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KR102205619B1 - 신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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KR102205619B1
KR102205619B1 KR1020190069242A KR20190069242A KR102205619B1 KR 102205619 B1 KR102205619 B1 KR 102205619B1 KR 1020190069242 A KR1020190069242 A KR 1020190069242A KR 20190069242 A KR20190069242 A KR 20190069242A KR 102205619 B1 KR102205619 B1 KR 102205619B1
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카림 아쉬라프
진희원
강택
방은경
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 암세포에 대한 우수한 항증식 효능을 나타내는 신규 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체와, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 본 발명에 따른 인다졸 유도체 화합물은 우수한 ABL/DDR1 저해 효능 및 암세포, 구체적으로 혈액암 세포의 항증식 효능을 나타내며, ABL T315I 점돌연변이에도 활성을 보이므로, 암, 구체적으로 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병의 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규한 인다졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물{Novel indazole derivatives and pharmaceutical composition for preventing, improving or treating cancer containing the same}
본 발명은 신규 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
만성 골수성 백혈병 (Chronic myelogenous leukemia, CML)은 혈액암의 일종으로, 9번과 22번 염색체의 상호전위 (reciprocal translocation)에 의해 발생한 필라델피아 염색체와 그 산물인 BCR-ABL 융합단백질 타이로신 키나아제의 활성화를 특징으로 하는 골수 증식성 질환이다 (N. Engl. J. Med., 340(17), 1330-1340, 1999). CML 환자의 95% 이상에서 필라델피아 염색체가 발견이 되며, BCR-ABL 융합 단백질은 정상의 ABL 단백질보다 비정상적으로 강한 타이로신 키나아제 활성을 가지는데, 이는 CML을 발생하는 중요한 분자생물학적 병인이 되므로 이를 치료하기 위한 약물의 중요한 표적이 된다.
이마티닙(Imatinib)은 노바티스사 (Norvatis)가 개발한 BCR-ABL 타이로신 키나아제 억제제로서 2001년 CML 치료제로서 FDA의 승인을 받았다 (Oncologist, 6(3), 233-238, 2001). 현재 CML 환자에게 일차적인 치료제로 사용이 되고 있으며, 67%의 환자에서 유효한 효과를 나타내었지만 6개월 이내에 종종 내성이 발생하는 것이 보고되었다. 임상에서 관찰된 이마티닙의 약제 내성은 BCR-ABL 유전자의 점돌연변이로부터 유발되는 것으로 알려져 있는데, 315번째 트레오닌이 이소루이신으로 변하는 돌연변이 (T315I)와 253번째 타이로신이 히스티딘으로 변하는 돌연변이 (T253H)가 가장 빈번하다. 이중 게이트키퍼 (gatekeeper) 영역에 있는 T315I 변이는 이마티닙의 약제 내성의 약 20%를 차지한다. 이러한 변이에서는 315번 자리에 있는 이소루이신 (I)과 이마티닙 사이의 입체장애로 인하여 이마티닙과 키나아제의 결합력을 100배 이상 감소시켜 키나아제 활성을 억제하지 못하게 된다.
이마티닙의 약제 내성에 대한 개선안으로 2세대 약제인 닐로티닙 (Nilotinib)이나 다사티닙 (Dasatinib) 등이 개발되었으나 지금까지 확인된 돌연변이 17종에 대하여 확인해 본 결과 2세대 약물들도 T315I를 포함하여 일부 돌연변이에는 효과를 내지 못하고 있다. 아리아드 파마슈티컬스 (Ariad Pharmaceuticals, Inc.)에서 개발된 포나티닙 (Ponatinib)은 T315I Bcr-Abl을 표적으로 하는 키나아제 억제제로서 T315I 변이를 가지고 있거나, 이마티닙의 치료가 적절하지 않고 다사티닙이나 닐로티닙에 대한 약제 내성을 가지거나, 혹은 치료를 견딜 수 없는 가속기 혹은 급성 전환기의 CML 치료제로 승인을 받았다. 그러나 포나티닙을 투여 받은 환자의 20%에서 혈전이 생기거나 혈관벽이 좁아지는 부작용이 보고되었으며, 시판 후 조사에서 심장마비로 사막하거나 심혈관질환 악화, 뇌졸증 등의 심각한 부작용이 보고되면서, FDA는 포나티닙 투여 치료로 인한 유익성이 질병으로 인한 위험성을 상회하는지 고려하고, 투여 환자에게 심혈관 관련 질환의 여부와 혈전의 위험에 대하여 주의를 주어야 한다고 권고하였다.
최근 인체 만성 백혈병 세포주인 K562 세포에서 이마티닙의 또 다른 표적인 DDR (Discoidin Domain Receptor)이 존재한다는 것이 밝혀졌다 (Eur J Pharmacol.,　599(1-3), 44-53, 2008). 이는 이마티닙 뿐 아니라 다른 CML 억제제인 닐로티닙과 다사티닙 또한 DDR1에 대하여 동일한 억제 활성을 보이는데, 이는 ABL 단백질과 DDR 단백질 사이의 구조적인 상동성에 기인한 것으로 보인다. DDR은 콜라겐에 의하여 활성화 되는 막관통(transmembrane) 타이로신 키나아제 수용체로서 단백질로서 타이로신 키나아제 활성을 가지는 수용체 중 하나로서, 섬유성 질환, 동맥경화증, 암 등 다양한 질병와 연관되어 있다 (Mol. Cell., 1, 25-34, 1997). DDR이 다양한 암세포에서 발현이 증가하는 사실이 밝혀졌고, 이들의 억제제를 이용하여 암을 치료하려는 시도가 있지만 그 메커니즘에 대하여는 완전히 밝혀지지 않은 바가 많다. 특히 DDR1과 DDR2는 구조적 유사성이 높아서 이 둘에 대한 선택성이 요구된다.
암세포의 억제 효력 증대, 부작용의 감소, 그리고 내성을 치료할 수 있는 2세대 항암제가 개발되고 있지만, 돌연변이 종을 저해하는 능력은 매우 미약한 것으로 밝혀지고 있어, 이의 약물 개발에 대한 연구가 더욱 활발하게 진행되고 있다. 따라서, 약물의 부작용 및 내성을 방지하거나 치료할 수 있는 새로운 차세대 항암제 개발이 필요한 시점이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 새로운 차세대 항암제를 개발하고자 화합물 구조 기반의 신규 약물을 디자인하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해 활성을 나타내면서 부작용 없이 약제 내성이 있는 항암 화합물, 특히 ABL/DDR1 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 신규 인다졸 유래 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물을 개발함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
N. Engl. J. Med., 340(17), 1330-1340, 1999 Oncologist, 6(3), 233-238, 2001 Eur J Pharmacol.,　599(1-3), 44-53, 2008 Mol. Cell., 1, 25-34, 1997
본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해 활성을 가지는 신규의 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019059930561-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -C(O)-; -C(O)CH2-; -CH2-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 신규한 인다졸 유도체 화합물은 ABL 단백질 카이네이즈, T315I 돌연변이 ABL 단백질 카이네이즈 및 DDR1 단백질 카이네이즈의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 따라서 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물은 낮은 세포독성을 보이면서 암세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 처치에 의해 치료, 예방 및 경감될 수 있는 암은 혈액암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 자궁암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 또는 직장암 등이 포함될 수 있다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 ABL 단백질 카이네이즈 및 DDR1 단백질 카이네이즈 뿐만 아니라 T315I 돌연변이 ABL 단백질 카이네이즈에 대해서도 우수한 저해 활성을 보이므로, 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML) 예방, 경감 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 키나아제 및 돌연변이 키나아제의 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 하기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019059930561-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -C(O)-; -C(O)CH2-; -CH2-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; F 및 Cl로부터 선택된 할로겐 원자; 메틸기; 치환 메틸기; 트리플루오로메틸기; O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C6 헤테로사이클릴기; 또는 O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C6 헤테로아릴기이며,
상기 치환메틸기는, C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C6 헤테로사이클릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;의 치환기를 포함할 수 있다.
또한, 상기 X 및 Y는 각각 독립적으로 -NH-; 또는 -C(O)-일 수 있으며, 상기 X가 -NH-인 경우 Y는 -C(O)-이며, 상기 X가 -C(O)-인 경우 Y는 -NH-일 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 인다졸 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 2) 4 N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 3) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드;
(화합물번호 4) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 5) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 6) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 7) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 8) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
(화합물번호 9) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 10) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 11) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 12) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 13) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 14) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
(화합물번호 15) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드; 및
(화합물번호 16) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐벤즈아미드.
본 발명에서 용어, '치환'은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, '치환기'는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20 헤테로알킬기, C6-C20 아릴기, C6-C20 아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴기, C7-C20 헤테로아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O―2-메틸-2-프로필, -O―2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O―2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-2-프로필, -NH―2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH―2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, , -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어, '할로겐 원자'는 주기율표의 7족의 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I) 등을 포함한다.
용어 '카보닐기'는 -(C=O)-를 의미하며, 수소, 알킬기, 알콕시기 및 아미노기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '유도체(derivative)'는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 '입체 이성질체(stereoisomer)'는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer) 일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 1: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00003
[화합물번호 2: 4 N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00004
[화합물번호 3: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 ];
Figure 112019059930561-pat00005
[화합물번호 4: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00006
[화합물번호 5: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00007
[화합물번호 6: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00008
[화합물번호 7: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00009
[화합물번호 8: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00010
[화합물번호 9: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00011
[화합물번호 10: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00012
[화합물번호 11: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00013
[화합물번호 12: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00014
[화합물번호 13: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00015
[화합물번호 14: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00016
[화합물번호 15: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00017
[화합물번호 16: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00018
.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 ABL, T315I 돌연변이 ABL 또는 DDR1 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학 조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암은 혈액암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 자궁암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 또는 직장암 등이 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 혈액암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 또는 급성 림프구성 백혈병일 수 있다.
특히, 본 발명의 약학 조성물은 ABL 단백질 카이네이즈 및 DDR1 단백질 카이네이즈 뿐만 아니라 T315I 점돌연변이 ABL 단백질 카이네이즈에 대해서도 우수한 저해 활성을 보이므로, 혈액암, 특히 만성 골수성 백혈병 (CML)의 예방, 경감 또는 치료를 위한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 ABL, ABL T315I 및 DDR1로부터 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 중 어느 하나의 화합물이 유효성분으로 포함되어 있는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 혈액암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 자궁암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 암은 만성 골수성 백혈병 (CML)인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 정상 ABL 및 T315I 점돌연변이 ABL, DDR1 단백질 키나아제에 대하여 ABL/DDR1 억제제로서 디자인한 신규 인다졸 유래 화합물의 활성 억제 효과를 검증한 결과, 선택적인 ABL 및 DDR1 키나아제와 ABL의 T315I 점돌연변이 키나아제에 대한 우수한 저해 활성이 있음을 확인하였다 (실험예 1).
또한, 만성 백혈병 (CML) 세포주인 K562 세포에 대한 상기 신규 인다졸 유도체 화합물의 항암 효과를 검증한 결과, K562 세포의 증식을 우수하게 저해하는 효과가 있음을 확인하였다 (실험예 2).
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 인다졸 유도체 화합물은 선택적인 키나아제 및 돌연변이 키나아제의 활성 억제제로서 만성 백혈병 세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 갖고 있어, 만성 골수성 백혈병의 치료용 조성물로 사용할 수 있음을 입증하였다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 ABL 유전자, T315I 돌연변이 ABL 유전자 및 DDR1 유전자 중 어느 하나 이상을 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용양태 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일례로, 상기 약학 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112019059930561-pat00019
상기 화학식 1 및 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -C(O)-; -C(O)CH2-; -CH2-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
이하에서는 상기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물을 제조하는 방법의 구체적인 예를 설명한 것이다.
제조방법 1: 화학식 1의 인다졸 유도체 화합물의 제조
하기 예시된 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법은 하기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019059930561-pat00020
[화학식 2]
Figure 112019059930561-pat00021
[화학식 3]
Figure 112019059930561-pat00022
상기 화학식 1 및 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -C(O)-; -C(O)CH2-; -CH2-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계는 하기 반응식 1의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019059930561-pat00023
상기 화학식 1 및 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;,
X 및 Y는 각각 독립적으로 -NR5-; -NR5CH2-; -C(O)-; -C(O)CH2-; -CH2-; -S(O)2-; -NR5S(O)2-; 및 -S(O)2NR5- ;로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소; 또는 C1-C6 알킬기이고;
상기 C1-C6 알킬기, C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
상기 반응식 1의 제조방법은 상기 화학식 2의 요오드기와 화학식 3의 알키닐 카본 사이의 탄소-탄소 결합 형성 반응 (Sonogashsira coupling)으로 수행할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112019059930561-pat00024
상기 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 3 또는 반응식 4의 방법으로 수행할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112019059930561-pat00025
[반응식 4]
Figure 112019059930561-pat00026
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물 제조를 위한 화학식 3 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 17: N-(3-에티닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00027
[화합물번호 18: N-(3-에티닐페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00028
[화합물번호 19: N-(3-에티닐페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00029
[화합물번호 20: N-(3-에티닐페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00030
[화합물번호 21: N-(3-에티닐페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00031
[화합물번호 22: N-(3-에티닐페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00032
[화합물번호 23: N-(3-에티닐페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00033
[화합물번호 24: N-(3-에티닐페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00034
[화합물번호 25: 3-에티닐-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00035
[화합물번호 26: N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00036
[화합물번호 27: 3-에티닐-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00037
[화합물번호 28: 3-에티닐-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00038
[화합물번호 29: 3-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00039
[화합물번호 30: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00040
[화합물번호 31: N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00041
[화합물번호 32: 3-에티닐-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드];
Figure 112019059930561-pat00042
.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물 제조를 위한 화학식 3 화합물의 단계 1의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 33: 메틸-3-아이오도벤조에이트];
Figure 112019059930561-pat00043
.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물 제조를 위한 화학식 3 화합물의 단계 2의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 34: 메틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트];
Figure 112019059930561-pat00044
.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물 제조를 위한 화학식 3 화합물의 단계 3의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 35: 메틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트];
Figure 112019059930561-pat00045
.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인다졸 유도체 화합물 제조를 위한 화학식 2 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[화합물번호 36: 4-아이오도-1H-인다졸-3-아민];
Figure 112019059930561-pat00046
.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물 (화합물번호 17 내지 24) 제조
실시예 1-1: N-(3-에티닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 17) 의 제조
Figure 112019059930561-pat00047
3-에티닐아닐린 (134 ㎎, 1.14 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (286 ㎎, 1.37 mmol)를 DCM (10 ㎖)에 넣고 교반한 혼탁액에 트리에틸아민 (346 ㎎, 3.42 mmol)을 천천히 가하여, 아르곤 대기 하에서 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 감압증류하여 제거한 뒤, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2: 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v))로 정제하여 노란색 고체 화합물을 179 ㎎ (54%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.43 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 3.08 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.88, 137.52, 135.38, 131.17 (q, J = 33 Hz), 130.48, 129.35, 129.06, 128.70, 128.46 (q, J = 4 Hz), 124.24, 124.17 (q, J = 4 Hz), 123.95 (q, J = 271 Hz), 122.96, 121.34, 82.96.
실시예 1-2: N-(3-에티닐페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 18)의 제조
Figure 112019059930561-pat00048
3-에티닐아닐린 (56.6 ㎎, 0.484 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (161 ㎎, 0.581 mmol)를 피리딘 (1 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 1시간 동안 90℃에서 가열하며 교반하였다. 용매를 감압증류로 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2: 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v))를 통해 노란색 산물을 92 ㎎ (53%) 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 162.75, 138.88, 137.44, 131.47 (q, J = 33 Hz), 129.05, 128.30 (q, J = 3.2 Hz), 127.81, 125.02 (q, J = 3.7 Hz), 123.60, 123.32 (q, J = 270 Hz), 122.80, 120.89, 82.97, 78.38; HRMS (ESI-TOF) m/z C17H10F6NO에 대한 계산값 [M+H]+: 358.0667, 실측값: 358.0662.
실시예 1-3: N-(3-에티닐페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 19)의 제조
Figure 112019059930561-pat00049
3-에티닐아닐린 (109 ㎎, 0.93 mmol) 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (326.8 ㎎, 1.21 mmol)을 무수 DMF (5 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.661 ㎖, 3.72 mmol) 및 HATU (460 ㎎, 1.21 mmol)를 가한 후, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 반응을 종결하고, 분별깔대기로 옮겨 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 ㎖). 에틸 아세테이트 층을 모아 물과 염수로 한번씩 세척한 후, 무수 황화나트륨을 이용하여 수분을 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 143 ㎎ (42%) 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.68, 140.11, 137.95, 137.66, 137.59, 134.42, 132.79 (q, J = 33.4 Hz), 128.99, 128.70, 124.46, 123.48 (q, J = 3.5 Hz), 123.32, 122.96 (q, J = 271.3 Hz), 122.79, 121.66, 120.23 (q, J = 3.5 Hz), 114.78, 92.97, 13.16.
실시예 1-4: N-(3-에티닐페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 20 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00050
3-에티닐아닐린 (188 ㎎, 1.605 mmol) 및 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (334 ㎎, 1.605 mmol) 혼합물을 무수 DMF (3 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.817 ㎖, 6.42 mmol) 및 HATU (793 ㎎, 2.09 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 켄칭(quenching)시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×15 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨(Na2SO4)을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 460.3 ㎎ (수율 93.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 3.12 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.83, 162.24 (q, J = 183 Hz), 137.99, 137.92, 137.14, 129.11 (q, J = 22 Hz), 124.02, 123.15, 121.10, 119.58, 119.54, 118.16 (q, J = 22 Hz), 116.41, 116.16, 82.79, 77.91.
실시예 1-4: N-(3-에티닐페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 21 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00051
3-에티닐아닐린 (53 ㎎, 0.452 mmol) 및 3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (124.5 ㎎, 0.452 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (1 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.228 ㎖, 1.81 mmol) 및 HATU (344 ㎎, 0.905 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 143.6 ㎎ (수율 84.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 4H), 3.11 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.11, 151.78, 137.70, 136.50, 131.95 (q, J = 32 Hz), 129.13, 128.55, 123.77 (q, J = 271 Hz), 123.87, 122.97, 121.01, 117.21, 114.47 (q, J = 3.9 Hz), 113.33 (q, J = 3.9 Hz), 83.00, 66.52, 48.25; HRMS (ESI-TOF) m/z C20H18F3N2O2에 대한 계산값 [M+H]+: 375.1320, 실측값: 375.1311.
실시예 1-5: N-(3-에티닐페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 22 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00052
3-에티닐아닐린 (65 ㎎, 0.555 mmol) 및 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (113.2 ㎎, 0.555 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.280 ㎖, 2.22 mmol) 및 HATU (422 ㎎, 1.11 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (15 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 160.2 ㎎ (수율 95.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.70 (dt, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.49, 141.11, 137.65, 132.52, 132.46, 130.17, 129.15, 128.55, 125.34, 124.55, 124.60, 123.82, 123.02, 120.95, 82.99, 77.69, 19.43; HRMS (ESI-TOF) m/z C17H13F3NO에 대한 계산값 [M+H]+: 304.0949, 실측값: 304.0946.
실시예 1-6: N-(3-에티닐페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 23 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00053
3-에티닐아닐린 (115 ㎎, 0.982 mmol) 및 4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (367.8 ㎎, 1.276 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (5 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.698 ㎖, 3.93 mmol) 및 HATU (485 ㎎, 1.276 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 243.4 ㎎ (수율 64%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.04-3.01 (m, 4H), 2.59 (s, 4H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.53, 155.40, 137.77, 131.63, 129.81, 129.05, 128.43, 126.94 (q, J = 5.3 Hz), 125.76 (q, J = 29.3 Hz), 124.0 (q, J = 272 Hz), 123.97, 123.23, 122.91, 121.11, 83.04, 55.15, 53.01, 46.03.
실시예 1-7: N-(3-에티닐페닐)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 24 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00054
3-에티닐아닐린 (49.6 ㎎, 0.423 mmol) 및 4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (151.4 ㎎, 0.55 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.261 ㎖, 1.502 mmol) 및 HATU (185 ㎎, 0.488 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (15 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 153.9 ㎎ (수율 97.2%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 3H), 3.86-3.84 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 3.00-2.98 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.53, 154.97, 137.74, 131.86, 130.23, 129.06, 128.49, 126.95 (q, J = 5.5 Hz), 126.17 (q, J = 29.6 Hz), 124.05, 123.62 (q, J = 272 Hz), 123.26, 122.91, 121.20, 83.04, 76.75, 67.06, 53.38.
실시예 2: 화학식 3의 화합물 (화합물번호 25 내지 32) 제조
[단계 1]
메틸-3-아이오도벤조에이트 (화합물 33 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00055
메탄올 (75 ㎖)에 교반하여 녹인 3-아이오도벤조산 (3.00 g, 12.1 mmol) 용액에 농축된 황산(H2SO4)　(3.0 ㎖)을 조심히 첨가하고, 생성된 용액을 2.5시간 동안 질소 대기하에서 환류시키면서 상온으로 냉각시켰다. 이후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하고, 물(H2O) (2×75 ㎖), 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화 수용액 (75 ㎖)에 이어 염수 (75 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였다. 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 화합물 33을 백색 고형물 (3.17 g, 99%)로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)　δ　8.35 (t,　J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.16 (t,　J　= 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
[단계 2]
메틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (화합물 34 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00056
화합물 33 (3.22 g, 12.29 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (1.811g, 18.4mmol), PdCl2(PPh3)2 (86 ㎎, 0.123 mmol) 및 Et3N (20 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 무수 THF (40 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 대기하에서 15분 동안 교반한 후, CuI (36 ㎎, 0.184 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르 (75 ㎖)로 희석하고, 0.1 M HCl 용액 (2×100 ㎖), H2O (75 ㎖) 및 염수 (75 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고 화합물 34 (3.41 g, 96%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8 및 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.7 및 1.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 0.28 (s, 9H);13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.33, 136.0, 133.10, 130.30, 129.42, 128.36, 123.59, 103.86, 95.35, 52.23, 0.13.
[단계 3]
메틸 3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트 (화합물 35 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00057
0℃의 MeOH (75 ㎖)에 녹여져 있는 차가운 화합물 34 (3.23 g, 13.9 mmol) 용액에 수산화나트륨 (H2O에 2M 농도, 15 ㎖, 28 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, HCl (H2O에 2M 농도)로 산성화하였다. 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석시킨 후, 물 및 포화된 염수로 세척하였다. 유기 층은 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 화합물 35 (1.712 g, 84%)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.73 (dt, J = 7.8 and 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.91, 136.23, 132.69, 131.79, 130.13, 129.66, 122.57, 82.93, 82.12.
[단계 4]
3-에티닐-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 25 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00058
3-에티닐벤조산 (100 ㎎, 0.684 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)아닐린 (110.2 ㎎, 0.684 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (1 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.345 ㎖, 2.737 mmol) 및 HATU (520.3 ㎎, 1.368 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 145.7 ㎎ (수율 73.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.85 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 3.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.34, 138.24, 135.47, 134.64, 131.60, 131.28, 130.57, 129.62, 128.96, 127.54, 123.52, 122.96, 121.33 (q, J = 3.9 Hz), 117.18 (q, J = 4.1 Hz), 82.36, 78.67.
실시예 2-1: N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (화합물 26 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00059
3-에티닐벤조산 (99 ㎎, 0.676 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (155 ㎎, 0.676 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (1 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.342 ㎖, 2.71 mmol) 및 HATU (514 ㎎, 1.353 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:4, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 57.5 ㎎ (수율 23.8%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (br. s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.29, 139.11, 135.89, 134.02, 132.49 (q, J = 33.4 Hz), 130.47, 129.16, 127.54, 123.19, 123.0 (q, J = 271.3 Hz), 119.98, 118.05, 82.13, 78.91.
실시예 2-2: 3-에티닐-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 27 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00060
3-에티닐벤조산 (60.5 ㎎, 0.415 mmol) 및 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐) 아닐린 (100 ㎎, 0.415 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.342 ㎖, 2.71 mmol) 및 HATU (514 ㎎, 1.353 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 80 ㎎ (수율 52.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.89, 140.88, 138.25, 136.15, 135.48, 134.47, 132.85 (q, J = 33.1 Hz), 131.08, 130.32, 128.77, 128.57, 128.05, 127.05, 123.27 (q, J = 271.3 Hz), 122.69, 122.54, 115.68, 82.45, 79.0, 13.49.
실시예 2-3: 3-에티닐-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 28 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00061
3-에티닐벤조산 (95.5 ㎎, 0.654 mmol) 및 3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-트리플루오로메틸아닐린 (143 ㎎, 0.523 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (3 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.457 ㎖, 2.616 mmol) 및 HATU (323 ㎎, 0.85 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 5% 메탄올이 함유되어 있는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 142.2 ㎎ (수율 67.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6, 1H), 7.45 (t, J = 7.6, 1H), 7.38 (s, 12H), 3.54 (s, 2H), 3.16 (s, 1H), 2.50 (s, 8H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.10, 140.80, 138.34, 135.47, 134.69, 131.38 (q, J = 32 Hz), 130.56, 129.01, 127.54, 125.22, 123.67, 122.98, 121.64 (q, J = 3 Hz), 115.95 (q, J = 4 Hz), 82.37, 78.68, 62.17, 55.03, 52.89, 45.90.
실시예 2-4: 3-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 29 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00062
3-에티닐벤조산 (140 ㎎, 0.959 mmol) 및 3-모르폴리노메틸-5-트리플루오로메틸아닐린 (199.6 ㎎, 0.767 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (3 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.670 ㎖, 3.84 mmol) 및 HATU (474 ㎎, 1.247 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 133 ㎎ (수율 44.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 2.45 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.35, 140.04, 138.58, 135.40, 134.68, 131.32 (q, J = 32.2 Hz), 130.64, 128.89, 127.67, 125.20, 123.84, 122.85, 121.54 (q, J = 3.7 Hz), 116.06 (q, J = 3.7 Hz), 82.42, 78.66, 66.90, 62.60, 53.00.
실시예 2-5: N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (화합물 30 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00063
3-에티닐벤조산 (161.5 ㎎, 1.11 mmol) 및 4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 (216 ㎎, 1.11 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (4 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.565 ㎖, 4.44 mmol) 및 HATU (549 ㎎, 1.443 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (30 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:3, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 137.7 ㎎ (수율 38.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 3.15 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.58, 136.55, 135.60, 134.27, 131.97, 130.61, 128.91 (q, J = 4.9 Hz), 128.58, 127.53, 127.43, 124.54, 122.48 (q, J = 271.7 Hz), 122.96, 119.56 (q, J = 5.4 Hz), 82.26, 78.75.
실시예 2-6: N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (화합물 31 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00064
3-에티닐벤조일 클로라이드 (60.5 ㎎, 0.415 mmol) 및 4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸) 아닐린 (100 ㎎, 0.415 mmol)의 교반 용액이 함유된 피리딘 (3 ㎖)을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 잔류물은 100% 에틸 아세테이트에 이어 5% 메탄올이 함유되어 있는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 136.4 ㎎ (수율 46.6%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-82 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 2.51-2.38 (m, 10H), 1.10 (t, J = 5.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.30, 145.06, 136.45, 135.33, 134.75, 133.99, 131.89, 131.31, 130.61, 128.87, 127.60, 123.57, 122.85, 117.83, 82.43, 78.61, 57.82, 53.15, 53.05, 52.95, 52.91, 52.31, 12.02.
실시예 2-7: 3-에티닐-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 32 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00065
3-에티닐벤조산 (40.1 ㎎, 0.275 mmol) 및 4-모르폴리노메틸-3-트리플루오로메틸아닐린 (71.7 ㎎, 0.275 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (2 ㎖)에 녹여, 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 여기에 DIPEA (0.139 ㎖, 1.1 mmol) 및 HATU (209 ㎎, 0.55 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO3 포화 수용액 (10 ㎖)으로 켄칭시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였으며, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물은 에틸 아세테이트-헥산 (1:2, v/v)에 이어 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v), 그리고 최종적으로 100% 에틸 아세테이트로 순차로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; 46.4 ㎎ (수율 43.45%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.51-2.49 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.11, 136.60, 135.45, 134.71, 133.40, 131.46, 130.51, 129.38 (q, J = 30.5 Hz), 128.98, 128.09, 127.59, 123.52 (q, J = 271.4 Hz), 122.64, 117.75 (q, J = 5.9 Hz), 82.40, 78.67, 67.07, 58.25, 53.59; HRMS (ESI-TOF) m/z C21H20F3N2O2에 대한 계산값 [M+H]+: 389.1477, 실측값: 389.1473.
실시예 3: 화학식 2의 화합물 (화합물번호 36) 제조
실시예 3-1: 4-아이오도-1H-인다졸-3-아민 (화합물 36 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00066
n-부탄올 (40 ㎖)에 2-플루오로-6-요오도벤조니트릴 (3.0 g, 12.145 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (8 ㎖)의 가열한 혼합물을 첨가하여 교반하고 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고 조합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하였다. 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 순수 갈색 고형물로서 수득하였다; 3.084 g (수율 98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.80 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 148.98, 141.90, 128.74, 128.10, 115.02, 110.52, 86.35.
실시예 4: 화학식 1의 화합물 (화합물번호 1 내지 16) 제조
실시예 4-1: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 1 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00067
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (75 ㎎, 0.29 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (84 ㎎, 0.29 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (4.2 ㎎, 0.006 mmol) 및 CuI (2.3 ㎎, 0.012 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징(purging)하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 회색 고형물로서 수득하였다; 68.3 ㎎ (수율 56%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.13 (br. s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 164.28, 139.44, 136.08, 131.87, 131.77, 131.45, 130.42, 130.09, 129.62, 129.19, 128.70, 128.15 (d, J = 3 Hz), 127.07, 126.53, 125.50, 124.30 (d, J = 4 Hz), 123.16, 122.95, 120.89, 114.70, 110.89, 92.99, 87.07.
실시예 4-2: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 2 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00068
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (51.4 ㎎, 0.199 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (71 ㎎, 0.199 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (2.7 ㎎, 0.004 mmol) 및 CuI (1.4 ㎎, 0.0078 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 회색 고형물로서 수득하였다; 60.5 ㎎ (수율 62.3%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 10.99 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.35 (br. s, 2H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 162.76, 139.04, 137.41, 131.95, 131.62, 131.29, 130.95, 129.24, 128.34, 127.45, 127.36, 125.07, 124.68, 123.65, 123.08, 123.02, 121.98, 120.98, 111.09, 93.25, 86.83.
실시예 4-3: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드 (화합물 3 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00069
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (45.7 ㎎, 0.177 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (78.3 ㎎, 0.212 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (6.3 ㎎, 0.009 mmol) 및 CuI (3.3 ㎎, 0.0176 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 2-5% 메탄올이 함유되어 있는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 29.1 ㎎ (수율 33%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.10 (br. s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 (br. s, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 163.39, 149.02, 141.97, 139.95, 139.27, 138.49, 137.96, 134.99, 132.08, 131.76, 129.29, 127.29, 126.36, 124.97, 123.90, 123.24, 122.99, 120.85, 120.00, 115.17, 114.54, 114.12, 112.98, 110.83, 92.75, 87.19; HRMS (ESI-TOF) m/z C27H20F3N6O에 대한 계산값 [M+H]+: 501.1651, 실측값: 501.1650.
실시예 4-4: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 4 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00070
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (60 ㎎, 0.232 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (71.2 ㎎, 0.232 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (3.2 ㎎, 0.0046 mmol) 및 CuI (1.7 ㎎, 0.0092 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 11.5 ㎎ (수율 11.3%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97-4.95 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 163.75, 162.88, 161.28, 139.19, 129.26, 127.27, 126.37, 123.25, 123.07, 122.94, 122.85, 120.88, 120.78, 120.46, 120.42, 118.80, 118.57, 115.81, 115.57, 114.56, 110.84, 92.73, 87.17.
실시예 4-5: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 5 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00071
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (60 ㎎, 0.232 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (86.7 ㎎, 0.232 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (3.2 ㎎, 0.0046 mmol) 및 CuI (1.7 ㎎, 0.0092 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 회색 고형물로서 수득하였다; 68.6 ㎎ (수율 58.6%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (br. s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.34-3.31 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165.12, 151.95, 141.75, 139.68, 136.90, 130.83, 130.51, 129.79, 127.35, 126.85, 125.95, 123.43, 123.24, 122.78, 121.74, 120.48, 117.70, 114.40, 114.29, 113.98, 111.53, 93.33, 87.59, 66.36, 48.16.
실시예 4-6: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 6 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00072
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (60 ㎎, 0.232 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (70.2 ㎎, 0.232 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (3.2 ㎎, 0.0046 mmol) 및 CuI (1.7 ㎎, 0.0092 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 에틸 아세테이트-헥산 (3:1, v/v)로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 회색 고형물로서 수득하였다; 55.5 ㎎ (수율 55.2%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.83 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.54-2.51 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164.65, 143.20, 141.77, 140.54, 139.75, 133.06, 132.97, 132.06, 129.77, 128.00 (q, J = 30 Hz), 127.29, 126.84, 125.45 (q, J = 6 Hz), 123.38, 123.27 (q, J = 6 Hz), 122.74, 121.63, 114.31, 111.52, 93.38, 87.57, 19.27.
실시예 4-7: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-( 트리플루오로메틸 )벤즈아미드 (화합물 7 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00073
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (51.8 ㎎, 0.20 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (93 ㎎, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (7 ㎎, 0.01 mmol) 및 CuI (3.8 ㎎, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 2-5% 메탄올, 1% 암모니아수(NH4OH)가 함유되어 있는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 순수 베이지색의 고형물로서 수득하였다; 25.6 ㎎ (수율 24.7%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.04 (br. s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.98 (br. s, 2H), 3.06 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.57 (s, 4H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 164.07, 155.49, 149.06, 142.00, 139.63, 132.44, 130.59, 129.15, 127.06, 127.01, 126.83, 126.36, 123.59, 123.13, 123.02, 122.80, 120.76, 114.61, 113.00, 110.79, 92.92, 87.03, 55.09, 53.04, 45.41; HRMS (ESI-TOF) m/z C28H26F3N6O에 대한 계산값 [M+H]+: 519.2120, 실측값: 519.2134.
실시예 4-8: N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (화합물 8 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00074
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (56 ㎎, 0.216 mmol) 및 N-(3-에티닐페닐)-4- 모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (97 ㎎, 0.259 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (7.5 ㎎, 0.0108 mmol) 및 CuI (4.1 ㎎, 0.0216 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 표제 화합물을 순수 베이지색의 고형물로서 수득하였다; 74 ㎎ (수율 67.8%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.82 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 2.98 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164.50, 155.03, 149.05, 141.74, 139.80, 133.47, 130.80, 129.78, 127.50 (q, J = 6 Hz), 127.24, 126.83, 124.91, 124.63, 124.33, 123.24, 123.02, 122.73, 121.59, 114.29, 112.72, 111.52, 93.37, 87.56; HRMS (ESI-TOF) m/z C27H23F3N5O2에 대한 계산값 [M+H]+: 506.1804, 실측값: 506.1807.
실시예 4-9: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 9 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00075
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (60 ㎎, 0.232 mmol) 및 3-에티닐-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (67 ㎎, 0.232 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (3.2 ㎎, 0.0046 mmol) 및 CuI (1.7 ㎎, 0.0092 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 에틸 아세테이트-헥산 (2:1, v/v)로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 회색 고형물로서 수득하였다; 42.5 ㎎ (수율 43.7%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.09 (br. s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 164.99, 140.08, 135.46, 134.47, 130.61, 130.27, 129.74, 129.07, 128.00, 126.42, 123.54, 123.27, 123.18, 120.21, 116.58, 116.54, 111.10, 92.14, 87.98.
실시예 4-10: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 10 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00076
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (41.6 ㎎, 0.161 mmol) 및 N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (57.5 ㎎, 0.161 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (2.2 ㎎, 0.0032 mmol) 및 CuI (1.2 ㎎, 0.0064 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 10.1 ㎎ (수율 12.8%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.12 (br. s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 165.34, 149.07, 142.02, 141.18, 134.84, 134.81, 131.62 (q, J = 33 Hz), 130.33, 129.15, 128.07, 126.41, 124.90, 123.28, 122.20, 120.01 (q, J = 4 Hz), 116.65 (q, J = 4 Hz), 114.28, 112.96, 111.11, 92.05, 88.13.
실시예 4-11: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드 (화합물 11 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00077
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (52.5 ㎎, 0.203 mmol) 및 3-에티닐-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (75 ㎎, 0.203 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (2.8 ㎎, 0.004 mmol) 및 CuI (1.5 ㎎, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 5% 메탄올이 함유되어 있는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 (Kanto Chemical) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 11.1 ㎎ (수율 11%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.08 (br. s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 165.18, 165.11, 148.94, 141.51, 141.42, 139.83, 138.68, 135.09 (q, J = 4 Hz), 134.70, 131.94 (q, J = 33 Hz), 130.27, 129.18, 128.03, 126.35, 123.29, 123.22, 122.49, 114.97, 114.88, 114.33, 114.09, 112.97, 112.04 (q, J = 4 Hz), 111.07, 92.01, 88.11; HRMS (ESI-TOF) m/z C27H20F3N6O에 대한 계산값 [M+H]+: 501.1651, 실측값: 501.1650.
실시예 4-12: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드 (화합물 12 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00078
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (35.3 ㎎, 0.137 mmol) 및 3-에티닐-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (65.8 ㎎, 0. 164 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (4.9 ㎎, 0.0068 mmol) 및 CuI (2.5 ㎎, 0.0137 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 5-10% 메탄올, 1% NH4OH이 함유되어 있는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 11.4 ㎎ (수율 15.6%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.06 (br. s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 2H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.4, 1H), 7.23 (d, J = 6.8, 1H), 4.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.49-2.40 (m, 8H), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 164.93, 141.44, 140.05, 139.96, 135.48 (q, J = 31 Hz), 134.44, 131.38, 130.48, 130.28, 130.16, 129.24, 129.07, 129.00, 128.00, 126.35, 125.80, 123.68, 123.60, 123.20, 120.38, 115.20 (q, J = 4 Hz), 114.31, 111.03, 92.11, 87.98; HRMS (ESI-TOF) m/z C29H28F3N6O에 대한 계산값 [M+H]+: 533.2277, 실측값: 533.2277.
실시예 4-13: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드 (화합물 13 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00079
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (58.6 ㎎, 0.226 mmol) 및 3-에티닐-N-(3-(모르폴리노메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (105.5 ㎎, 0.272 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (7.9 ㎎, 0.0113 mmol) 및 CuI (4.3 ㎎, 0.0226 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 2-5% 메탄올이 함유되어 있는 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 (Kanto Chemical) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 48.1 ㎎ (수율 41%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.10 (br. s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.4, 1H), 5.01 (br. s, 2H), 3.66-3.64 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 164.98, 149.08, 142.01, 140.37, 140.06, 135.44, 134.46, 130.36 (q, J = 32 Hz), 130.29, 129.06, 128.01, 126.40, 125.78, 123.84, 123.24, 123.18, 123.08, 120.50 (q, J = 4 Hz), 115.40, 114.34, 111.07, 92.17, 87.99, 66.54, 62.34, 53.54; HRMS (ESI-TOF) m/z C28H25F3N5O2에 대한 계산값 [M+H]+: 520.1960, 실측값: 520.1960.
실시예 4-14: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 14 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00080
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (38 ㎎, 0.146 mmol) 및 N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (57 ㎎, 0. 175 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (5.1 ㎎, 0.0073 mmol) 및 CuI (2.7 ㎎, 0.0146 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1, v/v)에 이어 100% 에틸 아세테이트로 전환하여 사용함에 의해 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피으로 정제하여 표제 화합물을 순수 고형물로서 수득하였다; 50.6 ㎎ (수율 76.2%); 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6) δ 11.05 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.4, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, 아세톤-d6) δ 165.02, 149.02, 141.97, 138.70, 135.18, 134.60, 131.99, 130.27, 129.11, 128.00, 127.87, 126.37, 125.36, 124.88, 124.67, 124.40, 123.24, 119.08 (q, J = 6 Hz), 114.28, 112.96, 111.06, 92.05, 88.06.
실시예 4-15: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐) 벤즈아미드 (화합물 15 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00081
DMF/Et3N (1:1, v/v (4 ㎖))에 화합물 36 (53 ㎎, 0.205 mmol) 및 N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐벤즈아미드 (85 ㎎, 0. 205 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (3 ㎎, 0.004 mmol) 및 CuI (2 ㎎, 0.008 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 0-20% 메탄올이 함유되어 있는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 순수 녹색 고형물로서 수득하였다; 25.6 ㎎ (수율 23%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (br. s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 4.79 (br. s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.51-2.41 (m, 10H), 1.11-1.08 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.52, 148.99, 141.76, 136.63, 134.81, 134.49, 133.71, 131.25, 129.92, 128.90, 127.62, 127.23, 125.39, 124.10, 123.58, 123.06, 122.67, 117.88, 114.50, 113.12, 110.85, 92.62, 87.88, 57.78, 52.92, 52.79, 52.26, 11.84; HRMS (ESI-TOF) m/z C30H30F3N6O에 대한 계산값 [M+H]+: 547.2433, 실측값: 547.2438.
실시예 4-16: 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (화합물 16 )의 제조
Figure 112019059930561-pat00082
DMF/Et3N (2:3, v/v (5 ㎖))에 화합물 36 (45 ㎎, 0.174 mmol) 및 3-에티닐-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드 (81 ㎎, 0. 209 mmol)의 용액을 첨가하여 교반하고, 여기에 PdCl2(PPh3)2 (6 ㎎, 0.0086 mmol) 및 CuI (3.2 ㎎, 0.0172 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 밀봉하여 85-90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물에 H2O 및 에틸 아세테이트 (각각 10 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×10 ㎖)로 반복하여 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하였으며, 무수 Na2SO4을 이용하여 수분을 제거하고 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 0-2% 메탄올이 함유되어 있는 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 (Kanto Chemical) 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물을 수득하였다. 상기 수득한 황색 고형물을 추가로 세척하고 여과하여 순수한 생성물을 순수 고형물로서 수득하였다; 57.2 ㎎ (수율 63.4%); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.84 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.60-3.59 (m, 6H), 2.40 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165.39, 149.06, 141.77, 138.65, 135.50, 134.94, 132.20, 131.88, 130.75, 129.63, 128.78, 128.02 (q, J = 33 Hz), 126.81, 126.15, 123.99, 123.38, 122.80, 117.79 (q, J = 6 Hz), 114.10, 112.75, 111.70, 92.72, 88.51, 66.70, 58.34, 53.76; HRMS (ESI-TOF) m/z C28H25F3N5O2에 대한 계산값 [M+H]+: 520.1960, 실측값: 520.1955.
[실험예]
본 발명의 실시예에서 합성한 화합물번호 1 내지 16의 화합물에 대해 하기 실험예 1에 의해 단백질 키나아제의 활성 억제를 검증하였으며, 실험예 2에 의해 암세포에 대한 항암 활성을 확인하였다.
실험예 1: 키나아제 활성 억제 효과 검증 (ABL-1과 ABL T315I )
화합물번호 1 내지 16의 화합물에 대해 키나아제 억제 효과를 측정하였다. 키나아제 분석은 "Hot Spot" 분석 플랫폼 방식으로 진행하였다. 특정한 키나아제/기질 쌍과 보조 인자는 반응 버퍼 (20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 ㎎/㎖ BSA, 0.1mM Na3VO4, 2 mM DTT 및 1% DMSO)에서 준비하였다. 20 μM 농도부터 3배씩 차례로 계단-희석(serial-dilution)한 10개 농도의 화합물을 반응에 첨가한 후, 20분 후에 ATP (10 μM, Sigma)와 33P ATP (Perkin Elmer)의 혼합물을 첨가하였다. 반응은 25℃에서 120분 동안 진행하였고, 반응의 스팟팅 (spotting)은 P81 이온 교환 여과지 (Whatman # 3698-915)를 사용하여 여과되었으며, 결합되지 않은 인산염은 필터를 사용하여 0.1% 인산으로 세척하여 제거하였다.
하기 표 1은 음성 대조군(화합물을 처리하지 않고, DMSO만을 처리한 키나아제)의 키나아제의 활성을 100%로 하여, 각 실험 화합물의 첨가 농도별 키나아제의 저해 활성을 정량화하여 나타낸 것이다.
한편, 양성 대조군으로는 이마티닙 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5279.), 닐로티닙 (Brit. J. Cancer, 2006, 94, 1765), 포나티닙 (Cancer Cell. 2009, 16, 401.) 및 1H-인다졸-3-아민 (Eur. J. Med. Chem. 2015, 104, 139.)의 ABL 및 T315I 돌연변이에 대한 키나아제 저해 활성값은 각각의 참고문헌의 값을 참고하였다. 또한, DDR1에 대한 이마티닙 및 포나티닙의 활성 (J. Mol.Biol. 2014, 426, 2457.), 닐로티닙의 활성 (Eur. J. Pharm. 2008, 599, 44.)은 발표된 논문의 값을 참고하였다.
실험화합물 IC50, nM
ABL ABL T315I DDR1
화합물번호 1 313 2550 53.3
화합물번호 2 667 NDb 96.5
화합물번호 3 17.1 1290 13.1
화합물번호 4 172 NDa 82.8
화합물번호 5 637 NDa 20.1
화합물번호 6 104 2960 22.6
화합물번호 7 151 NDa 31.9
화합물번호 8 5.21 183 14.7
화합물번호 9 210 NDa 18.4
화합물번호 10 186 NDa 33.0
화합물번호 11 15.4 1060 21.0
화합물번호 12 60.5 1150 29.1
화합물번호 13 571 2510 25.3
화합물번호 14 255 NDa 20.0
화합물번호 15 0.625 5.82 3.70
화합물번호 16 103 1360 16.3
이마티닙 217 - 337
닐로티닙 20 - 43
포나티닙 0.37 2.0 9.4
1H-인다졸-3-아민 14 450 ND
a 검출되지 않음(Not determined).
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 화합물번호 1 내지 16의 화합물들은 ABL 및 DDR1에 대한 저해 활성을 보였다. 구체적으로, ABL 및 DDR1에 대해 우수한 저해 활성을 보인 화합물번호 8과 15의 화합물은 ABL에 대해 각각 5.21 nM 및 0.625 nM 농도의 IC50 값을, 그리고 DDR1에 대해서는 각각 14.7 nM 및 3.70 nM 농도의 IC50 값을 나타내었다. 또한, 화합물번호 8과 15의 화합물은 ABL 및 DDR1 뿐만 아니라 ABL의 T315I 점돌연변이 키나아제에 대하여도 저해 활성을 나타내었는데, 각각 183 nM 및 5.82 nM 농도의 IC50 값을 보였다. 특히, 화합물번호 15의 화합물이 ABL 및 DDR1을 비롯하여 ABL의 T315I 점돌연변이 키나아제에 대해서도 탁월한 저해 활성을 보임을 알 수 있었다.
실험예 2: 암세포 억제제의 항암 효과 검증 (K-562)
MTT 어세이에 사용한 세포주는 K-562 (Human leukemia cancer)이며 한국세포주은행에서 분양 받아 배양하였다. 배양액은 10% 소태아혈청 (fetal bovine serum)을 포함한 RPMI 1640 medium을 사용하였으며 37℃ 항온 항습 5% CO2 배양기 (incubator)에서 배양하였다. 배양 중인 세포를 96 웰 마이크로플레이트에 각 웰(well) 당 세포수가 3×103이 되도록 분주하여 CO2 배양기에서 24시간 배양한 후 배지를 제거하고 농도별로 희석한 저해제 (inhibitor) 용액들을 100 ㎕씩 넣어서 72시간 배양하였다. MTT 용액 (Promega, CellTiter 96)을 15 ㎕씩을 가하여 4시간 배양한 후. 스톱 용액 (Promega, CellTiter 96)을 100 ㎕씩 가하여 형성된 블루 포르마잔 (blue formazan)을 녹였다.
18시간 이상 방치한 후, 570 ㎚에서 흡광도를 측정하여 IC50 (암세포를 50% 저해하는 농도)를 구하였다. 상기 실시예에서 합성한 화합물번호 1 내지 16의 화합물을 각각 농도별로 처리하거나 처리하지 않고 72시간 경과한 시점에서 K562 세포에 대한 항증식효과를 GI50 값으로 각각 측정하여 첨가된 화합물별로 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
하기 표 2는 음성 대조군(화합물을 처리하지 않고, DMSO만을 처리한 경우)의 암세포 활성을 100%로 하여, 화합물의 첨가 농도별 암세포의 활성을 정량화하여 나타낸 것이다.
한편, 양성 대조군으로는 이마티닙 (Oncotarget. 2016, 7, 45562.) 및 닐로티닙 (Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 2005, 46, 5987), 1H-인다졸-3-아민 (Eur. J. Med. Chem. 2015, 104, 139.)의 K562에 대한 항증식 활성은 참고문헌의 값을 참고하였다.
실험화합물 GI50, μM
K562
화합물번호 1 1.45 ± 1.16
화합물번호 2 40.71 ± 7.15
(10 μM 농도에서의 GI50 값)
화합물번호 3 0.12 ± 1.29
화합물번호 4 2.10 ± 1.11
화합물번호 5 2.14 ± 1.15
화합물번호 6 1.62 ± 1.24
화합물번호 7 NDa
화합물번호 8 0.02 ± 1.33
화합물번호 9 3.75 ± 1.22
화합물번호 10 0.46 ± 1.34
화합물번호 11 0.14 ± 1.28
화합물번호 12 0.29 ± 1.19
화합물번호 13 0.74 ± 1.27
화합물번호 14 3.33 ± 1.18
화합물번호 15 0.03 ± 1.39
화합물번호 16 0.52 ± 1.25
이마티닙 0.267 ± 0.03
닐로티닙 0.08 ± 0.09
1H-인다졸-3-아민 6.50
a 검출되지 않음(Not determined).
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물번호 2 및 7의 화합물을 제외하고 화합물번호 1, 3 내지 6, 8 내지 16의 화합물 모두 K-562 암세포에 대해 탁월한 증식 저해 효과를 보였다.
구체적으로, K-562 암세포에 대해 우수한 항증식 활성을 보인 화합물번호 8 및 15의 화합물의 GI50 값은 각각 0.02 μM 및 0.03 μM 로, 양성 대조군으로 사용한 이마티닙에 비해 각각 13배 및 8.9배 높은 저해 효과를 나타냈으며, 닐로티닙에 비해서는 각각 4배 및 2.7배 높은 저해 효과를 나타내었다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 800.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100 ㎎을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 ㎎, Na2HPO4·12H2O 26 ㎎ 및 증류수 2974 ㎎를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112020143352981-pat00083

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -NH-; 또는 -C(O)- 이며;
    상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; F 및 Cl로부터 선택된 할로겐 원자; 메틸기; 치환 메틸기; 트리플루오로메틸기; O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C6 헤테로사이클릴기; 또는 O 및 N 중에서 선택된 헤테로원자가 하나 이상 포함된 C3-C6 헤테로아릴기이며,
    상기 치환메틸기는, C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C3-C6 헤테로사이클릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기는 수소; 또는 C1-C3 알킬기;의 치환기를 포함하는, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 X가 -NH-인 경우 Y는 -C(O)-이며,
    상기 X가 -C(O)-인 경우 Y는 -NH-인, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 인다졸 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 1) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 2) 4 N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 3) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드;
    (화합물번호 4) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 5) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 6) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 7) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-4-(4-메틸피페란진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 8) N-(3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)페닐)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (화합물번호 9) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 10) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 11) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 12) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 13) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(3-((4-메틸피페란진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 14) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드;
    (화합물번호 15) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-((4-에틸피페란진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드; 및
    (화합물번호 16) 3-((3-아미노-1H-인다졸-4-일)에티닐)-N-(4-(모르폴리노메틸)-3-(트리플루오로메틸)페닐벤즈아미드.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 2항 및 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 ABL 유전자, T315I 돌연변이 ABL 유전자 및 DDR1 유전자 중 어느 하나 이상을 갖는 암 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 ABL 단백질 카이네이즈, T315I 돌연변이 ABL 단백질 카이네이즈 및 DDR1 단백질 카이네이즈 중 어느 하나 이상의 단백질 카이네이즈 활성을 저해하는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 암은 혈액암, 폐암, 유방암, 위암, 간암, 대장암, 피부암, 자궁암, 뇌암, 후두암, 전립선암, 방광암, 식도암, 갑상선암, 신장암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 혈액암은 만성 골수성 백혈병인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물의 제조방법에 있어서,
    하기 화학식 2로 표시되는 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 상기 화학식 2의 요오드기와 화학식 3의 알카닐 카본 사이의 탄소-탄소 결합 형성 반응이 일어나는 조건에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 인다졸 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법:
    Figure 112020143352981-pat00084

    상기 화학식 1 및 화학식 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 할로겐 원자; C1-C13 알킬기; C3-C10 아릴기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 헤테로아릴기; C3-C10 헤테로사이클릴기이고;,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -NH-; 또는 -C(O)- 이며;
    상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
    상기 C3-C10 아릴기, C3-C10 헤테로아릴기 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
    상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
    상기 C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함한다.
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