JP2002505680A - 血管形成抑制５−置換−１，２，４−チアジアゾリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管形成抑制活性をもつ、式（Ｉ）［式中、ＸはＣＨもしくはＮであり；Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ａｒ¹、Ａｒ¹ＮＨ−、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシメチルもしくはベンジルオキシメチルであり；Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルもしくはＨｅｔ¹から選ばれ；式（１）は、Ａｒ²、Ａｒ²ＣＨ₂−もしくはＨｅｔ²であり；Ａｒ¹およびＡｒ²は、場合によっては置換されるフェニルであり；Ｈｅｔ¹およびＨｅｔ²は、場合によっては置換される単環式複素環である］の化合物、それらのＮ−オキシド型、薬物学的に許容しうる酸付加塩および立体化学的異性型；それらの製造、それらを含有する組成物およびそれらの医薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血管形成抑制５−置換−１，２，４−チアジアゾリル誘導体 本発明は、血管形成インヒビターとして作用する５−置換−１，２，４−チア ジアゾリル誘導体、およびそれらの製造に関し；それは、さらに、それらを含有 する組成物ならびにそれらの医薬としての使用に関する。 血管形成、すなわち内皮細胞による新しい血管の形成は、種々の生理学的およ び病理生理学的過程において重要な役割を演じている。血管供給の発展は、正常 組織の成長、成熟および維持のために欠かすことができない。また、それは、創 傷治癒のためにも必要である。血管形成は、充実性腫瘍の成長および転移にとっ て重要であり、そして種々の他の病理学的症状、例えば新生血管性緑内障、糖尿 病性網膜症、乾癬および類リウマチ性関節炎に関与している。これらの病理学的 状態は、正常では静態の内皮細胞が、活性になり、細胞外マトリックスバリヤー を退化させ、増殖し、そして新しい血管を形成するために移動する間の増進され た血管形成を特徴とする。これらの血管形成に依存する障害を制御するためには 、血管形成抑制活性をもつ化合物が、非常に有用であろう。 アンギオスタチックス、アンギオ・インヒビターもしくは血管形成アンタゴニ ストとも呼ばれる、血管形成を抑制する数種の化合物は、当該技術分野において 開示されている。例えば、ヒドロコルチゾンは、よく知られた血管形成インヒビ ターである（Folkman et al.，Science 230:1375，1985，"A new class of ster oids inhibits angiogenesis in th e presence of heparin or a heparin fragment";Folkman et al.，Science 221 :719，1983，"Angiogenesinhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone"）。 1990年11月22日付で公表された欧州特許第0.398,427号は、抗ライノウイルス 性ピリダジナム（ｐｙｒｉｄａｚｉｎａｍｅ）を開示しており、そして1991年7 月3日付で公表された欧州特許第0,435,381号では、抗ピコルナウイルス活性をも つピリダジンアミンが記述されている。1991年5月29日付で公表された欧州特許 第0,429,344号は、コリン性作動薬としてのアミノピリダジン誘導体を開示して いる。 本発明の化合物は、それらが、常にチアジアゾリル部分により置換されている ということ、そして特に、予期せぬことに、これらの化合物が、血管形成抑制活 性をもつという事実によって、先行技術化合物とは異なる。 本発明は、式 ［式中、 Ｘは、ＣＨもしくはＮであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ア ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ａｒ¹、Ａｒ¹ＮＨ−、Ｃ_3-6 シクロアルキル、ヒドロキシメチルもしくはベンジルオキシメチルであり； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ （Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニルアミノ、ヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルオキシカル ボニルもしくはＨｅｔ¹から選ばれ； Ａｒ¹は、フェニル；各々独立して、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシ、トリハロメチル、アミノもしくはニトロから選ばれる置換基１，２もしく は３個により置換されるフェニルであり； Ａｒ²は、フェニル；各々独立して、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシ、トリハロメチル、アミノもしくはニトロから選ばれる置換基１，２もしく は３個により置換されるフェニルであり； Ｈｅｔ¹は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、チアジアゾリルもしくはオキサゾリニルから選ばれる単環 式複素環であり；そして各単環式複素環は、場合によっては、Ｃ_1-4アルキルに より炭素原子において置換されていてもよく； そして Ｈｅｔ²は、フラニル、チオフラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルから選ばれる単環式複素環であり ；そして各単環式複素環は、各々独立して、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチ ルから選ばれる置換基１もしくは２個により、炭素原子において場合によっては 置換されていてもよい］ の化合物、それらのＮ−オキシド型、薬物学的に許容しうる酸付加塩および立体 化学的異性型に関する。 前述の定義およびこれ以降において使用される場合、ハロは、一般に、フルオ ロ、クロロ、ブロモおよびヨードであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、 エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルおよびそれ に類するもののような炭素原子１〜４個をもつ直鎖および分枝鎖の飽和炭化水素 基を定義し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルおよび炭素原子５〜６個をもつそ れらの高級同族体、例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチ ルペンチルおよびそれに類するものを包含することを意味する。 である。 は、好ましくは、ＸがＣＨである場合のピペリジニル部分のまたはＸが窒素であ る場合のピペラジニル部分の窒素原子に結合される。 上記のような薬物学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、形成す ることができる治療学的に活性な無毒の酸付加塩型を含むことを意味する。塩基 性をもつ式（Ｉ）の化合物は、該塩基型を適当な酸を用いて処理することによっ て、それらの薬物学的に許容しうる酸付加塩に転化することができる。適当な酸 は、例えば、ハロゲン化水素酸、例え ば塩化水素酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸およびそれに類する酸の ような無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピ ルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸 、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル 酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸およびそれに類する酸のような有機酸を含む 。 また、用語酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が、形成できる水和物および溶媒付 加型を含む。そのような型の例は、例えば水和物、アルコラートおよびそれに類 するものである。 これ以前に使用されたような、式（Ｉ）の化合物の用語立体化学的異性型は、 式（Ｉ）の化合物が保持してもよい、同じ結合順序によって結合される同じ原子 からなるが、相互に変化しえない異なる三次元構造をもつすべての可能な化合物 を定義する。別に述べたり指示しない限り、化合物の化学名は、該化合物が保持 できるすべて可能性のある立体化学的異性型の混合物を包含する。該混合物は、 該化合物の塩基性分子構造をもつすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像 異性体を含んでもよい。純粋型もしくは互いの混合物の両方における式（Ｉ）の 化合物のすべての立体化学的異性型は、本発明の範囲内に包含されることを意図 する。また、式（Ｉ）の若干の化合物は、それらの互変異性型において存在して もよい。そのような型は、上式において明白には示されていないけれども、本発 明の範囲内に含まれることを意図する。 式（Ｉ）の化合物Ｎ−オキシド型は、１もしくは数個の窒素原子が、いわゆる Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）のそれらの化合物を含 むことを意味する。 これ以降で使用される場合は、用語「式（Ｉ）の化合物」は、また、薬物学的 に許容しうる酸付加塩およびすべての立体異性型を含むことを意味する。 興味ある化合物の群は、１個以上の次の制約が適合するそれらの式（Ｉ）の化 合物からなる： ａ）Ｘが、Ｎである； ｂ）Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノもしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミ ノである； ｃ）Ｒ²が、水素である； ｄ）Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロもしくはＣ_1-6アルキルオキシカ ルボニルから選ばれる。 特定の化合物群は、ＸがＮであり；Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-4アルキルもしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノであり；Ｒ²が水素であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々 独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシもしくはトリフル オロメチルから選ばれ；そして二価の基 フェニル、または各々独立して、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 トリハロメチル、アミノもしくはニトロから選ばれる置換基１もしくは２個によ り置換されるフェニルであり；そしてＨｅｔ²は、チアジアゾリル、ピリジニル 、ピリミジニルもしくはピラジニルである］である、それらの式（Ｉ）の化合物 である。 好適な化合物群は、ＸがＮであり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が水素で あり、Ｒ³およびＲ⁴が水素であり、そしてＲ⁵がトリフルオロメチルである、そ れらの式（Ｉ）の化合物である。 より好適な化合物群は、Ｒ⁵が、３位に位置しているトリフルオロメチルであ る、それらの式（Ｉ）の化合物である。 