HU221633B1

HU221633B1 - Neuroprotektív krománvegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU221633B1
Application number: HU9602100A
Authority: HU
Inventors: Todd W. Butler; Bertrand L. Chenard
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1994-01-31
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 2002-12-28
Also published as: CA2182101C; ZA95692B; IL112415A; RU2126404C1; FI113769B; CO4230161A1; TW449591B; CZ286757B6; EP0741724A1; DK0741724T3; NO963186D0; NO963186L; MY111623A; EG20672A; CN1142825A; CZ225696A3; ATE183184T1; JP2866743B2; JPH09501698A; CA2182101A1

Abstract

A találmány tárgya (3R*,4S*)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-kromán-4,7-diol, enantiomerjei és gyó- gyászatilag elfogadhatósói. A vegyületek hatásos orális gyógyszerek NMDA-blokkoló szerekkelkezelhető betegségek vagy állapotok kezelésére. ŕ

Description

A találmány tárgya neuroprotektív (antiischaemiás és ingerlő aminosavreceptor-blokkoló) (3R*,4S*)-3-[4(fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromán-4,7-diol és ennek enantiomerjei, gyógyászatilag elfogadható sói és eljárás a vegyületek alkalmazására fejtrauma, szél- 5 ütés vagy központi idegrendszeri degenerativ betegségek, mint például Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór és más állapotok kezelésére, amelyeket Nmetil-D-aszparaginsav (NMDA)-receptor blokkolásával lehet enyhiteni. 10

Az ingerlő aminosavak a neurotranszmitterek, azaz az ingeiületátvivők fontos csoportja, melyek közvetítik a központi idegrendszerhez az ingerületátvitelt. A glutaminsav és az aszparaginsav két endogén ligandum, amelyek aktiválják az ingerlő aminosavreceptorokat 15 (EAA). Az (EAA)-receptoroknak két típusa van, az ionotrop és metabotrop receptorok, melyek a jelátvitel módjában különböznek egymástól. Legalább három különböző ionotrop EAA-receptor létezik, amelyeket az egyes típusokat aktiváló szelektív agonista jellemez: 20 NMDA (N-metil-D-aszparaginsav)-, AMPA (2-amino3-(5-metil-3-hidroxi-izoxazol-4-il)-propánsav)- és a 2kaiboxi-4-izopropeml-3-pirrolidin-ecetsav-receptorok.

Az ionotrop EAA-receptorok az ioncsatomákhoz kapcsolódnak, melyek átengedik a nátriumot (permeábilis) 25 és az NMDA-receptorok esetében a kalciumot.

A metabotrop receptorok, amelyek egy membránnal kapcsolatos G-proteinnel kapcsolódnak a foszfoinozitid-hidrolízishez, kvizkvalinsawal, iboténsawal és (lS,3R)-l-amino-ciklopentán 1,3-dikarbonsawal akti- 30 válhatok.

Az NMDA-receptor számos kötődési helyből álló makromolekuláris komplex, amely helyek egy kaput jelentenek az ioncsatoma számára, amely átereszti a nátrium- és kalciumionokat (permeábilis). Hansen és 35 Krogsgaard-Larsen, Med. Rés. Rév., 10, 55-94 (1990). Vannak kötődési helyek a glutaminsavra, glicinre és poliaminokra, és van egy hely az ioncsatornán belül, ahol vegyületek, például fenciklidin (PCP) fejtik ki antagonista hatásukat. 40

A kompetitív NMDA-antagonisták olyan vegyületek, amelyek gátolják az NMDA-receptort azzal, hogy glutamátkötődési hellyel lépnek kapcsolatba. A vegyület azon képességét, hogy konkurens reakcióban megkösse az NMDA-glutamát-receptort, radioligandum- 45 kötődési kísérlettel lehet meghatározni. Lásd Murphy és társai British J. Pharmacol. 95,932-938 (1988). Az antagonistákat az agonistáktól patkány kortikális (kéreg) szelet kísérlettel lehet megkülönböztetni. Lásd Harrison és Simmonds, British J. Pharmacol., 84,381-391 50 (1984). Kompetitív NMDA-antagonistákhoz tartoznak a D-2-amino-5-foszfon-pentánsav (D-AP5) és a D-2amino-7-foszfon-heptánsav, Schoepp és társai, J. Neur. Transm., 85,131-143 (1991).

Az NMDA-receptorokon található neurotransz- 55 misszió-antagonisták hasznos gyógyszerek neurológiai rendellenességek kezelésére. A 4,902,695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan kompetitív NMDA-antagonistákra vonatkozik, amelyeket olyan neurológiai rendellenességek kezelésére használha- 60 tünk, mint amilyenek az epilepszia, szélütés, szorongás, agyi ischaemia, izomgörcsök és neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-kór és Hungtington-kór.

A 4,968,878 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás pedig egy másik kompetitív NMDA-receptor-antagonista sorozatra vonatkozik, amelyeket hasonló neurológiai és neurodegeneratív rendellenességek kezelésére lehet használni. Az 5,192,751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig emlősök inkontintenciájának kezelési eljárását hják le, oly módon, hogy kompetitív NMDA-antagonista hatékony mennyiségét adagolják.

Az NMDA-antagonisták görcsoldó, szorongásoldó, izomrelaxáns és antipszichotikus hatású gyógyszerek (Lehmann, The NMDA Receptor, Drugs of the Future 14, No. 11, 1059° (1989)). Azt is leírták, hogy az NMDA-antagonistákkal hatékonyan lehet migrént kezelni (Can. J. Neurol. Sci. 19 (4), 487°, 1992); továbbá gyógyszerfüggőséget (Science, 251, 85°, 1991); és AIDS-szel kapcsolatos neuropszichiátriai rendellenességeket is (PIPS 11,1°, 1990).

