HU224832B1 - Hepatitis b vaccine - Google Patents
Hepatitis b vaccine Download PDFInfo
- Publication number
- HU224832B1 HU224832B1 HU9801242A HUP9801242A HU224832B1 HU 224832 B1 HU224832 B1 HU 224832B1 HU 9801242 A HU9801242 A HU 9801242A HU P9801242 A HUP9801242 A HU P9801242A HU 224832 B1 HU224832 B1 HU 224832B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hepatitis
- hbsag
- antigen
- vaccine
- vaccine composition
- Prior art date
Links
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 title description 6
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 41
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 29
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 29
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 20
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 12
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 6
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 4
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 4
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 claims description 3
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 3
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims 1
- SZDLYOHKAVLHRP-BFLQJQPQSA-N 3-[4-[(2s,3s)-3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]piperazin-1-yl]-2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN([C@@H]2[C@H](CC3=CC=CC=C3C2)O)CCN1CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 SZDLYOHKAVLHRP-BFLQJQPQSA-N 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960002520 hepatitis vaccine Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007689 endotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új vakcinakészítményekre, ezek előállítási eljárására, valamint az alkotók vakcina előállítására való alkalmazására vonatkozik. A találmány tárgyát képezik különösen a hepatitisfertőzések kezelésére alkalmas új formulációk és olyan kombinált vakcinaformulációk, melyek hepatitis B-vakcinakomponenst tartalmaznak.
A vírusos hepatitis, melyet hepatitis A-, B-, C-, D- és E-vírus okoz, közönséges vírusos megbetegedés. Különösen a B- és C-vírusok még számos májrákesetért is felelőssé tehetők. így a hatékony vakcina kifejlesztése kulcsfontosságú probléma, mely jelentős sikerek ellenére még mindig folyamatban levő feladat. A modern hepatitisvakcinákról a Láncét (1142, 1990. máj. 12.) (Prof. A. L. W. F. Eddleston) közöl összefoglaló cikket és számos alapvető irodalmi idézetet. További irodalom: Viral Hepatitis and Liver Disease (szerkesztők: Vyas Β. N., Dienstag, J. L., és Hoofnagle J. H.), kiadó: Grune és Stratton, Inc., 1984 és Viral Hepatitis and Liver Disease (Proceedings of the 1990 International Symposium, szerkesztők: Hollinger F. B., Lemon S. M. és Margolis H.), kiadó: Williams és Wilkins.
Az itteni szóhasználat szerint „hepatitis B” minden hepatitis B-vírusból származtatható antigénanyag, mellyel emberben a vírussal szembeni immunitás fejleszthető ki.
A hepatitis B-vírus (HBV)-fertőzés széleskörűen elterjedt probléma, de manapság már rendelkezésre állnak tömeges immunizálásra alkalmas vakcinák, ilyen például az „Engerix B (SmithKIine Beecham Biologicals S. a), melyet génsebészeti eljárással állítanak elő.
A hepatitis B felületi antigén (HBsA) előállítása jól dokumentált. Például: Harford és munkatársai: Develop. Bioi. Standard 54, 125, 1983, Gregg és munkatársai: Biotechnology 5, 479, 1987, A-0 226 846 és A-0 299 108 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben és a bennük felsorolt idézetekben ismertetett eljárások.
Az itteni szóhasználat szerint „hepatitis B felületi antigén vagy „HBsAg” minden HBsAg antigén vagy annak fragmense, mely kifejti a HBV felületi antigén antigénhatását. Amennyiben kívánjuk, a találmány szerinti HBsAg tartalmazhat még a HBsAg S-antigén 226 aminosavból álló szekvenciáján (Tiollais és munkatársai: Natúré 317, 489, 1985 és idézetei) felül a fenti irodalomban és az A-0 278 940 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt teljes vagy részleges S előtti szekvenciát (pre-S-szekvencia). A HBsAg tartalmazhat még különösen egy polipeptidet, melynek aminosavszekvenciája felépül a HBsAg L-fehérjéjének 12-52. maradékából, ezt követő 133-145. maradékából és ezt követő 175-400. maradékából, viszonyítva a hepatitis B-vírus ad szerotípusán levő nyitott leolvasási kerethez (ezt a polipeptidet L*-nek nevezzük, lásd 0 414 374 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés). A találmány szerinti HBsAg tartalmazhat még a 0 198 474 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt preS1-preS2-S-polipeptidet (Endotronics) vagy analógjait, melyet a 0 304 578 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ismertet (McCormick és Jones). A találmány szerinti HBsAg tárgyát képezhetik még mutánsok is, például „elvadult (escape) mutánsok”, melyeket a 91/14703 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés vagy a 0 511 855 A1 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ír le, különösen az a HBsAg, melyben a 145. pozíció aminosav építőköve glicin helyett arginin.
Normális körülmények között a HBsAg szemcsés formában van. A szemcsék tartalmazhatnak például csak S-fehérjét, vagy lehetnek összetett szemcsék, például (L‘, S) általános képlettel jellemezhetők, ahol L* jelentése a fenti és S jelentése a HBsAg S-fehérjéje. A szemcse előnyösen olyan formában van, ahogy kifejeződött az élesztőben.
Míg a kísérleti és kereskedelmi hepatitisvakcinák, például az Engerix B, kitűnő eredményt adnak, ismert tény, hogy a vakcina akkor optimális, ha stimulálni tudja nemcsak a semlegesítőantitestet, hanem annyira hatékonyan, amennyire csak lehet, stimulálni tudja a T-sejteken keresztül közvetített sejtimmunitást is. A 93/19780 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés egy kombinált vakcinát ismertet, mely tartalmazza a hepatitis B felületi antigén alapú hepatitis B-komponenst, alumínium-hidroxidot és 3-dez-O-acilezett monofoszforil-lipid A-t. Nem javasolnak olyan formulációt, mely alumínium-foszfátot tartalmaz.
Meglepő módon a találmány szerinti formuláció négyszer hatásosabb, mint a 93/19780 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt formulációk.
A találmány tárgyát képezi tehát egy vakcina, mely hepatitis B-antigént, 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-t (rövidítése a továbbiakban: MPL) és alumínium-foszfátot tartalmaz.
A 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-t (vagy 3-dez-O-acil-monofoszforil-lipid A-t) az előzőekben 3D-MPL-nek vagy d3-MPL-nek neveztük el annak jelzésére, hogy a glükózamin redukáló végének 3. pozíciója dez-O-acilezett. Előállítása a 2 220 211 A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés szerint történik. A termék kémiailag 3-dezacilezett monofoszforil-lipid A komponensek keveréke, melyek a 4.,
5. vagy 6. pozícióban acilláncokat tartalmaznak. Ebben a 3D-MPL (vagy d3-MPL) rövidítése MPL, mivel „MPL” a Ribi Immunochem., Montana cég bejegyzett védjegye, melyet a Ribi cég egyértelműen 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A termékének jelölésére használ.
A találmány szerinti készítményben előnyösen apró szemcséjű MPL-t használunk. Az apró szemcséjű MPL szemcsenagysága általában 120 mm alatt van. Ilyen készítményeket ismertet a 94/21292 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.
A 2 220 211 A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés megemlíti, hogy az előzőekben használt enterobakteriális lipopoliszacharidok (LPS) endotoxicitása lecsökken, míg megőrződnek az immunogén tulajdonságok. Azonban a 2 220 211 A számon közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés ezeket az adatokat csak bakteriális (Gram-negatív) rendszerekkel kapcsolatosan idézi.
Azonban meglepő módon úgy találtuk, hogy a hepatitis B-vírusantigéneket tartalmazó találmány szerinti
HU 224 832 Β1 vakcinakészítmények különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek.
Különösen előnyös, hogy a találmány szerinti vakcinaformulációk még igen kis antigéndózis esetén is igen hatékonyan tudnak védőimmunitást indukálni.
Az új vakcinaformulációk immunogenitást növelő hatása egyenértékű két dózis jelenleg forgalomban levő hepatitis B-formuláció hatásával. Különösen humánklinikai vizsgálatokban azonos antitestszintet lehetett elérni két dózis vakcinával és az összehasonlításul használt 3 dózis Engerix B-vel.
Kitűnő védelmet biztosítanak elsődleges fertőzéssel szemben, és előnyösen stimulálják mind a specifikus humorális (semlegesítőantitestek), mind az effektorsejttel közvetített (DTH) immunválaszokat.
További előny, hogy a találmány szerinti vakcinakészítmények gyógyászati vakcinaként is használhatók.
A fentiekben meghatározott MPL-tartalom általában dózisonként 10-100 pg, előnyösen 25-50 pg, ezen belül a hepatitis B mennyisége tipikus esetben dózisonként 2-50 pg és az alumínium-foszfáté dózisonként 500 pg (Al3+).
A találmány egyik megvalósítását képező esetben a készítmény HBsAg S-antigén (hasonlóan az Engerix B-hez), MPL és alumínium-foszfát keveréke az alábbiak szerint.
A találmány további megvalósítását képező esetben a HBsAg antigén a fentiekben definiált (L*, S), elkeverve MPL-lel és alumínium-foszfáttal.
A találmány szerinti gyógyászati célra alkalmas vakcinaformuláció különösen hepatitisvírus-fertőzések kezelésére vagy megelőzésére használható. Előnyös esetben a találmány szerinti vakcina gyógyhatású vakcina, mely alkalmas már folyamatban levő hepatitis B-fertőzések kezelésére.
A találmány további tárgyát képezi egy hepatitis-vakcinakészítmény, mely egyéb antigéneket is tartalmaz, melyek alkalmassá teszik egy vagy több egyéb bakteriális, vírus- vagy gombafertőzés kezelésére.
Ekkor a találmány szerinti hepatitis-vakcinaformuláció tartalmaz még legalább egy másik komponenst, mely lehet másik hepatitisantigén, különösen hepatitis A-antigén vagy más, szakmában ismert nem hepatitisantigén, mely védelmet biztosít a következő egy vagy több fertőzéssel szemben: diftéria, tetanus, pertussis, Haemophilus influenzáé b (Hib) és polio. A formuláció tartalmazhat még meningitidis A, B vagy C elleni antigént is.
A találmány szerinti vakcina előnyösen a fent meghatározott HBsAg-t tartalmazza.
A találmány oltalmi köre kiterjed kombinációs vakcinákra, ilyen a DTP (diftéria-tetanus-pertussis)-hepatitis B kombinációs vakcinaformuláció, a Hib—hepatitis B vakcinaformuláció, a DTP-Hib-hepatitis B vakcinaformuláció vagy az IPV (inaktivált poliovakcina)-DTP-Hib-hepatitis B vakcinaformuláció.
A hepatitisvakcina vagy a fenti kombinációk tartalmazhatnak előnyösen valamely komponenst, mely védőhatást biztosít hepatitis A-val szemben, különösen az elölt, legyengített törzs, melyet a HM-175 törzsből nyernek, és amely a Havrixban található.
A megfelelő vakcinákban használható komponensek már beszerezhetőek a kereskedelemben. Részletes információ az Egészségügyi Világszervezettől (World Health Organization) kapható. Például az IPVkomponens lehet a Salk inaktivált poliovakcina. A pertussisvakcina lehet ép sejtes vagy sejtmentes termék, melyből diftéria- és tetanusantigénnel készítettek egy formulációt, ilyen az Infanris DTPa, mely tartalmaz három B. pertussis antigént: 69 KDa, pertussistoxint (inaktivált) és FHA-t.
A találmány egyik megvalósításánál a találmány szerinti hepatitis- vagy a kombinációs vakcina lehet gyermekgyógyászati vakcina.
Az általános vakcina-előállítást a New Trends and Developments in Vaccines, szerkesztő Voller és munkatársai, University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978 című kiadvány írja le. A liposzóma kapszulába zárást például a 4 235 877 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás részletezi, a fehérjék makromolekulákkal való konjugálását pedig a 4 372 945 (Likhite) és a 4 474 757 (Armor és munkatársai) számon közzétett egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik.
A vakcina egy-egy dózisának antigéntartalmát úgy választjuk meg, hogy az immunprotektív hatást indukáljon anélkül, hogy jelentős mellékhatás lépne fel egy tipikus oltott személyben. Ez a mennyiség aszerint változik, hogy milyen specifikus antigéneket választottunk. Általában minden dózis összes antigéntartalma 1-1000 pg, előnyösen 2-200 pg. Egy adott vakcina optimális mennyiségét szabványos módszerekkel, így az antitesttiter mérésével, vagy az oltottak egyéb válaszreakciójának megfigyelésével határozhatjuk meg. Az első oltás után az oltottaknak egy vagy több emlékeztető dózist adhatunk például 2 és 6 hónap elteltével.
A találmány további tárgya eljárás vakcina előállítására, mely alkalmas hepatitisfertőzés kivédésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy a fentiekben meghatározott vakcinát alumínium-foszfáttal és MPL-lel keverjük el.
Ezen módszer alkalmazásával, kombinációs vakcina előállítása céljából a HBsAg-t előnyösen egy vagy több további komponenssel keverjük össze. Számos módszer alkalmas a komponensek összekeverésére. Egyik módszer szerint minden egyes antigént külön adszorbeáltatunk az alumínium-foszfátra, és egy adott idő elteltével mindegyikhez MPL-t adunk, mielőtt hozzáadjuk a keverőoldatot.
A találmány tárgya még módszer semlegesítő, 10 mE nagyságrendű antitesttiterek indukálására hepatitis B-vel szemben, olyan emberek részére, akik érzékenyek a hepatitis B-fertőzésre vagy hepatitis B-fertőzésük van, úgy, hogy beadjuk a találmány szerinti készítmény nem több mint két dózisát.
A találmány további tárgyát képezi a találmány szerinti készítmény alkalmazása vakcina előállítására, mely alkalmas 10 mE nagyságrendű semlegesítőantitest indukálására hepatitis B-vel szemben emberekben, előnyösen nem több mint két dózisban.
A találmányt nem korlátozó jelleggel a következő példákon mutatjuk be.