もっとも好適な化合物は、 １−［４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）フェニル］− ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン、および １−［５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−２−ピリジ ニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン、そしてそれ らの薬物学的に許容しうる酸付加塩、立体異性型もしくはＮ−オキシドである。 本発明の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反 応させることによって製造することができる。 上記および次の反応スキームにおいて、Ｗは、適当な反応性脱離基、例えば、 ハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを表すか、または若干の例では 、Ｗはまた、スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス ルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシおよび類似の反応性脱離 基であってもよい。該反応は、例えば、反応に不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジ メチルホルムアミド、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよび類似の溶 媒中、好ましくは 塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンの 存在下で、両反応物を一緒に撹拌するような技術上既知の操作にしたがって遂行 される。反応は、便利には、室温および反応混合物の還流温度間の温度範囲にお いて実施できる。 Ｒ¹がＣＨ₃である式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ−ａ）によって表される 該化合物は、また、反応に不活性な溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール 中、塩基、例えばピリジンの存在下で、式（ＩＶ）の中間体をヒドロキシルアミ ノ−Ｏ−スルホン酸により処理することによって製造することができる。 式（Ｉ）の化合物は、さらに、式（Ｉ）の化合物を、技術上既知の基変換反応 にしたがって、互いに転化することによって製造されてもよい。 また、式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド型に転化するため の技術上既知の操作にしたがって、対応するＮ−オキシド型に転化されてもよい 。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を適当な有機もしくは無機過 酸化物と反応させることによって実施されてもよい。適当な無機過酸化物は、例 えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過 酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適当な有機過酸化物は、過酸、例えば 、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、 例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えば ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロ ペルオキシドを含んでもよい。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、 例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン 、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物 である。 出発材料およびある種の中間体は、既知化合物であり、そして市販されている か、または一般に当該技術において既知の慣用の反応操作にしたがって製造され てもよい。例えば、式（ＩＩ）のある種の中間体、例えば５−（４−フルオロフ ェニル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾールは、Yang-i Linらによって J．Org，Chem.，45(19)，p.3750-3753(1980)に記述されており、そして式（ＩＩ Ｉ）のある種の中間体、例えば１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］− ピペラジンは、市販されている。 式（ＩＩ）の中間体は、Ｗが先に定義された適当な脱離基である式（Ｖ）の化 合物を、場合によっては酸付加塩として添加されてもよい式（ＶＩ）の中間体と 反応させることによって製造されてもよい。 式（ＩＶ）の中間体は、スキームＩに略記されるように製造できる。 スキームＩ スキームＩにおいて、Ｗ¹が適当な脱離基、例えばハロもしくはスルホニルオ キシであり、そしてＺがシアノもしくはアミノカルボニルである式（ＶＩＩ）の 中間体は、式（Ｉ）の化合物の合成について先に記述された技術上既知の反応操 作において、式（ＩＩＩ）の中間体と反応される。得られる式（ＶＩＩＩ）中間 体は、適当な溶媒、例えばトルエンもしくはピリジン中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬 により処理されるか、または適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中、場合によってはトリエチルアミンの存在下、Ｈ₂Ｓにより処理される。続い て、式（ＩＸ）の中間体は、反応に不活性な溶媒、例えばトルエンもしくはジク ロロメタン中でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールにより処理処 理され、それによって式（ＩＶ）の中間体を生成する。 式（Ｉ）の化合物および中間体のあるものは、ＲもしくはＳ配置において存在 するそれらの構造中に１個以上の立体中心をもっていてもよい。例えば、Ｒ¹、 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴もしくはＲ⁵は、立体中心もつＣ_1-6アルキルとして存在できる。 先に記述された方法において製造された式（Ｉ）の化合物は、技術上既知の分 割操作にしたがって、互いに分離できる鏡像異性体のラセミ混 合物の形態において合成されてよい。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル 酸との反応によって対応するジアステレオマー塩型に転化されてもよい。次いで 、該ジアステレオマー塩型は、例えば、選択的もしくは分別結晶化によって分離 され、そして鏡像異性体が、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の 化合物の鏡像異性型を分離する代替法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグ ラフィーを必要とする。適当なキラル固定相は、例えば多糖、特にセルロースも しくはアミロース誘導体である。市販の多糖に基づくキラル固定相は、Ｃｈｉｒ ａｌ Ｃｅｌ ＣＡ，ＯＡ，ＯＢ，ＯＣ、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、 ならびにＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，ＡＳ，ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である 。該多糖キラル固定相と組み合わせて使用される適当な溶出液もしくは移動相は 、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等で変性されたヘキサンお よび類似物である。また、該純粋な立体化学的異性型は、反応が立体化学的に起 きるならば、適当な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性型から得られても よい。好ましくは、特定の立体異性型が所望されれば、該化合物は、立体特異的 製造法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に 純粋な出発材料を使用することであろう。 式（Ｉ）の化合物は、それらが、イン・ビボとイン・ビトロの両方で血管形成 を抑制することに関して、価値ある薬理学的性質を有する。 それらの薬理学的活性にかんがみて、式（Ｉ）の化合物、それらの薬物学的に 許容しうる酸付加塩、立体化学的異性型、もしくはＮ−オキシド型は、血管形成 のインヒビターである。したがって、血管形成インヒビターは、血管形成依存性 障害、例えば眼の新生血管疾患、新生血管性 緑内障、糖尿病性網膜症、後水晶体繊維増殖症、血管腫、繊維性血管腫、乾癬、 骨関節炎および類リウマチ性関節炎を予防もしくは治療するのに有用である。ま た、血管形成インヒビターは、固形腫瘍増殖、例えば乳がん、前立腺がん、黒色 腫、腎臓がん、結腸がん、頸がんおよび類似の腫瘍；ならびに転移を制御するの に有用である。 それゆえ、本発明は、血管形成依存性障害を治療するための、医薬として使用 するための式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬製造のためのこれらの式（Ｉ）の化 合物の使用を開示する。 血管形成依存性障害の治療もしくは予防における主題の化合物の有用性にかん がみて、本発明は、そのような障害を患っている温血動物の治療方法であって、 該方法が、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシドもしくは薬物学的に許容し うる酸付加塩の治療的有効量の全身的投与を含む、方法を提供する。 それらの有用な薬物学的に性質にかんがみて、主題の化合物は、投与目的に応 じて種々の医薬剤形に製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物を製造するため に、有効成分としての、塩基もしくは酸付加塩型における特定化合物の有効量が 、薬物学的に許容しうるキャリアーとの直接混合物において組み合わされるが、 このキャリアーは、投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範な種々の剤形をと ることができる。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口的、肛門内、または 非経口的注射による投与に適している単位用量剤形で存在するのが望ましい。例 えば、経口投与剤形の組成物を製造するには、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エ リキシル剤および液剤のような経口液状製剤の場合における、水、グリコール、 オイル、アルコール等：あるいは散剤、丸剤、カプセル剤およ び錠剤の場合における、固形キャリアー、例えば澱粉、糖、カオリン、滑沢剤、 結合剤、崩壊剤等のような、いかなる通常の医薬媒質でも使用できる。投与が容 易であることから、錠剤およびカプセル剤が、もっとも有利な経口投与単位剤形 を代表していて、この場合には、固形医薬キャリアーが使用されることは明らか である。非経口組成物では、他の成分が、例えば溶解性を助けるために含まれて もよいけれども、キャリアーは、通常は、少なくとも大部分、滅菌水を含むであ ろう。例えば、注射用液剤は、キャリアーが、生理食塩溶液、グルコース溶液も しくは生理食塩水とグルコース溶液の混合液を含む状態で製造されてもよい。ま た、注射用懸濁剤は、適当な液状キャリアー、懸濁化剤等が使用されてもよい場 合には製造されてもよい。経皮投与に適する組成物では、キャリアーは、場合に よっては、皮膚に対して有意な悪影響を惹起しない、微量で何らかの性質をもつ 適当な添加物と組み合わされて、場合によっては、浸透促進剤および／または適 当な湿潤剤を含む。該添加物は、皮膚への投与を容易にし、そして／または所望 の組成物を製造するのに役立つであろう。これらの組成物は、種々の方法、例え ば経皮パッチとして、スポット・オンとして、軟膏剤として投与されてもよい。 （Ｉ）の酸付加塩は、対応する塩基型よりもそれらの水溶性が増進されるので、 水性組成物の製造には、明らかに、より適している。 前述の医薬組成物を、投与の簡易性および用量の均一性のために、用量単位剤形 において製剤化することは、特に得策である。本明細書および請求範囲において 使用される用量単位剤形は、単回投与として適当な物理的に分割された単位を指 し、各単位は、必要な医薬キャリアーと一緒になって所望の治療効果を生むよう に計算された有効成分の予め決定さ れた量を含有している。そのような用量単位剤形の例は、錠剤（刻み目をつけた り、コーティングされた錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末包装剤、ウェー ファー剤、注射用液剤もしくは懸濁剤、ティースプーン剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆ ｕｌｓ）、テーブルスプーン剤（ｔａｂｌｅｓｐｏｏｎｆｕｌｓ）等、およびそ れらの分割される集合物である。 経口投与では、医薬組成物は、薬物学的に許容しうる添加物、例えば結合剤（ 例えば予めゲル化されたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンもしくはヒド ロキシプロピルメチルセルロース）；賦形剤（例えば乳糖、微結晶セルロースも しくはリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）；崩壊 剤（例えばポテト澱粉もしくはナトリウム澱粉グリコレート）；または湿潤剤（ 例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる慣用の手段によって製造される、固形 製剤、例えば、錠剤（のみ込める剤形および噛める剤形の両方）、カプセル剤も しくはゲルカブ剤（ｇｅｌｃａｂｓ）等の形態をとってもよい。錠剤は、当該技 術における周知の方法によってコーティングされてもよい。 経口投与のための液状製剤は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形 態をとってもよく、あるいは、それらは、使用前に水もしくは他の適当な溶剤（ ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。 そのような液状製剤は、場合によっては、薬物学的に許容しうる添加物、例えば 、懸濁化剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースもしくは水素化食用脂）；乳化剤（例えばレシチンもしく はアラビアゴム）；非水性溶剤（例えばアーモンド油、油性エステルもしくはエ チルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしく はエチル、またはソルビン酸）を用いて、慣用の手段によって製造されてもよい 。 薬物学的に許容しうる甘味剤は、好ましくは、少なくとも１種の強い甘味剤、 例えばサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、アスパルテーム 、アセスルファーム（ａｃｅｓｕｌｆａｍｅ）カリウム、ナトリウムシクラメー ト、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドもしくはス クラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラ クトスクロース）、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカル シウム、および場合によってはかさ張る甘味剤、例えばソルビトール、マンニト ール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素 化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルもしくは蜂蜜を含む。 強い甘味剤は、便利には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウ ムの場合には、濃度は、最終製剤の総量に基づいて、０．０４％〜０．１％（ｗ ／ｖ）の範囲であってもよく、そして好ましくは、低用量製剤では約０．０６％ および高用量製剤では約０．０８％である。かさ張る甘味剤は、効果的には、約 １０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（ｗ／ｖ）の範囲の比較的大量 で使用することができる。 苦み成分を遮蔽できる薬物学的に許容しうる着香剤は、低用量製剤では、好ま しくは、果実フレーバー、例えばチェリー、ラズベリー、黒スグリもしくはスト ロベリーフレーバーである。２種の着香剤の組み合わせ物は、非常に良好な結果 をもたらすであろう。高用量製剤では、より強い着香剤、例えば、Ｃａｒａｍｅ ｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅフレーバー、Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌフレーバー、Ｆａｎｔ ａｓｙフレーバーおよび類似 の薬物学的に許容しうる強い着香剤が、必要とされるであろう。各着香剤は、最 終組成物において、０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度範囲で存在してもよい。 該強い着香剤の組み合わせ物は、有利に使用される。好ましくは、製剤の酸性条 件下で、味および色のいかなる変化もしくは損失を受けない着香剤が使用される 。 また、本発明の化合物は、デポ製剤として製剤化されてもよい。そのような長 く作用する製剤は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内 注入によって投与されてもよい。かくして、例えば、化合物は、適当な高分子も しくは疎水性材料（例えば許容しうる油中の乳液として）またはイオン交換樹脂 とともに、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化されてもよい 。 本発明の化合物は、便利には、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射による、例え ば大量（ｂｏｌｕｓ）注射もしくは持続静脈内注入による非経口投与のために製 剤化されてもよい。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、例えばアンプル 中もしくは多用量容器中に単位用量剤形で存在してもよい。組成物は、油性もし くは水性溶剤中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとってもよく、そして 製剤化薬剤、例えば等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有し てもよい。あるいはまた、有効成分は、使用前に適当な溶剤、例えば発熱物質不 含滅菌水、と構成される粉末剤形において存在してもよい。 また、本発明の化合物は、例えばココアバターもしくは他のグリセリドのよう な慣用の坐剤基質を含有する、坐剤もしくは滞留浣腸剤のような肛門内組成物に おいて製剤化されてもよい。 鼻内投与では、本発明の化合物は、例えば、液状噴霧剤、散剤として、 またはドロップ剤の形態で使用されてもよい。 当業者は、これ以降に提示される試験結果から、容易に、有効量を決定できる であろう。一般には、有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、 特に、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用 量を、１日を通じて、適当な間隔で２、３、４またはそれ以上の分割用量として 、投与するのが適当であろう。該分割用量は、例えば、単位用量剤形当たり有効 成分０．０１〜５００ｍｇ、特に、０．１ｍｇ〜２００ｍｇを含んでいる単位用 量剤形として製剤化されてもよい。 次の実施例は、具体的説明の目的で提供される。 実験部分 これ以後、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ 」は、ジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」は、ジイソプロピルエーテルを意 味し、そして「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。 Ａ．中間体の製造 例Ａ．１ ａ）塩化チオニル（１００ｍｌ）中２−クロロ−４−メチルピリミジニル（０ ．０７ｍｏｌ）を撹拌し、そして１６時間還流した。溶媒を蒸発して、２−クロ ロ−４−［ジクロロ（クロロチオ）メチル］ピリミジン（中間体１）を得た。 ｂ）１−イミノ−エタンアミン塩酸塩（１：１）（０．０８ｍｏｌ）を、ＤＣ Ｍ（３００ｍｌ）中中間体１（０．０７ｍｏｌ）の撹拌混合液に、０℃において 添加した。水酸化ナトリウム（５０％，２０ｍｌ）を ０℃で滴下した。混合液を、５℃で１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）およびＤ ＣＭ（３００ｍｌ）を添加した。混合液を、その層に分離した。水層をＤＣＭで ２回洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残 渣を、ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶出液：ＤＣＭ）。純粋な ２画分を回収し、それらの溶媒を蒸発して、２−クロロ−４−（３−メチル−１ ，２，４−チアジアゾル−５−イル）ピリミジン（中間体２）３．５ｇを得た。 例Ａ．２ ａ）ＤＭＦ（３００ｍｌ）中、６−クロロ−３−ピリジンカルボキサミド（０ ．１１ｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン（ ０．１１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２２ｍｏｌ）の混合液を、１２０ ℃で一夜撹拌した。混合液を、氷水（６００ｍｌ）中に注入し、そして１時間撹 拌した。沈殿を濾別し、乾燥した。この画分の一部（４ｇ）をＤＣＭおよびＮａ ＨＣＯ₃水溶液に採取した。混合液を、その層に分離した。水層をＤＣＭで３回 抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、そして溶媒を少量になるまで蒸 発した。沈殿を、濾別し、そして乾燥して、６−［４−［３−（トリフルオロメ チル）フェニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボキサミド（中間体 ３）３．２ｇを得た。 ｂ）トルエン（１３０ｍｌ）中、中間体３（０．０１３ｍｏｌ）およびＬａｗ ｅｓｓｏｎ試薬（０．００７ｍｏｌ）の混合液を、撹拌し、２時間還流した。混 合液を冷却した。水（１００ｍｌ）を添加した。混合液を、１時間撹拌し、そし てその水層に分離した。水層をトルエンで３回、そしてＤＣＭで一回抽出した。 合わせた有機層を、乾燥し、濾過し、 そして溶媒を蒸発して、６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］− １−ピペラジニル］−３−ピリジンカルボチオアミド（中間体４）７．３ｇを得 た。 例Ａ．３ 中間体４（０．０１３ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル −エタンアミン（０．０２１ｍｏｌ）の混合液を、一夜放置し、次いで、さらな る精製なしに使用して、Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）エチリデン］−６−［４ −［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリジ ンカルボチオアミド（中間体５）を得た。 表Ｉ．１は、例Ａ．３にしたがって製造された中間体を列挙する。 Ｂ．最終化合物の製造 例Ｂ．１ ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、５−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２ ，４−チアジアゾール（０．０１２ｍｏｌ）、１−［３−（トリフルオロメチル ）フェニル］−ピペラジン（０．０１４ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０ ２４ｍｏｌ）の混合液を、１４０℃で２４時間、次いで１５０℃で２４時間撹拌 し、冷却し、氷水（２００ｍｌ）に注入し、そして撹拌した。沈殿を濾別し、Ｄ ＣＭに採取し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣を、ＤＩＰＥから 結晶化した。沈殿を濾別し、乾燥して、１−［４−（３−メチル−１，２，４− チアジアゾル−５−イル）フェニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェ ニル］ピペラジン（化合物２）２．５ｇ（５２％）を得た。 例Ｂ．２ メタノール（１５ｍｌ）中ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（０．０１１ ｍｏｌ）の混合液を、エタノール（４０ｍｌ）中、中間体５（０．０１ｍｏｌ） およびピリジン（０．０２ｍｏｌ）の混合液に１度に添加した。混合液を室温で ９０分間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をＤＣＭに溶解し、水および０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をメタ ノール中に採取し、濾別し、そして乾燥した。残渣をアセトニトリル（１００ｍ ｌ）中に採取した。混合液を撹拌し、完全に溶解するまで沸騰させ、次いで放置 して晶出させた。沈殿を濾別し、そして乾燥して、１−［５−（３−メチル−１ ，２，４−チアジアゾル−５−イル）−２−ピリジニル］−４−［３−（トリフ ルオロメチル）フェニル］ピペラジン（化合物８）１．４ｇ（３５％） を得た。 表Ｆ．１は、上記実施例の１つにしたがって製造された化合物を列挙し、そし て表Ｆ．２は、前記実験部分において製造される化合物の炭素、水素および窒素 に関する、実験的（「ｅｘｐ」に示した項）および理論的（「ｔｈｅｏｒ」に示 した項）両方の元素分析値を列挙する。 Ｃ．薬理学的実施例 例Ｃ．１ 血管形成抑制活性は、Nicosia，R.F．およびOttinettiによって、"Laboratory Investigation"，vol.63，p.115，1990において記述される、血管形成のラット 大動脈リングモデルを用いて、イン・ビトロで測定された。化合物の微小血管形 成抑制能が、媒質で処理された対照リングと比較された。培養８日後の定量化（ 微小血管領域）は、光学顕微鏡、ＣＣＤカメラ、およびNissanov，J.，Tuman，R .W.，Gruver，L.M．and Fortunato，J.M.によって"Laboratory Investigation" ，vol.73(#5)，p.734，1995に記述される自動化された注文設計の画像分析プロ グラムからなる、画像分析システムを用いて遂行された。化合物は、抑制力価（ ＩＣ₅₀）の測定のために、いくつかの濃度において試験された。化合物１，２お よび６が、１０ｎＭ以下のＩＣ₅₀値をもつ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 27/02 27/02 27/06 27/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/83 Ｃ０７Ｄ 213/83 239/28 239/28 241/24 241/24 285/12 295/14 Ａ 295/14 417/04 417/04 285/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バン・デル・アー，マルセル・ジヨゼフ・ マリア ベルギー・ビー―2300トウルンホウト・パ テルスストラート155ブス１ (72)発明者 リユイクス，マルセル・ゲレベルヌス・マ リア ベルギー・ビー―2440ゲール・エクスター ストラート24 (72)発明者 ウイレムス，マルク ベルギー・ビー―2350フオセラール・メレ ルラーン46 (72)発明者 トウマン，ロバート・ダブリユー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18914チ ヤルフオント・ホームステツドコート103

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ［式中、 Ｘは、ＣＨもしくはＮであり； Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ア ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ａｒ¹、Ａｒ¹ＮＨ−、Ｃ_3-6 シクロアルキル、ヒドロキシメチルもしくはベンジルオキシメチルであり； Ｒ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ （Ｃ_1-6アルキル）アミノ、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニルアミノ、ヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ア ルキルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-6 アルキルオキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルオキシカル ボニルもしくはＨｅｔ¹から選ばれ； Ａｒ¹は、フェニル；各々独立して、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオ キシ、トリハロメチル、アミノもしくはニトロから選ばれる置換基１，２もしく は３個により置換されるフェニルであり； Ａｒ²は、フェニル；各々独立して、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、C_1-6ア ルキルオキシ、トリハロメチル、アミノもしくはニトロから選ばれる置換基１， ２もしくは３個により置換されるフェニルてあり； Ｈｅｔ¹は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、チアジアゾリルもしくはオキサゾリニルから選ばれる単環 式複素環であり；そして各単環式複素環は、場合によっては、Ｃ_1-4アルキルに より炭素原子において置換されていてもよく； そして Ｈｅｔ²は、フラニル、チオフラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、 ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルから選ばれる単環式複素環であり ；そして各単環式複素環は、各々独立して、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルから選ばれる置換基１もしくは２ 個により、炭素原子において場合によっては置換されていてもよい］ の化合物、それらのＮ−オキシド型、薬物学的に許容しうる酸付加塩および立体 化学的異性型。 ２． ＸがＮであり；Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-6アルキル、アミノもしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノであり；Ｒ²が水素であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立 して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリフルオロメチル 、ニトロもしくはＣ_1-6アルキルオキシカルボニルから選ばれる、請求の範囲１ 記載の化合物。 ３． ＸがＮであり；Ｒ¹が、水素、Ｃ_1-4アルキルもしくはジ(Ｃ_1-4アルキル )アミノであり；Ｒ²が水素であり；Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立して、水素 、ハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシもしく Ａｒ²、Ａｒ²ＣＨ₂−もしくはＨｅｔ²［式中、Ａｒ²はフェニルであり、そして Ｈｅｔ²は、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルもしくはピラジニルで ある］である、請求の範囲１もしくは２のいずれかに記載の化合物。 ４． ＸがＮであり、Ｒ¹がメチルであり、Ｒ²が水素であり、Ｒ³およびＲ⁴が 水素であり、そしてＲ⁵がトリフルオロメチルである、請求の範囲１〜３のいず れかに記載の化合物。 ５． 化合物が、 １−［４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）フェニル］− ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン； または １−［５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾル−５−イル）−２−ピリジ ニル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン；それらの立 体異性型もしくは薬物学的に許容しうる酸付加塩である、請求の範囲１記載の化 合物。 ６． 薬物学的に許容しうるキャリヤー、および有効成分として、請求の範囲 １〜５のいずれか１つにおいて請求される化合物の治療的有効量を含有している 、組成物。 ７． 薬物学的に許容しうるキャリヤーおよび請求の範囲１〜５において請求 される化合物が、直接に混合される、請求の範囲６において請求される医薬組成 物の製造方法。 ８． 医薬として使用するための、請求の範囲１〜５のいずれか１つにおいて 請求される化合物。 ９． 血管形成依存性障害を治療する薬物の製造のための、請求の範 囲１〜５のいずれか１つにおいて請求される化合物の使用。 １０． 請求の範囲１において請求される化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）の中間体が、反応に不活性な溶媒中、場合によっては適当な塩 基の存在下で、式（ＩＩＩ）の中間体と反応される； ｂ）式（ＩＶ）の中間体が、反応に不活性な溶媒中、場合によっては適当な塩 基の存在下で、ヒドロキシルアミノ−Ｏ−スルホン酸により処理され、それによ って、Ｒ¹がメチルである式（Ｉ）の化合物として定義される、式（Ｉ−ａ）の 化合物を生成する；［この場合、上記反応スキムにおいて、基Ｘ，Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 あり、そしてＷは、適当な脱離基である］； ｃ）あるいは、式（Ｉ）の化合物が、技術上既知の変換反応にしたがって互い に転化されるか；または所望ならば；式（Ｉ）の化合物が、薬物学的に許容しう る酸付加塩に転化されるか、または反対に、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が、ア ルカリにより遊離塩基型に転化され；そして所望ならば、それらの立体化学的異 性型を製造する、方法。 １１． 式（ＩＶ） の範囲１において定義されたとおりである］の化合物、それらの酸付加塩、Ｎ− オキシド型もしくは立体化学的異性型。 １２． 請求の範囲１０において請求される式（ＩＶ）の化合物の製造方法で あって、 ａ）式（ＩＸ）の中間体が、反応に不活性な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ トアミドジメチルアセタールにより処理され、それによって、式（ＩＶ）の化合 物を生成する； ｂ）あるいは、式（ＩＶ）の化合物が、技術上既知の変換反応にしたがって互 いに転化されるか；または所望ならば；式（ＩＶ）の化合物が、酸付加塩に転化 されるか、または反対に、式（ＩＶ）の化合物の酸付加塩が、アルカリにより遊 離塩基型に転化され；そして所望ならば、それらの立体化学的異性型を製造する 、方法。