Saját függő 07/916,130 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben, amely megfelel az 1991. január 24-én publikált 0 441,506 A3 számú európai szabadalmi bejelentésnek, A képletű neuro- i protektív vegyületek szerepelnek, ahol A és B együtt/

-CH₂CH₂- csoportot képez vagy A és B külön-külön^ i jelenthet hidrogénatomot; f

X jelentése CH₂ vagy O; J

X^I jelentése hidrogén vagy hidroxilcsoport; j

Z jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vagy J hidroxilcsort; )

Z¹ jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom vágyj l·

1-3 szénatomos alkilcsoport; | n értéke 0 vagy 1; és t m értéke 0 vagy 1-6 közötti egész szám; f valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadha- f tó sói. ’

Az ifenprodil racém, úgynevezett dl-eritro B sztereokémiái képletű vegyület, amely piaci forgalomban lévő hipotenzív szer. A hipotenzív hatás tulajdonság, amelyet számos közeli analóg is mutat; (Carron és társai, 3,509,164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; Carron és társai, Drog Rés., v. 21, pp.

1992-1999 (1971)). Nemrégiben az ifenprodilról kimutatták, hogy antiischaemiás és ingerlő aminosavreceptor-blokkoló hatással is rendelkezik (Gotti és társai, J.

Pharm. Exp. Therap., v. 247, pp. 1211-21 (1988); Carter és társai, loc. cit. pp. 1222-32 (1988)). Lásd továb- f bá a 322,361 számú közzétett európai szabadalmi bejelentést és a 2546166 számú francia szabadalmi leírást. *

A jelen találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek neuroprotektív hatással rendelkeznek, miközben nem mutatnak lényeges, vagy csak kismértékben mutatnak hipotenzív hatást. *

Bizonyos szerkezetileg hasonló l-fenil-3-(4-aril-4- jacil-oxi-piperidino)-l-propanolokról írtak mint hasznos E analgetikumokról a 3,294,804 számú amerikai egyesült ;

államokbeli szabadalmi leírásban; és az l-[4-(amino- és F hidroxi-alkil)-fenil]-2-(4-hidroxi-4-tolil-piperazino)-l 2

HU 221 633 Bl alkanolok és alkanonok analgetikus, antihipertenzív, pszichotrop vagy gyulladásgátló hatást mutatnak; Japan Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) és 53-59,675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).

A találmány (I) képletű neuroprotektív kromanolvegyületekre vonatkozik, melyek kivételes orális hatást mutatnak. Idetartoznak az (I) képletű vegyület optikailag aktív izomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói is.

A találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozókat tartalmazó gyógyászati készítményekre is.

A találmány szerint NMDA-receptor-helyeket gátolunk emlősökben, amelyeknél ilyen blokkolásra szükség van, oly módon, hogy hatékony mennyiségben adagoljuk az emlősöknek az (I) képletó vegyületet.

A találmány szerint továbbá az (I) képletó vegyület hatékony mennyiségének adagolásával kezelhető emlősök olyan betegsége vagy állapota, amely NMDA-receptor-helyek blokkolásával kezelhető. Ilyen kezelésre érzékeny betegség vagy állapot lehet a fejtrauma, a gerincoszlop-trauma, a szélütés és multiinfarktusdemencia.

További betegségek vagy állapotok, melyek az (I) képletó vegyülettel kezelhetők: az Alzheimer-kór, Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia és amitrop laterális szklerózis.

Az (I) képletű vegyülettel kezelhetők még a fájdalom az AIDS-demencia, pszichotikus állapotok, gyógyszerfüggőség, migrén, hipoglikémia és szorongásos állapotok.

További kezelhető betegség vagy állapot az inkontinencia. Ezenkívül megemlíthető még, hogy az (I) képletű vegyülettel a központi idegrendszeri sebészetből, a nyitott szívsebészetből származó ischaemiás esemény is kezelhető, továbbá bármilyen olyan procedúra, amikor a szív-ér rendszer működéséről van szó.

Az (I) képletű neuroprotektív kromanolokat könnyen előállíthatjuk a 07/916,130 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.

A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy védett 7-hidroxi-kromanont, például 7-benziloxi-kromanont brómmal reagáltatunk inért oldószerben, és így kapjuk a 7-benzü-oxi-3,3-dibróm-kromenont. Ezután a dibrómvegyületet 2 mólekvivalens 4-(4fhior-feml)-4-hidroxi-piperidmnel reagáltatjuk és így 7-benzil-oxi-3-[4-(fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-lil-]-kromenont kapunk. A reakciót rendszerint bázis jelenlétében, mégpedig rendszerint tercier aminban hajthatjuk végre inért oldószerben, például etanolban vagy acetonitrilben. Kívánt esetben a reakciót legfeljebb 1 mólekvivalens jodidsóval katalizálhatjuk. A hőmérséklet nem kritikus, de ne legyen olyan magas, hogy nemkívánatos bomlási reakciók következzenek be. Általában a szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő tartomány kielégítő.

A kromenont, melyet fent leírt módon állítunk elő, kromanollá redukálhatjuk ismert hidrid redukálószerekkel, például nátrium-bór-hidriddel inért oldószerben, például metanolban vagy etanolban, általában szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten.

Végső lépésben a védőcsoportot, például benziloxi-csoportot ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel lehasíthatjuk, igy kapjuk az (I) képletű vegyületet, melyet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakíthatunk.

A gyógyászatilag elfogadható sók a szokásos savaddíciós és kationsók. Ily módon az (I) képletű vegyület bázikus amincsoportot tartalmaz és így sókat tud képezni. Ilyen sók lehetnek például a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, para-toluolszulfonsavval, ecetsavval, glukonsawal, bórkősavval, maleinsawal és borostyánkősavval képezett sók. Ezeket általában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (I) általános képletó vegyületet legalább 1 mólekvivalens savval megfelelő oldószerben reagáltatunk. Az (I) képletű vegyületek fenolos hidroxilcsoportot tartalmaznak és ezért kationos sókat képezhetnek, például nátrium-, káliumsót. A gyógyászatilag elfogadható sók ezekre is kiterjednek. Ezeket is ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy (I) képletó fenolos vegyületet 1 mólekvivalens nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk megfelelő oldószerben.

Az (I) képletó vegyületek 2 aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ez 2 racemátnak és 4 optikailag aktív vegyületnek felel meg. A racemátok egyike a fent megadott cisz-izomer és a másik a transz-izomer. A talál-’ mányban előnyös a cisz-izomer. A racemátok mindegyikét rezolválhatjuk egy enantiomerpárra diasztereo* mer savaddíciós sókon keresztül optikailag aktív sav segítségével. Másik módszer szerint a racém alkoholt alakítjuk a megfelelő diasztereomer-észterekké vagy metánokká optikailag aktív savval vagy izocianáttal. Az ilyen kovalens kötésű származékok számos elválasztási módszerrel választhatók külön, például kromatográfiásan vagy átkristályosítással. A diasztereomer-észtereket alkoholból és optikailag aktív savból ismert módszerrel állíthatjuk elő, általában sav aktiválásával, például savkloridból, vegyes anhidridből klór-hangyasavalkil-észterrel, vagy egy dehidráló kondenzálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel. Amint a kapott diasztereomer-észtereket elválasztjuk például kromatográfiás módszerrel, ismert módon hidiolizálhatók, például vizes savval vagy vizes bázissal, és igy kapjuk az enantiomer optikailag aktív (I) képletű alkoholt. Előnyös találmány szerinti vegyületek a (±)-cisz- és (+)cisz-izomerek. Különösen előnyös a (+)-(3R,4S)-3-[4(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-kromán-4,7diol-tartarát-etanolát-hidrát.

A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez kívánt kiindulási anyagok és reagensek könnyen hozzáférhetők vagy a kereskedelemben, vagy irodalmi módszerekkel vagy az alábbi példákban leírt módszerekkel. Az (I) képletó vegyületek szelektív neuroprotektív hatást mutatnak antiischaemiás hatásuk és azon képességük alapján, hogy blokkolják az ingerlő aminosavreceptorokat, miközben egyidejűleg csökkentett vagy egyáltalán semmilyen hipotenziv hatást nem mutatnak. A talál3

HU 221 633 Bl mány szerinti vegyületek antiischaemiás hatását már korábban részletezett módszerek egyikével vagy többel határozhatjuk meg, ezek Gotti és társai és Carter és társai fent idézett módszerei, vagy hasonló módon. A találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy biok- 5 kolják az ingerlő aminosavreceptorokat, úgy lehet kimutatni, hogy kimutatjuk az N-metil-D-aszparaginsav (NMDA) által előidézett cGMP-növekedés blokkolását neonatális patkánykisagyban, az alábbi módszer segítségével. 8-14 napos Wistar-patkányok kisagyát gyorsan 10 kivágjuk és 4 °C-os Krebs/hidrogén-karbonát pufferbe helyezzük, melynek pH-értéke 7,4, majd felaprítjuk 0,5 mm χ 0,5 mm-es darabokra Mcllvain szövetaprítóval (The Nickle Laboratory Engineering Col, Gomshall, Surrey, England). A kapott kisagydarabokat 15 100 ml 37 °C-os Krebs/hidrogén-karbonát pufféiba helyezzük, melyet folyamatosan egyensúlyozunk oxigén és szén-dioxid 95:5 arányú elegyével. A kisagydarabokat 90 percig inkubáljuk, miközben a puffért háromszor változtatjuk. A puffért ezután dekantáljuk, a szőve- 20 tét 1 percig 3200 percenkénti fordulat mellett centrifugáljuk, és a szövetet 20 ml Krebs/hidrogén-karbonát pufferban újra szuszpendáljuk. Ezután kb. 2 mg-os 250 μΐ-es aliquotokat távolítunk el, és 1,5 ml-es mikrofuga csövekbe helyezzük. Ezekhez adunk 10 μΐ 25 vizsgált vegyületet egy törzsoldatból, majd 10 perces inkubációs periódus után a reakció megkezdésére hozzáadunk 10 μΐ 2,5 mmol NMDA-oldatot. Az NMDA végső koncentrációja 100 pmol. A kontrolihoz nem adunk NMDA-t A kémcsöveket 1 percig inkubáljuk 37 °C-on 30 egy rázott vízfürdőn, majd 750 μΐ 50 mmol Tris-Cl-t, mmol EDTA-oldatot adunk hozzá a reakció leállítására. A kémcsöveket azonnal forró vízfürdőbe helyezzük 5 percre. Az egyes kémcsövek tartalmát ezután 15 mpig ultrahangos kezelésnek tesszük ki egy próbaszoni- 35 kátor alkalmazásával, melynek teljesítményszintjét 3ra állítottuk be. 10 μΐ-t eltávolítunk és a proteint Lowry módszere szerint határozzuk meg (Anal. Biochem.

100: 201-220 (1979)). Ezután a kémcsöveket 5 percig 10 000 χ g mellett centrifugáljuk, 100 μΐ felülúszót eltá- 40 volítunk és a ciklusos GMP (cGMP) szintjét egy New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP kísérlet alkalmazásával állapítjuk meg a szállító cég módszere szerint. Az adatokat 1 mg protein által generált pmol cGMP-ben határozzuk meg. A nemkívánatos hipoten- 45 zív hatást is ismert módon határozzuk meg, például Carron és társai fent idézett módszerei szerint.

A neuroprotektív hatás kiértékelésének másik előnyös módszerét Ismail A. Shalaby és társai írták le [(J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 50 (1992)]. A módszer leírása az alábbiakban következik.

Sejtkultúra napos patkánymagzat (CD, Charles River Breeding Laboratories, Iné., Wilmington, MA) hipokampális sejtjeit PRIMARIA tenyészlemezeken tenyésztjük 55 (Falcon COI., Lincoln park, NJ) 2-3 hétig a tenyészközeget tartalmazó szérumban (minimális esszenciális közeg nem esszenciális aminosavakkal, amely 2 mmol glutamint, 21 mmol glükózt, egyenként 5000 egység penicillint/streptomicint, 1-7 napos 10%-os magzati mar- 60 haszérumot és 1-21 napos 10%-os lószérumot (Choi és társai, 1987) tartalmaz. A sejteket vagy 96 üregű mikrotiterű lemezekre helyeztük 80000 sejt/üreg sűrűséggel, vagy 24 üregű sejtlemezekre 250 000 sejt/üreg sűrűséggel. A tenyészeteket 37 °C-on növesztettük 5% széndioxid- és 95% levegőtartalmú nedvesített szén-dioxid szövettenyészet-inkubátorban. A nem neuronális sejtek szaporodását úgy szabályozzuk, hogy hozzáadunk pmol uridint és 20 pmol 5-fluor-2-dezoxi-uridint (Sigma Chemical Col, St. Louis, MO) a tenyésztés 6. napjától a 8. napjáig (Martin és társai, 1990). A tenyészközegeket minden 2-3. napban frissel cseréljük fel.

Glutamáttoxicitás

A kultúrákat megvizsgáltuk glutamáttoxicitásra a kezdeti lemezeléstől számított 2-3. hét után. A tenyészközegeket eltávolítjuk és a kultúrákat kétszer öblítjük CSS-sel (Choi és társai, 1987) millimólban: nátriumklorid 120, kálium-klorid 5,4, magnézium-klorid 0,8, kalcium-klorid 1,8, glükóz 15, és 4-(2-hidroxi-etil)- 1-piperazin-etánszulfonsavval 25 mmol mennyiségben, pH=7,4. Ezután a tenyészeteket 15 percig 37 °C-on különböző glutamátkoncentrátumokkal kezeljük. Ezúton az inkubálás után a tenyészeteket 3-szor öblítjük glutamátmentes CSS-sel és kétszer szérum nélküli friss táptalajjal. A tenyészeteket ezután 20-24 óra hosszat inku- j báljuk egy szérummentes táptalajban. A gyógyszereket? { perccel a glutamát hozzáadása előtt és 15 percig alattam j adjuk hozzá. Bizonyos kísérletekben a glutamátos keze- í lés után különböző időpontokban adjuk hozzá a gyógy- · I szereket, valamint a következő 20-24 óra alatt. f

A sejtek életképességét rutinmódszerrel vizsgáljuk | meg 20-24 órával az excitotoxin-kezelés után, oly mó-· · dón, hogy métjük a citoszolenzim LDH-hatását (Koh 1 és Choi, 1987, Wroblewski és LaDue, 1955). Az LDH- | hatost a mikrotiterű lemezek 96 üregének mindegyiké- | bői származó táptalajból határozzuk meg. Egy 50 μΐ-es | táptalajmintát hozzáadunk egyenlő térfogatú nátrium- r foszfát-pufferhez (0,1 M, pH 7,4), amely 1,31 mmol * nátrium-piruvátot és 2,9 mmol NADH-t tartalmaz. Az össz-reakcióelegy 340 nm abszorbanciáját a 96 üreg mindegyikére 5 mp-től 2 percenkénti időtartamig követjük nyomon automatizált spektrofotometrikus mikrotiterű lemezleolvasón (molekuláris készülékek, Menlo

Park, CA). Az abszorbancia mértékét automatikusan számítjuk ki egy IBM SOFTmax program segítségével (1,01-es verzió, molekuláris készülékek) és ezt használjuk az LDH-aktivitos indexeként.

A neuron-életképesség morfológiai kiértékelését fáziskontraszt-mikroszkóppal határozzuk meg. A 96 üre- l gű tenyészlemezek nem engedik meg a jó fáziskontraszt-leképezést, így ebből erre a célra 24 üregű lemezeken tenyésztett sejteket használunk. Kvantitative véve, mindkét lemeztenyészet egyformán érzékeny a glutamáttoxicitásra és 2-3-szoros növekedést mutattak

LDH-hatásban 24 órával azután, hogy 0,1-1,0 mmol glutamáttal kezeltük. |

Reagensek |

DTG-t Aldrich Chemical Companytól vásároltunk { (Milwaukee, WI), a haloperidolt a Research Biochemi- p cals Inc-től (Natick, MA). Spermint a Sigma Chemical

HU 221 633 Bl

Co-tól (St. Louis, MO) szereztünk be. A ló- és magzati marhaszérumot Hyclone (Logan, UT>tól vásároltuk.

A táptalajt, a glutamint és a penicillin/streptomicint a Gibco Co-tól szereztük be (Grand Island, NY).

Adatanalízis 5

A neurotoxicitást a táptalajban jelenlévő LDH-hatás mérésével fejezzük ki 20-24 órával a glutamátos kezelés után. A kezdeti kísérleteink igazolták azokat a jelentéseket, melyek szerint a megnövekedett LDH-aktivitás a táptalajban megfelel a neuronok destrukciójának 10 és degenerálódásának (Koh és Choi, 1987). Minthogy a különböző tenyészetekből származó aktuális LDH-szintek különbözőek, az adatokat rutinszerűen ugyanazon tenyészlemez pufferrel kezelt testvérüregeihez viszonyítva fejeztük ki. Ahhoz, hogy az LDH-hatás indexét 15 megkapjuk a glutamátból és a gyógyszerrel kezelt tenyészetekből, a kontrolltenyészetekből kapott LDHértékeket kivonjuk a kezelt csoportok megfelelő értékeiből. A gyógyszeres kezeléses adatokat az LDH %-os növekedésében fejeztük ki, amely növekedést minden 20 kísérletben 1 mmol glutamáttal vagy NMDA-val értünk el. Az NMDA-antagonisták azon koncentrációit, amelyek ahhoz szükségesek, hogy az excitotoxinok (ICjq) által előidézett LDH-növekedés 50%-át megfordítsuk, log-probit analízissel számítottuk ki 3 egymás- 25 tói független kísérlet egyesített eredményeiből. A különböző kezelési csoportokat a 2 farkú t-teszt segítségével hasonlítottuk össze.

Az ilyen szelektív neuroprotektív antiischaemiás és ingerlőaminosav-blokkoló hatások mutatják a jelen ta- 30 lálmány szerinti vegyületek értékes tulajdonságát a degenerativ CNS központi idegrendszeri rendellenességek kezelésében; ilyen rendellenességek, például a szélütés, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, valamint a Huntington-kór; anélkül, hogy a vérnyomás csökkenő- 35 se egyidejűleg lényegesen bekövetkezne. Az ilyen betegségek szisztemikus kezelésében az (I) képletű vegyületek neuroprotektív mennyisége szükséges, a dózis rendszerint 0,02-10 mg/kg/nap (egy átlagos 50 kg-os ember esetében 1-500 mg/nap) egyszerű vagy osztott 40 dózisban, az adagolás módjától függetlenül. Természetesen, a használt pontos vegyülettől és a betegség természetétől függően az orvos a fent megadott dózistartományon kívül is megadhat dózist. Általában előnyös az orális adagolásmód, ha azonban a páciens nem képes 45 nyelni vagy az orális felszívódás más szempontból nem megfelelő, akkor előnyös a parenterális adagolási mód (im., iv.) vagy a topikális adagolás.

A találmány szerinti vegyületeket általában legalább egy (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készít- 50 mények formájában adagoljuk, melyek még gyógyászatilag elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaznak.

Az ilyen készítményeket általában ismert módon állítjuk elő, szilárd vagy folyékony oldószer vagy hígító alkalmazásával a kívánt adagolási módnak megfelelően: 55 orális adagolásnál tablettát, kemény vagy lágy zselatinkapszulát, szuszpenziót, granulátumokat, port használunk, a parenterális adagolásnál előnyös az injektálható oldat vagy szuszpenzió, a topikális adagolás esetében előnyös az oldat, a lotion, a kenőcs és a kenet stb. 60

Az orális adagolás az előnyös, és az orális biohozzáférhetőség fontos paraméter azon vegyületek kiválasztásában, amelyek különösen hasznosak mint NMDA-antagonisták. Az orális bio-hozzáférhetőséget Schmidt és Bubser módszerével lehet kiértékelni (Pharmacol. Biochem Behavior, 1989, 32,621). Ez a módszer a tesztvegyület orális dózisának azon képességét méri, amellyel a haloperidollal előidézett katalepsziát meg lehet fordítani.

Hím nemű Sprague-Dawley-patkányoknak (Interfauna, Tutiingen, F. R. G.) 0,5 mg/kg haloperidolt adunk intraperitoneális (IP) injekcióval (injektálható oldat ampullákból, Jansen, Neuss, F. R.G.) és igy a katalepsziának mérsékelt fokát idézzük elő. Egyidejűleg orálisan adagolunk egy (I) képletű vegyületet inért hordozóban vagy az inért hordozót. Az orális adagolásra szóló oldatot ágy állítjuk elő, hogy a vegyületet egy 0,3%-os vizes borkősavban feloldjuk. Szilárd borkősavat adunk a pH 3,5-re állítására. A kezelés után 30 perccel minden állatban megmérjük a katalepszia fokát. Három fajta tesztet hajthatunk végre a következő sorrendben:

1. Mindkét elülső lábát a felület feletti 9 cm-re egy horizontális rúdra helyezzük.

2. Az egyik elülső lábát 3 cm magas pódiumra helyezzük.

3. Vertikális drótrácsra függesztjük

Azt az időt mérjük, amely eltelik az elülső lábak el- * helyezése és az egyik elülső láb első megmozdulása között (lecsökkent látencia) (legfeljebb 180 mp-ig). í

A csoportok közötti különbségeket 2 farkú F

Mann-Whitney U-teszttel analizáljuk. Ha a p értéke f <0,05, akkor ez szignifikáns különbséget mutat a cső- I portok között. |

Váratlanul azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület lényegesen hatásosabb orális dózisban, mint más, a· 07/916,130 USA alapszámú leírásban leírt vegyületek

A jelen találmány további részleteit a következő, nem korlátozó jellegű példákban közöljük.

Rerefenciapéldák és példák

Valamennyi vízmentes reakciót nitrogénáramban végeztünk, hogy így is a maximális termelést érjük el. Az oldószereket és higitószereket egyaránt standard publikált eljárások szerint szárítjuk, vagy pedig előre szárított formában vásároljuk. A reakcióelegyeket vagy mágneses keverővei vagy mechanikusan keveijük Az NMRszinképeket 250 vagy 300 MHz-nél regisztráljuk és ppm-ben adjuk meg. Az NMR-oldószer CDC1₃, hacsak másképp meg nem adjuk. Az IR-spektrumokat cm-¹ben adjuk meg, általában csak az erős jeleket tüntetjük fel. A következő rövidítéseket használjuk: DMF=dimetil-formamid, THF=tetrahidrofurán, HRMS=nagy felbontású tömegspektrum.

1. referenciapélda

7-Benzil-oxi-kromanon

10,0 g, 61 mmol 7-hidroxi-kromanon, 7,6 ml, 64 mmol benzil-bromid és 16,5 g, 120 mmol káliumkarbonát 250 ml acetonnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat enyhén melegítjük. Az ele5

HU 221 633 Bl gyet lehűtjük, celiten keresztül leszűqük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk, kalciumszulfát felett szárítjuk, bepárolva cserszínű szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk, 12,63 g, 81% 7-benzil-oxi-kromanont kapunk cserszínű kristályok formájában, olvadáspont: 99-102 °C; NMR 5 7,85 (d, J=9 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 5H), 6,66 (dd, J=2,4, 9 Hz, 1H), 6,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,52 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,5 Hz, 2H).

Analízis a C₁₆H_l4O₃ képlet alapján:

Számított: C, 75,58; H, 5,55.

Talált: C, 75,44; H,5,58.

2. referenciapélda

7-Benzil-oxi-3,3-dibróm-kromanon

12,63 g, 49,7 mmol 7-benzil-oxi-kromanon 200 ml szén-tetrakloriddal és 100 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 5,38 ml, 104,4 mmol bróm 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát adjuk 20 perc alatt. A világospiros oldatot még 10 percig keverjük, majd a reakcióelegyből a hidrogén-bromidot 15 perc alatt nitrogénárammal eltávolítjuk. A szerves oldatot vizes nátrium-hidrogén-szulfittal, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A kapott olaj lassan szilárdul meg, etanolból átkristályosítva 15,73 g, 76% 7-benzrl-oxi-3,3-dibróm-kromanont kapunk rózsaszín kristályok formájában, olvadáspont: 89-90 °C; NMR δ 7,96 (d, J=9 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 5H), 6,79 (dd, J=2,4, 9 Hz, 1H), 6,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,71 (s, 2H).

Analízis a C₁₆H₁₂Br₂O₃ képlet alapján:

Számított: C,46,64; H,2,94.

Talált: C, 46,62; H,2,96.

1. példa (3R*,4S*)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidinl-il]-kromán-4,7-diol

54,7 g, 133 mmol 7-benzil-oxi-3,3-dibróm-kromanon, 52 g, 266 mmol 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 38 ml, 270 mmol trietil-amin 2,5 1 acetonitrillel készített elegyét 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett sárga csapadékot összegyűjtjük, vízzel és éterrel jól átmossuk, majd levegőn szárítjuk. 55,4 g, 93% 7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxipiperidin-l-il]-kromanont kapunk, amely további tisztítás nélkül használható fel. Etanol és tetrahidrofurán elegyéből átkristályosítva a kapott minta 220-221 °C-on olvad. NMR-DMSO_d6 δ 7,99 (d, J=9 Hz, 2H), 7,56-7,40 (m, 8H), 7,18-7,08 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 5,06 (s, 1H), 3,60 (széles s, 1H), 3,55-3,35 (m, 1H, az NMR-oldószer részben eltakarja), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,71 (széles t, J=13,7 Hz, 2H).

Analízis a C₂₇H₂₄FNO₄ képlet alapján:

Számított: C, 72,80; H,5,43; N, 3,14.

Talált: C, 72,83; H,5,82; N,2,82.

8,24 g, 18,5 mmol 7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromenon 400 ml etanollal és 600 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához

7,0 g, 185 mmol nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet egész éjjel keverjük, majd hozzáadunk további 7,0 g nátrium-bór-hidridet és a reakcióelegyet 3 napig keverjük. Vizet adunk hozzá, az oldószert csökkentett nyomáson 45 °C-on eltávolítjuk, a keletkező szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel és utána éterrel mossuk. A szilárd anyagot vákuumban egész éjjel tovább szárítjuk, 5,01 g 60% (3R*,4S*)-7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromán-4-olt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. Etil-acetát és kloroform elegyéből átkristályosítva a minta 194-195 °C-on olvad; NMR δ 7,56-7,30 (m, 8H), 7,06 (hosszú tartomány kondenzálva t, J=8,7 Hz, 2H) 6,63 (dd, J=2,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=3,5, 10,4 Hz, 1H), 4,13 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,82 (széles, 1H), 3,11 (széles d, J=ll,2 Hz, 1H), 2,92-2,71 (m, 4H), 2,21-2,06 (tn, 2H), 1,87-1,73 (tn, 2H), 1,54 (s, 1H).

Analízis a C₂₇H2gFNO₄ képlet alapján:

Számított: C, 72,14; H,6,28; N,3,12.

Talált: C, 72,15; H,6,21; N,3,12.

0,80 g, 1,78 mmol (3R*,4S*)-7-benzil-oxi-3-[4-4(fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-kromán-4-ol, 0,16 g, 10%-os palládium-csontszén és 40 ml metanol, valamint 0,8 ml ecetsav elegyét 8 óra hosszat hidrogénezzük 48,5 psi kiindulási nyomáson. A reakcióelegyet celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, at maradékot intenziven elkeverjük éterrel és telitett vizes· nátrium-hidrogén-karbonáttal 1 óra hosszat, majd a szilárd terméket leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. Etanolból átkristályosítva 0,35 g, 54% (3R*,4S*)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidinl-il]-kromán-4,7-diolt kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspont: 159-160 °C; NMR-DMSOje δ 7,55-7,47 (m, 2H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 6,15 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,10-4,50 (széles m s-sel 4,63-nál, 3H), 4,23 (dd, J=2,8, 10,3 Hz, 1H), 4,04 (t, J=10,5 Hz, 1H), 299 (széles d, J=10,8 Hz, 1H), 2,86 (széles d, J=10,7 Hz, 1H), 2,73-2,50 (m, 3H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,58 (széles d, J= 13 Hz, 2H).

Analízis a C₂₀H₂₂FNO₄.0,25 H₂O képlet alapján:

Számított: C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85.

Talált: C, 66,22; H, 6,58; N,3,46.

2. példa (3R,4S)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-lil]-kromán-4,7-diol(+)-enantiomerje

15,22 g, 33,86 mmol (3R*,4S*)-7-benzil-oxi-3-[4(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-kromán-4-ol, 14,65 g, 68,06 mmol N-terc-butoxi-karbonil-L-prolin, 4,18 g, 34,21 mmol 4-dimetil-amino-piridin és 13,10 g, 68,3 mmol l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid metilén-kloriddal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat enyhén melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Sárga habot kapunk. Hozzáadunk 200 ml izopro6

HU 221 633 Β1 pil-étert az elegyhez, majd röviden forráspontig melegítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni és egész éjjel keveijük. Az oldhatatlan anyagot elkülönítjük, izopropil-éteirel öblítjük. A kapott 9,62 g anyagot etil-acetátból átkristályosítva 6,43 g, 29% 5 (3R*,4S*)-7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxipiperidin-l-il]-kromán-4-ol N-terc-butoxi-karbonil-Lprolin észterének (+)-enantiomeijét kapjuk, amely 200-200,5 °C-on olvad. [a]_D=+ 100,0°, C=0,345 (metanol). 10

Analízis a C₃₇H₄₃FN₂O₇ képlet alapján:

Számított: C, 68,72; H,6,70; N,4,33.

Talált: C, 68,36; H,6,78; N,4,57.

Megjegyezzük, hogy az izopropil-éter-szűrlet tartalmazta a diasztereomer N-terc-butoxi-karbonil-L-pro- 15 lin-észter-terméket, amelyet a megfelelő (-) cím szerinti vegyület előállítására lehet használni.

0,262 g, 0,405 mmol fenti reakcióterméket hozzáadunk 0,020 g, 0,527 mmol lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránnal készített 0 °C-os szuszpen- 20 ziójához. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 10 percig keveijük. Az elegyet nátrium-szulfát-dekahidráttal befagyasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, celiten keresztül leszűijük. A szűrletet bepárolva fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet éter és hexán ele- 25 gyével eldörzsölünk. 0,154 g, 85% (3R,4S)-7-benziloxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]kromán-4-ol (+)-enantiomeqét kapjuk, olvadáspont: 178-178,5 °C; [a]_D=+75,4° C=O,3O5 (metanol); NMR δ 7,51-7,30 (m, 8H), 7,06 (t, J=8,7 Hz, 2H), 30 6,63 (dd, J=2,4, 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,3 Hz, 1H),

5,04 (s, 2H), 4,77 (d, J=3 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=3,3,

10,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,83 (a, 1H),

3,11 (széles d, J-11,1 Hz, 1H), 2,91-2,72 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,56 (s, 1H); 35 «C-NMR δ 163,59, 160,05, 154,95, 143,73, 136,84, 131,84, 128,58, 127,96, 127,42, 126,33, 126,22, 115,33, 115,26, 115,05, 108,91, 101,97, 77,22, 70,68, 70,03,62,46,61,76,60,71,47,05,45,09, 38,63.

Analízis a C₂₇H_2gFNO₄ képlet alapján: 40

Számított: C, 72,14; H,6,28; N, 3,12.

Talált: C, 71,75; H,6,45; N,3,12.

1,29 g, 2,87 mmol fenti reakciótermék és 0,27 g 10%-os palládium-csontszén 65 ml metanollal és 1,3 ml ecetsavval készített elegyét 50 psi kiindulási nyo- 45 máson hidrogénezzük 7,25 óra hosszat. Az elegyet celiten keresztül leszűijük és hepárolva olajat kapunk. A telített 150 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonátot és az 50 ml étert hozzáadjuk az olajhoz és ezt az elegyet 15 percig intenzíven keveijük. A keletkező fehér, szi- 50 lárd anyagot elkülönítjük, levegőn szárítjuk és 0,83 g, % (3R,4S)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidinl-il]-kromán-4,7-diol (+)-enantiomeijét kapjuk, olvadáspont: 165-166 °C; [a]_D=+85,6° c=0,430 (metanol); NMR-DMSO_d6 δ 9,38 (széles s, 1H), 7,54-7,50 55 (m, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H),

6,32 (dd, J=2,4, 8,3 Hz, 1H), 6,16 (d, J=2,3 Hz, 1H),

4,88 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,23 (dd, J=2,5,

10,1 Hz, 1H), 4,05 (t, J=10,6 Hz, 1H), 3,00 (széles d, J=10,3 Hz, 1H), 2,87 (széles D, J=10,3 Hz, 1H), 2,67 60 (q, J=ll,2 Hz, 2H), 2,54-2,49 (m, 1H), 1,94 (széles t,

J=ll,0 Hz, 2H), 1,59 (széles d, J=13 Hz, 2H);

¹³C-NMR-DMSO_d6 δ 162,41, 159,21, 158,17,

154,58, 146,42, 131,79, 126,88, 126,78, 115,92,

114,52, 114,24, 108,12, 101,83, 69,47, 62,74, 61,45,

46,21,45,82,38,37,38,28.

Analízis a C₂₀H₂₂FNO₄.0,25 H₂O képlet alapján:

Számított: C, 66,01; H, 6,23; N, 3,85.

Talált: C, 66,05; H,6,39; N,3,84.

3. példa (4R*. 3S*)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidinl-il]-kromán-4,7-diol (-)-enantiomerje

A 2. példa szerinti eljárással kapjuk a cím szerinti terméket N-terc-butoxi-karbonil-D-prolin rezolválószer alkalmazásával. Az így kapott intermediereket és cím szerinti terméket a következő fizikai állandók jellemzik:

A (4R,3S)-7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromán-4-ol N-terc-butoxi-karbonil-D-prolinjának (-)-enantiomeije: olvadáspont:

199-199,5 °C; [a]_D=-92,5° c=0,320 (metanol).

Analízis a C₃₇H₄₃N₂O₇ képlet alapján:

Számított: C, 68,71; H,6,70; N,4,33.

Talált: C, 68,37; H,6,84; N,4,34. f

A (4R,3S)-7-benzil-oxi-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidⁱroxi-piperidin-l-il]-kromán-4-ol (-)-enantiomeije: ok j vadáspont: 177-178 °C; [a]_D=-73,0° c=0,330 (méta- f nol). i

Analízis a C₂₇H_2gFNO₄.l,25 H₂O képlet alapján: J

Számított: C, 68,70; H,6,51; N,2,96. |

Talált: C, 68,76; H,6,42; N,3,01. j

A (4R,3S)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin- | l-il]-kromán-4,7-diol (-)-enantiomerje: olvadáspont: I

166,5-167 °C; [a]_D=-84,l° c=0,290 (metanol). |

Analízis a C₂₀H₂₂FNO₄.0,25 H₂O képlet alapján: r

Számított: C, 66,01; H,6,23; N,3,85. ?

Talált: C, 66,22; H,6,27; N,3,96.

A 2. példa szerinti oldódó L-prolin-észtert alternatív módon lítium-alumínium-hidriddel hidrolizáljuk lényegében azonos körülmények között, hogy visszakapjuk a 2. példa szerinti kiindulási anyagot, amely (-)enantiomerben dús. Ezt az anyagot N-terc-butoxi-karbonil-D-prolinnal kezeljük a 2. példa szerinti eljárással és igy kapjuk a cím szerinti terméket.

4. példa (+)-(3R, 4S)-3-[4-(4-Fluor-fenil-4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromán-4,7-diol-tartarát-etanol-hidrát ·

2,11 g, 5,87 mmol (+K3R,4S)-3-[4-(4-fluor-fenil> 4-hidroxi-piperidin-l-il]-kromán-4,7-diol és 0,885 g, í

5,90 mmol bórkősav (Mallinckrodt balra forgató konfigurációval) 20 ml etanollal készített elegyét melegítés közben bepárolva amorf halványsárga szilárd anyagot kapunk, melyet vákuumban egész éjjel szárítva 2,995 g '

100% (+)-(3R,4S)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperi- 1.

din-l-il]-kromán-4,7-diol tartarát-etanolát-hidrátot ka- | púnk, olvadáspont: 85-95 °C; [a]_D=+55,6° c=l,140 ’ (metanol); ³H-NMR-DMSO_d6 δ 7,53 (dd, J=5,6,

8,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,4 Hz,

HU 221 633 Bl

IH), 6,81 (széles, 7H), 6,40 (dd, J=2,2, 8,3 Hz, IH),

6,22 (d, J=2,2 Hz, IH), 4,85 (s, IH), 4,45 (d, J=-8,4 Hz, IH), 4,21-4,13 (m, 3H), 3,44 (q, J=7,0 Hz,

2H), 3,34-3,08 (m, 5H), 2,19 (széles q, J=12,9 Hz,

2H), 1,72 (széles, J=ll,8 Hz, 2H), 1,06 (t, J=7,0 Hz,

3H) ¹³C-NMR-DMSO_d6 δ 174,02, 162,62, 159,41, 158,56,154,24,145,10,131,80,126,87,126,77,114,72, 114,45, 108,80, 101,94, 72,11, 68,55, 61,50, 61,08, 60,35,56,08,46,57,46,09,36,39,36,24,18,57.

Analízis a C₂₍₎H₂₂FNO4.C4H₆O₆.C₂H₆O.H₂O alap- 10 ján:

Számított: C, 54,45; H,6,33; N,2,44.

Talált: C, 54,51; H,6,33; N,2,49.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (3R*,4S*)-3-[4-(fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidinl-il]-kromán-4,7-diol optikai izomerjei és gyógyászatilag elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely racém (3R*,4S*)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-lil]-kromán-4,7-diol.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)(3R*,4S*)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-lil]-kromán-4,7-diol.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (-)5 (4R*,3S*)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-lil]-kromán-4,7-diol.
5. Gyógyszerkészítmény, amely egy, 1. igénypont szerinti neuroprotektiv mennyiségű (I) képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
6. Egy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy 2. igénypont szerinti neuroprotektiv mennyiségű (I) képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
7. Egy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy 3. igénypont szerinti neuroprotektiv mennyiségű (I) képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
8. Egy 5. igénypont szerinti gyógyászati készít20 mény orális alkalmazásra.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)(3R,4S)-3-[4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il]kromán-4,7-diol-tartarát-etanolát-hidrát.