JPH04295471A - トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 - Google Patents
トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤Info
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- JPH04295471A JPH04295471A JP3039173A JP3917391A JPH04295471A JP H04295471 A JPH04295471 A JP H04295471A JP 3039173 A JP3039173 A JP 3039173A JP 3917391 A JP3917391 A JP 3917391A JP H04295471 A JPH04295471 A JP H04295471A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なトロポロン誘導体
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を
有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤に関する。さ
らに詳しくは、脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性
脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、
あるいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣ
Ａ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う不
整脈などの心臓血管系障害の予防・治療剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】虚血による細胞障害は（１）虚血中の無
酸素下で進行する過程と、（２）虚血後血流再開による
不可避的に起こる活性酸素による障害過程の２つに大別
される（西田ら、代謝 Ｖｏｌ．２４、３７９、１９
８７）。虚血性疾患の代表的なものとしては脳出血、脳
梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳
手術後遺症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安
定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等
による冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害
、さらには、臓器移植時の移植臓器障害、ショック時の
血流低下に伴う臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮
断などを挙げることができる。これらの疾患を単一のメ
カニズムで説明することは困難であり、現在では、いく
つかの要因が複雑に関連したものとして捉えられている
。したがって、臨床上においては、多岐にわたる薬物を
それぞれの病因、病態に合わせて選択しながら使用して
いるのが現状である。例えば、脳血管障害の予防・治療
薬としては、急性期においては脳浮腫や脳血管攣縮の予
防という観点から、グリセオール、オザクレル、ニゾフ
ェノン、チクロピジン、ＡＶＳなどが使用、検討されて
きた。一方、慢性期においては虚血障害から生存できた
組織への血流を増加させ、代謝改善を行なうという観点
からニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ジラ
ゼブなどの脳循環改善剤、ビンポセチン、ニセルゴリン
、ペントキシフィリン、イフェンプロジルなどの脳循環
代謝改善剤、イデベノン、ＧＡＢＡ、ホパテン酸カルシ
ウムなどの脳代謝改善剤などが用いられてきた。異形狭
心症、不安定狭心症に対してはニトロ化合物、Ｃａ−拮
抗薬などの血管拡張剤が用いられており、心筋梗塞やＰ
ＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時の障
害に対して５−リポキシゲナーゼ阻害剤やラジカルスカ
ベンジャーの使用が検討されている所であり臨床上の評
価が定まった薬剤はないのが現状である。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる虚
血性疾患が活性酸素による細胞膜や組織の障害および細
胞外カルシウムイオンの過剰かつ急激な細胞内への流入
が密接に関連した結果として起こるのではないかと考え
た。すなわち、活性酸素により細胞膜に障害が起これば
細胞外カルシウムが細胞内に流入し、その結果として細
胞内のプロテアーゼが活性化されて細胞としての機能が
失活したり、ホスホリパーゼが活性化されて細胞膜の構
成成分を分解することによりさらなるカルシウムの流入
を招くという増幅反応が進行する。ホスホリパーゼの活
性化により細胞膜の構成成分から切り出されたアラキド
ン酸は代謝を受けて貧食細胞を誘導する物質（例、ロイ
コトリエン類）や血小板を凝集して血栓を生じさせる物
質（例、トロンボキサンＡ２）に変換されるのみならず
、この変換過程においても再度活性酸素を生じるなどし
て障害は増悪化に向かう。このような観点から、本発明
者らは、虚血性疾患の予防、治療に有効な薬剤について
鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規トロポロン誘導体
が有効であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は一般式［Ｉ］：
【化４】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、置換もしく
は非置換アリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、各々、水素
原子または低級アルキル基；Ａｒ１およびＡｒ２は同一
または異なって、各々、ハロゲン原子、トリハロゲノメ
チル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリール基；Ｒ４は式： 【０００５】 【化５】 （式中、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリール基または
置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
８または−ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は同一
または異なって、各々、水素原子または低級アルキル基
；Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、各々、水素
原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換アリール基
または置換もしくは非置換複素環基；ｍは１〜４の整数
を意味する）で示される基または式： 【０００６】 【化６】 （式中、ＸはＯ、ＣＨ２またはＮ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１
１；Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
非置換のアリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；ｐは０〜２の整数を意味する）で示される基；ｎは
１〜２の整数を意味する］で示されるトロポロン誘導体
またはそのエステルもしくは塩、ならびに一般式［Ｉ］
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を
有効成分としてなることを特徴とする虚血性疾患の予防
・治療剤を提供するものである。 【０００７】本発明の一般式［Ｉ］で示される化合物に
おいて、Ｒ１で表わされる低級アルキル基としては炭素
数１〜５のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、イソアミルなどが挙げられる。アリール基
としては炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、これ
は前記のような低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基から選
ばれる１〜７個の置換基を有していてもよい。ハロゲン
としてはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードが挙げられ
、低級アルコキシ基としては炭素数１〜５のアルコキシ
基が挙げられる。これらのアリール基の例としてはフェ
ニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｏ−
クロルフェニル、ｏ，ｍ−ジクロルフェニル、ｐ−フル
オロフェニル、ｐ−トリフルオロフェニル、ｐ−ニトロ
フェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、
ｐ−シアノフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｏ−シアノ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニ
ル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ，ｐ−ジメトキシフェニ
ルなどが挙げられる。複素環基としては、１個以上のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環基が挙げられ、これ
らはアリール基と同様な置換基で置換されていてもよい
。複素環基の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジルなどが挙げられる。 【０００８】Ｒ２およびＲ３が表わす低級アルキル基と
してはＲ１と同様な基が挙げられる。Ａｒ１およびＡｒ
２が表わすアリール基としてはＲ１で表わされるアリー
ル基と同様なものが挙げられ、これは前記のようなハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基あるいはトリハロゲノメチ
ル基、例えば、トリフルオロメチル基で置換されていて
もよく、例えば、フェニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−
クロルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｏ，ｍ−ジクロ
ルフェニル、ｏ，ｐ−ジクロルフェニル、ｍ，ｐ−ジク
ロルフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフ
ェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−トリフルオロフェ
ニル、ｍ−トリフルオロフェニル、ｏ−トリフルオロフ
ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル
、ｏ−メトキシフェニルなどを例示することができる。 【０００９】Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１で表わさ
れる置換もしくは非置換のアリール基および置換もしく
は非置換の複素環基としては前記Ｒ１と同様な基が挙げ
られ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々
、同一でも異なっていてもよい。Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９、Ｒ１０およびＲ１１で表わされる低級アルキル基と
しては前記と同様な基が挙げられ、これらも、各々、同
一でも異なっていてもよい。 【００１０】一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物
の具体例としては、以下のものを例示することができる
。 １） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４
，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２） ７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、３） ７−［４−（４
，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−
メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メチルア
ミノエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、４） ２−（Ｎ−２−アミノエチルア
ミノ）−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、５）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、６）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、７）
２−（Ｎ−２−ジエチルアミノエチルアミノ）−７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、８） ２−［Ｎ−
２−（Ｎ’−２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］
−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン、９） ７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−
（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、１０） ７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（
２−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、１１） ７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（
２−ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン、１２） ７−［４−（４，
４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メ
チル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−ピリジルメ
チルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１
−オン、１３） ７−［４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ
−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、１４）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル
）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−
（Ｎ−２−メトキシエチルアミノ）−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、１５） メチル ２
−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−
イルアミノ｝酢酸、１６） エチル ３−｛Ｎ−７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−１−オキソ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−イルアミノ
｝プロピオン酸、１７） ７−［４−（４，４’−ジ
フルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−
４−イソプロピル−２−ピペリジノ−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、１８） ７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−モルホリノ−２，
４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、１９）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（１
−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−
１−オン、２０） ７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−［
４−（３−エチルアミノ−２−ピリジル）ピペラジノ］
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、２１） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）−２，６−ジメチルピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、２２） ７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−２−メチルピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２３） ７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、２４） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）−２，６−ジメチルピペラジノ
−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル
−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６
−シクロヘプタトリエン−１−オン、２５） ７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−２−メ
チルピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチ
ルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２
６） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−
イルメチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、２７） ７−［４
−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチ
ル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン、２８） ７−（４−ベンズ
ヒドリルピペラジノ−１−メチル）−２−（Ｎ−２−ジ
メチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプ
ロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
、２９） ２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−イソプロピル−７−［４−（４
−トリフルオロメチルベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−
オン、３０） ７−［４−（４−クロロ−４’−メト
キシベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−
（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、３１） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ
）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、３
２） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメ
チルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニル
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン。 【００１１】一般式［Ｉ］で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩酸、硫
酸などの鉱酸の塩：メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸の塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など
の有機カルボン酸の塩などが挙げられる。エステルとし
ては酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機カルボン
酸エステルなどが挙げられる。 【００１２】一般式［Ｉ］で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体は、例えば、つぎの反応式に従って製造する
ことができる。 【化７】 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１およびＡｒ２は前
記のとおりであり、Ｒ０は前記したような炭素数１〜５
の低級アルキル基を、Ｈａｌはクロル、ブロム、ヨード
等のハロゲン原子を意味する。 【００１３】すなわち、化合物［ＩＩ］を、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、エチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルムのような含ハロ
ゲン溶媒等の不活性溶媒の存在下または非存在下に、化
合物［Ｉ］に対して１〜３等量のピペラジン化合物と、
ピリジンやトリエチルアミンのようなアミン類または炭
酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムのよ
うなアルカリと共に室温〜１００℃に加熱することによ
り、化合物［ＩＩＩ］が得られる。化合物［ＩＩＩ］か
ら［Ｉ］への変換は、アルコール類を除く前記の不活性
溶媒の存在下または非存在下に、化合物［ＩＩ］にたい
して１〜１０等量のＲ４Ｈで表わされるアミン化合物と
共に室温〜溶媒還流温度に加熱することにより容易に行
なうことができる。 また、Ｒ４Ｈで表わされるアミン化合物が塩酸塩のよう
な塩の場合にも、反応溶液中にピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン類を
添加することにより、化合物［Ｉ］に変換することがで
きる。化合物［ＩＩ］は、例えば、特願平２−２２９５
３６号に記載の方法によって製造できる。 【００１４】次に本発明化合物および対照薬を用いたｉ
ｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ薬理試験とそ
の結果を示す。 １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ 抗脂質過酸化作用試験方法
Ａ ＳＤ系雄ラット脳よりのミクロゾーム画分を調製し、そ
の０．２ｍｇタンパク量を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよ
び１５０ｍＭ ＫＣｌ（ｐＨ７．４）中、０．２ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、被験化合物およびＦｅ３＋（０．１ｍＭ）
−ＡＤＰ（０．５ｍＭ）の混合液１ｍｌを３７℃にて１
５分間インキュベートした。氷冷後、ＴＣＡ−ＴＢＡ−
ＨＣｌ試薬（１６．７％トリクロロ酢酸、０．４％チオ
バルビツール酸、０．２７８Ｎ塩酸）を１．５ｍｌ添加
し、沸騰水中で１５分間加熱した。氷冷後、遠心分離し
、上清の５３５ｎｍにおける吸光度を測定し、チオバル
ビツール酸反応物質（ＴＢＡＲ）の量を算出した。被験
化合物は１０μＭおよび５０μＭの濃度で反応に供し、
各濃度におけるＴＢＡＲ産生抑制率を求め、それにより
薬物の抗酸化活性を示した。 結果を第１表に示す。抑制率が大きいほど抗脂質過酸化
作用が強いことを意味する。 【００１５】 【表１】 第
１表 抗脂質過酸化作用
化合物番号
抗脂質過酸化作用（％抑制）
１
０μＭ ５０μＭ
化合物
（１） ５９．４
９５．３ 化合物
（２） ２９．６
９０．８ 化合
物 （３） ８８．０
９１．６
化合物 （４） ４５．
２ ９２．９
化合物 （５） ３
２．２ ９０．６
化合物 （６）
３５．９ ９１
．５ 化合物 （７）
２１．３
９０．４ 化合物 （８）
３３．１
９２．２ 化合物 （９）
８８．１
９１．６ 化合物 （１０）
４６．３
９２．５ 化合物 （１１）
３２．２
８９．８ 化合物 （１２）
８６．４
８９．３ 化合物 （１３
） ３６．９
８９．５ 化合物 （１
４） ２７．０
９０．４ 化合物 （
１５） ３８．６
７９．８ 化合物
（１６） ２９．１
５８．０ 化合物
（１７） ３２．４
４４．１ 化合物
（１８） ２６．７
４１．２ 化合物
（１９） ３０．１
８９．１ 化合物
（２０） ９１．６
９３．８ 化合
物 （２１） ４７．８
８９．９ 化
合物 （２２） ３２．８
８８．７
化合物 （２３） ２１．６
９０．７
【００１６】２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａ−拮抗作
用試験方法 ブタ右冠動脈条片を７５ｍＭ Ｋ＋を添加して３０分
間脱分極させ４５Ｃａを条片細胞に流入させた。ＥＧＴ
Ａ添加により、細胞外４５Ｃａをキレートとし、洗浄除
去した後、条片を１００℃で溶解した。この溶解液中の
４５Ｃａを細胞内４５Ｃａとし、シンチレーションカウ
ンターで測定した。被験化合物の濃度は、１０−７、１
０−６、１０−５Ｍとし、Ｋ＋による脱分極終了時まで
適用した。Ｋ＋による細胞内４５Ｃａ増加量に対して被
験化合物の各濃度における抑制率を求めた。結果を第２
表に示す。抑制率が大きいほどＣａ−拮抗作用が強いこ
とを意味する。 【００１７】 【表２】
第２表 Ｃａ 拮抗作用
化合物番号
Ｃａ 拮抗作用（％抑制）
１０μＭ
化合物 （１）
８１ 化合物
（２）
６３ 化合物 （３）
４９
化合物 （４）
５４ 化合物
（５） ９４
化合物 （６）
８７ 化合物
（７）
６７ 化合物 （８）
６０
化合物 （９）
３８ 化合物 （
１０） ６５
化合物 （１１）
６２ 化合物
（１２） ４
７ 化合物 （１３）
９０ 化合物
（１４）
７１ 化合物 （１５）
９２ 化
合物 （１６）
４７ 化合物 （１７
） ５３
化合物 （１８）
８４ 化合物
（１９） ６２
化合物 （２０）
３０ 化合物
（２１）
４２ 化合物 （２２）
６６ 化合物
（２３）
８６
【００１８】３．ｉｎ ｖｉｖｏ 抗アノキシア作
用試験方法Ｃ １群５匹のＩＣＲ系雄性（約８週令）マウスを用いた。 被験化合物を経口投与した２時間後に、致死量（３．０
ｍｇ／ｋｇ）のＫＣＮを尾静脈内に投与し、呼吸停止に
至るまでの時間および生存率を測定した。被験化合物が
５０％以上の生存例を示した場合有効と判定した。結果
を第３表に示した。 【００１９】 【表３】 【００２０】本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、以上の
薬理試験から脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性脳
虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、あ
るいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ
／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う不整
脈などの心臓血管系障害などの虚血性疾患の予防・治療
剤として有用できる。 【００２１】かかる予防・治療剤として用いる場合、一
般式［Ｉ］の化合物は薬理学的に許容される適当な担体
、賦形剤、希釈剤と合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの経口的または非経口的投与用の投与形
とすることができる。投与量は投与経路、患者の年令、
体重、治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば
、成人に経口的に投与する場合、１日１０〜５０ｍｇ、
好ましくは、１０〜２５ｍｇとすることができ、１日１
〜数回に分けて投与できる。この投与量範囲において、
本発明の一般式［Ｉ］の化合物は全く毒性を示すことは
ない。 【００２２】 【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。 実施例１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
３０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン０．０５ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を５ｍ
ｌのトルエンに溶解し、この溶液を６時間加熱還流する
。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（５０：１〜３０：１）］に付して精製し、２−（
Ｎ−２−ジメチルアミノエチルアミノ）−７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン ７１ｍｇ（収率４９％）を
黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４１（
４Ｈ，ｍ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、３．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｓ）、６．
４６（１Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３
３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．５Ｈｚ）、７．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，
ブロード ｔ） 【００２３】実施例２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミ
ノプロピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１
，３−プロパンジアミン０．０８ｍｌ（０．６４ｍｍｏ
ｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加
熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロ
ピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オン １２４ｍｇ（収率７１％
）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９
０（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（６Ｈ
，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．
４２（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８６（
１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２３
（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７およ
び５．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ブロード ｔ），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。 【００２４】実施例３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−メチルアミノエチルアミノ）−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
２８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルエチレンジ
アミン０．０６３ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの
トルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流する。溶
媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの分取薄層ク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（１０：１）で二度展開］に付して精製し、７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メ
チルアミノエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン ８８ｍｇ（収率３５％）を黄褐
色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
５（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６３（４
Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４９（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），
４，２４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．９および５．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ブロード
ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００２５】実施例４ ２−（Ｎ−２−アミノエチルアミノ）−７−［４−（４
，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−
メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
８５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン０．
０７７ｍｌ（１．１５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに
溶解し、この溶液を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１
）〜クロロホルムメタノール−アンモニア水（５：１：
０．１）］に付して精製し、２−（Ｎ−２−アミノエチ
ルアミノ）−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１４２ｍｇ（収率７２％）を黄褐色非晶性粉末として得
た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
７Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７
．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．４Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００２６】実施例５ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２
，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１５１
ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル
エチレンジアミン０．０８ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（１０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １４８ｍｇ（収率８
５％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２
５（６Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５３（４
Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２
．７６（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（
３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３
（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ），７．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。 【００２７】実施例６ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−２
，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１５０
ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−
エチルエチレンジアミン０．１ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ
）を２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加
熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン １５７ｍｇ（
収率８９％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２
１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（６Ｈ，ｓ
），２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２
．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７４（１Ｈ
，ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６
．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．４４（１Ｈ
，ｓ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．７Ｈｚ），７
．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００２８】実施例７ ２−（Ｎ−２−ジエチルアミノエチルアミノ）−７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルエチ
レンジアミン０．０８８ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を４時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（１０：１）］に付して精製し、２−（Ｎ−２−
ジエチルアミノエチルアミノ）−７−［４−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル
］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリ
エン−１−オン １４１ｍｇ（収率８０％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（４Ｈ，ｍ
），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ
），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６
．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．７および５．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ブロード ｔ）
。 【００２９】実施例８ ２−［Ｎ−２−（Ｎ’−２−アミノエチルアミノ）エチ
ルアミノ］−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製
造７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メ
トキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１６２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）とジエチレントリアミ
ン０．０７３（０．６８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエン
に溶解し、この溶液を７時間加熱還流する。溶媒を減圧
下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：
１）〜クロロホルム−メタノール−アンモニア水（４：
１：０．１）］に付して精製し、２−［Ｎ−２−（Ｎ’
−２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］−７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン １４１ｍｇ（収率７６
％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２
Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｑ
ｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５
１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３
４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および５．７Ｈｚ），７．
６０（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３０】実施例９ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４
，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ピリジル）
エチレンジアミン２２６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２−
ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オン １８０ｍｇ（収率９６％
）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２，５６（４Ｈ，ｍ），２．８２（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｍ）
，３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４．
２３（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ブロード ｔ）
，６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７−
６．６６（３Ｈ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．３１−７．４１（５Ｈ），７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ブロード
ｔ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。 【００３１】実施例１０ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，
４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ピリミジル
）エチレンジアミン１０８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還
流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−
メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［４−
（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−
１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２
−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １５９ｍｇ（収率８
４％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８４（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｍ）
，３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．
２３（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ブロード ｔ）
，６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ）
，６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ），７．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ブ
ロード ｔ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
）。 【００３２】実施例１１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノエチ
ル）ピリジン０．０７７ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン １３４ｍｇ（収率７５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７５（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６および４．９Ｈｚ）
，７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．３Ｈｚ），７．５７
（１Ｈ，ブロード ｔ），７．５９−７．６５（２Ｈ
），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。 【００３３】実施例１２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−ピリジルメチルアミノ）−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノメチ
ル）ピリジン０．０５１ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を４時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの分取
薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）で三度展開］に付して精製し、７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−
２−ピリジルメチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オン ８２ｍｇ（収率４５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
２（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ）
，４．２３（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
．７Ｈｚ），７．１７−７．２６（２Ｈ），７．３３（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．３Ｈｚ），７．６２
−７．６５（２Ｈ），８．０９（１Ｈ，ブロード ｔ
），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。 【００３４】実施例１３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
６５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール
０．０５ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエン
に溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減
圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（２０
：１）］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−イソプロ
ピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１８５ｍｇ（収率６６％）を黄褐色非晶性粉末として
得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９４（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．５Ｈｚ）
，７．５９（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。 【００３５】実施例１４ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−メトキシエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
６１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）と２−メトキシエチルア
ミン０．０８８ｍｌ（１．０１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのト
ルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。溶
媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール
（１０：１）］に付して精製し、７−［４−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル
］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メトキシエチル
アミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オ
ン１１５ｍｇ（収率６６％）を黄褐色非晶性粉末として
得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ）
，３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６９（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），
４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．６および５．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ブロード
ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３６】実施例１５ メチル ２−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−２−イルアミノ｝酢酸の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンメチルエ
ステル８３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とジイソプロピル
エチルアミン０．１１ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を２ｍ
ｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流する
。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタンに希
釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）］に付して精製し、メチル ２−｛Ｎ
−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−１−オ
キソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−イルア
ミノ｝酢酸５２ｍｇ（収率２９％）を黄褐色非晶性粉末
として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４
３（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ）
，３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，
ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９
６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７および５．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ブロード
ｔ）。 【００３７】実施例１６ エチル ３−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−２−イルアミノ｝プロピオン酸の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸β−アラニンエチ
ルエステル９８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とジイソプロ
ピルエチルアミン０．１１ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還
流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタ
ンに希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、エチル ２
−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−
イルアミノ｝プロピオン酸 １５４ｍｇ（収率８６％
）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４１（４Ｈ，ｍ
），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６
９（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６
．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６および５．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ブロー
ドｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３８】実施例１７ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−ピペ
リジノ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）とピペリジン０．０３１
ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し
、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）］
に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベ
ンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプ
ロピル−２−ピペリジノ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オン ６８ｍｇ（収率６１％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６
５（２Ｈ，ｍ），１．７５（４Ｈ，ｍ），２．３９（４
Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｑ
ｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．
６０（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），６．５８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），
６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９および５．４Ｈｚ），７．４５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。 【００３９】実施例１８ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−モル
ホリノ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
１３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）とモルホリン０．０５８
ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し
、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
