HU221193B1 - Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them - Google Patents
Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU221193B1 HU221193B1 HU9203515A HU351592A HU221193B1 HU 221193 B1 HU221193 B1 HU 221193B1 HU 9203515 A HU9203515 A HU 9203515A HU 351592 A HU351592 A HU 351592A HU 221193 B1 HU221193 B1 HU 221193B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- formula
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical class C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- -1 4-hydroxy-4-tolylpiperazino Chemical group 0.000 description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)C(Br)C)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XIPAOPZLHRIRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1CC(N2)CCC2C1 OQWSLDAPYXRVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 BESQJFHKNJTFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDDPSVBBPCQWAL-JVHMLUBASA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(C)(=O)=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C JDDPSVBBPCQWAL-JVHMLUBASA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=CC=C(C#N)C=C2C=C1 XCOIQAXZQXWZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)CC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LDSGHVTVTQJQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YHYLDEVWYOFIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLSOVOQQJSQXAW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-(4-chlorophenyl)sulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1CC(N2C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)CCC2C1 YLSOVOQQJSQXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNMRUXQMPCLLO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1h-indol-5-yl)propan-1-one Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 OQNMRUXQMPCLLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAEFNXJGLYSUPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-[1-(4-methylphenyl)sulfonylindol-5-yl]propan-1-one Chemical compound C=1C=C2N(S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)C=CC2=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 LAEFNXJGLYSUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)CC1=CC=CC=C1 RSSJZKTVBGLHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1(O)C1=CC=CC=C1 ROZUZZWOTMMUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNACQREEIWUAE-UHFFFAOYSA-N 3-phenylsulfanyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C(N2)CCC2CC1SC1=CC=CC=C1 ZRNACQREEIWUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDUFYOEBPHLLN-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-piperidin-1-ylpropyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class C=1C=C2NC(=O)CC2=CC=1C(O)C(C)N1CCCCC1 MLDUFYOEBPHLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2C(=O)C(Cl)C BLIRANXSRSKGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloropropanoyl)-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C2NC(=O)C(C)C2=C1 SWJASCNDRPNTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-(2-chloropropanoyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)C(Cl)C)=CC2=C1NC(=O)O2 SAAVSPQROINWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1-oxoethyl)-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound ClCC(=O)C1=CC=C2NC(=O)OC2=C1 KOOWFDRPKXUCRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloropropanoyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(C(=O)C(Cl)C)=CC=C21 BMHBBAMXYZRFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESIEXGJEQBHKF-UHFFFAOYSA-N 6-[1-hydroxy-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)ethyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2NC(=O)OC2=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 BESIEXGJEQBHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZWVBYNSJRWTG-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5-[2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)propanoyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1C=2CC(=O)NC=2C(F)=CC=1C(=O)C(C)N(CC1)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 RLZWVBYNSJRWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026456 POU domain, class 3, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710133393 POU domain, class 3, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 QGEFGPVWRJCFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
A találmány tárgya (I) vagy (II) általános képletű racém vagyoptikailag aktív vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik éseljárás a vegyületek előállítására, ahol A jelentése n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1–3, R2 hidrogénatom vagy 1–3szénatomos alkilcsoport, R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagyR3 és R4 együtt etiléncsoportot képez, Y jelentése CH2, Z és Z1egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatomvagy 1–3 szénatomos alkilcsoport. Az (I) és (II) általános képletűvegyületek központi idegrendszerre ható gyógyászati készítményekhatóanyagai. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya (I) vagy (II) általános képletű rácéin vagy optikailag aktív vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik és eljárás a vegyületek előállítására, ahol A jelentése
vagy η o=( n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1-3,
R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez,
Y jelentése CH2,
Z és Z1 egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre ható gyógyászati készítmények hatóanyagai.
HU 221 193 B1
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 221 193 Β1
A találmány tárgya neuroprotektív (antiischémiás és ingerlő aminosav receptorgátló) 5-(l-hidroxi-2-piperidino-propil)-2-(lH, 3H)-indolon analógok, melyeket az (I) és (II) általános képlettel jellemezhetünk, gyógyászatilag elfogadható sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mely vegyületek alkalmasak szélütés, traumatikus agysérülés vagy központi idegrendszer degeneratív betegségei, például Alzheimerkór vagy az Alzheimer-típusú öregkori agylágyulás, Huntington-betegség és a Parkinson-kór kezelésére. A találmány továbbá vonatkozik a fenti vegyületek előállítására.
Az ifenprodil racém úgynevezett dl-eritro vegyület, melyet az (A) képlettel jellemezhetünk, és amely forgalomban van, mint hipotenzív szer, és ezt a hatást számos közeli analóg is mutatja [Carron és társai, 3 509 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és Carron és társai, Drug. Rés., 21, 1992-1999. old., (1971)]. Ismeretes, hogy az ifenprodil antiischémiás és ingerlő aminosav receptor blokkoló hatással is rendelkezik [Gotti és társai, J. Pharm., Exp., Therap., 247, 1222-1232 old. (1988)]. Lásd továbbá a 322 361 számú európai szabadalmi bejelentést és a 2 546 166 számú francia szabadalmi leírást. A találmány célja olyan vegyületek előállítása volt, amelyek neuroprotektív hatást mutatnak és egyidejűleg csökkentett vagy nem lényeges hipotenzív hatással rendelkeznek.
Bizonyos szerkezetileg közeli l-fenil-3-(4-aril-4aciloxi-piperidino)-l-propanolokat, mint hasznos analgetikumokat írtak le a 3 294 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és l-[4(amino- és hidroxialkil)-fenil]-2-(4-hidroxi-4-tolil-piperazino)-l-alkanolokat és alkanonokat leírtak mint analgetikus antihipertenzív, pszichotropikus és gyulladásgátló szereket az 53-02474 számú japán Kokai-ban (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) és 5359675 számú japán Kokai-ban (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671 A).
Nemrégiben a (B) képletű vegyületeket írták le a 351 282 számú európai közzétételi iratban, ahol Z jelentése -CH2-, -C(CH3)2-; -CH=CH-, _(CH2)2-, -(CH2)3-, -NH- vagy -N(CH3)CH2-; R' hidrogénatom vagy alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, naftiloxi-csoport, adott esetben szubsztituált fenilmetil-csoport, bisz(fluoro-4-fenil)-metíl-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-metoxi-csoport, (naft-2il)-metoxi-csoport, adott esetben szubsztituált fenoxi-metil-csoport vagy piridiniloxi-csoport; R4 hidrogénatom; vagy R3 és R4 együtt piperidin- vagy spiro(dihidro-2,3benzofürán-2,4-piperidin-1 -il)-csoportot képez.
Ezek a vegyületek is neuroprotektív típusú hatással rendelkeznek.
A Rigaudi és társai által használt nomenklatúra (IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979-es kiadás, Pergammon Press, New York) a 2-(lH, 3H)-indolonokat oxidoloknak is nevezi.
A jelen találmány (I) és (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületekre vonatkozik, ahol
A jelentése
n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1-3,
R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez,
Y jelentése CH2,
Z és Z1 egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, valamint a találmány kiterjed ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is. Előnyösek azok a vegyületek, ahol R2 hidrogénatom vagy metilcsoport, még előnyösebb a metilcsoport, és ezen vegyületek sztereoizomerjei az oldalláncban lévő 1-hidroxi-propilcsoportban az (a) képlettel jellemezhető, és ez IS*, 2S* vagy az ÍR*, 2R* származékként nevezhető.
A előnyös jelentései a 2-(lH, 3H)-indolont (vagy oxindolt) képező csoport,
vagy a 3,4-dihidro-2-(lH)-kinolont képező csoport,
vagy az indolt képező csoport
vagy a 2(3H)-benzoxazolont képező csoport o—-
A találmány kiterjed továbbá az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is.
Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók kiterjednek például hidrokloridra, hidrobromidra, hidrojo2
HU 221 193 Β1 didra, nitrátra, hidrogén-szulfátra, dihidrogén-foszfátra, mezilátra, maleátra és szukcinátra. Ezen sókat rendszerint úgy állítjuk elő, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyület szabad bázis formáját megfelelő savval, rendszerint 1 mólekvivalens savval reagáltatjuk oldószerben. A sók, melyek nem csapódnak ki közvetlenül, rendszerint az oldószer bepárlásával és/vagy nem oldószer hozzáadásával izolálhatok.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy azokat a vegyületeket, amelyekben aszimmetriás szénatom van, optikailag aktív izomerekké rezolválhatjuk, amelyek egyforma, de fordított módon forgatják a sík polarizált fényt. így például ezeket a vegyületeket hatásosan rezolválhatjuk ffakcionált kristályosítással diasztereomer savaddíciós sóikból kiindulva. Ezt a kristályosítást optikailag aktív savval végezhetjük, melyek példáit az alábbiakban közöljük. Az alkoholokat hatásosan rezolválhatjuk azoknak az észtereknek vagy metánoknak a kromatografálásával vagy frakcionált kristályosításával, amelyeket optikailag aktív savak, illetve optikailag aktív izocianátok reakciójából kapunk. így a jelen találmány nincs korlátozva a vegyületek racém formáira.
Az (I) és (II) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk. A prekurzor ketonokat rendszerint úgy kapjuk, hogy egy megfelelően szubsztituált 2-halo-, 2-alkánszulfonil-oxi- vagy 2-arilszulfonil-oxi-l-alkanon megfelelően szubsztituált formáját nukleofil cserereakciónak vetjük alá, például megfelelően szubsztituált piperidinszármazékkal, például az 1. reakcióvázlat szerint, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, meziloxi- vagy toziloxí-csoport. A reakciót a nukleofil helyettesítési reakciók általános feltételei mellett végezzük, ha a két reagens körülbelül egyformán hozzáférhető, akkor közel ekvivalensarányban alkalmazhatjuk, de ha az egyik reagens könnyebben hozzáférhető, akkor ezt célszerűen feleslegben alkalmazzuk annak érdekében, hogy ezt a bimolekuláris reakciót rövidebb idő leforgása alatt fejezhessük be. A reakciót általában legalább egy mólekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre, bázisként használhatjuk magát a piperidinszármazékot, hogyha könnyen hozzáférhető, de rendszerint egy tercier amint alkalmazunk, amely legalábbis összemérhető báziserősségét tekintve a nukleofil piperidinnel és a reakciót inért oldószerben, például etanolban hajtjuk végre. Kívánt esetben a reakciót maximum egy mólekvivalens vagy ennél több jodidsó, például nátrium-jodid, kálium-jodid hozzáadásával katalizálhatjuk. A hőmérséklet nem döntő, de általában valamivel magasabb hőmérsékleten dolgozunk azért, hogy a reakció teljesen végbemenjen rövid idő alatt, de ez a hőmérséklet nem lehet olyan magas, hogy felesleges bomlásokat eredményezzen. Általában kielégítő az 50-120 °C közötti hőmérséklet és a hőmérséklet rendszerint a reakcióelegy refluxhőmérsékletének felel meg.
Az előző bekezdés szerint az inért oldószer kifejezés bármilyen oldószerre vonatkozik, amely nem hat a kiindulási anyagokra, reagensekre, intermedierekre vagy a termékekre oly mértékben, ami ellenkező irányban befolyásolná a kívánt termékre vonatkozó termelést.
A kapott keton intermediereket a megfelelő alkoholokká alakíthatjuk a szokásos redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel rendszerint feleslegben alkalmazva, protikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban rendszerint 15-45 °C közötti hőmérsékleten.
A jelen találmány szerinti reakcióhoz szükséges kiindulási anyagok és reagensek könnyen hozzáférhetők a kereskedelemben vagy előállíthatok irodalmi módszerrel vagy az alábbi példákban megadott módszerekkel.
Az (I) és (II) képletű vegyületek szelektív neuroprotektív hatással rendelkeznek, ez antiischémiás hatásuknak és az ingerlő aminosav receptor blokkoló hatásuknak következménye, míg egyidejűleg általában csökkentik vagy egyáltalán nem rendelkeznek lényeges hipotenziv hatással. A vegyületek antiischémiás hatását Gotti és társai és Carter és társai fent megadott módszerei egyikével határozzuk meg vagy ezekhez hasonló módszereket alkalmazunk. A vegyületek ingerlő aminosav receptor gátló hatását azzal a képességükkel demonstráljuk, amellyel gátolják a cGMP szintjének megemelkedését a csecsemőkisagyban, melyet az N-metilD-aszparaginsav (NMDA) idéz elő. A következő módszert használjuk: 8-14 napos Wistar-patkányok kisagyát gyorsan kivágjuk és 4 °C-os, 7,4 pH-jú Krebs/hidrogénkarbonát pufferbe helyezzük, majd Mcllvain szövetvágót használva 0,5 mm χ 0,5 mm-es darabokra vágjuk (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). A kapott kisagydarabokat 37 °C-os Krebs/hidrogénkarbonát-puffer 100 ml-es elegyébe helyezzük, amelyet folyamatosan egyensúlyozunk oxigén és szén-dioxid 95:5 arányú elegyével. A kisagydarabokat ily módon 90 percig inkubáljuk háromszori pufferváltás közben. A puffért ezután dekantáljuk, a szövetet egy percig 3200 percenkénti fordulatszámmal centrifugáljuk, majd a szövetet 20 ml Krebs/hidrogén-karbonát-pufferben ismét szuszpendáljuk. Ezután körülbelül 2 mg-os 250 μΐ-es aliquotokat távolítunk el, és 1,5 ml-es mikrofugacsövekbe helyezzük. Ezekbe a csövekbe adunk 10 μΐ tesztvegyületet a törzsoldatból, majd 10 perces inkubációs periódus után a reakció megkezdésére 10 μΐ 2,5 mmólos NMDA-oldatot adagolunk. A végső NMDA-koncentráció 100 pmol. A kontrollokhoz nem adunk NMDA-t. A kémcsöveket 1 percig inkubáljuk 37 °C-on rázás alatti vízfürdőben, majd 750 pl, 50 mml trisz-kloridot és 50 mmol EDTA-oldatot adunk hozzá a reakció befagyasztására. A kémcsöveket azonnal forrásban lévő vízfürdőbe helyezzük 5 percre. Az egyes kémcsövek tartalmát ezután 15 másodpercig ultrahanggal kezeljük, melyet 3 erőszintre beállított ultrahangkészülékkel végzünk. Eltávolítunk 10 μΐ-t és a proteint Lowry, Anal. Biochem. 100: 201-220 (1979) módszerével határozzuk meg. A kémcsöveket ezután 5 percig centrifugáljuk 10000 g mellett és 100 pl felülúszót eltávolítunk és a ciklusos GMP szintjét New England Nuclear cGMP RIA módszerrel határozzuk meg (Boston, Massachusetts). Az adatokat fehérje mg-onként gerjesztett pmol cGMP-ként adjuk meg. A nemkívánatos hipotenziv hatást is ismert módon határozzuk meg, például Carron és társai fent megadott módszere szerint.
HU 221 193 Β1
A szelektív neuroprotektív antiischémiás és ingerlő aminosav gátló hatást a jelen vegyületek értékes hasznosíthatóságát mutatja az agyvérzés, a traumatikus agysérülés és a degeneratív központi idegrendszeri betegségek, például Alzheimer-kór, Alzheimer-típusú agylágyulás, Parkinson-kór, Huntington-betegség kezelésében anélkül, hogy a vérnyomás egyidejűleg lényegesen csökkenne. A fenti betegségek szisztematikus kezeléséhez az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet 0,02-10 mg/kg/nap dózisban alkalmazzuk (egy 50 kg tömegű embernél ez 1-500 mg-ot jelent naponta) egyszeri vagy osztott dózisokban az adagolás módjától függetlenül. Természetesen a pontos vegyülettől és a betegség természetétől függően az orvos előírhat a fenti dózistartományon kívül eső dózisokat is. Előnyös az orális adagolási mód, azonban ha a beteg nem képes lenyelni a gyógyszert vagy egyéb módon nem előnyös az orális felszívódás, akkor az adagolás parenterálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy topikálisan történhet. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót is tartalmaznak, ezeket a készítményeket szilárd vagy folyékony hordozókból vagy hígítókból állítjuk elő. Az orális adagolás esetében tabletta, kemény vagy lágy zselatinkapszula, szuszpenzió, granulátum formájában (szilárd vagy folyékony hordozókat, hígítókat használva). Használhatunk még porokat is. A parenterális adagoláshoz előnyösek az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, a topikális adagolásra pedig az oldatok, emulziók, kenőcsök, krémek stb. A találmány további részleteit a következő példákban szemléltetjük.
1. példa
5-[2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-propionil]2(lH,3H)-indolon
2,5 g, 11,2 mmol 5-(2-klór-propionil)-2(lH, 3H)-indolont, 2,1 g, 11,2 mmol 4-hidroxi-4-benzil-piperidint és 1,56 ml, 11,2 mmol trietil-amint etanolban egyesítünk és egész éjjel melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáljuk először az el nem reagált 5-(2-klór-propionil)2(lH,3H)-indolont eluáljuk etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével. Ezt követően etil-acetáttal eluálva 3,6 g terméket kapunk világosbarna hab formájában. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,23 g tisztított, cím szerinti terméket kapunk. Az oszlopról lejövő kevésbé tiszta frakciókat és az átkristályosításból származó anyalúgokat ismét kromatografáljuk a fenti módon 1:1, majd 3:1 arányú etil-acetát és hexán eleggyel. A terméket tartalmazó frakciókat a fenti észterrel és hexánnal eldörzsölve 0,2 g további terméket kapunk és így az összkitermelés 1,43 g, 34%, olvadáspont 188-192 °C.
NMR: 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,31-7,13 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,03 (q,
J=6,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,72-2,58 (m, 3H), 2,46 (torzított t, 1H), 1,75-1,40 (m, 4H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,23-1,19 (m, 1H).
Analízis a C23H26N2O3 képlet alapján: számított: C%=72,99; H%=6,92; N%=7,40;
talált: C% = 72,68; H%=6,77; N%=7,28
2. példa
5-[2S*-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-lS*-hidroxipropil]-2(lH,3H)-indolon
0,75 g, 1,98 mmol 1. példa szerinti terméket feloldunk 50 ml forró etanolban és hagyjuk lehűlni. Az oldatot 1-2 perc alatt hozzáadjuk 0,113 g, 2,98 mmol nátrium-bórhidrid 50 ml etanollal készített szuszpenziójához és 25 ml etanollal öblítjük. Az elegyet egész éjjel keverjük, hozzáadunk 2 ml vizet és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etilacetát és víz között kirázzuk. Kis mennyiségű ditionitot (S2O4 2-) adunk valamennyi vizes mosófolyadékhoz, hogy megakadályozzuk a termék oxidációját a levegőn. A szerves fázist elkülönítjük, telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítva 0,24 g termék keletkezik. Az anyalúgot szilikagélen gyorskromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva 0,19 g további terméket kapunk, így az össztermelés 0,43 g, 57%, olvadáspont 228-229 °C.
NMR: 7,66 (széles s, 1H), 7,31-7,10 (m, 7H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 4,17 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,84 (dt, J=2,5, 11 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,65-2,40 (m, 4H), 1,86-1,50 (m, 5H), 1,15 (s, 1H), 0,76 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Analízis a C23H28N2O3 képlet alapján: számított: C%=72,61; H%=7,42; N%=7,36;
talált: C%=73,04; H%=7,50; N%=7,35.
3. példa
5-[2S*-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH, 3H)-indolon
Az 1. és 2. példák szerint 4-hidroxi-4-fenil-piperidint a cím szerinti vegyületté alakítunk 38%-os össztermeléssel. A terméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk és etil-acetáttal eldörzsölve, olvadáspont 216-218 °C.
NMR: 7,51 (d, J=9 Hz, 3H—NH proton volt ebben a jelzésben), 7,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,24 (dt, J= 1,2, 7,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J= 1,2, 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,08 (dt, J=2, 11 Hz, 1H), 2,7-2,48 (m, 5H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,83-1,70 (széles d, 2H), 1,49 (s, 1H), 0,82 (d, J=7Hz, 3H).
Analízis a C22H26N2O3 képlet alapján: számított: C%=72,11; H%=7,15; N%=7,64;
talált: C%=72,23; H%=7,30; N%=7,30.
4. példa
5-[2S*-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-3-metil-2(l H, 3H)-indolon
Az 1. és 2. példák szerint 5-(2-klór-propionil)-3-metil-2(lH,3H)-indolont és 4-hidroxi-4-fenil-piperidint
HU 221 193 Β1 cím szerinti vegyületté alakítunk 24%-os termeléssel, olvadáspont 219-220 °C etil-acetátból kristályosítva.
5. példa
5-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-propionil]-l-(p-toluol-szulfonil)-indol
1,67 g, 3,37 mmol 83%-os tisztaságú 5-(2-brómpropionil)-1 -(p-toluol-szulfonil)-indolt feloldunk 100 ml forró etanolban és hozzáadunk 0,6 g, 3,39 mmol 4-hidroxi-4-fenil-piperidint és 0,94 ml, 6,74 mmol trietil-amint. Az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és közvetlenül szilikagélre öntjük és gyorskromatografáljuk. Etilacetát és hexán 1:3 arányú elegyével eluálva eltávolítunk 0,1 g nem brómozott ketont. Tovább eluáljuk etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével és 1,47 g, 87% cím szerinti terméket kapunk üvegszerű narancs színű szilárd anyag formájában.
NMR: 8,34 (s, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 4H), 6,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,18 (q, J=7 Hz, 1H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H).
IR: 1679,1605,1375, 1289, 1260, 1169,1126, 994.
FAB HRMS a C29H31N2O4S képletre számítva (MH+): 503,2006. Megfigyelt m/e: 503,2023.
6. példa
5-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-propionil]-indol
1,3 g, 2,75 mmol előző példa szerinti terméket feloldunk 50 ml metanolban és egyszerre hozzáadunk 0,324 g, 5,79 mmol kálium-hidroxidot. Az elegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáljuk és etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva 0,719 g, 75% cím szerinti terméket kapunk üvegszerű szilárd anyag formájában, olvadáspont 60-70 °C.
NMR: 8,52 (s, 1H), 8,49 (széles s, 1H), 8,00 (d, J=1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,35-7,21 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,30 (q, J=6,5 Hz, 1H), 2,89-2,85 (m, 3H), 2,66 (t, J=9,5 Hz, 1H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,38 (d, J=6,5 Hz, 3H).
IR (CHC13): 3470, 2924, 1673, 1613, 1412, 1348, 1323, 1276,1224, 1115.
AB HRMS a C22H25N2O4 képletre számítva (MH+): 349,1918. Megfigyelt m/e: 349,1930.
7. példa
5-(2S*-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-1 S*-hidroxi-propilj-indol
Az előző példa szerinti terméket a 2. példa szerint redukáljuk. A cím szerinti vegyületet pelyhes, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk 15%-os termeléssel szilikagélen végzett kromatografálás és etanolból végzett átkristályosítás után. Olvadáspont: 220,5-221 °C.
NMR: 8,16 (széles s, 1H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 3H), 7,30-7,19 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (d, J= 10 Hz, 1H), 3,08 (dt, J=3, 11,5 Hz, 1H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,35-2,10 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 0,82 (d, J=6,5 Hz, 3H).
IR (CHClj): 3475, 2922, 1731, 1376, 1250, 1201, 1038.
Analízis a C22H26N2O2 képlet alapján: számított: C%=75,40; H%=7,48; N%=7,99;
talált: C%=74,99; H%=7,47; N%=7,91.
8. példa
5-[2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-acetil]-2(lH,3H)indolon
2,05 g, 9,78 mmol 5-(klór-acetil)-2(lH,3H)-indolon, 1,87 g, 9,78 mmol 4-hidroxi-4-benzil-piperidin, 2,97 g, 21,49 mmol kálium-karbonát és 0,08 g, 0,48 mmol kálium-jodid 200 ml acetonitrillel készített elegyét egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és celiten keresztül leszűrjük. A szűrletet bepárolva narancsszínű habot kapunk, melyet szilikagélen gyorskromatografálunk és etil-acetáttal eluálunk. 0,79 g olajos, sárga színű terméket kapunk szilárd anyag formájában.
NMR: 9,41 (széles s, 1H), 7,91 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,43 (t, J=10,5 Hz, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,50 (széles d, J=12 Hz, 2H), 1,36 (széles s, 1H).
IR (KBr): 2920, 2815, 1710, 1685, 1615, 1240, 1115.
FAB HRMS a C22H25N2O3 képletre számítva (MH+): 365,1867. Megfigyelt m/e: 365,1883.
9. példa
5-[2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-l-hidroxi-etil]2(lH,3H)-indolon
Az előző példa szerinti terméket redukáljuk a 2. példa alapján. A terméket gyorskromatografálással és etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet cserszínű szilárd anyag formájában kapjuk 18%-os termeléssel. Olvadáspont: 168,5-169,5 °C.
NMR: 8,40 (széles s, 1H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J=3,5, 10 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,89 (széles d, J = ll Hz, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68-2,33 (m, 6H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,27 (széles s, 1H).
IR (KBr): 3420, 3170, 2945, 2820, 1705, 1625, 1490, 1320,1115, 830, 707.
FAB HRMS a C22H27N2O3 képletre számítva (MH+): 367,2023. Megfigyelt m/e: 367,2061.
10. példa
5-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-etil]2(lH,3H)-indolon
A 8. és 2. példák szerint 4-hidroxi-4-fenil-piperidint a cím szerinti vegyületté alakítunk 5%-os termeléssel
HU 221 193 Β1 gyorskromatografálás és ismételt metilén-klorid és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után. Olvadáspont: 192-194°C.
IR (KBr): 3410, 3180, 2930, 2825, 1715, 1490, 705.
Analízis a C21H24N2O3.0,5 H2O képlet alapján: számított: C%=69,79; H%=6,97; N%=7,75; talált: C%=69,77; H%=6,52; N%=7,60.
11. példa
6-[2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-hidroxi-etil]2(3H)-benzoxazolon
A 8. és 2. példák szerint 6-(2-klór-acetil)-2(lH)-benzoxazolon és 4-hidroxi-4-fenil-piperidin reakciójából kapjuk a cím szerinti terméket 25%-os termeléssel etanol és dietil-éter elegyéből történő átkristályosítás után. Olvadáspont 175-177 °C.
NMR (metanol-d4): 7,51 (dd, J=l,5, 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 4,94-4,90 (m, 1H ->dd, J=3, 8,5 Hz D2O mosással), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,80-2,57 (m, 4H), 2,19 (dq, J=4,5, 13 Hz, 2H), 1,74 (széles d, J=14,5 Hz, 2H).
IR(KBr): 3320,3115,2920, 2830, 1785, 1750.
12. példa
6-[2S*-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-3,4-dihidro-2(l H)-kinolon
Az 1. és 2. példák szerinti eljárással 5-(2-klór-propionil)-3,4-dihidro-2(lH)-kinolont és 4-hidroxi-4-fenil-piperidint a cím szerinti termékké alakítunk, amelyet kromatografálással és etil-acetátból történő átkristályosítással tisztítunk szilárd, fehér anyagként 28%-os termeléssel. Olvadáspont: 218-219 °C.
NMR: 7,92 (s, 1H), 7,52 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,28 (t, J=7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (d, J=8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8 Hz, 1H), 5,27 (széles s, 1H), 4,22 (d, J=10 Hz, 1H), 3,09 (t, J=ll Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,73-2,58 (m, 6H), 2,32-2,05 (m, 2H), 1,86 (széles d, J=14 Hz, 2H), 1,57 (s, 1H), 0,84 (d, J=6,5 Hz, 3H).
Analízis a C23H28N2O3 képlet alapján: számított: C%=72,60; H%=7,42; N%=7,36;
talált: C%=72,16; H%=7,34; N%=7,29.
13. példa
5- [2S*-(3-(4-Klór-fenil-tio)-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-8il)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH, 3H)-indolon
Az 1. és 2. példák szerint 3-(4-klór-fenil-tio)-8-azabiciklo[3.2.1]-oktánt átalakítunk a cím szerinti termékké, dietil-éterrel eldörzsölve 7%-os termeléssel kapjuk a megfelelő IR*,2S*-izomer 1:1 arányú elegyét, olvadáspont 146-158 °C.
14. példa
6- [2S*-(3-Fenil-tio)-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-8-il)-lS*hidroxi-propilJ-3,4-dihidro-2(lH)-kinolon
Az 1. és 2. példa szerinti eljárással 6-(2-klór-propionil)-3,4-dihidro-2(lH)-kinolonból és 3-fenil-tio-8azabiciklo[3.2.1]-oktánból kapjuk a cím szerinti vegyületet 15%-os termeléssel, olvadáspont 144-145 °C etilacetátból átkristályosítva.
15. példa
5-Klór-6-[2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-2(3H)-benzoxazolon
Az 1. és 2. példák szerinti eljárással 5-klór-6-(2klór-propionil)-2(lH)-benzoxazolont és 4-hidroxi-4-fenil-piperidint átalakítunk a cím szerinti termékké 79%os termeléssel, olvadáspont 198-199 °C (etanolból).
16. példa
5-[2S*-(3-Hidroxi-3-fenil-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-8il)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH,3H)-indolon
Az 1. és 2. példák szerinti eljárással 3-hidroxi-3-fenil-8-azabiciklo[3.2.1]-oktánt átalakítunk a cím szerinti vegyületté.
17. példa
5-[2S*-(3-Benzil-3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]-okt-8H)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH,3H)-indolon
Az 1. és 2. példák szerinti eljárással 3-benzil-3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]-oktánt alakítunk a cím szerinti vegyületté.
18. példa
5-[2S*-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH, 3H)-indolon optikai rezolválása
A. módszer
232 mg, 1 mmol (+) kámforszulfonsav és 366 mg, 1 mmol 3. példa szerinti termék elegyét 25 ml etanolban keverjük. Tiszta homogén oldatot kapunk, mielőtt a só elkezd kicsapódni. Szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk, a sót izoláljuk, etanollal öblítjük, nitrogénáramban szárítjuk. Ily módon 460 mg rózsaszínű sót kapunk, melyet etanolból négy ízben átkristályosítunk. A kapott termék 260 mg és 241-242,5 °Con olvad és [a]Na= + 19,0° (c=0,295, metanol), ez azt mutatja, hogy csak részben rezolválódott.
B. módszer ml diklór-metán és 1 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,366 g, 1 mmol 3. példa szerinti terméket és 0,226 g,
1,1 mmol diciklohexil-karbodiimidet, 0,148 g, 1,1 mmol 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,134 g, 1,1 mmol 4-dimetil-amino-piridint és 0,189 g, 1 mmol N-terc-butiloxi-karbonilL-alanint adagolunk. Az elegyet nitrogénatmoszférában egész éjjel keverjük. A homogén oldatot 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és celiten keresztül leszűrve a diciklohexilkarbamidot eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk és 150 ml etil-acetátban felvesszük. Egy második szűréssel még több karbamid mellékterméket távolítunk el. A szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel, IN vizes lítium-kloriddal és telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk és olajos habbá koncentráljuk. Szilikagélen gyorskromatografáljuk (50% etilacetátot tartalmazó hexánnal töltött 5x10 cm) 75% etilacetátot tartalmazó hexánnal eluálva először 0,1 g majdnem tiszta alanin adduktum diasztereomer keletkezik. Ezután a diasztereomerek 0,2 g-os elegyét, végül a másik diasztereomerben részben dúsított 0,1 g mintát kapjuk.
HU 221 193 Β1
A 0,2 g-os mintát ugyanilyen módon újra kromatografáljuk, hogy 0,06 g első tiszta diasztereomert kapjunk. Az egyesített 0,16 g terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 0,094 g adduktumot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 189-190 °C-on olvad.
NMR (CDC13): 7,61 (széles s, 1H-D2O kimossa), 7,48 (dd, J=l,5, 8 Hz, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,34-7,18 (m, 3H), 6,83 (3, J=8 Hz, 1H), 5,76 (d, J=10 Hz, 1H), 5,19 (széles d, J=7 Hz, 1H), 4,37 (széles t, J=7 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,06-2,90 (m, 2H), 2,84-2,52 (m, 3H), 2,16-1,88 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,52 (d, J=7 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 0,78 (d, J=7 Hz, 3H).
[a]D= + 69,5°, c=0,295 metanolban.
Analízis a C30H39N3O6 képlet alapján : számított: C%=67,02; H%=7,31; N%=7,82;
talált: C%=66,92; H%=7,46; N%=7,80.
0,047 g, 0,087 mmol t-boc-alanin-adduktumot feloldunk 9 ml, 0,32N nátrium-metoxid-oldatban (0,15 g nátriumot feloldottunk 20 ml metanolban). Az elegyet órán át keverjük és az oldószert szobahőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és vizes hidrogén-karbonáttal és telített NaCloldattal extraháljuk. A szerves fázist kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáljuk (2,5x5 cm). Az oszlopot 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal öblítjük, majd a teljesen rezolvált jobbra forgató terméket etil-acetáttal eluáljuk. 0,011 g, 34% terméket kapunk. [a]D=+45,3°, c=0,19 metanolban.
A másik enantiomert hasonló módon kapjuk N-tercbutoxi-karbonil-D-alaninból, de a kapcsolási reakcióhoz karbonil-diimidazolt használunk. 0,42 g, 2 mmol karbonil-diimidazolt adunk egyszerre 0,76 g, 2 mmol N-tercbutoxi-karbonil-alanin 80 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 0,366 g, 1 mmol 3. példa szerinti terméket adunk egyszerre hozzá és az egészet egész éjjel keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és vizes hidrogén-karbonáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és 5 x 17,5 cm szilikagélen gyorskromatografáljuk. 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk és 0,13 g kívánt diasztereomert kapunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk. így 0,077 g tisztított anyagot kapunk, amely 187-188 °C-on olvad és [α]θ=-64,1°, c=0,17 metanolban. Ezt metanolos nátrium-metoxiddal hidrolizálva a cím szerinti terméket kapjuk 85%-os termeléssel, [a]D=-40,5°, c=0,21 metanolban. A fenti gyorskromatografálást folytatva a másik diasztereomert eluáljuk, amely az első termékkel szennyezett.
19. példa
7-Fluor-5-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propionil]2(lH,3H)-indolon g, 4,14 mmol 7-fluor-5-(2-klór-propionil)-2(lH3H)-indolon és 0,74 g, 4,17 mmol 4-hidroxi-4-fenil-piperidin, valamint 1,2 ml, 8,6 mmol trietil-amin vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyét 70-90 °C-on órán át melegítjük. Az elegyet IN vizes lítium-kloridba öntjük és két részlet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist IN sósavval, vízzel majd telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és bepárolva 1,6 g pirosas, szilárd anyagot kapunk. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk (5x10 cm, 50% etilacetátot tartalmazó hexán eluálószer) és 0,58 g kívánt terméket kapunk. Ezt a terméket acetonitril és dietil-éter elegyéből átkristályosítva tisztítjuk 0,2 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont 197-199,5 °C.
NMR (DMSO-d6): 11,25 (s, 1H), 7,90 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,28 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,25 (q, J=6,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,88-2,63 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,49-2,38 (m, 1H), 1,88 (dt, J=12,2, 4,3 Hz, 1H), 1,77-1,49 (m, 3H), 1,16 (d, J=6,6 Hz, 3H).
Az anyalúgokat újrakromatografálva további 0,15 g terméket kapunk. így az össztermelés 0,35 g, 22%.
Analízis a C22H23FN2O3 képlet alapján: számított: C%=69,09; H%=6,06; N%=7,32;
talált: C%=68,36; H%=5,85; N%=7,31.
20. példa
7-Fluor-5-[2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-lS*-hidroxi-propil]-2(lH, 3H)-indolon
0,033 g, 0,872 mmol nátrium-bórhidridet feloldunk 3 ml vízmentes etanolban és a fenti reakcióból kapott 0,3 g, 0,78 mmol ketonterméket egyszerre hozzáadjuk szilárd anyagként. Az elegyet 10 ml etanollal tovább hígítjuk. Ezután nitrogénben 2 órán át keverjük, a feleslegben lévő hidridet vízzel befagyasztjuk és az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel kirázzuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva üvegszerű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 2,5 χ 10 cm szilikagélen gyorskromatografáljuk. 50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal, majd 100%-os etil-acetáttal eluálva 0,2 g fehér szilárd anyag keletkezik. Acetonitril és etil-acetát elegyéből átkristályosítva tovább tisztítjuk és 0,1 g 33% fehér, por alakú terméket kapunk, amely 225-227 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6): 10,83 (széles s, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,21 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J=5,3 Hz, 2H), 5,09 (széles s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,26 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,97 (t, J= 10,6 Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 4H), 2,12-1,92 (m, 2H), 1,63 (széles d, J = 12,9 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Analízis a C22H25FN2O3 képlet alapján: számított: C%=68,73; H%=6,55; N%=7,29;
talált: C%=68,53; H%=5,31; N%=7,13.
21-30. példák
Az előző példák szerinti módszerrel a következő további vegyületeket állítjuk elő (termelés az utolsó lépésben, olvadáspont és átkrístályosítási oldószer):
21. 6-[l S*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-piperidino)-propil]-3,4-dihidro-2(lH)-kinolon; 4%; olvadáspont >250 °C (etanol).
HU 221 193 Β1
22. 6-Klór-5-[lS*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil]-2(lH, 3H)-indolon; 1,7%; olvadáspont 200-203 °C (dietil-éter).
23. 6-Klór-5-[lR*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 79%; olvadáspont 198-199 °C (etanol).
24. 5-[l S*-Hidroxi-2S*-(3-fenil-tio-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 12%; olvadáspont 159-160 °C (etil-acetát/acetonitril).
25. 5-[lR*-Hidroxi-2S*-(3-fenil-tio-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 7%; olvadáspont 211-212 °C (etil-acetát/acetonitril).
26. 7-Fluor-5-[ 1S*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 33%; olvadáspont 225-227 °C (etil-acetát/acetontril).
27. 4-Klór-5-[lS*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 31%; olvadáspont 231-233 °C (etanol/dietil-éter).
28. 4-Klór-5-[lR*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-propil]-2(lH,3H)-indolon; 14%; olvadáspont 213-218 °C (etanol/dietil-éter).
29. 5-[lS*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)propil]-7-metil-2(lH,3H)-indolon; 14%; olvadáspont 227,5-230 °C (etanol/dimetil-szulfoxid).
30. 5-[lS*-hidroxi-2S*-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)propil]-4-metil-2(lH,3H)-indolon; 22%; olvadáspont 241-242 °C (etanol/dimetil-szulfoxid).
1. előállítás
5-Ciano-l-(p-toluolszulfonil)-indol
8.4 g, 210 mmol nátrium-hidridet kétszer mosunk hexánnal, majd 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Hozzácsepegtetünk 20 g, 140 mmol 5-ciano-indolt, 200 ml tetrahidrofuránban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 26,7 g, 140 mmol para-toluol-szulfonilkloridot és 200 ml tetrahidrofuránban az elegyet 3 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítva 29,97 g, 72% cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont 129-131 °C.
NMR: 8,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J=1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,67 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,68 (d, J=3,5 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H),
IR (CHC13 oldat): 2225, 1597, 1453, 1380, 1289, 1266, 1169, 1138, 1123, 1089 (váll), 990.
FAB HRMS a C16H13N2O2S képletre számítva (MH+): 297,0669. Megfigyelt m/e: 297,0685.
2. előállítás
5-Propionil-l-(p-toluolszulfonil)-indol
11.4 g, 40 mmol előző előállítás szerinti terméket feloldunk 760 ml vízmentes toluolban és 0 °C-ra hűtjük. 14 ml, 42 mmol, 3 mól etil-magnézium-bromidot csepegtetünk hozzá 40 ml vízmentes toluolban. Az elegyet 24 órán át 58 °C-ra melegítjük, lehűtjük és 60 ml vizet adunk hozzá, majd 1/2 órán át keveijük IN 60 ml sósavval együtt. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal és az egyesített szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 5,8 g, 64% cím szerinti terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában. Olvadáspont 162-164 °C.
NMR: 8,16 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,72 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,02 (q, J=7 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, J=7Hz, 3H).
3. előállítás
5-(2-Bróm-propionil)-l-(p-toluolszulfonil)-indol g, 6,12 mmol előző előállítás szerinti terméket feloldunk 60 ml kloroformban és hozzácsepegtetünk
2,1 g, 9,4 mmol réz-bromid 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt egész éjjel melegítjük. Az elegyet lehűtjük, celiten keresztül leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 1,70 g, 69% cím szerinti termék keletkezik barna, szilárd anyag formájában. Az anyag NMR analízise szerint az a termék és a kiindulási anyag 83:17 arányú elegye, a terméket további tisztítás nélkül használjuk a kapcsolási reakcióban. A termék NMR színképe:
8,22 (d, J=l,5 Hz, 1H), 8,04-7,91 (m, 2H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,62 (d, J=4 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 6,73 (d, J=4 Hz, 1H), 5,31 (q, J=6,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,87 (d, J=6,5 Hz, 3H).
4. előállítás
O-Metánszulfonil-tropin
14,2 g, 100 mmol tropint feloldunk 210 ml diklórmetánban és hozzáadunk 23 ml, 160 mmol trietilamint, 9,3 ml, 120 mmol metánszulfonil-kloridot csepegtetünk gyorsan hozzá, ezáltal a metilén-klorid-oldat enyhén forr a visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet további egy órán át keverjük, majd hideg, 0,5 mólos nátriumhidroxiddal, vízzel és telített NaCl-oldattal extraháljuk, fáziselválasztó papíron keresztül leszűrve szárítjuk, bepároljuk és 13,8 g, 65% cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
NMR: 4,88 (t, J=5 Hz, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 6H).
5. előállítás
3-Fenil-tio-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1Joktán
2,77 g, 69 mmol 60%-os olajos nátrium-hidridet háromszor mossuk hexánnal, majd szuszpendáljuk 300 ml tetrahidrofuránban. 5 perc alatt 6,5 ml, 63 mmol tiofenol 25 ml tetrahidrofurános elegyét csepegtetjük hozzá. A tej szerű fehér szuszpenziót, amely hidrogénfejlődés közben keletkezett, 10 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 13,8 g, 63 mmol O-metánszulfonil-tropint 27 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és diatómaíöldön keresztül leszűrjük, dietil-éterrel mossuk. A szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, hideg IN nát8
HU 221 193 Β1 rium-hidroxiddal, vízzel és telített NaCl-oldattal mossuk, kalcium-szulfát fölött szárítjuk és bepárolva 11,48 g, 78% cím szerinti terméket kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
NMR: 7,50-7,18 (m, 5H), 3,32-3,21 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H), 1,60-1,51 (m, 2H).
I3C-NMR: 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21,38,38,37,72, 26,42.
Ugyanezzel a módszerrel 4-klór-tiofenolt 3-(4-klórfenil-tio)-8-metil-8-azabiciklo[3.2. ljoktánná alakítunk.
6. előállítás
3-Fenil-tio-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1Joktán
Az előző előállításból 11,48 g-ot, 49,3 mmolt és 0,75 g 5,4 mmol kálium-karbonátot összekeverünk 200 ml benzollal és 7,5 ml, 54,4 mmol klórhangyasav2,2,2-triklór-etil-észtert adunk hozzá gyorsan. A reakcióelegyet 2 órán át melegítjük, visszafolyató hűtő alatt lehűtjük, leszűrjük és bepároljuk. A narancsszínű olajos maradékot feloldjuk diklór-metánban, és telített nátriumhidrogén-karbonáttal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, kálium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Hexánnal, majd 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva először az el nem reagált tiofenolt kapjuk az előző reakcióból, majd a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában, 13 g mennyiségben, 67%-os termeléssel.
NMR: 7,42-7,23 (m, 5H), 4,72 (AB q, J=12 Hz, 2H), 4,35-4,30 (m, 4H), 2,73 (heptett, J=6 Hz, 1H), 2,05-1,68 (m, 6H).
Az olaj hexánnal történő eldörzsölés hatására megszilárdul, olvadáspont 83-84,5 °C.
Analízis:
számított: C%=48,68; H%=4,60; N%=3,55; talált: C%=48,47; H%=4,58; N%=3,49.
Ugyanezzel a módszerrel az előző előállítás 4-klór analógját 3-(4-klór-fenil-tio)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.ljoktánná alakítjuk.
7. előállítás
3-Fenil-tio-8-azabiciklo[3.2.1Joktán
13,0 g, 33 mmol előző előállítás szerinti terméket feloldunk 400 ml ecetsavban és hozzáadunk 11 g, 168 mmol cinkport. Az elegyet egész éjjel melegítjük 100 °C-on, majd bepároljuk és a maradékot diklór-metánnal és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal kirázzuk. A kapott emulziót diatómafoldön keresztül leszűrjük. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist fáziselválasztó szűrőpapíron keresztül szárítjuk és bepároljuk.
6,1 g, 84% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában, amely állás hatására megszilárdul.
NMR: 7,38-7,36 (m, 2H), 7,29-7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptett, J=6 Hz, 1H), 1,94-1,54 (m, 8H).
I3C-NMR: 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01,28,98.
Ugyanezzel a módszerrel az előző előállítás 4-klór analógját 3-(4-klór-fenil-tio)-8-azabiciklo[3.2.ljoktánná alakítjuk.
8. előállítás
8-(2,2,2-Triklör-etoxi-karbonil)-3-endo-hidroxi-3-exofenil-8-azabiciklo[3.2.1Joktán g, 16,6 mmol 8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8azabiciklo[3.2.1]oktán-3-ont feloldunk 450 ml dietiléterben és hozzácsepegtetünk keverés közben 5 perc alatt
7,2 ml, 21,6 mmol fenil-magnézium-bromidot 3 mólos dietil-éteres oldat formájában. Fehér csapadék keletkezik, és az elegyet 30 percig keveijük. Hozzáadunk telített ammónium-kloridot és az elegyet bepároljuk. A maradékot felvesszük metilén-kloridban és telített NaCl-oldattal extraháljuk. A szerves fázist fáziselválasztó szűrőpapíron tovább szárítjuk és bepároljuk. Cím szerinti terméket kapunk sűrű, sárga olaj formájában 5,94 g mennyiségben, 94%-os termeléssel. A következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk ezt az anyagot.
Hasonlóan állítjuk elő a homológ 3-exo-benzilszármazékot úgy, hogy fenil-magnézium-bromid helyett benzil-magnézium-bromidot használunk.
9. előállítás
3-endo-Hidroxi-3-exo-fenil-8-azabiciklo[3.2.1Joktán
Az előző előállítás szerinti cím szerinti terméket feloldjuk 100 ml tetrahidrofuránban és hozzáadjuk 45 g, 688 mmol cinkpor és 45 ml 1 mólos vizes monokálium-foszfát elegyéhez. Az elegyet 3 napig keveijük, majd 100 ml vizet adunk hozzá és a pH-t szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával körülbelül 10-re állítjuk be. Az elegyet celiten keresztül leszűrjük és bepárolva 1,85 g, 58% cím szerinti terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék hídfős protonjainak NMR-spektrumát integrálva azt találjuk, hogy a termék a kívánt termék (δ 3,6) és a 3-endo-fenil-izomer (δ 3,85) 92:8 arányú elegye. Ezt az elegyet - úgy ahogy van - használjuk fel a kapcsolási reakciókhoz, mert a kapcsolt termék elválasztása könnyű.
I3C-NMR (300 MHz, CDC13) δ: 150,42, 128,15, 126,57,124,52, 73,33, 54,45, 46,62, 29,29.
A kisebb izomer alifás 13C jeleket mutatott δ=54,92, 50,99, 30,33 és 30,16 értékeknél.
Hasonló módon állítjuk elő a homológ 3-exo-benzol-származékot.
Claims (38)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek, aholA jelentéseHU 221 193 Β1 n értéke Ο vagy 1, m értéke 0 vagy 1-3,R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagy R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez,Y jelentése CH2,Z és Z1 egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 és R4 külön-külön hidrogénatomot jelent.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol m 0 vagy 1, Z és Z1 hidrogénatom és R2 hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 és R4 külön-külön hidrogénatomot jelent.
- 5. A 4. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése metilcsoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése általános képletű csoport.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0.
- 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 0.
- 9. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 1 és Y jelentése CH2.
- 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 0.
- 11. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése
- 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0.
- 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 0.
- 14. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése
- 15. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol A je
- 17. A 16. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0.
- 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 1.
- 19. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése
- 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, ahol m értéke 0.
- 21. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez.
- 22. A 21. igénypont szerinti (IB) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése metilcsoport.
- 23. A 22. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése és n értéke 0.
- 24. (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek, ahol A jelentése n értéke 0 vagy 1,R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagy R3 ésR4 együtt etiléncsoportot képez,Y jelentése CH2,Z és Z1 egymástól függetlenül lehet hidrogénklór-, fluor- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
- 25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentéseX
- 26. A 25. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 és R4 együtt etiléncsoportot képez.
- 27. A 26. igénypont szerinti (IIA) általános képletű vegyületek.HU 221 193 Bl
- 28. A 27. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 0.
- 29. A 28. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z és Z1 jelentése hidrogén vagy klóratom.
- 30. Eljárás (I) vagy (II) általános képletű racém és optikailag aktív vegyületek, ahol A jelentése n értéke 0 vagy 1, m értéke 0 vagy 1-3,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,R3 és R4 külön-külön lehet hidrogénatom vagy R3 ésR4 együtt etiléncsoportot képez,Y jelentése CH2,Z és Z1 egymástól függetlenül lehet hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, vagy (V) általános képletű vegyületet redukálunk és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy rezolválunk.
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke0 vagy 1, Z és Z1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 32. A 31. igénypont szerinti eljárás (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 33. A 32. igénypont szerinti eljárás olyan (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 külön-külön hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás optikailag aktív (Γ) általános képletű vegyület előállítására, ahol m értéke 0, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 35. A 30. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z hidrogénatom, Z1 hidrogénatom vagy klóratom és R2 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 36. A 35, igénypont szerinti eljárás (ΠΑ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y-CH2 és A jelentése a fenti, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
- 37. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 30. igénypont szerint előállított (I) és/vagy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, ahol A, Z, R2, R3, R4, m, Z1 jelentése a 30. igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
- 38. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.HU 221 193 Β1 Int. Cl.7: C 07 D 401/06HU 221 193 Β1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52233290A | 1990-05-10 | 1990-05-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203515D0 HU9203515D0 (en) | 1993-01-28 |
| HUT62879A HUT62879A (en) | 1993-06-28 |
| HU221193B1 true HU221193B1 (en) | 2002-08-28 |
Family
ID=24080448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203515A HU221193B1 (en) | 1990-05-10 | 1991-03-04 | Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5306723A (hu) |
| EP (1) | EP0554247B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0699423B2 (hu) |
| KR (1) | KR0163355B1 (hu) |
| CN (1) | CN1037439C (hu) |
| AT (1) | ATE192149T1 (hu) |
| AU (1) | AU642994B2 (hu) |
| BR (1) | BR9106432A (hu) |
| CA (1) | CA2080475C (hu) |
| CZ (1) | CZ280560B6 (hu) |
| DE (1) | DE69132141T2 (hu) |
| DK (1) | DK0554247T3 (hu) |
| EG (1) | EG19647A (hu) |
| ES (1) | ES2146578T3 (hu) |
| FI (1) | FI109121B (hu) |
| GR (1) | GR3034005T3 (hu) |
| HU (1) | HU221193B1 (hu) |
| IE (1) | IE911569A1 (hu) |
| IL (1) | IL98056A (hu) |
| MY (1) | MY107799A (hu) |
| NO (1) | NO301979B1 (hu) |
| PH (1) | PH29902A (hu) |
| PL (1) | PL169267B1 (hu) |
| PT (1) | PT97602B (hu) |
| RU (1) | RU2068414C1 (hu) |
| SK (1) | SK280833B6 (hu) |
| TW (1) | TW198720B (hu) |
| WO (1) | WO1991017156A1 (hu) |
| YU (1) | YU48528B (hu) |
| ZA (1) | ZA913494B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2108557A1 (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-19 | Bertrand L. Chenard | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| RU2065859C1 (ru) * | 1991-07-17 | 1996-08-27 | Пфайзер Инк. | Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона |
| FR2688504B1 (fr) * | 1992-03-13 | 1995-05-05 | Synthelabo | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US5319096A (en) * | 1992-04-03 | 1994-06-07 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (1H-indol-1-yl)-2-(amino) acetamides and related (1H-indol-1-yl)-(aminoalkyl)amides, pharmaceutical composition and use |
| US6255322B1 (en) | 1992-06-19 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
| EP0666854B1 (en) * | 1992-10-30 | 1997-03-26 | Pfizer Inc. | Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1h)-quinolone compounds |
| US5498610A (en) * | 1992-11-06 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Neuroprotective indolone and related derivatives |
| CN1151130C (zh) * | 1994-08-18 | 2004-05-26 | 辉瑞大药厂 | 神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4,7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物 |
| GB9510459D0 (en) * | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Zeneca Ltd | Bicyclic amines |
| ZA9610745B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610741B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists |
| ZA9610736B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-27 | Warner Lambert Co | 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists |
| ZA9610738B (en) * | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| TW427978B (en) * | 1996-02-03 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| ATE263765T1 (de) * | 1996-05-13 | 2004-04-15 | Syngenta Ltd | Bicyclische amine als insektizide |
| GB9623944D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine derivatives |
| GB9624114D0 (en) * | 1996-11-20 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Pesticidal bicyclic amine derivatives |
| GB9624611D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Zeneca Ltd | Bicyclic amine compounds |
| EP0944627B1 (en) | 1996-11-26 | 2004-02-18 | Syngenta Limited | 8-azabicyclo 3.2.1]octane-, 8-azabicyclo 3.2.1]oct-6-ene-, 9-azabicyclo 3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo 3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo 3.3.1]nonane derivatives, their preparation and their use as insecticides |
| EP0846683B1 (en) * | 1996-12-03 | 2001-09-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-Hydroxy-piperidine derivatives |
| CA2220649C (en) | 1996-12-03 | 2007-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-hydroxy-piperidine derivatives |
| AU4556800A (en) * | 1999-04-27 | 2000-11-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6476041B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists |
| US6489477B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists |
| US6495561B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-17 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists |
| US6291499B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| US6316474B1 (en) | 1999-10-29 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists |
| US6432976B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists |
| CA2386441A1 (en) | 1999-10-29 | 2001-05-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists |
| US6369076B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-09 | Merck & Co. Inc. | 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists |
| US6380205B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists |
| ATE324371T1 (de) | 2001-02-23 | 2006-05-15 | Merck & Co Inc | N-substituierte heterocyclische nichtaryl- nmda/nr2b-antagonisten |
| JP2005511478A (ja) * | 2001-04-03 | 2005-04-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬 |
| WO2003062235A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Eli Lilly And Company | Modulators of acetylcholine receptors |
| US6713490B2 (en) | 2002-04-26 | 2004-03-30 | Pfizer, Inc. | 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists |
| BRPI0415113A (pt) * | 2003-10-08 | 2006-11-28 | Pfizer | compostos de lactama condensados |
| WO2006075004A2 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Neurosearch A/S | 3, 8 - substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| US20220218640A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-14 | Rob Dickerman | Amino acid delivery system |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3294804A (en) * | 1961-01-27 | 1966-12-27 | Sterling Drug Inc | 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine |
| FR5733M (hu) * | 1966-09-27 | 1968-01-22 | ||
| JPS51118772A (en) * | 1975-04-09 | 1976-10-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Method for preparing carbostyryl derivatives |
| US4082755A (en) * | 1977-02-14 | 1978-04-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes |
| WO1980000152A1 (en) * | 1978-07-03 | 1980-02-07 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof |
| PH17194A (en) * | 1980-03-06 | 1984-06-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same |
| US4358456A (en) * | 1980-05-03 | 1982-11-09 | John Wyeth & Brother Limited | Antipsychotic piperidinomethyl-indole derivatives |
| DE3045688A1 (de) * | 1980-12-04 | 1982-07-08 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS57142972A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| FR2534580A1 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
| FR2546166B1 (fr) * | 1983-05-19 | 1985-10-25 | Synthelabo | Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| EP0322361A3 (de) * | 1987-12-23 | 1990-01-24 | Ciba-Geigy Ag | Weitere hydrierte 1-Benzooxacycloalkylpyridincarbonsäureverbindungen |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2098248T3 (es) * | 1989-05-17 | 1997-05-01 | Pfizer | Derivados de 2-piperidino-1-alcanoles como agentes antiisquemicos. |
-
1991
- 1991-03-04 EP EP91905608A patent/EP0554247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 RU RU9192016415A patent/RU2068414C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 DK DK91905608T patent/DK0554247T3/da active
- 1991-03-04 JP JP3505475A patent/JPH0699423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 AU AU74565/91A patent/AU642994B2/en not_active Ceased
- 1991-03-04 PL PL91296711A patent/PL169267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 AT AT91905608T patent/ATE192149T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 BR BR919106432A patent/BR9106432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-04 WO PCT/US1991/001470 patent/WO1991017156A1/en active IP Right Grant
- 1991-03-04 US US07/941,118 patent/US5306723A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 ES ES91905608T patent/ES2146578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-04 KR KR1019920702794A patent/KR0163355B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 DE DE69132141T patent/DE69132141T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-04 HU HU9203515A patent/HU221193B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-04 CA CA002080475A patent/CA2080475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-02 TW TW080102540A patent/TW198720B/zh active
- 1991-04-24 PH PH42344A patent/PH29902A/en unknown
- 1991-05-03 IL IL9805691A patent/IL98056A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 CZ CS911354A patent/CZ280560B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-08 EG EG27191A patent/EG19647A/xx active
- 1991-05-08 SK SK1354-91A patent/SK280833B6/sk unknown
- 1991-05-08 PT PT97602A patent/PT97602B/pt active IP Right Grant
- 1991-05-08 ZA ZA913494A patent/ZA913494B/xx unknown
- 1991-05-08 MY MYPI91000778A patent/MY107799A/en unknown
- 1991-05-09 YU YU81091A patent/YU48528B/sh unknown
- 1991-05-09 CN CN91103022A patent/CN1037439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-09 IE IE156991A patent/IE911569A1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-11-09 NO NO924310A patent/NO301979B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-11-09 FI FI925069A patent/FI109121B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-24 GR GR20000401691T patent/GR3034005T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU221193B1 (en) | Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| Moltzen et al. | Bioisosteres of arecoline: 1, 2, 3, 6-tetrahydro-5-pyridyl-substituted and 3-piperidyl-substituted derivatives of tetrazoles and 1, 2, 3-triazoles. Synthesis and muscarinic activity | |
| US6140344A (en) | 4-aroylpiperidine derivatives-CCR-3 receptor antagonists | |
| US5498610A (en) | Neuroprotective indolone and related derivatives | |
| EP0553191A1 (en) | PYRIDINE AND PYRIDINE-N-OXIDE DERIVATIVES OF DIARYLMETHYLPIPERIDINES OR PIPERAZINES, AND THE COMPOSITIONS THEREOF AND THE METHODS THEREOF THEIR USE. | |
| KR930011041B1 (ko) | 신경 보호성 3-피페리디노-4-하이드록시 크로만 유도체 | |
| SK280812B6 (sk) | 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| AU684874B2 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders | |
| JPH0739387B2 (ja) | 新規１−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
| JPS638382A (ja) | 水素添加された１−ベンゾオキサシクロアルキルピリジンカルボン酸化合物，その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| US4390536A (en) | Piperidine derivatives | |
| JPS648621B2 (hu) | ||
| US4810792A (en) | Piperidine intermediates | |
| HU188590B (en) | Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives | |
| NO148747B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av n-fenyl-n-(4-piperidinyl)lavere alkyl-tetrazolamider | |
| US3879405A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| JPH0342276B2 (hu) | ||
| WO1996031512A1 (en) | Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use | |
| CA2117669A1 (en) | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent | |
| US3869461A (en) | Intermediates for quinine, quinidine and derivatives thereof | |
| JPH09291090A (ja) | ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 | |
| KR820001835B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| JPS6340427B2 (hu) | ||
| JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |