[go: up one dir, main page]

CZ390297A3 - Kombinovaná vakcína - Google Patents

Kombinovaná vakcína Download PDF

Info

Publication number
CZ390297A3
CZ390297A3 CZ973902A CZ390297A CZ390297A3 CZ 390297 A3 CZ390297 A3 CZ 390297A3 CZ 973902 A CZ973902 A CZ 973902A CZ 390297 A CZ390297 A CZ 390297A CZ 390297 A3 CZ390297 A3 CZ 390297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
vaccine
combination vaccine
polysaccharide
antigen
carrier protein
Prior art date
Application number
CZ973902A
Other languages
English (en)
Inventor
Moncef Mohamed Slaoui
Pierre Hauser
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27451300&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ390297(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9512827.8A external-priority patent/GB9512827D0/en
Priority claimed from GBGB9513443.3A external-priority patent/GB9513443D0/en
Priority claimed from GBGB9525657.4A external-priority patent/GB9525657D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S. A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Publication of CZ390297A3 publication Critical patent/CZ390297A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13—Poliovirus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32611—Poliovirus
    • C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Předkládané řešení se týká kombinovaných vakcín obsahujících konjugovaný polysacharidový antlgen navázaný na nosný protein, ve kterých je nosný protein přítomen také v prostředku pro vakcinaci jako volný antigen, přičemž poměr polysacharldu:protelnu je od 1:0,3 do 1:2. Prostředek pro vakcinaci podle předkládaného vynálezu se týká zvláště multivalentní vakcíny, tedy vakcíny pro zmírnění nebo léčení jednoho nebo více chorobných stavů. Předkládaný vynález se také týká výroby a použití takové vakcíny v lékařství.
Kombinovaná vakcína
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kombinovaných vakcín, které obsahují konjugovaný polysacharidový antigen navázaný na nosný 5 protein, a ve kterých je nosný protein rovněž přítomen v prostředku pro vakcinaci jako volný antigen. Prostředek pro vakcinaci podle vynálezu se zvláště týká multivalentní vakcíny, tj. vakcíny pro zlepšení nebo léčení více než jednoho chorobného stavu. Předkládaný vynález se také týká výroby a použití takové vakcíny v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Vakcíny využívající polysacharidy jsou v oboru známy. Například vakcíny pro prevenci infekcí Haemophilus influenzae b (Hib) jsou založeny na polysacharidu obalu (PRP), konjugovaného s nosným 15 proteinem. Typicky je nosným proteinem toxoid záškrtu nebo tetanu. Bylo rovněž navrženo vyrábět vakcínu pro prevenci infekce Streptococcus pneumoniae, založenou na polysacharidu obalu konjugovaném s nosným proteinem, jako je toxoid tetanu nebo záškrtu. Příklady takových konjugovaných vakcínových antigenů se 20 uvádějí v US 4 365 170, US 4 673 574, EP 208 375, EP 477 508 a EP 161 188.
Je žádoucí podávat takové konjugované vakcíny s jinými antigeny nebo vakcínami ve stejnou dobu, což může vyžadovat větší počet injekcí. Problémy, které jsou spojeny s větším počtem injekcí 25 jsou komplikovanější podávání a větší celkový objem injekcí. To je zvláště akutní problém v případě, že je vakcína zamýšlena pro děti.
Bylo proto navrženo vyrábět kombinované vakcíny. Známá kombinovaná vakcína poskytuje ochranu proti záškrtu, tetanu
a infekcím B. pertussis. Tato vakcína obsahuje složku černého kašle (buď usmrcené celé buňky B. pertussis nebo acelulární pertussis, který se typicky skládá z až tří antigenú - PT, FHA a 69 kDa) a toxoid záškrtu a toxin tetanu. Tyto vakcíny se často označují jako DTPw (celé 5 buňky) nebo DTP a (bezbuněčné).
Bylo by žádoucí přidat k těmto kombinacím polysacharidové konjugované vakcíny. Bylo však zjištěno, že jednoduché míšení složek vede ke s~nížení titrů protilátky proti polysacharidové složce a že přetrvávání ochranných koncentrací titrů těchto protilátek se sníží. Tak 10 například imunogenicita konjugátu PRP Hib polysacharidu k detoxifikovanému toxoidu tetanu (TT) se snížila u dětí imunizovaných konjugátem TT-PRP kombinovaném s DTPa ve srovnání s dětmi, které byly imunizovány konjugátem TT-PRP a DTPa současně, ale na jiných místech.
V monovalentní situaci, tj. když vakcína obsahuje právě jeden polysacharid (PS) konjugovaný k nosnému proteinu, čím vyšší je obsah proteinu konjugátu, tím vyšší je odpověď protilátek na polysacharid. Předpokládá se, že je tomu tak proto, že indukce odpovědi protilátky specifické k polysacharidu dependentní na T20 buňkách vyžaduje kovalentní vazbu proteinového nosiče na polysacharid. Proteinový nosič musí být přítomen v koncentracích (tj. poměr PS ku proteinu) dostatečných k tomu, že se indukuje dostatečná odpověď buněk TH na nosič a že tato odpověď TH může rozpoznat klony B-buněk specifické vůči PS, exprimující peptidy, odvozené z kovalentně navázaného nosného proteinu.
Dosavadní typické monovalentní vakcíny mají poměr polysacharid : proteinový nosič 1 : 3 (hmotnost: hmotnost).
• · · ·
-3 Podstata vynálezu
Překvapivě a v úplném rozporu s dosavadními znalostmi o monovalentní vakcíně objevili autoři předkládaného vynálezu, že jestliže je složka polysacharidového konjugátu částí multivalentní vakcíny obsahující volnou formu nosného proteinu, imunogenicita polysacharidové složky se zvýší snížením obsahu proteinu konjugovaného antigenu.
Předkládaný vynález tedy poskytuje kombinovanou vakcínu obsahující polysacharidový antigen konjugovaný s nosným proteinem, ve které je nosný protein také přítomen jako volný antigen, která se vyznačuje tím, že poměr polysacharidu k nosnému proteinu je od přibližně 1 : 0,3 do 1 : 2. Výhodný poměr je 1 : 0,5 až 1 : 1,5, typicky 1 : 1.
Polysacharidový konjugát je možno připravit jakoukoliv známou technikou vazby. Polysacharid může být například navázán pomocí thioetherového můstku. Způsob konjugace se zakládá na aktivaci polysacharidu 1-kyano-4-dimethylaminopyridiniumtetrafluoroborátem (CDAP) za vytvoření kyanátového esteru. Aktivovaný polysacharid může tak být přímo navázán skupinou můstku (spacer) na aminoskupinu nosného proteinu. Kyanátový ester je s výhodou navázán na diaminohexan a polysacharid derivatizovaný aminem je konjugován k nosnému proteinu použitím heteroligační reakce, zahrnující vytváření thioetherových vazeb. Takové konjugáty se popisují v publikované přihlášce PCT WO 93/15760 Uniformed Services University.
Konjugáty je možno také připravit metodami přímé redukční aminace, jak se popisuje v US 4365170 (Jennings) a US 4673574 (Anderson). Jiné způsoby se popisují v EP-0-161188, EP-208375 a EP-0-477508.
Další způsob zahrnuje vazbu polysacharidu aktivovaného bromkyanem derivatizovaného hydrazidem kyseliny adipové (ADH) na
-4 proteinový nosič karbodiimidovou kondenzací (Chu C. a další, Infect. Immunity, 1983 245 256).
Nosným proteinem je s výhodou antigen odvozený z původců tetanu nebo záškrtu, s výhodou tetanový toxoid nebo difterický toxoid. Nosič může být také odvozen z bakterií Bordetella. Typicky je antigenem netoxický derivát toxinu z původce tetanu nebo záškrtu.
Prostředky podle vynálezu s výhodou obsahují vhodné adjuvans.
Vhodným adjuvans je MPL (3-deacylovaný monofosforyllipid A, známý také jako 3D-MPL). 3D-MPL je znám z GB 2 220 211 (Ribi) jako směs 3-De-O-acylovaného monofosforyllipidu A s 4, 5 nebo 6acylovanými řetězci a je dodáván firmou Ribi Immunochem, Montana. Výhodná forma MPL se popisuje v mezinárodní patentové přihlášce 92/116556.
Dalším adjuvans, kterého je možno použít v předkládaném vynálezu, je známo jako QS21. QS21 je netoxická saponinová frakce čištěná HPLC z kůry jihoamerického stromu Quillaja saponaria molina a způsob jeho přípravy se popisuje (jako QA21) v US patentu No. 5,057,540.
Kombinace QS21 a 3D-MPL jsou známy jako vytvářející synergicky účinný prostředek pro vakcinaci a popisují se v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/00153.
Často nebudou vyžadovat vakcíny podle vynálezu s obsahem složky Hib specifický nosič a budou ve farmaceutickém prostředku přítomny ve vodném nebo jiném farmaceuticky přijatelném pufru. V některých případech může nastat případ, že celá vakcína podle předkládaného vynálezu bude přítomna v emulzi olej ve vodě nebo v jiném vhodném nosiči, jako jsou například lipozomy, mikrosféry nebo zapouzdřené částice antigenu.
• · • · · · • ·
- 5 Prostředky pro vakcinaci mohou obsahovat další antigeny. Antigen nebo směsi antigenů známé v oboru mohou být v prostředcích podle vynálezu využity včetně antigenů nebo směsí antigenů odvozených od HIV-1, jako je gp120 nebo gp160, lidských nebo zvířecích herpetických virů, jako je gD, nebo jejich deriváty, nebo proteinu Immediate Early protein, jako je ICP27 z HSV1 nebo HSV2, cytomegaloviru (zvláště lidského) (jako je gB nebo jeho deriváty), viru pásového oparu (jako je gpl, II, III) nebo z viru hepatitidy jako je virus hepatitidy B, například povrchový antigen hepatitidy B nebo jeho derivát, virus hepatitidy A, hepatitidy C a hepatitidy E nebo jiných virových patogenů, jako je virus respiračního syncytia, lidský papilomavirus nebo virus chřipky nebo virus dětské obrny, jako je inaktivovaný virus dětské obrny (IPV) nebo antigeny odvozené z bakteriálních patogenů, jako záškrt (D), tetanus (T), salmonela, neisseria, zvláště Neisseria meningitis A, B nebo C.
Zvláště výhodné vakcíny podle vynálezu zahrnují DTPa Hib; a DTPa Hib Hep B; a DTPa Hib Hep B IPV.
Je zřejmé, že v kombinované vakcíně podle vynálezu může být složka Hib smísena s ostatními antigeny těsně před podáním. Lyofilizovaná složka Hib může být tedy rekonstituována před použitím smísením s vodnými prostředky obsahujícími další antigeny.
Výše uvedené kombinace mohou popřípadě obsahovat složku, chránící proti hepatitidě A.
Vhodné složky pro použití v těchto vakcínách jsou již komerčně dostupné a podrobnosti je možno získat u Světové zdravotnické organizace (WHO). Například složkou IPV může být Salkova inaktivovaná vakcína proti dětské obrně. Vakcína záškrtu, tetanu a černého kašle může obsahovat bezbuněčný produkt, jako je Infanrix DTPa (SmithKline Beecham Biologicals). Složka poskytující ochranu proti hepatitidě A je s výhodou produkt známý jako „Havrix“ (SmithKline Beecham Biologicals), což je usmrcená oslabená vakcína
odvozená z kmene HM-175 HAV (viz „Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A“, F. E. André, A. Hepburn a E. D’Hondt, Proq. Med. Virol. díl 37, str. 72 až 95 (1990) a monografii zaměřenou na výrobek „Havrix“ firmy SmithKline Beecham Biologicals (1991). Složka hepatitidy B může obsahovat antigen „S“, jak je tomu u přípravku „Engerix-B“.
Vakcínou proti Haemophilus influenzae B nebo kombinovanou vakcínou podle vynálezu je s výhodou pediatrická vakcína.
Příprava vakcín se obecně popisuje v publikaci Vaccine Design - the subunit and Adjuvant approach, red. Michael F. Powell a Mark Newman, Plenům Press. Zapouzdření do lipozomů se popisuje například v: Fullerton, US patent 4,235,877. Konjugace proteinů k makromolekulám se například popisuje v: Likhite, US patent 4,372,945 a v: Armor a další, US patent 4,474,757.
Množství antigenu v každé dávce pro vakcinaci se volí jako množství, které indukuje imunoprotektivní odpověď bez výrazných nepříznivých vedlejších účinků typických vakcín. Toto množství se bude lišit v závislosti na tom, kterých specifických imunogenů se použije. Obvykle se očekává, že každá dávka bude obsahovat 1 až 1000 pg celkového imunogenu, s výhodou 2 až 100 pg, nejvýhodněji 4 až 40 pg. Optimální množství pro konkrétní vakcínu je možno stanovit standardními studiemi zahrnujícími pozorování titrů protilátek a jiných odpovědí u pacientů. Po počáteční vakcinaci mohou příjemci dostat ještě dvě zesilující injekce přibližně v intervalu čtyř týdnů. Vynález bude ilustrován následujícími příklady.
• · · · • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1a) Vakcína obsahující DTPa - Hib PRP - TT- a HBsAg
Výroba konjugátu Híb TT
Materiály a metody
Materiály
Z inaktivovaných buněčných kultur se extrahuje a čistí Hib PRP. Purifikovaný materiál splňuje požadavky WHO a USA co se týče zbytkového proteinu, nukleových kyselin, endotoxinů, strukturních cukrů a distribuce velikostí molekul.
Toxoid tetanu vyráběný firmou Behringwerke splňuje rovněž požadavky WHO. Materiál se dále čistí srážením kyselým pH a chromatografií gelovou filtrací pro izolaci monomerní formy (150 kDa) TT.
Aktivace a chemická vazba mg Hib PRP se rozpustí ve 4 ml 2 M NaCI. K roztoku polysacharidu se přidá 150 μΙ CDAP (1-kyano-4dimethylaminopyridiniumtetrafluoroborátu) (ze zásobního roztoku 100 mg/ml v acetonitrilu. Za minutu se přidá 300 μΙ 0,2 M triethylaminu. Aktivace polysacharidu se provede v průběhu dvou minut při 0 °C při pH 9,5 až 10.
Přidá se 20 mg nebo 40 mg tetanového toxoidu (počáteční poměr PRP/protein 1/1 nebo 1/2) v koncentraci 15 mg/ml a provádí se chemická vazba při 25 °C po dobu 1 hodiny. Reakce se ukončí na 1 hodinu při 25 °C přídavkem 3 ml 1 M roztoku glycinu pH 5,0 a směs se potom ponechá přes noc při teplotě 4 °C.
Konjugát se čistí chromatografií gelovou filtrací s použitím kolony pro gelovou filtraci Sephacryl HR 500, ekvilibrovanou 0,2 M NaCI. Stanoví se obsah uhlohydrátů a proteinů v eluovaných frakcích.
• · · ·
Konjugát se spojí a sterilně filtruje. Určí se poměr PRP/protein a obsah volného PS v konjugátu.
Příklad 1b)
Kombinovaný prostředek pro vakcinaci DTP Hib PRP TT HBsAq
Vakcinační prostředky DTPa (obsahující toxoid záškrtu, tetanu, černého kašle, pertactin a FHA) s nebo bez vakcín proti hepatitidě B jsou v oboru známy. Taková vakcína se například popisuje v mezinárodní patentové přihlášce No. WO 93/24148. Konjugát io popsaný v příkladu 1 se přidá k vakcíně a vzájemně se promísí před injekcí za účelem studia imunogenicity.
V prováděných studiích probíhaly následující kroky:
• nastavení obsahu fenoxyethanolu (bakteriostatická látka) na 5 mg/ml · nastavení pH na 6,1 ± 0,1 • nastavení koncentrace PRP na 100 pg/ml • přídavek DTPaHBV (0,5 ml) k 0,1 ml roztoku PRP-CDAPTT.
Konečné složení vakcíny pro jednu dávku bylo následující:
20 • PRP’P 10 pg
• D 25 Lf
• T 10 Lf
• PT 25 pg
• FHA 25 pg
25 • 69K δ pg
• Hep B io pg
• AI(0H)3 Behring 0,35 mg
• AI(OH)3 Superpos 0,15 mg
• AIPO4 Superpos 0,20 mg
-9-
• NaCl 150 mM
• 2(pEt-0H 3 mg (->5 mg/ml)
• pH 6,1 ±0,1
• Objem 0,6 ml
Příklad 2
Imunoqenieita
Srovnává se imunogenicita poměrů polysacharidu odvozeného z Haemophilus influenzae typ B : protein (hmotnost : hmotnost) 1 : 3, 1 : 2 a 1 : 1 s použitím dvou různých vazebných reakcí po prvním a druhém očkování u mladých krys OFA.
Data získaná 28 dnů po prvním očkování vakcíny jasně ukazují zlepšený titr protilátky anti PS korelující se sníženým obsahem proteinu v konjugované vakcíně, pokud je konjugovaný antigen kombinován s DTPa a hepatitidou B, ale ne v případě, když je konjugát injikován samostatně. To je v jasném rozporu se situací pozorovanou v případě samostatného podání konjugované vakcíny, kde nižší poměr PS-TT (tj. více nosného proteinu) vede k lepší odpovědi protilátek na polysacharid (viz den 42 titr anti PS skupin 1 až 3 pohybující se od 25 do 18, do 5 pg/ml s klesajícím množstvím TT, zatímco se získají hodnoty 0,3, 4 až 8 až 19 μ/ml pro stejný obsah TT, ale podaný v kombinaci s vakcínou DTPa He B.
Příklad 3
Vliv poměru TT/PS na kompatibilitu Hib s DTPa
Skupiny 10 krys (OFA, 5 týdnů, samice) byly imunizovány dvakrát v intervalu 24 dnů podkožně různými vakcínami TT-PRP podanými ve dvou dávkách. 0,5 pg PS/krysu (tab. 2) nebo 0,05 pg PS/krysu (tab. 3). Vakcína Hib001 byla rekonstituována fyziologickým
roztokem nebo jednou dávkou DTPa (šarže 119) za poskytnutí koncentrace 10 pg PS/ml. Kapalné vakcíny byly zředěny fyziologickým roztokem nebo jednou dávkou pro člověka DTPa za poskytnutí 10 pg PS/ml. Vakcíny potom byly dále ředěny fyziologickým roztokem pro 5 dosažení 2,5 pg PS/ml nebo 0,25 pg PS/ml. Krysám bylo podáno injekcí 200 pl každé vakcíny do jedné hodiny po zředění.
Vzorky krve byly zvířatům odebrány v den 24 a den 38 a bylo prováděno' měření anti-PRP IgG Abs metodou ELISA a pro jednotlivá séra vyjádřeno v pg/ml. Pro každou skupinu byla vypočtena hodnota io GMT.
Příklad 4
Porovnání imunoqenicitv vakcíny DTPa a DTPa hepatitida B smísené s PRP : TT v nízkém poměru nebo „normálním“ poměru
Skupina 10 krys (OFA, stáří 1 týden) byla imunizována třikrát podkožně ve dvoutýdenních intervalech 0,5 pg PS kombinovaným 1 hod před injekcí s 1/20 lidské dávky DTPa nebo DTPa HepB. Vzorky krve byly zvířatům odebrány dva týdny po třetí dávce a metodou ELISA. byly měřeny protilátky proti toxoidu černého kašle (PT), FHA, pertactinu (69k), toxoidu záškrtu (D), toxoidu tetanu (T) a povrchovému antigenu hepatitidy B (HBS). Titry, vyjádřené jako střední bod ředění s použitím reference jsou uvedeny v tabulce 4.
Výsledky tohoto experimentu spolu s výsledky z příkladu 3 ukazují, že v kombinované vakcíně se zvýší odpověď Hib, jestliže se sníží množství proteinu v konjugátu. Navíc neexistuje výrazná interference s imunitní odpovědí jakékoliv jiné složky vakcíny.
• 4 · ·
- 11 Tabulka 1
Konjugát Hmot.poměr PS/protein Konjugát samotný Konjugát + HepB + DTPa
D28(PI) D42(PII) D28(PI) D42(PII)
Pufr 0,05 0,11 0,05 0,11
PRP-TT 1/3 0,05 25 3,4 29
PRP-TT - 1/2 0,6 18 8 40
PRP-TT 1/1 0,3 5 19 38
Tabulka 2
Vakcína PS/TT α-PRP (pg/ml)
samostatně + DTPa
d24 d38 d24 d38
NaCI 0,002 0,01 0,002 0,01
Hib001 A44(kontrola) 1/2,5 0,08 51,5 0,63 40,3
Dhib015 1/3 0,88 64,1 0,47 19
Dhib026 1/1 0,07 9,1 1,27 66,7
Tabulka 3
Vakcína PS/TT α-PRP Abs (pg/ml)
samostatně + DTPa
d24 d38 d24 d38
NaCI - 0,002 0,01 0,002 0,01
Hib001 A44(kontrola) 1/2,5 0,05 7,0 0,09 14,4
Dhib015 1/3 0,07 17,7 0,12 14,7
Dhib026 1/1 0,02 0,45 0,17 51,6
« ·
- 12 • · ····
Tabulka 4
Vakcína Odpověď protilátek po 3 dnech (d 42)
a-PRP a-D a-T a-PT a-FHA a-69k a-HBS
Žádná(NaCI) < 0,1 < 3 < 2 < 8 < 4 < 2 < 2
DTPa+Hib 3,4 2847 6976 1518 2119- 127 -
(kontrola N
PS/TT-1/2,75) S -
+Hib(nízký poměr) (PS/TT-1/1) 20,9 2847 9579 2144 3551- 35
DTPa HB+Hib 2,8 2001 3622 1603 1123- 18 3622
(PS/TT-1/2,5 N
S 6674
+Hib(nízký poměr) (PS/TT-1/1) 11,4 1874 6674 1402 3035- 12
Zastupuje:

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·* · · ·
    1. Kombinovaná vakcína obsahující: (a) polysacharidový antigen konjugovaný s nosným proteinem; a (b) volný nosný protein,
    5 vyznačující se tím, že hmotnostní poměr polysacharidu k nosnému proteinu v konjugátu je od 1 : 0,3 do 1 : 2.
  2. 2. Kombinovaná vakcína podle nároku 1, vyznačující io s e t í m , ž e nosným proteinem je antigen záškrtu nebo tetanu.
  3. 3. Kombinovaná vakcína podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr
    15 polysacharid : nosný protein v konjugátu je od 1 : 0,5 do 1 :
    1,5.
  4. 4. Kombinovaná vakcína podle nároku 1, vyznačující se tím, že polysacharidová složka je odvozena
    20 z bakterie Haemophilus influenzae typ B nebo Streptococcus pneumoniae nebo Neisseria meningitis A, B nebo C.
  5. 5. Kombinovaná vakcína podle nároku 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigeny schopné indukovat
    25 ochranu proti infekci záškrtu, tetanu a černého kašle.
  6. 6. Kombinovaná vakcína podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigen odvozený z viru hepatitidy B.
    ·· ·*··
  7. 7. Kombinovaná vakcína podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigen odvozený z viru hepatitidy A.
  8. 8. Kombinovaná vakcína podle některého z nároků 4 až 7, v y z načující se tím, že dále obsahuje antigen schopný indukovat imunitu proti dětské obrně.
    io
  9. 9. Kombinovaná vakcína podle některého z nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje antigen schopný indukovat imunitu proti Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae.
    15
  10. 10. Kombinovaná vakcína podle některého z nároků 4 až 9, vyznačující se tím, že navíc obsahuje vhodné adjuvans.
  11. 11. Kombinovaná vakcína podle některého z nároků 1 až 10 pro
    20 použití v lékařství.
  12. 12. Způsob léčení člověka vnímavého k nebo trpícího infekčním onemocněním, který zahrnuje podávání účinného množství vakcíny podle některého z nároků 1 až 10.
CZ973902A 1995-06-07 1996-06-04 Kombinovaná vakcína CZ390297A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47263995A 1995-06-07 1995-06-07
GBGB9512827.8A GB9512827D0 (en) 1995-06-23 1995-06-23 Vaccines
GBGB9513443.3A GB9513443D0 (en) 1995-07-01 1995-07-01 Vaccines
GBGB9525657.4A GB9525657D0 (en) 1995-12-15 1995-12-15 Vaccines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ390297A3 true CZ390297A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=27451300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ973902A CZ390297A3 (cs) 1995-06-07 1996-06-04 Kombinovaná vakcína

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0831901B2 (cs)
JP (2) JP4233113B2 (cs)
AT (2) ATE205724T1 (cs)
AU (1) AU695720B2 (cs)
BR (1) BR9608612A (cs)
CA (1) CA2221511C (cs)
CZ (1) CZ390297A3 (cs)
DE (2) DE69637597D1 (cs)
DK (1) DK1090642T3 (cs)
ES (2) ES2308962T3 (cs)
HU (1) HUP9802199A3 (cs)
IL (1) IL122431A0 (cs)
NO (1) NO975555L (cs)
NZ (1) NZ311000A (cs)
PT (1) PT1090642E (cs)
SI (1) SI1090642T1 (cs)
TR (1) TR199701547T1 (cs)
WO (1) WO1996040242A1 (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696065B1 (en) 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
DE69637597D1 (de) * 1995-06-07 2008-08-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vakzine mit einem Polysaccharide Antigen-Trägerprotein Konjugat und freiem Trägerprotein
WO1998000167A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Connaught Laboratories Limited Multivalent dtp-polio vaccines
US6248334B1 (en) * 1997-01-08 2001-06-19 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Process for preparing conjugate vaccines including free protein and the conjugate vaccines, immunogens, and immunogenic reagents produced by this process
DE69940338D1 (de) * 1998-02-05 2009-03-12 Jackson H M Found Military Med Vereinfachte methode zur entfernung von freiem protein während der herstellung von protein-polysaccharid-konjugaten und impfstoffen unter verwendung von medien mit limitierter durchlässigkeit
US7018637B2 (en) * 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
EP1880735A3 (en) 1999-03-19 2008-03-12 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
FR2806304B1 (fr) * 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
EP2332581B1 (en) 2001-01-23 2015-07-01 Sanofi Pasteur Inc. Tri- or tetravalent meningococcal polysaccharide-CRM197 conjugate vaccine
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
US8663656B2 (en) 2002-10-11 2014-03-04 Novartis Ag Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages
LT1556477T (lt) 2002-11-01 2017-10-25 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Džiovinimo būdas
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
ATE552844T1 (de) 2003-01-30 2012-04-15 Novartis Ag Injizierbarer impfstoff gegen multiple meningokokken-serogruppen
WO2005030140A2 (en) 2003-09-26 2005-04-07 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
ATE506963T1 (de) 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0406013D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Chiron Srl Analysis of saccharide vaccines without interference
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
NZ550533A (en) 2004-04-30 2010-02-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Meningococcal conjugate vaccination comprising N. meningitidis and diphtheria toxin
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0411387D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Chiron Srl Analysis of saccharide length
GB0413868D0 (en) 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
GB0428394D0 (en) * 2004-12-24 2005-02-02 Chiron Srl Saccharide conjugate vaccines
GB0502095D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
EP2329843A3 (en) 2005-04-18 2011-09-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Expressing Hepatitis B Virus surface antigen for vaccine preparation
KR101351873B1 (ko) 2005-06-27 2014-02-17 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 면역원성 조성물
ES2443529T3 (es) 2005-09-01 2014-02-19 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh Vacunación múltiple incluyendo meningococo del serogrupo C
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
US10828361B2 (en) 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
PL2004225T3 (pl) 2006-03-22 2012-09-28 Novartis Ag Schematy immunizacji koniugatami meningokokowymi
CN103585624A (zh) 2006-09-07 2014-02-19 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 疫苗
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
SI2349520T1 (sl) 2008-10-27 2016-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Postopek čiščenja za ogljikohidrat iz Streptococcus skupine A
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
MX338753B (es) 2009-09-30 2016-04-29 Novartis Ag Conjugacion de polisacaridos capsulares de tipo 5 y de tipo 8 de staphylococcus aureus.
SI2493498T1 (sl) 2009-10-30 2017-07-31 Glaxosmithkline Biologicals Sa Čiščenje kapsularnih saharidov Staphylococcusa aureusa tipa 5 in tipa 8
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
JP2013522287A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 ノバルティス アーゲー 血清群ｂ髄膜炎菌のためのアジュバント添加ワクチン
ES2744471T3 (es) 2010-09-04 2020-02-25 Glaxosmithkline Biologicals Sa Ensayos de anticuerpos bactericidas para evaluar la inmunogenia y la potencia de vacunas de sacárido capsular meningocócico
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
CA2860331A1 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Novartis Ag Compounds
CN103533954B (zh) 2011-03-02 2015-09-09 诺华股份有限公司 含较低剂量的抗原和/或佐剂的联合疫苗
GB201106340D0 (en) * 2011-04-14 2011-06-01 Isis Innovation Composition
TR201909110T4 (tr) 2011-09-14 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Sakarit-protein glikokonjugatları yapmaya yönelik yöntemler.
WO2013068949A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
GB201121301D0 (en) 2011-12-12 2012-01-25 Novartis Ag Method
US20150125486A1 (en) 2012-03-08 2015-05-07 Novartis Ag Adjuvanted formulations of pediatric antigens
WO2013174832A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Novartis Ag Meningococcus serogroup x conjugate
CA2882619A1 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
RU2015106745A (ru) 2012-10-03 2016-11-27 Глэксосмитклайн Байолоджикалз Са Иммуногенные композиции
EP3620172A1 (en) 2012-10-12 2020-03-11 GlaxoSmithKline Biologicals SA Non-cross-linked acellular pertussis antigens for use in combination vaccines
CN105007935A (zh) 2012-12-18 2015-10-28 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于保护免于白喉和/或破伤风的缀合物
EP3792272A1 (en) 2013-01-04 2021-03-17 OBI Pharma, Inc. Vaccines with higher carbohydrate antigen density and novel saponin adjuvant
CN104174019A (zh) * 2014-09-23 2014-12-03 成都康华生物制品有限公司 四价脑膜炎球菌多糖载体蛋白结合疫苗
US9815886B2 (en) 2014-10-28 2017-11-14 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
EP3034516A1 (en) 2014-12-19 2016-06-22 Novartis AG Purification of streptococcal capsular polysaccharide
US11612664B2 (en) 2016-04-05 2023-03-28 Gsk Vaccines S.R.L. Immunogenic compositions
CN109922828A (zh) 2016-10-20 2019-06-21 Km生物医药股份公司 使用具有降低了的分子量的PRP的Hib结合疫苗的制造方法
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
EP3799884A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
BR112023009109A2 (pt) 2020-11-13 2024-02-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Carreadores de proteína bacteriana e métodos de conjugação

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4902506A (en) * 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4644059A (en) * 1982-07-06 1987-02-17 Connaught Laboratories, Inc. Haemophilus influenzae B polysaccharide-diptheria toxoid conjugate vaccine
IT1187753B (it) * 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
BR9007917A (pt) * 1989-12-14 1992-10-20 Ca Nat Research Council Vacina aperfeicoada de conjugado polissacaridico meningogocico
ZA937034B (en) * 1992-09-24 1995-06-23 Brigham & Womens Hospital Group B streptococcus type II and type V polysaccharide-protein conjugate vaccines
ES2126616T3 (es) * 1992-10-27 1999-04-01 American Cyanamid Co Vacuna pediatrica combinada, con una inmunogenecidad aumentada de cada componente de la vacuna.
DE69637597D1 (de) * 1995-06-07 2008-08-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Vakzine mit einem Polysaccharide Antigen-Trägerprotein Konjugat und freiem Trägerprotein

Also Published As

Publication number Publication date
DK1090642T3 (da) 2008-09-22
ES2164251T3 (es) 2002-02-16
AU695720B2 (en) 1998-08-20
EP0831901B2 (en) 2005-12-07
BR9608612A (pt) 1999-05-04
TR199701547T1 (xx) 1998-03-21
HUP9802199A3 (en) 1999-07-28
JP4233113B2 (ja) 2009-03-04
ATE400295T1 (de) 2008-07-15
EP1090642A3 (en) 2001-08-22
EP0831901B1 (en) 2001-09-19
EP0831901A1 (en) 1998-04-01
EP1090642A2 (en) 2001-04-11
WO1996040242A1 (en) 1996-12-19
DE69615362T3 (de) 2006-07-20
NZ311000A (en) 1999-04-29
JP4653131B2 (ja) 2011-03-16
CA2221511A1 (en) 1996-12-19
EP1090642B1 (en) 2008-07-09
DE69615362D1 (de) 2001-10-25
NO975555L (no) 1998-01-09
JP2007186524A (ja) 2007-07-26
AU6222196A (en) 1996-12-30
JPH11507026A (ja) 1999-06-22
IL122431A0 (en) 1998-06-15
DE69637597D1 (de) 2008-08-21
HUP9802199A1 (hu) 1999-01-28
NO975555D0 (no) 1997-12-02
EP1090642B8 (en) 2010-08-11
CA2221511C (en) 2013-01-08
DE69615362T2 (de) 2002-06-13
MX9709732A (es) 1998-10-31
ATE205724T1 (de) 2001-10-15
PT1090642E (pt) 2008-09-09
SI1090642T1 (sl) 2008-12-31
ES2164251T5 (es) 2006-06-01
ES2308962T3 (es) 2008-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1090642B1 (en) Vaccines comprising a polysaccharide antigen-carrier protein conjugate and free carrier protein
JP4850987B2 (ja) リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗原を含むワクチン組成物
EP0642355B1 (en) Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens
ES2240647T7 (es) Vacuna de pertussis acelular con toxoides de difteria y tetanos.
US20070116714A1 (en) Vaccine Comprising a Polysaccharide Antigen-Carrier Protein Conjugate and Free Carrier Protein
KR19990022680A (ko) 폴리사카라이드 항원-담체 단백질 콘쥬게이트 및유리 담체단백질을 포함하는 백신
MXPA97009732A (en) Vaccine comprising a conjugate of antigen depolisacarido protein carrier and protein carrier li
AU2012202099A1 (en) Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens
PL174077B1 (pl) Szczepionka do ochrony przed zakażeniem lub leczeniem zakażeń Hepatitis B i heterologicznych chorób, zawierająca antygen powierzchniowy Hepatitis B (HBsAg)
MXPA97010521A (en) A composition of vaccines including an antigen conjugated of polysaccharid adsorbided in alumi phosphate