した後、残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィ
ー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）
で二度展開］に付して精製し、７−［４−（４，４’−
ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］
−４−イソプロピル−２−モルホリノ−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １５７ｍｇ（収率６
６％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７９（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２（４Ｈ，ｍ）
，３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ），４．
２２（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９お
よび５．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 【００４０】実施例１９ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（１
−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−
１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン３
５３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とピペラジン１４０ｍｇ
（１．６３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し、こ
の溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去した
後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒：クロロホルム−メタノール（２０：１）］に付
して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２−（１−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オン ９７ｍｇ（収率２５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７８（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（４Ｈ，ｍ）
，３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．
２２（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．６４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９お
よび５．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 【００４１】実施例２０ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−［４−（３−エチルアミ
ノ−２−ピリジル）ピペラジノ］−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキ
シ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２０
０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と１−（３−エチルアミノ
−２−ピリジル）ピペラジン１２９ｍｇ（０．６３ｍｍ
ｏｌ）を６ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時
間加熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）〜ヘキサン−酢酸エチル（３
：７）］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−［４−（３−エチルアミノ−２−ピリジル）ピペラジ
ノ］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オン ５７ｍｇ（収率２１％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（４Ｈ，ｍ
），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｑｕｉ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０（
４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，
ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．４Ｈｚ），６．９５（
４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．６および５．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９
および１．４Ｈｚ）。 【００４２】実施例２１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−
２，６−ジメチルピペラジノ−１−メチル］−４−イソ
プロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オ
ンの製造７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メ
トキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１７４ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、１−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）−３，５−ジメチルピペ
ラジン２９４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン０．１３ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのクロ
ロホルムに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。 反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１００：１）
］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）２，６−ジメチルピペラジノ−１−メ
チル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン ６６ｍｇ（収率１７％）を黄褐
色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３
．９４（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
，６．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．７Ｈｚ），８．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００４３】実施例２２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−
２−メチルピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製
造７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン ３
１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、１−（４，４’−ジフル
オロベンズヒドリル）−３−メチルピペラジン４２３ｍ
ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２ｍｌ（
１．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのクロロホルムに溶解し、
この溶液を１２時間加熱還流する。 反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：３）］に付し
て精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒ
ドリル）−２−メチルピペラジノ−１−メチル］−４−
イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１
−オン２７３ｍｇ（収率４０％）を黄褐色非晶性粉末と
して得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２
６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２
．５−２．７５（４Ｈ），２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈ
ｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．
９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ），６．７０（
１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），
６．９６（４Ｈ，ｍ），７．３４（４Ｈ，ｍ），７．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００４４】実施例２３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチ
ル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オンの製造 ７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン ２５
０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン６６７ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン０．２３ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ））を１５ｍｌの
クロロホルムに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流す
る。反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：３）］に
付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベン
ズヒドリル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン １０８ｍｇ（収率
２０％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７
７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（９Ｈ），３．７
９（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．６２（１
Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．３６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５
．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
。 【００４５】 【発明の効果】本発明によれば、虚血性疾患の予防・治
療剤として有用な新規トロポロン誘導体およびそれを含
有する虚血性疾患の予防・治療剤が提供される。
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を
有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤に関する。さ
らに詳しくは、脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性
脳虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、
あるいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣ
Ａ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う不
整脈などの心臓血管系障害の予防・治療剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】虚血による細胞障害は（１）虚血中の無
酸素下で進行する過程と、（２）虚血後血流再開による
不可避的に起こる活性酸素による障害過程の２つに大別
される（西田ら、代謝 Ｖｏｌ．２４、３７９、１９
８７）。虚血性疾患の代表的なものとしては脳出血、脳
梗塞、くも膜下出血、一過性脳虚血発作、頭部外傷、脳
手術後遺症等の脳血管障害、あるいは異形狭心症、不安
定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等
による冠血流再開時に伴う不整脈などの心臓血管系障害
、さらには、臓器移植時の移植臓器障害、ショック時の
血流低下に伴う臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮
断などを挙げることができる。これらの疾患を単一のメ
カニズムで説明することは困難であり、現在では、いく
つかの要因が複雑に関連したものとして捉えられている
。したがって、臨床上においては、多岐にわたる薬物を
それぞれの病因、病態に合わせて選択しながら使用して
いるのが現状である。例えば、脳血管障害の予防・治療
薬としては、急性期においては脳浮腫や脳血管攣縮の予
防という観点から、グリセオール、オザクレル、ニゾフ
ェノン、チクロピジン、ＡＶＳなどが使用、検討されて
きた。一方、慢性期においては虚血障害から生存できた
組織への血流を増加させ、代謝改善を行なうという観点
からニカルジピン、シンナリジン、フルナリジン、ジラ
ゼブなどの脳循環改善剤、ビンポセチン、ニセルゴリン
、ペントキシフィリン、イフェンプロジルなどの脳循環
代謝改善剤、イデベノン、ＧＡＢＡ、ホパテン酸カルシ
ウムなどの脳代謝改善剤などが用いられてきた。異形狭
心症、不安定狭心症に対してはニトロ化合物、Ｃａ−拮
抗薬などの血管拡張剤が用いられており、心筋梗塞やＰ
ＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時の障
害に対して５−リポキシゲナーゼ阻害剤やラジカルスカ
ベンジャーの使用が検討されている所であり臨床上の評
価が定まった薬剤はないのが現状である。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる虚
血性疾患が活性酸素による細胞膜や組織の障害および細
胞外カルシウムイオンの過剰かつ急激な細胞内への流入
が密接に関連した結果として起こるのではないかと考え
た。すなわち、活性酸素により細胞膜に障害が起これば
細胞外カルシウムが細胞内に流入し、その結果として細
胞内のプロテアーゼが活性化されて細胞としての機能が
失活したり、ホスホリパーゼが活性化されて細胞膜の構
成成分を分解することによりさらなるカルシウムの流入
を招くという増幅反応が進行する。ホスホリパーゼの活
性化により細胞膜の構成成分から切り出されたアラキド
ン酸は代謝を受けて貧食細胞を誘導する物質（例、ロイ
コトリエン類）や血小板を凝集して血栓を生じさせる物
質（例、トロンボキサンＡ２）に変換されるのみならず
、この変換過程においても再度活性酸素を生じるなどし
て障害は増悪化に向かう。このような観点から、本発明
者らは、虚血性疾患の予防、治療に有効な薬剤について
鋭意研究を重ねた結果、ある種の新規トロポロン誘導体
が有効であることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明は一般式［Ｉ］：
【化４】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、置換もしく
は非置換アリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、各々、水素
原子または低級アルキル基；Ａｒ１およびＡｒ２は同一
または異なって、各々、ハロゲン原子、トリハロゲノメ
チル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリール基；Ｒ４は式： 【０００５】 【化５】 （式中、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリール基または
置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
８または−ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は同一
または異なって、各々、水素原子または低級アルキル基
；Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、各々、水素
原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換アリール基
または置換もしくは非置換複素環基；ｍは１〜４の整数
を意味する）で示される基または式： 【０００６】 【化６】 （式中、ＸはＯ、ＣＨ２またはＮ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１
１；Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
非置換のアリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；ｐは０〜２の整数を意味する）で示される基；ｎは
１〜２の整数を意味する］で示されるトロポロン誘導体
またはそのエステルもしくは塩、ならびに一般式［Ｉ］
またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を
有効成分としてなることを特徴とする虚血性疾患の予防
・治療剤を提供するものである。 【０００７】本発明の一般式［Ｉ］で示される化合物に
おいて、Ｒ１で表わされる低級アルキル基としては炭素
数１〜５のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ
−ペンチル、イソアミルなどが挙げられる。アリール基
としては炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、これ
は前記のような低級アルキル基、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基から選
ばれる１〜７個の置換基を有していてもよい。ハロゲン
としてはクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードが挙げられ
、低級アルコキシ基としては炭素数１〜５のアルコキシ
基が挙げられる。これらのアリール基の例としてはフェ
ニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−クロルフェニル、ｏ−
クロルフェニル、ｏ，ｍ−ジクロルフェニル、ｐ−フル
オロフェニル、ｐ−トリフルオロフェニル、ｐ−ニトロ
フェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、
ｐ−シアノフェニル、ｍ−シアノフェニル、ｏ−シアノ
フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニ
ル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ，ｐ−ジメトキシフェニ
ルなどが挙げられる。複素環基としては、１個以上のヘ
テロ原子を含む５〜１０員の複素環基が挙げられ、これ
らはアリール基と同様な置換基で置換されていてもよい
。複素環基の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ピリジルなどが挙げられる。 【０００８】Ｒ２およびＲ３が表わす低級アルキル基と
してはＲ１と同様な基が挙げられる。Ａｒ１およびＡｒ
２が表わすアリール基としてはＲ１で表わされるアリー
ル基と同様なものが挙げられ、これは前記のようなハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基あるいはトリハロゲノメチ
ル基、例えば、トリフルオロメチル基で置換されていて
もよく、例えば、フェニル、ｐ−クロルフェニル、ｍ−
クロルフェニル、ｏ−クロルフェニル、ｏ，ｍ−ジクロ
ルフェニル、ｏ，ｐ−ジクロルフェニル、ｍ，ｐ−ジク
ロルフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフ
ェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−トリフルオロフェ
ニル、ｍ−トリフルオロフェニル、ｏ−トリフルオロフ
ェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル
、ｏ−メトキシフェニルなどを例示することができる。 【０００９】Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１で表わさ
れる置換もしくは非置換のアリール基および置換もしく
は非置換の複素環基としては前記Ｒ１と同様な基が挙げ
られ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々
、同一でも異なっていてもよい。Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ
９、Ｒ１０およびＲ１１で表わされる低級アルキル基と
しては前記と同様な基が挙げられ、これらも、各々、同
一でも異なっていてもよい。 【００１０】一般式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物
の具体例としては、以下のものを例示することができる
。 １） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４
，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２） ７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミノプ
ロピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、３） ７−［４−（４
，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−
メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メチルア
ミノエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、４） ２−（Ｎ−２−アミノエチルア
ミノ）−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、５）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、６）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルア
ミノエチル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、７）
２−（Ｎ−２−ジエチルアミノエチルアミノ）−７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、８） ２−［Ｎ−
２−（Ｎ’−２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］
−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン、９） ７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−
（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、１０） ７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（
２−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、１１） ７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（
２−ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン、１２） ７−［４−（４，
４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メ
チル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−ピリジルメ
チルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１
−オン、１３） ７−［４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ
−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、１４）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル
）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−
（Ｎ−２−メトキシエチルアミノ）−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、１５） メチル ２
−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−
イルアミノ｝酢酸、１６） エチル ３−｛Ｎ−７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−１−オキソ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−イルアミノ
｝プロピオン酸、１７） ７−［４−（４，４’−ジ
フルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−
４−イソプロピル−２−ピペリジノ−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、１８） ７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−モルホリノ−２，
４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、１９）
７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（１
−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−
１−オン、２０） ７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−［
４−（３−エチルアミノ−２−ピリジル）ピペラジノ］
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、２１） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）−２，６−ジメチルピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン、２２） ７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−２−メチルピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２３） ７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、２４） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）−２，６−ジメチルピペラジノ
−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル
−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６
−シクロヘプタトリエン−１−オン、２５） ７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−２−メ
チルピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチ
ルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、２
６） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−
イルメチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン、２７） ７−［４
−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチ
ル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン、２８） ７−（４−ベンズ
ヒドリルピペラジノ−１−メチル）−２−（Ｎ−２−ジ
メチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプ
ロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
、２９） ２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−イソプロピル−７−［４−（４
−トリフルオロメチルベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−
オン、３０） ７−［４−（４−クロロ−４’−メト
キシベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２−
（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエ
ン−１−オン、３１） ７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ
）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン、３
２） ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメ
チルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニル
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン。 【００１１】一般式［Ｉ］で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体の薬理学的に許容される塩としては塩酸、硫
酸などの鉱酸の塩：メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸の塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など
の有機カルボン酸の塩などが挙げられる。エステルとし
ては酢酸、プロピオン酸、シュウ酸などの有機カルボン
酸エステルなどが挙げられる。 【００１２】一般式［Ｉ］で表わされる本発明のトロポ
ロン誘導体は、例えば、つぎの反応式に従って製造する
ことができる。 【化７】 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ１およびＡｒ２は前
記のとおりであり、Ｒ０は前記したような炭素数１〜５
の低級アルキル基を、Ｈａｌはクロル、ブロム、ヨード
等のハロゲン原子を意味する。 【００１３】すなわち、化合物［ＩＩ］を、ヘキサメチ
ルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、アセトン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、メタノール、エタノールのようなアルコール
類、エチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエー
テル類、ジクロロメタン、クロロホルムのような含ハロ
ゲン溶媒等の不活性溶媒の存在下または非存在下に、化
合物［Ｉ］に対して１〜３等量のピペラジン化合物と、
ピリジンやトリエチルアミンのようなアミン類または炭
酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムのよ
うなアルカリと共に室温〜１００℃に加熱することによ
り、化合物［ＩＩＩ］が得られる。化合物［ＩＩＩ］か
ら［Ｉ］への変換は、アルコール類を除く前記の不活性
溶媒の存在下または非存在下に、化合物［ＩＩ］にたい
して１〜１０等量のＲ４Ｈで表わされるアミン化合物と
共に室温〜溶媒還流温度に加熱することにより容易に行
なうことができる。 また、Ｒ４Ｈで表わされるアミン化合物が塩酸塩のよう
な塩の場合にも、反応溶液中にピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなアミン類を
添加することにより、化合物［Ｉ］に変換することがで
きる。化合物［ＩＩ］は、例えば、特願平２−２２９５
３６号に記載の方法によって製造できる。 【００１４】次に本発明化合物および対照薬を用いたｉ
ｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ薬理試験とそ
の結果を示す。 １．ｉｎ ｖｉｔｒｏ 抗脂質過酸化作用試験方法
Ａ ＳＤ系雄ラット脳よりのミクロゾーム画分を調製し、そ
の０．２ｍｇタンパク量を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよ
び１５０ｍＭ ＫＣｌ（ｐＨ７．４）中、０．２ｍＭ
ＮＡＤＰＨ、被験化合物およびＦｅ３＋（０．１ｍＭ）
−ＡＤＰ（０．５ｍＭ）の混合液１ｍｌを３７℃にて１
５分間インキュベートした。氷冷後、ＴＣＡ−ＴＢＡ−
ＨＣｌ試薬（１６．７％トリクロロ酢酸、０．４％チオ
バルビツール酸、０．２７８Ｎ塩酸）を１．５ｍｌ添加
し、沸騰水中で１５分間加熱した。氷冷後、遠心分離し
、上清の５３５ｎｍにおける吸光度を測定し、チオバル
ビツール酸反応物質（ＴＢＡＲ）の量を算出した。被験
化合物は１０μＭおよび５０μＭの濃度で反応に供し、
各濃度におけるＴＢＡＲ産生抑制率を求め、それにより
薬物の抗酸化活性を示した。 結果を第１表に示す。抑制率が大きいほど抗脂質過酸化
作用が強いことを意味する。 【００１５】 【表１】 第
１表 抗脂質過酸化作用
化合物番号
抗脂質過酸化作用（％抑制）
１
０μＭ ５０μＭ
化合物
（１） ５９．４
９５．３ 化合物
（２） ２９．６
９０．８ 化合
物 （３） ８８．０
９１．６
化合物 （４） ４５．
２ ９２．９
化合物 （５） ３
２．２ ９０．６
化合物 （６）
３５．９ ９１
．５ 化合物 （７）
２１．３
９０．４ 化合物 （８）
３３．１
９２．２ 化合物 （９）
８８．１
９１．６ 化合物 （１０）
４６．３
９２．５ 化合物 （１１）
３２．２
８９．８ 化合物 （１２）
８６．４
８９．３ 化合物 （１３
） ３６．９
８９．５ 化合物 （１
４） ２７．０
９０．４ 化合物 （
１５） ３８．６
７９．８ 化合物
（１６） ２９．１
５８．０ 化合物
（１７） ３２．４
４４．１ 化合物
（１８） ２６．７
４１．２ 化合物
（１９） ３０．１
８９．１ 化合物
（２０） ９１．６
９３．８ 化合
物 （２１） ４７．８
８９．９ 化
合物 （２２） ３２．８
８８．７
化合物 （２３） ２１．６
９０．７
【００１６】２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｃａ−拮抗作
用試験方法 ブタ右冠動脈条片を７５ｍＭ Ｋ＋を添加して３０分
間脱分極させ４５Ｃａを条片細胞に流入させた。ＥＧＴ
Ａ添加により、細胞外４５Ｃａをキレートとし、洗浄除
去した後、条片を１００℃で溶解した。この溶解液中の
４５Ｃａを細胞内４５Ｃａとし、シンチレーションカウ
ンターで測定した。被験化合物の濃度は、１０−７、１
０−６、１０−５Ｍとし、Ｋ＋による脱分極終了時まで
適用した。Ｋ＋による細胞内４５Ｃａ増加量に対して被
験化合物の各濃度における抑制率を求めた。結果を第２
表に示す。抑制率が大きいほどＣａ−拮抗作用が強いこ
とを意味する。 【００１７】 【表２】
第２表 Ｃａ 拮抗作用
化合物番号
Ｃａ 拮抗作用（％抑制）
１０μＭ
化合物 （１）
８１ 化合物
（２）
６３ 化合物 （３）
４９
化合物 （４）
５４ 化合物
（５） ９４
化合物 （６）
８７ 化合物
（７）
６７ 化合物 （８）
６０
化合物 （９）
３８ 化合物 （
１０） ６５
化合物 （１１）
６２ 化合物
（１２） ４
７ 化合物 （１３）
９０ 化合物
（１４）
７１ 化合物 （１５）
９２ 化
合物 （１６）
４７ 化合物 （１７
） ５３
化合物 （１８）
８４ 化合物
（１９） ６２
化合物 （２０）
３０ 化合物
（２１）
４２ 化合物 （２２）
６６ 化合物
（２３）
８６
【００１８】３．ｉｎ ｖｉｖｏ 抗アノキシア作
用試験方法Ｃ １群５匹のＩＣＲ系雄性（約８週令）マウスを用いた。 被験化合物を経口投与した２時間後に、致死量（３．０
ｍｇ／ｋｇ）のＫＣＮを尾静脈内に投与し、呼吸停止に
至るまでの時間および生存率を測定した。被験化合物が
５０％以上の生存例を示した場合有効と判定した。結果
を第３表に示した。 【００１９】 【表３】 【００２０】本発明の一般式［Ｉ］の化合物は、以上の
薬理試験から脳出血、脳梗塞、くも膜下出血、一過性脳
虚血発作、頭部外傷、脳手術後遺症等の脳血管障害、あ
るいは異形狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ
／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による冠血流再開時に伴う不整
脈などの心臓血管系障害などの虚血性疾患の予防・治療
剤として有用できる。 【００２１】かかる予防・治療剤として用いる場合、一
般式［Ｉ］の化合物は薬理学的に許容される適当な担体
、賦形剤、希釈剤と合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの経口的または非経口的投与用の投与形
とすることができる。投与量は投与経路、患者の年令、
体重、治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば
、成人に経口的に投与する場合、１日１０〜５０ｍｇ、
好ましくは、１０〜２５ｍｇとすることができ、１日１
〜数回に分けて投与できる。この投与量範囲において、
本発明の一般式［Ｉ］の化合物は全く毒性を示すことは
ない。 【００２２】 【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
。 実施例１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
３０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン０．０５ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）を５ｍ
ｌのトルエンに溶解し、この溶液を６時間加熱還流する
。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（５０：１〜３０：１）］に付して精製し、２−（
Ｎ−２−ジメチルアミノエチルアミノ）−７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オン ７１ｍｇ（収率４９％）を
黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４１（
４Ｈ，ｍ）、２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、３．７０（２Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｓ）、６．
４６（１Ｈ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３
３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．５Ｈｚ）、７．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，
ブロード ｔ） 【００２３】実施例２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミ
ノプロピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−１
，３−プロパンジアミン０．０８ｍｌ（０．６４ｍｍｏ
ｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加
熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−２−（Ｎ−３−ジメチルアミノプロ
ピルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オン １２４ｍｇ（収率７１％
）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４８（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９
０（２Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２５（６Ｈ
，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．
４２（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８６（
１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２３
（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７およ
び５．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ブロード ｔ），
７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。 【００２４】実施例３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−メチルアミノエチルアミノ）−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
２８ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）とＮ−メチルエチレンジ
アミン０．０６３ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの
トルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流する。溶
媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの分取薄層ク
ロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（１０：１）で二度展開］に付して精製し、７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メ
チルアミノエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン ８８ｍｇ（収率３５％）を黄褐
色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２０（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
５（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６３（４
Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４９（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），
４，２４（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．９および５．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ブロード
ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００２５】実施例４ ２−（Ｎ−２−アミノエチルアミノ）−７−［４−（４
，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−
メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
８５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン０．
０７７ｍｌ（１．１５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに
溶解し、この溶液を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下
留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１
）〜クロロホルムメタノール−アンモニア水（５：１：
０．１）］に付して精製し、２−（Ｎ−２−アミノエチ
ルアミノ）−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１４２ｍｇ（収率７２％）を黄褐色非晶性粉末として得
た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５３（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
７Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７
．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．４Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００２６】実施例５ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２
，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１５１
ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル
エチレンジアミン０．０８ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（１０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １４８ｍｇ（収率８
５％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２
５（６Ｈ，ｓ），２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５３（４
Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２
．７６（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（
３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６．４
３（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ
），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３
（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ），７．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。 【００２７】実施例６ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミ
ノエチル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−２
，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７−
［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１５０
ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−
エチルエチレンジアミン０．１ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ
）を２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加
熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホル
ム−メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ジメチルアミノエチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，
６−シクロヘプタトリエン−１−オン １５７ｍｇ（
収率８９％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２
１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２９（６Ｈ，ｓ
），２．３８（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２
．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７４（１Ｈ
，ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｓ），６
．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．４４（１Ｈ
，ｓ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．
３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．７Ｈｚ），７
．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００２８】実施例７ ２−（Ｎ−２−ジエチルアミノエチルアミノ）−７−［
４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジ
ノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルエチ
レンジアミン０．０８８ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を４時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタ
ノール（１０：１）］に付して精製し、２−（Ｎ−２−
ジエチルアミノエチルアミノ）−７−［４−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル
］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリ
エン−１−オン １４１ｍｇ（収率８０％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（４Ｈ，ｍ
），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．６０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３
３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ
），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６
．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．７および５．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ブロード ｔ）
。 【００２９】実施例８ ２−［Ｎ−２−（Ｎ’−２−アミノエチルアミノ）エチ
ルアミノ］−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製
造７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メ
トキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１６２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）とジエチレントリアミ
ン０．０７３（０．６８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエン
に溶解し、この溶液を７時間加熱還流する。溶媒を減圧
下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：
１）〜クロロホルム−メタノール−アンモニア水（４：
１：０．１）］に付して精製し、２−［Ｎ−２−（Ｎ’
−２−アミノエチルアミノ）エチルアミノ］−７−［４
−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ
−１−メチル］−４−イソプロピル−２，４，６−シク
ロヘプタトリエン−１−オン １４１ｍｇ（収率７６
％）を黄褐色油状物質として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５４９（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２
Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｑ
ｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
３．６９（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５
１（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈ
ｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３
４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５および５．７Ｈｚ），７．
６０（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３０】実施例９ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４
，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ピリジル）
エチレンジアミン２２６ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２−
ピリジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オン １８０ｍｇ（収率９６％
）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５８３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２，５６（４Ｈ，ｍ），２．８２（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｍ）
，３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｍ），４．
２３（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ブロード ｔ）
，６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７−
６．６６（３Ｈ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．３１−７．４１（５Ｈ），７．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ブロード
ｔ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。 【００３１】実施例１０ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，
４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ピリミジル
）エチレンジアミン１０８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還
流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−
メタノール（１０：１）］に付して精製し、７−［４−
（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−
１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２
−ピリミジルアミノ）エチルアミノ］−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １５９ｍｇ（収率８
４％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８４（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｍ）
，３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．
２３（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ブロード ｔ）
，６．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｓ）
，６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５．４Ｈｚ），７．６２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ブ
ロード ｔ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
）。 【００３２】実施例１１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ
−２−（２−ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノエチ
ル）ピリジン０．０７７ｍｌ（０．６４ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流
する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、７−［４−（
４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１
−メチル］−４−イソプロピル−２−［Ｎ−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ］−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン １３４ｍｇ（収率７５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６８（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７５（
２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６および４．９Ｈｚ）
，７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．３Ｈｚ），７．５７
（１Ｈ，ブロード ｔ），７．５９−７．６５（２Ｈ
），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。 【００３３】実施例１２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−ピリジルメチルアミノ）−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノメチ
ル）ピリジン０．０５１ｍｌ（０．５０ｍｍｏｌ）を２
ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を４時間加熱還流す
る。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルの分取
薄層クロマトグラフィー［展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）で三度展開］に付して精製し、７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−
２−ピリジルメチルアミノ）−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オン ８２ｍｇ（収率４５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
２（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ）
，４．２３（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
．７Ｈｚ），７．１７−７．２６（２Ｈ），７．３３（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．３Ｈｚ），７．６２
−７．６５（２Ｈ），８．０９（１Ｈ，ブロード ｔ
），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）。 【００３４】実施例１３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエ
チルアミノ）−４−イソプロピル−２，４，６−シクロ
ヘプタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
６５ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール
０．０５ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエン
に溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減
圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（２０
：１）］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−イソプロ
ピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１８５ｍｇ（収率６６％）を黄褐色非晶性粉末として
得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．８６（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９４（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），
６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．０Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および５．５Ｈｚ）
，７．５９（１Ｈ，ブロード ｔ），７．６３（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。 【００３５】実施例１４ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（Ｎ
−２−メトキシエチルアミノ）−２，４，６−シクロヘ
プタトリエン−１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
６１ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）と２−メトキシエチルア
ミン０．０８８ｍｌ（１．０１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのト
ルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。溶
媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール
（１０：１）］に付して精製し、７−［４−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル
］−４−イソプロピル−２−（Ｎ−２−メトキシエチル
アミノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オ
ン１１５ｍｇ（収率６６％）を黄褐色非晶性粉末として
得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５２１（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４
１（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ）
，３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６９（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），
４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８
．６および５．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ブロード
ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３６】実施例１５ メチル ２−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−２−イルアミノ｝酢酸の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンメチルエ
ステル８３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）とジイソプロピル
エチルアミン０．１１ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を２ｍ
ｌのトルエンに溶解し、この溶液を５時間加熱還流する
。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタンに希
釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）］に付して精製し、メチル ２−｛Ｎ
−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）
ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−１−オ
キソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−イルア
ミノ｝酢酸５２ｍｇ（収率２９％）を黄褐色非晶性粉末
として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３５（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４
３（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８５（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ）
，３．８１（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，
ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９
６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７および５．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ブロード
ｔ）。 【００３７】実施例１６ エチル ３−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イ
ソプロピル−１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−２−イルアミノ｝プロピオン酸の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
５９ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸β−アラニンエチ
ルエステル９８ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）とジイソプロ
ピルエチルアミン０．１１ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）を
２ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時間加熱還
流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタ
ンに希釈し、２Ｎ ＮａＯＨで洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム−メ
タノール（５０：１）］に付して精製し、エチル ２
−｛Ｎ−７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒド
リル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−
１−オキソ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−２−
イルアミノ｝プロピオン酸 １５４ｍｇ（収率８６％
）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５６３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２
７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４１（４Ｈ，ｍ
），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６
９（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６
．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），６．９５（４
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６および５．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ブロー
ドｔ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）。 【００３８】実施例１７ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−ピペ
リジノ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン１
００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）とピペリジン０．０３１
ｍｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し
、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）］
に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベ
ンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプ
ロピル−２−ピペリジノ−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オン ６８ｍｇ（収率６１％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６
５（２Ｈ，ｍ），１．７５（４Ｈ，ｍ），２．３９（４
Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｑ
ｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．
６０（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），６．５８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），
６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３４（４
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９および５．４Ｈｚ），７．４５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。 【００３９】実施例１８ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−モル
ホリノ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
の製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２
１３ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）とモルホリン０．０５８
ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し
、この溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去
した後、残渣をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィ
ー［展開溶媒：クロロホルム−メタノール（５０：１）
で二度展開］に付して精製し、７−［４−（４，４’−
ジフルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］
−４−イソプロピル−２−モルホリノ−２，４，６−シ
クロヘプタトリエン−１−オン １５７ｍｇ（収率６
６％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３３（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７９（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２（４Ｈ，ｍ）
，３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９０（４Ｈ，ｍ），４．
２２（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９お
よび５．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 【００４０】実施例１９ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−（１
−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプタトリエン−
１−オンの製造 ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メト
キシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン３
５３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）とピペラジン１４０ｍｇ
（１．６３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのトルエンに溶解し、こ
の溶液を１２時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去した
後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー［溶
出溶媒：クロロホルム−メタノール（２０：１）］に付
して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズ
ヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２−（１−ピペラジノ）−２，４，６−シクロヘプ
タトリエン−１−オン ９７ｍｇ（収率２５％）を黄
褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５３２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），２．７８（１
Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（４Ｈ，ｍ）
，３．１８（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．
２２（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．６４（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ），７．３４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９お
よび５．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）。 【００４１】実施例２０ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ−１−メチル］−２−［４−（３−エチルアミ
ノ−２−ピリジル）ピペラジノ］−４−イソプロピル−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製造７
−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ−１−メチル］−４−イソプロピル−２−メトキ
シ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン２０
０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）と１−（３−エチルアミノ
−２−ピリジル）ピペラジン１２９ｍｇ（０．６３ｍｍ
ｏｌ）を６ｍｌのトルエンに溶解し、この溶液を１２時
間加熱還流する。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル（１：１）〜ヘキサン−酢酸エチル（３
：７）］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフ
ルオロベンズヒドリル）ピペラジノ−１−メチル］−２
−［４−（３−エチルアミノ−２−ピリジル）ピペラジ
ノ］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オン ５７ｍｇ（収率２１％）を黄褐色
非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ６５２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３
０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４０（４Ｈ，ｍ
），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｑｕｉ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３０（
４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，
ｓ），４．２２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８および１．４Ｈｚ），６．９５（
４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．６および５．５Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９
および１．４Ｈｚ）。 【００４２】実施例２１ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−
２，６−ジメチルピペラジノ−１−メチル］−４−イソ
プロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オ
ンの製造７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メ
トキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン
１７４ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、１−（４，４’
−ジフルオロベンズヒドリル）−３，５−ジメチルピペ
ラジン２９４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン０．１３ｍｌ（０．９３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのクロ
ロホルムに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流する。 反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１００：１）
］に付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロ
ベンズヒドリル）２，６−ジメチルピペラジノ−１−メ
チル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタ
トリエン−１−オン ６６ｍｇ（収率１７％）を黄褐
色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ５０６（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．７４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｔ
，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
．８Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，
ｑｕｉ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３
．９４（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｓ），６．７２
（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）
，６．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（
４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および５．７Ｈｚ），８．０９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００４３】実施例２２ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）−
２−メチルピペラジノ−１−メチル］−４−イソプロピ
ル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オンの製
造７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メトキシ
−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン ３
１７ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、１−（４，４’−ジフル
オロベンズヒドリル）−３−メチルピペラジン４２３ｍ
ｇ（１．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．２ｍｌ（
１．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのクロロホルムに溶解し、
この溶液を１２時間加熱還流する。 反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：３）］に付し
て精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒ
ドリル）−２−メチルピペラジノ−１−メチル］−４−
イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１
−オン２７３ｍｇ（収率４０％）を黄褐色非晶性粉末と
して得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２
６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｔ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２
．５−２．７５（４Ｈ），２．８５（１Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈ
ｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），３．
９３（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｓ），６．７０（
１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），
６．９６（４Ｈ，ｍ），７．３４（４Ｈ，ｍ），７．８
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）。 【００４４】実施例２３ ７−［４−（４，４’−ジフルオロベンズヒドリル）ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチ
ル］−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタト
リエン−１−オンの製造 ７−クロロメチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−
２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン ２５
０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）、１−（４，４’−ジフルオ
ロベンズヒドリル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン６６７ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン０．２３ｍｌ（１．６５ｍｍｏｌ））を１５ｍｌの
クロロホルムに溶解し、この溶液を１２時間加熱還流す
る。反応溶液をジクロロメタンに希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー［溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：３）］に
付して精製し、７−［４−（４，４’−ジフルオロベン
ズヒドリル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２，４，６−
シクロヘプタトリエン−１−オン １０８ｍｇ（収率
２０％）を黄褐色非晶性粉末として得た。 ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（Ｍ＋） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７
７（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（９Ｈ），３．７
９（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．６２（１
Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．３６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８および５
．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）
。 【００４５】 【発明の効果】本発明によれば、虚血性疾患の予防・治
療剤として有用な新規トロポロン誘導体およびそれを含
有する虚血性疾患の予防・治療剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］： 【化１】 ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、置換もしく
は非置換アリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、各々、水素
原子または低級アルキル基；Ａｒ１およびＡｒ２は同一
または異なって、各々、ハロゲン原子、トリハロゲノメ
チル基または低級アルコキシ基で置換されていてもよい
アリール基；Ｒ４は式： 【化２】 （式中、Ｒ６は置換もしくは非置換のアリール基または
置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ
８または−ＮＲ９Ｒ１０；Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は同一
または異なって、各々、水素原子または低級アルキル基
；Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、各々、水素
原子、低級アルキル基、置換もしくは非置換アリール基
または置換もしくは非置換複素環基；ｍは１〜４の整数
を意味する）で示される基または式： 【化３】 （式中、ＸはＯ、ＣＨ２またはＮ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１
１；Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは
非置換のアリール基または置換もしくは非置換の複素環
基；ｐは０〜２の整数を意味する）で示される基；ｎは
１〜２の整数を意味する］で示されるトロポロン誘導体
またはそのエステルもしくは塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の一般式［Ｉ］またはそ
の薬理学的に許容されるエステルもしくは塩を有効成分
としてなることを特徴とする虚血性疾患の予防・治療剤
。
Priority Applications (17)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3039173A JPH04295471A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
| ES91917948T ES2109276T3 (es) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Derivados de tropolona y composicion farmaceutica de los mismos para prevenir y tratar enfermedades isquemicas. |
| AU87203/91A AU651629B2 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| CA002087004A CA2087004C (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| DK91917948.1T DK0546102T3 (da) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivater og farmaceutisk sammensætning deraf til hindring og behandling af iskæmiske sygdomme |
| EP91917948A EP0546102B1 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| JP3516629A JP2512656B2 (ja) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物 |
| PCT/US1991/005906 WO1992004338A1 (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| DE69127976T DE69127976T2 (de) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten |
| KR1019930700593A KR100232324B1 (ko) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | 허혈성 질환을 예방 및 치료하기 위한 트로폴론 유도체 및 그의 약학 조성물 |
| HU9300533A HUT65943A (en) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Process for producing benzothiazolylmethyl- and pyperazinomethyl-2,4,6-cycloheptatriene-1-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| AT91917948T ATE159251T1 (de) | 1990-08-29 | 1991-08-27 | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten |
| FI930860A FI930860A0 (fi) | 1990-08-29 | 1993-02-25 | Tropolonderivat och farmaceutiska kompositioner saerav foer avvaerjning och behandling av iskemiska sjukdomar |
| NO930669A NO305801B1 (no) | 1990-08-29 | 1993-02-25 | Tropolonderivater og farmas°ytisk preparat derav for forhindring og behandling av ischemiske sykdommer |
| US08/442,710 US5594144A (en) | 1990-08-29 | 1995-05-18 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| US08/443,972 US5703071A (en) | 1990-08-29 | 1995-05-18 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
| HU95P/P00409P HU211307A9 (en) | 1990-08-29 | 1995-06-23 | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3039173A JPH04295471A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295471A true JPH04295471A (ja) | 1992-10-20 |
Family
ID=12545727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3039173A Pending JPH04295471A (ja) | 1990-08-29 | 1991-02-08 | トロポロン誘導体およびこれを有効成分とする虚血性疾患の予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04295471A (ja) |
-
1991
- 1991-02-08 JP JP3039173A patent/JPH04295471A/ja active Pending
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