HU 224 832 Β1
1. példa
Hepatitis B-vakcinaformuláció
Az MPL-t (3-dez-O-acil-monofoszforil-lipid A) a Ribi Immunochem Research Inc.-től szereztük be, az alumínium-foszfátot pedig a Superphos cégtől (Dánia). 5
0,2-0,3 mg/ml MPL-t ultrahangos keveréssel felszuszpendáltunk injekciós célra alkalmas vízben. Az ultrahangos keverést addig folytattuk, míg a szemcsenagyság nem érte el a 80-200 nm-t, amit fotokorrelációs fényszórással határoztunk meg. 10
A foszfátpufferoldatban levő 1-20 pg HBsAg-t (S-antigén az Engerix B-ben levőhöz hasonló) (oldat: 0,5-3 mg/ml) 5-1000 pg alumínium-foszfátra (oldat Al3+-tartalma 3-6 mg/ml) adszorbeáltattuk szobahőfokon egy óra hosszat tartó keveréssel. A keveréket 15 15 napig szobahőfokon tároltuk, majd további feldolgozásig 4 °C-on. Ezt követően az oldathoz 5-200 pg MPL-t adtunk (oldat: 0,2-10 mg/ml), majd injekciós célra alkalmas vízzel és sóval az oldat térfogatát és ozmózisnyomását 500 és 1000 pl-re állítottuk be. 20 1%-os (tömeg/térfogat) Thiomersal-oldat (végső koncentráció 0,005%) hozzáadása után jutottunk a végtermékhez.
Hasonló formulációt állítottunk elő, melyben HBsAg-komponensként a fentiekben leírt összetett (L*, 25 S) antigént alkalmaztuk. Ebben a formulációban a bakteriosztatikus szer a 2-fenoxi-etanol volt.
2. példa
3-Dezacil-monofoszforil-lipid A és aluminium-fosz- 30 fát-tartalmú hepatitis B felületi antigén klinikai vizsgálata
A klinikai vizsgálat során különböző hepatitis B felületi antigént tartalmazó vakcinát hasonlítottunk össze.
Ezek a következő csoportok voltak: 35
1. csoport: HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AIPO4 (Al:
500 pg)/Thiomersal (50 pg)/150 mM NaCI/pH 6,1 egy milliliterben, az 1. példa szerint formulázva.
2. csoport: HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AI(OH)3 (Al: 40
100 pg)/Thiomersal (50 pg)/10 mM foszfátpuffer+150 mM NaCI/pH 6,8 egy milliliterben.
3. csoport: HBsAg (20 pg)/MPL (50 pg)/AI(OH)3 (Al:
500 pg)/Thiomersal (50 pg)/10 mM fősz- 45 fátpuffer+150 mM NaCI/pH 6,8 egy milliliterben.
4. csoport: Engerixhez hasonló
HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AI(OH)3 (Al: 500 pg)/Thiomersal (50 pg)/10 mM foszfátpuffer+150 mM NaCI/pH 6,8 egy milliliterben.
5. csoport: HBsAg (20 pg)/MPL (0 pg)/AIPO4 (Al:
500 pg)/Thiomersal (50 pg)/150 mM NaCI/pH 6,1 egy milliliterben.
A vizsgálatokat 18-40 éves önkénteseken végeztük. Mindegyik csoportot (csoportonként közelítőleg 60 felnőtt a 0. napon) intramuszkulárisan, a deltoid területen oltottunk be a 0. napon és 2 hónappal később. Vérmintát vettünk az első injekció előtt, 1 és 2 hónappal az első injekció után és 1, 2 és 4 hónappal a második injekció után. Az anti-HBs antitesttitert AUSAB kittel (Abbott) mértük, és a WHO-referenciát mIE/ml-ben kalibráltuk. A válaszadók titere nagyobb vagy egyenlő volt 1 ml E/ml-nél. A szerokonverterekre minden időpontban kiszámítottuk a geometriai átlagtitert (GMT=Geometric Mean Titre).
Eredmények
Az 1. táblázat feltünteti mindegyik vakcina GMT-értékét, és a 2. táblázat megadja minden beoltott csoportban az antitesttiterek rangsorolását.
A GMT-eredmények (1. táblázat) világosan megmutatják, hogy az AIPO4+MPL-t tartalmazó vakcina (1. csoport) 2 dózisa után a titer tízszeresére nő a második dózis után, összehasonlítva a kereskedelmi Engerix B-vel (4. csoport). Az anti-HBs-válasz is gyorsabb, és a beoltottak 51% és 70%-ának van védőhatású titere (10 ml/E/ml) az első dózis után 1 és 2 hónappal (szemben az Engerix B-vel indukált 34% és 16%-kal) (2. táblázat). Az Engerix B-hez hozzáadott 3D-MPL (3. csoport) és egyedül AIPO4 használata (5. csoport) kissé javítja az anti-HBs-válaszadást (összehasonlítva Engerix B-vel), de a titerek még mindig 4-5-ször alacsonyabbak, mint az AIPO4+MPL formulációé. A HBsAg adszorpciója csökkent dózisú AI(OH)3+MPL-re olyan titereket szolgáltat, melyek Engerix B-vel érhetők el. Összefoglalva, az eredmények azt mutatják, hogy mind az AIPO4-ra, mind az MPL-re szükség van ahhoz, hogy a beoltottakban már 2 dózis után megemelkedjen az optimális anti-HBs-válasz.
1. táblázat
Szerokonverterek szerokonverziós foka (%) és geometriai átlag anti-HBs antitesttitere (GMT). Előzetes analízis
| Csoport | Idő | N | S+ | % | GMT | CL 95% alsó | CL 95% felső | Min. titer | Max. titer |
| 1. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Pl (m1) | 53 | 46 | 86,8 | 12 | 9 | 8 | 1 | 410 | |
| Pl (m2) | 53 | 50 | 94,3 | 18 | 13 | 26 | 1 | 140 | |
| Pll (m3) | 53 | 53 | 100,0 | 2092 | 1356 | 3227 | 43 | 60 000 | |
| PH (m4) | 39 | 39 | 100,0 | 1613 | 1074 | 2423 | 40 | 19 620 | |
| Pll (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 890 | 582 | 1363 | 42 | 3 900 |
HU 224 832 Β1
1. táblázat (folytatás)
| Csoport | Idő | N | S+ | % | GMT | CL 95% alsó | CL 95% felső | Min. titer | Max. titer |
| 2. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Pl(m1) | 53 | 31 | 58,5 | 17 | 10 | 32 | 1 | 1 000 | |
| Pl (m2) | 53 | 35 | 66,0 | 9 | 6 | 16 | 1 | 860 | |
| PH (m3) | 53 | 35 | 100,0 | 215 | 128 | 360 | 1 | 25 000 | |
| PH (m4) | 40 | 40 | 100,0 | 122 | 74 | 201 | 2 | 2 808 | |
| PH (m6) | 22 | 22 | 100,0 | 85 | 50 | 145 | 2 | 900 | |
| 3. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Pl (m1) | 53 | 43 | 81,1 | 9 | 6 | 15 | 1 | 720 | |
| Pl (m2) | 53 | 44 | 83,0 | 7 | 4 | 10 | 1 | 1 040 | |
| PH (m3) | 53 | 53 | 100,0 | 527 | 332 | 838 | 3 | 10 100 | |
| Pll (m4) | 40 | 40 | 100,0 | 363 | 225 | 586 | 3 | 5 638 | |
| PH (m6) | 24 | 24 | 100,0 | 177 | 99 | 316 | 9 | 2 196 | |
| 4. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Pl (m1) | 50 | 30 | 60,0 | 11 | 6 | 19 | 1 | 290 | |
| Pl (m2) | 50 | 34 | 68,0 | 4 | 3 | 6 | 1 | 45 | |
| Pll (m3) | 50 | 50 | 100,0 | 187 | 107 | 329 | 1 | 9 500 | |
| PH (m4) | 42 | 42 | 100,0 | 211 | 127 | 350 | 5 | 10 584 | |
| Pll (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 226 | 132 | 386 | 20 | 2 595 | |
| 5. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0 | 0 | ||
| Pl (m1) | 52 | 30 | 57,7 | 12 | 6 | 25 | 1 | 1 060 | |
| Pl (m2) | 52 | 41 | 78,8 | 9 | 6 | 14 | 1 | 420 | |
| PH (m3) | 52 | 52 | 100,0 | 294 | 168 | 515 | 1 | 18 000 | |
| PH (m4) | 41 | 41 | 100,0 | 287 | 158 | 521 | 2 | 15 764 | |
| Pll (m6) | 24 | 22 | 91,7 | 353 | 188 | 660 | 10 | 7 701 |
2. táblázat
Egyedi anti-HBs antitesttiterek eloszlása. Előzetes analízis
| Csoport | Idő | N | >=10 n | % | >=100 n | % | >=1000 n | % |
| 1. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Pl (m1) | 53 | 27 | 50,9 | 2 | 3,8 | 0 | 0,0 | |
| Pl (m2) | 53 | 37 | 69,8 | 2 | 3,8 | 0 | 0,0 | |
| Pll (m3) | 53 | 53 | 100,0 | 49 | 92,5 | 40 | 75,5 | |
| Pll (m4) | 39 | 39 | 100,0 | 37 | 94,9 | 27 | 69,2 | |
| Pll (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 24 | 96,0 | 15 | 60,0 | |
| 2. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Pl (m1) | 53 | 20 | 37,7 | 3 | 5,7 | 1 | 1,9 | |
| Pl (m2) | 53 | 14 | 26,4 | 3 | 5,7 | 0 | 0,0 | |
| Pll (m3) | 53 | 50 | 94,3 | 38 | 71,7 | 11 | 20,8 | |
| Pll (m4) | 40 | 38 | 95,0 | 24 | 60,0 | 3 | 7,5 | |
| Pll (m6) | 22 | 21 | 95,5 | 8 | 36,4 | 0 | 0,0 |
HU 224 832 Β1
2. táblázat (folytatás)
| Csoport | Idő | N | >=10 n | % | >=100n | % | >=1000 n | % |
| 3. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Pl (m1) | 53 | 17 | 32,1 | 7 | 13,2 | 0 | 0,0 | |
| Pl (m2) | 53 | 17 | 32,1 | 1 | 1,9 | 1 | 1,9 | |
| Pll (m3) | 53 | 51 | 96,2 | 45 | 84,9 | 20 | 37,7 | |
| Pll (m4) | 40 | 39 | 97,5 | 34 | 85,0 | 10 | 25,0 | |
| Pll (m6) | 24 | 23 | 95,8 | 18 | 75,0 | 3 | 12,5 | |
| 4. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Pl(m1) | 50 | 17 | 34,0 | 3 | 6,0 | 0 | 0,0 | |
| Pl (m2) | 50 | 8 | 16,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
| Pll (m3) | 50 | 46 | 92,0 | 35 | 70,0 | 11 | 22,0 | |
| Pll (m4) | 42 | 40 | 95,2 | 30 | 71,4 | 5 | 11,9 | |
| Pll (m6) | 25 | 25 | 100,0 | 18 | 72,0 | 4 | 16,0 | |
| 5. | Pre | 59 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Pl (m1) | 52 | 15 | 28,8 | 5 | 9,6 | 1 | 1,9 | |
| Pl (m2) | 52 | 20 | 38,5 | 3 | 5,8 | 0 | 0,0 | |
| Pll (m3) | 52 | 48 | 92,3 | 39 | 75,0 | 14 | 26,9 | |
| Pll (m4) | 41 | 39 | 95,1 | 31 | 75,6 | 9 | 22,0 | |
| Pll (m6) | 24 | 22 | 91,7 | 18 | 75,0 | 5 | 20,8 |
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vakcinakészítmény, mely hepatitis B-antigént 35 tartalmaz 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-val és alumínium-foszfáttal együtt.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amelyben az antigén hepatitis B felületi antigént (HBsAg) vagy annak valamely variánsát tartalmazza. 40
- 3. A 2. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amelyben a HBsAg a HBsAg S-antigénjét (226 aminosav) tartalmazza.
- 4. A 3. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amelyben a HBsAg tartalmaz még pre-S-szekvenciát is. 45
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amelyben a HBsAg egy (L*, S) általános képlettel jellemezhető összetett szemcse, amelyben L* jelentése a hepatitis B-vírus egy módosított L-fehérjéje, amelynek aminosavszekvenciája az L-fehérje 12-52. 50 csoportját, ezt követően 133-145. csoportját és ezt követően 175-400. csoportját tartalmazza, és S jelentése a HBsAg S-fehérjéje.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vakcinakészítmény, amely tartalmaz egy vagy több hepatiti- 55 santigént és legalább még egy másik komponenst, amit egy hepatitis A-antigén vagy egy nem hepatitis antigén közül választunk, amely védelmet biztosít a következő fertőzések közül egy vagy többel szemben: diftéria, tetanus, pertussis, Haemophilus influenzáé b (Hib), polio és meningitidis A, B vagy C.
- 7. A 6. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely a következők közül választott: DTP (diftéria-tetanus-pertussis)-HBsAg kombináció, Hib-HBsAg kombináció, DTP-Hib-HBsAg kombináció és IPV (inaktivált poliovakcina)-DTP-Hib-HBsAg kombináció.
- 8. A 7. igénypont szerinti vakcinakészítmény, amely tartalmaz még hepatitis A-antigént is.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vakcinakészítmény, amely dózisonként 10-100 pg 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-t tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vakcinakészítmény a gyógyászatban való alkalmazása.
- 11. A hepatitis B-antigén alkalmazása 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-val és alumínium-foszfáttal együtt hepatitisfertőzések megelőzésére és gyógyítására alkalmas vakcina előállítására.
- 12. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vakcina előállítására, azzal jellemezve, hogy a hepatitis B felületi antigént alumínium-foszfátra adszorbeáltatjuk, majd 3-O-dezacil-monofoszforil-lipid A-t adagolunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9503863.4A GB9503863D0 (en) | 1995-02-25 | 1995-02-25 | Vaccine compositions |
| PCT/EP1996/000681 WO1996026741A1 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Hepatitis b vaccine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801242A1 HUP9801242A1 (hu) | 1998-08-28 |
| HUP9801242A3 HUP9801242A3 (en) | 2000-08-28 |
| HU224832B1 true HU224832B1 (en) | 2006-03-28 |
Family
ID=10770292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801242A HU224832B1 (en) | 1995-02-25 | 1996-02-15 | Hepatitis b vaccine |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5972346A (hu) |
| EP (1) | EP0810877B1 (hu) |
| JP (1) | JP3881015B2 (hu) |
| KR (1) | KR100365373B1 (hu) |
| CN (1) | CN1101225C (hu) |
| AP (1) | AP766A (hu) |
| AR (1) | AR002279A1 (hu) |
| AT (1) | ATE209045T1 (hu) |
| AU (1) | AU695921B2 (hu) |
| BG (1) | BG101851A (hu) |
| BR (1) | BR9607458A (hu) |
| CA (1) | CA2212552C (hu) |
| CZ (1) | CZ288417B6 (hu) |
| DE (1) | DE69617211T2 (hu) |
| DK (1) | DK0810877T3 (hu) |
| EA (1) | EA199700126A1 (hu) |
| ES (1) | ES2166879T3 (hu) |
| FI (1) | FI118118B (hu) |
| GB (1) | GB9503863D0 (hu) |
| HK (1) | HK1004117A1 (hu) |
| HU (1) | HU224832B1 (hu) |
| IL (1) | IL117249A (hu) |
| MA (1) | MA23814A1 (hu) |
| MX (1) | MX9706450A (hu) |
| MY (1) | MY113428A (hu) |
| NO (1) | NO319394B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ302674A (hu) |
| OA (1) | OA10612A (hu) |
| PL (1) | PL182679B1 (hu) |
| PT (1) | PT810877E (hu) |
| SA (1) | SA96160633B1 (hu) |
| SK (1) | SK115097A3 (hu) |
| TR (1) | TR199700849T1 (hu) |
| TW (1) | TW467745B (hu) |
| WO (1) | WO1996026741A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA961460B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6620414B2 (en) * | 1992-03-27 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Hepatitis vaccines containing 3-0-deacylated monophoshoryl lipid A |
| FR2711670B1 (fr) | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
| US6488934B1 (en) * | 1995-02-25 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Hepatitis B vaccine |
| US20010014331A1 (en) * | 1996-11-07 | 2001-08-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids |
| US20030049268A1 (en) | 1998-05-01 | 2003-03-13 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel composition |
| GB9809507D0 (en) * | 1998-05-01 | 1998-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| ES2272069T3 (es) | 1998-05-22 | 2007-04-16 | Ottawa Health Research Institute | Metodos y productos para inducir inmunidad en mucosas. |
| US6306404B1 (en) | 1998-07-14 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| EP1126876B1 (en) * | 1998-10-16 | 2007-03-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant systems and vaccines |
| CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
| EP1140155A4 (en) * | 1998-12-23 | 2004-11-03 | Merck & Co Inc | IMPROVED RECOMBINATION HEPATITIS B ENVELOPE ANTIGEN |
| EP2322210A1 (en) | 1999-04-19 | 2011-05-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant composition comprising saponin and an immunostimulatory oligonucleotide |
| US6635261B2 (en) | 1999-07-13 | 2003-10-21 | Wyeth Holdings Corporation | Adjuvant and vaccine compositions containing monophosphoryl lipid A |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| AU2006215419B2 (en) * | 2005-02-16 | 2012-03-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Adjuvant composition comprising aluminium phosphate and 3D-MPL |
| AP2745A (en) * | 2005-08-02 | 2013-09-30 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Reducing interference between oil-containing adjuvants and surfactant-containing antigens |
| NZ592713A (en) | 2005-11-04 | 2012-12-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9 |
| US20090304742A1 (en) | 2005-11-04 | 2009-12-10 | Novartis Vaccines And Diagnostics Srl | Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant |
| PT1951299E (pt) | 2005-11-04 | 2012-02-28 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores |
| EP2368572B1 (en) | 2005-11-04 | 2020-03-04 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
| CN100415294C (zh) * | 2005-12-23 | 2008-09-03 | 中国农业大学 | 一种治疗和/或预防乙肝的药物 |
| KR20110110853A (ko) | 2006-01-27 | 2011-10-07 | 노파르티스 파르마 아게 | 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신 |
| CA2646539A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators |
| JP2009534303A (ja) | 2006-03-24 | 2009-09-24 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー | 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存 |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| PT2054431E (pt) | 2006-06-09 | 2011-11-03 | Novartis Ag | Confórmeros de adesinas bacterianas |
| GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
| AU2007297178B2 (en) | 2006-09-11 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
| CA2671629C (en) | 2006-12-06 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
| AU2008269439B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Low-additive influenza vaccines |
| GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
| GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
| AU2008339631B2 (en) | 2007-12-24 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Assays for adsorbed influenza vaccines |
| AR077757A1 (es) | 2009-07-15 | 2011-09-21 | Novartis Ag | Composiciones de proteinas de fusion del virus sincicial respiratorio (rsv) y metodos para su preparacion |
| WO2012103361A1 (en) | 2011-01-26 | 2012-08-02 | Novartis Ag | Rsv immunization regimen |
| US9452212B2 (en) | 2011-04-14 | 2016-09-27 | Dynavax Technologies Corporation | Methods and compositions for eliciting an immune response against hepatitis B virus |
| HUE034673T2 (hu) | 2011-05-13 | 2018-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pre-fúziós Rsv F antigének |
| WO2016207853A2 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Seqirus UK Limited | Antigenically matched influenza vaccines |
| US12128100B2 (en) | 2018-11-13 | 2024-10-29 | Variation Biotechnologies Inc. | Immunogenic compositions for treatment of Hepatitis B |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| DE69031556T2 (de) * | 1989-07-25 | 1998-05-14 | Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart | Antigene sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| JP3307392B2 (ja) * | 1991-05-29 | 2002-07-24 | オリジン・メドシステムズ・インク | 内視鏡による手術用の器官後退装置 |
| MY111880A (en) * | 1992-03-27 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Hepatitis vaccines containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid a |
| ES2118963T3 (es) * | 1992-05-23 | 1998-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Vacunas combinadas, que contienen antigeno de superficie de la hepatitis b y otros antigenos. |
| ATE204762T1 (de) * | 1993-03-23 | 2001-09-15 | Smithkline Beecham Biolog | 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen |
| GB9311536D0 (en) * | 1993-06-04 | 1993-07-21 | Unilever Plc | Hot soluble low density extractable food product |
-
1995
- 1995-02-25 GB GBGB9503863.4A patent/GB9503863D0/en active Pending
-
1996
- 1996-02-14 MY MYPI96000567A patent/MY113428A/en unknown
- 1996-02-15 KR KR1019970705880A patent/KR100365373B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 EP EP96904814A patent/EP0810877B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 CZ CZ19972674A patent/CZ288417B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 ES ES96904814T patent/ES2166879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 AU AU48780/96A patent/AU695921B2/en not_active Ceased
- 1996-02-15 TR TR97/00849T patent/TR199700849T1/xx unknown
- 1996-02-15 CN CN96192146A patent/CN1101225C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 SK SK1150-97A patent/SK115097A3/sk unknown
- 1996-02-15 EA EA199700126A patent/EA199700126A1/ru unknown
- 1996-02-15 CA CA002212552A patent/CA2212552C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 US US08/894,643 patent/US5972346A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 PL PL96321966A patent/PL182679B1/pl unknown
- 1996-02-15 PT PT96904814T patent/PT810877E/pt unknown
- 1996-02-15 BR BR9607458A patent/BR9607458A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 DE DE69617211T patent/DE69617211T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-15 WO PCT/EP1996/000681 patent/WO1996026741A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-15 AP APAP/P/1997/001060A patent/AP766A/en active
- 1996-02-15 JP JP52598896A patent/JP3881015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-15 DK DK96904814T patent/DK0810877T3/da active
- 1996-02-15 HU HU9801242A patent/HU224832B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 NZ NZ302674A patent/NZ302674A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-15 AT AT96904814T patent/ATE209045T1/de active
- 1996-02-22 AR ARP960101469A patent/AR002279A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-23 IL IL11724996A patent/IL117249A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-23 ZA ZA961460A patent/ZA961460B/xx unknown
- 1996-02-23 MA MA24171A patent/MA23814A1/fr unknown
- 1996-02-26 TW TW085102154A patent/TW467745B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-02 SA SA96160633A patent/SA96160633B1/ar unknown
-
1997
- 1997-08-02 OA OA70066A patent/OA10612A/en unknown
- 1997-08-22 FI FI973457A patent/FI118118B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 MX MX9706450A patent/MX9706450A/es unknown
- 1997-08-22 NO NO19973873A patent/NO319394B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 BG BG101851A patent/BG101851A/xx unknown
-
1998
- 1998-04-28 HK HK98103600A patent/HK1004117A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224832B1 (en) | Hepatitis b vaccine | |
| CA2132833C (en) | Hepatitis vaccines containing 3-o-deacylated monophosphoryl lipid a | |
| US5776468A (en) | Vaccine compositions containing 3-0 deacylated monophosphoryl lipid A | |
| CZ390297A3 (cs) | Kombinovaná vakcína | |
| JP4523164B2 (ja) | ワクチン | |
| US6488934B1 (en) | Hepatitis B vaccine | |
| US20030211120A1 (en) | Hepatitis vaccines containing 3-O-deacylated monophoshoryl lipid A | |
| JP2002513771A (ja) | 新規組成物 | |
| AU705739B2 (en) | A method of preparing vaccine compositions containing 3-0-deacylated monophosphoryl lipid A | |
| CA2157376C (en) | Vaccine compositions containing 3-o deacylated monophosphoryl lipid a |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |