, 7,45 (br.s, Hl).
Ö) i2S-{2R*,2*S'*3’R*H-:l-P’-^H8e««8M®sá“kad>»n:ll)-na«no-2’-hiá'r«xi.-4*-fesil-.butil.j-pírroStdin-2-N-<tere-buttlj*karboxntHid
A 3-C). előállítás! példa 122 sng (0,72 mmpl) ehp szerinti termékét· és 200 mg (0,68 mmol) (IS-•(lR*!l’R*}j-l-{(V“N-{benztl-<Jxi-karbontl)-atnin.-í>-2'>-feml|-ettlj-<is.írán 19ml metanolban lévő oldatát éjszakán áf kevertük. Amikor'TLC a reakció -befejeződését jelezte, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöroényísettök. A kívánt vegyűfetet {nxetílén-k-lorídban; lévő 2-4 tértógat% metanol ehráiőszsn-gradiens· mellett lefolytatott} oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 232,2 mg átlátszó amorf, szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 556-0.
%% -56,9- rá3,27; MeOH).
;H NMR iCIOCld: ö 1,33 (s, 9H), 135-135 (m, 41%-. 235-2.25 rá.. 11%, 2,40-2,55 .(m, 11%, 2.65-2,75 (m, 2%), 2303,90 rá, .38), 3.15-330 rá, %%, 3,65335 rá,. 1%), 335-335 (m, IH?, 439 (brd, i 10 Hz. IH), 5,03 t$, 28), 6,95 rá, 11%, 7053,40 (m, SOM).
* * ζ
♦** ** *
ÍRiCKCl,): 3700-3100 (br.í, 3434, 3035, 2976, 1720, 1664, 1604, 1512, Í4S5. 1394,1367, 1343, 1233, 1156. Π07, 1063, 1028,9Π ««A
MS (EDí- m/e 468 (M\ 1000
E) |;2S-(2R*,2’S*3'R*)'i-Í-P»- Aroíreo-ZMűdrasi-'d ’-fenii-bati-M-pirroíidin-S-N-tere-butil-karba xasnkl
A JD) előállítási: példa 222 reg.(0,47'romol) dm szerinti termékéről az 1135 eíóállOási példában; ismerteted módón 1.5 ml etanolban 67 mg l.Ö íöraeg%~es palládium/szén és légköri nyomású hidrogéngáz használata mellett lehasltöttuk a vétlőcsoporteí, A kíván; vegyűietet (0,75 ;Őmeg% ammőnium-hidrexídot tartalmazó metilén-kloridban lévő 10 terfojn«% izo-propano-i «l-aáíószen'el lefolytatott) ö8;dopkromatográ~ fiás eljárással tisztává 80 reg piszkos fehér színi) szilárd anyagot kaptunk (k «emelés; 51%).
(«!:> -55,26’ (c-0.23; MeOH), \H NMR (CDCld: 3 0,80-3,70 (re,, 25Ή), 6,90-7,40 (re, 6H).
IROlCk); 3692, .3600-3200 íbr.). 2975, 1-657., 1603, 1522, 1897, .1479., 1455, 1393, 1366, 1232,
1193, 1137, 1049, 882 ere5.
MS .(ED): «Óé 334 t'M’).
4. előáilísási példa
A) 2S~N-(terc-Bíitexi-karbe»í0-pi;peridía-2-karb»nssív
1,64 g .nátrium-karbonát 15 ml vízben -lévő-oldatát 2,0 g (15.5 mmol) 2S-ptperjdró-k-&'rbensav 50 ad dioxánbao levő hideg sö X' hőmérsékletű) oldatához: adtuk.. 10 pere múlva 3,7 g (17,0 romol) dí-terc-batií-dikarbenát-ot adtunk az elegvhez. A kaprát .reakcióélegyet 6 órás át -reagáhaímk, majd az eredeti térfogat l(4~ére betöroényítettük, ezt kővetően 1 mohi koncentrációjú nátnum-hidrogén-szu-l.fát és etil-acetár hozzáadásával a. pH-~2 érték eléréséig megsavanyítottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist telíted sooidattal mostak, vízmentes nátriron.-szxsUát folőt; szárítottuk, szűrtök, majd csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betóménytee 2,67 g fehér színá kristályos szilárd anyagot kaptunk (kí•ermeiés; 75%).
M]í5 -55,2(6 (<-0.23, MeOH).
’H NMR. (Cö€h): ő 1,20-5,30 (a, 1511), 2,15-2,30 (ro, 1.H), 2,85-3,16 (re, Ili), 3,90-490 (m, 21-51, 4 70-5,00 (m, IH).
IRíCBOM·. 3700-1800 (br.j, 3025, 3618, 2041, 2930, 2947, 2865, 1716, 1685, 1449, :394; -368, 1280, 1252, I 162, 1147, (129 cnf'.
MS (FD): m/e 229 (M7, 100).
Λ €Μ%?Ν4Χ összegképletre vonatkozó eíemanaíízis·:
C% H% N% számí-tott; 57,65 8J5 6,1 1 mér;: 57,90 8.35 6,19.
B) 2S-N-(iefC-í3iiti>s3-ksrböa:d)-psperidin-2-kaíhaxikit-pe«tanK0f-fenÍÍ-észter
A 4As előállítási példa 2,53 g (11,03 romol) cnn. szerinti termékének és .2,34 g (12,7 rereol) pentafí'uor-benzoesavnsk 50 mi tettaftidre-forénh» készített hideg 10 X hőmérsékletű) oldatához 2,42 g <* * (12,7 mmoí) EDC-t adtunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2 órás á; reagáitstsuk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson betómérsyítve szilárd anyagot kaptunk, Ezt a szilárd anyagot atetiléa-kloridfcan feloldottuk, sorrendben káiium-kafooBát-oldattal és .sóoidattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szörfök, majd csökkentett nyomáson száraz áflápot eléréséig betörnényitve 3,85 g átlátszó olajat kaptutdc, amely állás közben megszilárdult {kitermelés: :S8%),
Al NMR {CDCIjj·; Ö 1,20-1,90 (m, I5H), 2,30-2.40 (:h, Hí), '2,90-3,15 (st, IH), 3.90-445 (m, 1H), 5,05-5,35 (m, IH),
Cl 2S-N-(ter«-eutnxi-karl>enx{)-piperfdin-X-N-tere-bntt^karbaxandd
A. 48) előállítási példa 3,8 g (9,ö nanot) cím szerinti termékének 200 ml metiléo-kloridban készíteti hideg (0 ”C hőmérsékletű): oldatához lassan 2,53 nd (24,0 mraol) tere-butil-amint adtunk. A reakciöelegyet 4 órán át reagáitattak, maid csökkentett nyomáson betőméayítve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot mstilén-kloridban oldottuk, maid sorrendben 1 ntoíd kertewttációjú kálíum-kafoooát-öidaitaí és sóoidattal mostak. vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk; szórtak, majd (hexánban lévő 10-20 térfogattá etil-acetát eltrálószer-gradiens· mellett lefolytatott) eszlepkrewatográliás eljárással tisztítva 2,52 g féi’ér színű szilárd anyagot kaptunk (kiternelés,' 92%).
fok, -41,474 {c-~-O,506; MeÖH).
:H NMR (CDCfo: 6 1,10-1,70 (m, 1SH>, 2,20-2,35 (m, ÍH), 2,65-2,82 (m, IH), 3,90-4,10 (m, IKj, 4,62 (hr.s, IH).
IRCCHClj): 3600-3300 (br.). 2978, 2945, 2869, i6?7, 1512, 1453, 1413, 1394, 1367, 1317. 1280, 1255, 1162, 1134, 1127, 1078, 1042,8611 cm’.
MS (60): info 284 |M', 100).
A C, összegképletre vonatkozó elentasalízts:
C% N%
számított·. 63,55 9,92 9,85
mért: 63,10 9,66 9,92.
O) 2S-Fiperidía-2~N-terc-butil-.karbo.s.amid
A 4C) előállítási példa 1,0 g (3,5 mmoljctm szerinti termékének és· 3,5 ml triflnor-ecetsavnak 25 snl tmdén-klorldban lévő oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük, A reakcióelegyet betöményítettűk,. és toíuollaí azeotropos deszhllációt folytattunk le. A. kapott reakcióelegyet ezután metilén-klorid és .náuimn-kidrogén-katbotíát-oklat között -megosztottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes mitnutn-szultát fölött szárítottuk,, szőttük,, majd száraz állapot eléréséig betöményiíve 641 mg cím szerinti temeket kaptunk (kitermelés: 9994).
(<tb -22.454 (c-0,95; MeOK).
SH NMR (CDCb): .8 1,20-1,50 (m, I2H), 1.,51-1.62 (m. 1H), 1,64 <$, 1(1), 1,75-1.88 (m, LH}, 1,90-2,00 fon, ilh. 2,60-2.72 (m, 1 H s, 2,98-3,10 {ta, 2Hs, 6,63 íbr.s, ÜB ?R tCHCfo: 3363, 3002. 2969, 2940, 2860, 1738, 166«, 1522, 1480, 1455, 1398. 1367, 1324, 1295, 1230, 1129,1110, 852 emfo
M S tTO): mfo 184 0912 1001.
*<*
E) 12S-|2R's42'’S*,3'R'<:)l-N-(3'-(N-Renzil-osi-kar‘fe«s5:il3-aínjíra-2’-feídro.xi-4'Ménílj-b5íísl’ »pip«nd5a-2-N-íeí-c-butíl-karb«xamíd
A 40) előállítást példa 195 reg (13)6 raraoiloíre szerinti to-'íífekéaek és 300 ing (LEI raraol)'[IS-{ÍR*, 1 ‘R*j:j-I-1(1 ''N-iberízi|-oxl-karb<íaii)-atti!iíO-2''fefoil-edÍ: -oxtránnáfc lö reí izopropanoíban lévő oldatát 55 'C liöirtéreókleters 8 órán át kevertük.. Araikor TLC -a reakció befejeződését jelezte, a reakcióelegyet csökkentett nyomásos, betöményítetiük. A kívánt vegyületet (.mettléí^kiötídban lévő i-5 térfogat'?-) ízopropanoí etólószer-gradíens mellett lefolytatott) osziopkroreatográtiás eljárássá! tisztítva 395 mg terméket kaptunk (kitermelést 31%).
(ulo -55,.64 0 (e-0,22; MeÖHj,.
!K N'MR (COCI,;· δ 1,3-2 fo, 9«), 1.45-1,90 (ra, 6H). 2,25-2,50 (ra, 2Hs, 2.70-3,20(m, 5H). 3,30-3,40 (m, IH), 3,75-4,05 (re, 2H), 4,05-5.10 (fii, 3«), 645 (hr.s, IH). 7,18-7,40 (re. 10H).
ÍR (CHCb): 3700-3100 (br.), 3623, 3021, 2076, 1666, 1603, 1:511, 1456, 1313, 1047, 878 ore'O
MS (FD); m/e 482 (Μ , lOO).
F) :j'2S-(2R*2’S*3’R*H-^-<3’*Ajaian-r-htá:r«.xÍ-4’’~feall>-bö:til-piperidlsi-2-N-{terc-fe8tÍ0- karba s&mid
A 40) előállítási példa 371 reg (0,7? mmei) cím szerinti. vegyíí letérői a védőcsoportoí az IB) elöál· litást példában ismertetett módon 110 rag 10 tö.(neg%-os palládlmtt/szén és .hidre-géngáx alkalmazása -mellett 20 ml -etanolban eltávolítva 260 rag fehér színű babot kapunk (kitermelés·: 97%)·.
íafo -64.92” (c--0,39; MeöH).
4-1 NMR (CDClj): § 1,35 (s, 9H). 1,45-1,90 (ra, 6H), 2,25-2,35 (ra, IH), 2,50-2.90 (m, SH), 5,0fo -3,40 (re, 3.11), 3,85-3,98 (re, IH), 6,29 (s, IH), 7,15-7,38 (re, 5Ht
IRfCHCb): 3693, 3650-3100 (br.), 2943, 2862, 1671, 1603, 151.7, 1497, 1455, 1394, 1367, 1233,
I 185, 1049, 087 cm 7
MS (F0>: m/e 343 <M'\ 100).
5. előállítási példa
A) Pirazin-l-ih-Cíere-buríD-karbosarasd g (0,403 .mól) pirazitv-2-karbonsav 600 rei Setrehidroforán és 10Q rei direetii-forrearaid eiegyében lévő zagyához 65,9 g (0,407 mól) karbon ii-dnmídazo-k adtunk. A kapott reakcióelegyet 50 C hőmét··· séktetett a gázfejlőtlés megszűnéséig reagáltatok. A. reakclóelegy lehűtése után lassan 73,5 -g: (1,00'tnol) tore-butií-amira aátmtk hozzá, A reakcióelegyet 30 percig reagákramk, majd -csökkentett nyomáson feetöraénykt'iíük, a maradékot 500 ml metiíén-kióriában oldottak és sotrerídbcn vízzel, (2-es ptí-jú) sósavoldotta!, telített aátrium-htdKigéo-karbonát-okl&ttal, vízzel, 1 t-tol/l koocettócícgú káUttra-hidroxid-oidattal és sóoldattal mostok. Vízmentes nátxSnm-szuiíSt fölött végzett szárítás és betóményités uta-n 68,5 g fehér szirei szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 9558).
:H NMR (CIXlj): 6 1,51 (s, 9H), 7,73 (br.s, 1 Hl, 8.49 im, 134), 8,72 (re, 1H), 9,38 (s. S H}.
B) (-H-l-Fiperazmrl-MHtere-bntí^fearbnsandd
Az 5A) ólöííilií&si példa 68,5 a 10,582.-tnol) cim szerinti termékének és 70 g. (0,308 rafo) platina•eaidnak 186 rei etanolban lévő elegvéf éjszakán át 40 -'C'hőmérsékleten (0,41 MPa nyomású)hidrogén.3!
atmoszféra alatt hevítettük. A kapott nyers' terméket szűrve és a. szárietet betőményitve 65 g: fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 95%).
MS ff D): tnré ÍS'5 (Mf 100).
C) (f/-)-4-(Pínái-3’-i{»metU)-pipejrazln-í-N-(ter«4«rtli>-kaPfeosajaÍd
Az 58) előállítási példa 5,0 g. (0,027 mól) cim szeritiíi termékének 160 nd 1:1 térfogatarányü víz/áceíooítrií elegyben lévő- oldatához 18,«5 g (0,135 mól) kálium-karbonátot adtunk.. A kapott eiegyet 4,43 g (0,027 a»l> J-klór-mettí-p'indín-hkSrokíoFtd hozzáadása közben loteaziven kevertük, majd éjszakán át reagálhattuk. A kapott reakcióé legyet csökkentett nyomáson beteményitettük, majd a kapott maradékból kknoíonnban lévő 20 térfogat% tzoprunanoí oldatában zagyot képeztünk. A .zagyot sorrendben vízzel és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottak, .szűrtök, majd betötnényüve maradékot kaptunk.. Ezt a maradékot (.1 tömeg% atmónúm-httkoxídot tartalmazó metilén-fclerídban lévő· 5 tórfogsí% metanol eluálpszerrel lefblytaton) elárasztásos kromatográfiás eljárással íisziitva 1,34 g átlátszó sárga olajai kaptunk (kitermelés: 18%).
’ri NMR (CDCk): § 1,10 is, 9H1, 1,89-2,01 (m, 2H), 2,55 ím, Hí), 2,57-2,74 fsp 4H), 5,09 (m, 1H). 3,27 ;s. 2H), 6,7í (br.s, Ifi). 7,03 Mi, IH), 7,44 (sv:, Hí), 8,26 (m, 211).
IRfOr): 369·!, 8611, 3366, 2974, 1666, 1662, 1521, 1479, 1456, 1327, 1593, 1366, 1324, 1 159, 1047,839 em :.
MS ff'D);rMe276(M2 M0).
ö) 12S~(2 R%2 ’ S*,3 * R*) 5 - S~|2 H Mroxi-3’-fN-henzil-o vi-karóesúiPamlius-4 ’-fessíl-hofi! j -4-(pirid-3”-a-í«etS)-p5perszíö-2-N“(lererbstil)-karbo:Ka?asá
0,377g (1,27 mmol) |1S-( iR*,I ’&*))-)-1 ffΓ-'N-hetól-oxi-katb<.mil)-amítK>-2’-Éénii]~eM 1 -oxirán és az SC) előállítási példa 0,350 g (1,27 m-tnol) cím szerinti terméke 12 ml tzopropanolhaís lévő oldatát 45 • C hőmérséklete 48 órán át reagáhsttuk. A réákéíőélégyet iehűtöttök, majd csökkentett nyomáson befőményiíve nyers terméket kaptunk. Ezt az anyagot (6 mra-es lemezen metiíé«-k lóridban lévő S-tö téribgat% izopropanol eluálószer-gradiens mellett lefolytatott}· radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 120 mg .A-tzomert és 68 .mg B-izomeri kaptunk (bruttó kitermelés: 25%X
A-ízomer:
'H NMR (CiXMM ő 1,53 (s, 9H), 2,26-2,89 (m, 13H), 3,29 (m. I H), 3,45 (s, 2H), 3,79-3.95 fm, 5H), 4,73 (br.s.. 1 Hl, 4.97 (fcr.s, 2H), 5,20 (m, IHl, 7,14-7,29 (m, 6HI, 7,57 fitt, Ifi), 7,82 (br.s, IH), 8,53 Mi, 2H).
ÍR tKRt): 8692, 3434. 2970, 2829, 1714, 1661, 1604, 1579, 1512, 1455, 1427, 1395, 1.565. 1231, 1149, 1029,9ö9 es)’..
MS (ED): mte 573 (M, 100),
-piperaztn-2-N-<tere-hutí{)~karbnxamíd
Az 5D) előállítási példa t),062s: (0.11 mm»!)· etet szerinti termékének (A-izomemek)· 1,5 ml 30 tömegig hülrogén-bromidot tartalmazó ecetsavhan készített oldatát 90 percen át .kevertük. A kapott eiegyet betőményítertük. toiuolial három alkalommal azeotrop deszlsllációt folytattunk le. majd l-l ml dieíii»·* *
-atísioi és ammőmum-Mroxidot tartalmazó metanolban végzett oldás és -csökkentett nyomáson való feetöményttés útién, maradékot kaptunk, Ezt a maradékot (2 nan-ss lemezen 1 tötneg% atnmóaiüm-hsdroxidot tartalmazó osetüéo-kloridban lévő 1-5-25 térfogat% metanol eluát-ószer-gradíens mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárássá! tisztítva 13 mg fehér szinti sziláid anyagot kaptunk -(kitermelés: 28%).
(H NMR (CDChí: 5- IJ3 «91%, 2.36-3.21 (m, ISH)-, 3,4? (d, 2H), 3,75 (m, IH), 7Π9-7.30 (m, őií),7.57(m,2H). S-,5-2 (m, 2.H).
MS (Elő: írbe 440 (M7 Í09),
6. előállítási példa
Λ) llS-lZR^’S'^'S^H-l-iS’-.NMiíenztt-oxi-karbonSHtaiao-ÍAhtdroxM’-fenjl-tio-bötil'H(P»fld-3-”-íl-metJl)-plperaziB-2-N-ferc-b'abí-fe»rb©xam«d (B-izome.r>
596 mg (1,8! mtmlj- (lS’(lR*,{'’S*)j-{-(l’-N-(benzíl-oxi-kart5onsi)-annao-2Xfonü-tÍo}-etiÍj-oxtrán és az 50} előállítási példa 500 mg. Π.81 mmoí)-cím szerinti terméke IS ml i'zopropaaoiban lévő oldatát 48 órán át 43 ,:'C hőmérsékletre melegítettük. A reakciót (·} tömeg% ammöíHtjmrindroxidot tartalmazó uíetilén-kloridbars lévő- 10 térfogati. feopropanolial lefolytatott) TLC álján követtük (az. A-izemerre Rf:0.,7; a S-izooterre Ru4I6), Amikor a reakció befejeződött. a reakeióelegyet csökkentett nyomáson betőményítve maradékot kaptunk. Ezt a rnarsdékoi (6 mm-es lemezen 1 tömeg-% atntnőnmm-btdroxidot tartalmazó mettíét^kioridban lévő 3-15 térfogati» tzopropanol eltaslőszer-gradíens mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárássá! tisztítva világos csersziaü. bab alakjában 200'mg A-izomert és piszkosfehér színű hab alakjában 119 mg S-i-zomert kapátok
A-izomer
Kitermelés: 1559.
Ή NMR(CDCIj): ó i,31 (s, 9H), 2,25-2,62 t-m, 7H>, 2JS-2,95 (m, 2-H), 2,98-3,98 (m, IH), 3.10-3,25 (m, 2H:·, 3,49-3,55 (m, 2H·. 3,72-3,85 (m, Ilik 3,99-4,90 ún. ÍH), 5.05 is, 2H). 7,91 (br.s, ÍH), 7,10-7,49 (rn, 1 IH), 7,62 (d, 7==7,8 Hz, 1H), 8,49 (s, 2H).
MS (FO): rn/e 606 (M’s 190),
A CírdHiNjOjS összegképletre vonatkozó-olemanaltzis:
€% K% N%
számított: 65,42. 7,15 11,56
mért; 65,38 •7 ·>·7 : ».<· í 11,36.
B-tzomer
Kitermelés: 11%.
Ή NMR (COCl;): 6 1,33 (s, 9H). 2,25-2,85 <>, 3H). 3,20-3.32 (m, 3H), 3,47 Is, 2H), '3,78-3,95ím, 21-1). 5,06 is, 2 Hl 5,50-5,38 (m, IH), 7, i0-7,42 int. i 2H), 7,55-7,85 (m, 2Hs. 8,50-8,60 (m, 2fí).
MS i ED) sr,'c 606 (M), 497 (199).
Í1R MS (f AB) a GídHrbÍ AhS összegképletre vonatkozóan: száruííOÍt; 696,3114;
mért: 606,3141.
«**·*
B) 'i2S-(2.R*,2’S*,3’S*}|-l-|2’-Htdr«xí-3-*-amtao-4>-fe8H-tlo-b»itíi:!-4-(piríd-3’*-il-meril>- ρ i per a zm-2 - Ν -tere- b «6 1- kar box a und
A óA> előállítási példa 110 ing (0,18 mmol) ette szerinti 8-lzoroer termékének 5 ml 30 tŐmeg% bidrogén-bromidot-törtalmazó ecetsavfeat? isvo oldatát I órán· át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot 4 -ni ammóntaxa-hi<fe»xid-oldatba® újra feloldottak. A kapott -oldatot lö térfi>gat% izopropanoíí tartalmazó kioroibmt lö otl -sÍS részleteivel négy alkalommal extraháltak. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött sziritettuk, szűrtük, maid csökkentett nyomáson betöroényiívemaradékot kaptunk. Ezt. a maradékot (2 oun-es lemezen I töroeg% anmxlníum-hidroxidot tartalmazó metíién-kioridban lévő IÖ-3Ö térfog.ai% metanol eluáiöszer-gtadieas· «tefiett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 65 mg világossárga színű habot kaptunk (kitermelés: 72%).
Ή NMR iCDCIH: Ó 1,25 (s, 9H), 2,25-2,78- (m, ?H)-, 3,00-3,32 (m, 4Hs, 3,47 (s, 2H), 3,60-3,75 (tn, I H), 4,18-4,55 (m, IH), 6,90-7,65dm, 9H), 8,40-8,40 (m, 2H).
MS (FO): iföe 4?3 (M\ 100).
7, előállítási {Hilda
A) j3S-(5R*«4aR*,8a8.*,2',S*,3*S*>|-2~(3’-N-<benzíl'-axi-'k3.rbenií)~ajn»«o-2’-bidrexi-4’-(8K3ft-2-ii-tío)j-butrl-dekahídrötz<fkírioln3-3-N-(terc-baí!Í)-k3rboxaí«8d fid etanolban a 2E) előállítási példa 165 mg (0,40 mami) cím szerinti termékét és 94 mg (0,43 romol) 3-( 1 -N'-(terc-botil>-»miso 1 -.oxo-taetili-ektahidrö-ttH-ízokiaoliat tartalmazó oldatot készítettünk. A kapott reakcióéiegyet 80 H3 hőmérsékleten 19 órán át reagákafctak. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehütöbük, maid -csökkentett nyomáson beíöménybye maradékot kaptunk. Ezt- a maradékot (metllén-klóridban- léve 10 térfogati»:etü-aeetát elaálószerrel fofolytatott) radiális krotnaíográSás eljárással tisztítva 103 mg -piszkosiehés? .színá babot kaptunk (kitermelés: 4232).
dl NMR (CDCI,): ö 1,10-1,73 (m, 20H), 2,13-2,31 (m, 2H), 2,44-2,53 (ni. IH), 2,56-2.68 ím, ÍH), 2,86-2,9? ím, IH), 3,52 (br.s, 2H), 4,02 (bxX.2H). 4,08 (s. 2H>, 5,65 (s, IH), 5,94 is, Hí), 7,25-7,83 (komplex, 13H).
MS. (FD): ro/e 629 (M'4, i38 (100),
Mfö -92,45’ (cfö ,96; MeOHk
ÍR (CHClj): 3429, 3010, 2929, 1713, 1670, 1514, 1455, 1047 cm l
A C jíiípNíOíS Összegképletre vonatkozó eHeatanalízis.·
C% HA NA számított: 69,98 7,67' 6,80 méri: 69.86 7,78 6,58.
»} |3S-(3-R*4aR*>R*>2’S*,3''$*}:|-2-í3’-a»á'a«.-2,-feMroxM’-(a»ft-2-il-tio)j-b.öm-d'aa-índr<4zokí»öihi'3-N-(terc~b«t8i}-karboxamid
A 7Al dóéi!írás: példa 50 mg (9.081 mtnol) cím szerinti: termékét'és 1 ntl 38 töme»% vizet; hldrogén-bromid-tartaímá eeetsava-t tartalmazó oldal»· készítettünk. A kapott reakciöeiegyet I óráti ét szobahőmérsékleten reagá'ltattuk. majd csökkentett nyomáson :bet&oényitve· maradékot kaptunk. Ebből a mám** * dákból toluollal zagyot képeztünk, annit csökkentett nyomáson betöményltve 61 rag kívánt, cím szerinti íntermeífert kaptunk. Ezt s vegyüietet nyers állapotban tisztítás nélkül használtuk a 9. példában.
’ri NMR 16'DCl;): ó U4 (s, IH), 1,17-2,07 (komplex, I5H), 2,66-2,87 (m5 2H), 3.21-3,25 (tn, 2H>, 3,75 (A J~I2 Hz, ÍH), 3,85 (d, fob Hz. IH), 4,36-4,47 (;u, IH), 6,73 fo, I H>, 7,39-7.90 .(komplex, ?H).
MS (FD). mA 483 (Mj,483 (lOOs.
8. doáffiíásl példa
A) 2R-2-N'-(8eszíl-oxt~katb«aíl)-amí8e-3-festl-tíe-propá»sítv
A kívánt cím -szerinti intermediert a 2A s előállítási példában leirt eljárással áll írattuk elő. ennek során abepáriási maradék e lórii kásához 13,.1 mi (I27 'tmno·.!) tfofenolt. 0,6 g (117 sut-rab 60 tcmeg%-os. natrium-bidnd-oídatet és 25,6 g (116 romol) E-N-Cbertrii-oxt-kafoosílj-szsrin-^-iaktoot basználtusk 450 ml iettaitidroíuránhan.. Ezt a maiadékor <4: l térfogatarányú metílén-kloriö/etil-aeetáí elegyben lévő 0-2 té-rfögat% ecelsav daáló-szer-gradiens -mellett lefolytatott)· elárasztásos kromiográSás eljárással tisztítva 27,9 g fehér színá szilárd anyagot krptunk (.kitermelés: 72%).
’H N'MR (CDCIj): 6 7,55-7,18 (or, 10H), 5,55 úi, 3-7 Hz, IH), 5,08 (s, 2H), 4,73-4,60 (m, IH). 3,55-3,3-0 (ra, 2.H).
ÍR (Or): 5304, 3035, 1687, 1532,736 cm
MS(FO):rtve 332, 288,271, 181.
A (2s;HnNO.:S összegképletre, vonatkozó cfemanalízís:
£% N3é
számított: 61.61 5J7 4,23
mért: 61,69 ς ·> ·> -· , x»»* 4,47
B) 5S-l-ölazo-2-oxs.>-3~N-(be!5Z!l-ori-kÍtrfeosdí)-amíno-4-Íeról-ííe-bntán A cim szerinti vegyületet a 28) előállítási példában lein eljárás. szerint- állítottuk elő, ennek során a be.pári-asi maradók elöábtásáboz 12,1 g (37 mmol) 8A> előállítási példa szerinti terméket, 5,09 .ml (37 tnmol) íncíd-atoKit., 7,13 -ml 155 mmoí) izobudl-klór-szénsav-észfísrt és 146 mmo) áiaze-tneíán-o-ld'atot használtunk. A diazo-metánban lévő oldatot a .28) előállítási példában Ismertetett módon készítettük 100 ml dietii-étert, 150 ml 5 mol/l koncentrációjú nátriam-híároxid-oldatot és 21 g 1146 mmoi) N-(tnetli)-N-<rattoNN~(mtt.ozo>-guamd«tt használva. Ezt a maradékot (raoíiíétt-kíoriőbas lévő 0-5 térfoga-i.%- etil-acetát efoáíószer-gradlens mellett lefolytatott) elárasztásos- kromatográfiás eljárással tisztítva sárga színű obtja!. kaptunk (kitermelés; 7354),
NMR (CDCÓ): S 7.50-7,19 (tn, töri), 5,62 pl, J-7 Hz, 1H), 5,47 (br.s, Ι.Η), 5,11 (s, 2ri>, 4,50-4,32 ím, Hl), 3.33 (d, Aő Hz, 1 Hj.
IR{KSA 3012, 2115, 1720. 1501, 1367, 1228W.
MS (FO): nv'e 356, 320, 242.
Cj 3R-l-K2ór-2-«xo-3-N--(beazll-oxi-karfeo8íl>aj»í»e-4-fenlí-tíe^b-atáo A dm szertári vegyületet a 2C) előállítást példában ísmerttttert eljárással állítottuk eíö, ennek -során g téliét· színű szilárd anyag dőáiötásáiioz a -313) előáll itasd példa 22,3 g (63 .rámol) cim szerinti termékét
3S és (gázhemö) hidrogén-klorid kis mennyiségéi használtuk 400 ml dsetil-éledsen. A kapott .szilárd anyagot további tiszíitás nélkül használtuk fel.
*H NMR íCDCR): δ 7,.50-7..15 (m, 10.H), 5.56 idd, >2: 6,7 Hz, H-l), 5.11 Ss, 2H). 4,78-4,6-7 (;k. 1 Hí, 4,20 (Ο. >15,9 Hz, i K), 4J2. (d, > 1 5.9 Hz, IH'k 3,48-3,23 fis, 2.H).
ÍR (KBr): 3249, 1722, 1684, 1515, 1266 cm)
MS (FD): mié 363 <M’>.
A CtsHjüNOíSCl Ssszegképkirs vonatkozó elemanalizis;
számítóit: C% 69,42 B.% 4,99 N% 5.,8.5
mért: 59.57 5,09 4,13
ö) 12.9-(2^33^)(-1-Kíőr-2-hídröxs~3-N-(benzil~í>xi-knrbiM5Íi3-ttmííio-4-fend-tio-b«tán A cim -szerinti: vegyüíetet a 2D) előállítási példában. ismertetett eljárás szerint állítottuk elő,, ennek során a bepárlási maradék készítéséhez a 8C) előállítási példa 31 g (58 mmoi) cím szerinti termékét és 2,4 g (63 mmol) nátmim4(tettabKÍrjdo-borát'|<' 1 -j~ot használtok 300 ml tetralddroíüránban. Ezt-a maradékot (ntstiiéö-kloridőaa lévő 0-2 térfogatú metanol elnálószer-gradsem mellett lefolytatott) elar«2tásos kromatográfiás eljárással, majd azt követően (kloroformban lévő 0-2 térfogatú etil-acetát. enálószer-gradsens melleit leföiytstot) elárasztásos kromatográfiás eljárással és metiléoT-kloridbóí -78 '€ hőmérsékleten végzett átkástályosőássai tisztítva 8,3 g aím szerinti vcayüfeíeí kaptunk (kitermelés-: 39%), *H NMR (CDCk): S 7,47-7,19 int, 10H), 5,22-5.03 (m, IH), 5,0« (s, 2H), 4,01-3.39 (m, 311), 3,75-3,56 (m, 271), 3,32 (á, 5 4 Hz, 2H).
IR(RRr): 3321, 2951, 1683, 1542. 1246, 738 emí MS(FÖ); mié366 (MN. Π9.
A Cii-.INöNX'.iiSCÍ Összegképletre vonatkozó--elemanalizis.:
(2% H% N%
számítót·:: 59,09 5,51 3,83
mért: 59.03 5.S0 5,96.
E) |l’R-(17R*,lS*)l-t-I(r-N«.(Be»z}l-oxt-karfeenil)-anBao-2’-(n.aflt-2-íhtto')-efil-oxírán
A din szerinti vegyölet-et a 2E) előállítási példában ismertetett eljárás szerint állitottck elő. ennek során a 80) Nösilitási példa 8,3 g (23 innm!) cím szerinti termékét és- 1,4 g (25 mmoi)-kálium-hidroxidot basznátetnk a bepárlási maradék előállítására. Ezt a maradékot (metOén-kloridban lévő 0-2 térfogaid·» etil-aeetát el-uálószer-gradiens mellett Moly-latoit) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 6,-4 g teher színá szilárd anyagot kapuink (kitermelés: 35%).
'1-1 NMR (CDCÍfi; 8 7,45-7,15 fin, 19H). 5,1:2 is, Hí), 5,08 is, 2H>, 3,77-5,02 irrs, Hí), .5,2i (d, .Í---6 Hz, 2H), 2,99 (m, I H), 2.77 (m, 2H>.
ÍR (K8r): 3303, 5067, 1694, 1533, 1257, 741 oh)
MS íFO): asz 329.
A \2 ;yH.i;N íO,;S összegképletre vonatkozó- elemanalízis:
4,25
4.20.
€% számított: 65,63 5.61 mért: 65,4 8 5,82
f) i3S-(3.R*,4aR*,8aR*,2'>S*,3’S*)j-2-{3’-)N-tWr»zil-«xM(arbon8)-aB}rao-27-hídroxi-4-,“ -{fenílHM-btttíWektóidrötzokáaólm-í-N-terc^jjtth-icafbexgnjid A cím szerinti vegyöleteta 2F) előállítási példában ismerteteti eljárás szerint állítottuk. -elő, ennék során a 8E) előállítási példa 6,3 g (19 matol) cint széria·» termékét és 5 g (21 mistől) [3S-(3R*,-í«03,8aS.*)j-deka5ndroizcskloolin-3-N-tórc-bmil-kazboxamldet használtunk 306 n-i etaitolhans a bcpáriás; maradék készítéséhez. Ezt a maradékot. (asedlén-kloridban l.évó 0-20 térfogat1!» cíil-aceíát ehiálószer-gmdtens mellett lefolytatott) cláoiszíásos kromatogxábás eljárással. tisztítva 4,3 g fehér szína szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 4656).
Ή NMR (CDClj): 6 7,41-7(11 (m, iöií!, 5,90 (rt, j-5 Hz. 1H), 5,64 (s, IH), 5,05 (d, >4 Hz, 2H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,40 (d, 7-6, 2H), 3,05 (s, IH), 2,95-2,85 (m, IH). 2,62-2.45 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2HX 2.05-1,88 (m, 2H), 1.78-1,10 (m, 7H), 1.29 is, 9H).
ÍR t'KSr): 3330, 2925, 2862, 1706, 1661, 1520, 1454, 1246. 738, 694 ctn’.
MS (FD): ttóc 568 (M ), 467,
A CjjH^jNjO^S összegképletre vonatkozó elemartalízss:
C% N%
számított: 67,09 7,99 7,40
mért: 67,64 8.20 7,45
C) y.S-(3.R*,4»R*,8aR*,2'’S*'í3-’S*)|-2-{.3’-amífi«-2*-hidro'xi-4’-(feRtl)-tio|-feata-dekáit rdröízöklaolhKl-N-terc-batil-karhoxasstd
A cim szerinti vegyöletet-a 20) eiőáíiiíáss példában ismertetett eljárás- szerint állítottuk elő a :8F) előállítási példa 1 g 0,8 romol) cím szerinti termékét és 40 ml 30 tömeg% hidrogésvbroroulot tartalmazó ecetsavo-ldat alkalmazásával -azzal az eltéréssel, hogy a. nyers terméket 30 ml metanolban oldottuk. A kapott-oldathoz 2 ml dietil-amint. -és 2 mi tömény amníóaíum-hidroxid-oldatoí adtunk, majd az elegyet csökkentett -nyomásos betöméayhve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot víz és etil-acetát «legyében ismét feloldottuk. A kapott iázisotett elválasztottuk, a szerves fázist sorrendben vizes nátrium-bldrogéndurboGáKikiattal -és sőoldarta! mostuk,. vízmentes nátrium-szuliát fölött száriloríuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson száraz állapot eléréséig betöméayítve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot < 1090 mi kloroformra számítva 3 csepp ammón-bm-tótboxírUrklatot tartalmazó kloroformban lévő 0-13) térfegat% metanol eíuálöszer· gradiens meiietí lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva- 0,54 g fehér szin-ö habot 'kaptunk -{kitermelés: 71%).
!H NMR.(COCri): § 7,4; -7,16 ris, 5H), 6,9? (s, IH), 3,58-3,70 (rn, 1H), 3.45-3,38 (m, 111),3,03-2,84lm, 3H), 2,38-2,20 (m, 3H), 2,00-1,05 (m, 12H), 1,.33 (a, 9H),
IR(KBr): 2924, 2862, 1660-, 1517, 5454, 1439, 737, 691 cm ;.
MSiFDí m/e 434 (9 - 293.
ΦΦ
·.
φ *
»♦* «ΦΦ ❖ * «φ
9. előállítási példa
A) ,3-M.eto sl-N-fenikbesxantíá
13,4 :nl (14?'mnwí janiim 39,7 mi tnetii-atoinbsn lévő oldatát lassan metilén-kloridhan lévő 25,1 g <14? ttom!) 3-metoxi-benzoíl-kktriá oldatához adtok. A kapott reakcióelegyet 30 percen át reagáitatmk, majd í ntoVl koncentrációjú nátríum-bidrogén-kafln'náf-olda-íts! hígítóitok, A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves lázisí sorrendben vízzel, 1 mol/l kotteentrációjú nátóimt-hidroxid-oldatíal és sóoldatíal mostok, vízmentes· nátrium-szulfát teteti szárítottuk, szűrtök, majd csökkenten nyomáson befőményitve 31,6 g pózkosfekér színű szilárd anyagot kaptunk ácítermelés: 95%).
8.) 3-AieRíxi-2-metd-N-íéusM5enzamíá
A 9A) előállítási példa 4,54 g (20 mtnol) cím szerinti termékét és 5. (1 g <44. mmol) TMEDÁ-t 70 mi vízmentes -tetrahídrofuránban tattaimazó-hideg {-70 *€ hösnérítektetü!-oldatához · n-butiMítium 26,9 ml 1,56 snol4 koncentrációjú hexános oldatát -adtok. A kapott reakcióelegyet -15 ;'C hőmérsékletre melegítettek, majd 45 percen át keverve sárga sztnö zagyot kaptunk, A zagyot iwéí -76 «C hőmérsékletre hütöttük, és 2,S9 g (29 tomol) raetil-jodidot hozzáadva fehér színű csapadékot kaptunk. A reakcióelegyet éjszakán át. szobahőmérsékleten kevertük, a reakciót telíted amtnónfoto-klorid-oidattal helágyaszíottuk, és a reakcióelegyet dsetií-étetrel hígítottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist sorrendben telített mmónfoto-klorid-oldattai, vízzel, teliieít nátríura.-hsárogén-ktohonát-oldáttai és -sőoidatotl mostuk. A szerves extraktonrokat ezután vízmentes nátríum-szalfSt fölött szárítottuk, és betoményitve lekér színű szilárd anyagot kaptunk. A -szilárd anyagot etílracetát/hexán 2:1 térfogatarányú elegyéből átkrisiáiyesitva 4,00 g íű alakú kristályokat kaptunk (kitermelés; 99%).
NMR (CDCh): Ó 2,36 (s, 3B), 3,88 is, 3H), 2,69 is, ;H), 6,90-7.,70 (m, 8Hj.
ÍR íCBCh): 3424, 3013, 2963, 2943, 2840, 1678-, 1597, 1585, 1519, 1463, 1435, 1383, 1321, 1264, 1240, 1178, 108% 1069 cm.
MS íFD): rtoe24i iM'. 190).
A C.jlííjNO;; összegképletre vonatkozó eletnanallzis;
C% %%
számítóit; 74,67 6.2'' 5,80
mén: 74,65 6.29 5,82.
€) 3- Hid ro sí - 2- meö 1-beazeesa v
A 9B) előállítási példa 1,2; g (5,00 mmol) cint szcrífiíi termékét, 35 mi 5 moí/l koncentrációjú sösavoldatot és 20 ml 39 törneg% hidtogéa-bromid-tartateü ecetsavoláatet tartalmazó eiegyet 24 órán át visítoicsepegö hűtő alatt forraltunk. Lehűtés utána reakcióelegyet 109 ml etil-acetáttal és 1.00 ml vízzel lúgittotok, A kapóit lázisokat elválasztottuk, és a. szerves fozist vizezd egy alkalotosnaf mostuk, majd 9,5 otoál kmtcenírádójú rtátrítna-feidroxidroídaltal pll-d1 érték eléréséig ntegíúgositottok, A kapott íázisokat elválasztottuk, és a vtzes fázist .5 tnold koncentrációjú sősavtodatsai pH-Ι. érték eléréséig sssttet megsavatiy itottt-k. A kívánt vegyületet ezután ebből a vizes fázisból cxtraááitok ettl-aceíáti&l. A.z etil-acetátos extrakttanot sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szúrtak, majd betőményitve ma.te radókot kaptunk. amelyet hexánból két. alkalommal feetösnényítve 750 mg fehér színű szilárd anyagos kaptunk íkitermelés: 98%).
(H NMR (DMSO-dÁ: § 2,26 β, 3H;, 6,98 (d, >8,03 Hz. IH), 7,02 (t. >7.69 Hz, IH), 7,15 (d, >737 Hz, IH).9,55(br.s, IH).
ÍR íCHCíj): 3600-2100 (br.), 3602, 2783, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174, i 154, 1075, 1038,920, 892, 854, 816 rz
MS:FDi. ste 152 (M\ >0).
A. Cd-Rö: összegképletre· vonatkozó elemanalízis:
C% H% számított.· 63.:3 530 mént 63 4 8 5,21
A cím szerinti vegyületnek egy további eljárással történő eiOállhésához 22,6 g <0,33 moh nátrium-mtritet kis részletekben 45 g (030 raol) 3-ammo-2-Hietii-beszoesav és 106 g (58 ml; 1,08 utol) tömény kénsav 400 n-tl vízben lévő (-lő eC hőmérsékletté) hűtött oldatához adtunk, miközben a iiőmérsékletet 7 '5€ alatt tartottuk A kapott reakctóefegyet 30 percen át -10 °C hőmérsékleten kevertük, 240 mi tömény kénsav 1.2 I vízben lévő oldatához Sutöí-űk, majd lassan- 80 ;'C hőmérsékletre melegítettük-{ennek során a 40-60 :>C hőmérséklettartománybsMt intenzív gáz fejlődés következett be). A gázíéjlődés megszűnése után a reakcióeíegyet szobahőmérsékletre hütöttök. és a cím szerinti vegyüíetet öt alkalommal 1600 ml) etíl-aeetáttal extraháltuk, Az egyesített szerves fázisokat tetn.mn-karbonát 500 ml telített vizes oldatához •adtuk. A kapott iíizisokat elválasztottuk, és <? vizes taxist tömény sósavval pH-2 énekig megsavaayítotíuk. A cim szerinti: vegyületel ezután (SCO tnl) etil-acetáttal extraháltak, és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. szűrtük, majd csökkentett nyomáson. betömésyítve a nyers terméket kaptak. A. nyers terméket. etllr-aeetát-’klorofónn «légyből két alkalommal étkristá-lyosítva 23,2 g világos narancsszínű port kaptunk (:í (termelés: 52%),
19. előállítási példa
A) X-Etíi-S-meteí-N-föníl-benzamid
A cim szerinti vegyületét a 98) előállítási példában: Ismertesett eljárás szerint áiiítortuk elő, ennek során 13,5 -ml (21 minői) 1,56 mol/1 koscentráckíjó rs-butil-íííiusnot, a 9A) előállítási példa 2,27 g (10,0 mmol) cím szerinti termékét, 2,56 g (22,0 mmol) TMEDA-t és 1,56 g <10,0 mmol) etU'jtxlidot használtunk 50 ml vízmentes tetrahWofeánbau. A kapott nyers terméket etii-acetávhesán 33 tértógatarányú «legyéből végzett áttetályosttáxsal tisztítva 1,57 gbi alakú terméket kaptunk (kitermelés-: 62».
Ή NMR (CDC>; 6 1,22 (t, .1-7,4 Hz, 3-H), 2,81 (q. >7,4 Hz, 2H). 338 (s, 314), 6,96 (d, >8,2 Hz. : H), 7,05 (d, >7,6 Hz. 1H). 7,10-7,48 (m, 4 H k 7,50 > IH), 7,62 fel, >7,95 Hz, IH).
M-S <FD>, ra/e 255 (M3 100).
A Cií.Kj -NO? örszedképlctte vonatkozó elemanaiízis;
€> 11% N>
számi tolt: 7537 6,71 5,49
mért: 75,39 6,72 5,48
8) 3-Ettí-3-htdroxí-heítzoesav
A iöA? előállítási pékki 180 «tg tö,7l nnnotjdm szerint! temekéi, 2 mi 5- ajol/í koncentrációjú sósavat és 3 m-l 30 tőmeg% hid-rogéa-bromxd-tariatai ecetsavat tanateasó oldatot 20 órás áf egy lezárt csöbea t SS X hőmérsékletre hevítettünk. LehStés utána reakcióé legyetetil-acetáttal és vízzel hígítottak, Λ kapott fázisokat elválasztottuk, és a szerves isz-ist vízzel egy alkalommal extraháltul, majd 0,5 mol/i koncentrációjú náfcinm-htdroxtd-oldatíai ptí~4 5 értékig nteghlgösitGtnác A kapott 'fázisokat elválasztottuk, és a vizes taxist 5 inoí/.l koncentrációja sósavval pfíK:l. értékig újra megsavanyítortuk. A kívánt vegyúletet ezután a vizes fázisból etil-acetáttal extraháltak. Az etll-acetátos exttaktupx)kat ·sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölöd száríi-ottük, szűrtök, majd beföményltve ÍÖ3 mg halványpiros színű szilárd anyagot .kaptunk '(kitermelés: 88%).
H NME (aceton-dj: ó IJ6 :t. )' '.4 Hz. 3Hp 2.98 (q, M7.4 Hz, 2H), 7.,0(1-7,15 (m, 2(0, 7,32-7.,30 (ar, IH), 8,48 (br.s, ΙΉ).
MS(Fl>):mZe 166 (MN i()(>)
I 5, ctóállísáss példa
A> 2-Ftuor~3-m«to3d-N-fe.»il-henzanrtd
-A cím szerinti vegyületet a 9B> elöállEíisí példában ismertetett eljárás .szerint állítottuk -elő, ennek során 5 nd teö-ahidroíuránhaa lévő 3,15 g <lé>,0· mmoljN-íluor-beazol-sznitőnimid oldatát adtuk I3,5 mi (21,0 ttnnoli 1,56 moiri koneentráctójó n-hutd-ííftum·, a 9A) előállítási példa 2,27 g (1.0,0 mmol) cim szerinti terméke és 2.56 g (22,0 rámol) TMEOA 50 ml vízmentes tettah-IMOfuránban lévő oldatához. A kapott nyers temeket két. alkalommal etU^-acefát/hexá». 2:1 téríegatarányú oldatából átkristályoshottuk, majd (6 mm-es lemezen meíáóa-klóridban lévő 0,5 tériögaí% etíl-acelát ebálőszerrel lefolytatott) radiális knoraatográtíás eljárással tovább- tisztítva S4Ö mg piszkos-fehér- szi-nö szilárd -anyagot kaptunk (kitermelés: 22%).
Ή NMR (CPC1?): Ó 3,04 (s, 5H), 7,05-7,80 int, 81.1), 8,35-8,50 Ha, I.H.).
MS (ED): m/e 245 (MN 100),
B) 2 - Flu«r~3-h:idröxí~b«izae$sv
Λ elit: szerinti vegyőletet a. 9(2) előállltssi példában ismertetett -eljárás szerint állítottuk elő- a 11 Aj előállítási példa 255 mg í1,92 mt-noi} cím .szerinti termékét, 3 ml 5 mok'í koncentrációjú sősavo-ldatot és 5 ml 30 -tömegH hidrogén-bromtd-tartaltnú ecetsevat tartalmazó oldatot használva. Az eljárás során 134 sng fehér szlnú szilárd anyagot kaptmtk (kitermelés.; 8656).
Ni NMR (aceton-d,,): Ő 7,05-7,50 ím, 5H).
MS'{F0):nv'c 156{M\ 100).
12, elóátthási példa
Λ) Z-A-lFeuiO-kítrbítsísosS-pij’idi.a
22,8 ml (250 ttrmol'í·· aníiin 104,5 :sl (750 romol) trietil-aminban tévő oldatát lassan 44,5 g (250 mmol) ó-kktr-forrtitl-piridíoium-hídroklori-d 500 ml kióroíerm-ban lévő oldatához adtuk-. A kapott reakciöefogye· éjszakát: át kevertük, tozid 2 órán át visszacsepegő a ötő alatt IwfoiuX Lehűtés után a reakciódé* ígyeí fsOO mi vízzel hígiíoirt-k, amelynek során csapadék képződött. Az eiegyhez. 200 mi izopropanoit adva kapott fázisokat elválasztottuk, és a szerves lázisí sorrendben 0,1 mohi kowentraciójú nátrium-bidroxid* Φ φ X
ΦΦΦ «ΦΦ ν«
-oldattak vízzel, maid sóoldattal mostuk, vízmentes Ráairoa-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson 70 3C hömérséikíeten betömésyftve barnás színezető: fehér szilárd anyagot kaptunk. Ezt a szilárd anyagot 200 mi eui-acetáttaí mosva 3§,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk (kitermelés·. 78%).
8) d-N-fFenílj-karbatnoil-pindta-N-nxld.
Λ 12Λ) előállítási példa 19,8 g (TÖO rámol) e-itn szerinti tcooékének őö tol vízmentes ecetsavbao levő torrö (8>~9ő vC hőmérsékletű) oldatához védőburkolat mögött lassan 51 mi hidtogén-peroxidol adtunk. A kapott reakcióé legyet 4 órán át 90 X hőmérsékleten reagáttattufc. szobahőmérsékletre húföttük, mi tzoprc^aaohldorofortn eleggyeí hígítottak, tttajdpK-;12 értékig suegfógosi'tottuk. A kapott fázisokat elválasztottak, és az egyesített szerves extraktutaokat, vizateníes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. szüríük, majd csökkentett nyomásop betömé-nyitve halványsárga színű szilárd anyagot kaptunk.. Ezt a szilárd anyagot 250 -ml íticííiejj-kíoriddai «(dörzsölve és száraz állapot eléréséig betösnéityitve 15,95 g piszkosféhér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 75%),
C) 2- klór-d-N-ltímili-kaf'hamoibpsridsn
20,2 g (97,0 trano!) ftiszlor-pentakiorid 27 ml 0289 tnmól) foszfor-ozi-kloridban lévő oldatához a 128! elöáiiltásj példa 14,4 g (67,2 mmol) cim szerinti termékét adtuk. Λ kapott reakcióetegyet lassan 130 X' hőmérsékletre hevítettük, és. 40 percen át reagáitattak, A teakci-óe-legyet szobahőmérsékletre hütöttük, toaid csökkentett nyosnásoo betörnényitve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot 80 mi vízben Ismét feloldottuk, tnaid 80 mi vizes káfiumókarbönát-oldáttal hígítóitok, miközben sárga színű csapadék képződött,
A csapadékot szűrés útján elválasztottuk, 250 ml forró etanoiban oldottuk, majd- forró állapotban szűrve sötétsárga szfa-ü oldatot kaptunk. Ezt az oldatot csökkentett nyomáson 160 ml térfogat eléréséig betörnényítettök, majd 50-Ő9 ml víz hozzáadása előtt ismét l-btró állapotban szörtttk. A kapott oldatot lekötöttük, ős a kívánt vegyületet átkristályos-hással izoláltok, amelynek során 8.6 g világossárga -és fehér tü alakú kristályokat kaptunk (kitermelés: 51%).
O) 2~.Metosí~4-N-(fend)-k3rbamod-piiridm
A I2C) előállítási példa 4,09 g (1S.ö-mmol) cim szerinti termékének. 30 -mi- metanolban készített zagyához 2:92 g 142,0 mmol) nátrium-metoxidoí adtunk, A kapott renkciöeíeayst I 8 órán át visszacsepegö h üfö alatt forraltek, iehütőttük, majd csökkentett nyomásos bet-ötnényttve- szilárd -anyagot kaptunk. Ezt. a szilárd anyagot vízzel mostuk, majd hideg benzollal eldSrzsölve 1,8 g szilárd anyagot kaptunk. Ezen anyag vizsgálata azt mutatta, hegy a reakció nem volt teljes;, így metonolban további 10, öl g (144 nmioli •látnum-roetoxídot adtunk a szilárd anyaghoz, A kapott reakciós legyet metanolban 15 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, és a fentiekben ismertetett. módon feldolgozva- 300 mg szilárd anyagot kaptmdc Ezi. a szilárd anyagot (2 mtn-es lemezen- hexánban ló vő 40 térfogai0/» eiíi-scetói claálószerrei iefölytóioirí oszíopkromatogtáfíás eljárással tisztítva, inaid forró hexánból átkmtályosít-va 140 mg kívánt terméket kaptunk · kitermelés: 5%!.
E) 2~.Metöxf-3^metll-4-N-(fenill«karfeamotl-pjridia
A cim szerinti vegyületet a 98) előállítási példában ismertetett eljárás szerint 'áfíítottuk elő, ennek során 2 ml íetrabídroiuránbat· a 121% előállító:,! példa 260 ing (l, S 7 romol) cim szerinti termékét, 404 ml ríl.í-á romol; 1' rííOA-s, Í(7S ml í2.68 romol! o órod-árorova és 329 mi (5,61 romol) roení-iodidof ossz* X tódtoaL A nyers terméket (2 «uk-cs lemezen hexánban lévő 40forfogtófo etii-acetát efaálószerrei lefolytatott) radiális krotnatogzáőás eljárással, majd forró hexánból yttlő ájkrisfoiyoskassal tisztítva 140 mg cint szerinti vegyületet kaptunk,
F) 5-Metsl-2-psrtáon-4~karbossav
Λ 12E) előállítást irólctó 15Θ tng (0,598 trwnoí) tóra szerinti termékének 4 mi 5 moi/1 koncentrádőjó (vizes) sósav-oldatban készített zagyát 5 órán át visszacsepegő kötő alatt forraltok, A reakeióelegyet lehűtés után csökkentett nyomáson betöménys-tve sárga színű olajat kaptunk. Ezt az olajat l S mi vízben oldottuk, és a kapott oldat pH-ját kálium-hidroxtddal 8-m áHltottok be, majd 19 ml toicollal hígítottak. A kapott -febok&t elválasztottuk, és a vizes fotóst 5 mol/1 koncexitrációjú sősavokíattal pH~3,3 értékig megsavíi-rykcittók. majd csökkentett nyomáson bet-öménvitve sárga színű szikíró anyagot kaptunk. Ebből az anyagból 2' mi forró etanolban zagyot képeztünk, és azt gyapotbetétea át szórták. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra betőményíívc 139 mg szilárd anyagot kaptunk. Ezt a szilárd anyagot -5 ml forró, 10 térfogaid ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal .mosva, i ? mg sziláid anyagot kaptunk, amelyet etanolbóí kristályosítva ő,8 mg cim .szerimi vegyületet kaptunk (khenoetés: ő%).
Í3. eSealiitási példa
2,Ó-í>iklőr-3-hiílri>xí-benz«esíív g (545 mmol} 3-hidroxi-bsnzoesav róö írd metanolban lévő hideg t-7ö *€ hőmérsékletű}-oldalán mttogénatmosztéra alatt lassan (20 g, 282 tnnssol} kfórgáaó baborékollatíank keresztül,, ennek kővtókeztében a hőmérséklet -5 eC-ra. nőtt; A reakeióelegyet ismét lebütőttük. és 30 perc tn-úlva s klórgázt nitrogénnel kiluvatíuk. A reakciőelegy-et ezután szobahőmérsékletre melegítettük és lÖ0 ml vízzel hígítottak.. A cím szerinti vegyüieteí fehér szilárd anyagot eredményező álkristályositással izoláltuk. Ezt a szilárd anyagot 90 mi vízből történő átkristályosítással, majd 10 ml acetont tartalmazó 259 ml benzolból történő átkriwdyositássals tisztítottuk, ennek sotán 4,8 g tora szerinti vegyületet kaptánk (totóimé fos: lő%).
14, előállítási példa
2'Klér-3-hMro'XÍ-beazöesav
2ő g {(45 rámol.) 3-htdros.t-benzoesav 100 ml snelatmlhatt lévő hideg oldatán nnrogéhatmoszféta alatt lasvan (19,3 «, 147 mmol) klórgázt buhorékoltatenk át, miközben -a hőmérsékletet -69 ;íC alatt tartottuk. 30 perc máivá a klórgázt nitrogénnel kiluv-attttk. és a fcalfoóelegyet hagytak -szobahőmérsékletre melegedni, majd 190 ml vízzel hígítóitok. A cim szerinti vegyületet át-kristályositá-ssal- izoláltok, amelynek során lekér '.szína szilárd anyagot, kaptunk. Ezt a szilárd anyagot 59 ml vízből végzett átkristályosítással, majd !ö ml acetont tattaímazó 130 ml benzolból lefolytatott átkristályosítással tisztítóitok, ennek során a cim szerinti vegyületó· kaptuk.
15, elöállttáss példa
Λ) 2-Meril-3-faetoxi-heH2oát-metli-észter
A 9Cj efoaliítósl példa 596 mg (2,09 mmol) tora szerinti termeke, 1,06 ml 129.0-mmol) nsetil-j-od'íd és '1,38 g I ’Ó.O mmol-} káhom-karbosát ő ml aeetonban készített zagyát 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltok. Minthogy a reakció még nem játszódott le teljesen. továbbié ml (.37,7' intno-1) metil-jodtdot. 2 g. < 14,5 nítjícíl külhifn-katbonátot és 19 rnl acetont adtunk a reakcióeíegyhez. Az elegyet lő órán át vissza♦ *♦ csepegő haté alatt forraltuk, roajd szűrtük. A szürfetet csökkentett nyomáson beídu-étiyttve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot etil-acetátban oldottuk, vízzel mostuk, majd csökkentett nyomáson szárazrabetó-méay'üve 188 mg cim szerinti terméket kaptunk (kitennelés; 8855).
8) 2-Afetil33-meto,d-benzoesav
A ISA) eiöáifhási példa 17.5- mg (9.,97 romot) cím szerinti temekét 3 mi tetrahidrofuráohan tartalmazó oldathoz 116 mg <4,3é romol) íítiú-m-hidroxid 1 -ml. vízben készített oldatót· .adtak. A. kapott· reakcióelegyei intenziven kevertük. Antikor TL-C a reakció- befejeződését jelezte, a reakeióelegyet csökkentett nyomásos belöményítve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot 10 mi hexán. 25 mi víz, és 3 ml .1 rooh'l koncentrációjú oátrium-iudroxi-d-oklat· «legyében újra feloldottak. A kapóit fázisokat elválasztottuk, a vtz.es láziét efil-acetáítal higitettuk, inaid l mohi koncentráei^iásösavoklattalpH···} ériék eléréséig. tnegsavanyítoduk. A kapott fázisokat elválasztottuk, az etil-acetát-tariabuú fázist sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölön, szántottuk, szűrtük, majd csökkentett nyomáson szárazra betőroényitve 7.3 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.
16, előállítási példa
Aj 2-8iriíl-3~m«toxi-N-fesíf-benzanMd
A cim szerinti vegyületet a 98) előállítási példában ismertetett eljárás .szerint állítottuk elő, ennek sorún 50 rol vízmentes·íetrahidrolűtánbait 1.1,95 ml, hexánban készített 1,51 mol/l koncentrációjú n-but-ií- lítiumot (18,04 romolj, a 9A) előállítási példa 1.95 g (8,95 mmol) cim szeried termékét, 2,19 g (1 8.39 romol) TMEDA-t és 1.69 g (9,45 romol) butíl-joásdoí használtunk. A kapott nyers terméket (4 mm-es lemezen hexánban lévő 15 térfbgat% etil-acetát elüálószerreí lefolytatott) ratkáirs kromatográfiás eljárással tisztítva 83 mg útiátsző,, színtelen olajat kaptunk {kfíetmeiés: 3,5'%).
fel NMR (CDCl;): ő 0,89 (í, J-«-7.27 Hz, 3K>, 1,56 (ro, 2H), .1,5-6 (m. 2H), 2,78 (ro, 2H). 3,84 (s, 3H), 6,92 íd, 3-7,98 Hz. IH), 7,90 (d. .9=7,36 Hz, ÍH), 7,11-7,22 (m, 2H), 7,55 ft, 2H), 7,59 (ro, 2H),
ÍR íCHCh): 3691, 36(9, 3424, 3024, 3016, 2963, 2874, 1679, 1602, 1589, (517, 1459, 1437, 1315, 1265, 1(77, 1055, 877 cm’5.
MS(FD); m/«2S3 ÍM\ 190),
8) 2-Butll-3-hidroal-benzoesav
Λ cím -szerinti vegyületet a 198) előáll líásl példában ismertetett eljárás .szerint állítottuk eiö- a I6.A) előállítási példa 80 mg (0,28 romol) cím szerinti témákét 2 ro! 5 molfe koncsoítáctójú sósavoldsfban és 2 ro-i 30 töoseg%· Indrogén-bromid-íartalmú ecetsavolidafeart használva, ennek során 44 mg nyers terméket, kaprunk, amelyet további tisztítás nélkül használtuk: fel (kitermelés: 66% - Ή NMR vizsgálati adatok alapján-).
: H NMR ÍCDCÍO: 5 9,96 (r, .%%;)« Hz, 3H), 1.44 Cm. 2H), 1.59 (m, 2Hj, 3,93 (ro, 2H), 6,99 (d, J 8,03 Hz. IH), 7,1 S (t, ,%7,?7 Hz. {Hl. 7,59 (0, )-6,85 H% Hl).
17. példa
A) .3-Metoxi-2-propÖ-N-fe«il-be'«zandd
A cím szerinti <··.·:.·;;·.· íiie-et a 9(3) döáilöásl példában ismertetett eljárás szerint állítottuk eiö 30 ro! tetrahldrofúrauban a 9A) eiöáliikisi példa 2,5 síi 1.9 romol) cím szerinti termékét, 2,81 g (24,2 mntoi) »♦:
4.3
TM£DA-t. 15,23 ml (23,13 nimol) .a-butii-liiiimtot. és 1,33-g{l 1.9 -rejtői) aílil-bfomidothasználva. Ennek sotán 2,5 g nyers terméket kaptunk. Ezt az -anyagot 30 ml abszolút cta-relban oldottuk 0,5 g 10 tőtnegH-os palládium/szén jeiexdéíében. és a kapón reakcióelegyet bidrogénatmoszíéra alatt 12 órán át. reagálfattuk Az «legyet ezután céItten át szőrtdk, és a szürletet csökkenten nyomáson beíöményitve narancsszínű olajat kaptunk. Ezt az olajat (-6 mm-es lemezen hexánban lévő 10 térf®gat% eöl-acetát eíuáíószerrel lefolytatod) radiális kromatográfiás -eljárással tisztítva 438 mg fehér színé habot kaptunk íkitermelés: 1555).
Ή NMR (CDCh): 3 0;94 (t, 3-7,35 Hz,. 3H), 1,62 <m, 211), 2,75 int, 211), 3,24 (s, 3H), 6,92 (á, M8.O6 Hz, IH), 7,00 (0,3-7,39 Hz. Hl), 7,16 (öt. 2H). 7.34 (t, 2H). 7,50 íd. 2Hi. 7,69 (br.s. 1H).
B) IMlídrexs-í-propií-henzoesav
A cím szerinti vegyöieteta 1ÖB) döáliítárt példában ismertetett eljárás .szerint állítottuk elő, ennek sorén 7 ml 5 moVI koncentrációjú sósavban és 7 ml 30 tömeg/·» bidrtsgétHbromidot tartalmazó .ecetsavban a i ?A) előállítás; példa 438 mg ( 1.62 mnjol) cím szerinti termékét használva cserezréü szilárd, anyagot kaptunk. Ezt a sziiárd anyagot íorré tokióiból IHólyhteíí átkíHíályosifássa-l tisztítva 84 mg cserszinü szilárd aoyagoí kaprunk (kitoneíés: 2953).
Hl NMR (CDClj): S KOI (t. 1-7,33 Hz, 3H3, 1,63 ínr2H), 2.98 (m, 211), 0,98 (á, 1-7,97 Hz, IH), 7,14 (t, .1-7,36 Hz, IH), 7,57 íd. H 28 Hz. ÍH).
· Kiirt: 3383, 3047, 2962, 2872, 2641, 1698, í458, 1412. 1341, 1296. 1278, 1223, 1174, 1086, 929,855.752 ere.
•MS (ED)?, treb 180· (M, 190).
58. elöállitáss példa
A) 2-í2oprnps8-3-metoxl-benzonítrlí ml díetil-éterben lévé 2,76 § (ö,l is mól) magnézium e'legyébez lassan 24,3! g (0,145 mól) Uopropi.t--j-odidoí adtunk. Λ kapott reakcióelegyet a magnézium teljes, mennyiségének elfogyásáig hagytuk, reagálni. Ezután 99 perc időtartam alatt 75 ml díeíikéterben lévő 15,0 g (9,92 mól) 2,3-dlmeíox!·-henzonlmii oldrtát adtuk az efegybez. A kapott reakcióé-legyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáitattuk. majd 4 órán át visszacsepegő hűtő ala» forraltuk/ A kapott reakcióelegyet ekkor 0 ;'C hőmérsékletre hötéttSk. és a felső fázist telített arn-ménium-kiond-oldat és jég eíegyéne dekantaítuk,. A kapott fázisokat elválasztottuk, és a szerves fázist .sorrendben hígított nátriam-kidroxid-oidatíal, vízzel és hígított sósavoldattai mostuk, vízmentes nátóom-szulíát fölött szárítottuk,· szűrtök, majd beíöményitve narancsszínű olsgat kaptunk, Ezt az olajat csökkentett (26,7 Pa) nyomáson (122,5 rere-es vigreux típusú oszlopos!) íedesznllájva 6,25 g narancsszínű olajat kaptunk (ktrermeíés: 395»).
Hl NMR (CBCK): ö 1,37 fd. >6,47 Hz, 6H), 3.55 (re, IH), 3.83 (», 3H), 7,04 (d. .1-7,79 Hz. IH), 7,18 - re, 2H).
iRtCHCH); 3690, 36(7. 3919. 2968. 2939, 2891,2223, 1577, 1-470. 1457. 1440, 1387, 4863, 0255, 1100. 10705. 1045, 878 ere '.
MS (ED): :ü.·..' 175 (M . 100).
Μ »
Β) 3-Hlárosí-2-izQpr»psl-heaznesav
A dm szerinti· vegyü'eíeta 108) eiOáiíltási példába» ismertetett -eljárás szerint áihtottuk elő 2 ml 5 tnori koncentrációjú sősavoldatban és 30 -}ö«ieg% hidr-ogéa-bromid-tortalmú ecetsavfean a I8A) előállítási példa 330 mg (1,88 mmol) dm szerinti termékét használva. A nyers terméke? (2 mm-es lemezen. I térfogatéi, ecetsavat tartalmazó meiiién-klorsdbaR lévő 3 forfogaHO metanol elnáiószerrel lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 125 mg rózsaszínö szilárd anyagot kapóink (kittrtnelés: 3753).
’H NMR (CDCíj); Ö 1,40 (d, >6,92 Hz. ÓH), 3,62 (m, IH), 6.85 ók >7,86 Hz, Hl), 7.06 (t, >7,59 Hz, IH), 7.,24 (d, >7,55 Hz, IH).
IRfCHCl.;): 3598, 3025, 2865, 2876, 1695, 1603. 1384, 1466. 1454, 1404, 1360, 1275, 1234, 1)66. 1:48, 1086, >57,926 «»MStFD):m/e 180 >17 100).
A C»Co összegképletre vonatkozó elemtmallzís:-
(.% H%
számított: 66,55 6,7;
•riér·:; 66,53 6,84
59. előállítási példa
3-Metll-lzonikötinsav
10,7 g (0.1 mól) 3-,4-hitidín 100 ml difcsil-éíerben lévő forró (155 °C hőmérsékletű) oldatához: részdetekbea 18 g (0,16 mól) szeiéa-dioxíáot adtok. 20 perc .tolva a reakcióelegyet 185 *C hőmérsékletre hevítették, majd 30 percen át magáltattuk. Hűtés után a teskeióefcgyet vízzel hígítottuk és szűrtök, A szőrietet kloroformmal extraháltak, majd a k-ktrofonnös extrsktumofcat csökkentett nyomáson betöményltve 6,0 g fedváaybama színű szilára anyagot kaptok íkítoceiés; 44%), :H NMR (CÖClfo: δ 2,43 (s, 3H), 7,61 ló, >4,98 Hz. IH). 8,49 (d, >4,89 Hz, IH), 8,53 is, Ilí). nC NMR (CDClfoő 17,91. 123,21, 132.81, 138,15, 143,12, 152,71. 167,89 ppm. iR(KHr).·: 3425, 24)8. 1724, 1606, 1445, 1387, 1363,1278, 1235, >00, 1072, 850 cm1.
MS (F'O): m/e 138 (M7 :0G).
20. előállítás# példa
S-KInolín-karhonsav g (0,1 moll meta-ammo-benzoes&vst, 27 g(0J3 moh meta^ní'tro-bexizol-sztdfottátotés 25 g.(Ö,4 íRol) glicerint tartalmazó oldathoz 125 g 70 tömeg%-os. kénsavat szitok. A kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk, 125 mi vízzel hígítottak, amínőntto-htároxíddal pH:9 értékig meglűgositottuk, éjszakán ál 5 g.esontszénnei kevertük, majd szűrtök, A szűrletet 5 g ssontszénnel forraltuk, szűrtök, majd 30 >7 hőmérsékletre hötöttök. (15 ml) vízmentes ecetsavval pf>5 érfokig megsavany-stottűk, majd szűrést követően barna színű szilára anyagot kapttaxk. Ezt a -szilárd anyagot 10 ml ecetsava-t •tartalmazd 300 ml vízben forraltak és 'forrón szűrve nyers- terméket kapón-k. Ezt a terméket forrásban lévő cectsavifo! végrehajtott áfkrísfolyosáás árján tisztítva 6,1 g halványbarna színű szilárd anyagot kaptunk (káéra» 32%).
* *
Ή NMR (WClfö 6 7,62 lm, 11-1), 7,81 (í, >7,82 Hz, ÍH), 8,20 í!1v 2H), 8593 (d, 1-3,79 Hz, IH),
9,24 <d. >8,58 Hz, IH), }R (KB·): 2772, '2431. 1996, 1798, '1-6IÖ, 1589, !507, 1363, 1323, 1369, 1235, 1211, 1141, 1076, 1034, 999,866, 807 cm'1.
MS(FD>: KVe 173(M\ 109).
21, előállítást péídss
Í,2,354-Tetrahídre-5-kÍsolm-karboassv
A 20. előáll» géldsi 1,03 g (5,95 mmol) dm szerirsti termékét és 1,87 g (29.77 mmol) ttnttöómom-fomtiátot 190 ml etanolban tartaltnazó· oldatot 19 percen át nitrogénnel átöhlííetőmk. Ehhez.-az oldathoz 9.5 g. paibfommsztv&csot adtek. és a kapott reaksbk-legyet 65 ;C hőmérsékletre hevítettük 3 óramúlva a reakeióelegyet szűrtök, a kapott szürletet csökkentett nyomáson betöményitve maradékot kaptunk. Ezt. a maradékot (4-es- pH-jú) víz és kloroformban. lévő 19 térfogat?·»· izopropanol oldata között megosztottuk.. A kapott fázisokat elválasztöttek, és a szerves fázist (4-es pH-jű) vízzel mostok, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, .szőttük, majd betöményitve nyers terméket kaptunk. Ezt a nyers- terméket 12 mm-es lemezen I totneg% ocetsavat tartalmazó metőén^k baridban lévő 5-19 íérfbgat% metanol eluáiószer-gradiens mellett lefolytatott) rsdsáfis .kromatográfiás eljárással tisztítva 87 mg csersziod szilárd anyagéi kaptunk (kitermelés: 8%) ’H NMR (CD€9): d 1,04 (m, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,40 (m, 2H), 3,81 (d, >05 Hz, IH), 6,09 (t 3-7,7¾ Hz, ÍH), 6,23 id, 1- 7.96 Hz. IH).
f:R(K3r): 3296, 2965,2929, 1691, 1397, 1474, 1461, 1443, 1339, 1395, 1279, 1236, 1184, 1159, 1196, 1973, 1922, 827cm'.
MS (FO): nVe 177 föd', 190).
A C|NOj összegképletre vonatkozó ciemanadzás:
C% H% N% számított: 67,78 6,26 7,90 mért: 67,96 6,16 7,88.
22. cföállítás's példa
A) S-Ámhro-S-metsi-benzöót-meíd-észter g {66,2 romol) .3'-.annno-2-nxe^j-lXinzoesav és 20 g para-Ksilofezulfonsav-mono-hidrai 409 ml metanolban lé vő oldatát éjszakán- át vtsszacsepegő hűtő afett forraltak, majd etil-acetát cs 1 mohi koncentíócrójú kálium-karbonát elegyével hígítottuk. A kapott fázisokat lehdtöítük es el választottuk. A szerves fázist ezután sorrendben 1 tnoíd koncentrációjú káliam-karbonát-oldattal és séoldatíal mostak,, vízmentes aátrimn-szelíát fölött-szárítottuk. szűrték, nwjd-bdöményitv«9',23 g narancsszínű olajat kaptunk tkstermelés: 8586;.
4) NMR tCÖCló: ö 2,34 <s, 3H). 3,73 íbr.s, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.81 id, >7,96 Hz, IH), 7.95 tt, 1=-7,78 Hz, IH), 7,19-7,39 lm, ÍH).
JR (CHCló; 3406, 3927, 3912, 2978, 2953, 5718, 1621, 1467. 1455, 1315. 1591, 1265. 1 196, 1159, 1 198. 1966, 1945, 819 cm 9
« «
MSiFD)::.ffi/e 165 (M\ 1.00), .B) 3-N-{Metíi~szulfö»B)-anH»o-2-íaettWjé)Szaátrtuet8-észíer
A 22Λ) előállítás} példa LŐ? g (6,4® romol) eire szerinti termékének 50 nd vízmentes rosti ién-kloridban lévő hideg (ő eC hőmérsékletű) oldatához Í98 § (6.80 romol).roetií-szulionsav-anrodridet adtunk. A kapott reakcióelegyet .éjszakán át szobahőmérsékleten .reagáltattuk. majd 100 ml saetilén-kioriddai hígítottuk, náírisHn-bsárogén-fembonát-o-idadal két slifcaibntroai mostuk, vízmentes öátrinm.SzuKát. földit szárítottuk. szűrtök és betöményiíetídk. A kapott maradékot hexánban újra· feloldöwk, majd ismét betöroényítve awadékot kaptunk. Ezt a maradékot hexánban három alkalommal, eldörzsölve. majd cs<>kkente;t nyomáson száraz állapot eléréséig beíöményítve 1,46 g rózsaszínű szilárd anyagot, kaptunk. Ezt a szilárd anyagot 80 föríogat%· hexán - 50 térfogM% eőLacerét - 20 tértcgaí% metanol 20 rof térfogatú elegyéből atkris'táiyosjtottuk (kitermelés; 57%).
NMR (DM50-<y-, δ 2..259:.45 (re, 4.5H1. 2,9? (s. 1,51íj, 3,80 % 3H), 7.23-7.65 (m, 3H), 9.24 (s, 11Ί).
ÍR(KBr); 3900-2400 (br.), 3208, 1713, 1466, 1320, 1290, 1265, 1248, 1210, Π83, 1:56, 1047, 971,964. 752, 563, 519 cm!.
MS (FD): ro/e 243 {MA. 100).
A ΐΝΟ.;& összegképletre vonatkozó etereantdizís:
e% H% N%
•számított; 49,37 5,39 5,76
reért; 4985 5,54 5.80.
3~N-íMetíi-szulföH85)-amíöo-2-mefíi-benzöesav
Λ élre szerinti vegyűietet a 158) előállítási példában ismertetett eljárás szerint áíiítottuk. elő a 22B) eiöáílitást példa 400 reg (L64 romol) -cim szerinti, teranékét és 118 mg (4,93 romol) Iftíuro-hidroxidöt használva 20 rel tetrafeidrofaráa és 8 «d víz elegyében, ennek során 206 mg fehér ' szirtit szilárd anyagot kaptunk (kitermelés;: 55%),
NMR (HMSO-d^; ö 2,43 (s, 3H), 2,97 (>;. 3H), 7,26 (í, .L=7.8? Hz; Hí), 7,43 {d, 3-7,79 Hz, : H), 7,60 íd, 3—797 Hz, SH).
i'RíKBr): 38009200 {br.). 3252, 1685, 1404, 1.354, 1309, 1277, 1949, 982,965, 914, 750, 765, 748,632. 5:8,498 «Á
MS (FD): ro/e 243 (MA íőö).
23. eioáíiításj példa
Λ) 3-Met»xi~N-le»iM»enzan«d
13,4 ad (147 romol) reálist 59,7 ml tneiö-aroínban lévő oldatát lassan 259 g (14? romol) 3-metoxl-beazoij-klorid roetllén-kloridban lévő oldatához· adtuk, A. kapott reakcióelegyet 30 percen át reagúhadek, majd I moV.1 koneentrációjá nátrium-hidrogén-karbonáí-otóttaj hígítottuk A kapott iázisokat elválasztottuk. es a szerves íazixt sorrendben vízzel. í roel/1 ';<.;·)< vrereeLzú nstdum-hidroxid-oldaítai és xóeídatial mostuk, vízmentes nátriam^szulíát fölött szárítottuk, szűrtök,. majd csökkentett nyomáson. száraz állapotig breőmjroyáve 31,6 g piszkosfehér szírre szilárd arívagor kaparok {kitermelés; 95%).
w « φ
B) S-.Metexj-J-ntetíl-N-feml-benzamiá
Λ 23A) előállítási példa 4.54 g (20 mmoi) cán szerinti termékét és 5,! I g (44 mmoí) TMEDA-í 79 tál vízmentes tétmhidrofuránhan tartalmazó hideg (-70 CC bötaérsé.kteő) oldathoz o-hutíi-Kínmt hexánban lévő 26.9 nő 1,56 mohi koncentrációjú oldatát adtuk. A kapott reakcióelegyet-ÍS ’C hőmérsékletre melegítettük, majd 4.5 percen át keverve sárga szítig zagyot kairtuítk. A zagyot ezután ismét -79 :;C hőmérsékletre bütőttők, és 2.89 g (20 mmoí)· tnetii-jodidoí· adtunk hozzá» esnek során, fehér csapadék képződön. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertők, a reakciót telkeit rnnmóniam-klorid-oidahal befagyasztottuk, és a reakcióé legyet dieíil-éterrel hígítottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, és a szerves fázist sorrendben lelitek amirtóíiíum-klorid-oklartal, vízzel, telített nátm-ei-bidrogén-katbonát-oidattaí és sóoidattal mostuk. A szerves extraktusto-kat szarán viztnesíes nátnino-szulíát fokát szárítottuk, majd betöHíény ités étán fehér színé szilárd anyagot .kaptunk, amit ertl-aceiáóhexás 2:1 térfogatarányú elegyéböí lefolytatott. átkrtstályositás -útján tisztítva 4.,00 g fö alaké kristályokat kaptunk (kilerauíés; 99%), 5H NMR (CDCfo; S 2,36 (s, 514), 2,88 ís, 3%). 5,89 (s, 134), 6,90-7,70 (tn. SHt
IR iCHClj): 3424, 3012, .2963, 2943, 2840. 1678, 1597, 153-5» 1519. 1463. 1438, 1383. 1321, 1264, 1240, 1178. 1083, 1969 emÁ
MS (14)1: m/é 241 (,M A. 100).
A CfoBifoiOz összegképletre vonatkozó dsr»aoaíizis:
C% Ha %%
számuort: 74.67 6,27 5,80
inért·. 74,65 6,29 5,82
C) 2-Metii-3-hídroxs-benzoesav
A 25S) eí&slíiíási példa 1,21 g (5,00 mm»!) cím szerinti termékét. 35 tní 5 moi/í koncentrációjú sósavat és 20 ml 30 tömeg% hitkogén-bromid-tattalmú ccetsavoklatot tartalmazó elegyet visszacsepegő bőtő alatt .24 órán át forraltunk., Lehűtés után a reakefoeíegyet 100 ml etd-acelát és 100 nsl víz «legyével hígítottak. A kapott fázisokat elválasztottuk. és a szerves fázist egy alkalommal vízzel mostuk,, majd 0,5 «toki konemSácÉójú nátrium^hidroxid-eddattal 1 l-es pK-érfékig· nteglúgoslíoítuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, és a vizes· íAzisí 5 mol/i koncentrációjú sósav-oldattal 3-es pfl-értékig ismét megsavanyítoltuk. A kívánt vegyüietet ezután- ebből a vizes fázisból extraháltuk eííl-acetáttal. Az: etü-acetátos extraktumokat sóoidattal raostsík, vízmentes nátnum-szuliat Ibiért szarifolfok, szőrtök, majd betöményiíve maradékot kaptunk, A maradékot hexánból két alkalommal betöményiíve 750 mg fehér színá szilárd anyagot ksptu-nk .(kitermelés·: 98%),
NMR í»MSO-d,.): 6 2.26 ís, 3H), 6,98 (ó, 3 -8,03 Hz, IH), 7.92 Ó, 1-7,69 Hz, IH), 7,15 (d. 3-7,57 Hz, IH), 9,55 (br.s, IH).
ÍR ÓIG;): 3-600-2190 (br.), 3602. 2983, 1696, 1588, 1462, 1406, 1338, 1279, 1174. 1154, 1075, 1038, 920, 892, 854, 816 »:m':.
MS (14)):: m ΰ 152 -M . Í00).
A C7(1;;Ö! Összegképletre vonatkozó demanaiizts:
C% számjtoti; 63.15 5.30 métt: 63,18 5,21.
2-Metít-3-hi<Sroxj-besxoesav további előállítási eljárása
0,54 g (3..3 mmol)· S-roetíl-J-amíno-benzoesav 0,65 ml tömény kénsavat'tartalmazó 5 nxi vízben lévő hideg (Ő CC hőmérsékletű) szoszpenziójához 0,25 g (3,6 mmol)szilárd sátriura-oimtet adtunk. 15 pere múlva a reakeióeíegyet 4 ml tömény kénsavat tartalmazó 20 ml meleg vízbe öntettük. A kapott reafceióelegyet lassan 90 % hőmérsékletre 'hevítettük, ennek során gáz fejlődött. A gázfejlődés megszűnése utón az oldatot .szobahőmérsékletre hütöttük.és etii-aeeíásssi extraháltak. A szerves iázisokat egyesiiettük, ö,5 mol/1 .koncesttáeiójó sósavval mostuk, szárítottuk, majd csökkentett· nyomáson betöményítettük. A nyers maradékot szilikagéien {metiíén-kloridban lévő 5 térfogati snetanol eluáfószerrel lefolytatott) gyors szűréssel tisztítva 350 mg 137-138 “C olvadásponttá fehér színű szilárd anyagot kaptánk (kitermelés:. 6960), !l-í NMRíCDCb): S 8,18 (br.s, ÍR}, 7.42 id, >7,7 Hz, ÍH), 7,13 (?, >7,9 Hz, IH), 6,93 (d, >7,9 Hz, IH). 2,46 ÍS.3H).
A -C.xHs:Oi összegképletre vonatkozó eíemanafers:
C% H%
számított: 63, i 5 5,29
meri: 63,32 5,36.
24. előd tiltási példa
Λ) N-ftere-BMtíi)-2-tneíil-beHzamíá
139,2 g (0,9 mól) o-tolnoil-klorid 1200 ml metilénrkíőridhas lévő hideg (0 “C hőmérsékletű) oldatához nittogémtmosz'lérá alatt 25 %? hőmérsékletté® -lassan. 13ö,ö g (1,8 mól) irietil-aminí adtunk, amit 200 •rá meíiién-kloridban lévő 73,14 g {1,0 moi) terc-lsutí!-amis oldatának eseppemkémi hozzáadása követett. A kapott reakeióeíegyet szobahőmérsékletre melegítettük és 2.5 órán -át reagáitattuk. A reakoióelegyet ezután 1890 ml vízzel hígítottuk. A kapott szerves és vizes fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist sorrendben 2 mohi koncentrációjú nátrium-hidroxíd-oidattai, 1,0 moh' koncentrációjú sósavval és sőoidattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, majd csökkentett nyomáson száraz állapotig betötnényítettük. .Ennek során (77-78 qc olvadásponté) piszkosfehér színű szilárd anyagként 16-7,ő g cím szerinti vegyűletet kaptunk (kitermelés: 97%).
•H NMR fCDClO: ó í.41 (s, 9H), 2.41 is, 3H), 5,54 (br.s, 1H), 7.13-7,30 (ar, 4H),
1R (CH€1a: 34-30, 301 1,2971,2932, 1661., 1-510, 1434, 1452, 1393, 13-66, 1304, 151 ő, 876 cm4.
MS (Fia): m/e 191 föd ·, 191 1100).
A C-dlí-NO összegképletre -vonatkozó elema-nalízis:·
C% 1389 N% számított: 75.35 8,76 7,32 inért; 75,10 9,11 7,2ö.
** «.
* » *·» V ***
13) S-N“í&rCRntil-2-P-íNbe55Zíí“exi-k5íí'feo»ü}’ííííiinö-2-oxí>4-feníl-bat{H-be5t?.amtd A 2.4A) előállítási példa 7,11 g. (56,5 mmoí) cím szerire) termékének 200 ml vízmentes te tr ah idrolú rácban lévő oldatához fecskendőből 12.1 ml (80.3 remol) 'N.N^’.N'-tetrmaetil-etilén-diamint (TMEOA) adtunk. A kapott oldatot -78 SC hőmérsékletre hütödök, reaid fecskendőből cseppenként 55,9 ml szek-butiMtttau» adagoltak hozzá, miközben a reakciőeíegy hőmérsékletét -őö CC alatt tartottuk. A kapott reakelóelegyet ezután 1 órán -át -78 C tanérsék'léta kevertük, majd 5,00 g (14,6 rereol) S--N-reetozj-N-reetilÁ’-í N-beí5ZÍl-oxi-karbond}-and»o-3-feíiil-propáj:-ain’d 50 ml vízmentes tetrahídroínránbaa .lévő oldatát adtuk hozzá adagoíócsövön keresztül, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -65 CC alatt tartottuk. A reakcíóelegyet -29 -ü hőmérsékletre melegítettük, a- reakciót 20 rel telített anrefenfem-kíéij'id-oldattaí beiágya’sztottuk, reaid a kapott elegyet 200 mi dleíil-óförrei hígítottuk. A szerves és vizes ta-zlst elválasztottuk, es a szerves fázist sorrendben vízzel, 0,2 moVl koncentrációjú .nátrium-hidrogen-szuilSboldattal és sőoídattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. majd szűrtök. A szörieíet -csökkentett nyomáson száraz állapotig: befőményitw színtelen olajat kapjunk. Ezt az olajat (ntalén-kleridban lévő 25 térfogat?'» etil-acetát eluálöszetrel lefolytatott} elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 6,08 g színtelen babot. kaptak (kitermelés: 8S%).
!«fe -289,26* (C-MU2; MeOH).
’H NMR tCDCÓ): 3 1,58 is, 91-í), 2,99 idd, M45; 6 Hz, IH). 3,24 (dd, IMS; 6 Hz, ÍR), 3,»9 (d, Hz, ΓΗ), 4,16 (d, f«-U Hz, IH), 4,72 Idd, JM5: 6 Hz, ÍR), 5.00-5,09 ím, 2H), 5,56 (d, >6 Hz, IH), .5,93 (br.s. IH), 7,03-7,40 (m, 14H}.
IRlCHCy: 3431, 3027, 3012, 2973, -1?'13, 1658, fedi, 1454, 1583, 1366, 1307, 1231,. 1046 csu k MS (ED): re/e472 íM+),2!A (100).
A í\.íI:,,N:f0.;i összegképletre vonatkozó elenutnaiízsis:
számított: Cfe 73,76 6,82 \te5,93
reért: 7 3,41 6,98 5,85
C) |:2R-|'2R*3*S*)|yN«ter«-8B:0l-2-|3-N-b«n«a-oxt-ka-rhoeö>aiai»o«2-bldíOxi-4-feaíí-butil í-beazanúd
A 24B) előállítási példa 6,96 g (f 4,7 mmo-l) cint szerinti termékének 260 ml abszolút etanolban lévő -oldatához nltrogénatmősziére .alatt 2,78 g (73,5 mnrel) stófefeireífeíralddndo-böráÉlí 1 ~)--ot adtunk. Amikor TLC a reakció befejeződését jelezte, a reakcióefegyel 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd a reakciót eseppesÁéot adagolt 20 rel telkeit ananőnttun-kíörid-oídata fagyasztottuk be. A szerves és vizes terest elválasztottuk. a szenes iázist. sorrendben 1 mol/í koacentráciőjó sósavval, telített .nátnu-ttt-hidrogén-karbonát -oldattal és sőoídattal mostak, vízmentes, námam-szalfet fölött szárítottuk, szörfök, -majd csökkentett nyomáson .szám?, állapotig betőményitve 6,4 g színtelen olajat kaptak. Ezt az olajat (etiléít-acetáth&tt lévő 2-10 tértbgal% metasol-kiorid eluáíószer-gradtens mellett lefolytatott} elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 5,12 g cim szerinti vegyületet kaptak (kitermelés: 7484).
fe< h> -16,38 * (c-- 6,27: MeOH), !Η NMR (CDCb): δ 1.40 9Η), 2.79 (dd, 3 Hz. 1 Η), 2,90-2,98 (m, 2Η), .3,04 (44, >42,3
Hz, IH), 3,70-3,81 lm, HM, 3,97 (m, IH), 4.96-5,08 («?,.2H), 540 (d, >9 Ha, IH), 0,88 (d,.>6 Hz. :H), 5,93 (s, HM, 7,13-7,42 ón, >H).
IRíCHCK): 3431, 3028, 3012, 207t 1773, 1643,151.5. 1454, 1367, 1229. 1028 cm’.
MS (FD): t?ve 475 ÍM'). 475 (100).
A. C-His^M >O,; ósszegképletí-e vonatkozó aferttanalizís:
C% 4% », számított: 73,30 7,22 5,99 inért: 73,12 7,48 5.62.
Π) l'2K-(2R''\3S*)l-N-terc-B:t5ta:'2--(3-}t^aö~24tÍdroxl«4-fe®ö-butH):)-beHzatatá:
Λ 24C) előállítási példa 41,0 g (í 20 -mmA) cím szeriül? ismékét és 500 ?ng 10 tcünegH-os pallaáitíixt/széa katalizátort tartalmazó azuszpeítziót készítettünk 150 -ml abszolút eta-noibaö, Ezt a szuszpenziöt 0,413 MPa nyomású hidrogén alatt -Parr-dpusü főzőgépben kezeltük. Ezután a paliődlmn/szóu katalizátort szűrés faját?-el távolítottuk. A kapott szőrletet csökkentett ayomástat száraz álíspoiig hetöroényítve 314 g világossárga habot kaptunk (kitermelés: 96%)-. Ezt a vegyatetet -további fctiiás; nélkül használtuk fel.
(>> -34,68° (c 1,ö; MsOH).
Ή NMR iCDCi;): -6 1,46 <s, 9H). 2,71 (dd, >43,7; 9,5 Hz. IH), 2,84 (dd, >43,3; 2,.51 Hz, IH), 2,95-3,06 lm. 2H), 3,23-3,29 Cta, HM. 3,84-3,90(m, IH), 6,23 (s, IH), 7,19-7.37 Cm, L21M.
ÍR (CHClj): 3440, 3382, 3097, 2970, 2934, 1643, », 1367, 1213 c«f!.
MS (FDF nos 341 (M'), 341 (100).
26- előállítási példst
A) 2R-2-N-ítere-Bsttox3-karbo!5h>-amíí?o-3-?5ah:~2-n-t?e-pf'epáí5sas·
2,14 g (13,4 Hanoi) 2-naMm-tioi 40 ml -vízmentes tetrshiáröfuránban lévő oldatához szobahőmérsékletm 0,54 g (1,3,5 merni) sáirteot-hídrid ásványolajban lévő szuszpenzióját adtok, 15 perc múlva. 2,5 gi 13,4 mmol} S-bí-(tere-b?u-oxi'karbonií>-szsrin-^-iak5on 30 mi tetrahidrofuránban lévő- oldatát adtuk cseppentett a szuszpenziőko-z. A kapott reakcióeíegyet I óras át reagáitatbtk» eved csökkentett nyomáson, betöményitve gnmíszeríi szilárd anyagot kaptunk. Ezt a sziláid anyagot (etil-acetátban lévő 1 térfogaí% metanol eluáíószerrel 'lefolytatott} elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 4,35 g fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: Ő4%).
'1-1 NMR ÍCOCh): § 10,25 (s, HM, 7.89 (s, IH), 7,78 (m. 3HM 7,46 (m, 51-1). 3,39 id, HM, 4,61 i m. 1H), 3.491 m. 2H), 1.37 (s. 9H).
IS) 2R-N-t)Metexí}~N-(:metilH2-NMterc-h»t«xi-karbon5l}-ajn?ao~3-naft-2-a-tipj-prppá«-amid
A 25Λ) előállítási példa 4,3 g 112,4 mmol} cim szeried termékét, 1.58 g {1645 tntnoi) N,Oditneísi-hidroxí-amin-hidrokforidot. 2,18 g ? 1645'raxnoli 'l-bidraxi-benzotriázol-bidrátcfi (HŐST · 1ΠΟ),
2.24 ml (1645 mtaoll trierií-smint és 2.73 ml (24,86 tntnoi}. N-mstíí-ntortbhRi 100 ml metílén-kloridban tartalmazó hideg 10 °C hőmérsékletű? oldathoz 2,62 g (1367 nttnol) I43-dí?t?eti:lamittO-prapiIj-3-e?}l- kaíbtídiimid-hldroklorfdot OIX'· adlmsk. A kapott reakcíóclegyrt éjszakán át szobahőmérsékleten reá51 gábattok. Ezt követően a reakci-óeiegye-t 100 ml hexánnal hígítottuk, sorrsttábers 200 tol telített nátrium-hhkogén-katbonát-oidattai és 200 ml -sóoidattal- mostuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves idzlst viarate nátrium-szulfát fölön szárítottuk, szőttük, majd csökkentett nyomáson- betöménv-itve sárga szító) átlátszó olajat kaptunk.
Ή NMR (CDClj»: δ 7,90 (s, IH), 7A0 sm, 3H). 7,49 (m, OH), 5,4) (á, iH j, 4,02 fm, iH). 3,59 {$, 3H), 3,18-3.46 (m, 2H), 3.05 is, 3H), 1.,42 (s, 9H>.
MS IFD7 m/e 34) (M‘0, 341 (160).
C) 2R-N-itere-í)íita)~2-P''.(íxo-39öf~ífere-b«tosÍ-karhoníi>-ímörie-4’-naft-2~íI-t!«Hh?nil”
-benzajtnid
A 24A) elöállitáss példa 8.60 g (45 tnmol)-cít-n szerinti termékét és i4„2 ml <95 tsmoi) TMEX>A-t OÖ mi vízmentes tetrahidrofuránhan- imtalmazö hideg (-78 '€ hőmérséklet;)) oldatához inért atmoszféra aísií .fecskendőből lassan szek-buril-iidom hexánban lévé Η i ml (95 mmol) <3,8$ mohi koncentrációjú oldatát adtuk. A reakcióedény belsejében a .szek-bntíl--íitiw adagolása során követtük a hőmérsékletet annak biztosítására, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a -57 *C értékei. A reakcióelegyet 1 órást át reagáltattuk -78 aC hőmérsékleten, majd a 23) előállítási példa 7,9Ö g (20 mmoii cím szerinti termékének 8ö ml tetrahidrofuránhan készített oldatát adtuk hozzá eseppeoként. A reakció befejeződését kővetően a reakcióeiegyet -29 'C hőmérsékletre melegítettük, majd a reakciót telített ammőrssum-kföriO-eldaí hozzáadása útján befágyasziodnk. A kapott reakcióelegyet· ööö rnl őiesií-éierrel hígítottuk. A kapott fázisokat el választottuk, és a szerves iázisi sorrendben I mohi koncentrácíőiú nátrium-hidrogéa-szulfát-oldattal és sóoidattal mosták, vizmenies nátrium-szulfát fölött szárítóitok, szűrtük, majd csökkentett nyomáson hetörfiény-itve sárga színé olajat kaptunk. Ezt az olajat (hexánban lévő 10-50 térfbgat% etil-acetát ehráiószer-gradlens mellett lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 8,5 a cim szermti intermediert kaptánk (kitemselósr 82%).
Ή NMR íCDüföt: ö 7,90 (s, 1Χ-Ϊ), 7,79 (t, 3X-X), 7,48 (m, 3H), 7,40 (d, ÍH), 7,29 tm, 2H), 7,05 itt, IH). 5,04 (fer,s, IH),6,65 (m, ÍH), 4,65 <d, IH), 4,24 (d, föl? Hz. ÍR), 3,86 (d, föl 7 Hz, Ilii, 3,66 óm, IH), 3,40 ím, IH), 1,42 is, 9H), 1,39 (s, 9H),
MS (ED): m»'e 521 (M’)< 521 (100).
O) (lR-(2R*,3R*)j6N-<terc-B»tU)-2-‘(Z,-hiár»xi-3’-N:-(t«t^-haí«iXi-karhoBÍt)-9R}'ino-4’-8aft-2~jS-riöl-ö«tt5~beazaKMd
Λ 2.50 előáll írási példa 3.49 g t6,7 mmol) cim szériáit íntemtsd-íerjének 150 mi abszolút etanofban lévő oldatához 0,51 g (13 mmol) náírluni-fietóííhidridtobctttt·) l-)-oi adtunk,· és a kapott reakcióelegyet éjszakán- át szobahőmérsékleten reagálí&ttuk. A reakcióelegyet ekkor 0 °C hőmérsékletre hűföiték, : reakciót leütött, ammóníum-kiondtoklattai beiagyaszto-ituk, majd a re&keióeiegyet 550 ml metiién-klöriddai hígítottuk, A kapott fázisokat elválasztottuk. és a szerves iazisi sorrendben I tnol/l koncentrációjú só-savval. 2 mólé! koncentrációjú nátrium-hiárexjd-öiíbttai és sóoldatta-l mostok. vízmentes nátrium-szulfát. fölött szárítottuk, szűrtük, totód -csökkentett nyomáson beíöményitve szintelett habot kaptunk. Ezt a habot (etd-acctátban lévő 10-25 térfógau’6 hexán ehrilőszer-gradiens totóiért letolytatőrt; ektmsz-tásos kromatográfiás eljárással oszolva 2.78 g cím szerinti intermediert kaptunk (kitortnőiés-. 78'h.i,
!H NMR (CD€W: 6 7,84 (s, IH). 7,73 <.m, 3Hí, 7,4: rá, 3%), 7,28 {;, 2H), 736 (t, 27%, 6,53 («, IH). 5,32 (d. 1 H), 336 iso, 2H), 3,53 rá, 21%, 2.83 rá, 2%), 1,40 is. OH),
MS (FD): ;We 523 (M'j, 522(300).
A C;:sHsN?OiS összegképletre vonatkozó eiemanaf'ízis:
cm HM NM
ráráíoíi: 68,94 7 33 5.36
mért: 68,65 '7,34 535
E.)' ISR-íZR^R^l-N-Herc-Bafi.t'H-IS’-fehlroxI-S’-amxKoM’-na.ft-lHl-fiel-bata-beazamíd
A 2.5!)) előállítási példa 2,89 g (3 33 msrá·) crá szerinti intermedierének 100 tnl meniétsklortdhan. levő hideg (ö <:C hőírásrákráj) oldatához 18 tnl trifiuor-ecetsavat adtunk, A kapóst reakcióelegyet 1 órán át reagált-attuk. Ezután a reakcióelegyet esőkkexnett nyomáson hetöményxtve habot kaptunk. Ezt a habot tohKíiban zaggyá alakítottuk, majd csökkentett- nyomáson hetöményltve habos kaptunk, amelyet (metilén-kloridban lévő 5 térfogati metanol cluálőszetrel lefolyígto-tt) elárasztásos krotmtografjás eljárással tisztítva 1.71 g fehér-színű habos .kaptunk (kitermelés: 7456).
:iH NMR (<21X71%: 8 7,75-7,85 (ur. 41%, 7,24-7,51 <m, 7%). 636 (s, IH), 3,75 (m, IH), 3,61 (m, %%, 3,07 rá, 2%), 235 rá, 2KK 1.47 (s, 9%).
MS (H>): m%423 (M), 422 (W0).
26, előállítási példa
A) N-terc-8wtlí-2-inetü-l-H»ftÖT-a-jnld
Λ chr: szarát! vegyületet a 24A) előállítás) példában· ismertetett .eljárás .szerint állítottuk. elő,. A nyers· terméket. ráráWíis-aceiáí efegyböi lefolytatott átkristáiyositás öljási osztóvá. 20,99 g (124-126 °C olvadásponté) színtelen, tű alakú kristályokat kaptunk (kitermelés;: 6836).
'% NMR (CDClj): o 1,54 (s. 9H), 2,50 (s, 3H), 3.50-5,65 írás, IH), 7,23-7,54 <m. 3H), 7,74 (d, IM3 Hz, 11%, 7,78 (d. 3-10 Hz, H%, 7,87 (d.ráW-Hz, IH).
IR/CKCi?); 3424, 30'1Ό, 2969, 1660, 1512, 1503. 1454, 066,1295, 1263, 1221 cm*''.
MS (ΓΗ): rác 245 íM'), 241 (100).
A CW,H.<;NO összegképletre vonatkozó elemanallzís:
CM H% N% .számított: 79,63 7,04 5,80 mért 79.80 Ml; 5,76.
B) S“N-íerc-Bxítd-2-|3-(N-besxxíl~öH-kí»'ho5xi!)-an5Í80-4-Bs!sií-2-oso-bntí!%l-nsfíd~auí)d
Λ εκη szerinti vegyületet a 24a.) előállítási pékiábaB issneríetett eljárás szerint áliftottuk eiö, Λ kapott maradékot (hexánban lévő 10-30 térfogati, ehl-acetát ciuálószer-gxaxiiens mellett lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 7,43 g színtelen habot kaptunk /kitermelés: 86%), (ο),, -636’ (c--ü. W: MeöH).
Ή NMR íCDCrá 6 1.45 is, 91%. 3.03 idd, 3 3 5; 8 Hz, Hí), 3,13 (dd. MdS; 5 Hz, Hl). 3,81 (d, .1-:6 Hz, 511), 4,(54 (d„. 3 16 Hz, 31). 4 76-430 rá:. H%, 4,94-5,06 rá, 21%, 5.41 id, 5 -3 Hz, Hl). 632MCOirás. IH). 730-7,38 (re, !!)%.. 7,42-738 rá. 21%. 7,76-7.33 rá, 211). '7.93 rá 5-9 Hz, %%.
“ ί »* * <♦
IR (CHCfi): 3420, 3029, 3012, 2970. 1713, 1653, (505, 1455, 1367. 12.32, 1045 caí) MS (FDj: me 522 (M ), 522 (100).
A CjjMi-íNjOí· összegképletre vonatkozó elemamfizis:
C% 13% Ν'/»
számított: 75,84 6,56 5,36
mért: 75,56 6,74 5,17
C) j2R-<2R.*3R'x')l~N-teí*c-H«5tíí-2-53-N-4íenzd-oxí-fe;!irbon5l}~amfoo~2-fönil-íuetíl-2~ •-hidyeM-prsspílfil-mriíil-amíd
A cint szerinti vegyüíetet a 24C) élőüllítási példában ismertetett «Órás szerint állítottuk elő. A kapott maradékot (metilén-kforidbats i'évo 2-iö térfogat'/» etil-acetát eiaálóazei-gradiéns' mellett lefolytatott:)· elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 5,59 g színtelen habot kaptunk f'kitertneíés: 747·»}.
iafo 11 fi%: A 0.20; MeOH).
:iH NMR füDüfi): * 1,54 (s, 9H). 2.85-3,1.5 <m, 4K3, 3,85-3,95 fin, 113), 4,00-4.13 (m. 2H), 4,90-S.34 (m, 3H), 5,85-5.95 fin, IH), 7,95-7,69 fin, 15«), 7,85 (á,.>9 ífe.2H).?,91 fii, 9 Hz, 2H).
IRíCHCfi}: 3420, 305 2, 2970, 1713, 1643, 1545,1454, 1367, 121$, 1209, 1028 cm)
MS fW nfie 524 (AT), 5241100).
A CsjHjHMCfi Összegképletre vonatkozó- elemanaíizfe:
C% K% N%
számított: 75.55 6,92 5,34
Kiért: 75,41 7, lő 5,14
D) |'2R-(2R*3S*) (-19 -terc-B«íifi2-í3-'áK35no-2-h5dr«xí-propíl)- 3 - naíül-amiá
A chn szerinti vegyüíetet a 24D) előállítást példában ismertetett eljárással állítottak efő. A nyers szürtetet hetőatéttyiíve 1,30 g színtelen habot'ksp&tnk (kitermelés: 9296)., amelyet további tisztítás nélkül használtunk tél.
27. előállítási példa
A) 2-Jöd-4-h5drex«-tnetiMofe«rf
5,0 g 119,1 mnso-1) 2 -jóö-A-mefifibertzoesav 50 ml vízmentes tettahidrof uránban lévő oldatához fás» vájt tetrahidraforánban készített 22 mi i ntol/l konceatráciőjó boráuoídatot adtunk. A kapott reaketöelegyet 90 percig rea-gáhattnk, majd etanoilal lekötöttük, ennek során hidrogéngáz. fejlődött. Az «legyet etil•aeetáüal hígítottuk. A kapott fázisokat elválasztottak. és a szerves fázist sorrendben nátrima-bidrogétt-fosrbonát-oMattal és sóoldattaí mostuk, vízmentes náírium-szuifát fölött szárítottuk, szűrtök, majd hexáafofii-aeoíát «légyből lefolytatott kristályosítás ötjén 120 mg cím szarnrti tenné-ket ksptunh.
8) l-Metjl-S-bidraxl-mefil-benzoesav
142 mg (5,92 mmol). íit-iam-hidroxid és ; 27A) előállítási példa 249 mg fii.48 mmoff cím .szerinti terméke 3:1 térfogatarány ti tgirahidroforán/víz közegben lévő elegyet 26 ótáts át reagáitattuk. Amikor Ti.C a reakció befejeződését Jelezte, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményi-tettiik. majd I snof.-l koncentrációja sósav hozzáadásával megsavanyitoítuk. Az elegyet dietil-acetáttal hígítottuk, és a * φ kapott fázisokat elválasztottuk. A -szerves fázist sóolöattai mostok, vízmentes nátrium-szulfát fölött száritollak, szűrtük, maki szárazra betömén-yiís-e 7Ό tng cím szerinti vegyületet kapjunk,
2.8, előállítási példa
2-,Vletíl-3-U5efil-;i!nmo-feeí3z«esíiv
560 mg (2,5 murai) 2~met!l-3-.amsn.o~htwoát~me£ii-észter 5 ml. dimetil-fórmam-idban lévő oldatához 387 mg t2,7 mmol) meti-l-jodidot és 700 mg (5,4 mrnol) díHöpropji-edi-araim adtunk. A kapott reakcióelegyet 2 éránávTÖ X hőmérsékletre hevitettök, majd 10 ml 1 nral/l koneentrácföió káltum-ixidrexid-o-ldalboz öntöttük. 16 óra múlva az elegyet 2 moi'1 körtcerttóeiöjú sósavval pH--6 értékig megaavanyltottuk. A cím. szerinti vegyületet etü-acefáítal extraháltak, szárítottuk, maid csökkentett nyomáson .száraz á1lapot eléréséig befötnényttve 343 ing (365-167 Ό olvadáspontul fehér színű szilárd anyagéit kaptunk (küermetés; §4%).
'H NMR laxikt: d 12,52 ibr.s, irt), 7,38 (d, 1-7,8 Hz, IH), 7.25 (í, 1-7,0 .Hz, IH). 6.93 <d,
3-7,8 Hz, Hl), 2,92 ps. 3Hk 2,21 |s, 5H).
A C-iH: ;N<)-. összegképfeíre yoitatkozó eiemanalizrsr
C% H% N%
számított: 6544 6,71 8,48
mért: 65,62 6,84 8,26.
29. előáWásl példa Λ) 2-Metd-S-simhtö-bfii!zeessv
A cim szerinti vegyületet S-metiM-ixiiro-benzeesav .redukálásával állítottuk elő ön-sósav elegyet használva top.: 142-144 X'. kitermelés: 75%).
4-1 NMR (DMSO-tU: 6 12.67 (br.s, IH). 7,23 ú, IH), 7,04 (d. .1-8,2 Hz, IH), 6.82 íd. 1-7,9 Hz, lH),.3,25:(s,2H), 2,40 ú, 3K).
A CAhNO; összegképletre vonatkozó elemanalizis;
C% H% N%
számított; 63.5? 6.00 9.27
mén: 63,81 6,24 9,06,
8) 2-Melll-.5-feidroxl-J»eHzoesav
A étre szerinti vegy liléiét s 23C) előállítási -példában Ismerteteti .választható módszer szerint állóo·tok Nő a 29Α) előállítási példa efen szerinti termékét használva lop.: 136139 X, kitermelés: 65%).
H NMR (DMSO): 6 12,77 {br.s, IH), 9,46 {br.s, IH), 7,26 (s, IH), 7.12 id. j -8,3 Hz, IH), 6.85 (R .1- 8,1 Hz, IH). 2,41 ís, 3H).
Λ <OHsO; összegképletre voiKttkezó elema-naiízís:
CÖÁ H% szárad tat; 65,15 5.29
63.27 5.22.
ínért:
ί ί·ί.
55.
Μ előállítási példa
A.) 5-Cla«»42őkt»öSa
10.0 g <61,4 mmeí) S-amoMzokittoiin 288 κύ 1,5 -mol/l koncentrációjú sósavban lévő hideg (Ö :'C hőmérsékletű) oldatához nátriutu-nitti? 15 ud 5,2 mohi konceatráctój-u vizes oldatát adtuk. 5 pete múlva oátritan-aakogénykadxstiit -hideg telített oldatát adtak a reakcióelegyhez mindaddig, amíg a jeőrafct és kemén-yitőtartaknü papírt alkalmazó vizsgálat negatív lett. A kapott oldatot 300 ml tohtolbél és 150 ml. 8.4g (177 mmot) sáttittm-etaatidoí és 7,6 g (85 «ásol) réz-ciamdoi tartalmazó vizes oldatból álló hideg (0-5 °C hőmérsékletű:') kétfázisú -e Jegybe öntöttük. A kapott reakcióeiegyet szobahőmérsékletre· melegítettük, 1 érán át reagáh&ttuk, majd ettl-acetát és víz elegyével hígítottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottak, szűrtük, majd' csökkentett nyomáson száraz állapét eléréséig hetőményiíve 5,9 g sátga sztsü szilárd anyagot kaptunk (kitemtelés: 56%).
'Ή NMR (CDCh):. 6 9,38 (s, IH), 8,76 (d. Ϊ-5.89 Hz. ÍH), 8,25 (d,. 5-8.29 Hz, 1K), 8,1.5 <d, 4-8.50 Hz, ÍH), 8.03 (6.4-8,59 Hz, IH). 7,71 (t, 5-7.78 Hz. IH).
ÍR t'KBr): 3433, .5000, 3026, 2924, 2226. 1618, (.574, 1495, 1433. 1373, 1277, 1225. 1034. 829, 766. 714 cin
B) S-KarböX5-í?.r»kínöítK
A 30Λ) efoálidási példa 6,5 g (42 mmol) cím szerinti termékének 55 ml tömény sósavban lévő oldatát lezárt csőben 5,5 óra időtartamig 155 CC hőtttérsékleire .hevjtettttk, majd szobahőmérsékletre hüíöttűk, és száraz szilárd anyag eléréséig bcsőtnénylteítük. Ezt: a vriíátd anyagot 360 ml vízben újra feloldottuk, és a kapott oldathoz pH-6 érték -.eléréséig hígított: ammónhtm-hidroxiá-o-ldatot adtunk, ennek során hatna szilárd anyag csapódott ki. Ezt a szilárd anyagot szűréssel elit ölön iíetiük, benzollal azeo-trop desztüláciőt hajtottunk végre, majd csökkentett .nyomáson 130 'C 'hőmérsékleten 3 órán át szárítva 5,7 g finom, sittéi-cserszínü <270-272 :>C .olvadásponté) port kaptunk (kitermelés: 78%),.
Ή NMR (DMSO): 6 13,4 (őrs, IH), 8,69 <d. Hl J-6.60 Hz), 8.58 (d, I H, J-4.6 Hz). 8,46 (d, Hl4-7.37 Hz), 8,36 <d. HL 5-8.12 Hz), 7,74 6, Hí, 4--7,76).
Í'R(KBr): 3460, 3614,2930. 2851,2777, 2405, 1912, 1711. 1622, 1574. 1403, 1427, 1375, 1264, 1211. 1152, 1044 c«N.
C) é-kssrbexi-izoklnolbs-penfídínor-renií-évzter
1,53 g (7,39 mmol) i,3-d5cikfo:bexil-k;jjbo6;:á3íid (DCC) 60 ml cfií-aeetátban í-évö hideg (0 ,5C hőmérsékletű) oldatához. a 3ŐB) előállítási példa 1,28 g. (7,30 mmol) cím szerinti termékét és 4,08 g (22,17 mmol.) pentafiuo-x-íenolt tartalmazó 36 ml etíl-acetátitt adtunk, A kapott reakcióeiegyet 6 órán át 0 !!C hömérsek letet? resgáhattuk, majd célkén keresztit! szőttük. A kapott szűrietet sorrendben I tnoi/f koncentrációjú tíáÍi'itit-id'ádroxid-födasai:, vízzel és sőoidatiaí mostuk, ttsajd csökkentett nyomáson betóményítve fehér színű szilárd anyagot kaptunk. Ezt a szilárd anyagot Ísziíikagélso hexánban lévő 33 térfogai% etií-ű-resáf eioálószerrei lefolytatott) oszlopkto-mat-ogrótiás eljárással tisztítva 1,86 goim szerinti (142-144 ’C oívadáspontü) vegyületet 'kaptunk (kitermelés: vyzy
Ή NMR ÍCDCHkő 638(s. H<), 8.74 im, 3íl). 8.44 (0,3-83 Hz, Hi), 7.78 H, J-7,7 Hz. Hl).
18. (Kik!: 3422, 3621,2089. Π52, 1622. 1522, ΗΗ73 «7,
Λ C<aH,-,NOj;F.<Ö..3CH->C1j; összegképletre vomtRoző-elemanaítzis:
C% 11% N%
számított: 57,30 2.17 4.6.3
mér·’ 57.40 2,19 4.33,
31. előállítási példa
S-KarhesHkineíis-penrafluor-fenil-éssfer
A cím szerint? vegyületet a 3OC) döállhási példában ismertetett eljárás: szerint állítottuk elő 25 ml etU-aceíátban lévő 0,236 g (l .36 mmol) 5 -karboKirkmolin, 6,746 g <4,05 mmol) pentafiuos-fenol és ö,S71 g (2,76 mmo!) .DCC .haszxtálata mellett, azzal az eltéréssel, hogy a reakcióelegyet 48 órán át reagáit&ttuk. A kapod nyers terméket oszlöpkto«mt«grá.flás eljárássá! őszidva 0,40 g teher színű szilárd-anyagot kaptunk (ksiormeíés: 87%).
Aí NME(CDCU): § 9.33 <d, )--8,54 Hz, IH), 9,63 (dd, 1-4,16: 1,23 Hz,. !H), 8,63 (d, >7,25 Hz, Hí), 8,47 (d, 3-8,53 Hz, Hl), 7,87 (i, 3-7.96 Hz, Hí), 7.61 idd, >8,76, 4,18 Hz, 1H>.
ÍR (KSr): 3472. 2667, 2461, Π49, 3520, 1319, 1259, 1182, 1.145, 1105, 1005, 947, 812 cm'!.
32. előállítási ptlda lH-iuáo?l»-4-karb»nsav
100 mg (0,62 mmol) lndol-4-kariXínsav 5 ml ecetsavban lévő hideg <10 ”C hőmérsékletű) oldatához 390 mg <6,2 mmol) szilárd nátrium-· jciatxHrihidtidó-borátX !-><>{. adtunk. Λ kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltalak, majd vízzel hígítottuk.. A kívánt vegyületet ebből az oldatból .mehléttrktortddal extraháltak, és a szerves extraktomet vízmentes Jtáixíum-szulíat lolőtt szárítottak és szűrtök. A nyers termőket (szdikagéíen medlén-kloridhan lévő i tériógaíK metanol éluálószettei lefolytatott) oszlepkromatogtá-Sás eljárással tisztítva 12 mg. (97-9,5 ;'C olv?ídáspo«'tű)' cim szerinti vegyületet kaptunk (Íisíeoí5eié.s: i 254), !H NMR (CDOp: ö 7.48 fd. >8,8 Hz. Hí), 7,34 (i, 3-8,6 Hz, IH), 6.88 iá, >8.8 Hz. Hí), 3,59 <m, 411).
Λ CíH<,NO:; : összegképletre vonatkozó- eleraanaíizis:
számított:
mért:
6% íi%
66,25 5,56 8,58
66,36 5,82 8,42
33. előállítási példa
A) 23-öímetoxi-ó-klér*t8l«öí ml eeetsavhan lévő 25 g (0,16 mmol) í-metiWH-ditneíoxirbertzolhoz· lassan 26,4 g (0,33 mmol i 1 -kíőteOtofíí-roeíU-éierl adtunk. A kapott reakcióelegyet éjszakán át 30 ’C hőmérsékleten reagál tattűk. majd hideg vízzel higitoíiuk, ennek során csapadék képződöd. Ezt a csapadékot forró hexánból történő átktistáiyos-itás álján tisztítottuk, majd csökkentett nyomáson. száraz állapot elérésig betömény itve 20,3 g (69-70 ;C olvadáspontö) fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 6286).
4í NMR (C0a-6- 6 ·> (d, 3 -6,1 Hz, UH, 6,75 id), 4,62 H, 2H),3A5 is, 3H), 3.76 (·;. 3H), 2,37 <1;, 3H?
* « < «
A CAiHííOjC’ : összegképletre vonatkozó elemarotlízis:
Cte Cte
számított: 59.93 6,54
mért: 59.87 b:,-43
8) 2-Metih:3,4’dí«teíe'Xí»feeitzeesav
A 33A) .előállítási példa ISO ml vízben lévő 3,6 g (15 romol) cím szerinti termékéhez 3,2 g (26 romol) szilárd .káliiror-perrnangajsáttst és 3,6 g (36 romolj nátrium-karbonátot adtunk. A kapott reakciőetegyet ezután 80 *C hőmérsékletre hevítettek, és 24 órán. át reagálhat uk Lehűlés után a. reakciöeiegyet szőrtők és etil-acetáttal· hígítottuk.. A. kapott fázisokat elválasztotok, majd a vizes fázist 2 roolO koncentrációjú sósavval megsttvanyltpttuk,. ennek során csapadék képződött. Λ csapadékot szűréssel elválasztva és hideg •hexánnal mosva 1,7 g í (79-136 te3 olvadáspontul telté r szírü szí tárd anyagot kapferak (küetmelést 58%).
tel NMR (DMSO-4)·,' ö 12,49 (br.s, IH). 7JI (br.s, Hl), 6,99 (fcr.s, tel), 3,89 Is, AH), 3,77 ís, 5 Hí, 2.45 is. 5H).
A €:;;Η,:;ί3.ί : összegképletre vonatkozó eíeroanalízls:
Cte H% számítottt 61,28 6,1?
mérf. 61,36 6,24.
Q 2-Metü-M~dlh»dröx»-hcBxoe$av
A 336) előállítási példa 5 roí raetilén-klorldbaa lévő 25öml 11.3 romol) hideg (0 Ή2 hőmérsékletű) elegyéhez (6,4 -romol) bór-tribroroid metlíén-kloridfean· készítet·. 6,4 ml 1,9 mo-1/1 koncentrációjú oldatát adtok. A kapott reakcióelegyet 99 percen át reagáltaítuk, nsajd 25 ml 2 moVI koncentrációjú sósavval hígítottuk, A kívánt vegyűletet etü-acetáltai extraháltuk, a szerves extra'kíunmt vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, majd ht^ötuényítve 197 mg (269-201 ’C olvadásponté) cserszínö szilárd anyagot kaptunk (kiterroeiés: 92%).
'H NMR (DMSö); 6 12.14 (br.s, iH), 9,96 (br.s, IH), 8,34 (br.s, Irt), 7.27 íd, 3-7.0 Hz, ÍH), 6,67 (d, J-6,7 Hz, IH), 2.37 (te, 3H j.
A CaHsCte : összegképletre vonatkozó élemnahzis:·
6% HA.
«testeiét: 5734 4,80
Síért: 57,34 4,76, pS-{38Ma.R'*,8a8*2’S^''^)l-2«|2’-Hídr»xU’-fea8~«tetiM’-azu-5’-exo-.5’-í2’>-««er-3’»-hldmHe«ll')~pe8dí1-dekakidr»lzoktnoHa«^-N-terc-ltt»tü-k»rfeesmHid előállítása
Az ? H) dóéi Ktási példa. 86 mg (6,20 romolj cím szerinti termékét, a 118}· előállítási példa 31 mg <6,20 mm>:H) cint szerinti termékét és 27 tag (9,20 rosnd! 1 -hísrftxi-beazo-triazoS-hiihátőt (HO13T - ICOs 3 ml vízmentes tetrom&oiun'rotas tartalmazó hideg H9 tel hőmérsékletű) oldathoz 41 mg (0,26 romol) l,3-djciklohe>:t}karb<'xliimídetíI>CC) adtunk. A reakdodegyd szobahőmérsékleten 36 őrtro át kevertük.
maid csökkentés nyomásom betéményíteftük. A kapott maradékot etil-acetátban újra iéloldetttak. eelitet? keresztül szűrték, sorrendben telitett tt^rtum-biárogén-kaTbonát-oldattai és sóbidattál mostuk, vízmentes nátrium-szultőt tolött szárítottuk, szúrtak .és betoményttettük. A. nyers termeket ( 1 mm-es lemezeit metilén-kioridfean lévé 2-5 térfogad metanol ehíálószer-gradiens irtelieít lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 79 mg fehér szrnú habot kaptunk (kitermelés: 73%), (<Μϊ; -90A0 « (0=4)3:33, MeOH).
‘Η NMR (OKM: d 1,24 (s, 9H), ί,Ιδ-2,05 (m, 14R), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,90-3,-04 (m, 28), 3.10-3,25 <m, i H)„ 4,03 (br.s, 18), 4,51 (br.s, IH), 6,01,%. 1H), 6,90-7,35 (m, 983.
ÍR ÍCHCh): 3580, 3550-3300 for.}, 2929. 2865,: 1662. 1596, 1523. 1472. 1455, 1394, 3568. 1295, 1157, 104'-. 379, 539 cr
MS (ED): m?é 540 (MN 100).
HR MS(EAB): m/e a C<i feUiNMAF összegképletre vonatkozóan: számított,; 540,3238 mért: 540,3228.
2. példa
PS-(3&A4aRA8aR*2?S^’R*)|-2-f29-Hs<íroxi-3'-léfú3-met!M’~azs-S’-oxo-5,A2”-ki«r-plríd-3’<-R!-peöttlj-dskahsdrotzokísí<i3ÍB-3-N-terc-but5l~kas-l>oxamld előállítása A cím szerint? vegyüietet az I . példában ismerteted eljárás szerint állítottuk elé az 18) előállítási példa. 8ö mg 10,20 mmol) erm szerinti termékéi, 31 mg: (0,20 romol) .S-kíór-mkotiss&vat, 41 mg (0.20 mrooi) DCC-et -és 2? mg -((),20 mmeí) HOBT - HMM 3 ad vízmentes tetrahtdroíerártbaö használva, A nyers-termékei (1 nan-es lemezen.-mediéo-klóridban lévő 0-5 téríogat% metanol eimlószer-gradims mellett iefölytatnt;) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 58 mg piszkosfehér színö habot kaptunk (kitermelés·; 54%), % b -70,64* ív 4,324. MMAU).
Ή NMR í€D€H): 6 3.16 (s, 985, 1,17-2,10 (m, Mii), 2.25-2,37 (m, 2H), 2,52-2,70 (m, 2H), 2,97-3,06 fm, 28), 3,49-3,53 (tm 28), 4,05'(br.s, IH), 4,60-4,70 (m, 38), 5,64 (s, 38), 7.18-7,33 tm, 78),
7,60-7,63 (?», 111). 8,38-8,40 (m, IH).
ÍR (Cí-lCUt; 3638, 3428, 3650-3100 (br.), 2929. 1667, 3583, 3535, 1455, 3401, 1368, 3247, 1071, 1046, 877 cm.
MS ÍFD): mm 54I (M'), 440 (300).
A C%H::;N.i06CÍ összegképletre vonatkozó elentaítsíizis C% 8% számított: 66,59 7,64 mért: 66,60 7.58
N%
30,35
10,17 /-> ,\: 4.
ί »* * « X * * «· * e »
ÍV φ
3. példa
-kítiníM-fenirs-pesstűl-dekabidröiatskiEtolín-S-N-íerc-bndl-karböXsmid előállítása
A rom szer inti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárás szerint állitrotok elő az 18) el&állitási példa 80 mg (0.20 nmxű} cím szerinti terméket a 108) Hroilláári példa 3.5 mg (D.21 romol) ciro szerinti termékét, 41 mg (0.20 mmol) DCC-et és 2.7 mg (0.20 mnsoíj HO8T HyO-í 3 ml vizmexttes teírahidroídráttbaa használva. A nyers terméket (Ί mm-es- lemeze» nxetxién-kloridban lévő 3-5 tóribgaí% metanol etólószar-gtadiens mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 71 mg piszkesféhér színá, habot kaptunk (kitermelés-: 65%).
íaj;; -76,29;: (a>291, MsOH).
Ή NMR(CDCIH: δ 1,03 (;, 1-7,42 Hz, 3H). 1,21 ro,9H). 1 .22-2,10 íro, UH), 2.24-2,35 (rs,.2.H). 2,44-2,70 A», 411), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,26-3,40 (m, 1 H>, 3,06-4,23 (m, 2H|, 4,53 (br.s, ül). 5,80 (s, IH), 6,30-6,56 <m. 3H), 6.77 id,>7,7? Hz, IH), 6,88 (í, >7,75 Hz, IH), 7.10-7 39 Rs, 5H>.
IR (CHCIj); 3700-3100 (br.). 3429, 3327, 3011, 2971. 2030, 2867, 1662,1604, 1585. 1514, 1455, 1704, 1368, 1278, 1155, 1087, 1046,9i0 cm'\
M'S (fí>): m/e 5504 M \ 100).
HR MSf'f ÁB): m?e a összegképletre vonatkozóan:
számított: 550,3645 mért: 550,3664.
4. példa |;25-(2Κ·*,2»§*3’»*)1-.Η2’-ΗΜΓθχΜ’-<€8«-ΐ8«αΜ'-Μ^δΜχβ-5’-(2”-«®Ι^3”-ΰΜΓθχί~fetísl)-peií$íl)-psrynl8<ltn-2~N-!ere-b«ö'kkísrl5examííJ előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példában 'ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az 3E) előállítási példa .55 mg (0,16 romol) cim szerinti termékét, a 9B) előállítási példa 25 mg (0,16 mmol) cím szerinti termékét, 33 mg (0,16 mmol) DC'C-et és 27 mg (0,16 mmol) HÖBT · (HO-tz ml vízmentes tetrahidroíurHibást használva. Λ nyers terméket ί 1 mm-es lemezen metilés-kloridbart lévő- 4-8 térfogat% metanol claátószer-graáiens mellett IHblytroroi) radiális, kromatográfiás cijái'ással tisztítva 52 mg fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 69%s.
(¾ -X.lS'ró 0.211. MeOH).
’H NMR iCOROD): δ 1,23 (s-, 9H), 1,70-1,90 (ro, 4Hy 2,06-2,20 iro, IH), 2,45-3,30 (ro, 8H),.
3,60-3,70 (tn. IH), 4.25-4,58 (íto Hí), 6,48 (<i, )-8.8 Hz, IH). 6,74 íd, >7,7 Hz, Hí), 6.93 (t, .1-7,7 Ha, IH), 7.15-7,32 (ír:. 511;
ÍR íCHCO): 3600-2700 (br.!, 3450, 3255, 2968, 2928, 1653, 1632, 1588. 1513, 1454, 1364. 1291, 1233. 5064, 834, 836 cm' 7
MS Η D; tol·. 468 {M7 100).
Analízis a C»N6.0 összegképletre vonatkozóim:
?·'«.·· t .···<> 61%
számított: 69,55 7,98 8.99
tóért: >69,54 8.10 9,19.
5. péid s j3S43R*>RMaR*Z’S*3’R*}b2-(2>-Htoeto-r-fea«-meriM’-a-za-5'’-»xo-5Mp}:r}d-5,MkN-fsxkírl}-pentnj-<kkshidrojzokí»oli« -3-N'tórí;-í)«£sM<sí’h<ÍsoErisd előállítása A cím szerinti vegyületet az I. példában ismertetett eljárás .szerint áiíitoifok elő az ÍB) elóállitási példa 80 tea (0,20 mmol) -cím szerinti termékéi, 28 tsg. (0,20 rámol) nitetinsav-N-oxidot, 41 mg (0,20 jmnoí) CXX'-er es 27 mg (0,20 rámol) HOBI · HAM 3 ml vízmentes tettahkiroíaránban használva. Λ •nyers termeket; I mm-es lemezen metilén-kkfridban· lévő 5-10 térfogatéi) .metasxolí eluálószer·-gradiens mellen leiatyttóikt; radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 81 mg fehér sztná habot kaptunk (kitermelés: 768fo,
Orfo -104,5fo {¢4)213, MeOH).
’H NMR (DMSO-dk).: Ó 1,19 (s, OH), 1,19-2,10 (m, I4H), 2,50-2,60 (m, IH), 2,65-2.79 (tn, IH), 2,95-3,10 (m„ 2Η), 3.33 (br.s, !H). 4,22-4.32 (m, IH). 4,87 (d, 3===56 Hz, IH), 7,06-7,1! (tn, IH), 7,17-7,22 (nx, 2H), 7,33-7,44 Cm,. 3H), 7,5? Cd, 3==6,0 Hz, IH), 8,26 fii. 3===6,4 Hz, IH), 3,44-8,48 ;m. 2H).
IS.(CHÖfo 3600-3100<br,), 3428, 2930. 2864, 1669. 1.603, 1515, 1479, 1455, 1432, (394, 1368, 1300, 1279, 1245. 1135, 1083, 1046, 1017 cní!.
MSiFÖl: !foe522 CM', 100).
6, példa
(.2S-C2R\2’S*3rR*H’Í-|2,'-Htároxi-3Meaa-«»et8-4’-aza-5’-oxn-S’-(2”-meta-3”-feidrext-fetttl)-pe«;OI3-ptperídei-2-N-tere-b«ttí-kái-boxamtó előállítása
A fota szerinti vegyületet az L példában ismertetett eljárás szerint áőitettuk elő az 40) fo&áltoásí példa 109 mg (0,29 mmol) dm szerinti termékét, a 9-B) előállítási példa 44 mg (-0,29 mmol) dm szerinti termékét, 59 mg (0,29 mmol) .BCC-et és 39 mg (0,29 mm<4}- HŐST · HAM 5 tni vízmentes tetraladroíu.ránhas használva. A nyers ietméket (1 mm-es lemezen metilén-klo-ridban lévő : ,5--7 térfogat^» metanol eiuáiószer-gradietis mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 57 m-g piszkesíéhér szmá habot kaptunk (kitermelés: 41 %).
.(«Ιο -58,90= (c===0,163, MeOH).
’K NMR (CDdOO): 6 1.29 fo, OH). 1,50-2.20 (m, 10Η), 2,60-2,75 im, 4H), 3,10-3,35 fin, 4H), 3,85-4.02 (ax, 2Hí, 4,10-4,35 (ra, 2H), 4,85 (s, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H). 4,10-4,35 lm, 2H), 4,35 (s, IH). 6.55 (6. 3==7,29 Hz, IH), 6.75 (fo 3==7,83 Hz, IH), 6.90-6.96 (m, Hl), 7,15-7,35 (to, 554).
IRCCDCIO: 3601, 3600-3100 (br,), 3428, 3340, 30Ö8, 2941.2361, 1661, 1601, 1587, 1514, 1455, 1394. 1367. 1234. 1156, :086, 1047, 832 em'7
MS i 1-p): e 482 ílvt', 100).
Analízis a C;M-foM='9,: összegképletre vonatkozóan:
* ♦.·* t. > X
C8ó B%
zámított; 69.83 826 ς 7>
iítórt: 69.84 8.46 8,507» példa !38-(3HA43Hs.őaRA2,S*,3,Rí0{-2-{2,-ltidrosí-3,-RKíí-imi?~4'-sza~S’-oxo-5,-{2”-nseííl-3”-nuör-fexíj5)-peat&HkteafeÍár«}a:ok5n0líK-3~ÍV-}:er^!3:yí{j.3jajrt)Oxajaí<} előállítása
A cim szerinti vegytiíetet az 1. példában ismertetett -eljárás szerint .állítottuk elő az 1 8) előáll Írási példa 80 mg (0,29 romol) cm· szerinti termékét, 31 mg (0,20 mmoi) J-tiaor-X-metil-benztíesavai, 41 mg (0,20 minős; f.X2C-et és 27 ing (0,20 οκηοΐ) BŐST - li ;O-t 3 ml rizmeníes tetrahidroiuránisan használva. Λ .nyers te-rtnéket (1 mm-es lemezen metilén-klöridban lévő 1,.)-5 :értbg;;í:6b metanol elnátó-szer-gradiens mellett tefoiytatott) radiális kromat-pgráítás eljárással tisztítva 41) mg fehér színű babot kaptunk (kitermelés; 3786), (alfo -MM -c 4.132, MeOH), !H NMR íCDCk): S 123 (s, 9H), 123-2,10 (m, S6H), 2,20-2,35 ón, 2H), 2,50-2,70 (m, 2B), 2,95-3,05 (m, 2H), 3.53-3,58 (m, IH), 3,98 is, IH), 4,03-420 (m, IH). 5,68 (s. IH), 6,83-7,07 :(m. 3H), 7,10--7,40 pn, 5H).
IRíCHCI?).; 3650-3150 ih;·.}, 3429, 3030, 3008, 2930. 2363, 1672, 1608, 1514, 1455, 1394, 1368, 1277, 1046,910, 830
MS i 1-1.)): m/e 536 )M . 100),
HR. MS(FáB): m/e a CMB5NMAF összegképletre vonatkozóan: számított: 538,3445 mért: 538,3469,
8. példa f3S-(3R*,4aR\83R*-,2M'í'H5R*)l-2-12’-tíidr»ss-3’-ti:nd-metii-4,-aza-5í--oso~S’-(2'''·-klór-3’-,S”-díhsdrasí-fonti>-pen53ll~deíiabidroizakmi>lm-3-N-tere-hníi(-karbo>iamíd előállítása
A cint szerinti vegyöletet az I, példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az IS) előállítási példa 100 mg {0,25 mrnol) cím szerint! terméket, 47 mg (0,25 mmoi) 2kióf-3J-iimiíkoxj-benzoesavat, 51 mg (0,25 mmoi·)· DCÍ’-e- és 34 mg (0,25 romol) HŐST · HjO-l. 2 ml vízmentes telrahtdroforánbaa használva. A nyers terméket (2 mm-es lemeze» metbön-kloridhan lévő 2- iö térfogat% metanol eluáföszer••gradtens mellett lefolytatod) radiális krnmato-gráftás eljárással tisztítva 47 mg fehér szinti szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 3383).
(ctfo -51.7% (¢ 0,097, MeOH).
4-1 NMR ÍCÖCŐ): 6 0,5-320 lm. 32H}. 3,70-4,60 (m, 2H), 6,00-7,50 lm, 8H).
IR.(CHCh): 3700, 3100 (br.), 2930, 2865, 1658. 1604, 1521, 1455, 1368, 1246. 1256, 1047, 1014, 856 cm '.
MS (RD): mm 572 (M . s 00).
* « .Analízis a €? összegképletre vortatkozémi:
95 a HA
számított: 65.08 7.40 7,34
méri: 65.30 7.35 7.43.
9. példa
{3Μ3^48ίί*388:*2^*3,ϋ*)1-:2-(2»-Η1<1»·οχ^3Μ<?»1ί·ηι«<ϋ-4Μζ»-5Μ-χο-δ,-(2'>-meril-.V,>S’Mtnmi:mr-fe»ii>-pe8tU:)-deka)ridretzekin«iin->3-N-t«re-bnfil-knzbtmmld előállítása
A cim szerinti vegyöleietaz 5. példában; ismertetett eljárás. szerint állítottuk elő az IS) előállítást példa 109 mg (0,.25 rttraol) chn szerinti termékét 4 1. mg s9.25 mm»!) 3.5-d'iamino«2-metíl-benzoesavat. 5 = mg (6,25 rámol) D-CC-et és .34 rag (0.25 ímnel). HŐST · HAM 2 ml vlzatemes te&ahidrolnránbaa es 0.5 nrl diraeriMbtraarnidba» használva. A nyers terméket Π mm-es lemezen metiién-kieridban lévő 1 -10 térfogat% metanol claálósaer-graáíens mellett tefblytatott} radiális kromatográfiás -eljárással tisztítva 30 rag. világos oaraoesszmö babot kaptunk t kitermelés: 22%).
(0)0 -39,27^ »,137. MeOH).
SH NMR (CDCHs: 3 1,21 (s„ 9H), 1,30-2,02 <m. lőH), 2,19-2,35 (xn, 2H), 2,48-2,79 (ra, 2.U),
2.60-3,07 (m, 211)., 3,10-3,23 <m, IH), 3,50 (br.s, 4H), 3,84 (br.s. IH), 4,40-4,50 (m. IH), 5,70 (s, IH), 5,00-5,95 (nt, 2H)„ 6.30 (d, .1==--8,4 Hz, 1H), 7. i 5-7,33 (m, 5H3.
ÍR (CHCh): 3000-3100 t'b-r.), 3029, 3005, 2028, 2865,1664, 1-621, 1513, =455, 1302, 1367, 1276, 12.44, A2 1047,341 ctnÁ
MS H l)?, mfö 550 (MA 100).
HR MS(FAJS): m/e a €«ΗβΝΆ összegképletté vonatkozóan.: sz6ms=<=·:: 559,3757 méri: 550,3702.
10, példa
PMSRMaRMaR* l’SAS’R^jlA-il’-Hídrorí.ö^foíMPmetO-d’-ítRa-S’-oxo-O’.^”.
-metíl-3’\5”-ÍÍínit3-o-íet!íi)-penidl-tieksksdr<slzektRalii3í~3“N-£ere-hsttíi-ka!rb«xsimid előállítása
A etm .szerinti vegyületet az I. példában fetnenetett eljárás -szerint állítottuk elő az 1 S) előállítási példa 100 mg (9,25 ramoi) cim szerinti termékét. 56 mg (1125 nratol) SA-dimiroC-ipeífOfeeRzoesavaL 51 mg (0,25 mmól)· IXl'C'-et és 54 mg (0,25 mmol) HŐST H?O-t 5 :mf vízmentes tettahidroforánban hasznába, Λ nyers terméket (i nan-es lemezen mettlén-kleridbm lévő 0-3 térfogal% metanol eluálöszer-gradiefts mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 61 mg piszkosfébér szinti babot kaptunk (kitermelés: 4)%;.
{«(;) -10S«6':' (¢--9,502, MeOH).
Hl NMR í-CDCh): 9 f,02 (s, 6H), 1,02-2,60 #m, 2ÖH), 2,09-3,00 (m. 2H). 3,2 i (bx.s, IH), 5,60-3.75 fin. IH), 4,95-4,20 0=; = H i. 4,65-4,80 (m, Oh, 5.47 ; 1-H. 7.20-7.504m, 5H). 8,00-8,20 (m, 2H),
3.56 is. IH?.
♦ * χ.
* * * χ · κ ♦*« ♦*«. «Λ, φ
6. >
ΙΕ iCHCb}: 3621. 3500-3160 (br.). 3428, 3024,.2977, 293-1=, 1665, 1615, 1539, 1455. 1347, 1278,
1245. 1047, 878 ere 7
MS|FD}:m/e8R)(Mb 160;.
HR MSfFAB): m/e a CHjE^N43? összegképletre vonatkozóan: száiretotk 616,3241 mért 610,3240.
3I. példa pS-(3R*4aR*, 8sR*2’S* 3’R*}b2-(2 ’-m4rexl-3y-fe^mefíW’-aza-3Mxö-.SMr‘>“klór-3’’-l55dr»xl-fessl)-'pentni-dekahídtOkoíííssoOn~3”5i-terf-b{itn-kÍS3'boxamíd előállítása A eim szerinti vegyűletet. a2 I. példában Ismertetett.eljstüs szerint állítottak elő az 113} előállítási példa 116 reg (0,29 rereol) cím szerinti térreéltét, a 14) előáll hasi példa 50 reg (0,29 remei) cim szerinti termékét, 60 tag 10,29 retno-l) DCC-et és 30 mg (0,20 «attól) ΗΌΒΤ · 1-1 sO-t 4 mi vízmentes tetriihidtobs-rásfoan használva. A nyers terméket (1 mm-es lemezen tne-tdén-kiaridban lévő- 2,5-5 térfogaton tnetano-í einálészer-gntdiens· mellett lefolytatott} radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 83 tag fehér szírre -szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 51%).
(«)»-74,2% (::===0,140. MeöH).
iri NMR (CDCb): d 1,19 (s, 9H), '3,19-2,80 (re. lÖH), 2,90-3,15 Cm, 2E). 3.35 (br.s, IH), 4,06 (hr.s, iti), 4,56 t'fer.s,. IH). 5,85 <hr.s. 1Hb 6,60-6,70 (®, Hl). 6,90-7,35 (m, SE}·.
1E (CHCld: 3621.3600-3100 (br.;, 3420, 2077, 2929, 1671, 1584, 15:5, 1445, 1394, 1368, 1202,
I 182, 1046. 878, 823 em'b
MS .(FD); i«/e 556 ÍM', 100),
Analízis- a <b: E^NbÖ^Cí összegképletre vonatkozóan:
C% 14% N%
számított: 68,95 7,61 7,56
reérf. 66,76 •7 ·-!··> ·' ». .·' X· 7,60.
12, példa (3S-i2vRs',4aR>b4;>R*,2>SA\;rR*;|-2-(2í-.H5tíTOS5-3,-fosil-reeriMtoaza-5'>-oxo-5’-<2^-mejU-3”-hldroxi-feniUHrentill'-dekaltídroizolrineitn-^-N-tere-bnrii-^arhoixainid előállítását
A cím szerinti vegyüleíei az I, példában ismertetett ellátás szerint állítottak eló az 1B) előállítási példa 261 reg (0,.=6-5 mreol) cán szerinti termékét, a 98) előállítási példa 100 mg (0,65 mmol) cím szerinti terméket, 13-4 reg 10,65 remei) DCC-et és 88 reg (0,65 remei) EÖBT - E?O-í 6 ml vízmentes tefrabidm-ftiránfeas és 0,2 mi vtzrsxretes dímetíl-lermatnidban használva. A nyers terméket 12 mm-es lemezen reetdért-kteridba© lévő 1-5 férfög»t% metanol eluálószför-gratfexts melleit leRilyísretí) radiális kromatográfiás eljárással' tisztítva 304 reg fehér színű szilárd kaptunk (Idterreíid:;: 87%).
(tt.fo -75,06° le =0,200. MeOH),
Ή NMR (CDCbb S 1,18 is, OH). 1,19-2,65 ere, 18H), 2,20-.235 (re. 2H), 2,50-2.70 (re, 2R), 2.90-3.05 :re. 251). 3,22-3,35 -re. IH}, 3.96-4.05 (re, HR, 4,93-4,55 ·'=!·;. IH}, 5,70 ;s, IH). 6.53 ;d, )==-7,4 Hz, .211}. 6,75 M. ,r-7,8 Hz, ) R), 6.65-6.00 í're. 1 Hí, 7.15-7R5 íre, 6H).
* «V X »< * <
IRjCHCUi: 2606, 3600-31-00 ibrj, 3429. 304!. 2929, 2805, 1663, 1694, 1587, 1514. 1455. :367. 1277, 1299. 1156, 1046. 910 cm Á
MSH'D}: m%537 (M\ 100;.
HR MS(FAB): m/e a €;·%%,N:89.} összegképletre vonatkozóan: száttárott: 536,3488 ínért: 536,3488.
• 3. példa
Ρ8-{3^Μ»»Μ»^2-’5*3>«*)Ι-242’-Η^«’ά-3%?«-β11-·^.«ΜΝ»2»-5,-ηχο-5’-(2'Νίη6·>3η··
-'met«.si-feml)-pentt)hdekn6idrolzokld«Mn~3-N-t&tt-b»ttl-knFbexamid előállítása
A din szerinti vegyületet az: i. példában ismertetett, eljárás szerint -áHítottuk eiö az 113} előállítás; példa- 80 isg (O.2Ö romol) cím -szerinti terméket.. a 158) előállítási példa 33 mg <0,20 romol) cím szerinti ternrékéí, 41 mg (0.20 romol) DCC-ef és 2? :sg (9,20 mrool) I-IO8T - 1-HO-í2 ro) vízmentes tetrahiárolaránbros használva. A nyers terméket (2 rotn-es lemezen tsetttéa-.fck>ridh3n lévő 2,5 :érfogat% -metanol eíuálószerrel lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással msaítva 93 mg teher szína babot kaptunk (kitermelés: 8430).
NMR (CDCljJ; ő 1,17 (s, OH), 1,17-2,05 ón, Ι2Ή), 2,05 (s, 3H), 2.25-2,38 (ro, 2H>, 2,59-2,75 íro, 2H), 2,95-3,10 (m, 2H>, 3,35-3,50 rtro 1 RÍ, 3,79 Is. 353). 3,98-4,15 (m, 2H), 4.50-4,65 (rs:, : Hí. 5,72 (s, IH), 6,47 (6r.d, 3==8,21 Hz, :Hi, 6,63 (d, 1===7,7 Hz, Hl), 6,82 (d, 7==8,12 Hz, Hí), 7,Ö3 (!., 7==7,0 Hz. IH), 7,15-7,45 (ro, S'H).
Analízis a CoK^NAA összegképletre vonatkozóan:
C% H% N%
szánáíntt: 72,19 8,62 7,64
ínért: 71,84 8.49 7,67.
14. példa pS-)3R%4a.R*8ttR*-írS*3’R*>b2-P’-Hidre^-3’-fena-metiM-’-aza-5Ms<»-5'-t2’’3”-d!kl6r-fensl)-peíiísl|-ílekahídroizokí:5R'ÍÍm-3~N-terc-l>irt!l“karOox;rtSíd előállítása
Λ cim -szerinti vegyületet az, I. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az IB) előállítási példa 89 mg 10.20 romol)· cím szerinti termékét, 33 mg (9,20 ixaxtol') 23-átkiór-benzoesava-t, 41 mg (0,20 romot) öCC-et és 27 mg (9.20 romol) .Η-ΟΒΊ · H?ö-í 3 snl vízmentes tetr&bxlrofurénba-n használva. A nyers tetméket (2 mm-es lemezen metíién-kloridban lévő- 2,5-5 -érlögartá metanol einálószer-grad-et-s mellett lefolytatott) radiális krotaategráftás e-ljám-sal tisztítva 95 mg fehér színű habot kaptunk (kitermelés: 84%).
NMR tCDCR): δ :,16 (s, 9H>. 1,17-2.95 (ro, !2Hi, 2,20-2,38 (ro, 211). 2,59-2,75 (ro, 211), 2,55-3,19 (ro, 2H>. 3,40-3,55 (ro, IH), 3...69 is. IH). 4.90-4,10 (ro, IH), 4.58-4.72 (ro. IH), 5,77 («. ;H), 8,93-7,47 (irt. 9H),
MS %-Hs: m/e574 (M). 478 (:00).
** ·>' χ
I S, péld a j3S03RÁ4sRASaRA2’SA,3'RMj-2-ir-HidíOsfe3’-feíiií-mfefi~4’-aza-5-öXO~5’-{2?’-irífiuor-metil-fenr1)-^e»riij-dekahRI:mizia'kíeoMe~3-M-t6ze-budt-karbdsataid «IfiáilHása
A eitn szerinti vegyifieí-et az I, példában istnenetett eljárás szerint állítottuk. elő az IS) elöállássi példa 80 reg (0,20 remei) eire szerinti termékét, 38 reg 10,20 romol) 2-trífiuor-«ie?0-benzoe.S'avas. 41 reg (0,20 s-rerolj IX'C-et és 27 reg (0,20 rerooll HÖ8T · HgO-t 3 axi vízmentes tetrakiékORirárihan 'használva. A nyers terméket 12 rore-cs lemezen reredéa-kioridban lévő 2,5-5 térfogati» metanol etuálószer-gtadjens melíett reiöiylaíoit) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 72 reg fehér színi) habot kaptunk (kitermelés: 63%),
M NMR (CDC1J;); ö 1,10 is. OH), ),16-2,05 (re. 14H), 2,55-2,35 (re. 2H). 2,45-2,70 (m, 2H), 26)2-3,05 (ro, 2H), 3.38-3,55 (re, IH), 3,70 Örea, I H), 3,98-4,10 (re. IH),4,58-4,70 ír», IH), 5,00 (s. IH), 7,00-7,65 (re, iöl-l).
MS íFD): relé 573 (MA 100).
Analízis a C^HroNjöíFj összegképletre vonatkozóan·:
(./» N%
számított 67,00 7,38 7,32
mért: •57,11 7,09 7,10.
ló, példa
PS-(3RA4aR*,S;i.R*,2’SA3’R*)i-2-i2?-(íidroxs-3’-fe5)a-meíil-4’-aza-5>-.»xn~5’-i2”-oxe-3’''-reeril“psí-íd~4”-íO~penri3|-dekafiidro.íZokiísofia-3-N-Écre-b«tfi-karboxaKrid előállítása A eim szerinti vegyűietet az 1. példában ismertetett, eljárás szerint áliitrerek elő az IS) előállítási példa 14,7 reg (0,037 remid) eire szerinti termékét, a I2P) előállítási példa 7,6 reg (0,03? rerenl) eire szerinti rorreékeí, 7,6 reg (0,037 remed) DCC-et és 4,9 mg (0,037 romol) HOBT - KjO-t 1,3 rel vízmentes dlreefiMbrre&smdban használva. A nyers- termeket s rem-es lemezen metiién-kforidban lévő 10 iésfögaföá metanol ekíálds ser-gradiens mellett is folytatóit) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 6,5 reg fehér szmö szilárd anyagét kaptunk (kírerroefös; 3480).
Ή NMR (CfeCO): § 1,00-3,40 {m, 32H), 4,00-452 (m, 3K), 5.90-6,10 (re, IH). 6,90-7,40 (re,
8H),
MS (FD>: refe 574 (MA, 473 í 100). s“, példa
13Sri3RMaR^R%2AS^3,R^K-|2AHÍdr8xkr-fenö-metiI-4’-sza~5’-es«-5,-(2’A.Ő,’-d:tktó:r-3>,-4ííőrí>xhfoaíl3-pe»tiii-dekaSs3dreiz!>ksaehn-3-N-te5-c-bafd-karho’ía5nid előállítása A cim szerinti vegyűietet az 1. példában ismertetett eljárás szerint áíiitotrok fed az l'B? előállítási példa 48 mg- (0,12 omol) erre -szerinti termékét, a 13) előállítási példa 25 reg {022 tmred) .cint szerinti termékét. 2.5 reg 0)22 remei) DCC-et és 10 reg (0.12rerool) HŐST · 100-t 2 >«l vízmentes títrah.«fe)lymban hasznaivá. A nyers termékét (í ntm-es· lemezen tnetrién-klorklbso lévő 2-5 térfoga·/’/, mcttmel. eluálóxzer-gradiens rofefott lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással riszíitva 14 mg cim szerinti vegyűietet habot kaptunk.
:Ή NMR (CDCb): § 0.9-2J5 (ra, 23H), 2:,22-2,85 (ra, 4H), 2,95-3,10 (m. 2H), 3,30-3,58 te- IH). 3.98.432 (ra, IH), 4.56-4.75 (m, IH), 5.6(05,82 te., (Hl, 6,60-6,79 (ra, IH). 6,90-740 (m, 6H).
ÍR (CHÜH): 3010, 2937, 1644, 1606, 1605, 1497, 1474, 5454, 1433, 1457, 1341, 1313, 1274, 1252, 1161, 1093, 1074, 1027,991 <mí!.
MSRI»: m/e 590 (66),
18, példa í3S-0»\4aR*8&R*2>S*3’R*)í’2-:l2*-Htér«3d-3’-f«aü-Hxe4S-4'’-a2a-S,-ex0-S’~(2”-metÖ-5'”-ra8íh3O-R>níi)-pentsl:!-dekahklr«5Zök!Sftím-3~N-R'rc-b«Ol-ksi4>8s:amM előállítása
A cim szerinti vegyületet az I. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő- az. IH) előállítási példa 100 mg (0.25 mntot) cin; szerinti tetmékék 38 rag (0,25 raraoli 3-amino-2-metii--ixmzoesavat, 52 rag (0,25 mmol) OCC'-et és 34 mg (0.25 rarsol) (HO-ST · 160)4 3 ml vízmentes tetrahídroforánbart használva azzal az eltéréssel, hogy a reálra ιοί 76 rag (0,75 iranol) triétii-amin jelenlétében folytattuk le, A nyers termékei (2 nas-es lemezen tnerilén-kforidban lévő 2-5 térfogat% metanol -eluálőszer-gradiens raeile-í lefolytarnn) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 78 mg piszkos-fehér színá habot kaptunk (kitermelés: 5855).
0-1 NMR (CDClj,!.· Ő 5.19 (s, 9H>, 1,20-2,08 (ra, Í5Í4), 2,20-2,35 (ra. 2fí). 2,5(1-2,70 (ra, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,28-3,38 (ra, IH), 3,61 (br.s, IH), 3,93-4,20 (ra. 2H), 4.45-4,58 (ra. IH), 5,80 (s, IH), 6,44 (d. 5-7,5 Hz. 2H), 6,63 (d, )-7.9 Hz... IH), 6,90 R 1-7,7 Hz, IH). 7,17-736 (ra, 6H).
MS (713): m/e 535 (M3.
19. pekbt |;2S-t2.K.*>2’S*r5’S*))-t-|2MH4rox«-3’-foaa-:tte-wriM’-aza-5:’-®xe-5M3”-hMr«xí-2’'>-raeta. rfoHit)-penfil|-4-piriá-3’<-il-metll-pÍperaziR-2.-N-te«:-h«ta-karimxa«nkl előállítása A -cím szerinti- vegyületet: az i. példában- ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a- 6B) előállítási példa- 50 mg (0,15 mmól) cim szerinti termékét, a 9C) előállítási példa 16 mg (0,11 raraol) cim szerinti termékét, 22 rag (0,11 rame-l) OCC-et és 14 rag (0,14 mraol) HOBT - H->O-t 2 ml vízmentes t-etrabidroforánhan használva, A nyers terméket (1 ram-es lemezen aietiién-kteridban lévő 5-10 térfogat% metanol elnálószer-gradiens mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás ellátással tisztítva 35 mg piszkosfehér' szína habot kaptunk (kitermelés: 55%).
Ή NMR (CDCH): -ó 1.29 (s. 9-H), 2,1.8 (s, 3H), 2,23-2,33 (m, IM), 2,45-2,85 (m. ?H), 3,-20-3,35 (ra, 3)14, 335 (s, IH), 4,00-4,10 (ra, IH), 4.25-4,35 te, IH). 5.00-5,40(hr.A IH). 6,61 (d. %?,6 Hz, IH), 6,76-6,80 (ra, 21», 6,92 (í, .1-7,7 Hz, IH), 7,12-7,43 (irt, 7H), 7,57-7,62 (ra, IH), 7,78 (br.s. Hl). 8,48-8,5:8 (ra,2H).
MS Hí»: m/e 606 (6( , 100).
* «· «-»·
Χ4 « « * xx* * * » * * ·». «. XXX φ * {>?
10. példa
-izoprepíR3,'~hídi'(5X!-fimiíbp«ntüj-dííkahídraizekmölixí-3-N-Uirc-biií5l''karbs5xasf;id előállítása
Λ dm szerinti vegyületet az i, példába;! Ismertetett' eljárás .szerint állítottuk elő az 18) előállítást példa 55 mg (0,137 mmol) cím szerinti termékéi, a 108} előállítási példa 24.7 mg (0,137 mmel) cím. szerinti temekét, 28,25 mg (0,1 37 mmol) DCC-et és i8.5 mg (0.137 mmol) HOHT HjO-t 8 síi teírafeidroferénban használva. A nyers terméket (t sma-es lemezen metiíea-ktorídban íév'ö 3 térfogat?* metanol eluálószer-gradtens mellett, lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 46 mg fehér színű habot kapűnrk (ktíermelés: 6075).
(aj» -84,617 (c-2.60. MeOH).
'H NMR iCDCl.): ö 1,19 (d, >3,7 Hz, 3H). 1.21 (d, J-3,75 Hz, 3H), 1.23 (s, 9tl), 1,277,51 (m. 7H), 1,61-2.00 ím, 6H), 2.26-2,35 (m, 2H), 2,56-2,65 (ny 2H), 2,91-3,03 óm 3Hp 3,19-3,27 <ra. IH), 3,96 (ffi, IH), 4,51: ί», IH), 5.82 (hr.s. IH), 5,93 (bf.s, Ili), 6,23 íd, >8,53 Hz, Hl), 6,46 (d, ,1-7,i 5 Hz, IHi, 6,66 (d, >7,17 Hz, IH), 6,86 ó, >7,74 Hz, IH), 7,21-7,3; (m, 5H).
Hl. (CDCl3g 3427, 3322, 3028, 3008, 2950, 2868, 1660, 1603, 1 582. 1513, 1455, 1393, 1366, 1304, 1278, 1245, 1088,1059 cm.
MS ífD): m/e 564 (M«. lOOí.
* * »·*·*·
A CÖsszegképletre vonatkozó elemanaíízls,·
CH. H% N%
«zámüott; 72,43 3.76 7,45
mért: 72,13 8,85 7,30.
21. példís pS-ÖRAdaRASaR^^’SM’R’Hi-X-^’-Hídrosi-d’-fedi-metUM’-szs-S’-oso-S’-^’űbutP-O-hiferoxl-fenifHpesthO-dekakídrüízt^duubn-^-N-tere-imtR-karbexnmíd deálíRása
A cint szerinti vegyüieteE az 1. példában ismertetett eljárás .-szeréit álií&rttuk· elé :a-2 Í3) előállítási példa 91 mg (0,227 mmol) cím szerinti termékét, a Í6B) előállítási példa 44 mg (0.227 mmol) cím szerinti termékét, 46,7 mg (0,227 mmol) DCC-et és 30,6 mg (0.227 mmol) HOBT · I-HO-t 10 mi tetrahldroferáoban használva. A nyess terméket i l mm-es· lemezen metiién-kierídfean lévő 4-7 térfogat % metanol elnáíészer-gradíefis mellett lefolytatet:) radiális kremategfá-fiás eljárással tisztítva 72 m§ fehér színű Habot kaptunk (kitermelés: 55%;, la.ír, -77,36'’ (e-0,36, MbOH).
;H NMR iCDCló: <5 0,84 (;, >7,2 Hz, 5H), 5,20 (s, 9H), 1,29-2,00 óm 18H). 2.27 (m, 2H), 2.48-2,69 om 414), 2,99 (m, 2H), 3.29 (m. IH), 3,99 (m, IH), 4.49 lm, ÍH). 5,85 is. IHX 6,45 (m, 2H), 6.75 ól, 4-7,19 Hz, IH). 6 86 (t. 3-7,67 Hz, 1H), 7,207,5; Hm 5H),
ÍR (KBí): 3303 |br,l, 3087, 3029. 2927, 2862, 5647. 1533. Í520, 1455, 1366. Í281, 1209, 1 i08, 755. 698 ···'('.
MS H D): m8> 878 iM . 100).
* χ * ·» « * * Λ ♦ φ * * * κ * **♦ «»♦ *·♦♦ Vf s
HR MS (FAÖ): m/e a ÍMHjjNO összegképletre vonatkozóan: számított: 578,3958 mért: 578,3962.
22, példa
13S~(3R*, 4»R<s',8aRM’S*3’^*'H--2*|2,-»»áFO»l-3'-fe8.ij-me^4M3za^MO.So..5’.(2’'i.,)r0pÍW”-hidsOxí~feKlt)'pent3ll-dek:üdőreszoks8olb-3~N-ten:-b«til-karhoxamid eíijáílítása
A .étin szerinti vegyöletet a?. I. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő sz lö) előállítási példa 67 mg (0.167 mmoi) cím .szerinti termékét a 178) előállítási példa 30 mg (0,167 »nmol) cím sermti temekét 34 mg ¢7).167 mmot) DCC'-et és 23 tng id,tő? xnraol) KöHT - ILÖ-t 4 ml tetrahidrofuránban használva. A nyers terméket (1 tntn-es lemezen metilen-kloridban lévő 3 téridgi«% nvetanol eluálószer-gradiéns mellett isfoiyiattJíí) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 75 mg fehér színű habot kaptunk (kitermelés; 80%?.
(«'43,75 °{c---ö,160, MeOH).
•Ή NMR íCDCtjí.: S 0,87 (), 3tl), IjE Η, 9H), 1.21-2,94 <m. 15H), 2.29-2,33 (m. 2H), 2,49-2,58 (m, 3H), 2,66 (m, IH), 2,.98 (tn, 2H), 3,37 fm,. IH), 3,99 -<m, IH), 4.52 (m, ÍH), 5,07 lm, IH), 5,70 (s,
1Π). 0 45 Ok 3-8,32 Hz, IH), 6,56 (d, >7,32 Hz, IH), 6.85 (t, 3-7,78 Hz, IH)» 920-7.35 lm, 5H).
ÍR (KBr): 5287 (br.), 5086, 2952, 2868. 1681, 1558, 1456, 1368, 1334, í291, :26k 1218, 1:69,
1101, 1042,776,734, 552 cmj.
MS (FD): m/s 564 <M\ G0).
HR. MS (FÁS): m/e- a ΟΜ-Ο,,-ίΝΑ'-Ο összegképletre vonatkozóan.· számított: 564.3 801 mért 564,3789.
23. példa
I3S-ÖR* 4»8*8'8Κ*»2’8ν’8*)1’2-12’-ΗΜί·ηχ1-3Μοη8-«Ιη-ι«βί8-4’-»ζα·;δΜχΦ-5Μ2”~n?eril-3'M?idrox3“fenií)-peníili'-dekahldr6jzok.lHOlin-3-N-tere-bntíl-karbovamid előállítása
A cím szerinti vogyüicíet az I. példában Ismertetett eljárás szerint .állítottak-elő a 8G) előállítási példa 70 mg tö,16 tnmoi)· cint szerinti termékét, a 9C)· előállítási példa 24,6 mg (0,16 mmoí) cím -szerinti termékét, 53 mg (0.16 mmol) DCC-et es 22 mg (0,16 mmoí) HOÖT - I-RO-l 4 ml tettoidrotoánfean használva. A nyers terméket (1 nwn-es lemezen metilén-klöriában lévő 3 térfo.gat% metanol eluiHőszer-gradiens mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 54 ing fehér színű habot kaptok (kitermelés: 6046), («},-, ~1.19,23* (e 4k26, MeOH).
!KNMR{CD€M: 6 1,09 (s.9K), 1.12-1.79 (m, I2H), í.95-2,02 (m. zrij, 2,17-2,30 im. 2H), 2,31 (;>, .Ml.?.. 2,45-7.61 <m, 2H), 2,9; {m, IH), 3,42 (m, Hí). 3,78 M<, ÍH). 4,07 oo. IH), 4.47 ím, iH >. 5.37 (in. IH). 5,5i íbr.s. IH). 6.84 (m. Hl). 7,06 (m, 2H),.7,17-7,32 (m, 4H), 7,45 fo?, 2H).
IA íKBr): 3297. 2925, 2862, 1627, 1586. 1530, H82, 1466, 1439, 1366. 1287, 1221, 1156, l 119,
1026, 801., 735, 689 cm’!.
MS í FDk nve 568 6M , 109),
Μ* *
HR MS (FÁS): m/e a összegképletre vonatkozóan::
számított: 568,3209 mér!: 566.3182.
24. példa pS-(3R^4aRs',SaR*,25S*3^í;)h2-{2’-fÍ3droxí-3-!mtt-2-d-RO-metíiM,-jÍZa~5’-oxo~5''-(2..
-merll-3”-hidroxí-fenii)-pentll|-dekabldr<!!Zfíkín<íl5ii-3-N-íere-bíítjÍ-karhosamíd előállítása
A dm szefin-tí vegyüíetet az 1. példában feltüntetett eljárás szerint állltotínk elő a 7B) előállítás; példa 79 mg (0,145 sosííül ! cim szerinti; terméké© a 90) előállítási példa 22 mg (0,145 m;no!) cint szerinti termékét, 29 mg (0,145 mmol) DCC-et és 19 mg (6,145 mmol) HŐST - IHO-í 4 ml tettabidfofóránban használva, A nyers terméket (üteliléo-kloridban: lévő 5-15 térfogal% aceíon eluátószerori lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 65 mg fehér színá szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 7354).
f«]ö. -112,00= fi:A).25, MeOHj, i:U NMR (COC1A: δ 1,10 (s, 9H), 1,15-1,80 (m, 12H), 1,93-2,06 (;n. 1Ή). 2,17-2,28 (.m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,42-2,61 (m, 2H), 2,94 (d, IH), 3,51 (a© IH), 5,53-3.92 (m, IH), 4,íö (m, IH), 5,53 (br.s, IH). 6,79 (m, 1H), 6,93 {;«. 2H), 7,21 (d, >8,83 Hz, IH), 7.40-7,53 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7,90 (s, IH).
ÍR (Kik): 3427,3311 (br.), 2929. 2864, 1705, 1661, 1587, 1514. 1456, 1393, 1366, 1276. 1200, 1177,1.146, 1110, 1070, 1042 cm)
MS (K>): öve 618 (M) 106).
Α.>©Η4©Ν\€6 összegképletre vonatkozó eíeniastaltzis;
számított » 69.98 7,6? N% 6,80
síiért; 69,92 7,72 6,75.
25, példa pS-(3R’Sí,4aRN8aR%2’S*,3,RMl-2~|2’-Hsdroxi-37(^n-2-il-do-mem)-4-<-Í!za-5''-oXo-5’-(2”•mélií-3”“b!<lröX5-feni|)-pesttttj-p5perídin-2-N-!erc-b«tü-karbesaasid előállítása
A cím szerinti vegyüíetet az I, példában ismertetett eljárás szerint állítottak elő a 2G) előállítási példa 28 mg (0,065 aa-ncl) cím szerinti termékét, a 9C) előállítási példa 19 mg-(9,965 snreel) cint szerint) termékét, 13,5 ;pg (9.965· .tnrnol) HCC-et és 9 mg (0,065 mmol). HŐST'· HáT-S. 2 ml tötmhidrcfom;ben használva. A nyers terméket (1 trnn-es lemezen metiléa-klcndban lévő 2 térfegat% metanol eluálószer-graóien-s mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 25 mg fehér szinti habot kaptunk (kitermelést 63510.
ί«Μ -255.55= ».09. M«OH).
4) NMR (CDCfi): 0 1,17 (s, 9H). 1,26 (m, SH), 1,56-1,73 (a© 6H). 2,19-2,23 Cm, 2H). 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, Hl), 2,62-2,73 (at. 2H). 5,1 l-5,19(m, IH), 3,50-3,7? (m, 2H), 4,10 (sn, Ifi). 4,45 (m, Ifi), 5.89 (s, IH). 6,77-6,87 (ró, 3ri), 7,00 (d, >8,65 Hz, IH), 7,43-7,51 (m, 3H), 7,72-7.80 (m, 3H). 7,88 (s,
IH).
»9 * * 9 ♦
99* «,*«. ««
ÍR (K3f); 3329, 2934, 2857, 1646, 1586, 1522, 1457, 3364, 1284, 1223, Η33, 1072, 944, 835, 811,744, 474 cnr.
MS i (0): tn/e 564 ;M'. 109).
HR MS (RAB): rofe a CM1;;;N,O.;S összegképletre- vonatkozóan: számított: 564,2896 mért: 564,2916.
26, példa |2S-(2R*2*S*,3’R*M-H2’-Híároxi-3’-.reaa-métiM’-aza-5:*-««)-5H2”-metö-3”-fetdroxt-feajS)-peatílH~<pít'id-8”MI-ínedl)-psperazííi-2-N~tí?!í'e4íísdl-líi'í!'feöxamld előállítása A Min szerint) vegyűletet az I. példában -ismertetett eljárás szerűit állítottuk elő az 5E) előállítási példa 65 mg (0, 148 mmoi) cím szerinti termékét, a 9€) előállítási: példa 22,5 mg (0,148 romol) cim szerttti termékét. 30,5 mg (0,148 romol) ÖCC-eí és 20 mg (0,143 romot) HŐST - FOO-i 5 ml tetrahidroíuráabaa használva. A nyers tentaéket <1 mm-es lemezen ntstáén-kloridhaa lévő 3 térfogati metanol eiuálószer-gradíens mellett, lefolytatott) radiális kromatográfiás «(járással tisztítva 64 mg fehér szinő habot kaptunk (kitermelés: 75%).
M NMR fOX'i,):: S 1,33 ís, 9H), 1,86 (s, 3H), 2,3-0 9«, IH), 2,49-2,98 (ro, 1 IH), 3,33 (ro, IH),
3.46 (ro, IH), 4,02 (ro, IH), 4.46 (m, 1H), 6,29 (d, >9,16 Hz. IH), 6,46 (d, >7,23 Hz, IH), 6,73 (d, .1-7,79 Hz, IH), 6,83 (t, >7,84 Hz, IH), 7,17-7,31 (ro, 7H), 7,60 (ro, IH), 7,95 (br.s, IH), 8,50-8,55 (m,
2H).
MS(FDp itVc 5?4 (M', 190),
HR MS (FAB); mZe a C összegképletre vonatkozóan:
számított: 574,3393 mért: 574,3373.
27. példa ρδΗ3&Μ8»*»8«»*,2’5*3’Κ*)Ι-2-|2·’-Η»^«χ{-3Μ«η»Ι-η»δ0Μ’---8ζ8-5’-οκ«~5Μ2’’-'«ίΙ1-3*’· -hidroxi-femD-pestíilI-dekahidroszokmoIsH-'d-N-iere-batíl-karbosaroid-moaomeztláí só előállítása
A .3. példa 35,1 mg (0,064 mn-iol) cím szériát) vegyületének. 2 ·μ! vízmentes metilén•kfertdtea lévő hideg (0 ’-C hőrrséetekletO) oldatához -cseppenkém metánszalfonsav 134 ml (0,067 romol) rostiléít-k lóridban lévő 0.5 rool/i.koncenuációjó. oldatát, adtak. A reakcióelegyet csökkentett (133-267 Pa) nyomáson száraz állapot eléréséig hetöményüve 33 mg- (nyers) vílágossátga szinö. habot kapíenk (kitermelés: 90%).
tel NMR (CfejOD): δ 0,91 0, >7,39, 3H), 1,29 ís, 9H), 1,30-3,29 (m, 21H), 4,90-4,40 (at, 2.H),
6.47 (d, >7,39 I-fe, IH), 6,73 (d, .1-7.78 Hz, IH). 6,91 (í, >7.78 Hz, IH), 7.)5-7,52 Ου, 5H).
»♦** «♦**
28, példa pS-pR*4a&MaR*2’S*3’R*)b2»i2’-f«4rftXí-3Nfeit0-raet«-4’-aza-5’-öxo-S’-(2”-meta.3”.
-hidíoM-t’e5iií0-pes!tíii-dt'kahkls'Oí»ök»í»lia-3-N-te8-e~b«ti!--ka5'fe»xanüá--moí5:ojmízilát só előállítása
A chn szerinti vegyületet a 27, póklábat;: Ismertetett eljárással áfoíostsli elő a. 13. példa 5 -tnl vízmentes roetilén-kíortdban lévő 125 mg (0,23 tBiad) cím szerinti vegyültél és metáöszuifonsav- 240 pl (0,24 romol)· metilén-klmídban léve 1,0 moí/'l texcextűáelőjú oldatát használva, ennek során 136 rag (nyers) ptszkosfeher színű habot kupinak {kitermelés;: 9584),
Ή NMR (CIXOD): 6 1,12 <s, 9H), {,.10-2,20 rá, 16H), 2,60-2,75 (m. 4H), 5.10-3,50 (m, 6H), 3 60-3,70 íö. IH), 3,90-4,30 (m, 3ri). 6,53 (d, .1-7,35 Hz. IH), 6.55 ((, .1-7,87 Hz, 1H), 6,89 (i, .1-7,82 Hz, IH).
29, példa |'3.S-{3RMaR*»aRM’S%3rS*)I-2-i2vmdTOxt-3’«feaa-tí«-taettU’-az.a-5Mxo-5M2'N
-metil'fen5l)-p«»íii:í-d«kahidro:izelí3X5olhx~3N-terc-bní3Í-karhi>xam!d előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1. példába·; ismertetett -eljárás szerint állítottuk elő a 8CH előállítási példa 15 tsrg (0,34 mmol) cím -szexíxtri termékét. 4,7 ctg (0,034 romol) o-toluolsavat. 7,13 mg (0,034 romol) OC'C-eí és 4,7 mg (0,034 oanoí} HOÖT HjO-t 2,5 tnl tetrafcidrotntáabatx -használva, A nyers terméket (1 mm-es lensezea xnetílért-kloridban lévő 10 térfogatú aceton eluálószerrel lefolytatott) rsxliálts fcynxatogxáfiás eljárással tisztítva 16 mg fehér színű habot kapronk (kitesnelés: 8463).
[a):.>-8Ű,33° (c-005, MeOH).
4-1 NMR (CDCb): S· 1,04 (s, 9.H), 1,08-1,80 (m, l ÍR), 1,93 (m, 3Ή), 2,22 (ro, 4H>, 2,44 (m, IH), 2,49 (s, 3H), 2,58 (ni, IH), 2,94 (m, IH), 3,47 (m, Hí), 3,.84 (m, IH), 4,03 (tn. IH), 4,50 fm, IH). 5,45 (br.s, IH), 7,12-7,32 (ro, ?H), 7,45 rá, 2H), 7.51 <d, W?,S1 Hz. ÍH),
IR(KSr): 3327, 2928, 2852, 1627, 1574, 1535, 1481. 1364, 1311, 1275,1225, 1088, 737 cm’’.
HR MS (FAB); ixt/e· a. CMi^NiráS összegképletre vonatkozóan: számított: 552,3260 mért: 552,3272,
31). példa [3S-(3R*,4aR4-,8aR\2,S%3’S's')b2-[2’-Hidros%3,-Rí3iíráo-5uetií~4’~aza-5’~t3Xö~5’-(3”-metd~pírid-4”-Íl)-p«3í5íií-dekahídrösz3>Í4Ínolin-3-AMer£-b33tril-fc5rb«xsssnid előállítása
A eu« szerinti vegyületet az 1, példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a 8)3) elöáiiitásl példa 15 mg (0,034 mistol) elm szerinti termékét, a 19) előállítási példa 6,(59 mg (0,048 romol) eűn szerinti termékét, 7.13 3»g (0,034 romol) DCC-ei és 4,7 mg (0,034 mmol) KORT · H>O~? 1,5 ani tetr&iúdroforáa és 1 mi diroeol-föiwtmsd elegyéhext használva. A nyers terméket (i mm-es· íejxtezen metiién-ktöridban lévő 3-5 térfogatú mutasKÁ «luáíószer-gradíeas mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 10 mg fehér színű habot kaptunk (kitenrelés·: 52%).
[<7fo -35,65° (0-0,115).
Ή NMR íCDCh): 6 300 <s. 9Η). 1,20-1,77 (rn, I2H>„ 1,99 (fe, IH), 2.17 (re, 2H), 2,44 (re, 5H), 2,92 (m, IH), 3,4I (re, IH), 3,84 (re, IH), 4,13 (re, IH), 4,5á ím, iH), 5,39 (s. Hí), 7,20-7,46 (m. 6H), 7,75 (d, >8,94 Hz, IH), 8.46 (re, 2H).
ÍR CKBr): 3397, 2925, 2860, 1653, 1542. 1481, 145«, 1391. 1565, 1281. 1224. 1058, 1041, 738. 691,669 ere ' .
HR MS HAB): re/ea CíJÍíjKiCLS -Ssszegképleire vonatkozóan: számított: 553.3212 tart:: 553.3222.
33. példa t,7S~{3RMaRH8aR\2’SM'5*M -2-}2’-ΗΪ0Γ»χί-3·’-ί&ηδ>(ίο-ηΐ6θΙ·>4’-.η«»-5’-0χη~5·’-(1ίη·οΙ5η-5'·*-ΐ1)-ρ?οίΐ(|-ί1β>ι1ίϊ0Γ8ίΖθ1Ηη8>1:η-3-Α:“ί0Γ«-6ηί1Μ<3ϊ·0οχ3ί5ί:0 elöáíiitása
A. cim szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárás szériát állítotok elő a 8ö) előállítási példa 15 reg (0.034 rereol) élre szerire! termékét, a 20) előállítási példa 6,0 reg (0,034- mreol) erre szériád termékét, 7,13 reg (0,034 tantól) Bfe'C-ei és 4,7 reg (0,034 rereel) HOBT · H2O-I 2 re: tetrahtdroföráab^ használva. A nyers terméket (I retrees lemezen, -ntetüén-kkfedban lévő 3 -5 térfogat% metanol eíuálószer•gradiens melled lefolytatott) radiális kromatűgráitás eljárással tisztítva 15 rel fehér színá habos kaptunk (kitermelés: 74%).
[«!» -99,50^(0=-0,201, MeOB).
’H NMR. (C1XH:,): ő 0,74 (s, 9H), 1,15-1,79 (re, 12K), 1,9? (re. Hl). 2,1? (re, 2H:, 2.36 (ra, Hl). 2,54 jm, IH). 2,90 (re, Hl). 3,45 (re, IH). 3.99 (re, Hl), 4,16 (re, Hl), 4,62 (re, IH), 5,29 (s. Hl), 7,(8-7,32 (m, 3H). 7,40-7,50 (re, 3H), 7,79 (re, IH), 7,89 (re, 2Η), 8,17 (re, IHi, 8,94 (re. 21-1).
ÍR (Kőig 3299, 2925, 2862, 1644. 1546, 1481, (439, 1390, 1327. 1279, 1222, 1207, 1057, 810, 735, 689 ere')
HR. MS (FAB):: mle a CvtH4.$N»OsS összegképletre vonatkozóan: számított: 589,321.2 mért: 589,5237.
32. példa (38-(3^,4331-383^-32^^,3)6^)1--2-)2^-((1^0^5-3^10811-^^^544:11-4^^/^-5--0^0-5^
-íí%2%3%4”-tetra6idr«kreölm-S,Ml}-peswil-dek;slíldrtHZökíaöim-3-N~?erc~h»t!Í-Uarb«xreosd előólhtíísa
A cím szerinti vegyületet az í. példában ismertetett, eliásás szerint állítotok elő a 8G) előállítási példa 18 mg (0.04 mreol) élre szerinti termékét, a 21) előállítási példa 7,38 reg (0,04 mreol) dre szerinti termékét, 8,56 reg (0,04 remei) DCC-et és 5,61 mg (0,04 nnaol) HO3T · HjO-t 2 rel tetrahidrofüránban kaszitáiva. Λ nyers terméket ( I rere-es lereezea mctíiért-klcridbsn lévő 3-5 térfogat?^ metanol eínálószer-grudiens melled lefolytatott) mHáíis kromatográfiás eljárássá! tisztítva 12 reg fehér szírre habot kaptunk (knennelés: 5084), i-zí;; -98,59 foto,142).
*
NMR (C1X>): δ i.:3 f.s, 9H), : .:4-2.04 (m, UH). 2,19 (m. 2H). 2,45 (m, Hí), 2,5? íro, Hí), 2.75 tei., 1H), 2,90-5,09 (m=, 2(-(), 2,26 (m, 2H), 3,44 fm, 5H), 3?5 (m, Hl), 4,01-4,14 im, 2H), 4,42 (=n, Hí). 5,56 (s. Hí). 6.49 (d, >7,96 Hz, :H), 6,80 (d, >7,40 Hz. Hí), 6,93 te >7,72 Hz, Hl), 7,08 (d, >8,39 ífe, ÍH), 7,í8-(m, ÍH), 7.,27 (κ:, 2.H), 7,42 (d, 2H).
íR(KBí): 3327, 2928. 2852, 1629, 1590. 1519, >84, >49. 1564, (310, 1275, 1229, 1087, 738, 690 erő'1.
HR MS (FAB): oVe a. összegképletre vonatkozóan;
számított: 593,3525 mért: 393.3552,
12S-(2R*2’S?3,SHÍ-HÍ2-Hídroxí-3,-feíÍÍi-fi«-metóM’-aza-S,-exö..5>í>2>3>4”•-te«ahíárskinölin.-5”-H>pentií(-4-(piriá-3”l’-a-metil)-píperaaá«-2-.N-terc-betO;-karboxamid előállítása
A 6B) eidáltitási példa 45 mg (0,:0 ontod) cím. szerinű termékét, IS mg (0,10 mmoi)· :.2,3,4-tzjsrahidi'skíaoldi--S-karbensavat, 30 mg (0.30 mmeH trletil-amáu és 1.4 mg íö, :0 mmol) HŐS? H.>Ö-t 2 ml vízmentes tetrahídrofuránban tartalmazó (- íö °C hőmérsékletre) sütött -oldathoz 22 mg (0, ί 1 mmoi) DCC-eí adtunk. Á kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd csökkentett nyomáson betoményitve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot e-ií-acetáfban újra feloldva eeíiten át: szűrtük. A szüríetst sorrendben telített nátríu-m-hidrogén-karbonátroldattai (kétszer), majd söoídattal mostuk, vízmentes nátriuovszeífát fölöst .szárítottuk, szórtak és csökkentett nyomáson betőményítettük. A nyers terméket (1 rom-es lemezenmeníén-kioridban tévő 2,5-5 térfögasAe-metanolelnálőszer-gradiens mellett lefolytatott) radiális krematográilás eljárással tisztítva 33 mg piszkosíéhér színű babot kaptunk {kíenneiés: 62%).
Uí NMR (CDCii): δ 1,29 (s. 9H), 1,79-1,97 (m, 2H), 2,26-3,00 (m, UH), 3.20-3,50 (m, 9H), 3,95-4,05 (m, ÍH).4,25-4,35 (m, ÍH), 6,43-6,62 (m, 21-í), 6,89(=, >7,g Hz, ÍH), 7,12-735 (m, 6H), 7,41 (d, 4-=7,7 Hz, 211). 7.57-7,7ö (m, 2IÍ), 8.50-8,58 (m, 2H).
MS(ro>; m/e 631 (M, 100).
34, példa {2S-(2R*,2>SS;3’S:t))-i-H''-Hldrox)-3'’-fend-tio-omtil-4’-aza-S’~oxe-5>kí5iolsu-S”-d)-peníd)-4-teiríd-'3”,-.!P5ijetsií-piperazin-2-N-tef-c-bnte-karhosainid ekíátítfása
A cím szerinti vegyüíeteta 33, példa termékéből 13 mg piszkostebér színű bárként .izoláltuk, fH NMR(CXK'Ij)-: Ó- 1.18 (s, 9H>. 2,27-2,» fnx, 9H), 3,17-5,60 (m, 5H), 4,07-4,19 (m. Hl), 4.40-4,55 (at, 5 H), 4,75-4,95 (m, ÍH). 6.90-7,68 (m, i líl). 8,16 (ü, >8,1 Hz, Hl). 8.48-8.60 lm, 2H), 8t8Ö (d, 3===8,4 Hz, Hl), 8,89-8,97 (ta, ÍH).
MS(ED):m>527 » >0).
<· * » »»» ♦ χ ♦ » »»«»
35, példa (2S-(2R'\rSM’S*}|~ ί·-Ρ’”Ηϊί1?-βχΐ-3'-ίείϊϊΜίί0~ηϊίίϋ-4’”»ζ;ϊ-54οχο-5Α;3’\ί55νίΠ--ρίΓίΰ-4””ίΗ-pentiíl-4-(pí?'?d~35”-jMí}3«siM.p3perazín-2-N-tere-b«tsl-l4a!'feöxa?5!ÍO előállítása
Λ cim szerlníi vegyüíetet az I. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő 3 19) előállítási példa 20.3 ing (0, 148 mmól) cím szerint! termékét, a 19) elOállitási példa 70 ing. (0,148 tantól) cím szerinti -termékét, 31 mg (0448 minői) OOC-et és 20 mg (04 48 morei) HŐST - H;G-t 62 mi irietii-atnittt tartalmazó tetrahidroforáab&n használva. Á nyers terméket (2 nsa-es lemezen merilén-fciofidban lévő 2,5-15 térfogat”/!» irattartót elaálószer-gsadiem mellett lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 48 mg fehér színá habot kaptunk -(kiteimelés: 55%).
!H NMR. (01X40: ö 1.23 is, ÓH), 2,30-2,90 (m, 12H). 340-3.50 (m, 3Hk 4,02-440 (m, IH), 4,30-4,42 {;«, IH). 4,85 (br s. HM, 6.90-7,60 (m, 1011), 8.38-8.57 (m, OH).
MS (FD): m/e 591,4 HA', 100).
{3.δ-<3ΚΜ8Κ*,8»α*2’δ·*^’§*)1-2-μ’-Η^»χΚΓ.<^^Λί1-4’-»2«-5’ -oso-5 ’-(2 ’ ’ -meiil-3'
-N-(metH-sz«if<m:d)-a(ttí»e-fottil|-pe»tŐ}-dekabldr»ízóki&nlitt-3~N-terc-bttfikttarhnxamld' előáíliiása
A -cím szerinti vegyüíetet az 1, példába;; ismertetett eljárás szerint állítottuk elő az iB) előállítási példa.70 reg (0,17 mmol) e-itn szerinti termékét. s 22) előállítási példa 40 mg (04? másol) cán szerinti termékéi, 35 mg (9,17 mmol) DOC-et és 23 mg (047 mmol) ΉΟΒΤ · H2ö-t 2 mi vízmentes tetrabidmfutánban használva. A nyers terméket (2 mm-es lemezen .metilén-kloriíiban lévő 1-5 tértegat% metanol eíuáíószer-gradíetjs· mellett lefolytatott) radiális hrematográílás eljárással tisztítva 72 mg plsz· kostéhér színá habot kaptunk {kitermelés·: 69%).
!H NMR ÍCTX44: ó 144 ís, OH), 149-2,38 (m, Í9H), 2,50-2,70 (tn, 2H), 2.92-3,06 lm, 4H), 3,43-3,55 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 1H), 4,58-4,70 (in, HM, 5,66 (s, 111), 6,37 (br.s, 1H), 6,82-6.93 (m, 2H). 7,10-7,39 (nr, 6H), 7.48 (d, 1-8,16 Hz, IH).
SS. (K.Br): 3691, 3600-3300 (br.), 2929, 2866, 1672, 1603, 1513. 1455, 1393, 1368, 1327, 1277, 1154, 1047, 972, 909. 877 cm’M
37. példa |3S4.3RM8H*,8sK^2'SM'>S-*}i-2-:|2’-Hí^n>xl-3Metta-taetiW’-.az»-5Mx<>-5’-(l’’,2’V-‘,\4’·’-tetrahidtt>kímrfitt-S’M)~(m(8f-deka&idroiz»kittnlia-3-N~terc-hurit-&arbaxamid előállítása
A elírt szerinti vegyüíetet az 1. példában ismertetett eljárás szerint ídiitotsuk elő az IB) előálldási példa 18,5 mg (0,046 mmol) cin! szerint? termékét, a 20) előállítási példa 8,14 mg (0,046 mmol) dtn szerinti termékét, 9.48 mg (0,046 mmoi) OOC-et és 6,21 mg (0,046 mmol) HOBT · H>O--t .2 -ml vízmentes tetrshidro&rátibaa basziiálv;;. A nyers terméket ( I mm-es 'lemezen meldén-kloridban lévő 2-5 térfogatai ?oe.tanol: eluálószer-gtadierts melled lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 11 mg habot: kaptunk (kitermelés;: 4354).
* * *
··' *Η NMR ICDCb): δ 1,20 (s. 9Η), 1,25-2,02 (re, Ι5Η), 2,28 (m, 2Η), 2,46-2,70 (m. 4Η), 2,99 (m, 2Η>, 3,21 (re, IH), 3.35 (m. IHk 3,98 (m, IH), 4,49 (re, IH), 5,75 (hr.s, IH). 6,38 (m, 3H). 6,83 (t, IH), 7.21-7,33 (m, SK).
38. példa |3S-(3R*48R*,8s}R*,2''S»3’S*)I-2-{2’-HHkoxiI-y-fe»a-Ö»-mta-4i-aza-5’-ox8-5’-;(6”-tt>efii-tr’>2’',,3'\4”-tetra:hfdrö:kíftolj»-5”-HH-p«»tlH-dekaiMdr»izok}jaofiB-3-'N«tere-batíi-karfeox« amid előállítása
A cím szerinti vegyületet az I. példában ismertetett eijtkíis szerint állítottuk -elő a 80) előállítási példa 15 mg (0.035 .romol) cím szerinti termékét. 6,5 mg (0.035 mmol) ó-meíil- l.,2,3.4-setrafndro-5-kíno'lin-karhomavat, 7,15 reg (0,035 rámol) DCC-et ás 4,7 mg (9,935 mmol) HO8T · H>O-t 2 ml tetrahídroforán és 1 ml disneril-fortnamid eiegyébea használva. A nyers termékei 11: mm-es lemezen meriiérekloridOan lévő 3-5 íérfbgat% metanol eteáíészer-gradierts mellett lefolytatod! radiális kromatográfiás eljárással tssztóva 12.5 mg fehér színű szilárd anyagot kaptánk (kiterftelés: 6039),
H.R MS (FAB): m/e a CyHjjN^O-jS összegképletre vonatkozóan; számított: 603,3369 mért: 603,3384.
39. példa (38-(3Rfö4aRfo$aRtó2'8tó3\Stó1-2“r2M-ridröri-3Weml-ri<s-meriMMí2a-SMs,w~59<2’’,ó’’-dimetll-3:‘!-hidr<!Xí-fonil)-peí5t!í|-<leksíhtdrmzokÍn«l5«-3-ői-terc-btttiI~karbnxami<l előállítása
A dm szertmi vegyületet az 1. példában Ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a 8G) elöállitáss példa 20 mg (0,046 mmol) cím szerinti termékét, 11,53 mg 10,0694 mmol) 2.6-<hmerih3-htdrox»-bcozoesavat, 9,54 mg (0,046 remei) DCC-et. és 6,25 mg (0,046 mmol) HŐST · H?O-t 3 ml tetrah-idrofmráriban használva. A nyers terméket (I mm-es lemezes metlfén-kioridban lévő 4 térfogatáé metanol ehxálészereel lefolytatott) radiális kmmategFá-riás eljárással tisztítva (4 mg fehér szinti szilárd anyagot kaptunk (kitermelés; 52%),
HR M'S (FAB): nv'e a C^HisNsO-S összegképletre vonatkozóan; számított: 582,3375 tné«: 582.3373.
49, példa |2'RM2R”l!’3'*S'*)í-N-íer€-8«tl{-2-!2’'-bidraxi-3’~fe»H-8Jetth4’'-a«s-5’-exo-'5X2'’fömetn.-3'’*~
-b(droxl-fexril)-pentili -hemr»m íd előállítása
A cim szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a 24D) előállítási példa. 1(8) mg (9,29 mmol) cim szerinti termékét, a 23C) előállítási példa 44 mg (0,29 mmol) cím szerinti termékét, 60 mg (0,29 mmol) DCC-et és 39 mg (0.29 mmol) HŐST - H;O-t 4 ml vízmentes tetrahidroíuránhan használva. A nyers- terméket (2 mm-es temessen mettlén-kforiöban lévő 2-5 téríogat% metanol elaálószer-gradtens mellett lefolytatott) radiális .kromatográfiás eljárással ttszttsva 58 mg fehér színű port kaptunk íkitermelés: 42%), ):«-% 7.3% (c~3,4, MeOH).
• *
Ή NMR (CDsOD): 8 1,4? is, 9H), i ,88 (s, 3H>, 2.70-2.80 (ifi, I H), 2.95-3.10 (;n. 3H), 3,25-3.30 (ni, IH), 3,85-8,95 (m, IH). 4,35-4,45 (ni, IH), 4,84 fs, }H), 6,55-6,58 (re, IH), 6.74 (d. H8,0 Hz, IH), 6.94 (0 J-7,8 Hz, IH), 7,13-7,45-(rs, í IH).
ÍR iCHCÍi): 3580, 3.55O-31OÖ (br.), 2929, 2:865, 0662, 1596, }521, 1472, i455, 1394, 1368, 1293, 1157, 1047,879, 839 cm1,
MS (FD).: re/e 475 (M\ 100).
BR MS (FÁS): sn/e a Összegképletre vonatkozóan:
ί,.·'5·,·4·(·:·ΐ: 475.2597 mért: 475,2630.
40. példa (2’R-(2,R*!3S*}!-N-íere-Bií?!l-2-{2’-líidr8XÍ-3 ’-för»l-mefíW'-aza-5'’-o.so-S*-(2”-metil-5’'N •6ί<6-«χί-η:«'ίΠ-ίν3!ί1)-ρν5ί?!.0-Ο<·η;<;!.ϊ!ίί<1 előállítása
A cim szerlati vegyülstét az 4-0. példában ismerteteti eljárás szerint: állítottuk: elő a 24D) előáHhási példa 95 mg (0,28 mmol) cím szerinti termékét, a 2713) előállítási példa 65 mg (0,28 mtn-ol) cirn szerinti ierrnékét, 58 mg (6,28 mmol) DCC-et és 38 mg (0,28' mmol) HOB'T HjO-t 0.2 ml dimetil-ionnamídöt tartalmazó 2 ml íetraOidroórfánban használva. A nyers terméket (2 mm-es lemezen metilén-kloridban. lévő 4 térfogat% metanol duálöszerrd lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 64,6 mg cím szerinti vegyületet kaptunk (kt-termelés: 4776), (sir, -0,003 - (c~l,02, MeOH).
!tt NMR (CDCR): δ 1,44 is, 9H), 1%6 (s, 3HS, 2,70-2,85 ím, 1 Hj, 3,00-302 ím, 2H), 3,25-3,35 (tn, ÍH), 3,85-3.97 (re, IH), 4,00-4,10 ím, 2H), 4,35-4,46 (tn, ÍH), 4,50 is, 2H), 6,98-7,43 (m, UH)·, 8,06-8,08(tn, IH).
MS (FD): mré ÍM H, 490).
A CiyONj.NjOi összegképletre vonatkozó ele-martalízis:
C% 11% N'%
számított: 73,74 7,43 5.52
mért: 74,00 7,49 5,68
|2’R-(2yR*3’S'*)Í-N-We-Rtttil-2-í2'’-kídrttxJ-3’~saít-2~ÍÍ-tio-metiM’-aza-5^-oxo5’-<2'í’
-metÍlr3,,-'amÍBd-fett3)-pentilÍ-benzamid előállítása
-A 25E) előállítási példa 50 reg (0,12 mmol) -cím szerinti termékének 2,0 mi dtmetii-fórmatttidban lévő hideg (0 %3 hösnérsékletü! ddatához 22 reg: (0,14 .mmol) 2-metrl-3-amino-benzóesavat, 16 mg (0,12 morei) HOBT-e, 22 mg (-0,.12 mmol) FDC-t és 0.081 ml (0,58 nrerel) trietil-ammt- adtunk A kapott reakcíóelegyet 0 %3 hónt érsek leien 1 órát) át, majd szobahőmérsékleten 16 óráit át kevertük. A reakcióelegyhez ezután vizet öntöttünk, .majd a kapott elegyes etii-acetáttal extraháltak. A kapott fázisokat elválasztottuk, és a. szerves láziát szárítottuk, szűrtök, majd csökkentett nyomáson betöményítve nyers maradékot kaptunk. Ezt a maradékot (mehiért-klóridban ié-vö 3 térfogatié metanol éináiószerrel ieíöiytatott) eíárasz*·♦' iásos-kromatográfiás eljárással Osztítva 52 mg fehér színá szilárd anyagot kaptunk (op.: 1'05-106 *€; kitermelés; 808¾).
JH NMR ΟΚΑ): o 7,89 (s, 18),. 7.75 (m,.3H), 7,49 Oo, 78), 6,86 (?, J-0,0 8z, 18), 6,12 (s, 18), 5,95 fs, 18), 4.51 (m, 18), 4,-02 Cm, 18), 3,66 {br.s, 28), 3,51. (m, 38), 3,12 (s, 28), 3,04 (dd, 3- 13,4, 10,1 Hz, 18) 2,92 idd. 3===13,4,, 3.3 Hz, 18), 2,23 (4,38), 1,50 (s, 98).
1S.1K88: 3304, 3068, 1633, 1516. 1321, 1221, 8)76,746 cm'N
A CcO'ísrN s<) A összegképletre vonatkozó eiérn&nalízts:
C% 8% N% számított; 8,32 6,71 7,56 mért; 71,54 6AJ 7,32.
43, példa |2’RA2’R:*A’S*)hN-t«re-.B«ta-2.“<2’-hW«3d-3’-Baít-2-«-tto-.metü-4’-aza-5*-öxe-5,-f2”«met8«3’NN'-(métMH»»á«p-fe»yj-pe».^}-feéazaiHMelőálStásá'
A cím szennti vegyületet a 42. példában ismerteteti sljárássaí állítottuk elő a 258) előállítási példa 2,0 mi dimeni-fosrmarntdhan lévő 100 mg (9.23 tnmol) efm szerinti termékét, a 28. előállítási példa 42 .mg (0,26 mmos} cim szerinti vegyületét, 32 mg 93,23 mmol) HÖBT-t, 45 mg (9,23 mmol) EDC-t és 0,16 mi 8,20 mmol) trietil-amint használva. A nyers maradékot (metítétt-ktoridban lévő 2 térfogat% metanol eltiálószerrei lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva I02 mg f111 -113 ,;'C olvadáspontás fehér színit szilárd anyagot kaptunk {kitermelés:' 76 %}.
Ή NMR (CDCb): 6 7.39 (s, ΠΠ, 7,75 Ha, 28), 7,25-7.21 (rm 98), 7,00 (t, 3-7,9 Hz, 18),6,62 (t, 3-7,4 Hz, 18), 6,41(9, .8=9,1 Hz, 18), 6,09 (d, 3-5,8 Hz, 18), 5,91 (s, i8), 4,48 (m, IH), 4,(8 (at, 18), 3,69 %, 18), 3,50 Ha, 28), 3,(8 (m, 28), 2,85 %, 3H1, 2,15 (s, 38). 1,45 (s, 98),
A összegképletre vonatkozó eiemamdizis;
számított; C% 71,67 8% 6,89 Nfo 7,37
mért: 71.92 6,79 7,42
44. példa i2’R.(2’R^3:A*)M-te«¾~8»«^242Mtídr»xb3Naa:ft-24l-tí1>·m«tí'M', -aza-S’-nxo-S’-tíT’-kiór-3' ’-a minő- tea ii j-peudlj-tsenza m id előállítása
A .dm szeriről vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással áilfemak elő a 25E) előállítási példa 90 mg (0,23 mmol) 2,0 ml dúaefil-formamidban lévő cint szennti termékét, 48 mg (9,28 másol) 2-kíór- j-amíno-benzoe&ivaí. 32 mg (9,23 mmol) 808T-t, 45 mg (0,23 mmol) EDC-t és 0,16 ml (1,20 romol! trietii-atniat használva, A nyers maradékot (metiién-kloridhan tévő 2 térfogati metanol elnálészerrei· lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztim 97 mg (8)7-198 yC ojvsd&sportíü) fehér szína szilárd-anyagot kaptunk (kitermelés: 72 %}, lH NMR (CDCh): 6 7,39 (s, 18), 7,78 ín;, 28!, 7,61-7,23 Cm, 98), 6,95 8, 3-7,3 )%, >H), 6,78 (m, 18), 6,52 (d, 3-7,9 Hz, IH). 6,05 Cd, 3-63) Hz. IH), 5.92 (s, 18), 4,51 Cm, 18). 4,21 (s, 28 s, 4,16 (m, 18). 3,51 tm, 28), 3,91 (m, .38), 1,49 (s. 98).
* « χχ χ ♦* * > * X * * « A ♦ϊ*
Α €).>Η>λ€ΊΝ íO>S összegképletre vonaskozö elemattatím:
C% H% N% számított: 66.71 5,95 7.29 mért: 66,85 6,06 7.42,
45, példa ^^a-iX’R^J’SMhN-tere-BatsM-P’-hforoxÉ-S’-aaff-I-íVÍÍe-metsW’-aza-S’-oxo-S’-ia·'’..
-b3-ó®-3”-aínííi<f-fo»5l)-pentiíRbeazamid előállítása
A ctm szerinti vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással állítottak aló a 25E) előállítási példa 100 mg (0,23 mmol) 2,6 ad tromil-fortrotn· iában lévő cim. szerinti termékét, 61 mg (0,28 romol) 2-bróm-a-ammo-bsttzoesavat, 32 mg (0,23 tGtttol) HOBT-t, 45 «tg. (0,23 romol) EDC-t és 0,16 ml (1,20 nxmoi)·· tríetd-asrom használva. A nyers maradékot. {foetilémkloridhan lévő 2 ,térfogat% metanol ehrólőszsrrel lefolytatod) elárasztásos kromatográfiás efsjárámt tisztítva 102 rag (1I.Ö-U2 *C olvadáspentű) fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés.: 71 %).
!H NMR (CDClji: S 7,88 (s, IH), 7,78 (m, 2H). 7,66-7,25 (ra, OH), 6,95 (t, >7,8 Hz, IH), 6,78 (m, IH), 6,52 (d, >7,9 Hz, IH). 6,1 íd, >6,1 Hz, IH), 5,00 (s, 1H), 4,52 iro, IH), 4,21 is, 2K>. 4,15 :{m, iH), 3,50 (ra, 2H), 3,00 (m. 3H>, 1,49 is., 9H).
A CsjHjaBrNjŐjS összegképletre vonatkozó efemtmalízís: N'%
>·· V. .·' L >.ft H%
számított: 61,93 5,52 6,77
mért: 61,82 5,83 6,63.
{2'R-(2’R*,3'8*)|-H-fore-Böiil-2H2MíidreM-3’-ííaft2-li-íís)-roetíl-4,-aza-S’-<sxö~Sí-i2'·’-roetii-O’Ahids'esi-foitils-peístiO-bestÁtsmid előállítása
A dm szerinti vegyületet a 42, példában Ismertetett eljárással állítottuk elő a 2SE) előállítási példa 75 rag (0. i 8 tronol) 2,0 ml foraeiil-lo«nstmdh:ro lévő cim szerinti termékét, a 23C) előállítási példa 32 mg (0,21 mmol) cím szerint? vegydiróét, 24 mg (0,18 romol.) HŐST··?, 34 mg (6,18 strooi) EDC-t és 0,12 ml (0,88 mnxol) írieísl-mmm használva. A nyers maradékot (tnetilén-klorídban lévő | térfogat/·» metanol eíuáfószerrci lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás ellátással tisztítva 52 mg (119-120 °C oivadásptmíü! teher szinti szilárd anyagra kaptunk (kitermelés; 53 %).
l'R (R.Elr): 3297. 1636, 1518, 1284, 1221, 1073,746 eaR.
SH NMR <0X21:,): ő 7.90 (s, HE, 7,76 Hm 3H). 7,43 <m, 6H), 6,79 íro, 4H), 6,52 tel, .1-9,2 Hz, 1 H), 6,23 (s, IH), 5,92 (s, IH), 4,50 (m, IH). 4.02 íny IHí. 3,49 {m, 3H). 3,03 idd, >43,4, 10.2 Hz, IH), 2.97 (dd, 7 ·· 13,4, 3,4 Hz, 1H i. 2.25 (s. 3Hi, 1.49 (s, 9H),
A CvjH.!.sN>GíS összegképletre vonatkozó etemaaidízis:
C% H% H% számított: 71,19 6,52 5,03 ínért: 70,95 6,59 4,87.
* X «Λ Ο χ.
* * » ♦**>
7<)
47- pákla
-n5efil-S”-anúno-íenil)-pentill-iienz:imid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 4.2. péklábas ismertetett eljárással állítottuk elő .a 25E) előállítási-.példa 100 mg (0,23 mme-i) 2,ö mi djmetíl-formamidban levő cim. szerinti termékét, s 29. előállítást példa 44 -ng (0,28 numí) ri-n szedmí vegyüíetét. 32 mg (0,23 m»í) HöBT-t. 45 mg (0,23 mtnol) EDC-t és 0,16 ml (1,20 mmoi) trieöi-ammt használva. A nyers maradékot fojetdén-kforkfoan lévő 2 tér(ogat% metanol eluákkszerrel lefolytatott) elárasztásoskrnmatogmfiás eljárással tisztítva löt mg (106-105 ’C oívadásjxmtú í fehér széni szí lárd -anyagot kaptunk (kitermelés: 79 %).
4-1 NMR (CDCfi): δ 7,89 (s, Hls, 7,76 (m, 3H). 7,40-7.25 (ra, 7H), -6,85 (t. 3-9,0 Hz, ÍH), 6,62 ki, >7,7 Hz, IH), 6,43 (d, 1-9,0 Hz, 1 Hl, 6,08 (d, >5,8 Hz, Hí), 5.89 {», IH), 4,51 (ra, IH), 4.02 (m, IH), 3,70 ibr.s, 2H), 3,50 pn, 3H), 3,94 (dd, >13,3;: 10,1 Hz, IH), 2,92 (dd, >13,3, 3,2 Hz. Hí), 2,2 I (s, 3H), 1,50 (s, OH).
A O;:(.Hí':14>,Ö;;S Összegképletre vonatkozó eienmalizis:
<:% 11% N%
számított: 71,32 6.7 í 7,56
mért: 71,64 6.93 7,45.
48. példa |rR-<2’R*,rS*)bN~tere-8Mt}T2-P’-hiá-roxi-3’-Baa_2-iJ-tÍe-8ieta-4'-«2a-5’-»so-5V(2'”-metR-3'-l3ldross-iéi!íl)-pentiipbeazamíd előállítása
A riat szerinti vegyületet a 42, példában ismmetett eljárással álbtotltík elő á 26D) eíőálííiáti példa 100 mg (0,21 mmoi) 2,0 mi dtraettl-fotmaraiában lévő cim szerinti -termékéi, a 23C) előállítási példa 35 mg (0,23 .ttmxsl) cím szerinti vegySletét, 29 mg (0,21 í-k-k-I) HO-BT-t, 40 mg (0,21 tmnol) EHC-t és 0,15 «0(1,10 mmoi) irriíll-amlní használva. A nyers maradékot (medláa-kloridbaR lévő 1,5 térfogaí% metanol e-luálőszercel lefoiyttitoti) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 106 mg (115-117 ®C oi-vadáspontá) fehér szinti szilárd anyagéi ksptunk (khetmeiés: 82 %), ’H NMR (CDCb): δ- 7,90(s. Hl), 7,76 (m, 2H), 7,53-7,24 (m, I IH), 6,95 (t, >7,6 Hz, IH), 6,73 (m, Hí), 6,63 (d, .1-=5,7 Hz. OH), 6,51 (d, >9,2 Hz, ÍH), 6,10 (s, Hl), 5,90 (s, IH),4,50ím, 113),4,09 0-:, 113), 3,48 (m, 2H), 3,10 idd, >12,9, 9,7 Hz, IH). 2,88 (dd, >12,9, 3,2 Hz, Hl). 2.13 (s, 2H), 1,46 (s, 911).
A Cv;HísH33.;S összegképletre vonatkozó eienmnaíízH:
C% 11% 19%
számított: 73,24 6,3 1 4,62
mért; 73,46 6,70 4.35.
* t
49. példa (2-R-{2'R*3'SMj-N-terc-Budi-2-j2Mi3dn)ví-3’-«3h-2-S-ri«-sttet:M’-aza-S5~«xo-S’--(2”-ktár-3”-ami»®-feni1)-penfit H-naFIil-stm id eldálátása
A cím szerinti vegyületet a 42. példában ismerteted eljárással állítottuk elő a 2fiD)· eióáitifásl példa 100 mg <0,21 rorotsl) 2,0 ml diroetti-íortnamidbárt lévő etnt szerinti terűtekét, 39 n-.g (9,23 xnmol) 2-klőr~3~ -aa«»n>feenzoesavaL 29 mg (0,21 xnxnc-tj HOBT-t, 49 mg 50.21 mrt«>í)· EDC-í és 0,15 ml (1,10 mmei) sxieul-amixst használva, A nyers maradékot (metBón-kloriébaa lévő 1,5 £áribgai% metanol eimdószsrrel leíólyíaroa) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 97 mg (t 10-112 '€ olvadásponté) fehér szink szilárd anyagot kaptunk (kiíermelés; 74 %).
(H NMR iCHCl,): δ 7,90 is. Hí). 7,8 j ;«>, -OH 7,75-7,21 (m. 9H), 6,95 (t. >7.8 Hz. IH), 6.75 (ro. 1H),6,51 (d, >8,2 Hz, Hí), 6,12 (d, ,6==5,9 Ife, IH), 5,95 (s, IH),4,50 (m, Hl), 4,2; (s, 2H),4,15 (m, I H), 3.51 (ro, 2H), 3,00 (ro, 3H), 1,49 is, 9H),
A C^H^CIN/HS összegképletre vonatkozó- elemanaforts:
C% H% N% •számított: 69,0-5 5.79 6,71 tnért: 69,21 5,85 6,54,
50. példa |2’R-(2-R*,3’S*)l-N-ter<'-8iriíl-2-i2--hídroxí-.2’~si3i't-2-il-tfe-metsl-4í-aza-5’-ox<s-5,-(3”-asniao“femí)-pentií|-beazasntd előállítása
A e-íro szerűid -vegyületet a 42. példában Ismertetett eljárással állítottuk eiö a 25E) előállítási példa 100 mg (0,23 mtnt?l) 2,0 miditnetil-Fo-rmamidban. lévő cte szerinti termékét, 38 mg (0,28 romol) J-amíno-benzoesavat, 32 mg (0,23 mmol) HOBT-t, 45 mg (0,23 romol) EDC-t és 0.16 mi (1,29 romol) trietil-aroint használva. A nyers maradékot (met-iíén-kioridfeast lévő 2 térlbgat% .metanol eluálószerréi lefolytatott)· elárasztásos kromatográfiás eljárással Osz-hva 90 mg (101-102 <!C rii-vadáspootá) Fehér színű szilárd anyagot kaptunk (.kitermelés: 72 32).
Ή NMR (CDClj); 6 7,8? (s, IH),.7,78 (ro, 2H), 7,61-7,22 (ro, 19H3, 6,96 (i, .1-7,7 Hz. IH), 6,76 (ro, IH), 6.52 (d, >7,8 Hz, IH), 6,04 (d, >6,1 Hz, IH), 5,91 (s, IH), 4,5 (ro, IH),4,29 (s, 2H), 4,15 (ro, 1 ti), 3,59 (ro, 211), 3.01 (ro, 3H), í .49 is, 9H).
A CríHvjNrOíS összegképletre vonatkozó röemnalteis:
Cm H% N%
számított; 70,95 6,51 7,76
mért: 71,21 6,72 7 77
51, példa |2’R4'2'>RM'<S-*)í-N-íerc.Batfi.2-f2M«dr«xi-3*-8aft-2-n-ttevmettW-aza~5*-ox(}-5’-(3”líidr«xt-feníl)-pestiti-benzainKÍ elöállsiása
A rím szerinti vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 25E) előállítás: példa 59 mg (0,12 mmol) 2,0 rol diroetií-íörroainidban lévő ért» szerinti termékét, 20 mg (0,14 romol) 3-feidrox-í-benzoesavat, 16 -mg (9,12 mmoi) HOBT-t. 22 mg (9,12 romol) EDC-t és 9,081 rol (0,58 romol) tríetxl< » •amint- használva. A nyers maradékot (hexánban lévő 50 létfogaHO etíl-aeetát eiuálószerrel lefolytatott) elárasztásos ktomstográriás eljárással tisztítva 36 mg (125-123 ,:'C olvadáspontá) fehér szinti szilárd anyagot kaptunk (ksterfneíés: 57 %), ’K NMR (CDCk): § 7.87 (s, 1fis. 7,73 (nx. 5H). 7,26-7,50 (nx, 7H), 6,95-7,15 (ra. 4H>, 6,80 (re, Hí), 6,50 fo, IH), 6,30 <m„ IH), 5.95 is, IH),4,53 (ax, IH), 4,10 ire. IH), 3,45 (nx,.2H), 3,05 ás, >13.4.
10.5 Hz. IH), 2.90 (dd, 1===15,4, 3,5 Hz, IH), 1.46 is, 9H).
HR MS a CkH^NjO^S összegképletre vonatkozóan: számito-tt: tnfo 675, 1 294 mért: eke 675.1311,
52, példa j'2’,R-{2’R.*3’S'*)Í’Nr-=íere«Bötil-2-(l’-Wr«xi-:3’“-naft-2-il-tío-metn-4'‘-aza-S>-oxo~S-’-(^’**
-snet!l-feíiíl)-pentil|-benzíiS3Íd előállítása
A cím. szerinti vegyiifetet a 42. példában ismertetett eljárással állítottuk eiö a25B) elöallsíasi példa 50 mg (0.12 mmol) 2,0 ml direetd-forreafnidban lévő cínx szerinti termékét, lét mg (0,14 mmol) 2-reetíi-benzoesava·!, 16 mg (0,12 mmol) HÖBT-s, 22 mg (0,12 mmol). EDC-t és 0,081 rei (0,58 mmol) trietd-amint használva. A nyers- maradékot (hexánban. lévő 40 térfogatié erii-acetát eluálőszerml lefolytatott) elárasztásos krereatográítás eljárással tisztítva 33 mg (85-87 °C olvadásponté) fehér szinti szilárd anyagot kaptunk (kitorereíés; 52 %), !K NMR CCDCl}): § 7,89 id, >L0 Hz, IH), 7,76 <m, 3H). 7,15-7,52 (re. 1 Hí), 7,02 <1, >7,4 Hz, IH), 6,48 t-d, >9,0 Hz, IH),- 6,08 irt, >6,1 Hz, Hí), 5,89 (s, IH), 4,53 (tn, IH), 4,02 (m, Hí), 3,48 irt, >6,8 Hz, 2H), 3,00 (drt, >13,4, 10,2 Hz, IH), 2,92 {M.>O,4,8,6 Hz, IH), 2,46 <.s, 3H), 1.,45 (s,9H).
HR MS a CMR-NjCrS összegképletre vonatkozóan.: számított: nv'e 673,1501.
mért: «ve 673,4504,
53. példa n’R-il’R^J’SMl-N-terc-BatlI-l-P’-lxíáresHS’-siafMHi-tso- Íixetsi-á’-síza-S’-oxo-S’Hl''5-.
-metll-3’\5,’-íHamixío-lénil)-pwtil|-benzamtd előállítása
A cím .szerinti vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 25E) előállítás: példa 50 tng (0,12 mmol) 2,0 ml direetd-fonnamitlban lévő cím szerinti termékét, 23 mg (0,14 mmol) 2-fnetíl-3,5-dtamxno-benzeesavat, 16 reg (0,12 srnnoí) HÖBT-t, 23 reg (0,12 másol) EDC-t és 0,081 ml (0,58 mmol) trietil-amint használva, A nyers olaját: (metdéarkioridban lévő 5 térfogat*/» metanol eluáí-ószerrel lefolytatod) elárasztásos kroreatográtlás eljárással tisztítva 28 mg (125-128 <:C etvadáspon-tű) piszkestehér szinö port kosiunk i'khemtelés: 42'%).
!H NMR. ÍOX'lj): δ 7,0(0. .1===1,2 Hz, IH), 7,77 (re. 8H), 7,20-7,53 (m, 10H), 6,35 írt, >9,3 Hz, IH), 6,15 ibr.re, IH), 6,01 (d, >2,1 Hz, IH). 5,92 is. ÍH), 5,83 (rt, >2,1 Hz, IH), 4,50 ím=, Itt), 3.96 (m. Hí), 3,50 (tn. 4-lí), 3,03 irtd, >13,4, 10,2 Hz, IH·, 2,91 (rtd, 3===15,4, 3,5 Hz, IH), 2,10 Is, 3K), 1,47 (s, 9H).
HR MS a C$?.H5>:N.»Q(S Összegképleten vonatkozóan:
t « «» ** -X s?
számítod.:
toéi't:
54, példa m/e 7034 719 ítoö 703.5 733.
|2’R-í2’R*,.V>S*M-N-terc-8atjl-2-(2’ -hiárexl-3’-»-aft''24i-tHM«et8-4’~aza-S’-OfSö-5’-(2’*~ ,2”-díldör’fe«Hbpesf8ihbeíszaínid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 42. példában ismertetett eljárással áibtoOíA efó-a 25Έ) előállítási példa 75 tag (0,18 mmol) 1,0 ml dimetOriórmainidban. lévő cim szerinti termékét, 40 mg <0,2 i -ntmol) 2,3-dtklör-benzoesavat, 24 mg <048 romol) HOBT-t, 34 mg <0,18 mmol) EDC-: és 0,5 2 ml (0,38 mmol) trimi-smánt használva, A. nyers olajat (hexánban lévő 25-50 tértbgatA efil-acetát eluálöszer-gradtens mellett lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás -eljárással tisztítva 75 mg (1564 19 43 olvadáspont»} fehér színá szilárd anyagot kaptunk (kitermelés; 74 %)„ fH NMR ((.=.1(40-: 0 7,90 (s> 511), 7,75 (m, 311), 7,20-7,52 (m, 9H), 7,13 idd. >7,9, 5,2 Hz, ÍH), 7,00 (t, 3:;;7,8 ife, 1II), 6,64(0, >9,9 Hz, 1H), 5,88 (br.s, IH), 4,52 (m, Hí), 4,03 (m, IH}, 3,50 (d, 7===6,0 Hz, 2H), 5,00 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
A. C:i AkjCbNAOS összegképletre vonatkozó- eiemsnalízís::
CA HA
számított: 64,53 5,42
mért: 64,54 5,50
55, példa |2-R-(2’RSr,3’S*))-N-tere--R!!3d-2-12'-hídrox>3’~«aft--2-il-iso-®etíl-4’-aza-S,-oso-.5,-.(2,Mdór-S’\amiae-fenií)-pentíl|-fee«z8mid előállítása
A dm szerinti vegyületet a 42. példában, ismertetett eljárással áiíiíottuk elő a 25 E) előáliítási példa 75 tag <048 mmol) l,ö ml dimetil-fbrmam-idbart lévő cím szerinti termékét, a 20. előállítási példa 36 mg (0,21 mmol) cím szerinti vegyületét, 24 mg <0,18 mmol) HD-B'f-t, 34 mg <0,18 mmol) EDC-t és 042 ml <0,38 mmol) írietil-ataiaí használva. A -nyers olajat (hexánban lévő 50 térfogat-% etil-acetát eluálőszerrel lefolytatott) elárasztásos -kttrmatögráfiás ellátással. tisztítva 90 tag <500-150 -C olvadáspont»} fehér szína szdárd anyagot kaptunk (kiienneiés: 90 %).
•H NA5R. (CDClj): δ 7,89 (s, IH), 7,75 (m, 3H), 7,21-7,52 (m, lOrii, 7,04 (d, 1===8.3 Hz, ÍH), 6,75 fm, ÍH), 6,55 Cm, 2B), 5,02 (br,s, 111), 4,50 (m, IH), 3,99 (m, ÍH), 5,52 (d, >5,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,45 is, 9 Hl.
A ü.iHRAONiOjS összegképletre vonatkozó elem&nalizis:
CA HA NA számított: 66,7 = 5,95 7,20 tnért: 66,94 6,54 6,02.
*φ *
56, példa j2'R-C2'RM’S:*H-H-terc-B«tű-2-i2’-hidr«xW’~HaR-2.a-tí©-meriM’-»zs.5’-nso-5’-a’*-kltSr-3’ Msidr»xs-'le«íl)-p<:ní:ü j-henzam íd előállítása:
A cím szerinti vegyűletet a 42. példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 251·} előállítási példa 75 mg (0,18 Kitttoi) 1,0 tol ditnetsl-fermareiöban lévő cím szerinti termék-ét, a 14. előállítási példa 3-6'reg (0,21 mmoí) cím szériád vegyüíetét, 24 mg (0.18 tnmo-í} HOST-t, 34 mg (0,18 rereoi) FDC-t és 0,12 ml (0,8:8 mmol) trietil-ammt használva. A nyers olaját (hexánban lévő 25-50 tériogat% etil-acetát eluálőszer-gradiens mellett lefolytatott) elárasztásos 'kromatográfiás eljárással tisztítva 71 mg (104-105 eC olvadáspacid} fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés·: 71 %).
•H NMR (CDCh): 6 7.90 <d, >1,0 Hz, 11-1), 7,7 (m, 3«}, 7. (9-7.52 (m, 8H), 7.00 (m. 214), 6,87 (re. Rí), 6,04 (d, >9,1 Hz, ÍR), 5,89 <s, ÍR), 4,52 (m, IR), 4,04 (re, IH), 3,50 (d. J>,1 Hz, IH), 3,05 (dd, >1.3.4, 10,2 Hz, 2R), 2,94 (dd, >13,4, 3,6 Hz, IH), 1.45 <s, 9R).
A CidRíCIN ÁRS összegképletre vonatkozó efereánálízis:
C%
számított: 66,59
mért: 66,64
R% N%
5,76 4,35
5,90 4,95.
57. példa í2’R-(2,R*,3>S*}j-N-terc-Batn~2-(2,-hÍdro:sí--3’-í8afí-2-ií-t5O-metíi-4<-aza-S'-oxo-5’-(!z«k£oolín~5”Rl)-peatíij-heazato!d előállítása
A 25E) előállítási -példa 0,40 g (0,95 mmol) cint szerinti teretekét és 134 ni (1,22 mreol) Nl-reetil-snorihlná 15 ml tetrahidrof uránban. tartalmazó oldathoz a 30C) előállítási példa 0,45 g (1,33 rmnol) cim szerinti termékét adtuk. A kapott reakcíóetegyet. 8 órán át reagálráthtk, majd etil-aeeiáítaí hígítottuk. A kapott fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist sorrendben vízzel és sőoldaítal mostuk, xsrajd betöménylíve nyers terméket kaptunk. Ezt a nyers terméket (szilikagéien reetiléo-kloridban lévő 4 íéríbgat% metanol eluálószerrel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva (1,53 g ((09-112 C olvadásponté) fehér .színű szilárd anyagot kaptunk riiterreeíés: 97%),
Ή NMR (CDCÉ): δ 9.19 (s, Hí}, 8,50 (d, >4,6 Hz, IH). 8,23 (d, >5,9 Hz, IH), 7,92 (re, 2H), 7,76 (re, 3K}., 7,56 (m, 3H), 7,43 ím, 3H), 7,32 (to, 2R), 7,24 (re. Rí), 6,88 >, >9,0 Hz, Rí). 0,(55 (br.s. Hí), 5.93 (s, ÍH),4,64 {xn, IH), 4,12 (m, Hí), 3,5) (4, 3-6,3 Hz, 2H). 3,01 (re, 2.H). 1,40 >, 9Rs.
IR: 3428, 3019, 2978, (647, 1514. 1215, 758 c.mÁ
HR MS & CM»O ;S (ΜίΓ) összegképletre vonatkozóm:
•számított: nv'e 578,2477 mért: m/e 578,2468,
A C>>,N9>:>0, l7CK?CR összegképletre vonatkozó elemanaltós:
C% H> 8>
számított; 71,33 6,()2 7.(0 5.41
71.35 658} 7.09. 5,44.
mért:
«φ
X »»* «
58, példa |2'R--{2’KW^l-N-terc-8ntíÍ-2-|2Ah:ídrnxl-3^«aft-2-íí-tln-meijW’-aza-S ’-oxo-S’-. -(l?’,2’'’»3*M’-’-tetmhl.drel2nkía=oli'H-S”rili-peatfi|-h«nzaieid előállítása.
Az 57. példa 045 g (0.2-6 raraol) cím szerinti vegyntetét 6 mi ecetsavban tartalmazó oldathoz 0.98 g 01.27 tnmol) nálrrani-febrao-irihidrido-borásji l-í-oí adtunk. A kapod teakcióeíegyet I órán át reagálta;tűk, srasld ; reakciót nárijuni-hklrogén-katbonát isikéit oidmának hozzáadásával beíagyasztoiluk. A kívánt vegyületet ezctás etíl-acetáttal extraháltak,. és a szerves ex.traktumokat sorrendbetr. vízzel, majd. sóoldattal mostuk, -ezt kővetően csökkentett -nyomáson végzett bethméftyités útján habot kaptunk. -Ezt a habot (sziíikagélen· metiién-ktoridbau lévő 4 térfogati metattol etuáföszenel ietbiyiaíoít) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 0,10 g 1197-199 CC olvsdáspontá) fehér szinti amorf szilárd anyagot, kaptunk (kitennelés: 6634), ’H AMR (CDC6): ó 7,85 %. IH), %?5 (m, 311 ·. 7.50-7,20 (m. 7H), 7,06 irn, IH), 6,95 írn, 2H). 6,59 íd, >9,1 Hz, iH), 6,92 ís, Hí), 4,48 (br s, IH), 4,00 (br.s, IH), 3,98 is, 2H), 3,45 <tn, 2H), 3,01 <s, 1H), 2.98 (d, )-6,1) Hz, 3H), 2,89 t ra, 3H). 1,44 is, 9H), OH nem figyeihetö megIR-. 3418, 3281. 3019. 1632, 1516, 1215, 756 a1.
HR MS a Ο^Η,κΝίΟ;» Összegképletre vonatkozás»:számított: ra/e 582,2796 mért: m/e 582,2792.
A OsjHssNjÖiS ö,17í3H;jCb összegképlete vonatkozó- elexnanalizis:
számított:
mért:
59, példa
t/% H'% N%
70,85 6,65 7,05
79,85 6,74 7,16
856
5,38
5,42.
}2sR-(2’R*^S*)l-N-J:erc-:e»m-2-(2’-htdroxÍ-3’-n.aft-2-ll-tío-metíi-4>-a«a-S’-oxo-5*-{2-N-<m«tíi)-í %2%.V\4”-tetraksdr«szoksiudin-S- Md-pendlHie«z3íirid előállítása
Az 57, példa ö, 11 g (0,19 mmol) cím szerinti, vegyületének 3 ral tetrahidtofutáttfean lévő förro (60 :'C hőmérsékietü) oldarihoz 53 rag (i <40 jw.1) nátriuns-|tetrahídrók)-borát]( 1 és 75 pl hangyasavat adtunk. I éra múlva a reakciót oátritsm-hWcgén-k&rfeonát telített oldatának hozzáadásával befagyasztottak. A kívánt vegyületet. ezután etil-acetáttal. extraháltak, és a szerves extruktamokaí sorrendben vízzel, majd sőo-lattal mostuk, ezt kővetően végzett betSményhés ágán babot kaptunk. Ezt -a habot (szilikagéiea mstílen-kíorídban lévő 5 t-érfega£% metanol előáfösxerrel Hlblytaíott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 0,05 g il 10-113 aC olvadáspont·!) fehér színá amorf szilárd anyagot kaptunk (kitermelés:
NMR (CDCÍ9; S 7,86 ís, IH), 7,75 (ra, 3Η). 7,50-7,20 <m, ?H), 7.01) <m. 3H), 6,46 íd. >9,0 Hz, IH), 6,13 (d, )===5,9 Hz, IH), 5,96 is:, IH), 4,45 im, IH), 3,97 (ra, IH), 4,53 is, 2H), 3,46 (m, 2H). 3,20-2,90 (ra, 4H), 2,66 (t. 1===5,9 Hz, 2H). 2,40 (s, 3H), 1,44 is, 9H).
IR: 3432, 3019, 2976, 1645. 1516, 1215, 756 a1.
HR MS a €><A»<O;S összegképletre vonatkozóan:
4433).
*φφ számított: rné 596,2947 mért: nve 596.2939,
A CjftH^iNsDjS'ö.SSCH’Clj összegképletre vorntteszó-elemanalizís:
c% Rfo N% Sfo
számított: 70.02 6,74 6,75 5.15
mért: 79,93 6,74 6,81 5,24
69. példa [2-11-(2^^,3^8^)1-:)6-^^0-13001-2-12^014^0^1-37.^^((.01011-4--878-56.0^0-5^(^725-,3^,4-^1^rab{árolz«kiKeíÍK-5'’-fi)-pentííf-feeaza8iid előállítása A cím szerinti vegyöletet -az 58. példában ismertetett eljárással állítottuk elő.
$H NMR iCDCfo): δ 7,42 (m, lőH), 7,09 (re, 5H), 6,28 (d, 1-9,4 Hz. IH), 5,95 (s, IH), 4,60 (;«,
IH), 3,95 (bs, 3H), 2,80-3,20<ra, 7H). 2,62 (nx. IH), 1.47 (í, PH).
A CyHxjNsQ-j·· MeOH összegképletre vorestkozó éietuaóálízis;:
C% H% N%
számított: ,,β 7 '7? 7,90
méri; 72,61 7J8 7,61.
61, példa |2’R’{2>R*,3’S*)l:-N-tere-Baí0'-2»|2>-feldrosd-3>-aaft-2-il~tie-metiMVs2a^5’-oxo-5’-<aaít-F'-ií)-pe»0íf-feeB2amsd előállítása
A 256) dösHbásí példa 100 mg (0,23 mmol) cím szériád yegyűleténds: 2,0 ml dimetd•lomtáraidban tévő hideg (0 ’C hőmérsékletű) oldatához 45 reg (0,26 -mmol) naítaiín-i-ka-rtKmsavat, 32' mg (0.23 jumol) HQ-BT-i, 45 nxg 10,23 mmol) EDC-t és 0/16 tol i1,29 nxmol) iríetíl-amxat adtunk. A kapod reakcióelegyet 1 órán- át 0 'C hőmérsékleten, majd 16 órát! át szobahőmérsékleten reagáltatok, ezt követően· 10 re? etil-acetáttal hígítottuk, A kapott elegyet vízzel mostak, vízmentes nátrium-szálfát fölött szárítottuk, szűrtök, majd csökkentett nyomáson hetöményitve maradékot kaptunk. Ezt a maradékot -t'xaet-ílén-klorklban lévő Ϊ térfogad/» metanol, eiuátószerreí lefolytatott) elárasztásos, kromatográfiás eljárással tisztítva 82 mg (92-95 *€' olvadáspontú) feltár színű szilárd anyagot kaptunk (ktíernelés: 63%).
Ή NMR (CDChí: S 8.35 (br.s. Hl), 7,93-7,68 (re, 711), 7,62-7,30 {m. 10-H). 6,71 td, 6-8,9 Hz, IH), 6,10 (d, 6,2 Hz, IH), 5,89 is, IH), 4,61 (m, IH),.4-,26 (rá, Hit, 3.51 id, fo8,9 Hz, 2H), 5,0 (m,. 2H), 1,51 (s, 91-1),
A €;%H}í.N2QsS összegképletre vonatkozó eíemanaíízis;·
C% H% N% számított: 74.97 6,29 4,86 reéri: 75.13 6,45 4,49,
62. példa ~ii)-pe»til|-benzamid elöáditása
A ch» szerinti vegyületet a 61, példában ismerteted eljárással állítottuk elő 2,0 ml dimetií•tbnnamidban a 25E) előállítási példa ΙΟ!) mg.(0,23 mmol) cim szerinti termékét, a 32, ebállítási példa 42 mg (0,26 ómtól) eón szerinti vegyületét, 52: mg (ö,23 rámol). HÖBT-s, 4$ mg (0-,23 mmol) EDC-t és 0,16 ml (1,2(1 mmol) trietil-amint használva, A ayers maradékot (metílén-fcíondhan lévő 1 térfogat% metanol eiaálöszerrel lelblytatod) elárasztásos kromatográfiás eljárással íisztiívs 43 mg 1100-110 aC olvadásion· tü) fehér színű szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 35 bot *H NMR (C0Cl.i>: δ 8,45 (br.s, IH), 7.90 (s, IH). 7,76 (m, 5H), 7,57-7,23 (m, lőtt). 7.19-6,89 (m, 3R). 6.24 (d, >6J Hz, IH), 5,97 is, IH), 4,63 (m, ÍR). 4,13 (m, IH), 5,51 (m, 2H), 3,01 lm. 2H), 1.49 (s, 9H).
A Cistt-s.NjOjS összegképletre vonatkozó elemamitzisí
számított: C% 72,18 6,24 N% 7,43
mért: 72,31 6,3? 7 7 7 ,· ,.,χ-χ,.
63. példa |2’R-(2;Rs,3’S*))-N-íen:'43uíil-2-P’-hidr«xí-3’-saft-2-sMm-metll-4'-azít-5’-oxis-5’-(ksnolöí-5 ’-d)-pentsR-be»zans id előállítása
A cím szerinti vegyületet az 57, példába» -ismertetett eljárás szerint állítottuk elő 2 mi. tettahídrofuranbats a 25 E) előállítási példa Ö,Ö6O g. (0,15 moll) cím szerinti, vegyületét, 42 μΐ (0,38 mmol) N-metll-morfóiint és a 31. előállítási példa 0.074 g (6,3$ naaof) cim szerinti vegyületét használva, ennek során 0.045 g fehér színű szilárd anyagot: kaptunk (kitermelés; 54%).
!id NMR (CDCI;,): S 8,85 ím, Itt), 8,75 (m, Itt), 8,75 (m. Itt), 8,75 (d, >8,2) Hz, Itt), 8,07 ím, 2tt), 7,95 ís, I H), 7,76 ím, 5H), 7,64 ím:, 2H), 7,54 (m, 2H1, 7,44 ím, 2H), 7,38 (m, 5«),'7,25 (m, IH), 4,88 (s, 2tt), 4,45 (m, IH), 4,05 (m, Itt), 3,69 (dd, >14, 3,09 Hz. Itt),5,23 im, IH), 3,05 <t> 2K), 1,32 (s, 9(1).
ÍR: 3485, 3429, 3279. 3061,2964, 1638, 1543, 1454, 1364, 13)9, 1219. 1072, 81)6, 746 ont
HR MS a €·»,Ν;Ο}8 íMtt'): összegképletre· votiatteöaa: számított: m/e 578,2477 mért: nz/e 578,2491.
A CjsttjsNjO^S-Ö.óttjO összegképletre vonatkozó elemanalízts;
számított: C> 71,42 H% 6,21) N% 7J4 $% 5,45
mért: 71,44 6,16 7,19 5,41
* V *·» Μ «
(í’R^'R^^'S'^l-^-tere-BatiW-ll’-hiárftsl-S’-aaft-i-Mö-roetíW’-aza-S-’-ox-o-S’-(l’'\2”'3”4'”-tetrahWrekl:a«H«~5”4U-peRril|-lM;a353:mld előállítása
A cte szerinú vegyűletet az 58, példában ismertetett eljárás szériát áítete-k eiö 0,023 g (0,26 Möl) iiártteiejckuín-trihidridO'-boráíJít-Kít a 63. példa 0,041 g (0,07 msntdi-cím szerinti vegyületét és 2 ml ecetssvat használva, ennek során 0,024 g fehér sztnö amorf szilárd anyagot kaptunk (kitermelés: 60%).
M NMR (CDCI?): ö 7,88 (s, IH). 7,75 (m,. 3H), 7,42 (ro, 6H), 6,70 (í:, »73 Hz, IH), 0,54 (d, 4-7,28 Hz, ÍH), 6,44 (d, >8,15 Hz, 2H), 6,10 (bt. IH), 5,01 (brs. IH). 4,45 (ro. Hl), 4,05 iro, IH). 5,48 (ro, 2H), 3,24 (í, >5,50 Hz, 2H), 2,80 (tn, 4H), 1,85 (ro, 2H), 1,46 is, OH).
ÍR (HBr): 3450,2072, 1638, 1618, 1501, 1512, 1454, 1509, 1110, 1)34, 1086, 814, 608, 621 cm*.
HR MS a C.\síUJM';5-Q}:S (ΜΗ) összegképletre vonatkozóan: számitte.: m/e 582,2700 mért: -n/e 582,2702,
ŐS, példa í2’R-(2RV5S*)FN-terc-»attÍ42.{2’-fe|draxkr-n:aR-^a-tkí-metÖ-4'-aza~S’-oxo-5’-(i»d«lÍH-4<’-íl)-penttl|-benzamld előállítása
A cte szedte vegyűletet a Sí. példában Ismertetett eljárással állítottuk eió 2.0 rni etettek -fbrmamhfean. a 25E) előállítási példa 100 mg (0,23 romol')· sínt szerinti temekét, a 32. ölsállií&si példa42 mg (0.,26 romol) ciro szedte vegyületét, 32 mg 10,23 romol) HOST-t, 45 mg iO,23 romol) .EDC-t és 0,46 mi í 1,20 roméi) tneáharolnt használva. A nyers maradékot (roeOIérokloridb;m lévő 1,5 térfogati metanol etólészenrel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva Í2 mg <83-94 C olvadásponté) fehér színű szilárd anyagot kqptunk ikitermelés: 9 %)·.
fH NMR (CDCk): 8 7,00 (s, IH), 7.76 (ro, 3H), 7,60-7.23 iro, ÍOH), 7,10 (d, >8,8 Hz, Hl), 6,60 « >8,0 Hz, IH). 5.,99 id, >6,2 Hz, IH), 5,30 (s. IH), 4,53 (ro, ÍH), 4,11 <m. IH), 3,44 (ro, 6H), .3,01 •m. 24H S,40(s, 9H).
A OHjtejCbS Összegképletre vonatkozó eíemamtiizís·:
C% H% 6i% számított: 71,92 6,57 7,40 mért· 72,21 6,72 7,26.
66, példa
-(klitoli»-4”'íi3-pentí5j-ijoza«5íd előállítása
A ciro szedőd vegyűletet a Ól. példában ismertetett sliteteal Hitetek elő a 25E) előállítási példa 100 rog (0,23 mmoi) 2,0 ml dbnedl -teroaro iában lévő cím szerinti termékét. 45 mg (0,26 romol) kísolin.-4-kai'bsí:5Síívat, 32 mg (0,23 rorooi) HÖ'BT-t, 45 mg (0.23 romot) EDC-t és 0.16 ml (1,20 romol) triétsi-arorot használva A nyers maradékot (metíién-kiőridfean lévő 1,5 térfogai?!» metanol eíuálöszerreí lefifiy88 elárasztásos kromatográfiás -eljárással tisztítva 42 w (89-=92 =€ olvadásponté) fehér .színű szilárd anyagot kaptunk (kttersnelés: 32 %}.
!fi NMR (CDClfi: ó 8,59 fi, IH). 8,35 Hl, >7,9 Hz. Ili839 = d. >8,4 Hz, Ifi), 7,93 fi, IH), 7,80-7,71 (m, 4fi), 7.69-7.25 {m, 8H), 7.15 (s, ifi), 6,83 (fi. 7-8,4 Hz, ifi). 5,99 fi, Ifi), 5,85 (s. IH), 4,63 lm. 1 H), 4.21 (m, Ifi), 3,51 (d, 6,2 fiz, 2K), 3,02 (m, 2H), 1.39 fi. 9fi).
A CfifijfiMOfi összegképletre, vonatkozó elemaiiallzls:
C% 11'·',:· számított; 72,76 6,11 7,27 mén: 72,91 6,52 7,36.
07. példa |2<Η-(2’ΚΗ3’8Λ->1-Α:-ίϋΓί-Βη?ίΗ2·12’·)ίΗΐΓθχί-3’-ΐ8ηΗ-2-5ΐ-3ί0 ~níefil-4,-;szís-5’-<sxo-5'-(2í“-ntetíl•-IF’-nttFo-feuiífipeBdlj-heozaorid előáMíiása
A dm szerinti vegyüíetet a 61. példában ismertetett eljárással állítottuk -elő a 25E) -előállítási példa 190 mg (0.23 mmol) 2,0 mEdistodl· tormán·idbars lévő cím szerinti termékéi, 47 mg (0,26 mmol) 2-m.eril-S-nítro-heazoesavat,. 32 tng (0.25 mmol) HOBT-t, 45 mg (0,23 mmel) EDC-t és 0,16 ml (1,20 mmol) rieül-armat kuszaálva. A nyers maradékot (mefilén-kloritRam lévő- l tértögstH metanol s fedőszerrel le(dlyístott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 100 mg (80-81 =<2 olvadásponté 1 fehér -színé, szilárd anyagot kaptunk {kitermelés: 74 %), ’H NMR (CfiCrO: 8 7,89 (s, Ifi), 7,75 ím, 3fi), 7,65-7,25 (m, 9H), 7,10 (d. ,0.9 fiz, ifi), 6,63 (d. .1===8,9 Hz, Ifi), 5,97 (d, »0 fiz. Ifi), 5.87 fi. Ifi), 4,55 (to, Ifi), 4,(1 (m. Ifi), 3,44 (m, >6.3 Hz. 2fi), 3,03 (Ott, »5,3, 10,2 fiz, IH). 2,28 (dd, >13.5,2.S Hz, IK), 2.53 (s, 3H), 1,47 fi, 9H).
A Cí íH^NjOjS összegképletre vonatkozó efemanalizss;
C% fi% N%
számított: 67,67 6,02 7,17
méri: 67.83 5,93 7,05.
12’R-(2,R*3’S'*H-N-iere-Sa^2..(2<-feidrnsl.3!f.ft8ft-2-Mo.metíM’~aza.5’-exo-S’-(3”-n»tF«--6”-nteíR-íend)-peíítRl-benzí5mid előállítása
A elm szerinti vegyüíetet a 61, példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 25E) előállítási péi=da 106 mg (0,23 nunol) 2„Ö m-1 di-nsetií-fonnamkiban lévő cím szerinti termékek 47 mg (0,26 snmo-1) 2-m«tíl-ő-nitro-benzoesíivat, 32 mg (0,23 mmol) HOBT-t„ 45 ing (0,23 füstöl) EDC-Í és 0,16 ml (1.20 mxnoi) ttientoanirtf használva. .A nyers maradékot (metilén-kloridban lévő 1 .térfogaf% metanol eiaáiószerrei lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 102 mg (85-88 :'C olvadásponté) fehér színű szilárd agyagot kaptunk {kitermelés:· 75 %).
;fi NMR (CDCh): 6 8.17 is. Ifi), 8.07 fi, >=8,4 fiz, Ifi), 7,78 (m, 2fi). 7,59-7,2? (m, 10fi), 6.71 (d, .1===8,9 Hz, Ifi), 6,03 Id. J ·6,1 Hz, Ifi). 5,9 (s. IH), 4,52 (m. Ifi), 4,13 ím, Ifi), 5,45 id, 3-6,2 .fiz, 2fi), 3,63 (dd, >15.3. 0,61 fiz. Ifi), 2,0 (dd, >13,3, 3,72 Hz, Ifi), 2,55 fi, 3H), 1,43 fi, OH),
A CyHsjNáá.S összegképletre vonatkozó elemangfizis:
G‘% HU N%
zárakon. 67,6? 6,02 7,1?
nérí. 67,92 6,22 7,02.
69. példa ]2’R-(2yR%3U%bN-tere-Rí!5Íl-2-i2Mddross-3,-ö3R-2-tí-téwt?etíl-4’-aza~5'’-oxo-5’-{í,,--N-(roefiO-índoM^-ÜhpeBtill-benzanttd előállítása.
A cím szerinti vegyüleíet a 6 I példában ismertetett eljárással állítottuk elő a 25E) előállhási példa 100 mg (0,23 romol) 2,0 ml ánnetii-formaiaidban lévő cím szerinti terroéhét, 46 mg (0,26 nunoll NN-roetilvd-karbonsav-indoimt. 32 mg (0,23 ntmoí) HOBT-t, 45 mg (0.23 romol) EDC-t és 0,16 ml (1,20 mtnoil traetii-amiat használva, A nyers maradékot. (metilén-fclorsdbaa lévő 1 térfogatú metanol ektálészemei lefolytatott)· elárasztásos 'kromatográfiás eljárással tisztítva 42 mg (86-89 *€ olvadásponté) fehér színű szilárd anyagot hívtunk (ktíetroelés: 31 U).
‘R NMR (CDGti): δ 7,88 {s, IH), 7,79-7,65 lm. 3H)„ 7,53-6,95 (m, UH), 6,22 (d, 3-6.3 Hz, IH), 5,99%, Hí), 4,67 (ro, IH), 4,1.3 <m, IH). 3,75 (s, 311). 3,51 (m, 2H), 3.03 (ro, 2H), 1,49 <s, 9H).
A CssHssNjOjS összegképletre vonatkozó eíeroanaltzís;
c% H% N%
záratott: 72.51 6,43 7,25
r^ri; 72,63 6,51 7,15.
79. példa [2H)-(27R-63\S-7)í-N-teri.'-Bati{-2-(2,-hidroxí-3’-a3R-2-il-íkMnetil-4’ -szs-S’-oxo-S’-U;*’-«»etil-3”,4”~dshidroxRfeitíl)-pentil(-beitzíímíd eíeálíitása
A óim szerinti vegyületet a 61. példában ismertetett eljárással állítottuk efö a 25E) előállítási példa 100 mg (0,25 mmoii 2,0 ml dtmeíií-fofmaroidban lévő elro szerinti termékét, a 33C) előállítási példa 44 rog (0.26 romol) cím szerinti vegyületét, 32 mg .(0,23 romol) HO8T4, 45 mg (0,23 romol). EDC-í és 0,16 ml (1.20 romol) tnetil-arront használva. A nyers maradékot. íroetiién-klöridban lévé 2,5 térfogatú metanol etólószetrel lefolytatott)· elárasztásos kromatográfiás, eljárással tisztítva 76 ing (121-123 C olvadásponté) lekér színű szilárd anyagét kaptunk (kitermelés:· 58 %).
'H NMR ÍCDC1.0: Ó 7,89 (s, jh), 7,75 (ro, 2H). 7,55-7,22 (ny 10H), 6,85 (6 >7,9.Hz, IH), 6,72 (ro, 2H), 6,6{ <<|, 3-5,7 Hz, IH}, 6,50 (d, .1-9,4 )%, 1H), őj5 (s, 1H), 5,92 (s, 1Hs, 4,51 <ro, iHl, 4,09 (m, 1H), 3,5! (ro.2H), 3.12 idd, .1-13,1, 10 Hz, 1H), 2,8? idd, >U,I, 3,1 Hz, (H), 2,13 (s, 3H), 1,96 (s,9H).
A C> AiráMAS összegképletre vonatkozó elemarotíizis:·
C% 11% N% számított: 69,21 6,54 4,89 mért: 69.48 6,72 4,72, *♦ «
* ♦ Φ* ♦ Φφ
71. példa
I2’R^2’R*3’S*)1-N-tere-Ba.tií-2-í2’-hi'dro^-3',-aaíí-2--«Mb-metÍW’-aza-S’-exo-S’-{3’’·-hldroxl-fentÖ-perstill-besízaarid előállítása
A cint szerinti veavüiete- a 6 f. példában ismerteteti eljárással állítottak elő a 25E-1 előállítási példa 190 mg (()..23 nrorol) 2,0 ml dímetíl-formam-idban lévő etm szerint; termékét, 45 mg (0,26 mtnol) 2-klor-4-amiao-heazoesavat, 32 mg (0,25 msaol) HOBT-t, 45 rag (0,23 rámol) EDC-t és 0,16 ml (1,20 romol) trietjl-smint használva. A. nyers maradékot (roeíilén-klro'idbaít lévő 2 térfegaí% metanol eiuálószetrel lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással .tisztítva 92 sng (102-104 CC olvadásponté) fehér színű szilárd anyagot kaptunk {kitermelés.· 69 %)., !H NMR. (CDCEn S 7,88 (s, 1 H>, 7,77 (ro, 2H), 7,61-7.23 (m, 9H), 6,9$ >7,7 Hz, IH). 6,75 (ro, IH), 6,51 (d,>7,8- Hz, 1H),6,06 (d, 3-6,1 Hz. IH), 5,90 is. IH), 4,51 (ro, Hl), 4,20 (s, 211)..4,12 (m, IH), 3,50 (ar. 21-1), .3,01 (m. 3H), 1,48 <s, 91-1).
Á CO >H:wC1N;íO}S összegképletre vonatkozó elemanalizis:
€% H% N% számított: 66,71. 5,95 7,29 mért: 66,92 5,9? 7,16.
72. példa f2’R”{2’R*53,'8*))»N-ter«i'Batól-2-|2’-feldjresá“3'’'-»aít-2“il-tl«-í»etlM’-aza-5’-oxo-5'-(2'’''’-tHetR-5”-l(MkoKi-foaíí)-penti}f-he»zafn?d előállítása
A ciro szerinti vegyüietet a 61. példában Ismertetett eljárással állítottuk elő a 25E) előállitási példa 190 rag (0,23 romol) 2,0 ml dimeiii-foratamídfean léve cim szerinti termékét, a 298) előállításí példa 47 mg (0,26 romol) -cint szerinti vegyületét,. 32 mg (0,23 nnaot). HÖBT-t, 45 rog (0,23 -onnol) EDC-t és 0,16 rol (1,20 romol) tóetíl-aminl. használva. A nyers maradékot {tnefiléark lóridban lévő 3 foí-fogsbfo metanol eláálöszerrel lefolytatott) eiác&szíásos kromatográfiás eljárással tisztítva 86 mg (104-406 <:C olví-dásponíú) fehér színá szilárd anyagot kaptunk (kitermelés;: 67 %).
NMR íCöCh): δ 7,85 (s, IH), 7,72 (ro, 3H), 7,60-7,22 íro, 9H), 6.92 (t, >7,5 Hz,. ;H), 6,72 (m, IH), 6,50 (ti, .1-7,6 Hz, 1H), 5,96 (s, IH), 5,90 (s, IH). 4,50 (ro, IH), 4,15 (ro, IH), 4,02 (ro, IH), 2,51 (ro, 2H), 3,01 íro, 3H), 2J6 (s, 3H), 1,45 ís, 9H).
A Ü!d(; ?N;QiS összegképletre vonatkozó eleosan&lízis:
(2% H% Nro számított: 71,32 6,7) 7,56 mért: 71,56 6,76 7,52.
73. példa |2’R~(2’R*,-3>S*)|-N-terc-8«til-2-j2*-hídrnxí-3’-»aft-2’íl-ttí>’«K!tíM:’-aza-5’-oxo-5>-(3’í-hl<iroxi-4'’-ítrolno~fe«ií)-peaíílj-b«nzaroid előállítása
A dm szerinti vegyüietet a 61. példába:? Ismertetett eljárással állítottuk elé a 25E) cicáilítáxi példa 160 mg (0,23 ntmol) 2,0 snl dlaxuii-íonnamidóan lévő cím szerinti termékét, 40 mg (0.26 romol) 3“hídmzj-4-amiaü-lxrozoesavas, 52 mg (ö,23 mroedj HOBT-t,. 45 rag (0,23 romol) EDC-; és 0,16 ml (1.20
t. . ..
»* *9 ft ϊ ::%
... ,.
«ϊ másol)· tnetil-reíréü használva. A nyers maradékot (meíílea-kiorfdban lévő 3 tórfogaH-s metanol einálőszerral lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás ellátással tisztítva 45 mg <119-122 CC olvadásponté) fehér szánó sziláid anyagot kaptunk (kítenrelés: 34 %).
'H NMR (COCA): 6 7,91 (s, IH)·, 7,75 (re. 2H), 7,65-7,20 (m, 19H), 6,96 (:, >7,9 Hz, IH), 6,75 (re, IH), 6.55 (fo >7.S Hz, I H). 6,1 (s, IH), 5,95 (s, IH), 4,51 (re, IH), 4.23 is. 2H), 4,12 (m, Hl), 3,52 (re, 2H), 3.,90 (re, 3H), 1,48 is, 9H).
A CjyH-tsNjÖiS összegképletre· vonatkozó elemansítzis:
C% H% N%
számított: 68,92 6.3) 7.53
mért: 6942 6,57 7.32.
Az E .reskeióvázlat a 74. A-L példákban előállított vegyületek szerkezetét mutatja he·.
74. példa
A példa: A:-l)Seí!Zíl-oxs-karbo5iil)~342-íninl>i>,L-ííl:5!3m
Egy 599 ml tértögató lombikban lévő 75 rel viz és 69 rel tlíoxán elégyéhe bevníük 3,0 g 3-(2-tiesiíj-DX-alanmt (op;ikailőg- aktív termék elöádíiásáboz használható E-alaká optikailag aktív- anyagot, amely az Aldrieh vagy SfGMA végtől szerezhető- bet, reajd 5,6 g KjCOj-ot és 2,85 ml karbobenzií-oxi•kiorsdoi adtnnk hozzá. Az elegyet 1 órán á: Intenziven kevertük. (ESOAc/AeOíXCíföCN/Hjö 21:7:7:9 térfogat-arányú elegyével· fefolys-atott) TLC azt mutatta, hogy küreíuíási anyag már nem volt jelen, A vizsgálat üt, nagyobb Rí-értékd terméket jelzett. A díexánt elpárologtattuk, és a vizes feist <75 rel) Et2ö-daí mostuk. A vizes fázist 1150 rei) CHŐCk-nal kevertük, majd 5- reol/1 koosm-ráeiójú sósavval pH=2,ö érték eléréséig ntegsavanyítot'ínk. A kívánt N-(bet5zil-osi-karbonii)-3-(2-tíesdpD,L-aianreí CH;Cl;-nal exte.hátmk. A -szerves fázist elválasztottuk, vízmentes- NajSEA fölöd szárítóitok, szűrtük, nraj.d betöményiíve 5,05 g kívánt H-(befizil-oxi-k;rtboKÍl)-3-(2-6enii)-D,L-slarerÍl.kaptunk (fcíutmelés: 98%).
‘H NMR (309 MHz, CDClj): § 7.3? (m, 5K), 7,(8 (á, >4 Hz, IH), 6,.95 (re, IH), 6.83 (m, !.H),
5,35 (d, >8 Hz. 1 Ml, 54 5- (s, 2H), 4,7 (re. 114). és 3,4 <m, 2H).
® példa: :N-{Benzikoxi-karis<fK:Í)-3-(2-íkred)~L-aíanln-tere-b«til-amld
Egy 590 rel térfogatú lombikban. lévő i 30 rel THF-ba az A példa 8,06 g cím szerinti -vegyüietét, N-(.bes5zil-o-z.i-kaxbond)-3-(2-tienil)O,.t-al'3xiínt vittünk be, Az elegyet 0 53 hőmérsékletre bütötfok. 2 perc alatt 4,23 re) N-msUl--morfoíint, majd 4,04 rei tzobntíl-któf-szémvxésztert adtunk hozzá. Az elegyet 15-20 percen át kevertük, majd 3,74 rel terc-burfl-amint adtunk hozzá, A hűtésre szolgáló fürdőt éltáv<dkották, é$ az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezt követően az-elegyet forgó rendszerű bepárfóbereadezésben betöményitettük, és a maradékot etíl-asetútbaa felvettük. A maradékot sorrendben vízzel, sósavval és telített. NaHCOs-oldatta-l mostuk. A szerves fázist elválasztottak és vízmentes Na^SfX fölök szárítóitok, szűrtük, majd beíöményítve·olajat kaptunk, Az olajat 150 rei forró hexánban- feloldottuk, majd éjszakán ál bdtö»2ekrényben hütve szilárd anyagot kaptunk. A hexánt -dekantáituk, majd száraz állapot eléréséig szárítva szilárd anyagként 9.25 g N-(bonzl:(-oxí-ksrfeorel)-3-(2-tíeföi)-l.-;:lírein-lerc-breil•amtdot kaptunk (kitermelés; 976),).
«>«.♦ %
lH. NMR 1399 MHz, CDC1;); S 7,3? (s, 51M. 7.2 fö, .föd Hz, Hit, 6,95 föd, >4 Hz, 8 Hz, HM, 6,8? fö, W Hz, IH), 5,52 (m, 2H), 5,12 (s, 2H). 4,2? (tn, HM, 3,2? föt, 2H> és |;23 <s, 9H),
C példa: A-íerC'btstii-5-ben2d-nx(”karbonil-(4,5,6,7)-íetrahídrotíeno(3,2-ejps.í-idÍS5,-ő5-N-tere-batil-karfeosamid
Egy 50 mi'térfogatú lombikban tévő 12 tn) IH ,2-irtklör-eíánha a 8 példa 500 mg óim szerinti· vegyületet.. Ν~(60Κ:Μοχ?ΑκώΰΓηΜ~3-Η-6«οίΜ-'0-&1;?%η~ί^-6«6Μ;οο!<1σ5 vittünk be. 2 ml TFA-ot. majd 2' mi dimetoxi-metánt adtunk hozzá. Az elegyet visszaesepegő ható alatt .'forraltuk, miközben 5 percenként TLC útján ellenőriztük a reakciőelegyet. 15 perc múlva a.TLC adatai szerint a kiindulási anyag elfogyott. A kívánt terméket tartalmazó· elegyet leh&töiiük, majd 3,5 g. kHCÖröt és 49 mi íHMCföt tartalmazó- 30 mi vízbe öntöttük. A kívánt terméket elválasztőtölesérbc vittük át, és a szerves lázist elválasztottuk, vízmen?es Ni-föO,; fölött szárítottuk, szűrtök, .majd betöményitve olajat, kaptunk. A terméket 25 g SiCX-oxs 3 térfogásié EíOAe/ÜfHCU eleggyel. lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítottuk. Ennek során 357 mg N-terc---batil-5-bettzti4nxi-ka-iboaii(4,5,6,?)-tefrahi'dtotíeno(3,'2-cjptridin-őS-N-tere-b«til'karboxatnidtít kaptunk (kitermelés: 69%).
Á vísszacsepego hőid alatt. történő forralás 15 perc időtartama a forralás megszüntetéséig, valamint az azonnali feldolgozás nagyeo fontos a meltókreakciók. elkerülése .szempontjából ‘H NMR 090 MHz, 4 DMSO); ö 7.35 (m, 7H), 6,83 ím, 1H), 5,15 (m, 2H), 4,98 (m. .1 H)„ 4.35 f m, 2«), 3,: 9 Cm, 2H.) és I, lö (s, 91M.
M.S.: m/e 372 <M~).
ö példa: jőS-(6R*3aS*»?a8-*)FN-(8enz8-®xi-karbond>-oktafetdrntíé»ep,2-cjpírít8s-ő*N-íere-butíbk»rb«xanud
A. C példa. (10,5 g) cint szerinti vegyületét, N-tere-butíl-5-benzd-oxt-katbomi-(4,5v§..?}-tetrahidrorieno[3,2-clpindm-6S-N~tere-busii-karb»xatnidot és Ϊ05 g meayiségű, szénre (cívist S ?ömeg% Pd katalizátort nagy nyomású hidrogénező tartályban lévé 1109 ml THF és 525 ml EtOH Megyébe vittünk be. Az elegyet 39 *C hőmérsékleten 24 érán át 29,68 MPis nyomású b'idrogéagáz. alatt tartottuk. A reakcióé legyei lekötöttük, s katalizátort szűréssel· éltávolítottuk, majd 29 térfogaf% MeOH-t tartalmazó CKCls-nal mostuk.. A szerves· szűrletet egyesítettük és nyers olajjá .hetöményitettük. Az olajat CiMCM közegben telv-etíük, majd 259 g S6% tölteten 2 térfogaffó MM3H/CI-HCI.; eíaálészenel elárasztásos kromatográfiás eljárással kezeltük. A. kívánt (a termék nagy részét alkotó) cisz-izomert. a kisebb mennyiségű izomerrel szennyezve kaptok. Ezt az. elegyet 1,5 mi metanolban oldva, 20 -ml Ει/3-t és 129 ml hexánt hozzáadva, majd az: elegye! éjszakán át hűtőszekrénybe helyezve áttóstályositettuk. A kapott kristályokat szűrtök, hideg hexánnal mostuk, majd vákuumban szárítva 2,54 g cisz-ízomsr ISS-föRA 3aS-*,7aR.*)j-Nr|bertziÍ-oxi-karbomÍ)-ok.tabidrotienoí3,2-ejpír}<l)n-ö“Nrterc.iK.f:tíl-kaíboxamidot kaptunk (kitermelés·: 24%), :H NMR. (369 MHz, CDCfö: δ ?,3? (s, 5Hp 6,9 és 5,5 (br.sv Mi), 548 för.s, 2H),. 4.22 (m,. 2H),
340 föp IH), 2,87 (m,.5H), 2,48 im, HM, 2,15 (m, 2Hj, 1,70 (m, HM és 1,15· (br.s, 9H), MS: in/e 377 (M' í s.
E példa: }6S-(6R*,5sS*,?aRíí)j-(>ktahidr<ftíe£ioí3?2--5.'(psridín-6-N-rt:rc-biiiJi-karboxanud . ί «··** * v * * ♦♦ ϊ
Fgy IÖO mi térfogatú lombikban íévö 12 mi i: i térfogatarányú CITüN/CÍ-LCO Hegybe a D péiáa
2,4 í g -cftn .szerinti vegyületet, (6S-(6R*,3aS*,7aR*)j-N-(benzil~.oxi-karb<inili-i>ktahídrotienoj3,2-e jpindin-6-N-tem-butil-karboxsmidot vittünk be. Trmretikszííil-jodíti (IMS!) 1,9 mi térfogaiá első részletét hozzáadva az elegye? 10 percen át kevertük. TM$Í (0.04 mi) második részletének hozzáadását is lö perc időtartamú keverés követte. A TMSt (0,48 mi) harmadik részletének hozzáadása után a keverést 30 percen át. folytattuk. (5 térfogat% EtOAc/CH-jClj eiuálőszerrel lefolytatott) TI..C azt mutatta, hogy a kiindulási anyag elfogyott. A reakcióeiegyet 39 ad dietO-éter., 49 ml H.>Ö és 6 ml 1 mól I koncenháoíőjá sósav Hegyével hsgitmbík. A szerves fóxíst elválasztottak és· 15 ad 0,1 mohi koncentrációjú sósavval mostuk. Az egyesített éteres fázisokat eldobtuk, és a vizes mosás során kapott mosóvizet egyesítettük, A vizes fázis pH-iá? telített N'aHCÖj-okiattal 8-ra állítottak be. A vizes fázist 200 mi CHAT közeggel kétszer extraháltak, a szerves fázisokat egyesítettük és vízmentes NísACo fölött szárítottuk. Az oldatot szűrve és betöményítve 1,5 g kívánt (6S46R.*,3Ít5:i’,7aRs<íj-íÁtahídroíleno(3,2-c]p!Adsti”6“N~tere-bibí1-ka:l)ox£ín:slot kaptunk. (kitermelés: 84%).
'H Mt (300 ΜΗζ,ΟΧΜ: δ 6.43 (s, IH),. 3,22 í re. 2H), 2.95 (op <{}·, 2,17 (tn, .311), 2.0 (m. Hí), l.,55<m,2H)és 1,32 is, 9H).
i-ajj) ί·ΕΚ>Η) - -179. iö (25 C hőmérséklet mellett).
F példa: |6S-<6R*3a^*«7a'RM'S*45 ’S-*)J-5-[2-Hldroxf-4-íe»{htiO“3-(be«zoxí-karbeni]i>-atnino-btttill-ókfahidrotienojS^-élpktdia-Ó-N-tere-hnítd-'karboxamhi
Egy 100 mi térfogató lombikban lévő 30 túl etano-iba 1,45 g SE) elOáiiimsi példa szerint kapóit í 146-(1 ’R*<IS-)1-1-(l’-N-<benzil-oxi-karbonii)-atHÍno-2x-(fcítibtjo)-.etü)-oxiráot - (1’R-íΓΚ*. S*)]-!-[i.<-N-(be«zil-oxi-k3rbomi)-oiino-2>-(fenii-tio)-etji'j-oxir^í az alábbi M példa szerint is előállítható - és a75. példa 1,07 g cím szerinti vegyüíetés, (őS-<6R*3^5.*,7áR*)j-oktaÍ5idrodenoP,2-c]pmdin-6-N-ferc-butil-karhrmtxndoí vittünk be, és az Hegyei 60 órán át 65 C hőmérsékletre hevítettük. A teakciőelegyet betöményítve. habat kaptánk, amelyet 4000 pm-es chromatotfon lemezen 1 térfb-gat% íneííttjolí tartalmazó diklőr-.metáa Haáíószerreí tis2titoíttmk, A kivára frakciókat betöményítve 1,8 g kívánt [6S-(óR*,3aS*.7aR*,2vS!,!>3'S*)'|-5-[2-bidroxí-4-ienii-ttO“3-(benzoxi-karbotól.i-amino-btttiíj-ok'tahidrotienof3,2-i: |piridiri-6-N-tere-butd~karb<-s.ami<foí kaptunk- Néhány kezdett frakciót egyesítve 326 tag keveréket kaptunk, amelyet azonos kromatográfiás körülmények. között 2000 ptn-es lemezen .kezeltünk. További 224 mg kívánt (6S-{6R*.3aS*-.7aR*, 2>5*,3,5*)|-5-(.2:“hithoxi-4-fém.l-tk>-3-(benzoxi-k&fbotül)-amino-bur til|-oktahi<lrotien6Í';3x2--C'!piridm-ó-N’terc-htitil-karboxatt5Íáoí kaptunk. A (6S••(6R*.3aS'*,7aR*,2!S*,3’S*).|-5-(2-hidíoxi-4-fembtio-3-<benzoxi-kaíhoníö-aíBmo'bmí.t]-<iktHtidrotie«o(3,2-c}piriá:m-ó~N-tec-butíi-k;uboxajnid teljes kUerateiése 80,5 % volt.
Ti NMR (300 MHz, CDIT): o 7.30 (m, IOH), 5,80' ím, 2H), 5,06 s.A8, 2H). 3,95 (m, 2Í4), 3,42 (m, 2H), 3,17 ím, 3H), 2,90 (m, 2H). 2,-6? (re, IHl 2,56 ím, 1«), 2,48 jm, Hí). 2,3? ím, 2H), 1,06 írt:, 4H), és 1.30 is, OH).
«« 4
G példa: |6S-<óR^?áS* ?»R\rS*yS*)j-5-f2- 5Hdrösl-4-fonil-tio-3-8ín3ne-botr8|-3>ktghidrutien0|3,2~elpsrídi«-tt-N%ere-hai3Í-karhöxamj5d
Egy ΓΟΟ mi térfogatú lombikban lévő 10-10 mi C10C0 és CÍÍ?CN elegyébe az F példa 1,8 g cím szerinti vegyüfetet, [óS-í6R*,3aS*.7aR.’i,,2’'S*',3''S*)]í-5-(2-hidtos.i-4-fenii--{io-3-<benzox!-karlK>j«Í)--s«nino••botílj-oktabidKí!íeno(3,2-c}pirtdin-ő-N'-tere-batil-karboxar«idöt vittünk he. Hozzáadtuk 'TMSi első ·( ϊ Járni j részletet, majd az eiegyet 10 percen át kevertük, TMSi második f:Ö-,72 mi) részfetéssek hozzáadása áfán. is íö percen át folytattuk a keverést. TMSI harmadik Í0.24 tnl) részletének hozzáadása «tan a keverést 15 percen át folytattuk. A reakcióelegyet 40 ml Ft;O hozzáadásával hígítóitok, majd 30 ml 02 moi/'i koncentráctójd HCt és- 60 -ml ifoü elegyébe öntöttük.. Az Et?ö-tartábnu fázist elválasztottuk, és a szerves anyagokat eldobtuk. A vizes fázist íelítet; NáHCOi-olda-ttal meghigoshottak, majd (kétszer 100 ml) €H/3í-> exítahálószerrei extraháltuk, Λ szerves anyagokat elválasztottak, vízmentes NauSO,; fölött szárítottak, szűrtök, majd hetöményitve fehér színű szilára anyagként 1,18 g [6S-<6R*,3aS*,'?aR*,2'S'K,3’S*)j-5-(2-hídroxi-4-fet!ÍI-ti<!--3-amínt!-b«íilj-okiahidrot3C!3on,2-cjpírldiafo-N-tere-ba3:tl-ksfoi?samidoí kaptunk (ki•termelés; 8ó%).
SH NMR (500 MHz, CtX?i:fo S 7.38 <m, 2.H), 7,28- (m, 2H), 7,20 (m, Itt), 6,23 (s, 2H). 3,65 (s, IH), 328 sm. 3H), 2,90 (m, 4H>. 2,70 (m, 2H), 2,58 (m, -IH), 2,43 (m, IH), 2,34 (m, 1H), .2,05 .(m, 4H), i,8Ó(m..3H)és 1,32 %, 91-1).
IRtCHClj; 3430, 3005.2973, 1670, 1514, 1456. 1366és 1090 emÁ
MS: m/e 437 {MA.
li példa; Í6S-<óR*3í$SA,7aR%2,Sft,3’S»f|-2-[2r-Hídres5-A%cfid-tÍ8-metil-4’-aza-S’-«íxo-S’-(2'”-ffi«til--3'’-h5ílf«íxi-fo.níi)-pentÍii-oktaÍ!ÚÍríítíení>P,2-e|pirid!n-6'N-Éerc-batíl-karboxa«j:id
Egy 25 ml térfogatú -lombikban lévő 2 rnl THF-fea a €j példa 40 mg -cim szerinti vegyületét, f6S-íéR*,3-aS*',?á:R*,2’S*,3''S*)j-5’í2-hidroxi-4-ieajl-tjo-3-asnÍm3“fe«a-i}-okt-^tidtofimo[3,2-e}pirídin-6-N•tere-bufcü-ksrfeoxanudot, 04 mg 3-htároxi-2-metd-be3tzoesavat és 12,6 mg HOBT-t vittünk be, és a reakeiőetogyet -10- fo' hőmérsékletre Kötöttük. 18,7 mg DCC hozzáadása «tán az eiegyet szobahőmérsékletre- melegbe ttok. majd 85 órán át kevertük. A reakesőeiegyet 2 mi EbO hozzáadásával Kígítottuk, majd gyapíútbitsjen át Szűrtök, a szörletet betőményítettük, és a kapott maradékot 3 térfogat%- MeOH/CHCiy közeggel 2000 «m-es ehromatotron típusú lemezen előéltük. A kíván- fraketőkat betoményitve 44 mg (6S4.6R.'*,3a-S-*,7aR'*,2’S*)3'S*)l2.-i2.’-tóároxi*3-''-:feití-tfo-mettM'‘-aza-5’-<:,s.<}.5.’.{2''’,}niRil-3”dúár<ÍXÍ-fes2í)-peíföl]-okt;:hidrfoieao(3,2-c]plteifo6-N-ícrí-baíii~kafoox;K-Hdö· kaptunk {kiterrtseiésc 95%).
K példa; {6S-<tt&’<>3aS%7a8.*,2’’S*,3tS*)í-2-i2’-HlároxP3:’-fena’tlo-metll-4’-aza>5MxtoS’-(2”-ínetil-3','’-feidr«xl-fonsl>-pe«-tU}-<>ktafeldr«tl«a«Í3,2-e|:pirídi»-é-N-tere-fe«-ía-karbosantid- metán szalfonsa v sój a
Egy 50 snl térfogatú lombikban lévő 4 ml CH>Ct>, 2 ml CífoCN és 37,5 mi MeSOjH elegyéhez a H példa 330 mg cint-szerinti vegyületét, l'ó-S-í6&*.3aS*,7áR*,2,S*,3,S'*))-2-[2*-brdri>xi-3-’-fenii-tfo-metiM’•aza“5’--.o:xo-S’-(2”-naííÜ-3'’-6idrexx-feníl)-pentii:j-oktafeidfotíe}X3[3,2-cjptrjdín-6-N’terc-bati.l-karboxamidet adtunk míkroliter-fécskettdőböb Az elegy zavarossá vált. A reakcióelegyet I ml CH->Ch-na-i hígítottak, majd Et:;O és hexán hozzáadása után betőményítettük. A keveréket hexánban ultrahanggal kezel-
φ ♦ φ φ β>
tűk, majd két alkalommal betőményitve 385 mg kívánt |6S-{6&'\3aS^7aRM>SM>$-*}]~M2'--hidroxs-3’·· fensl-do-metti'4' -aza-5 ’ -oxo-5 ’ 42 ‘'-metii-3'' -hidroxt-fenilj-jtentil) -oktabidrodesop ,2-e lpirtdin-6-Ν-terc-b«ril-krtrb<íxamid-metánazulföns&v sót kaptunk (kitermelés: 100%).
példa: iéS-(6'R*3aS'*,7aR*',2’'S*^’:B*')|-S-{.2-;kídfexjr4-<eai{-3-(l>eazexj-karboBa)-'amÍRO-b«í8|“ekubfdretieöoÍ3-»2-«lpiridía-6rN-terC’batö-ka!rb<tx»míá
Egy 5Θ ml. térfogatú lombikba» lévő 3 ml manóiba MS reg (az alábbi Λ reakeióvázlat 1-5 lépései szerint előállítható)· pfo-ii^AiRMkí-ii'-Ndbenzd-exí-karbmiiMreréreMMÍénnketdjrexifánt és az £ példa 118 mg cím szerinti vegyületét, [ó:S-(óR*<3aS*,7aR*)j-okiaíádroúea<42,2-e]:piridin-ő“N-terc-bo.til· -karboxatnidOt vittük be enanúomerek «legyeként. Az elegye! 65 :T. hőmérsékletre hevítettük, és 29 órán át ezen a hömémékleten tartottuk. A reakcióelegyet. feetömérsyítetiűk, és a nyom maradékot 2ÖÖ0 pra-es cteotnafoton lemezen 1 téribgat% MeöHCH.CK eluálószerrel tisztává 98 mg [6S-{6R*,3a5.*, ?3R*,2'S*yyR*}}-5-[2-hi<k0Xi.-4-leníl-3 -(Ix:nzoxi“karboníl)-an)jno-bulil3-ókt3hidsotjenoí3,2-c]piriái«-ö-M-rérc-bvdM«reboxaínidos -(kitermelés: 37%) és 199 mg diasztereomer f6S-(bR*3aS* 7eR*,2’S*,3'R*)J-5-(2-hidrt)xi-4-fenil-2-(benzoxi-karbon3n-3j:Eré)o-6ut!lí-oktafeidre!tie:K>(3,2-ejp!ridsn-6-N-íere-butil-kKtboxareidoí kaptunk.
Ha lényegileg tiszta enanöomer [6S-(6R*,3aS*,7aK*):j-oklahtdróti8«o(3,2-e]piridia-Ö-N-terc-butíi•karboxanódot használunk (óS-(é-R*,3aS*.?aR*)):-oktahjdrotieaop.,2.-c.jptridln-6-N--í.ete-butil-karbox&mid enantiomerkevensk helyett, a .(éS-(.6R*,3.aS*, 7aR*,2'Sí!!3’R*í|'5-(24t:idp»xi4-ténií-3-(benzoxt-karbo’tril)-amjao-buüíi-okíahi<hetienof3,2-c]piridin-6-N-terc-butil-katboxamid nagyabb kitermeléssel, állítható elő (lásd a fenti F példát).
K példa: |éS4$RVaSVaRV^M-’R*H>H2“ffidrexf-4.fenib3»anMHO-í>wt«|-oktaIxtdrotteaollkX-cIplrklla-é-íf-tere-bntiS-karboxamid
Egy 25 tnl térfogaid lombikban lévő CíkCN/CI-kCk eiegybe a J példa 85 mg cím szerinti vegyületét, ;(6S-(6-R.*,3aS*.7aR*, 2''S*,3’'R*)l“5-(2-hidroxi-4-íenil-3--(benzosi-karb<}nil>-mnino-b«üi]-oktahkte?íforÍOp,2-c]piridte-6“NfoerC“fcatil-k&rbox&RKíiM: vittük be, 19 perces Időközökben 56 pl, 34 pl és 11. pl TMSl-v adtunk az eiegyhez, és a keverést 1,5 órán át folytattuk. Az elegyet (5 ml) ffoO hozzáadásával hígítottuk, majd i 5 ml I mohi koncentrációjú HCI és 29 ml hfoö elegyéhez öntöttük. A. szerves vegyületeket elválasztottuk és eldobtak. A vizes fázist 39 ml telített NaHCCfo oldattal kezeltük és (2.x 59 ml) CHAfo-nsl extrabáifok, A szerves vegyületeket vízmentes NájSG} földit szárítottuk, szörfök, majd betőményítve olajat k;g<tünk, amelyből 64 mg (óS-{úR^3a$*.?afö*.27S*,3'R*Íj-S-(2-hidr.oxi-4-fenil-3-atnt»o-;butUj-o:kmhtdr<»tieno(3,2-cipíridin-6-N-terc-butil-karboxamid: kristályosodott ki (kitermelés:: 199%).
Ή NMR (WCk): 3 7,2.8 (re, 5H), 6,38 is, I.H), 3,75 (m, IH), 3,32 íre, 2Hs, 5,12 (m, IH), 2,93 (re, 2H), 2.73 (m. 2H), 2.58 (re, 3.H), 2,38 (m, )H), 2,12 (re,.5H), 3,33 (m, 2Hk és l,35 (s,'9H).
L példa: foS-foR*3aSVaR^’S\3’R*)b2-ír-Hidroxk)>-feBÍí-metiM’-aza-5*-ox«)-Ss-(2·’’!’metil~3'”-hldrö.8J-feníl)-pe»rili-oktaítídr»tíe»öi3,2-elpi«-idÍ8r-6-N-<en'-h«tíbkarbexamid ífoy 25 ml térfogatú lombikban lévő 2 ml THF-ba a K. példa 64 súg cím szerimi vegyületét, (6S-(68Λ 3aS*,7aR*,2’S*.3'R*).jb5-(2hidajxi4--fenlh3-:amta©-batilj*oktahidKmeno(3,2-cÍptridin-óN-terc-botil-karboxamidot, 24 mg la 23Cs előállítási példában Ismertetett eljárással elöállitoiíl 3-hidroxi-2~ «X
φ Φ <t <«« > * «
-metíl-benzoesavat és .22 tng ítöBT H2Cm vittünk be·. Az elegyet -lö ;'C hőmérsékletre hútőttük. 3-2 mg DCC-t adtunk hozzá, és az etegyet szobahőmérsékletre. meiegitettük, ezután öö órán át kevertük. A reakcióeiegyet 2 mi Et>0 hozzáadásával higifefttfe, gyapotbetétet át szűrtök, és a szűrietet betőntényiíettük.. A kapott maradékot 2909 um-e» rfaomatottoa: lemezen 1,5 téríbgat% MeCH/CHClj - 4 térfogat%· MeOH/CHClj gradiens mellett «háltuk. A kívánt frakciókat betöményltve 75 mg [6S-(6R.*,.3a$*, 7aR*,2>S*,5'fe*)j-2-j2'>4hdröxi-3’-&fel-íttehl-4'-;jza-5'-tíXö-5’-(2”-n'ebi-2í'-hidK5xs-fettiÍ)“peníd]-ok;ahí<!rotienof.3A-c]ptridm-6-N-terc-butihkarboxarsidot kaptunk (kitermelés'. 8530),
75. példa
l.tS43R*>4:aR*8aR*2A*3'’S’te>I-2-i:2’-HidrQXÍ^Me8M-ti^metlM\azs-5’oxo-S.’-<2”-metÍl-3'’-hidro.si-fett!l)~peB!Íf|-dekaS!íidröizokínolisi-3-hí-ter«-ís»til-karboxamid-metánszíillbnsav só
Ezt a vegyületet a 23. példában ismertetett ellátás szerint állítottuk elő azzal az eltéréssel, hogy-a 6A és kD előállítási példák lépéseit az alábbi (I) lépésben ismertetett módon megváltozattuk, és az eljárést kiegészítettük az alábbi (2) sóképstést tépéssel.
(1) Egy 2 l térfogatú lombikba 509 ml CHjCU-baa lévő 199,6 g Ph3.P-t vittünk be, és az elegyet -70 ;'C hőmérsékieíre hűtöttfik. Az eiegyhez 25 percen keresztül cseppenként (66 mi) dfetil-azido-dikaíboxbás 69 ml TOF-baa készített oldatát adtuk. 25 perc múlva· 45 perc alatt cseppenkém (100 g) N karböbenzii-oxi-t-szem 400 ml TBP-ban lévő oldatát adtuk az eiegyhez, majd 2 óra alatt vízfürdőn hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Az eiegyhez ISO ml IHF-t adtunk. Egy másik lombikban (46 g) tűdéitől i l 'THF-bart készített· oldatát jeges fürdőn 0 aC hőmérsékletre hütőttiík, és részletekben hozzáadott (10 g) Mali-diszperzióval kezelve viszkózus oldatot kaptunk.. 1 óra múlva a nyers laktonoldaíot 29 perc alatt adagé löt ölcsérből cseppenként a tiolátoldathoz adtuk. 12 óra múlva szűréssel fehér csapadékot különítettünk«1. és a xzürőlepényt THF-nal mostuk. Λ szilárd anyagot 4 moVl koncentrációjú NaHSOz és EtOAc elegyében felvettük, elválasztottuk, és· a szerves lazsst sóoldattaí mostuk, szárítottak,. majd betőményítve viszkózus olajként 65 g 2R-2-lsMbenzil--osi-kmbonil)-aminor3-femi-tiO-pn3pánsavat kapumk.
Az eredeti szilárd anyagot a kívánt termék nátriumsöjának tartjuk, Ezért a kitermelés és az. elválasztás lefolytatása javítható azáltal, ha. közvetlenül a aátrfumsót izoláljuk.
A (I6.S7 g, 46,4 mmol) 3&-l-klór-2-oxo-3-N-Cbesnzii-oxi-kaibomí)-3n5Íno-4-feniÍ-tio-bután nyers klór-ketont 1 .1 abszolút EtOH és 290 ml THE efegyéte adtuk, és az oldatot (·76 92 hömérséklétül CQAceton fürdőben Seiiütihtnb, majd 290 ml abszolút «tartóiban (2,63 g, 69,5 mmol) NaBH,:~ot adtunk hozzá 1 órán át eseppenkéní (ennek során a belső hőmérsékletet -75 °C-nál alacsonyabb értéken tartottuk. Az adagolás· követően elvégzett TtC elemzés azt mutatta, hogy a reakció lejátszódott. A reakcióelegyet 390 ml dfelil-éterrcl hígítottuk. inaid a reakciót keverés közben 9,4 mol/I koncentrációjú NaHSOj-oíöat lassú adagolása útján befagyasztottuk, amelynek során, gáz fejlődött. Ezt az elegyet csökkentett nyomáson az ehmoi nagy részének eltávolítása útján betöményhettak, majd vizet adtunk hozzá. A kapott elegyet dietii-éterrel extraháltak.,. és az egyesített szerves fázisokat NaHCÖ3 telheti vizes oldatával és sóoldattaí mostuk, .(vízmentes Ν«ΑΟ.( fölött) szárítottuk, majd betőménytfve 15,7 g piszkosfehér színű szilárd, anyagot kaptunk. Ezt az anyagot (399 ml) forrásban lévő hexánban eldörzsöltük. majd a hexánt óvatosan még
forró állapotban- dekan-táhuk. Ezt a műveletet ÍO alkalommal = (esetenként 500 ml oldószerrel) megismételve 10,35 g prtzkösfehcr színű szilárd anyagot kaptunk (amely'TLC szerint egyetlen tiszta izomer). A bexáno-s .szürletet betöményitve 6 g fehér színű szilárd anyagot kaptánk, amelyet. félretettünk. Az eidörzaö-lr szilárd anyagot 50 mi CHA'E és ő ml hexán «legyével hevítettük és forróit szűrtük. Á tiszta oldatot hagytuk 25 *C hőmérsékletté lehűlni, majd fagyasztószekrénybe- tettük, .A kapott szilárd anyagot szűrtök, -ezután hexánnal mosva 7,15? g fehér színű szilárd anyagot kaptunk. A szőrietet egyesítettük a korábbi hexános szüfiettei és két kis léptékű kísérlet (egyenként 500 mg kiindulási keton) nyers reakeiőtermékéveí, ős az egyesített anyagot SiO; fázison. (CINCI.; tártaimé, 2:1 ™> 1:1 térfogataráttyű hexán/dietil-éier eiuálószerrei) kromatográfiás eljárással kezelve 2,62 g. további terméket kaptunk. A (2S-(2R*,3S*)j-l -kiör-2-iridroxi-3-N-.(betrKtl-<«i-karboTiil)-amino-4-féail-tio-l>utámtak Összesen Í0.51 g tiszta izomerét kaptuk (a savra vonatkoztatott kitermelés: 5ö%>..
«,-/- -63,6C (c~ í, MeÖH).
(2) Sóképzés mi metanol és 30 ml <0-CCL «legyében (3,34 g) |3S-(3R*,4aR*,8aR*,2S-*,3’S*)]-2-{2'-hidroxi-3Méni:l-ti-o-tnerii-4’-aza-5--oxö-5’-(2’','met'!l-3’-hidroxi-feaíi:)-peafiíJrdek^Hdroizokiru>im-3-N-terc-butii-karboxamidot oldottunk, és cseppenként: 10 ml CfECC-bas oldott (596 ntg) metánszalfonsavat adtunk hozzá. lö perc· múlva a reakeióelegyet babbá tömenyhették be. .A nyers sót 5 ml THF-baa telvertük, és keverés közben 175 ml etil-éter és; 25 ml hexán elegyéhez adtuk, ennek során finom s-zuszpenziő képződött. Ezt a .szuszpenzíót fagyasztószekrébyben lekötöttük, hidegen szűrtük, díeűl-éterrsl több- alkalommal mostok, majd vjUtnun^emeacében szárítva fobér -színá porként 3,75 g Í3S-<3R*.4aR* 8aR*,2'S*,3’'S'*}|-24.2'-hi<lroxi-3'-fcoii-síe-meíiM’-^za-5*-oxo-5’-(2’>-ínetii.3'’>4ti(ü-«xi-fenil.)-peatilj:-dekahl(k'öizokinolm-3-N'-t:esc-bufíi-kad>oomld.-mfiUin-rSzültönsav-sót kaptunk.
76, pÓM a
3-iSssz-benzoxi-ldszfi«íl)-i>xs-2-metil-benzrresííy, a (76) képleté vegyület előállítása
706 mg (4,67 mnsoi) J-hidroxi-S-nreíil-benzoesav 30 ml pirkiínbeo lévő hűtött (0 SC hőmérsékletű) kevert oldatához 5 per:: alatt cseppenként. lidom-he.wnefil-diszibzíd Í0,5 ml (10,2; mmol) l,0 mol/1 koncentrációjú oldatát adtuk. 5 pere Időtartamú keverés után egy részletben 3,0 g (5,57 mmol) íetrabenzil· -psro'fczfáiot adtunk hozzá, és a reakeióelegyet 30 perc alatt szobahAfnérsékietre melegítettük. A reakeiöetegyet femuényttetiuk, és & maradékot 200 ml 2,5 η;ο(/( kosemtócléjű sósavoldat ás 200 ml 50:50 térA<g;ű;totoyű etfl-acetáb'hexán elegy között megosztottuk, A fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist két alkalommal etil-aeetáv hexán 50:50 téxfögatarártyu elegyével extrahál tűk. A szerves fázisokat egyesítettük, sóoldaiisl mostuk, majd vízmentes nátrium-szullát fölött szárítottak. A nyers terméket (2 térlogat%· ecetsavat tartalmazó 50-70 térfogat% ettl-aeetát/bexán ehrélószer-gradiens mellett lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 910 mg halványsárga színű ekgaí kaptunk. amely 3-tbisz-benzoxi-.foszfim;l)-o:xi-2-metil-benzoesav (kitermelés: 47%).
*11 NMR ÍCDCU 5 2,49 is, 3H). 5,14 (d, 3-8,60 Hz, 4H),. 7,(0-7,40 (m, UH), 7,48 (d„ >8,09 Hz, iH3, 7,8 í (<;, 0-7,80 Hz, Ül).
♦ *
ÍR (CUCb): 3700-2359 {br.}. 1700:, (457, (382, 1273. 1240, 1(79, 1082, 1034, 1023, 1001,966, 881, 851 cro.7
MS(FD): 4(5 (M , 1001
77, példa
-(btsz-In’szoxi-feszlssiíD-osi-fenüEpestiPí-ílelsabiík'íífeoksíUills-d-M-te'rc-bíslsI-kas-böXiíosjd, a (77) képletö vegyűlet döállitása
A 76. példa 95 súg (0,23 romot? cím. szerinti vegyüfetét, 3-{bisz-feenzoxt-foszfiail)-oxi-2-metil-befizoesavaí, 92 mg (0,23 mmol) [35-{3Κ*,4;ι8.*,8&Ε*.2'S*.3:R*)]-2-[3’<?m»?o-2’-hidroxi-4’-fenii:j'buol'dekahidte?zí>kít?olií5-3-N-(erc-by;01-k:itbösaoikloí [lásd az 18) előállítási példái) és 31 tag (0,23 mmól} ídOBt-t 5 ml vízmentes THF-bm? ísrtsforaző (-10 eC bOsoérsékleíre) hűtött oldatához egy résziéiben 48 mg (0,23 mmol) IXlC-t adtunk. A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 3 napon ál kevertük, majd etil-aeetáttal hígítottuk és gyapjúbetéten kérésztől szűrtök. A kapott szörleter telített ítátrium-harbosár-öldádal kei. aötaibmmel extraháltuk, sőoldaiíal mostuk, tsaid vízmentes ttátriunx-szníinr Kilőtt szárrtotmk. A nyers terméket <2 natt-es lemezen roeíllést-kforidban lévő 2,5-5 $éríbgat% metanol eiaálőszer-gradtesi» melled lefolytatott) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva. 100 mg fehér szirti) habot kaptunk, amely pS-(3R*,4aS*,8aR*,2''S'* 3 'Κ.*}ί-2-ί2'-6ί0ίΌχί-3 •bmzox?-fosxfittilH'xi-ístttil-p«íttí{:i-dBkahÍdroizokmoka-3-N-teí-c-butii-kaiboxaíSíd (kítenneiés·: 5283).
‘H NMR (CDClO: Ő 1,13 is, 9M), 1,14-2,19 iro, I5H), 2,23-2,36 <m, 2H), 2,50-2,70 -(m, 2H), 2,92-3,05 (m, 2H), 3,39-3,59 (m, Hír, 3,89-4,1© (tu, 2H(, 4,52-4,62 (ro, ÍH), 5,03-5,15 tm, 4H), 5,65 (s. IH), 6,62 (d, 3-8,51 Hz, 1H),6,83 (d, >7.60· Hz, IH), 7,92 (t >8,10 Hz, Hl).
IR(CHCh): 3690, 3609-3100 (lm.}, 5009, 2929, 2866, 1672, 1605, 1513, 1456, 1363, 1.277, 1239, 1182,1037, 1023, 1001,967,389 em'í
MS (FD): m-'c 796 (M\ 190).
A C.KHssNsO?Fs összegképletre vonatkozó elensanaljzís;·
C% SA
számított: 69,41 7,34 5.2
mért: 69,57 7,33 5.2í
78, példa pS-(3R^4aR%8aR^2’S*3’»*H>^í2’*«iarexi-y-fe««-mtiM’-aza-S’--os.a-SM2,’-meta-3·’’-hidFaxt-feull^pentiO-déknhtidrolxnkmnlln-S-N-terc-bulil-karbosamid-S'Mihidmgén-foazfál;
•a (7'8) képk-tá vegyűlet előátiiíásts
A 77. példa 86 mg (9,108 mmol) cím szerbit? vegyufeíének {3S-í3R*,.4aR*,8a:R.*,2'S’i!,3<R*}f-2-|2'-hi4.roai-3-''-fenti--metii-4’-aza’5’-0xa-5:’-í2'’'-mettb3-'”-íbtsZ-beH2ox.i-fosztinilR>Xí-feníij-pen!Íif -dekahídro?zok?noi?s-3-N-texc-butti-karboxasttídnak és 23 tng 10 tőraeg%-os rstiiádúiroísxés katalizátornak 16 ml metanolban lévő Hegyét 1 órán át kevertük a légköri nvsxnásnáfc megfelelő hídrogstsamtoszfera alatt. A reakciőelegyet ceiiteít keresztül szűrtük, majd hetöményitve 61 mg fehér sxírsir szilárd -anyagot k&pteök, amely |'.3,S.-í3R*,4aR*,8aR*,2:'S*,3-’R*.l]’2’í2'<-hidröxi-3.'-femi-nietiM!-aza-5'-os&-.S’-(2”-metil-3'*'*·* * φ «.« φ « *·φ •lnikoxi-fön!Í)-peíítili-d«kab3drftíZ<5kiix)Í5n-2-N'tes=e-buid-kzíbi>e=H-nd-5’:-dlhsdrogen-lbszl65 (kűennelés: 96%).
Ή NMR. (metanoM,): 6 1.32 (s. 9H)„ 1,33-2,21 (tn, 14H), 2,60-2,75 int, IH), 3,18-3.49 (ra. 5H). 3,56-3.70 (rn„ Hl), 3,95-4,35 (ra, 3H), 5,47 is, IH). 6,71 id, .(==7,.76 Hz, IH), ?x02 (t >8.24 Hz. 11-11, 7,15-7,35 <m, 5H>, 7,40 (d. .(==8,18 Hz, IH),
IR (kEr): 5800-2400 (br.). 1673, 1545, 1456, 1395,1368, 1222. i185, 1077, 942, 857, 792 cm’1.
MS (RAS): tme 616.3 (M\ 100).
79. példa
13S-Ó3RA4aRA8aRS:,2’S:''t,3S'ft)|-2-{2í-O(dröxi'-d’-fs?nil-iH)-resetíl-4’-aza-5’-<íxí!-5--(2'’-melil-3”-(i}isz-4)«»»>xWm>%Rttit>üsj-ieáili-pee(il:|-ád(aMdr&úokí»etta-3-N-(ere-butii-ksrboxamid. a < 79) Itéplető vegyűlet előd listása
A 76. példa 478 mg (1,16 mmöl)· cím szerinti vegydlétét, 3-(biszd:enz<!Xi-ib»zt:nd)-í:xl-2-nietd·· -benzoesavat,. 500 mg (1.16 mmoi} {5S-(5RA4aR.*8aR’',2'S'*,5'S’í:)l-2-{8’-amino-2'-hídrÍ>xs-4’-ífenj|)-tio)-hutil-déssá}:iáfo=ízökmob-a-3-N-terc-batií-karix}xamídot. (lásd többek közöd a 8(3) elöállíiásl példát vagy a 8Á) és 813) előállítási példák 75. példában ismertetett változóival módosíKUí 80) előállítási jXiidái), 352 mg 13.48 mmoi) trietil-rnaim és (66 mg (1, 23 mmoi) HO8t~t -8 inl vízmentes THF-ban tartalmazó (0 CC hőmérsékleire) bötött, keveri oldathoz egy adagban 254 mg (I,23 m.moí) DCC-t adtunk. A reakeióeiegyet éjszakán át swb&bőmérsékkíea -kevertük, mtyd hetőméayftetíak, a maradékot etil-acetátban felvettük és gyspotbetéten keresztül .szűrtök. A kapott szőrietet telített nátrium-karbonát-oldattal két alkalommal extraháltak, sboldattal mostuk, majd vízmentes aánríura-szoífát fölött szárítottuk. A nyers terméket (6 nmt-es lemezen 30 térfogaivá ető-aeetávhexán. elaálószsr-gradiens mellett iotölyótots) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 644 mg fehér szinti habot-kaptunk, .amely [3S-.(3.R*,4aR.*.gaR.*^'S*3’S*)j-2- (z’-bidrüsi-s'-lbnil-liö-ntetil-d'-aza-S; -oxa-S'-jd’ ’-ssitd-3!’-ib;sz-benzoxi-íbszfiaii)-oxí-tenlippemiR-dek^üdrt«zókisolb-3-N-terc-buti:l-karfeoxamid (kitermelés: 6776).
Ή NMR (CDCR): 3 1,04 (s,9H), 1,15-2,61 ón, 191-1):, 2,89-3,00 (m, IH). 3,39-3,50 (m, IH), 3,67 is, Hl). 3,75-3,85 (m, ÍH), 4,03-4,15 (m,. IH), 4,43-4,58 (m. IH), 5,00-5,20 (ra, 4H), 5,4? (s. Hí), 7,10-7,55 tm, I9H).
ÍR íCHCld: 3600-3150 (br.), 3010, 2975, 2929, 2867. 1670, 1517, 1457, 1440, 1368, 1277, 1239, 1082, 1035, 1025, 1000 068, 879
MS (RAS): m/e 828,4 ;M. . 100).
A C-fcHísNrO-SiPf összegképletre vonatkozó e=lemanalí2i=s: (.% H8á N% S%
számított: 6i 5,73 7.06 5,07 3,8'
mér·; 6: 8.56 7,29 4,82
81). példa
I3S-(3R*,4aR*,MtRA2’SA3>SMl-2-i2,-Hid!-»x£-3’-íéí6R-tfö-metil-4,-3zs-5’-oxa-5’-i2'',-n5etil~ -3”~lt-idre.ss-fe»a)-peatti(-<lekafeM}r©iznktH»iííS-3~N-terc-btJtiMsarh«xaaúd-3”-dth(árogéR-foszfát-istdrokloríd, a (80) képletű vegyűlet előállításit
X *« *
RIO
A 79, példa 505 mg (0,61 mmol) cím szerinti vegyiiletéi, pS-(3R*,4aR*,SaR*,2’S*3‘S*)]-2-(2' -hid«sxj-3'-íenii-tiű-söett{-4'-aza-5,-oxa-5’-(2’'-}ttetil-3’'-Cl>iszrfeenzoxi-íbszfínll,|-oxi-lbtttlj-pet5tiO-deka·kidtofeokinoíixí-S-N-tffirc-batíl-karfeoxwidot és 500 mg 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort 20 ml metanolban tartalmazó «legyet 24 órán át légköri nyomású hídrogénattnosztéra alatt kevertük, A reakcióelegyet. célkén keresztül szőrűik, majd beíötnényítve 380 mg nyers terméket kaptunk,. amit (40 x 10 em mérető, VVaters Nova Pack €18 RC'M típusú oszlopon lefolytatott) HPLC eljárással tisztítottunk. Az alkalmazott paraméterek a következők voltak.; ántmlást sebesség; 40 mkperc, etólószer.: 45 térfogad (1 töx»e.g% sósavat tartalmazó) víz,. 1 5 térfogaié* acetontó! és 40 térfogatéi metanol. A tisztítás során 250 mg fobér színit habot kaptánk,.amely {35-(3R*,4aR'*,8aR*.2’S*,3'S*)i-2.-|2:’-hidr©xt-3-'’-foniHio-tnetli-4'*•az35‘“OKa-5’-(2”>netil-3'’-&l<koxi-fem0-f>estii'J~dekah;idn:ózok«ioím--3-N-terc-fentil'kari>oxas«d;-5,'-díhídrogén-foszfát-hídrokforíd (kitermelés: 5854), !H MMR (metanol^): e 1,10-2,30 (m, 25H), 239 3, 5H), 2,95-335 (m, 4H), 3,90-4,25 (m, 3H), 7,15-7,50 fm, 8H), 7,99(s, IH).
ÍR (KBr): 3700-2100 (br,.), 1674, 1.547, 1454, 1440, 1395, 1368, 12-41, 1182, 1074, 1025, 966, 867 cnf’,.
MS (FAB): nv'e «483 (MÁI, 180).
A €«ÍÍ4í:NjO.)S:jCI|F5 összegképletre vonatkozó eíemanaiizb:
C% H% N%
számüoit: 55,57 734 5,83
mért: 53,44 6,76 5,84,
81, példa
3-ÍAeetd)-híároxí-2-n5etd-besrzoesav, a (Sí) képletö vegyület előállítása
3,06 :g (30 mmol) ecetsavanbidrid és 1,55 g (10 mmol) 3-hidroxi-2-!netílA»enaoesav heterogén eíegyábez I csepp tömény kénsavat adtunk. Az elegyet 2 percen át intenziven hevítettük, majd 14 mi hideg vízbe öntöttük. A kapott csapadékot vákuumszürés útién -összegyűjtöttük, vízzel két alkalommal mostuk, majd éjszakán át vákuumkemencében szárítottuk, 20 térfogaték etil-aeetátthexán 7 ml térfogatú «legyéből álkristáiyosllva 595 mg fobér színű szilárd anyagot kaptunk, ami 3-íaeetii}~hidraxi-2-meti:l-benzoesav (kitermelés: 3175).
IR (CHCb); 3700-2300 (in ), .1765, 1688, 1460, 1404, 1372. 1299, 1273, 1172, 1081, 1041, 1012, 953,915,865, 823 cmÁ
MS{.FD): m/e 194 (MÁ 100).
82. példa
ρ.8-{3ΚΜ»^%8»»Μ’5*3γα*)Ι·>2~ί2’-Η10ί-β4ΐ-3Μ«»ΙΙ-ηϊδίΙΜ'-8Ζ8-5’-<ηχΛ-5:*-|ΓΑίη«5ΜΜ·· -fooelíl)-hld!Oxl-fensl|-pes5ld|-dekahidreizölóaolln-3-N~terc-b«líl-karh<sxaníiíL a (82) képletö vegyidet. előállítása
A 81. példa 34 tpg (Ö, 174 tntnol) cím szerinti vegyületét, 3-(acetll)-hidroxí-2-ríteri.l“beszoesavat, 70 mg (0,174 mmob (3S~(3R*,4aR*8aR*,2,S-*3'R*))-2-(3’-aminO“2’-hidroxi-4‘-foniibbutjlj-dekabidro:izo· * « «««
ΙΟΙ kino-UR-.?-N--tetx;..bm:{j..karbox8Hsidot és 24 rag (0,174 tjnnel) HOSt-í 3 ml vízmentes THF-bint tartalmazó (- í 0- ‘ C hőmérsékletre) hűtött keveri oldathoz egy részletben 3-6 mg 19, ΐ 74 tmaol ? DCC-t adtunk. A maketóelegyet két napon át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-aeetátfai hígítottuk és gyapotbetéten á-t szűrtük. A kapott szürieiet !! alkalommal telített nátrium-karbonát-oldattal és sooidattal extcalxáitak, majd vízmentes náöium-szuHár tóiéit szárítottak. A nyers terméket fi nxm-es lemezen metilén-kloridban lévé 9-5 térfogatét· metanol eiuálöszer-gradiens mellett lefolytatott) radiális kre-mtografiás eljárással tisztítva 65 mg fehér színű habot kaptunk, ami (.5S-f.5R*,4aR*,SaR*,2*S*.3<R*)J-2-{2'-htőroxi-3'-focil--metíi-4'-aza-5?-oxa-5’-[2”-ovetil-3”-(acet!Í)'fodrosi-fos61j-pe«tlU-tfokahidreizekir:oÍH:-3-N-!eí-c-ís.sti!-karboxamid (kitermelés: -65%).
Ή NMR (CDCi,): δ 1,15 <s, 9H), 1,16-2,.57 (m, 2 Π1), 2,50-2.70 (m, 2H). 2,93-3,05 (m, 2H), 3,39-3.50 (m, IH). 3,99-4,1© (m, IH), 4,.5-3-4,64 (ra, IH), 3,99-4,10 (m, IH), 4,53-4,64 (m, l.H), 5,69 (s, IH), 6.64 (d, 6-8,45 Hz, IH), 6,91 (d. 3-7,4? Hz, 1H). 7,09 (d. .1-7,5? Hz, 1H), 7,; 1 (t, >7,75 Hz, IH), 7,1.9-7,40 (m, SH).
ÍR (CHCI)): .5-700-3 HXIfbr.), 3009,2929,2365. 1762. 16-71, 1604, 1.5 14, {455, 1394, 1368, 1303, 1277, 1175, 1121. 1082, 1047,910.^1
MS (Főt: m/e 578 tM , Í09).
83, példa
13S-(3RA4aR^,
-íaeetíí)-3iídr«xi-íen5l|-pestii)-dekabídí’0í?,oid»olíH-3-N-tere-bHtií-karbífxamid-meláííszstlfímsav-só, a (83) képleíd vegyűiet előállítása
A 82, példa 35 mg (0,061 mmol) cim -szerinti vegyületét, [3S-(3RM3R*,SaR*.2’S-*,3' R*)j-2-(2s-bjd?osi-3’-feail~jnet-j{-4’-aza~5’-oxa-.S’ ·;(2' ’ metíl-J”-lacetill-hidroxi-fotidí· pensiíl-dékahídroizoktnoiin-S-N-terc-butil-karbosamkfot 2 ml vízmentes metiién-klorrdban tartalmazó hideg (ö UC hőmérsékletű) oldathoz cseppenként metilén-klond raeláítszulfottsavban készített 0,5 mol/'l koncentrációjú oldatának 128 5:1 térfogatú (0,064 mmol) mennyiségét adtak. A kapott teaketóeiegyet csökkentett (153-26? Pa) nyomáson száraz állapot eléréséig beíö-ményitve 4ó,5 mg (nyers) -világossárga színű habot kaptunk, ami [35• QRMaR*, SaR*,2’S'*3'R*)]-2-|:2’-hidro.xi-3 7.fea.e'l..ín«ói-4'-aza-5’-oxa-5’-[2”-raetí.í-3>,-(acetil)-hidroxt-lénil|-penti{|-dekahi£k-ojzokf«o.l.ín-5-N-terc-bu-til-karfe©xtm5id-metánszulfonsav-sí> (kitermelés: 98%).
84. példa, a (84) képleté vegyűiet előállítása í ,5 g N-öoc-á-do-L-protíftí (gyártó- eég:: Sigma) 3 ml metanolban oldottunk, és jeges ftirdőbén 9 *C hőmérsékletre hüfosíük. Egy klitSti lombikban 5,.8 g OXON£ kereskedelmi nevű terméket oldottunk 5 m-í vízben, majd- cseppenként a reakcióelégyhez adtuk. 30 pere múlva- a reakcióelegyet. hagytok szobahőtnéraéktetre melegedni, éjszakán át kevertük, -majd CHQMikO eleg-gyel bigitottt-k, elválasztottuk, és. (3 x 100 ml) -CHCi?.-öal extraháltak. A szerves feisokat egyeAíe-siik, vízmentes nátriura-szu-ltát fokitt szári tötiuL xöajd vákuumban betömésyhve fehér színű szilárd anyag alakjában 700 tng lenti képiét szerinti vegyületet kaptunk (kitermelés; 4176).
*·* « «
102
85« példa, a (85) képletü vegyötet előállítása
A 84. példa szerinti vegyűletet és (3S-(3R74aR,Íi,SgR*5 2'$*.3'S*jj-2-pAatttjno-2’-hkfcoxt-4'·· -(femÍHioí-butil-d-eka?udr<nzokíxsi>te-3-N-terc-hufi}“kari>oxamidot a 73. példában ismertetett -eljáráshoz ttasonfó módon. összekapcsoltuk. A nyers terméket (3 iéribg&tH MeOHCCH-jClj eíuálószerreí. lefolytatott) elárasztásos -kromatográfiás eljárással tisztítva 40 reg kívánt terméket kaptunk (kitermelés: 51%)..
Só. példa, a (86) képletű vegyület: elóállitása rúg 85. példa szerinti vegySíetet 1 tál ClRCb-bíre oldottunk és I. rei ttstiuor-eceisavval kezeltünk. A reakeióeíegyet 30 percen át szobahőmérsékleten tartottuk., majd vákuumban betöreényitve a (86) képlett: vegyűletet kaptuk, arat (38-{3R*, 4aR*,8ak*.2‘S*.3'SfofoAfoi-foMűdroxi-fo’-(éml-íio-metiM’-aza-5 ’-oxo-5' -(tiazolm-4'' - il-1* ‘-dioxtd)-pemí ipdéfoifodroizekinolirí- l-N-terc-butii-karboxatnid.
Pandex 11%,244 ngdni.
87. példa, a· (87) képletű vegyidet előállítása
3-katbonsav-dofént (gyártó cég: Aldrieh) és (3S.-(5R*,4aR*, 8&R*;2.,'S*.3’R’i,)j’2-í3AaminO’2>-hídroxM’-foylj-feutif-d^cráárkoízokínotímA-N-tere-buttl-ferboxasdáot a 77. példában ismertetett eljárás szerint osszekapcsoittittk. A nyers -terméket (2 térfbgat%: MeOEbCifoCb eluáíószetr&l lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 71) g (87) képletü vegyűletet kaptunk, ami (3S-{3RA4aR*,8aR*',2>S*t3’R*}j-2-(2''lddfoxi-3'-k:tHl--mő.tlM’-aza.5>jso-5'“(tjetto-3,’-íi)-pent5l]-dekahidroizíjkitKsím-J-N-tcrc-butil-karlroxamid í kitermelés: 63%).
Pandex 1C5& -- 25% 100;) :;gfod esetén.
88. példa, a (88) kepletu vegyület előállítása
3-fcarhonsav-íetratóráotioféa- 1,1 -díoxtdot és I3S-(3R*, 4aR*.8aR.*,2’S*,3’R;*)j-2-(3 '-erafoo-2 -htdxo:xí-4’-.fenil}-baül-dekafeidroíz«>kíöi>}sB-3-N-terc-buttl-kafhax'aíntdot a 77. példában Ismertetett eljárással összekapcsoltunk. A nyers terméket (3 íérfognriA MeOH/CHsCI2 eíuálószerreí lefolytatott) elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítva 50 mg (88) képlett) vegyűfetel, {3S(3R*,4aR*,8aR*.2'S-*3’'R*}j-2-p‘-:ddroxi-3'-fottd-0iettl~4’-aza-S '-yxo-5’-(5etrahidrotte!x>-3 ’ 'dl-1 ”, 1 ’ ’-dfoxidí-penbi l-de-kahidrolzokreoliri-l-N’terc-btttli-karboxamidot kaptunk d&sztsreorner izomerek «legyeként, (kitermelés: 4271,).
Pandex 1C\Ö ·- 28% 20 agrinl esetén,
89. példa, a (M) képletű vegyület előállítása l-karbonsav-tettahidrtfttrtí&t-lA-dioxsdol és |6S-(óR*, 3aS*,7aR:ií.2'8*,?'S'i<)j-5-[2’-hiáR;xi-4?-fentl-íio-3-{bensoxt-katborál)-.tóno-buklj-okt^sidrotjeno(3,2-cjpitidin,-ő-N-terc-huíil-teboxÍjmidoí a 74G és lí példákban ismertetett eljárással összekapcsoltunk. A nyers terméket (3-4 térfogat%· MeOli/CrijCk e'luálószerrei (cfolytaíeíi) elárasztásos kromatográfiás eijárásssi tisztítva 30 rag (68•<óR*,3aS*,7aR*,2''S*.3,S*)j-242,-fiidroxi-3’-fenü4tíO-met:4-4’-aza-5!-oxo-5>-{tetrahídr'ofieao.-3'’-5l-1'\r’-dráxsdl-ptmtüj-oktafeidrotieaóCJ^-cjpiridtn-ó-N-tejc-bBtii-kaEboxamidot kaptunk & diasztereomer izomerek Hegyeként.(kitériné-fes: S?%>.
Í'£M IC'K 93 omold
P;mdes 17%0,5 ng/ml (0,9).
« ¥ Hí * ♦ X *.♦ # * * x * * ♦ * * ·» «* * ♦'·♦♦ *» * x o3
90. példa, a (9Ű) képletű vegyűlet előállítása
5-Metíl··;· -isítrfeossav-ílofeEt ős (3S-(3R*,4aR*,-8aR*,2’S*, 323^-1-2-13'-zmmo-z’-hkhoxj-dv -(fer?il)-tioj’buti.l-d«k:íhKlroizokino-lia-3-N-tere-butil-katboxamidot a 79. példában ismertetett eljárással ^szekapcsoitunk, ennek -során 39 mg í9ö) képletei vegyületet kaptunk, ami [3S-|5R:i',4aR>*,3£íR.‘it,2’Siií,3’S's}3'2-(2'--h:i;lroxi-3’-iéíútetio-H!eíil-4''--fsza-5’-0xi)..5'..p'>-metel-rietre-2’'-!ll“ -pentrij-deköhidíoízokínoirs-S-N-terc-btttil-karboxa-mid (kitermelés; ?ö%).
91. példa, a (91) képletű vegyűlet eíöálh'fása '9.5 mg (oS-t6R*,?aS* 7aR*.2'S*,3'R*}i·2-{2’-indáéi-3'-fvmí-meril-4'-aza-5'>-οχο-ό’-ρζ-',^ρρ -3'’-hiíteoxi-fonrl)-pemiij-okíabi<botieutf(3,2-e |pmdm-6-N-terc-hulibkatboxamjdoi (lásd többek között a 24, L példában; 2 ml metanolban okiedtmk. Egy másik lontfetkban 51 mg Ο.ΧΟΝΕ- kereskedelmi nevű terméket oldottunk I tts 1 vízben, majd a-2 eted lombik tartalmához adtuk. 6 óra időtartamú keverés után az O-XONE kereskedehni nevű termék további (17 mg tömegét részletét adtak a teako-ióeleayhez, majd 42 óráit át kevertük. Ezt követéep a reakeióelegyet ClECte-nak hígítottuk és vízzel mostuk, A szerves fázist vízmentes nábium-szulfát íeiött szárítósok, szűrtök, majd betőményitettük. A nyers lenméket (i000 pm-es lemezen 3-9 térfogat?) MeOHíQlsCI- eluálószerrel lefolytatod) radiális kromatográfiás eljárással tisztítva 5 mg [6S-(6R*,3aX*.7.aR*,2’$*, 3’R*)]-2-|2,'-hidroxtl-3y-fetül-Úo-meti1-4’-aza-5'-oso-5>-(2”-metíl-3”-bidfosi- tetálj-pöritój-okiakjdroííenoí 3,2-elplridin-l,l-dloxíd-6 -N-törc-b5.:til-karbí)xaroidoí kaptunk.
92. példa, a (92) képletű vegyűlet előállítása
A (92) képleté vegyületet, :[3S-(3RA4aR:')‘,8aRiS,2fe*,3-R*})-2-í2>--h!droxl-3’--(4'”dhior}-feaíb -me«i-4<-aza-5,-.C(xo.-5'-(2;’-n3etd-3'’-biúro-si-í«ml):-peatíí}-áska}iidroizoki-aolia'-.5-N--terC“butite -karbo-samídot a 23. példában ismertetett eljárás szerint álliioitíik eiö azzal az eltéréssel, hogy a 8 A > előállítási példában a tiofeeolt 4-8«or--ttofeno!Iál helyettesítettük,
A kapott terméket a KA! előállítási példa termékével: analóg .módon használtok íel a 23. példa szerinti eljárásban.
93. példa, a (93} képletű vegyűlet ekiálísí ás a
A (93) képlett! vegyületeí, [3'S-(3.R*,4.aR*,SaR* 2’S*,3'R*}í-2-12’-hitfaOsi-.3’-(4'’’-ffoej-pfeibbo-í-xfel-4?-3zn,5--oxo-5’-(2’-!netil-5“hfdroxi-fesii)-pentilí-dek;d(ldro!zekirsí?lin-3-N-íoro-b«tib -kaíboxanttd-melúttszu-lfonsav-sőt a 75. példa (2, lépes) szerint! eljárással állítottuk elő.
A fentiek értelmében a találmány szerinti vegyúietek hasznosak HÍV proteáz gátlásában, amely vírusos komponens tetmeíésével és beépülésével kapcsolatos enzim.
A leírásban a „hatásos mennyiség” kifejezésen az ti; általános képleté vegyölet vagy gyógyászatilag elfogadható sója olyan mennyiségét értjük, amely hatásos a HÍV proteáz által közvetíteti vírusos komponens termelésének és beépülésének gátlása tekintetében. A találmány értelmében íerápiás vagy gátló hatás elérésére beadott vegyűlet dózisát természetesen a konkrét körülmények alapján határozzuk meg., amelyek többek között a. beadott vegyűlet a beadás módja, a kezelt betegség és a- beteg állapota. A napi (egyetlen adagban vagy több -alkafotwal beadott) dózis I kg testtömegre vonatkoztatva 0,91 -.59 mg ta-
* :♦ # Χ»« láhnány szerinti vegyület Előnyös napi dózisok általában- 0,05 mg/ky-20 reg/kg, reég .előnyösebben 0,1 mg/kg--(0r-?to.kg.
A találmány szerinti vegyületek különböző módon adhatók be, beleértve az orális. fokíálls, transzdenaális, szuhkfoáo, intmvéoás, i-ntmnaazkukirís és itítranszális-beadást. A találmány szerion vegyít leteket a beadást megelőzően előnyösen fonredáljuk. A találmány egyik kivltsG alakja ezért gyógyászati készítmény, amely (1) általános képletö vegyidet vagy győgyászatiíag elfogadható sója hatásos mennyiségét tattaraazza gyógyászati-bg elfogadható hotdóző, igy hígító vagy kötőanyag medert.
A hatóanyag a fermulálás -össztömegére vonatkoztatva előnyösen ö,. 1-99,9 %. A „gyógyászati lag elfogadható” kifejezésen azt értjük, hogy a hordozó - a higho vagy kötőanyag- a fomaxiáiás egyéb alkotófészeivef összeférhető, továbbá nem káros- a betegre nézve.
Λ találmány -szerűn! vegyületekböl gyógyászati készítményeket elödlliíhaítrek Is.reert eljárásokkal szokásos és könnyed hozzáférhető alkotórészeket használva Λ -találmány szerinti készítmények előállítása során a hatóanyagot általában hordozóval- kevertük vagy hígítjuk vagy hordozóba óerkeljuk, amely lehet kapszula, íasak. papír vagy egyéb alkalmas tartó. Ha a hordozó egyúttal hi'gi'tószer, az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag számára -hordozó- vagy kötőanyagként vagy vivőközegként szolgál. így a készítmények többek között lehetnek: tahletta, pirula, por. ostya, ehxfo szaszpenzió, emulzió. oldat, .szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), (10 tömeg%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó} kenőcs, lágy és kemény zselatinkapszala, kúp, sfoekfolható steril óidat vagy steril csomagolású por.
A következő formuláíás-i pékfok csupán szemléltetésül szolgálnak és nem korlátozzák a találmány oltalmi kőrét, A „hatóanyag” kifejezés ti) általános képtó vegyületet vagy annak gyógyászaftiag elfogadható sóját jelsah.
I. formai álás
Kemény zselatinkapszalákat állítunk, elő a következő alkofosészekböi:
hatóanyag keményítő, szárított magnézium-sztearái összesen:
menny iség (mg/kapszula) 250 2Ö0
469
2. fermtríálás
Tablettákat áiltomk -sió az alábbi alkotórészekből:
mennyiség img/fohierta.l hatóanyag cellulóz, mikrokristályos szílícmm-diox.id (habosított? sztearinsav
Összesen:
250
400 döf
A komponenseké? összekevetjük és egyenként·. 665 tng tömegű tablettákká sajtoljuk..
3. fornisiálás
A következő komponenseket tartai?nazó aeroszol oldatot állítjuk elő:
tömegrész **«·
hatóanyag metanol típusú védőanyag íklőr-dilluor-tnetás) Összesen:
0,25
25,75
74.00
100,00
A hafósnyago; etanollai éfk-evetjük, és .a kapott elegyet a 22 típusé vivőanyag egy részéhez adjuk, 30 <;C hőmérsékletre Imijük és átvesszük a töltőberendezésbe. Ezután a kívánt mennyiségű elegyet rozsdamentes acél anyagú tiiOályba iőhjílk, és a vivöaoyag maradék részével hígítjuk. Ezután a tartályra felszereljük az adagolószelepet
4. forma látás
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő-nődön:
ítiennyiség (rag/tabletta) hatóanyag keményítő mikrokristályos eeilolőz polifvinii-ptnolídon) {10 tőüiég%-<ts vizes oklsí) nálrjum-karboxt-meíd-keményfey magnéziunx-sztearái taíkutn
Összesen:
Í5Ö
A hatóanyagot, a kemény itat és a eeiiídőzí:354 μη?: lyukbőségü szitán átszitáljuk és alaposan összekeverjük. A p<4ó vmö-uirroíidoíö-t tartalmazó vizes oldatot a kapóit porral elkeverjük, és a keverékei 1,41 mm iyakhőségü szitás áréocsájöük. Az így előállított .granulátumot 50 :'C hőtnérsékleren .szárítjuk és 1,00 mm ivakböségű szitán keresztül szitáljuk. Az előzőleg 250 μ?η lyukbőségü szilán átjutott nátrium-katbox.i-metü-keraény inát, magnézinnr-sztearátot és tAumof. ezután, a graouiátutnhoz adjuk, amelyet keverés: után tabíettázőgépen egyenként 150 ?«g tömegű· feirletiákká sajblunk.
3, formuiálás
Egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákra állítunk elő a következő módon:
mennyiség (mg/knpszuia) hatóanyag kei?ré??yííő mikrokristályos cellulóz magnéziwn-szie&ráí
Összesen:
200
ÍOö
A hatóanyagot. a cellulózt, keményítőt és snugnézlam-szteatátot: összekeverjük, 354 pro lyukböségü: sziktó átböcsáyuk, m;pd 2ÖÖ mg adagokban kemény zselfotókaps teákba fotóük.
ó, forroulálás
Egyenként 225 rog hatóanyagot tartalmazó kúpokat áíliiuák elő a következő nódon:
mennyiség (mg/kóp) hatóanyag 225 telített zsírsav-gliuen-dek 2000
Összesen: 2225
A hatóanyagot 250 pro lyukbőségő szitán átboesátjak, és az előzetesen a minimálisan szükséges tó alkalmazásával megolvasztott telteti zsteav-g teendőkben szeazpesdáltaílok. Az elegyet ezután 2 g. névleges tömegű köp öntőformájába öntjük és hagyjuk fotótól,
7, formnláíás ml íkíz tenkéro 50 rog hatóanyagot tartalmazó .szuszpenzíőt állítunk eiö a kövekező módon:
hatóanyag w n v i ség/ dózis 50 mg
nátrlum-karboxi-nsetil-celiulóz 50 mg
SZ-JJÚP' 1,25 ml
benzoesav oldat AlOrol
aroma kívánság szerint
színezék kívánság szerint
tiszttett víz 5 tómé kiegészítve.
A hatóanyagot 354 pro lyokbőségö szítán átbocsátónk, majd a nálríum-karboxi-mettl-eellulózzal és a sziruppal híg pasztát képezünk. A benzoesavas oldatok aromát és színezéket a víz egy részével higííjuk, majd keverés közben a pasztához adjak. Ezt követően a kívánt térfogathoz szükséges mennyiségű vizet sdj.uk a2 .eíegyhez,
8. fórmaíálás intravénás· fommteást áíltenk elő a kővetkező utódon: broésíivag 100 mg izotóníás sőoldar 1000 ml.
A fenti alkotórészek oldatát általában 1 ml/pero sebességgel Intravénásán adjuk be a betegnek.
Hatásosság osztályozó vizsgálata
Számos vizsgálatot használtak a HÍV proieázt gátié vegyületek biológiai aktivitásának tanulmányozására. Többek között vizsgállak ElíV-fertözött sejtvoo-alakon a proteolitíkns záríásí sebességet és a vírusellenes hatást Az ilyen· vizsgálatokhoz alkalmazott eljárásokat az alábbiakban ismertetjük, A vizsgálatok eredményeit az alábbi 1. táblázatban közölj ók vagy a példákban foglaljuk össze.
;*v » *« *
W
I. A HiV-elienes vegyüietek első hatástaní vizsgálata a Southern Kutató Intézetben (Southern Research ínstííute - SRI)· (As ereámétsyeket az 1. táblázatban adjak meg ”SRi €ΈΜ {ttg/mi} vagy SRI MT2 süg.'ml) jelöléssel)
A) Az MTT vizsgálat elve·
Az SRI kifejlesztett egy programot a vegyüietek első antívitális analízisére «rikroíiter próbában, amely a kiválasztott vegyüiet azoa képességét méri, Rogy hogyan gátolja a HIV-mdukáR sejtpusztulást. Ezen vizsgálat során az MIT íetrazólktín lesték a metahoKkusáa aktív sejtdvbet· a ntítokondnáiis· enzimek révén egy színes formázás termékké alakul át. Az SRI ezí a vizsgálati rendszert évente több mint 30 000 vegyüiet osztályozására alkalmazza. Közelebbről, ez a vizsgálat magában -foglalja a CEM vagy az: MT-2 .sejtek megfertőzését 9ö legömbölyített aljú mélyedéssel rendelkező lemezen. A vizsgált vegyüíetet közvetlenül a fertőzés előtt helyezzük a mélyedésbe. A lemezeket 6 napig 37 °C-on inkubáljuk, majd ezt követően megiespuk MJT-vek A vizsgálati eredményeket spektrofotometriásán tnétjűk egy Moiecuiar Devices Vnsax lemez-leolvasón. A kapott adatokat lineáris regresszióval salát fejlesztésű program félhasználásával elemezzük és számítjuk ki. az aatívlráiis aktivitást (ÍC25, IC50, ÍC95.) és tosicitást (TC25, TC50, T€95,), vaiamhst az egyéb ériékeket.
Az első anííviralis vizsgálatokat rutinszerűen végezzük. CE'M vagy MT-2 sejteken. Az SRI azt találta, hogy az összes aktív vegyüiet azonosítható CEM sejteken, mig az MT-2 sejtvonaíoa végzett vizsgálatokban az aktív vegyületeknek egy kis része elvesz.
8)· Standard öszí ályozó vizsgálatok CEM és MT-2 sejteken:
1, A vegyidet Isígításs és elosztása a lemezeken
Az anyagokat egy megfelelő hordozóban, igy desztillált vízben vagy - ha szükséges DMSO-ban feloldjak. Latex tez-tyűt, hbotkőpenyt és maszkokat használunk a kezelést eljárás mindenegyes fázisában, hogy megelőzzük a potenciálisan ártalmas szerek károsító hatásait. Az anyagot megfelelő· koncentrációra hígítják és -20 °'C-on tároljuk az osztályozó laboratóriumban történő felhasználásig. Mindé» egyes vegyüiet első hígítását egy hlgífócsőben végezzük annyi közeggel, hogy a legnagyobb vizsgálati koncentráció kétszeresét kapjuk. Ezután steril higífócsöveket használunk ahhoz, hogy minden vegyületböl egy félkígarifmikus híghási sorozatot készítsünk. Az anyag higrtásál kővetően, a hígított vegyüíetet hozzáadjuk a 9ö-mélyedéses raikrotiter lemez megfelelő mélyedéséhez. Egyetlen lemezen. 12 higitásl lehet, vizsgáiul kényelmesen három párhuzamos mintán az összes alkalmas kontrollal együtt beleértve a sejt kontrollt, vírus kontrollt, ioxiviiási kcmtroílt, anyag szlo kontrollt, közeg kontrollt és a műanyag (háttér) kontrollt. Abban, az esetben, ha a mintát csak fi hígításban, vizsgáljak, két anyag vizsgálható egyidejűleg egyetlen- -mikrotiter lemezen. Az anyagokat 100 gi végtérfbgatban: adjak a lemezhez.
2. Sejtek és vírusok
Azon i<íö alatt, amíg az anyag hígításait elkészítjük., a sejteket mossuk és megszámláljuk. Az életképességet trypan kék festék kizárásával követjük nyotaon, és a vizsgálatokat nem végezzük el, ha· az élet1Ö8 képesség 90 % alá. csökken. A sejteket exponenciálisan növekvő lőzisban tartjuk fenn: és a vizsgálat előtti napon !.?2 arányban megosztjuk, hogy az exponenciális növekedési sebességei biztosítsuk.
Az első osztályozáshoz használt sejtvottaiak CEM vagy MT-2 sejtvonalak. Hacsak másképp nem jelöljük, -az alkalmazott közeg RPMÍ-1Ő4Ö lapkőzeg. kiegészítve 10 % bővel máktivált magzati borjúszérutamal (ESS), glutaminaal és antibiotikumokkal,
A .sejteket 37 ftC-on szaporítjuk 5 % €02-ot tartalmazó atmoszférában. .Az ehhez a munkához alkalmazott víras .a HIV-i 1118 és/vagy RE izoláturo, tmtelyet akut fertőzési folyamattal készítőnk.
Röviden, a vírussal fertőzött sejteket naponta összegyűjtjük .a· háromnapos atófertőzés kezdetétől egészen nádig, amíg a vírus a tenyészetben tévő összes sejtet elöli. Reveri?, transzkriptáz aktivitást és p24 ELlSA-i használunk annak azonosítására, hogy melyek azok a keverék-minták, melyek a legnagyobb tnannyiségö. vírust tartalmazzák.
Ezeket a 24-órás tenyészeteket összekeverjük, szőriük és -99 °C-on lefagyasztjuk. Á vizsgálatban való használat előtt -meghatározzuk a fertőző vírus-keverékmlnta titerét az összes alkalmas sejtvonaloa abbéi a célból, hogy meghatározzuk a kívánt vírus, mennyiségét az .aní-ivirális próbában.
Általában, az akut fertőzési módszerrel tertpok keveréktpintákesetében mélyedésenként I μΙ. fertőző vírus hozzáadása szükséges az anyagok osztályozásában. ha s fertőzés mérték» 0,01. Ezen a Siódon elegendő vírust készítőnk és fegyasztuoh ezer mikrofiter lemez befedéséhez, ezzel lehetővé léve .akár kétezer vegyület teszteléséi a fertőző vírus egyetlen állományából. Egyeben vimsállomány használata a tesztelésben hosszá időn keresztül igen kedvező hatásé a vizsgálati rendszerek megismételhetősége szempontjából.
A C£M .és-az MT-2 sejtek vírussal történő megfertőzését az amívíráíís vízsgálahoz nagy tömegben való- fertőzési eljárással vitelezzök ki. Megfelelő szám-ó sejtet, amely szükséges a vizsgálat teljessé tételéhez, egy kúpos- centrifugacsöben 1-2 ml őssztérfögatban. a fertőző vírussal összekeverünk.
Négy őrás inkubáíást követően a fertőzött sejteket friss szövetsenyésztő fepközegsd megfelelő végkoncentrseíőra (5x109 sejt/«;l) higitjuk. és 100 μΙ-t adunk a megfelelő kísérleti ős vírus kontroll mélyedésekhez. A nem-fertőzött sejteket ugyanilyen koncentrációban adjuk a íoxiekási kontrollokhoz és a seji kontrolokhoz. Ebben az cselben a vizsgálandó anyagot, & sejteket ős s vírusokat egyenként adjuk a mélyedésekbe·. Minden esetben a biOl-t ágy állítjuk be,, hogy a 6. napig teljes sejtpusztítást kapjunk a vírus kontroll mélyedésekben.
3. A CFkí-gátlás kiértékelése
Miután a sejteket és a mintákat: hozzáadtuk a roiferoefer (lemezhez, a lemezt 6 napon keresztül 3? ° C-on ínkubáljuk. A tapasztalat dönti el. hogy egy hosszabb ideig tarló inkubáció (7-8 nap) vagy-egy magasabb bevitt sejtszám í; x Í 04 ? alkalmazása eredményez-»· szignifikáns csökkenési a sejt kontroll életképességben és kisebb különbségeket az optikai -sűrűségben a sej; és a vírus kontrollok között a.MTT-s testest kóvcüteíí.
fotó
Az -antivírális vizsgálat kiértékelésének módszere abban áll, begy 29 ul MIT-tetrazólium-sót (5 rogímf) irdnak a lemez mindért egyes mélyedéséhez 4-8 óráig. Ezen triknbálásí periódus-után a sejteket drosicsoOuk 50 pl 20 SöS-í tartalmazó 0,01 róol/1 HCÍ ItezzWásávai
A tenyészetben az életképes sejtek roetabokkus aktivitása színes reakciöterméket eredményez, an»lyet spektrofotometriásán Molecuter Devices Vraax femezleoivasóval 57Ö nro-en átérünk. Az optikai sűrűség (ö.D.) ének a keletkezett formásán tnetií-syiségéaek függvénye, aorely az életképes -sejtek számával aranyos.
A femezleolvasó on~ltóe összeköttetésben áll az osztályozó laboratórium mlkFOSzámírég-épévet, amely méri és kiszámítja a lemez adatait:. A lemez .jegyzőkönyve az összes lényeges információ lefutását megadja, beleértve a nyers Ö..D. értékeket a- számított átlagos O.D. értékeket. és a virális CPE százalékos csökkenését, valamint a számításokat, beleértve TCSO-t, (C50-t, és az antivirális-és a specifikus -indexeket. Végül az eredmények egy görbét adnak, amely ábrázolja a vegyület hatását a nem-fertőzött sejteken (toxlcitási-és a vegyület védő vagy nem-védő hatását a fertőzött -sejteken,
11. A (UV-tóloncs vegyöletek ralles sejs vizsgálata az Eli Lilly cégéé 1 (az eredményeket az 1. táblázatban közöljük Teljes sejt IC50 oM” vagy Teljes- sejt ICtóO nM” jelöléssel)
A) Célok és eszközök
Cél: a vegyöletek ÍC50 és CC5ö íidatairiak meghatározása
Reagensek és anyagok:
A tápközeg
A ( l % DMSÖ) tápközeg i fotó pei DMSö - 9,9 ml. A tápközeg)
5N 123-at használunk a sejtek megfertőzéséhez fi5- ml 6 lemezhez) 110 ml 4 lemezhez) CEM sejtek [1 χ 104) sej ural -(4 lemez ·-·-- 40 ml) (6 lemez - 60 ml)
DMSO (5 ral -szükséges)
3513 )1Ö: romold koacentráeíóhanj (szükséglet 70 pl)
A-ö (10 mrooí/l koncentrációban) lőö % DMSO-baa vagy 6 db U-aljő 9ő-mélyedéses leme-z db lapos aljú 9ó-mélyedéses lemez a bigításoklioz
-19 doboz steril costar típusé, pipettacsúes reagenstálcaί 2 -utas costar pipetta f ontos információk:
tOCÖ-sejUraélyedés -~· I x 194xcjCra; -- iöOOAetólOí) μ.1
200 ul~ össztériőgat a mélyedésben
A GMSO végtencenírációja “ 6,25 %
A.xSn!23 végső hígítása-- 1 : 64
Sorozatban hígított vegyüíetek 3.58, A-D, 5:3 « *
8) Eljárás
!. Sejfek előállítása és lemezre vitele. A tsipkö-zeg és A{'l% DMSOj tápközeg
a) Egy Óö-rnélyedéses szövettenyésztő lemezt. veszünk rei-fesí· egyes vizsgálandó vegyüfétbez, egyet kontroll lemezként. és egyet a kontroll vegyülethez.
Lemez száma I >
Vegyület elnevezése negatív és pozitív kontroll .358
A
8
C
D
b) A sejteket h«macifométerf>en •tmgs-zámláljuk és 45 rei vagy 80 mi A tspközegben I x 554 scjVml koncentísicióban resznszpewtáljsfc.
Sejísz&událás beroaeííométerben:
Két 1,8 ml-e.$ nunc csövet 1 és 2 jelzéssel megjelölünk.
Az I -es csőbe 9.3 rei slaposan összekevert (növekvő iázisban lévő) CEM sejtet. viszünk be.
A 2--es csőbe 30 μΙ :P8S-i és 49 μί tryptan-kék festéket viszünk be.
.Az 1 -es· csőben a sejteket felkeverjük, majd 19 ul-i.fóve-szüsk belőle és átvisszök a 2-es csőbe.
A 2-es eső tartalmát jói összekeverjük, a megféstődöií sejtekből 19 μΙ-t kiveszünk és behelyezzük a tfemaeitométerbe.
A sejteket a bemacitométer középterében Ki -szeres nagyítású mifaoszkóppaí megszámláljuk.
A CEM sejiáiloxnány .konew&ácjój» seíkmi-bea a kővetkező;
megszámlált, sejtek x 1 x 155 ·« CEM-seit koncentráció I seiőrei)
c) 200- ul. A tápközeget adunk;
a 2-6 lemez A i sorához {esek vakpróbákj az I -es (emez Λ4-Η4 sorához (ezek vakpróbák).
d) 5 u! A lápközeget adunk a 2-ő-os lemez Α.·ϊ> sorának sitteden egyes mélyedéséhez kivéve az A'1 et (a lemezek, felső fele).
ss 59 ni A táp&ozegeí adunk az í-es lemez AI-D3 mélyedéseihez (a lemez felső féle).
f) 59 ul A[ 1%. DMSOj tápkőzeget adunk, az l-es lemez 1-3 oszlopának összes mélyedéséhez.
g) 190 ul I x 104 sejp'ml koncentrációjú sejtet adunk az Les lemez 1-3 oszlopának minden egyes mélyedéséhez és a-többi lemez összes mélyedéséhez (kivéve Al-et, ami vakpróba). Ez mélyedésenként 1999 sejte t jelent.
h) A lemezeket behelyezzük az ioknhátorba, amig a vizsgálandó anyag, hígításai· elkészítjük.
2, Kontroll minták es a vizsgálati minták elkészítése(a) Lemezeken elkészítjük a 355 és az Á-D vegyületek 1:3 bigitáíő sorozatát. 195 %-os DMSO-vaí.
I {1) 69 μ! DM5CM adunk -a 2-12 oszlopok Λ-E sorának.összes mélyedésébe.
(2) '% μί 358-t 09 mmoí/l) adunk 199 % 8MS0-bsn az A! mélyedésbe.
(3) 70 μί A-í <99 mmol/1) adunk (09 % DMSO-ban a 81 mélyedésbe,.
(4) 79 μ| 8-t ·( 10 omrol/l) adunk í00·%DMSÖ-ban a£t mélyedésbe.
(5) 79 μί C-ϊ í 19 mmokl) adunk 190 % DMSO-baa a Γ31 mélyedésbe, (6) 70 «1 D-t (tö mmél/l) adunk 109 % ÖMSO-ban az 81 mélyedésbe..
(?) Serozatbíghást végzőnk (358, Á-D) 1:7 arányban 12 oszlopon keresztül lefelé úgy, hogy az I. oszlopból 39 μ} oldatot átvíszünk a 2., oszlopba, inaid a 2. oszlopból a. 3.-ba és így tovább. Minden hígítás előtt a csúcsot kicseréljük;.
(b) 1:19 hígitasú lemez elkészítése A tápkőzegbem (1) Egy másik lemez A-E .soraiban készítünk egy sóit az el- só 149 arányú hígításhoz, amely minden egyes 'vegyület 190 -%-os .DMSü sorának felel mega következők szerint:: a 358 vegyidet az A sorba az első 190 hígításhoz,
A vegyület a 8 sorba az első 1:19 hígításhoz, vegyület a € -sorba az első-1;19 hígításhoz,
C vegyület. a <> sorba az első 1:19 hígításhoz.
D vegyület az E sorba az első 1: ÍÖ· hígításhoz..
(2) 1 89 μί A tápközeget adnak az· Λ-E sorok minden mélyedésébe a 199 %· DMSO sornak megfelelően. 2,5 mi szükséges soromként (3) Eltávolítunk 29 ul-t a 199 %-os DMSO sorok minden sorának mindegyik mélyedéséből és átv isszák azt a megtelek)· 999 sorba.
(c) Az 1: i 99 hígításé. lemez elkészítése A tápközegbsn:
(1) 3 vizsgálandó vegyüleienként készítünk egy lemezt, (2! 225 μ) A tápközeget teszünk, az A, 8, D, E, ö és H sor összes mélyedésébe, üresen hagyva a € és E sorokat. Ehhez 20 ml A tápközegei használunk lemezenként, (3) Az egyes vegyüietek 1:10 arányú hígításai .sorából átviszünk 25 μΐ-t sz 1:190-as higitású lemez megfelelő két sorába, a csúcsokat az egyes transzformációk előtt lecserélve.
Oszlop hatóanyag honmtórádő hatóanyag oldat szám (nmohi) (pl)
i 25 999 25,99099
7 8 333 8,35333
3 2 779 2,77778
4 926 9,92593
5 399 9,39864
ő 193 9, 9288
7 34 9,93429
8 Π 0,0 í 143
*♦
Oszhtp hatóanyag koncentráció hatóanyag oldat szám (nssolH) Ipl)
<) ISI 0
β i >7 Λ ·'>;) · 7?
V f -·
1 0,42 0.00042
0,14 009914
3, SNÍ23 vints hozzáadása a lemezekhez
a) Az SnI23-at 37 °€-ös vi2:ftirdün 10 perc alatt fslengsájök.
b) Az Snl.23-at 1:16 tér&gatsránybaxs.hígítjuk, ebhez · mi Snf23-at hozzáadunk 15 ml .A tápkózcghez.
c) · 50 pl SmláO-at (1:16) adunk a 2-ő-os lemez El -Hl 2 me- dcseátez és az i-e$ lemez EI-H3 mélyedéseihez.
4. A vizsgálandó vegyületek hozzáadása a lemezekhez
a) 50 pl kontroll és teszt vegyületet adunk az 1:10b bighásö lemezek soraiból a végső lemezek megfelelő soraihoz (a csúcsokat minden egyes átvitel előtt cséréivé). Az klOö-as lemez egy sora 4 .sort fog képezem az utolsó lemezen. A1 -et vskprőbásak hagyjuk.
h) Az összes lemezt 7 napig 32 Xl-on 5% CÖ?-t»«afaaó atososzíérábas infcabáijuk.
c) A 7. napon elkészítjük az Xo jegyzőkönyvei az alábbiak szerint;.
d) XtVRMS-oidatot készítünk: (4 lemez ~ 20 mi) (6 lemez -- 30 mi) (1)2 mmot'i koncenöáoíójú PMS elkészítése:
15,3 mg. FMS -s 0,5 mi P8S - 11)0 mmol/i PMS
11)0 pl (ΙΟΙ) mmoí/1)PMS + 4,9 ml.P43S 2 «stíoI/I PMS
12) .509 ml vízét mikrohullámó berendezésben magas fokozaton 5 percig tneleglmnk.
(3) 20 vagy 31) ml lénolvörös. -RFMí-t teszünk egy 50'ml-es eehtníhgacs&be.
H) Az RPMÍ-i a forró vizes főzőpohárba tesszük, (5) 2ö vagy 0) mg XTF-í adunk a felmefegíteít K.PMl.-hez. X'fT végső konsetárciója; I. mg/ml.
161 Megvárjuk amíg az XT? feoldódik, majd 200 pl 2 mmoVl PMSd adunk 10 mi XT'f-oldatra vzámőva.
rét Az XTT/PMS hozzáadása a lemezekhez:
ί 11 50 pl XTT/PMS oldatot adunk az összes lemezrmn-den mélyedéséhez.
12) A. lemezeket lefedjük és 4 órán keresztül inkubáíjtík 37 *Gon 57% CO^-tartalom· mellett.
(3) A lemezeket kivesszük az iokubátorbóí és a fedeleket m usny ági emez leíróval kicseréljük.
(4) összekeverjük a. lemezek, tartalmát.
(53 Leolvassuk a lemezeket a 450 nts vizsgálati és a 650 ma referencia itullámhosszon.
líí. 'Fluoreszcens· HÍVA protesz inbifehor próba a l-l-lV'-pmteá2 gátlásának vizsgálatára (az eredménye» kei az L táblázatban adjuk meg Pandes. (ng/rnl); jelöléssel)
A leírásban az alábbi rövidítéseket használjuk:
HSA feotjüszérum-áibutttín
BOC terC'btesl-oxíÁíü'bontbcsoport
3sZ 2-bró«t“beozt{~oxi-kitrbonil-esoport'
2-CIZ 2-k:lór-beKzj.l-oxi-kafboail-esop<5rt
DCC dlci klofeexi i-karfeodiiro íd
DIEA áii2oproptl-ettl'.at3»3t
DTT ditietreítoi
EDTAetí'ién-áianÚK-tetraeeetsav
FITC ibioreszcein-szoiio-feírbiínxíi-csopon
HPPES 4-(2-hídr»xi-et.i.lj-1 -pipemzín-etánszulRsnsav
ME'S d-rnvrifelró-etánszulidusav
FÁM léml-acetimldo-ínetil-e^port
TAPS 3- [ísiszíhidroxi-metilj-snetOJ-anH»·· 1 -szaifonsav
TR1S tríszdádroxi-metilj-amiao-nretán
FOS p-ro-fnotszul főni l-esoport (tozfaopert)·
A) Proteáz és Gag frakciók előállítása
5. Az £. <-»£ KI2 i,SÓ~/pHPí0ΙΪ törzs tenyészete
A iágyaaztva szárított S. eo& KI2 f..5'ö7/pHPlöD törzset a Northern Régiónál Resestrch Labotatory-tól (Penna. iáiionis 61604, USA) szereztük be NRRI. 8-18560 letéti számon (letétbe helyezve1986. november 14-én}. .A lioölizáimnokst 10 od EB tápközeget (literenként: 10 g 8aeto-tryptö.ne, 5 g Baeto-élesztö kivonat és Í 0 g vizes srótrláis-íslörid! tartalmazó csövekbe töltjük, a pH-t7.,5-re beállítjuk és egy éjszakán. át 32 ’’C-οη inkubáljuk.
Az igy kapott tenyészet egy kis részét EB-agar (EB- tápkozeghen.líterenként 15 g Sacto-agar) lemezekre helyezzük, amelyekmidiíhereáként 12.5 ttg «raciklisí tartalmaznak, olymódon, hogy azé.', co/r K12 E50?(pHPI0D' egy egyedülálló telep izolátumát kapjak. Az így kapott egyedülálló teleppel 1Ö ml.
12,5 pgí'mi tetraciidhu tartalmazó EB tápközeget oltunk be és- egy éjszakán át erőteljes ráhatással 32 X-on inkubáljuk. Ezzel a lö ml tenyészettel oltjuk be az ugyancsak i2,5 ugród -tetrsoiklini tartalmazó EB tápközeget;. és erőteljes, rázatás mellett 32 :'C-<ro tökubái)uk. amíg a tenyészet a logaritmikus fözjs középső tiírtc-iyulrtyrit el nem éri.
2< Az K í'ííA KI2 LSOpHGAG törzs tenyészete
A rógyaszívii szárítóit £. ζν-ti K12 ESö'UpHOAG törzset az NRRL-töl szereztük be N'RRL Et18561 letéti -számon (letétbe helyezve 1689. november 14-ée). Izoláljuk az T. eun K.12 LSöTpHGAG egy tiszdteh telepét, és ezt használjuk inokalu-m-kém a tenyészethez, .amelyet lényegében a fenti 1. pontban, az £'. cüH Kd.2 LSÖ'z/pRP IOI> törzsnél leírtak szerint a iognrimnkm lazis középső tartományáig növesztünk.
3. A protaáz-frakció Izolálása
Az E. coli KI 2 l.$Ö7/pHP10D törzs tenyészetét a logaritmikus fázis középső tas-tomácsyáig növesztjük 32 C-oo 1.2.,5 pg/ml tetraetklint tartalmazó LB tápközegben. A tenyészet hőmérsékletét gyorsan 40 * C-m emeljük, hogy tnegiodítank a génexpresszsét, és a sejteket 2,5 órán át ezen a hőmérsékletért növesztjük, majd .a tény észetet .jéggel gyorsan lehűtjük. A sejteket centrifugáljuk, és a sejtő ledéket 20 tni 58 mmol MES pulfebea (pH ~ 6.0) - amely 1 mmol EDTA-f, 1 mmol DTT-t, 1 mmol PMSF-í és· 10% glicerint tartalmaz f'A'- puliért · tesstns-zpeudáíjuk. A sejteket sdtethapgos kezeléssel téltáíjuk, ehhez Fischer Műdet 308 Oísnteínbxstor készüléket és mikrocsúcsot. használva. A «zoszpenziót 27 000 s g-vel centrifugaijuk, a lelülászöt az A” puliénei 68 tnl-re kiegészítjük, és 2,0 x 10 cm QAE-Sepharose oszlopra vlszszök(í .nti/pere átfolyási sebesség mellett 4 *C hömérvékletm),. .amelyet előzőleg A“ pofferrel kiegyensúlyoztunk. Az oszlopot ISO percen át izokmtikusan mossuk, snajd 120 percen át gradiens·elüc-iónak. verjük alá, amihez A* pufiért baszaálmrk, melyben a nátrium-klórid-koncentráció 9-ról l ,0 -ntoVl-re változik. Az cnzijnatikus aktivitási HPLC-vel mérjük •Ser-ötn.-Ásn-Tyr-Pro-.He-Vat szintetikus pepiidet használva, ahogyan azt Margóim es ;ri;iukaSái-$ai .leírták. (Bióehem.· Bícphya lt.es. Commu-u, 167, $54-56011998)j. A pl pepiid í'Ser-Glxt-Asn-Tyrt termelődését mérjük.
Az aktív frakciókat egyesítjük. 1,2 mohi atawóniem-szuiflttal a pH-ί beállítjuk, és 2,0 x 18 etn-es hcsíi-iígíírőz oszlopot alkalmazunk, amelyet előzőleg 1,2 mol/1 ammőnten-szulfátof tartalmazó A pufferrcl kiegyenlítőnk. A mintát 1 mkperc átfolyási -sebességgel. 4 ’C Itemérsékíefers visszük az oszlopra, ugyanezen sebességgel -mossuk 2-10 percen át az oszlopot ”A púderral, majd fordított lineáris gradienssel eluálfok 12b percen ás, melyhez -ugyanilyen átfolyási sehsség. mellett· A puffért használunk, amelyben- az ammőnium-szulfát koncentrációja 1,2 mokl-rőf nullára csökken·. Az oszlopot ezután izokratikusan mossuk, az “Ά” puffén-e! I28 percen át
Az aktív frakciókat-egyesítjük, Amisen keverteiett cellában VM-lö-membrán alkalmazásával 18 ml tértb-g-atra betöményitjük, és ezután 1,0 x 19 ent-es MonoS kaűoneseréíö oszlopra visszük, amit előzőleg /V pudértel kiegyenlítettünk. A rnmta rávitele 1 ml/pcrc átfolyási sebességgel 25 <:C-on történik. Miután 38 peréig izokrati-kusáo mostuk az oszlopot,. a proteázt lineáris gradienssel cluáljuk 40 percen át A” pulferéí, amelyben a vizes námum-klórid koncentrációja ««bárói 9,45 ms>l/.i-xe emelkedik. Ezután 40 percen át mossuk az oszlopot 9,45 mol/1 vizes nátritnu-kloridot tartalmazó ::A;' pofferrel.
Az aktív frakciókat egyesítjük, 20(1 μί-rc hetötnényíijük egy Amstcon kevertetek cellában YM-10 membrán alkalmazásával. A proteáz-oidatot egy S-upemse 6 méret-kizárásos oszlopra visszük, amit előzőleg. 8,1 rnok! vizes nátrium-klorid tartalmú A pulferrel- egyenlítettünk ki, Az oszlopot izokratikusan 0,5 mi/perc átfolyási sebességnél. ezzel a pufferei mossuk, amelyet követően a HlV-proteáz egyetlen csúcsban ehrifodik az oszlopról,
A QAE-S-epharose és a hexji-agaröz gyártója a Sigtna Cbenncal fleírspaay, a S-aperose 6 és MoneS gyantákat a Pbarmaelatói szereztük be, A púderek: és a -reagensek a S-igma cégtől -származnak.
4, A Gag-frakeiö előállítása
Az előbbiekhez hasonló módos az £i c-o/í K12 507'^líöAG törzs tenyészeté? 32 cC-os a logaritmikus középső tantanányáíg növssztjtdí, majd 4-5 őrára a hőmérsékletei 40 X-ra emeljük, A tenyészetet jégen, lehűtjük, -centrifugáljuk., majd a sehüfedóket 4 rnl 5 mg/ml lízozimot iarfaímazó íizáló pobeiben szuszpeadáhatjuk. A lizáló· pallér összetétele: 50 tárnoki TAss-RCi (:pH~7,S>, 5 romold ED'fA, 1 tnmol/1 DTT, tÖO ntmoVl NaCI, 1 pgőnl £64 és 2. pg-'ml apródat». A szuszpenziót 30-60 percen át InkubúijsA 4 * C-on. majd Branson' Ceti Diszupter készülékben 60 %··<>« teljesítmény mellett háromszor 2Ö másodpercig ultrahangos feltárásnak tesszük ki, az egyes kezelések között hűtést alkalmazva. A szaszpenziót 15 000 >: g-vef lecenttífcgáijuk, majd-a félűiúszót. mely a kifejletlen gag proteint tartalmazza, Sephadex G-50 mé~ reifcizárásos oszlopon részlegesen tisztítjuk, és 50 % glicerint tartalmazó íizáló paíforben tároljuk -2Ö eC hőmérsékleten.
B) Az Nsx-feioíin-ay-Ser -Giu-Asn-Tyr-Fro-íle~VaiA3y-f,ys (No-FITC)-OH képi efü szubsztráí előállítása
1. Az aínino-terműsáiisosí biíftiniiezetf -peptid előállítása
Az N«-ööe-GÍy-Ser-Gfe-As:n-Tyf'iBrZj-Pfo-iie'Vaí-öly-Lys(2-.CiZi-OCK2-PAAl~gyaota képtetü védett peptid/gyanta komplexei: az Advanced ühemieeíx hfodef 200 p^tidszmtetizáforon állítjuk elő 1,5 rmod fokozatnál, a szokásos dupla páros eljárási: alkalmazva. Az amino-fenainálts terc-Boc-csopoztot 50 %-os tnöuor-ecetóawai metiíén-ktoriában eltávolítjuk, és a gyantát mettlén-klosidbatr lévő 5 %-os diizopropíl-etihamional ÓDIEA) semlegesítjük, A pepiki/gyaota komplexhez 20 mi. dirneúl-szulíoxidban 1,1 g (4,5 «attól) biotini., majd 0 ml -meíilén-fclarMÍban 4,5 mmol áiciklohexd-karbodiaajdeí (DCC) adunk. .A kapott reakcióeiegyet 11 ml metíién-kloriddai 40 ml összférfogatta Ingójuk, és hagyjuk reagálni 5 órán át. A kapott oldatot fseiöoréayitjűk, a gyantát dimetil-smdíomddal, dünetii-íórmamiddaí és metilénkloridclat mossak, majd metilén-kloridbars lévő 5 %-os DlEÁ-vai semlegesítjük. Ezt a reakciót kétszer megismételjük, 52 órát hagyva az egyes reakciókra. A gyanta ninhidrinss analízise azt mutatja, hogy a bíotin és a gíie-in aminecsoporbs között a reakció teljes. A végső peptiíkgysnia kom-píexet dhnetíííbmt&middaí és metiléa-kloríddal alaposan kimosva és megszállva 4,3 g (OS %) terméket kapónk,
2. A véílőesöpurt eltávolítása mí hidrogén-ficorulAn-krezoi oldatban 0 :C-oö történő egy órás kezeléssel eltávolítjuk. a peptid védőesoportjáí, és a pepiidet íehaskiak a gyantáról. Vákaum-desztiliációval eltávolítjuk: a hidrogénöüoridot,. és az m-krezolt: 1ÖÖ- ml dietlí-éterrel ext-raháljuk a reakcióeí-egyből, A pepiidet ezután 50 %-os vizes ecetsavban oldjuk, fagyasztjuk és lioöllzáljuk. Emsek során 2,14 g terméket kapunk..
3. Tisztítás
A biotmílezett amíno-ternándiisü·, nyers pepiidet felolőjtik aeeson-itril 0, Ϊ % t-nlluor-ece.tsa.vitt tartalmazó 5 %-os 200 ml térfogatú vizes oldatába» és 0,22 u-os szűrön átszűrjük. A szűrietet rávisszük egy 2,2: x 25 cm mérető fordított fázisú oktadecil-szílikagél oszlopot fVydac C-IÜ), melyet előzőleg ugyanezzel a púderral kiegyenlítettünk. A pepiidet S55 perces lineáris gradtert-s stációval, 2 mi/pcrc átfolyási se• 16 bességneí oldjuk le az oszlopról, ahol az acetenitrd koncentrációját 7,5 %-ről 25 %-ra növeljük. Az egyes frakciókat 4,6x250 ma méretű Vydac C-18 oszlopon HPL-C-vel analizáljak azonos puffetkörülmények alkalmazásával. A kívánt anyagot tartalmazó fratóőkaí. egyesítjük, majd Fagyasztva és szárítva 1,206 g terméket kapunk .(katencnelés:' 62661.
Az izolált biotiailezett peptid aminospv-analiz-ísések eredményei: .Asn 1,1; 'Ser 6,96; Gin 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val 0,8ö; He 0,75; Tyr 1,1; Lys 1,1 - az elméletileg várt eredménynek megfelelően. Gyors atomokkal végzett bombázás útján mérve a molekula-ion töresse az elméleti értéknek megfelelően 1288.
4, Jelölés
A tisztított biotinilézett pepiidet a C-terminálison a Pansfex-vizsgálatnál használt: fluoreszcens markerref jelöljük. Először 1,206 g (0,936 rernolí biotiniíezett pepiidet feloldunk 100 ml 0,1 moí/i nátriumboréi püffedjen (pH~9,5). .Az. oldathoz 2 óra alatt 10 egyenlő adagban elosztva, hozzáadjuk 3 g (7,7 rasnob {ímreszcem-iwtsioesmát 15 ml dimeííl-szulíóxidban készült: oldatát. Az utolsó adagolás után· egy ótán át hagyjuk fej'ászódai a reakciót. Az oldal kémhatását 5 mol/l sósavval pH--.3 értékre· beállítjuk. és a keletkezett csapadékot centriíagáilássál eltávolítjuk;.
Λ peptidoídat 'kémhatását 5 moí/l nátriiun^bidroxidíbl ρϊ·ί~7.8 értékre állítjuk be, majd 0,1 raol/l. &GHnó’«tHn?acetát-oldaí (pH~7,5'j hozzáadásával 200 ntí-re hígítjuk. Az így -kapott oldatot 0.22 pm-es szűrön átszűrjük, és 2,2 x 25 cm méretű Vydae C-1.8 oszlopra, visszük, melyet előzőleg 0,1 mol/í areraóniuns-acetáthan (pll:;-7,5) készült 556-os .acetonitriilei kiegyensúlyoztunk. A pepiidet 555 perc alatt lineáris gradienssel eluáljok az oszlopról 2 ml/perc átfolyási sebességnél, mialatt az acetonitr.il koncentrációját 566-ról 25%-ra emeljük. .Az egyes frakciókat analitikai HPLC-vei elemezzük. A kívánt: terméket. tartalmazó frakciókat egyesijük, fagyasztjuk és frofilizáljök, így 100,2'mg terméket kapunk (kitermelés: 12 %>..
A tisztított, pepttd aminosav-anaiízisének eredm&rye·. Asn 1,1;. Ser 1,0; Gré 1,1; Pro 1,1; Gly 2,1; Val .0-,8: He 0,8; Tyr 1,1; Lys 1,6 - .az elméletileg várt eredményeknek megfelelően. Gyors .atomokkal végzett bombázás -útján reérve a molekulaion tömege az elméletileg várt értéknek megfelelően-1678·.
5, Fluoreszeens HÍV-? proteáz gátíásí vizsgálat •Az alábbi összetételű puffereket és oldatokat· használjuk a fluoreszcens- ΗIV-1 proteáz gátlás: vizsgálatban:
MES-ALB pulié:·: 0,05 mol/1 4-raorfoiís>eíánszslfon.sav. pK~5,5
0,02 mohi NűCÍ
0,002 Kíoi/Í EDFA
0,001 reol/í. OTT
i 1.0 mg/ml 8SA
IBS A pu.ffer: 0.02 maki írisz
0,15 inol/í 7A7
1,0 mg/ml USA
Avidmnsi bevont, gyöngyök oldata: 0,1 %-cs Fhtorion Avidin Assay P.articles-t tartalmazó oldat
(0,6-0,8 pm átmérőjű potiszíirol gyöngyükhöz kotjugáit avidin, Ί'8'SA paffétbm)
11?
Bnziníoidat: 2? lU-'ml koncentrációjú. tisztított HíV-1 pre-teáz-ddaf ME5-AE3 puifeben (1 1U •megfelel annak az enztm-tnennyíségnek. amely 37 ’C-on pereenké»’. 1 pmoi sxobszíráío; hldrolizái el).
Egy legömbölyített aljú, 96-mélyedéses tetéz minden egyes mélyedésébe bemérünk 20 pl. fenti enzimoídatot, majd hozzáííduok a vizsgálandó vegyület. 2ö tőmeg%--os vizes dttnet-il-szulfoxidös. oldatától Ifi pí-t. A. tisztított H1V-1 proteázt a fentiekben ietnak szerint kapjuk meg. A reakcióelegyet egy óránál inkubaijuk szobahőmérsékleten., majd a fentiek szenei előállított s-zuhsztráí MBS-ALÖ púderben készült oldatának {1.5 íd/sni) 20 ui-ét adjuk hozzá minden egyes -mélyedéshez. Az oldatokat ezután ló órán keresztül szobahinnársékieten ínkubáljuk, majd az: egyes mélyedések tartalmát 150 pl MES-AI.B pnffetxel liígííjnk.,
Egy másik legömbölyített -aljú, 9ő-mélyedé-ses Pandex lémez minden egyes mélyedésébe bemérünk 25 pl avidinttel borított gyöngy·-szuszpenziót, majd 25 pl higltotí, tett tokubáló oldatot adunk hozzá.. Az eiegyet alaposan összekeverjük, és a lemezeket Randex5'' készülékbe helyezzük, mossuk, kiürítjük és mérjak. A minta kiésrtékeiéxe-fol a gerjesztéshez 485 mn hullámhosszá lényt használunk, az epilluoreszeencia mérése 535 ntn-en történik.
A tluoreszcens vizsgálatban a találmány szerinti vegyibe-tekre- kapott 1CS0 értékeket az L, 11. és
111. táblázatban foglaljuk össze. Valamennyi- értéket: a2:p5-tl.R*,4K*>5S*)l-N-|l-(2-mnino-2-oxo-etil)-2> oxo-3-aza'4-foíUÍ-fiK;Hi-'5-hidi-oxl--6-{2-(l-terc-batÍ!-ato!r-s>- l-<íX(i-ÍnePl!-fouiij-hexih-2-k:n<>llrsilkatboxamid pozitív kontrolihoz viszonyítottuk.
A találmány szerinti vegyüieíekre kapott aktivitás adatokat az I„ H, és Hl. táblázatban és az ezeket megelőz» példákban- -mutatjuk be. A zárójelbe tett eredmények a Ö 526 009 sz európai közrebocsátási irat i. példája szerinti vegyüielre í .35 Et) vonatkoznak ugyaniiyen. vizsgálatban.
I, táblázat
A zárójelben lévő eredmények a 0 526-099 számú earópai közrebocsátási font L példája szerinti vegyöletre (=358) vonatkoznak azonos vizsgálatban
j példa íeSjes sejt teljes sejt IC^nM SR1OA1 (tigímll SRI MT2 (ng/ml) Fandex 1 (ng/ml)
j 12. 15 (69) 16,5 24,3 9.4' 1 1,4-
28. %5,~* (41,17) *91,8* (76,45? |
3. 96,1 i 70, öl 286,3 (237,3) 15,2 21,3 1 l.-A'·
>? 399,9(74,8} 798 (257,8; 136 53 ?ö':
: > t j: 1 . 414..28 (41,17) 886,16 i?6,45) 445 427 49' i
20, 146,11 {43-,96) 671.15 192,17) 153 144 85í |
57. 3.3* ί
3
558 3,1 ng/ml; b; 353 2,7 ng/ml; e) 358 9,6 ng/ml;
353 0,48 í5g/ml; e) 358 0,7 ng/mi; 1) 353 1,3 ng/ml;
358 1,2 ng/ml; *'* meziláfeókénl vizsgálva
példa teljes sejt teljes sejt ΚΟ,π,Μ SRÍ OEM («g/ml) SRÍ Mi 2 (ttg/Kíl) Faadex (ng/rtd)
25. 2il 169 2,0* 14,3“
26. 56 {70} 165,7 (237,3) 49,7 49,9 2,0“
bl 358 8,65 ng/ml; d ) 558 9,5 ng/ml; e) 358 0,65 ng/mi;.
teljes sejt teljes sejt SRI OEM SRI MT2 Fandex j
példa ÍCseuM K'dsM tng.'nii) (tsg/tnl) (ag/ml) 1
12. 15 (69) 16,5 74,3 2,8“ i 1.4*
23. 2,.39 (9.93) 19,0(53,5) 8,62 6,2? 9.27 0,16'-
92. 2,9! 57,02 <8,16f
24. 25 (19) 67 (74,6) 41,1 46,4 2,8ÁUW20d j
b) 358 2,7 ng/«5Í: ej 3S8 9,3 ng/ml; dj 358 0,63 ng/ml;
e) 358 0,48 ng/mi; t) 358 1,24 ng/mi;
... teljes sejt !C;,mM teljes sejt IG„aM SRÍ OEM (ng/tnl) SRI MT2 (ng/Hd) Fandex ji (ag/ml)
................................. 29. 15:87,6 4455,7 2.0 |
23. 2,39 (9.93) 19,0 (53,5) 4,62 6,27 0,2 9.16“
51. 438,85 484,09 3,5“
52. 539,47 2307,2 1,5'
| 38. 35' j
59, C j
90. c. .·
30. 366,63 735.75 .5.0
ni 358 1,2 ng/ml; b) 358 2,7 ng/ml; ej 358 2,9 ng/ml;
d) 358 0,63 ng/ml; e) 358 2,3 ng/ml; f) 358 1,5 ng/mi;
g) 558 1,24 ng/ml;
X *
I 19
példa teljes sej? C EM <€<s0»M teljes sejt:5 CEM K\,nM SRI OEM (sg/sííD SRI MT2 (rsgjinsi) Pandes (ng/öíl)
j 12. 47,77 91.39* 176,45) 73,15 (78.01) 15 (69) 55,71* (41,17) 22,26 131,33) 16.5 11,3 24,3 19,9 9,4'· 11,4h
3. 266,3 (1.65,7) 96,1 (79) 15,2 11,3 21.3 21,5 1 (,65 i
11. 1 14 (8) 420 336 649 387 1 3,7
;rs dj
8)
35B 5,1 rigóid; 358 9,43 «g/tni; 558 1,2 ng/tnl;
358 0,38 fig/rai; 35S 1.5 üg/jíih
Sí 358 2,7 rígOfe; e) e> 358 1,5 ng/mb íj
h) 558 0,65 ngóaí;
a.záröjeiben léyő eredmények ugyanazon vizsgálatim 35S esetére vottíikoznak; í-rezilétsóként vizsgálva
k) 35BMag-ml; i s 353 2,1 «górd;
példa teljessel? CEM RA;»M teljes sejt’ CEM ICsettM SOI €03) («gínds SRI Mi 2 (og/mU Panslev ; (agfod) i
I. 1809 1.588 1310 1500 462,J
i -s- 738,75 (79,67) 256 231 254 232 9,6
7. 323 (19) 61? 1359 2339 970 13,5 22 0’
14, 2558 1248 1618 1290 43,7
a) <0
358 5,1 ;;g rsi. 3SB· Ö,48 íig/ttsl; 358 1.2 ng/hiíí fej
e) ki
358 2,7 ug/mí; 5.53 1,5 «górd:: 358 9,65 ng/mí;
éj n
358 0,38 Βκόϊίΐ; 358 í,5 ng/ml;
a zárójelben lévő erednté-oyek ugyanazon vizsgálatim 353 esetére vonatkoznak;
mezilátsókeat vizsgálva
k) 35BL4ng;mi; i) 358 2,1 ng/mb
; példa teljes sejt’ CEM ÍC^nM teljes sejt’ CEM I€wnM SRI CEM (ng/ml) SRI Μ12 (ng.'mi) Pandex (ng/nd) ;
j 5· 497Í) 4438 : 7390 5930 1000
'7 2900 2590 i 3990 5390 546’’ •
i 0. - λ .7,-5 : í
8 5,39
*
töö
a)
0) ií
35B' 3,1 ugrói; 35B 0,48 ugrók 3553 1,2 ágról;
b)
e) cl n
B 0,38 ag/íni; 358 1,5 ágról;
358 2,7 eg/ml;
358 1.5 ag/taí;
35B 0,65 ng/mi;.
a zárójelben lévő eredmények ugyanazon vízsgálaiöan 358 esetére vonakodnak; mezilátsókéní vizsgáivá k) 3SB 1,4 ugrói;
35B 2,1 ugrói:
példa teljes sejt’ CEM íC<róM teljes sejt! CEM IC.:c.aM SRI CEM (ugrói) SRI MTI (ngról.) Psmdex tog/nü) j
16. 125 i
15. 1450 1599 S680 1479 181“
36, 3439 1.739 1879 .2300 93“'
s 2. 158f |
a)
0)
g)
35B 3.1 sg/ml; 3513 9,48 .ugrói; 358 1,2 ugrói;
b)
e)
b.j .358 0,38 íigőnk 358 1,5 ngról;
358 2,7 ugrói;
358 1,5 ugrók 358 0,65 ugrói;
a zárójelben lévő eredmények ugyanazon vizsgálatban 358· esetére vonatkoznak; mezsiátsőként vizsgáivá Μ 358 1,4 ng/mi;
358 2,1 ugrói;
példa teljes sejt5 CEM KrónM teljes sejt1 CEM ÍCjstíM SRKEM (ugrói) SRI Μ Π (ugrói) Pundex íng/nti} í
30. 27,04 S.99 201' esetén 9,375 -C
78. 66,44(7 3..8:): 8,64 (10,06) i 2049 34,1 45,8 1649 80,0 •89,0 1993*
2 1.380 1530 Í53O 1630 52O'j
a) ős
8)
I)
358 3,1: ugrói; 558 0,48 ugrói; 358 1,2 ugrói;
b) el
h) <0
358-0,38 ugrók 358 1,5-ágról;
358 2,7 ngról;
358 1,5 sgról;
358 0,65 ngról;:
•a zárójelben .lévő eredmények ugyanazon v izsgáláiban 35 B esetére vonatkoznak;
mezóróoken vizsgálva ki 358 1,4 ágról; 1)
358 2,1 ugrói;
1 példa teljes sejt* €EM íC,!:íí31 teljes sejt:’ CEM ICytM : SRI CEM (ng/ms) SRI ΜΪ2 Í8g/mi) Pstsidex (ng/mh
19, 1650 (52,7?) 41,96 (SOI, 17) 0.4)0 |
35. 59,54 (22,02) 200,15150,07) i X. ;
54. 149,05 (22,80) 504.04 (80,07) 5.4*1
35 504 156 549 566 73;:
a) 358 1,5 ng/ml; b) 3SB 1,2 ng/ml; ej 558 2 ,3 ngOxtl; d> 358 1,9 ng/ad; ** rnezjlátsókéat vizsgáivá e> a zárójelben lévő eredmények ugyanazon vizsgálatban 358 esetére vonatkoznak;
H, táblázat
74,1 példa
ÍC50 ~ 0,3 nM (Pandex)
ÍC«i ··“ 4,86 nM (teljes seií) fCyo ··· 9,74 nM (teljes sejt)
75, példa
ÍC;;: 14,5 (teljes .te;t>
(C:.··. - 56,1 sM ( teljes seó) « φ *
122
III, táldázat Cátto hatás
példa száma ffaomzeencia vizsgálat, ICO,» (pg/ml) példa száma Owreweada v izsgálaí, ICsif (ug/ml)
ellenőrző minta 1,0 24. 5,8
1, 962 25. 3,2 j
1083 26. 3.1 i
3. 24,2 29. 1,7
4. 1425* 30. 4,2
5. 2631 31. 1,2.
6. 533* 32. 0,52
7. 255* 33. 1,7 ;
8. 16,4 34, 4,5 i
1 2· 17 35, 31,7 |
11. 5,1 36. 62
> 12, 8,3* 37. 27,5
i 13. 346 38. 15,2
14, 101 39. 5,3
15. 37? 40. 0,016 j
16. 329 41. 0,006
17. 269* 43. 6,106
18. 67,2 44. 0.540
19. 0,32 45. 0,07
20. 6,5 46, 0,133
21. 9,4 47. 0,063 ί
i 22. 0,?3 48. 0.091
23, B 0,25 49. 1
50. OjO8ő 62. 1,6
51. 0,12 63. 6,198
52, 0,50 64. 0,250 i
53. 0,281 65. 0,113
54. 0,055 66. 0,39
55. 0,07? 67. 6,274
5 56. 0JI2 68. 0,54310 i
1 57. 0,094 69. 30 I
123
Ili. táblázat (folytatás)
példa száma Ouoteszeenela vizsgálat; 1CS8 (pg/mlj példa száma Sluoreszeencia v izsgá lat, ÍCse (pg/ml)
i 58. 0,8 ?ö. ÍC5J.(15)**Ö,IO5
1. 59, ο,ι a 71. 0,18
í 60. 0,350 72. 0,63
61, 0,4 73. 1,94
számított átlagérték a gátló anyag koncentrációját nem növeltük 1.5 pg/ml-t meghaladó értékre

Claims (13)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    i. (I) általános képletü vcgyklei vagy gyógyászaikig elfogadható sója, amely képletben
    Q: és Q> jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
    Q; jelentése adott esetben haSogénatommal szubsztiiaált §-14 szénatomos karbocikinsos arih vagy -S(6-14 szénatomos karbocikiusos arilycsoport;
    Qí-Qs jelentése egymástól Siggeilen'llhidrcgénatomjbaiogéttatom; hídroxil·; merkapto-; nhro~; alkil-; alkoss-; hídrox iaikik egy vagy több halogénátomot tartalmazó haloaíklhcsopmt; -N'LtL2 általános képtetű csoport, ahol L, és L2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy a&űszulftmilesoport; alklikathoniloxkalktloxikarbonikcsoporl; vagy öPÖ(ÖH)j vagy OEOfO-íl4 szémdemos alkiieo j(6-1 il szénatomos aromás k&rbocsikiljjj képlet!) csoport;
    vagy QrQs közül bármelyik kettő az Á gyűrűvel együtt egy ísalkdin, kinoim-, tetrahldrokmolm-, izokmolln-, tetrátódroizokinoím^ kidől-,, Irakdhs··, izesssdöl- vagy izmadoíin-gyűrüt képez, amely adott esetben 1-3, a fentiekben kVQs-jelentésénél megadott hidrogénatomtól eltérő sztíbsztiíoenssei szufesztlteáit;
    Y és =0 jelentése oxigén-vágy kén-atom;
    D jelentése szén- vagy nitrogénatom;
    E jelentése szén- vagy nitrogénatom;
    Q-> jelentése hidrogénatom vagy pjridikalkti-esoport:.
    A jelentése benzol-, tíofés- vagy lurángyürü vagy 56-tagö, N, O és S közűi választói; 1 vagy 2 feeteroatoníGt tartalmazó nem aromás heterociklasos gyűrű, asselyhen a nitrogén· és kénatomok oxidállak lehetnek; és jelentése 6 -14 szénatpmos aromás karbociklasos gyűrű vagy 5-ó-tagó, 1 vagy 2 sítrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrő vagy 9- ló-tagú, N, 0 és $ közül választott l vagy 2 heteroatomot tartalmazó telített bicsklasos heterocíktoos gyűrd;
    124 ahol az „alkil” egyenes vagy elágazó láncú, 98 szénatomot tartalmazó csoportokat jelent, az (Ví} képletö vegyidet és győgyásztólag elfogadható -tót kivételével
  2. 2, Az 1. igénypont szerinti <Γ> általános képletö vegyület vagy gyógyászatiéig eifogadlrató sója, ahol
    Q< és Q;· közöl legalább az egyik helyettesítő jelentése: alkiicsoport;
    Q;. jelentése fenik feníltlo- vagy naflfeio-esoport;
    QrQs jelentése egymástól fedetlenül hidrogénatom vagy hidrox lesöpört;
    Y és G jelentése egyaránt oxigénatom;
    £> jelentése tótregénstom, ahol D a györö mindegyik szomszédos atomjához egyszeres -kötéssel kapcsolódik;
    E jelentése szén- vagy nitrogénatom;
    Q.> jelentése hidrogénatom.
  3. 3, Az I. igénypont ssmtó (1) általános képlett! vegyidet vagy gyógyászaiilag elfogadható sója, ahol
    Q< és Qj közül az egyik helyettesítő jelentése alkiicsoport, és a másik helyettesítő jelenése hidrogénatom; Qs. jelentése fenti-, fetóktó- vagy nafelíio-espport;
    Qi jelentése aikiiesopori;
    Qí jelentése-hldroxilcsopoí^
    Q«-Qs.jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy feidroxilcsoport;
    Y és G jelentése egyaránt oxigénatom;
    D jelentése nslrpgénatom, ahol D sí gyűrű mindegyik szomszédos atomjához egyszeres kötéssel kapcsolódik;
    É jelentése szénatom;
    Q<> jelentése hidrogénatom;
    A jelentése rendcsoport,
  4. 4, Az I. igénypont szerinti, (1) általános képletö vegyidet, ahol
    Q ; & Q; közül az egyik, helyettesítő jelentése tercier alkiicsoport, és a másik helyettesítő jelentése hidrogénatom;.
    Q4 jelentése metilésoport;
    Q$ jelentése hidroxik vagy samnoesoport vagy OPOtOHk vagy GPOtö-benzüb képletö csoport; Q<s-Q8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxílcsoport;
    Y és G jelentése egyaránt oxigénátom;
    D jelentése níteogémtara, ahol D a gyűrű mindegyik szomszédos atóstóához egyszeres kötéssel kapcsolódik;
    E jelentése szénatom;
    Q.j jelentése hidrogénatom:;
    A jelentése feniiesoport;
    .8 jelentése dekatódroízokinolil-gyürű.
    #*
  5. 5. A 4. igénypont szerinti (P3ri képletö vegyfibt vagy gyógyászatilag «{fogadható sója.
  6. 6. Az 5, igénypont szerinti, lényegileg tiszta só.
  7. 7. Az S, igénypont szerinti vegyidet tP8’> képletösztóreoszotnere vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 8. A 7, igénypont szerinti, lényegileg tiszte szteretózotnervegyttiet,
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (P4) képletü vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható pia,
    1Ö. A 9, igénypont szerinti, lényegileg tiszta só.
    11. A 9, igénypont szerinti vegyi let (F9) képfotó sztereoizomere vagy gyógyászatilag elfogadható sőj&,
    12. A II. igénypont szerinti, lényegileg tiszta sztereó-izomer vegyidet.
    13. Az. alábbi I, igénypont szerinti vegyületek:
    í3S-(3'R*,4aR*8aR»s2,.$*>3>S*»2-(2’-hsdroxi’:?’-fenil-tio-metjM>-a^-5’-oso-5’-(2”-.meti«”-hhlroxí-fénsiVpentilj'-dekahidfoIzoklnolin-S-N’tere-bntii-karboxantld vagy gyógyászatilag elfogadható sója, f2S-(2R* átiSArS*)}-1 -[2’-ltidröxl-3'-fonil-tio-!netn-4’-aza-5’-oxo-5’-(3 ’ ’-b.ldroxi-2”-}nstiJ-fenü)-pentiij-4-piri-á-.3'”-ih5net).i-psp«raai»-2-N-tetc-butn-ka?bo5íss»iá vagy gyógyászatilag elfogadható sója,
    13S-(3R*,4aR*!88R*>rs*,3,S*>P-il2>-ht:átóxKr-{«mMio-{«etsM-’-aza-S’-oxo-5’-('r,!2’,,3,\4”•tetfahldrokfoodrs-S’-dripentiij-tiekahítirolzzsklnelimS-N-tótó-botidkatijoxantid vagy gyógyászatiig ri~ fogadható sója, (27R-(2,R*,3’S*)j-NAere-bntii-2-(2'?ridroxl”3!ttati-2-il-tio-roetd-4’-sz3-5’-axo-5'-(r',2'’,3”,4'v ~tótó!Ítidrökirrolin~5”til)-psntii}-benz3!nld. vagy gyógyászatilag eifegadhatö sója, j2\R42’R*,3'S*)}-N--terc-batti-2-[2.'-hid.rö;ti~3'-uaft--2-íl-íio-'ínetil--4,--aza-S’tóxo-55-'í2'’-!nesd--3''fotiröxifofti!)-pentil}foenzantid vagy gyógyászatilag elfogatató- sója,.
    i2,R-(2’R!i!s3’S:i’íl'N-fei-e-btítil--2-í2’-hldryxi'-3,'-nafo2til-tio-n:etíl-4'-2za/5’-oxo-5’-(2”-ntótil”
    -3 ''ó”-djaínino-fend>pentiij-benza!nid vagy gyógyászatilag elfogatható sója vagy (2’R-(2*R-*53,S*).1’Ní«ro.faitíI-2-.(2''-hltk30X't-3'-naft”2--?.i-tío/tBeti1-4’-aza-5,-oxo^5,’(2”-klór-3”-antáio-foniíj-pentilj-l-natiii-amsó vagy gyógyászatilag elfogadható sója,
    14. Egy 13. igénypontok -szerinti lényegileg tiszta sztereoizofner vegyűlet.
    15. A (92) és (93) kép jetii vegyidet,
    SÓ. Egy 1. igénypont szerinti (lAjáitalános képfotó vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    Z jelentése (dl, (e), (fi, (g), (Iti, (i), :(j), (kt vagy (1) általános képlete csoport, amely képletekben a érteke 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    h értéke 1 vagy 2;
    c értéke ; vagy 2.;
    d értéke 1,2,3 vagy 4.
    R? jelentése egymástól függetlenül hidrogén·· vagy halogénatom, hld-roxi-, tioi-, sntino··, 1-4 szésatoroos alkil-asnino-csopori. ¢11(1-4 szénaíontosjalklka-ntno-esoport, nitroespport, 1-6 * X φ
    X ♦ ♦·* »
    »«« ο * φ φ
    Κ» * szénafomos alldlcsöport. 1-6 szénafomos afkoxicsopori, halogén-ll-ő szénatomosjalkih •csoport, hidrosi-0-4 szénafomosjalkil-csoport, 1-4 szénafomos alkos t-karbonil-csoport vagy 1-4 szénafomos alkR-szalfonil-afojao-csííporí;
    A! és A' jelentése .egymástól függetlenül. -CH>- képletü csoport vagy - Ν(ί0)- -általános képletü csoport;
    A? és A” jelentése egymástól lüggetknüi. -CH vagy -N-képfetü csoport;
    A* és .V’ jelentése egyórástól inggetfenül -CHr képletü csoport vagy ~N(Ráltalános képletü- csoport;
    A: és A* jelentése egymástól foggetfenüí -CH- vagy -N-képleté csoport, ahol P? jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alktícsoport; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos aikilcsoport; és
    R? jelentése fend-, adott esetben telogénatemmal szuhsztitaáit íeniliio- vagy n&ftíítio-esoport;
    X jelentése (p) általános képfctü csoport, ahol
    RJ jelentése -C(Oi-NR'R'\
    R’ jelentése egymástól, függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy
    1) A! és A' közül az egyik helyettesítő jeiemé$e-N(R''}” általános képletü csoport;
    2i A! és Az közül az egyik, helyettesítő jelentése-Nt'Rs>- általános képletü csoporttól eltérő;
    I Á’ és A* közül az egyik helyettesítő jelentése-N- képleté-csoporttól eltérő;
    4} Αλ és A“ közöl az. egyik helyettesítő jelentése általános képletü csoport;
    S) a' és A’’ közöl az. egyik helyettesítő jelentéseáltalános- képletü csoporttól -eitéró; és ö? A' és A51 közül az egy |k helyettesitő jelentése -N- képfctü csoporttól eltérő.
    17. A 16. igénypont szerinti vegyület vagy gyögyászattlag elfogadható sója, ahol .a képletben X jelentése (<!),. í fi), <gg), íhhj vagy (d) általános képletü csoport, ahol
    R jelentése hidrogén- vagy halogértafom, hidroxi--. 1-4 szénatomos alkil-, a-mino-, nit-ro- vagy triflőomietiissoport;.
    a értéke 1, 2 vagy 3;
    c értéke 1; és
    R ’ jelentése -CtOjXR^R” általános képtótü csoport.
    IS. A 17. igénypont szerinti vegyidet vagy gyógyászattiag elfogadható sója,, ahol a képletben X jelentése t'd)· általános képlete csoport,
    R* jelentése hidrogénatom, tneiil-. etil-, propiksoport, klór-, ffooratom, hidroxil- vagy amtnocsoporí.;
    X jelentése (p? képletü csoport;
    R1 jelentése fend- vagy -S-feniksoport;
    R2 jelentése -Crt y-Mh R / álíaíánc-s képletü csoport.
    19. A 4. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati Ing elfogadható sója,.ahol
    12?
    Ζ jelentése (οο) általános képletű -csoport. ahol jelentése rnetíI-, etil- vagy propílcsopon; jelentése iiídrogá-Kscm, hidroxíl- vagy aorinoesoport; jelentése hidrogénatom, hidroxíl- vagy arniaocsopott;
    R' jelentése -CtO)NR(t'hutif)'-csoport.
    28, A 18. igénypont szerinti :[2S’(3R*.4aR*,S3R*^'’S*,rR-*jj-2-(2,-htdroxi-3v-{éniitnetil’4,-aza 5’-oxt>-5’-{2'’'-propil-3'>-hidroxifenii)|x-:nttij-dekah.idroi2okíaolin-.3-N’t-bntif;karf3oxamid vagy gyógyásza tikig elfogadható- sója.
    21. Az alábbi 19. igénypont szerinti vegyntetek:
    [3S-(3-R^,4aR*,8aR*,2 'S*,3'R*lj“2-{2’-hidroxi-3’-fer:ilmeti:í-4’-iiza--5''-oxo-5>-{2*Anxerii-3 kiilfO'X.ifenibpentiij-dekahtdroizökinolin-J-N-t-bntiltoboxamid vagy gyógyászatilag elfogadható sój; vagy (3:S~(3RMaR.*,SaXC,2''S*3'’R*)l-2'-(2'-hid!X.mr3-’-feiilmettM'-aza-5,-<)xo-5’-(2'’-etiI-3’hidroxifssiíl)peatilj~áeka-hidrotzokinolín-3-N-t-hmilkarboxaintd vagy .gyógyászatilag elfogadható sója.
    22. Gyógyászati készítmény, amely az · 21. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet vagy gyógyászatilag -elfogadható sói át tartalmazza.
    23. Az 1-21 · igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fílV-proteáz gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.
    A meghatalmazott:
    « * * X «
    Λ1»ί S « W ί X XOJ· «jWS
    1/15 « « ♦ ♦ X X « « « ♦ X « * # » X >« χ« «ΦΦ * Φ XX φ Φ » « *Λ
    Φ X X X φ Φ X Φ'Φ*
    X Φ XX Φ φ Φ XX
    MM·,
    *» » X « *
    * « β χ » #
    Χ'Ζ,
    9/15
    A REAKCIÓVÁZLAT > »χ ΧΦ Φ»Χ * Φ « A X Φ » X » Φ « V » Φ • X φ Φ Φ ‘ * Φ XX *»» (Ο * * ♦ ♦
  10. 10/IS
    X #♦ A
    B REAKCIÓVÁZLAT
    1, savas aktiválás
    2, a*dlasö>karfoonlí képzéss
    7, védőcsoport fohasfiása φ *
  11. 11/15 « « *
    X χ« * * ♦ ♦ φ « x#x χ Φ » * « XX *<
    Φ ♦ ♦ 4> * *
    C REAKCIÓVÁZLAT
    1, amid képzés® tniMia ja w/jf JJ“ *^*^**^ í
    2. sikHzálás
    3« redukálás *···*·. 1 -rrrrn t orj un c[Xwwjjunnoj.^
    4, védÖcsspört iehasítása ........................—>
    (adóit esetben)
  12. 12/15
    C REAKCIÓVÁZLAT (folytatás) ♦«·»*
  13. 13/15
    D REAKCIÓVÁZLAT
    3. erős foázís/kaíatizátor (Weínreb amid)
    5. redukálás -——6, védőcsöport tebasítása * ♦ *x»»> « *»» ♦ ΐ « »»» ♦
    Kft»
    Ui
    X 4 » ft » < ft < » ft ftftft * ft' í « ft»l>
    »Xft « X X X »»x ti ííft ft X « 4 í í x x
    £ I
HU0900219A 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect HU227885B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13354393A 1993-10-07 1993-10-07
US13369693A 1993-10-07 1993-10-07
US08/190,764 US5484926A (en) 1993-10-07 1994-02-02 HIV protease inhibitors
PCT/US1994/011307 WO1995009843A1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0900219D0 HU0900219D0 (en) 2009-06-29
HU227885B1 true HU227885B1 (en) 2012-05-29

Family

ID=27384442

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600908A HU226814B1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors based on decahydroisoquinoline-carboxamide derivatives and use thereof
HU0900219A HU227885B1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600908A HU226814B1 (en) 1993-10-07 1994-10-07 Hiv protease inhibitors based on decahydroisoquinoline-carboxamide derivatives and use thereof

Country Status (36)

Country Link
US (14) US5484926A (hu)
EP (3) EP0889036B1 (hu)
JP (2) JP2951724B2 (hu)
KR (1) KR100190517B1 (hu)
CN (2) CN1046269C (hu)
AP (1) AP600A (hu)
AT (3) ATE286025T1 (hu)
AU (1) AU694746B2 (hu)
BG (1) BG62567B1 (hu)
BR (1) BR9407782A (hu)
CA (2) CA2268709C (hu)
CZ (1) CZ290417B6 (hu)
DE (3) DE69434977T2 (hu)
DK (2) DK0722439T3 (hu)
EE (1) EE05399B1 (hu)
ES (3) ES2236849T3 (hu)
FI (1) FI114794B (hu)
GE (2) GEP20002209B (hu)
HK (3) HK1013650A1 (hu)
HU (2) HU226814B1 (hu)
MD (1) MD1507G2 (hu)
MY (1) MY138860A (hu)
NO (1) NO307050B1 (hu)
NZ (2) NZ275633A (hu)
OA (1) OA10718A (hu)
PL (1) PL185647B1 (hu)
PT (2) PT722439E (hu)
RO (1) RO119363B1 (hu)
RU (1) RU2139280C1 (hu)
SI (2) SI0889036T1 (hu)
SK (2) SK284115B6 (hu)
TJ (1) TJ339B (hu)
TW (1) TW432049B (hu)
UA (1) UA56984C2 (hu)
UY (1) UY23840A1 (hu)
WO (1) WO1995009843A1 (hu)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
USH1649H (en) * 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0810209T3 (da) 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
IL110255A (en) * 1993-07-16 1998-12-06 Merck & Co Inc Creation and resolution of 2 tert-butylcarboxamidopiprazine
US5461154A (en) * 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
WO1995020965A1 (en) * 1994-02-02 1995-08-10 Eli Lilly And Company Hiv protease inhibitors and intermediates
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
PT984000E (pt) * 1995-09-26 2009-02-06 Agouron Pharma Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários
US6133461A (en) * 1995-09-26 2000-10-17 Japan Tobacco Inc. Process for producing amide derivatives and intermediates therefor
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MY126358A (en) * 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
TW346612B (en) * 1996-06-05 1998-12-01 Sega Enterprises Kk Image processor, image processing method, game machine and recording medium
UA67727C2 (uk) * 1996-09-05 2004-07-15 Агурон Фармасевтікелс, Інк. Проміжні сполуки для одержання інгібіторів віл-протеази і способи одержання інгібіторів віл-протеази
US5705647A (en) * 1996-09-05 1998-01-06 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5925759A (en) 1996-09-05 1999-07-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods of making HIV-protease inhibitors and intermediates for making HIV-protease inhibitors
US5962725A (en) 1996-09-05 1999-10-05 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds useful for making HIV protease inhibitors such as nelfinavir
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19704885C1 (de) * 1997-02-11 1998-06-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure und 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäure
HRP980112A2 (en) * 1997-03-13 1998-12-31 Agouron Pharma Hiv protease inhibitors
US6001851A (en) * 1997-03-13 1999-12-14 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
CA2286013C (en) * 1997-04-10 2003-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making a butylthio-isoquinoline and intermediates therefor
US6130348A (en) 1997-04-10 2000-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Process for a phenylthiobutyl-isoquinoline and intermediates therefor
US6123694A (en) * 1997-05-09 2000-09-26 Paragon Trade Brands Disposable absorbent article with unitary leg gathers
DE19730602A1 (de) * 1997-07-17 1999-01-21 Clariant Gmbh 3-Acetoxy-2-methylbenzoesäurechlorid und ein Verfahren zu seiner Herstellung
US6084107A (en) * 1997-09-05 2000-07-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for making HIV-protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
IN188157B (hu) 1998-01-16 2002-08-24 Japan Tobacco Inc
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
FR2776292B1 (fr) * 1998-03-20 2004-09-10 Oncopharm Cephalotaxanes porteurs de chaine laterale et leur procede de synthese
WO1999054297A1 (fr) * 1998-04-16 1999-10-28 Nagase & Company, Ltd. Procede de preparation de chloroalcools et de leurs intermediaires
BR9912169A (pt) 1998-06-19 2001-04-10 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de protease de aspartil
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US6107511A (en) * 1998-07-29 2000-08-22 Kaneka Corporation Process for the purification or isolation of (2S,3R)-1-halo-2-hydroxy-3-(protected amino)4-phenylthiobutanes or optical antipodes thereof
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
CO5261510A1 (es) 1999-02-12 2003-03-31 Vertex Pharma Inhibidores de aspartil proteasa
CN1561990A (zh) 1999-03-22 2005-01-12 免疫力药品有限公司 治疗免疫疾病
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
WO2001005230A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
KR100339831B1 (ko) * 1999-08-18 2002-06-07 김태성 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
US6403799B1 (en) 1999-10-21 2002-06-11 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of intermediates in the synthesis of HIV-protease inhibitors
ES2295068T3 (es) 1999-11-24 2008-04-16 MERCK &amp; CO., INC. Gamma-hidroxi-2-(fluoroalquilaminocarbonil)-1-piperazinpentanamidas como inhibidores de la proteasa del vih.
ES2387579T3 (es) 2000-01-19 2012-09-26 Abbott Laboratories Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de proteasa de VIH mejoradas
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
ATE343562T1 (de) * 2000-03-23 2006-11-15 Elan Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US20020198207A1 (en) * 2000-05-18 2002-12-26 Kath John Charles Novel Hexanoic acid derivatives
WO2002002506A2 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
US6541510B2 (en) * 2000-09-28 2003-04-01 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
US20020137802A1 (en) * 2000-09-28 2002-09-26 Travis Craig R. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
IT1318986B1 (it) * 2000-10-09 2003-09-19 Archimica S P A Ora Clariant L Procedimento per la preparazione di (s)-n-terbutil-1,2,3,4-tetraidroisochinolin-3-carbossiammide.
PT1358458E (pt) * 2000-10-19 2012-05-24 Target Discovery Inc Marcação de defeitos de massa para a determinação de sequências de oligómeros
JPWO2002064553A1 (ja) * 2001-02-14 2004-06-10 呉羽化学工業株式会社 ハロゲノアルコール誘導体の製造方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
MXPA04000140A (es) 2001-06-27 2004-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de beta-hidroxiamina utiles en el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
US20030068655A1 (en) * 2001-09-12 2003-04-10 Protiveris, Inc. Microcantilever apparatus and methods for detection of enzymes
US6696494B2 (en) 2001-10-22 2004-02-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. α-hydroxyarylbutanamine inhibitors of aspartyl protease
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
CN1652766A (zh) * 2002-03-18 2005-08-10 免疫力药品有限公司 间苯二酚和大麻素的局部制剂及其施用方法
DE10212885A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure
DE10226219A1 (de) * 2002-06-13 2004-01-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxy-2-methylbenzoesäuren
EP1371626A3 (de) * 2002-06-13 2004-07-21 Bayer Chemicals AG Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy-2-methylbenzoesäuren
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
DE50302717D1 (de) 2002-08-21 2006-05-11 Lanxess Deutschland Gmbh Chirale Diphosphorverbindungen und deren Übergangsmetallkomplexe
BRPI0407506A (pt) 2003-02-13 2006-02-14 Wellstat Therapeutics Corp compostos para o tratamento de distúrbios metabólicos, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
KR100695861B1 (ko) * 2003-05-08 2007-03-19 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ-프로테아제 억제제 합성에 유용한 중간체 및 그의제조 방법
EP1652525A4 (en) * 2003-07-15 2008-10-01 Arigen Inc ANTI-CORONAVIRUS MEDICINE
US7211588B2 (en) * 2003-07-25 2007-05-01 Zentaris Gmbh N-substituted indolyl-3-glyoxylamides, their use as medicaments and process for their preparation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
EP1778251B1 (en) 2004-07-27 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents
SI1814858T1 (sl) * 2004-08-23 2015-10-30 Mylan Laboratories Limited Nove kristalne oblike nelfinavir mesilata
EP1868595B1 (en) 2005-04-01 2012-01-11 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
WO2007015807A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Phenyl compounds
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
KR20080089453A (ko) 2006-01-25 2008-10-06 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
US7820721B2 (en) 2006-01-25 2010-10-26 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20090176885A1 (en) 2006-02-02 2009-07-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP4831410B2 (ja) * 2006-02-28 2011-12-07 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよび抗ウイルス剤
JP4788958B2 (ja) * 2006-02-28 2011-10-05 東亞合成株式会社 抗ウイルス性ペプチドおよびその利用
ES2596532T3 (es) * 2006-03-16 2017-01-10 Second Genome, Inc. Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008041087A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-10 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparation of amorphous nelfinavir mesylate
CN102816111B (zh) 2007-03-12 2014-08-06 尼克塔治疗公司 低聚物-蛋白酶抑制剂偶联物
AU2008270634B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
AP2965A (en) * 2007-06-29 2014-09-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
US20110105477A1 (en) * 2007-09-14 2011-05-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to hiv protease inhibition
US20100093811A1 (en) * 2007-09-25 2010-04-15 Coburn Craig A Hiv protease inhibitors
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
NZ587433A (en) 2008-03-13 2012-12-21 Wellstat Therapeutics Corp Compounds and method for reducing uric acid
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
MX2011006241A (es) * 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
SG194404A1 (en) 2008-12-23 2013-11-29 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) * 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
AU2009329917B2 (en) * 2008-12-23 2016-03-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
CA2762582A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
ES2764999T3 (es) * 2009-12-10 2020-06-05 Univ Columbia Activadores de histona acetiltransferasa y usos de los mismos
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
PT2609923T (pt) 2010-03-31 2017-08-30 Gilead Pharmasset Llc Processo para a cristalização de 2-(((s)- (perfluorofenoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)-isopropilo
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
EP2632895B1 (en) 2010-10-28 2018-10-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
WO2013059928A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
US9315475B2 (en) 2012-09-11 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3082822B1 (en) 2013-12-19 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015134366A1 (en) 2014-03-06 2015-09-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US10539397B2 (en) 2017-04-12 2020-01-21 Wilcox Industries Corp. Modular underwater torpedo system
CN111108105B (zh) 2017-09-22 2023-03-31 朱比兰特埃皮帕德有限公司 作为pad抑制剂的杂环化合物
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
LT3704120T (lt) 2017-11-24 2024-06-25 Jubilant Episcribe Llc Heterocikliniai junginiai kaip prmt5 inhibitoriai
CA3093527A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
JP2021138694A (ja) 2020-03-06 2021-09-16 ファイザー・インク ＳＡＲＳ−ＣｏＶ−２複製を阻害し、コロナウイルス疾患２０１９を処置する方法
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2448392A1 (fr) * 1979-02-12 1980-09-05 Vilbiss Toussaint De Dispositif automatique pour la projection de produits de revetement
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
WO1991008221A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide inhibitors of hiv protease
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
HUT60282A (en) * 1991-02-08 1992-08-28 Sankyo Co Process for producing new beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5235039A (en) * 1991-06-10 1993-08-10 Eli Lilly And Company Substrates for hiv protease
US5508407A (en) * 1991-07-10 1996-04-16 Eli Lilly And Company Retroviral protease inhibitors
CN1071930A (zh) * 1991-07-10 1993-05-12 伊莱利利公司 用作治疗艾滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶的抑制剂
US5220796A (en) 1991-07-15 1993-06-22 The Boc Group, Inc. Adsorption condensation solvent recovery system
DE4126482A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag (alpha)-trifluormethyl-substituierte, gesaettigt-bicyclische amine und verfahren zu deren herstellung
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5256783A (en) * 1991-09-18 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Method for producing 2-isoquinoline compounds
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.
DK0641325T3 (da) * 1992-05-21 2001-04-17 Monsanto Co Inhibitorer af retroviral protease
DK0810209T3 (da) * 1992-08-25 2002-08-12 Monsanto Co Alpha - and beta-aminosyre-hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5733906A (en) * 1993-10-12 1998-03-31 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV Protease useful for the treatment of Aids
US5491166A (en) * 1992-12-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5434265A (en) * 1992-12-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease
US5846993A (en) * 1992-12-22 1998-12-08 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308016A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, procedimiento para su preparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5554653A (en) * 1992-12-22 1996-09-10 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5475136A (en) * 1992-12-22 1995-12-12 Eli Lilly And Company Inhibitors of HIV protease useful for the treatment of AIDS
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) * 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis HIV Protease hemmende Verbindungen
US5480887A (en) * 1994-02-02 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protease inhibitors
US5527829A (en) * 1994-05-23 1996-06-18 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SK43996A3 (en) 1997-01-08
EP0722439B1 (en) 2002-08-14
PL185647B1 (pl) 2003-06-30
DE69434977T2 (de) 2008-03-13
CA2268709A1 (en) 1995-04-13
DE69434214T2 (de) 2005-06-02
EE05399B1 (et) 2011-04-15
BR9407782A (pt) 1997-03-18
FI114794B (fi) 2004-12-31
AU694746B2 (en) 1998-07-30
US5484926A (en) 1996-01-16
RO119363B1 (ro) 2004-08-30
PT722439E (pt) 2002-12-31
SK284115B6 (sk) 2004-09-08
HU226814B1 (en) 2009-11-30
NZ275633A (en) 1998-03-25
SI0722439T1 (en) 2002-10-31
HU9600908D0 (en) 1996-05-28
AU7967494A (en) 1995-05-01
GEP20002209B (en) 2000-08-25
FI961449A (fi) 1996-05-29
US6162812A (en) 2000-12-19
OA10718A (en) 2001-11-02
ATE362918T1 (de) 2007-06-15
WO1995009843A1 (en) 1995-04-13
UY23840A1 (es) 1994-10-21
DE69434977D1 (de) 2007-07-05
US5952343A (en) 1999-09-14
MY138860A (en) 2009-08-28
TJ339B (en) 2002-07-01
CA2173328A1 (en) 1995-04-13
FI961449A0 (fi) 1996-03-29
BG62567B1 (bg) 2000-02-29
ATE222240T1 (de) 2002-08-15
EP1340744A3 (en) 2003-12-03
ES2236849T3 (es) 2005-07-16
JPH11310573A (ja) 1999-11-09
AP9600844A0 (en) 1996-07-31
CN1131942A (zh) 1996-09-25
RU2139280C1 (ru) 1999-10-10
HU0900219D0 (en) 2009-06-29
CN1046269C (zh) 1999-11-10
HK1013650A1 (en) 1999-09-03
CA2173328C (en) 1999-08-31
US5827858A (en) 1998-10-27
NZ329626A (en) 1999-08-30
MD1507F2 (en) 2000-07-31
ES2181725T3 (es) 2003-03-01
US5852043A (en) 1998-12-22
DE69434214D1 (de) 2005-02-03
NO961382L (no) 1996-04-09
US6693199B2 (en) 2004-02-17
EP0722439A1 (en) 1996-07-24
JP3703647B2 (ja) 2005-10-05
DK0889036T3 (da) 2005-02-28
EP0889036A1 (en) 1999-01-07
HK1014950A1 (en) 1999-10-08
JP2951724B2 (ja) 1999-09-20
EP1340744B1 (en) 2007-05-23
US20020077338A1 (en) 2002-06-20
TW432049B (en) 2001-05-01
SI0889036T1 (en) 2005-04-30
US20030216569A1 (en) 2003-11-20
US6525215B2 (en) 2003-02-25
HUT75652A (en) 1997-05-28
CN1195737C (zh) 2005-04-06
US5824688A (en) 1998-10-20
EE9600091A (et) 1996-12-16
DK0722439T3 (da) 2002-12-16
EP0889036B1 (en) 2004-12-29
DE69431193D1 (en) 2002-09-19
NO961382D0 (no) 1996-04-03
CN1262272A (zh) 2000-08-09
EP1340744A2 (en) 2003-09-03
US5837710A (en) 1998-11-17
ATE286025T1 (de) 2005-01-15
AP600A (en) 1997-07-23
KR100190517B1 (en) 1999-06-01
CZ290417B6 (cs) 2002-07-17
PL313871A1 (en) 1996-07-22
JPH09501443A (ja) 1997-02-10
CZ100496A3 (en) 1996-09-11
US5859002A (en) 1999-01-12
NO307050B1 (no) 2000-01-31
BG100455A (en) 1997-09-30
CA2268709C (en) 2008-03-25
GEP20084497B (en) 2008-09-25
US6271235B1 (en) 2001-08-07
DE69431193T2 (de) 2002-12-12
SK284116B6 (sk) 2004-09-08
US5834467A (en) 1998-11-10
PT889036E (pt) 2005-05-31
US5827859A (en) 1998-10-27
ES2287387T3 (es) 2007-12-16
HK1056172A1 (en) 2004-02-06
UA56984C2 (uk) 2003-06-16
US5827891A (en) 1998-10-27
MD1507G2 (ro) 2001-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227885B1 (en) Hiv protease inhibitor carboxamide-derivatives with hiv protease inhibitor effect
US20230143751A1 (en) Aromatic Compound And Use Thereof In Preparing Antineoplastic Drugs
CN107382859B (zh) 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
HUE025013T2 (hu) Szulfonamid-származékok
TW492955B (en) Inhibitors of protein isoprenyl transferases
RU2728829C1 (ru) Новое изоиндолиновое производное, включающая его фармацевтическая композиция и его применение
ES2291349T3 (es) Derivados de acridina y su uso como medicamentos.
HU229105B1 (en) 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
HU230061B1 (hu) Cikloalkénszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk
HUT57739A (en) Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HUE035408T2 (hu) Amino-szubsztituált imidazo[1,2-a]piridinkarboxamidok és alkalmazásuk
EA026785B1 (ru) Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
HU230343B1 (hu) Citokin inhibítorként használható amid-származékok
HU228503B1 (hu) Gombaölõ heterociklusos aromás amidok, ezeket tartalmazó készítmények és eljárás alkalmazásukra
HU230384B1 (hu) Xantinszármazékok, előállításuk és alkalmazásuk gyógyszerként
JPH03503650A (ja) Ｃｃｋアンタゴニストとしてのトリプトファン誘導体
HU228787B1 (en) Sulfonamide-containing indole compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing the same
KR20200051646A (ko) Ahr 억제제 및 이의 용도
JP2021504314A (ja) Ｍｙｓｔファミリーヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤
JP7100782B2 (ja) 複素環によって構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物、並びにその作製方法及び使用
CN1867572B (zh) 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
AU2016369652A1 (en) Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
TWI355265B (en) Hiv protease inhibiting compounds
JP2000510149A (ja) ８―炭化水素基置換化ベンゾジゾシン誘導体、その製造及びタンパク質キナーゼｃ（＝ｐｋｃ）調節因子としてのその利用