[go: up one dir, main page]

HU224812B1 - Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU224812B1
HU224812B1 HU0004357A HUP0004357A HU224812B1 HU 224812 B1 HU224812 B1 HU 224812B1 HU 0004357 A HU0004357 A HU 0004357A HU P0004357 A HUP0004357 A HU P0004357A HU 224812 B1 HU224812 B1 HU 224812B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU0004357A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Andre Ceusters
Der Aa Marcel Jozef Maria Van
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Marc Willems
Robert W Tuman
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0004357A2 publication Critical patent/HUP0004357A2/hu
Publication of HUP0004357A3 publication Critical patent/HUP0004357A3/hu
Publication of HU224812B1 publication Critical patent/HU224812B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát érképződést gátló hatású 5-helyettesített-1,2,4-tiadiazolil-származékok, ezek előállítási eljárása, a vegyületeket tartalmazó készítmények és gyógyszerekként való alkalmazásuk képezi.
Az érképződés, azaz az endoteliális sejtek révén új véredények képződése fontos szerepet játszik különböző fiziológiai és patofiziológiai folyamatokban. A véredényekkel való ellátottság kifejlesztése fontos a normálszövetek növekedése, megérése és fenntartása szempontjából. Ugyancsak szükséges ez a sebek gyógyulása szempontjából. Az érképződés kritikus szilárd tumorok növekedése és áttétek esetén, és része van különböző más patológiai esetekben, így a neovaszkuláris glaukóma, a diabetikus recehártya-betegség, a pszoriázis és a reumatoid arthritis során. Ezeket a megbetegedéseket a növekedő érképződés jellemzi, amelynek során a normálesetben tétlen endoteliális sejtek aktiválódnak, lebontják az extracelluláris mátrixgátat, szaporodnak és migrálnak, és így új véredényeket képeznek. Ezeknek az érképződéstől függő megbetegedéseknek a szabályozására nagyon hatásosak az érképződést gátló hatású vegyületek.
A technika állása szerint leírnak különböző érképződést gátló hatású vegyületeket, az úgynevezett angiosztatikus hatású vegyületeket, az angioinhibitorokat és az angiogén antagonistákat. így például a jól ismert hidrokortizon angiogenezisinhibitor [Folkman és munkatársai, Science, 230, 1375 (1985), „A new class of steroids inhibiting angiogenesis in the presence of heparin fragment”, Folkman és munkatársai, Science, 221, 719 (1983), .Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone”).
Az EP-0 398 427, amelyet 1990. november 22-én publikáltak, antirinovírusos hatású piridazinámokat, az EP-0 435 381, amelyet 1991. július 3-án publikáltak, antipikornavírusos hatású piridazinaminokat ír le. Az EP-0 429 344, amelyet 1991. május 29-én publikáltak, kolinergiás antagonista hatású amino-piridazin-származékokat ismertet.
A találmány szerinti vegyületek különböznek a technika állása szerinti vegyületektől abban, hogy mindig tiadiazolilcsoporttal helyettesítettek, és különösen abban, hogy a vegyületek nem várt módon érképződést gátló tulajdonságúak.
Találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ezek N-oxidjai, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerjei, ahol
X jelentése -CH vagy N,
R1 jelentése hidrogénatom, C^galkil-, amino-, di/C^alkilj-amino-csoport, hidroxi-metil- vagy benzil-oxi-metil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C16alkil-, C1_6alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, C^galkil-oxi-karbonilcsoport vagy Hét1 csoport, az (1) általános képletű molekularész jelentése Ar2, Ar2CH2- vagy Hét2-;
Ar2 jelentése fenilcsoport,
Hét1 jelentése oxazolil- vagy oxadiazolil-, monociklusos heterociklusos csoport, és minden monociklusos heterociklusos csoport adott esetben egy szénatomon C^alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és
Hét2 jelentése furanil-, tiofuranil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinil-, monociklusos heterociklusos csoport.
Leírásunkban a halogénatom általában fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A ^alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú telített 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, ilyen például a metil-, az etil-, a propil-, a butil-, az 1 -metil-etil-, a 2-metil-propil- stb. csoport; a C^galkilcsoport C^alkilcsoport lehet, vagy pedig ennek magasabb homológjai, amelyek 5-6 szénatomosak, ilyenek például a pentil-, a 2-metil-butil-, a hexil-, a 2-metil-pentil-csoport stb.
Az (1) általános képletű molekularészjelentése például (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport.
Ha az (1) általános képletű molekularész jelentése Ar2CH2 általános képletű csoport, akkor a CH2 csoport előnyösen a piperidinilcsoport nitrogénatomjához kapcsolódik, ha X jelentése CH vagy a piperazinilcsoporthoz kapcsolódik, ha X jelentése nitrogénatom.
A gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból aktív, nem toxikus addíciós sói. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható addíciós sókká alakíthatók a bázisnak megfelelő savval való kezelésével. Megfelelő savak például a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, a kénsav, a salétromsav, a foszforsav stb.; a szerves savak, így például az ecetsav, a propánsav, a hidroxi-ecetsav, a tejsav, a piruvinsav, az oxálsav, a malonsav, a borostyánkősav (azaz butándisav), a maleinsav, a fumársav, az almasav, a borkősav, a citromsav, a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a ciklaminsav, a szalicilsav, a p-amino-szalicilsav, a pamoesav stb.
A savaddíciós só kifejezés magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek addíciós alakjainak hidrátjait és szolvátjait is. Ilyenek például a hidrátok, az alkoholátok stb.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjei minden olyan vegyületet magukban foglalnak, amelyek ugyanazokat az atomokat ugyanolyan sorrendben tartalmazzák, de különböző háromdimenziós szerkezettel rendelkeznek, amely egymással nem felcserélhető. Ha másképp nem említjük vagy jelöljük, a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomer alak elegyét magában foglalja. Az elegy tartalmazhatja a bázikus molekulaszerkezetű vegyület összes diasztereomerjét és/vagy enantiomerjét. Az (I) általános képletű vegyületek minden sztereokémiái izomer alakja tiszta formában és egymással alkotott elegyeik formájában találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos (I) általános képletű vegyületek tautomer alakokban is létezhetnek. Ezek - bár nem jelöljük a
HU 224 812 Β1 képletben külön - szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxidjai olyan (I) általános képletű vegyületet jelentenek, ahol egy vagy több nitrogénatom az úgynevezett N-oxiddá oxidált állapotban van.
Az „(I) általános képletű vegyület” kifejezés a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat és sztereoizomereket is magában foglalja.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol a következőkben megadott feltételek közül egy vagy több teljesül:
a) X jelentése N,
b) R1 jelentése hidrogénatom, C16alkil-, aminovagy di(C-|_6alkil)-amino-csoport,
c) R2 jelentése hidrogénatom,
d) R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_6alkíl-, C^alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy Ci_6alkil-oxi-karbonil-csoport.
Külön megemlítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése N, R1 jelentése hidrogénatom, C1_4alkit- vagy di(C1^alkil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C^alkil, C^alkil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport, és az (1) általános képletű kétértékű csoport jelentése Ar2, Ar2CH2vagy Hét2 általános képletű csoport, ahol Ar2 jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen egymástól függetlenül halogénatommal, C^alkil-, C1_6alkil-oxi-, trihalogén-metil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, és Hét2 jelentése tiadiazolil-, piridinil-, pirimidinil- vagy pirazinilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése N, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése trifluor-metil-csoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R5 jelentése a 3-as helyzethez kapcsolódó trifluor-metil-csoport.
Legelőnyösebbek a következő vegyületek:
-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il )-f enil]-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin és
-[5-(3-meti I-1,2,4-tiad iazo l-5-il )-2-pi ridini l]-4-[3(trifluor-metil)-fenilj-piperazin, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, sztereoizomer alakjai és N-oxidjai.
A találmány szerinti vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű intermediert egy (III) általános képletű intermedierrel reagáltatunk. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja.
Az előzőekben és a következőkben a reakcióvázlatokban W jelentése megfelelő reakcióképes lehasadócsoport, így például halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig W jelenthet szulfonil-oxi-csoportot is, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy hasonló reakcióképes lehasadócsoportot. A reakciót ismert módon folyatjuk le, például a reagenseket a reakció szempontjából inért oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, acetonitrilben, metil-izobutil-ketonban vagy hasonló oldószerben keverjük, előnyösen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport, és amelyek megfelelnek az (la) általános képletnek, előállíthatók egy (IV) általános képletű intermediernek hidroxil-amino-O-szulfonsavval a reakció szempontjából inért oldószerben, például metanolban, etanolban bázis, így piridin jelenlétében történő kezelésével. A reakciót a b) reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (I) általános képletű vegyületnek egy másik (I) általános képletű vegyületté ismert módon történő átalakításával is.
Az (I) általános képletű vegyületek a megfelelő N-oxidokká is átalakíthatok ismert módon a háromértékű nitrogénatomnak N-oxid alakká történő átalakítása útján. Az N-oxidálási reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy az (I) általános képletű kiindulási vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Megfelelő szervetlen peroxidok például a hidrogén-peroxid, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidok, így a nátrium-peroxid, a kálium-peroxid, megfelelő szerves peroxidok a peroxisavak, így például a benzolkarboperoxosav, a halogénatommal helyettesített benzolkarboperoxosav, például a 3-klór-benzolkarboperoxosav, a peroxo-alkánsavak, például a peroxo-ecetsav, az alkil-hidroperoxidok, például a terc-butil-hidroperoxid. Megfelelő oldószerek például a víz, a rövid szénláncú alkanolok, például az etanol és hasonlók, a szénhidrogének, például a toluol, a ketonok, például a 2-butanon, a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán és ezeknek az oldószereknek az elegyei.
A kiindulási vegyületek és egyes intermedierek ismert vegyületek, és kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek vagy ismert módon állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületek közül az 5-(4-fluorfenil)-3-metil-1,2,4-tiadiazolt Yang-1-Lin és munkatársai: J. Org. Chem., 45(19), 3750-3753 (1980) szakirodalmi helyen írják le, és például a (III) általános képletű intermedierek, így az 1 -[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin kereskedelmi forgalomban hozzáférhető.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (V) általános képletű vegyületnek - ahol W jelentése az előzőekben definiált megfelelő lehasadócsoport egy (VI) általános képletű intermedierrel, amelyet adott esetben savaddíciós sója formájában alkalmazunk, történő reagáltatás útján. A reakciót a c) reakcióvázlat szemlélteti.
A (IV) általános képletű intermedierek a d) reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A d) reakcióvázlat szerint egy (VII) általános képletű intermediert - ahol W1 jelentése megfelelő lehasadócsoport, így halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, és Z jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport, egy (III) általános képletű intermedierrel reagáltatunk ismert módon az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél
HU 224 812 Β1 leírtak szerint. A kapott (Vili) általános képletű intermediert Lawesson-reagenssel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, így például toluolban, piridinben vagy kénhidrogénnel kezeljük megfelelő oldószerben, így például Ν,Ν-dimetil-formamidban, adott esetben trietil-amin jelenlétében. Az így kapott (IX) általános képletű intermediert N,N-dimetil-acetamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, így például toluolban vagy diklór-metánban, és így állítjuk elő a (IV) általános képletű intermediert.
Az (I) általános képletű vegyületek és az intermedierek közül bizonyos vegyületek egy vagy több sztereogén központtal rendelkeznek szerkezetükben, és így (R)- és (S)-konfigurációban fordulhatnak elő. fgy például az R1, R2, R3, R4 és R5 szubsztituens helyén a C^alkilcsoport lehet sztereogén központ.
Az előzőek szerint előállított vegyületeket előállíthatjuk az enantiomerek racém elegyeiként, amelyeket ismert rezolválási eljárásokkal választhatunk szét. Az (I) általános képletű racém vegyületeket a megfelelő diasztereomer só alakokká alakíthatjuk megfelelő királis savval. A diasztereomer sókat ezután például szelektív vagy frakcionált kristályosítással választhatjuk el, és az enantiomereket lúggal szabadíthatjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer formáit elválaszthatjuk folyadékkromatográfiás úton is, királis stacioner fázist alkalmazva. Megfelelő királis stacioner fázisok például a poliszacharidok, különösen a cellulózés amilózszármazékok. A kereskedelmi forgalomban hozzáférhető poliszacharidalapú királis stacioner fázisok például a ChiralCel CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ és OK, a Chiralpak AD, AS, OP(+) és OT(+). Megfelelő eluálószerek, illetve mobilfázisok a poliszacharid királis stacioner fázis alkalmazása során a hexán és hasonlók, amelyek alkohollal, így etanollal, izopropanollal vagy hasonlóval módosítottak. A tiszta sztereokémiái izomer alakokat a megfelelő kiindulási vegyületek sztereokémiailag tiszta izomer alakjaiból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Ha egy speciális sztereoizomert kívánunk előállítani, a vegyületet sztereospecifikus eljárással szintetizáljuk. Ezekben az eljárásokban előnyösen enantiomertiszta kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mégpedig gátolják az érképződést mind in vivő, mind in vitro.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, sztereokémiái izomerjeik és N-oxidjaik farmakológiai aktivitásuk révén érképződést gátló hatásúak. így az érképződést gátló hatású anyagok alkalmasak az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések, így a szem neovaszkuláris megbetegedései, a neovaszkuláris glaukóma, a diabetikus recehártya-betegség, a lencse mögötti fibroplázia, a hemangiomák, az angiofibrómák, a pszoriázis, az osteoarthritis, a reumatoid arthritis kezelésére és megakadályozására. Az érképződést gátló hatású anyagok alkalmasak a szilárd tumor növekedésének, így a mell-, prosztata-, melanoma, vese-, vastagbél-, nyaki rák és áttétek megakadályozására.
A találmányunk tárgyát képezi ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeknek gyógyszerként, valamint az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására történő alkalmazása.
A találmány szerinti vegyületeknek az érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére történő alkalmassága alapján találmányunk eljárást tesz lehetővé ilyen betegségben szenvedő meleg vérűeknek a kezelésére, amely szerint az (I) általános képletű vegyületnek, N-oxidjának vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét szisztemikusan adagoljuk.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján különböző módon adagolható gyógyászati készítményekké alakíthatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából egy hatásos vegyületet bázis vagy savaddíciós sója formájában hatóanyagként összekeverünk gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal, ezek a kívánt adagolási módtól függően különbözők lehetnek. A gyógyászati készítmények kívánt esetben adagolási egységek formájában vannak, amelyek alkalmasak előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterálisan történő adagolásra. Az orális adagolási formák előállítása során a szokásos közegek alkalmazhatók, ilyenek például a víz, a glikolok, az olajok, az alkoholok stb. orális folyékony készítmények esetén, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok esetén, vagy a szilárd hordozóanyagok, így a keményítők, cukrok, kaolin, síkosítóanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok stb. porok, pilulák, kapszulák és tabletták esetén. A legelőnyösebb orális adagolási formák könnyű adagolásuk révén a tabletták és a kapszulák, amelyekben szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények esetén a hordozóanyag általában steril víz legalább nagyrészt, bár egyéb komponensek, például oldást elősegítő anyagok is alkalmazhatók. Az injektálható oldatok esetén a hordozóanyag például sóoldat, glükózoldat, vagy sóoldat és glükózoldat elegye. Az injektálható szuszpenziók esetén megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendálószereket stb. alkalmazunk. Perkután adagolásra alkalmas készítmények esetén a hordozóanyag adott esetben penetrációt elősegítő anyagot és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben kis mennyiségű megfelelő egyéb adalék anyaggal, amely a bőrön nem fejt ki számottevő káros hatást. Az adalék anyagok elősegítik a bőrön történő adagolást, és/vagy a készítmény előállítását segítik elő. A készítményeket különböző módon, például transzdermális tapaszként, így spot-on tapaszként vagy kenőcsként alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói a bázisalakhoz képest mutatott jobb vízoldhatóságuk révén különösen előnyösek vizes készítmények előállítására.
A gyógyászati készítményeket különösen előnyösen adagolási egységek formájában formáljuk, ezek elősegítik a könnyű és egyenletes adagolást. A talál4
HU 224 812 Β1 mány szerint és az igénypontokban definiáltaknak megfelelően az adagolási egység fizikailag különálló egységeket jelent, mint egységnyi adagokat, és minden egység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely a kívánt gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal együtt a kívánt gyógyhatást képes kifejteni. Az adagolási egységek például tabletták (vájattal ellátott tabletták és bevonattal ellátott tabletták), kapszulák, pilulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok és szuszpenziók, teáskanálnyi, leveseskanálnyi mennyiségek és ezeknek elkülönített többszörösei.
Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmények lehetnek szilárd adagolási formák, például tabletták (ezek lehetnek duzzadótabletták vagy rágható tabletták), kapszulák, gélkapszulák, ezeket ismert módon állítjuk elő gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, így kötőanyagokkal [például előzselatinizált búzakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal], töltőanyagokkal (például laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-foszfáttal), síkosítóanyagokkal (például magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilícium-dioxiddal), szétesést elősegítő anyagokkal (például burgonyakeményítővel vagy nátrium-keményítő-glikoláttal) vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfáttai). A tabletták ismert módon bevonatokkal lehetnek ellátva.
Az orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok, szuszpenziók, vagy lehetnek száraz termékek, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más megfelelő hordozóanyaggal keverünk össze. A folyékony készítményeket ismert módon állítjuk elő, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható adalék anyagokkal, így szuszpendálószerekkel (például szorbitsziruppal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy hidrogénezett ehető zsírokkal), emulgeálószerekkel (például lecitinnel vagy akácmézgával), nemvizes hordozóanyagokkal (például mandulaolajjal, olajos észterekkel vagy etil-alkohollal) és konzerválószerekkel (például metilvagy propil-p-hidroxi-benzoáttal vagy szorbinsavval).
A gyógyászati szempontból elfogadható édesítőszerek előnyösen legalább egy erős édesítőszert, így szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint, aszpartámot, aceszulfámot, kálium- vagy nátrium-ciklamátot, alitámot, dihidrokalkon édesítőszert, monellint, szteviozidot vagy szukralózt (4,1 ’,6’-triklór-4,1 ’,6’-tridezoxigalaktoszukróz), előnyösen szacharint, nátrium- vagy kalcium-szacharint, és adott esetben nagy mennyiségben alkalmazott édesítőszert, így szorbitot, mannitot, fruktózt, szacharózt, maltózt, izomaltózt, glükózt, hidrogénezett glükózt, szirupot, xilitet, karamellt vagy mézet tartalmaznak.
Az erős édesítőszereket általában kis mennyiségben alkalmazzuk. így például a nátrium-szacharin mennyisége a végső készítmény össztömegére számítva 0,04-0,1 tömeg/térf.%, előnyösen mintegy 0,06% kis adagolási mennyiségű készítményekben, és előnyösen mintegy 0,08% nagy adagolási mennyiségű készítményekben. A nagy mennyiségben alkalmazott édesítőszert nagyobb mennyiségekben mintegy 10-mintegy tömeg/térf.%, előnyösen mintegy 10-15% mennyiségben alkalmazzuk.
A kis hatóanyag-mennyiségű készítményekben a komponensek keserű ízét maszkírozó gyógyászati szempontból elfogadható ízesítőanyagok előnyösen gyümölcsaromák, így cseresznye-, málna-, ribiszke-, eperaromák. Két ízesítőanyag kombinációjával jó eredmények érhetők el. A nagy adagolási mennyiségű készítményekben erősebb ízesítőanyagokat alkalmazunk, ilyenek a Caramel Chocolate flavour, Mint Cool flavour, Fantasy flavour vagy egyéb gyógyászati szempontból elfogadható erős ízesítőanyagok. Az ízesítőanyagok a végső készítményben 0,05-1 tömeg/térf.% mennyiségben lehetnek jelen. Előnyösen az erős ízesítőanyagok kombinációját alkalmazzuk. Előnyösen az alkalmazott ízesítőanyag a készítmény savas körülményei között nem változik vagy veszti el ízét vagy színét.
A találmány szerinti készítmények depotkészítményekké is átalakíthatok. Ilyen hosszan ható készítményeket adagolhatunk implantációval (például szubkután vagy intramuszkuláris úton), vagy intramuszkulárisan injekcióval. így például a vegyületeket megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal (például emulzióként elfogadható olajban) vagy ioncserélő gyantákkal, vagy pedig rosszul oldódó származékokként, például rosszul oldódó sókként formálhatjuk.
A találmány szerinti készítmények parenterális adagolásra szolgáló injekciókká, célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciókká, így például boluszinjekciókká vagy folyamatos intravénás infúzióra szolgáló injekciókká formálhatók. Az injekciós készítményeket adagolási egységenként formáljuk, például ampullákban vagy több adagot tartalmazó tartályokban konzerválószer alkalmazásával. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók olajos vagy vizes hordozóanyagban, és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, így izotonizálószereket, szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyag lehet por alakú is, amelyet felhasználás előtt megfelelő hordozóanyaggal, például steril pirogénmentes vízzel keverünk össze.
A találmány szerinti vegyületek rektális készítményekké, így kúppá, beöntéssé, amelyek szokásos kúp alapanyagot, így kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak, alakíthatók.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók intranazálisan is, például folyadék spray-ként, porként vagy cseppekként.
A következőkben megadott vizsgálatok alapján szakember könnyen meg tudja határozni a hatásos mennyiséget. A hatásos mennyiség általában 0,001 mg/kg-10 mg/kg testtömeg, különösen 0,01 mg/kg-1 mg/kg testtömeg. A kívánt dózist célszerűen 2, 3, 4 vagy több adagban adagoljuk megfelelő intervallumokban a nap során. Az egy-egy alkalommal adagolásra kerülő mennyiségek adagolási egységgé formálhatók, amelyek például 0,01-500 mg, különösen 0,1-200 mg hatóanyagot tartalmaznak adagolási egységenként.
HU 224 812 Β1
A következő példákkal találmányunkat szemléltetjük.
Kísérleti rész
A következőkben DMF jelentése N,N-dimetil-formamid, DCM jelentése diklór-metán, DIPE jelentése diizopropil-éter és THF jelentése tetrahidrofurán.
A) Az intermedierek előállítása
A. 1 példa
a) 2-Klór-4-metil-pirimidinnek (0,07 mól) tionil-kloridban (100 ml) készített elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, így kaptuk a 2-klór-4-[diklór-(klór-tio)-metil]-pirimidint (1. intermedier).
b) Az 1. intermediernek (0,07 mól) DCM-ben (300 ml) készített elegyéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 1-imino-etán-amin-hidrokloridot (1:1) (0,08 mól). A kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtettünk nátrium-hidroxidot (50%-os, 20 ml). A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük 5 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet (300 ml) és DCM-et (300 ml) adtunk. A kapott reakcióelegyet két réteggé választottuk szét. A vizes fázist kétszer DCM-mel extraháltuk. Az egyesített szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen üvegszűrőn tisztítottuk (eluálószer: DCM). Két tiszta frakciót gyűjtöttünk össze, majd az oldószert lepároltuk, így 3,5 g 2-klór-4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-pirimidint (2. intermedier) kaptunk.
A. 2 példa
a) 6-Klór-3-piridinkarboxamidnak (0,11 mól), 1-[3(trifluor-metil)-fenilj-piperazinnak (0,11 mól) és nát15 rium-karbonátnak (0,22 mól) DMF-ben (300 ml) készített elegyét egy éjszakán át 120 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet jeges vízbe (600 ml) öntöttük, és 1 órán át kevertük. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk. Ennek a frakciónak egy részét (4 g) felvettük DCM-ben és vizes NaHCO3-oldatban. A kapott reakcióelegyet két réteggé választottuk szét, a vizes fázist háromszor DCM-mel extraháltuk. Az egyesített szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk, míg kis térfogat maradt vissza. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk, így 3,2 g 6-[4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-piperazinil]-3-piridinkarboxamidot (3. intermedier) kaptunk.
b) A 3. intermediernek (0,013 mól) és Lawesson-reagensnek (0,007 mól) toluolban (130 ml) készített elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük, vizet (100 ml) adtunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük, és két fázissá választottuk szét. A vizes fázist háromszor toluollal és egyszer DCM-mel extraháltuk. Az egyesített szerves fázist szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk, így 7,3 g 6-[4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1-piperazinil]-3-piridinkarbotioamidot (4. intermedier) kaptunk.
A. 3 példa
A 4. intermediernek (0,013 mól) és 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-etán-aminnak (0,021 mól) az elegyét egy éjszakán át állni hagytuk, majd további tisztítás nélkül használtuk fel, így kaptuk az N-[1-(dimetil-amino)-etilidén]-6-[4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-1 -piperazinilj-3-piridinkarbotioamidot (5. intermedier).
Az 1.1. táblázatban soroljuk fel az A.3 példában leírtak szerint előállított intermediereket.
1.1. táblázat (IV—1) általános képletű vegyület
Int. sz. Pl. sz. CH3-N s Fizikai állandó
5. A.3 ch3 CH3-N oCVO-
6. A.3 CH3“N >=N N=\ ch3 W '> S mp. 156 °C
HU 224 812 Β1
1.1. táblázat (folytatás)
Int. sz. Pl. sz. ch3 CH3-* CH3 — s Fizikai állandó
7. A.3 ch3 ch3-n
8. A.3 9¾ ch3hn
9. A.3 ch3 ch3-n CH,
10. A.3 ch3 ch3-n ch2-
Int. sz.=lntermedier száma Pl. sz.=Példa száma
B) A végtermékek előállítása
B. 1 példa
5-(4-Fluor-fenil)-3-metil-1,2,4-tiadiazolnak (0,012 mól), 1-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinnak (0,014 mól) és nátrium-karbonátnak (0,024 mól) DMFben (10 ml) készített elegyét 24 órán át 140 °C hőmérsékleten, majd 24 órán át 150 °C hőmérsékleten kevertük, lehűtöttük, jeges vízbe (200 ml) öntöttük és kevertük. A kiváló csapadékot szűrtük, felvettük DCM-ben, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot DIPE-ből kristályosítottuk, a kapott csapadékot szűrtük és szárítottuk, így 2,5 g (52%) 1-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-fenil]-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazint (2. vegyület) kaptunk.
B. 2 példa
Hidroxil-amin-O-szulfonsavnak (0,011 mól) metanolban (15 ml) készített elegyéhez egyszerre hozzáadtuk az 5. intermediernek (0,01 mól) és piridinnek (0,02 mól) etanolban (40 ml) készített elegyét. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertük 90 percig. Az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk DCM-ben, vízzel és vizes, 0,1 n NaOH-oldattal mostuk, szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó anyagot felvettük metanolban, szűrtük és szárítottuk. Az így kapott visszamaradó anyagot felvettük acetonitrilben (100 ml). A kapott reakcióelegyet kevertük és forraltuk, míg teljes feloldódás volt tapasztalható, majd hagytuk kristályosodni. A kiváló csapadékot szűrtük és szárítottuk, így 1,4 g (35%) 1-[5-(3-me7
HU 224 812 Β1 til-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-piridinil]-4-[3-(trifluor-metil)-fe- leti elemanalízis-adatokat adjuk meg szénre, hidrogénnilj-piperazínt (8. vegyület) kaptunk. re és nitrogén vonatkozásában a különböző példák
Az F.1. táblázatban az előző példák szerint előállí- esetén, tott vegyületeket, az F.2. táblázatban a kapott és elméF.1. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
V. sz. Pl. sz. Λ>φ- n Fizikai állandó
1. B.1 *j-S N-N p — CHf N S mp. 184,8 °C
2. B.1
3. B.2 chA^P
4. B.2 .HCI (1:1)
5. B.2 ch2- .HCI (1:1)
6. B.2 ν'5\ΛΝ\_ ch/M7-
7. B.2 íVO CH3^N χ-Ν
8. B.1 Γ'>-Ο CRf N n-\
HU 224 812 Β1
F. 1. táblázat (folytatás)
V. sz. Pl. sz. Λ'Μ- R1^ N Fizikai állandó
9. B.1 N'S\zNa=\ Λ M ff ch/'n n-\ mp. 140 °C
10. B.2 N's N=\ ch3^n mp. 140 °C
V. sz.=A vegyület száma Pl. sz.=Példa száma
F.2. táblázat
A vegyület száma Szén Hidrogén Nitrogén
Kapott Számított Kapott Számított Kapott Számított
2. 59,39 59,31 4,73 4,68 13,85 13,88
3. 59,39 59,32 4,73 4,67 13,85 13,92
5. 55,44 55,29 4,87 4,96 12,32 12,39
6. 56,29 55,30 4,47 4,33 17,27 17,06
7. 56,29 56,24 4,47 4,45 17,27 17,43
8. 53,19 52,21 4,22 4,07 20,68 20,33
C) Farmakológiai példák
C. 1 példa
Az érképződést gátló hatást in vitro mértük az érképződésre Nicosia, R. F. és Ottinetti: „Labratory In- 45 vestigation, 63, 115 (1990) szakirodalmi helyen megadott patkányaorta-gyűrűmodell szerint. Összehasonlítottuk a találmány szerinti vegyületeknek a mikrovéredény-képződésre kifejtett gátló hatását a hordozóval kezelt kontrollgyűrűkhöz képest. A kiértékelést (mikro- 50 véredény-terület) 8 napos tenyésztés után vizsgáltuk képanalízis-rendszerrel, amely állt egy fénymikroszkópból, egy CCD-kamerából és egy automata, rendelésre készített képanalízis-programból Nissanov, J. Tuman, R. W. Gruver, L. M. és Fortunato, J. M., „La- 55 boratory Investigation”, 73(#5), 734 (1995) szerint.
A vegyületeket különböző koncentrációban vizsgáltuk a gátlópotenciál (IC50) meghatározása céljából. Az 1.,
2. és 6. számú vegyületek IC50-értéke 10 nmol alatt volt. 60

Claims (12)

1. (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik, ahol
X jelentése -CH vagy N,
R1 jelentése hidrogénatom, C1„6alkil-, aminodi(C1_6alkil)-amino-csoport, hidroxi-metil- vagy benzi l-oxi-meti l-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_6alkil-, C1_6alkíl-oxl-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, C^galkil-oxi-karbonilcsoport vagy Hét1 csoport, az (1) általános képletű molekularész jelentése Ar2, Ar2CH2- vagy Hét2-;
Ar2 jelentése fenilcsoport,
Hét1 jelentése oxazolil- vagy oxadiazolil-, monociklusos heterociklusos csoport, és minden monociklusos heterociklusos csoport adott esetben egy
HU 224 812 Β1 szénatomon C1_4alkilcsoporttal lehet helyettesítve, és
Hét2 jelentése furánII-, tiofuranil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, piridinil-, pirimidiníl- vagy pirazinil-, monociklusos heterociklusos csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése N, R1 jelentése hidrogénatom, C1_6alkil-, aminovagy difC^alkilj-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C1_6alkil-, C1_6alkil-oxi-, trifluor-metil-, nitro- vagy C^alkil-oxi-karbonil-csoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése N, R1 jelentése hidrogénatom, C^alkilvagy di(C1_4alkil)-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, C^alkil-, C^alkil-oxivagy trifluor-metil-csoport, és az (1) általános képletű kétértékű csoport jelentése Ar2, Ar2CH2- vagy Hét2, ahol Ar2 jelentése fenilcsoport és Hét2 jelentése tiadiazolil-, piridinil-, pirimidiníl- vagy pirazinilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol X jelentése N, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése trifluor-metil-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek
1-[4-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-fenil]-4-[3-(trifluormetil)-fenil]-piperazin és
1 -[5-(3-metil-1,2,4-tiad iazol-5-i I )-2-pi rid in il]-4-[3(trifluor-metil)-fenil]-piperazin, sztereoizomer alakjaik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik.
6. Gyógyászati készítmény, amely tartalmaz gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és hatóanyagként az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét.
7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet alaposan összekeverjük.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása érképződéssel kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
10. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű intermediert egy (III) általános képletű intermedierrel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben és adott esetben megfelelő bázis jelenlétében,
b) egy (IV) általános képletű intermediert hidroxil-amino-O-szulfonsavval kezelünk a reakció szempontjából inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében, és így az (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése metilcsoport,
c) kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává alakítunk, vagy fordítva, az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóját a szabad bázis alakká alakítjuk lúg alkalmazásával, és kívánt esetben a sztereokémiái izomer alakokat állítjuk elő.
11. (IV) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, N-oxidjaik és sztereokémiái izomerjeik, ahol X, R2, R3, R4, R5 és az (1) képletű kétértékű csoport jelentése az 1. igénypontban megadott.
12. Eljárás a 11. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IX) általános képletű intermediert N,N-dimetil-acetamid-dimetil-acetállal kezelünk a reakció szempontjából inért oldószerben, és így a (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, vagy
b) kívánt esetben egy (IV) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk, vagy fordítva, egy (IV) általános képletű vegyület savaddíciós sóját szabad bázissá alakítjuk lúggal, és kívánt esetben előállítjuk a sztereokémiái izomer alakokat.
HU0004357A 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same HU224812B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201931 1997-06-24
US5300397P 1997-07-10 1997-07-10
PCT/EP1998/004022 WO1998058919A1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004357A2 HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
HUP0004357A3 HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
HU224812B1 true HU224812B1 (en) 2006-02-28

Family

ID=8228478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004357A HU224812B1 (en) 1997-06-24 1998-06-22 Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0993452B1 (hu)
JP (1) JP2002505680A (hu)
CN (1) CN1084740C (hu)
AT (1) ATE372328T1 (hu)
AU (1) AU731712B2 (hu)
BR (1) BR9810314A (hu)
CA (1) CA2294581C (hu)
CZ (1) CZ296266B6 (hu)
DE (1) DE69838385T2 (hu)
EE (1) EE04746B1 (hu)
ES (1) ES2293687T3 (hu)
HU (1) HU224812B1 (hu)
ID (1) ID24231A (hu)
IL (2) IL149830A (hu)
MY (1) MY118312A (hu)
NZ (1) NZ501694A (hu)
PL (1) PL193438B1 (hu)
RU (1) RU2199538C2 (hu)
SK (1) SK284112B6 (hu)
TR (1) TR199903082T2 (hu)
WO (1) WO1998058919A1 (hu)
ZA (1) ZA985465B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2598456A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
CN101600712A (zh) * 2007-01-29 2009-12-09 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
CN108774215A (zh) * 2018-08-15 2018-11-09 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用
CN108864064A (zh) * 2018-08-15 2018-11-23 翟学旭 含氮杂环类衍生物及其在视网膜新生血管疾病中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
IL124461A (en) * 1996-01-15 2000-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting 3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazine pyridazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900582A (et) 2000-08-15
SK284112B6 (sk) 2004-09-08
WO1998058919A1 (en) 1998-12-30
ES2293687T3 (es) 2008-03-16
RU2199538C2 (ru) 2003-02-27
AU8630998A (en) 1999-01-04
CZ296266B6 (cs) 2006-02-15
MY118312A (en) 2004-09-30
ID24231A (id) 2000-07-13
EE04746B1 (et) 2006-12-15
CZ448999A3 (cs) 2000-08-16
DE69838385T2 (de) 2008-05-29
NZ501694A (en) 2000-10-27
PL337649A1 (en) 2000-08-28
CA2294581A1 (en) 1998-12-30
ATE372328T1 (de) 2007-09-15
EP0993452B1 (en) 2007-09-05
IL133653A0 (en) 2001-04-30
HUP0004357A2 (hu) 2002-02-28
EP0993452A1 (en) 2000-04-19
CN1084740C (zh) 2002-05-15
AU731712B2 (en) 2001-04-05
DE69838385D1 (de) 2007-10-18
IL133653A (en) 2003-01-12
ZA985465B (en) 1999-12-23
BR9810314A (pt) 2000-09-05
SK175999A3 (en) 2000-12-11
JP2002505680A (ja) 2002-02-19
CN1261358A (zh) 2000-07-26
HUP0004357A3 (en) 2002-03-28
CA2294581C (en) 2007-04-03
TR199903082T2 (xx) 2000-07-21
IL149830A0 (en) 2002-11-10
PL193438B1 (pl) 2007-02-28
IL149830A (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1893609B1 (en) N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
KR20010042001A (ko) 아릴피페리딘 유도체 및 그의 용도
WO2007045989A1 (en) Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
HU224812B1 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
RU2194049C2 (ru) Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US7208503B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4-thiadiazolyl derivatives
PL198552B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawionego aminoalkilem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
US6833369B2 (en) Angiogenesis inhibiting 5-substituted-1,2,4,-thiadiazolyl derivatives
KR100534621B1 (ko) 혈관형성을 저해하는 5-치환된-1,2,4-티아디아졸릴 유도체
US6265407B1 (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
JP2006151812A (ja) 新規トリアゾール誘導体及びこれを有効成分とする抗真菌剤
JP2003342175A (ja) 新規なベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とするメニエール病治療剤
MXPA00000150A (en) Angiogenesis inhibiting thiadiazolyl pyridazine derivatives
JPH04295471A (ja) トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees