HU219355B - 2-deoxy-2,3-didehydro-neuraminic acid derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient and process for preparing the active agents and the said compositions - Google Patents
2-deoxy-2,3-didehydro-neuraminic acid derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient and process for preparing the active agents and the said compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU219355B HU219355B HU9203180A HU318092A HU219355B HU 219355 B HU219355 B HU 219355B HU 9203180 A HU9203180 A HU 9203180A HU 318092 A HU318092 A HU 318092A HU 219355 B HU219355 B HU 219355B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- glycero
- acetamido
- compound
- formula
- galacto
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- -1 azido, guanidino Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 43
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 7
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- NKENBBIXEGPQLS-PKGQWCBFSA-N (2r,3r,4r)-3-acetamido-4-amino-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@H](N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO NKENBBIXEGPQLS-PKGQWCBFSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 abstract description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 25
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N (2r,3r,4s)-3-acetamido-4-amino-2-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO NKENBBIXEGPQLS-UFGQHTETSA-N 0.000 description 6
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- DQSQEHIDUNVGNQ-PVBJUUQESA-N (2S,3S)-3,4,5-trihydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1[C@@H](C(=C(C(O1)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O DQSQEHIDUNVGNQ-PVBJUUQESA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(*)[C@@](C=C(C(OC)=O)O[C@@]([C@@](C*)OC(C)=O)O)NC Chemical compound CC(*)[C@@](C=C(C(OC)=O)O[C@@]([C@@](C*)OC(C)=O)O)NC 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 2-deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO JINJZWSZQKHCIP-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 2
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N deaminoneuraminic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1O CLRLHXKNIYJWAW-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M sodium (2R,3S)-3-hydroxy-2-[(1S,2R,3R)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]-3,6-dihydro-2H-pyran-6-carboxylate Chemical compound C1(C=C[C@H](O)[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(=O)[O-].[Na+] BSEGPXORVPHION-VPHPIMPESA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJCLOXWGWKEQQW-CTTPWDMVSA-N (4s,5r,6r)-5-acetamido-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO BJCLOXWGWKEQQW-CTTPWDMVSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4h-imidazol-5-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CC(=O)N=C1N MEVXSUZBFYZPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical class C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CZHLQJNAHHOUKL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C.[N-]=[N+]=[N-] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C.[N-]=[N+]=[N-] CZHLQJNAHHOUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 Chemical compound COC(=O)C1(O)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)O1 XHRZBEGQBLYLNI-GNWGITQYSA-N 0.000 description 1
- DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 Chemical compound COC(=O)C1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](O)C=C1 DDJPBTCNLYUHET-LWBOCVEESA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N Neu5Ac2en Natural products CC(=O)NC1C(O)C=C(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO JINJZWSZQKHCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].NCC([O-])=O CIJQGPVMMRXSQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű 2-dezoxi-2,3-didehidro-N-acetil-neuraminsav-származékok 4-helyzetű epimerjeik, gyógyászaticélra alkalmas sóik, és ezeket a hatóanyagokat tartalmazó,vírusfertőzések, különösen az influenzavírus kezelésére szolgálógyógyászati készítmények, valamint előállításuk képezi. Az (I)általános képletben a helyettesítők jelentése a következő: R3jelentése azido-, guanidino- vagy hidroxilcsoport, –NHR6 vagy –N(R6)2;R4 jelentése amino-, hidroxil- vagy 2–7 szénatomos alkanoil-amino-csoport; R5 jelentése –CH(OH)CH(OH)CH2OH; R6 jelentése hidrogénatom,allil-, 1–6 szénatomos alkil-, hidroxi-(1–6 szénatomos alkil)- vagykarboxi-(1– 6 szénatomos alkil)-csoport; azzal a megkötéssel, hogy haR3 jelentése –OH csoport, akkor R4 jelentése 2–7 szénatomos alkanoil-amino-- csoporttól eltérő. ŕ
Description
A találmány tárgyát új α-D-neuraminsav (adott esetben
4-helyettesített)-2-dezoxi-2,3-didehidro-származékok, sóik, ezeket hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények, valamint a 4-helyettesített hatóanyagok és a készítmények előállítása képezi.
Az olyan enzimek, amelyek képesek az N-aceitlneuraminsavnak (NANA), más néven sziálsavnak más cukrokról való lehasítására, számos mikroorganizmusban jelen vannak. Ilyen mikroorganizmusok például a baktériumok körén belül a Vibrio cholerae, a Clostridium perfiingens, a Streptococcus pneumoniae és az Arthrobacter sialophilus, a vírusok körén belül az influenzavírus, a parainfluenzavírus, a mumpszvírus, a Newcastle-kór vírusa, a számyashimlővírus és a Sendai-vírus. Ezen vírusok legtöbbje az ortomixovírusok vagy paramixovírusok körébe tartozik, és a vírusrészecskék felszínén hordoz egy neuraminidázaktivitást.
A neuraminidázaktivitással bíró organizmusok közül számos az ember és/vagy állatok legfőbb patogénjei körébe tartozik, és ezek közül egyesek, például az influenzavírus, a Newcastle-kór vírusa és a számyashimlővírus rendkívüli gazdasági jelentőséggel bíró megbetegedéseket okoznak.
Régóta feltételezik, hogy a neuraminidázaktivitás gátlása révén a neuraminidázt hordozó vírusok okozta fertőzések megelőzhetők. Az ismert neuraminidázinhibitorok legtöbbje a neuraminsav analógja, ilyen például a 2dezoxi-2,3-didehidro-N-acetil-neuraminsav (DANA) és származékai [lásd például a Meindl és munkatársai, Virology 58, 457-63 (1974) szakirodalmi helyen]. Ezek közül a legaktívabb a 2-dezoxi-2,3-dehidro-N-trifluoracetil-neuraminsav (FANA), amely az influenza- és parainfluenzavírusok multiciklusos replikációját in vitro gátolja [lásd a Palese és munkatársai, Virology 59, 490-498 (1974) szakirodalmi helyen],
A 2-dezoxi-2,3-didehidro-N-acetil-neuraminsavszármazékok közül a szakirodalomból számos ismert. Ilyeneket ismertetnek például a P. Meindl és munkatársai, Virology, 58, 457-463 (1974); a P. Meindl és H. Tuppy, Mh. Chem. 100 (4), 1295-1306 (1969); az M. Flashner és munkatársai, Carbohydrate Research, 103, 281-285 (1982); az E. Zbiral és munkatársai, Liebigs Ann. Chem., 159-165 (1989); a T. Ogawa és Y. Ito, Tetrahedron Letters, 28 (49), 6221-6224 (1987); a T. Goto és munkatársai, Tetrahedron Letters, 27 (43), 5229-5232 (1986); és a H. Ogura és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 36 (12), 4807-4813 (1988) szakirodalmi helyeken, valamint a P 1439249 számú német közzétételi iratban. Ezen vegyületek közül számos in vitro aktív a V. cholerae, a Newcastle-kór vírusából, valamint influenzavírusból származó neuraminidázzal szemben. Leírták az influenza- vagy parainfluenzavírusoknak legalábbis néhány törzséből származó neuraminidáz in vitro gátlását 3-aza-2,3,4-tridezoxi-4-oxo-Darabinoktonsav δ-lakton és O-a-N-acetil-D-neuraminozil-(2->3)-2-acetamido-2-dezoxi-D-glükóz alkalmazásával [lásd a Zakstel’skaya és munkatársai, Vop. Virol. 17, 223-28 (1972) szakirodalmi helyen].
Az Arthrobacter sialophilus eredetű neuraminidázt in vitro gátolják a 2,3-dehidro-4-epi-N-acetil-neuraminsav, 2,3-dehidro-2-dezoxi-N-acetil-neuraminsav és az 5-acetamido-2,6-anhidro-2,3,5-tridezoxi-D-mannonon-2-en-4-uloszonát-glikalok és metil-észtereik [lásd a Kumar és munkatársai, Carbohydrate Rés. 94, 123-130 (1981) és a Carbohydrate Rés. 103, 281-285 (1982) szakirodalmi helyeken. A tioanalógokról, a 2-a-azido6-tio-neuraminsavról és a 2-dezoxi-2,3-didehiro-6tio-neuraminsavról [Mack & Brossmer, Tetrahedron Letters, 28, 191-194 (1987)], valamint a fluorozott analógról, az N-acetil-2,3-difluor-a-D-neuraminsavról [Nakajima és munkatársai, Agric. Bioi. Chem. 52, 1209-1215 (1988)] leírták, hogy gátolják a neuraminidázt, de a neuraminidáz típusát nem azonosították [Schmid és munkatársai, Tetrahedron Letters, 29, 3643-3646 (1958)], valamint leírták a 2-dezoxi-N-acetil-a-D-neuraminsav szintézisét, de nem írták le, hogy neuraminidázzal szemben aktivitással bírna.
A neuraminidázaktivitás ismert in vitro inhibitorainak egyikéről sem mutatták ki, hogy in vivő vírusellenes aktivitással bírnának, sőt, valójában egyesek, például a FANA, kifejezetten inaktívnak bizonyultak in vivő. így a szokásos okoskodás arra a megállapításra vezetett, hogy az in vitro hatékony vírusneuraminidázinhibitorok nem hatékonyak a vírusfertőzések in vivő gátlásában.
Meindl és Tuppy [Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem. 350, 1088 (1969)] 2-dezoxi-2,3-dehidro-N-acetil-neuraminsav olefines kettős kötésének hidrogénezését írták le, amellyel a 2-dezoxi-N-acetil-neuraminsav β-anomeijét nyerték. Ez a β-anomer nem gátolta a Vibrio cholerae neuraminidázt.
A vírusneuraminidáz leghatásosabb in vitro inhibitorait így neuraminsawázzal bíró vegyületekként azonosították, egyesek feltételezése szerint ezek átmeneti állapotú analógok [Miller és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Comm., 83, 1479 (1978)]. De míg az előzőekben említett neuraminsavanalógok közül sok kompetitív neuraminidázinhibitor, napjainkig egyikről sem ismertették, hogy ezek in vivő vírusellenes aktivitást mutatnának. Például, bár egy félig planáris, telítetlen, 6 tagú gyűrűrendszer fontosnak bizonyult inhibitoraktivitását tekintve [lásd a Demick és munkatársai, az ANTIVIRAL CHEMOTHERAPY (szerkesztő: K. K. Gauri, Academic Press, 1981) szakirodalmi hely 327-336. oldalán], egyes, ilyen szerkezettel bíró vegyületek, például a FANA, nem bizonyultak in vivő vírusellenes aktivitásúnak [lásd a Palese és Schulman CHEMOPROPHYLAXIS AND VÍRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT, 1. kötet (szerkesztő: I. S. Oxford, CRC Press, 1977) szakirodalmi hely 189-205. oldalán].
Az α-D-neuraminsav olyan új (adott esetben 4helyettesített)-2-dezoxi-2,3-didehidro-származékait ismertük fel, amelyek in vivő aktívak.
A találmány tárgyát a fenti, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek, 4-epimeijeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik és ezek közül a 4-helyettesített származékok, azaz a 4-helyzetben hidroxilcsoporttól eltérő helyettesítővel bíró vegyületek előállítása képezi. Az (I) általános képletben
HU 219 355 Β
R3 jelentése azido-, guanidino- vagy hidroxilcsoport, -NHR6 vagy -N(R6)2;
R4 jelentése amino-, hidroxil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
R3 jelentése -CH(OH)CH(OH)CH2OH;
R6 jelentése hidrogénatom, allil-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l -6 szénatomos alkil)- vagy karboxi(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése -OH általános képletű csoport, R4 jelentése 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoporttól eltérő.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek egy köre nem várt módon aktívabb, mint a megfelelő 4-hidroxianalógok.
így a találmány egy különösen előnyös tárgyát jelentik a fenti, nem várt módon aktív (lb) általános képletű vegyületek, ahol
R3b jelentése -NHR6b, -N(R6b)2 vagy azidocsoport,
R6b jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil- vagy etilcsoport) vagy allilcsoport és
R4b jelentése -NHCOCH3, valamint a fenti (lb) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói,
R3 előnyös jelentése -NHR6, különösen előnyösen -NH2 vagy guanidinocsoport.
R4 előnyös jelentése -NHCOCH3.
Az (I) általános képletű vegyület előnyösként meghatározott csoportjai értelemszerűen vonatkoznak az (lb) és (II) általános képletű vegyületek megfelelő csoportjaira.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, izopropil- vagy terc-butil-csoportokat értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő sói közé tartoznak a gyógyászati szempontból megfelelő szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotott sók. A megfelelő savak közé tartoznak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, toluol-p-szolfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav és benzolszulfonsav. További savak, például az oxálsav, bár maguk gyógyászati szempontból nem megfelelőek, hasznosak lehetnek olyan sók előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik előállításának hasznos köztitermékei.
A megfelelő bázisokkal képezett sók közé tartoznak az alkálifémekkel, például nátriummal, alkáliföldfémekkel, például magnéziummal, ammóniummal és -NR4+-ionnal - ahol Rjelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkotott sók.
A továbbiakban a találmány szerinti vegyületekre történő hivatkozás magában foglalja az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat.
A találmány szerinti vegyületek körén belül különösen előnyösek a következők:
5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav [amely 5-(acetilamino)-4-amino-2,6-anhidro-3,4,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-énsav néven is ismert], sói, köztük nátriumsója és az 5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-eno- piranozonsav [amely 5-(acetil-amino)-2,6-anhidro-4-guanidino3,4,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-énsav néven is ismert], és sói, köztük ammóniumsója.
Az (I) általános képletű vegyületek vírusellenes hatással bírnak. Közelebbről, ezek a vegyületek az ortomixovírusok és paramixovírusok vírusneuraminidázának inhibitorai, például gátolják az A és B influenzavírus, a parainfluenzavírus, a mumpsz és a Newcastlekór, a számyashimlővírus és a Sendai-vírus eredetű neuraminidázt.
Ennek megfelelően a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból megfelelő sóik terápiás hatású szerként, különösen vírusellenes szerként használhatók például ortomixovírus- és paramixovírus-fertőzések kezelésére. A vírusfertőzések, például ortomixovírus és paramixovírus-fertőzések emlősökben, köztük emberben az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmas sója hatásos mennyiségének adagolásával kezelhetők.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket és/vagy gyógyászati szempontból megfelelő sóikat hatóanyagként tartalmazó, vírusfertőzések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények és előállításuk is.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy kezelésen a megelőzést, továbbá a meglévő fertőzés vagy tünetek kezelését is értjük.
A találmány szerinti hatóanyag kezelésre felhasználandó mennyisége nemcsak a kiválasztott adott vegyülettől függ, hanem az adagolás útjától, a kezelendő állapot természetétől, a beteg korától és állapotától is, végső soron a kezelőorvos vagy állatorvos határozza meg a szükséges mennyiséget. Általában azonban a megfelelő dózis a 0,01-750 mg/testtömeg-kg/nap tartományon belül, előnyösen a 0,1-100 mg/kg/nap, még előnyösebben a 0,5-25 mg/kg/nap tartományon belül esik.
Közelebbről azt találtuk, hogy a vizsgált vegyületek hatásos dózisa kapcsolatos in vitro hatásukkal. így például a DANA (amelynek IC50 plakkcsökkentő értéke 5 pg/ml) 1-10 mg/kg kezelésenkénti dózisban tűnt hatékonynak. A DANA megfelelő metil-észtere (IC50= =50-100 pg/ml) arányosan magasabb dózisban hatásos.
A kezelést előnyösen a fertőzés előtt vagy azzal egy időben kezdjük meg, és addig folytatjuk, amíg a vírus eltűnik a légzőtraktusból. Hatásosak azonban a találmány szerinti vegyületek akkor is, ha a fertőzés bekövetkezése után, például a kifejlett tünetek megjelenése után adagoljuk.
Célszerűen a kezelést naponta 1-4 alkalommal és 3-7 napig végezzük, például 5 napig a fertőzést követően, a fenti jellemzők meghatározása az adott esetben alkalmazott vegyülettől függő.
A kívánt dózis beadható egyetlen dózisban vagy megfelelő időszakonként adagolt megosztott dózisok3
HU 219 355 Β bán, például napi két, három, négy vagy több aldózis formájában.
A találmány szerinti vegyületeket célszerűen dózisegység formájában adagoljuk, például 10-1500 mg, célszerűen 20-1000 mg, még célszerűbben 50-700 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységek formájában.
Bár lehetséges, hogy a találmány szerinti vegyületet terápiás célra önmagában alkalmazzuk, előnyös azonban, ha a hatóanyagot gyógyászati készítmény formájában alkalmazzuk.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezen vegyületek gyógyászati célra alkalmas sóit, és emellett gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények és előállításuk is.
A hordozóanyagnak olyan szempontból kell „elfogadhatónak” lennie, hogy az egyéb összetevőkkel kompatibilisnek kell lennie, és nem lehet káros a kezelt betegre.
A gyógyászati készítmények a szokásos készítmények lehetnek a kívánt adagolási módtól függően.
Intranazális adagolásra a találmány szerinti neuraminidázinhibitorok bármely olyan módon és olyan készítmény formájában alkalmazhatók, amelyet intranazális adagolásra szokásosan alkalmaznak.
így a találmány szerinti vegyületeket általában oldatok, szuszpenziók vagy száraz porok formájában adagoljuk.
Az oldatok és szuszpenziók általában vizes oldatok vagy szuszpenziók, például önmagában vízzel készültek (például steril vagy pirogénmentes vízzel), vagy víz és fiziológiás szempontból elfogadható segédoldószer (például etanol), propilénglikol és polietilénglikolok (például PEG 400) alkalmazhatók.
Az ilyen oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még más segédanyagokat is, például tartósítószereket (így benzalkónium-kloridot), oldódást elősegítő/felületaktív anyagokat, például poliszorbátokat (így például Tween 80-at, Span 80-at vagy benzalkónium-kloridot), puffereket, az oldatot izotóniássá tevő szereket (például nátrium-kloridot), az abszorpciót és a viszkozitást fokozó anyagokat. A szuszpenziók tartalmazhatnak továbbá szuszpendálószereket (például mikrokristályos cellulózt vagy karboxi-metil-cellulóz-nátriumot).
Az oldatokat vagy szuszpenziókat közvetlenül az orrüregbe visszük be szokásos eszközökkel, például csepegtetővei, pipettával vagy permetként. A készítmények formálhatók egyszeri vagy multidózis formában. Az utóbbi esetben célszerűen dózisadagolót alkalmazunk. Csepegtető vagy pipetta alkalmazásakor ez elérhető azáltal, hogy a beteg egy megfelelő, előre meghatározott térfogatú oldatot vagy szuszpenziót adagol. Permetek esetén ez például egy adagoló permetezőszivattyú alkalmazásával érhető el.
Az intranazális adagolás megvalósítható aeroszolos készítmények alkalmazásával is, amelyekben a találmány szerinti vegyület egy nyomás alatt lévő kiszerelésben megfelelő hajtógázzal, például klór-fluor-szénhidrogénnel (CFC), így például diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal vagy diklór-tetrafluor-etánnal, széndioxiddal vagy más alkalmas gázzal együtt van kiszerelve. Az aeroszol célszerűen felületaktív szert, például lecitint is tartalmazhat. A hatóanyag dózisa egy adagolószelep alkalmazásával szabályozható.
Más megoldás szerint a találmány szerinti vegyületek adagolhatok száraz por formájában, például a találmány szerinti vegyületnek egy megfelelő porhordozóval, például laktózzal, keményítővel, keményítőszármazékokkal, például hidroxi-propil-metil-cellulózzal vagy poli(vinil-pirrolidin)-nal (PVP) való elegye formájában. Célszerűen a porhordozó az orrüregben egy gélt képez. A porkészítmény alkalmazható dózisegység formájában, például zselatinból vagy hólyagcsomagolásból készült kapszulák vagy hüvelyek formájában, amelyekből a por inhalátor alkalmazásával adagolható.
Az intranazális készítményekben a találmány szerinti vegyületeket általában kisméretű részecskék, például 5 μ-os vagy annál kisebb részecskék formájában alkalmazzuk. Az ilyen részecskeméret a szakember számára ismert módon, például mikronizálással érhető el.
Kívánt esetben a készítmények oly módon is formálhatók, hogy a hatóanyag elnyújtottan szabaduljon fel belőlük. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók más terápiás szerekkel, például más fertőzésellenes szerekkel kombinálva is. Különösen jól alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek más vírusellenes szerekkel együtt. így a találmány tárgyát képezik az olyan kombinációk is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját vagy származékát egy másik terápiásán hatásos, szinergista hatást nem okozó vegyülettel, különösen vírusellenes szerrel kombináltan tartalmazzák.
Az előzőekben hivatkozott kombinációk célszerűen gyógyászati készítmények formájában adagolhatok, ennek megfelelően a fenti kombinációkat gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal együtt tartalmazó készítmények ugyancsak a találmány tárgyát képezik.
Az ilyen kombinációkban célszerűen alkalmazható terápiás szerek közé tartoznak további fertőzésellenes szerek, különösen baktériumellenes és vírusellenes szerek, olyanok, amelyeket a légzőtraktus fertőzéseinek kezelésére alkalmaznak. Például más olyan vegyületek, amelyek az influenzavírusokkal szemben hatékonyak, így például amantadin, rimantadin vagy ribavirin lehetnek az ilyen kombinációk komponensei.
A kombinációk egyes komponensei adagolhatok egymást követően vagy egyidejűleg, elkülönített vagy kombinált gyógyászati készítmények formájában. Ha a találmány szerinti vegyületeket egy másik, az azonos vírussal szemben hatékony hatóanyaggal együtt használjuk, az egyes hatóanyagok dózisa az önmagukban való alkalmazáskor alkalmazott dózissal lehet azonos vagy attól különböző. A megfelelő dózis meghatározása a szakember ismereteinek körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati célra alkalmas sóik és származékaik előállíthatok az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert eljárásokkal.
Az olyan (I) általános képletű és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyek képletében
HU 219 355 Β
R3 jelentése azido- vagy guanidinocsoport, -NHR6 vagy -N(R6)2;
R4 jelentése amino-, hidroxil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;
R5 jelentése -CH(OH)CH(OH)CH2OH;
R6 jelentése hidrogénatom, allil-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l -6 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport;
eljárhatunk például úgy, hogy az R3 helyettesítőként azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy adott esetben védett (III) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott, L jelentése kilépőcsoport - fém-aziddal reagáltatunk, vagy egy adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet az alábbi reakciók közül eggyel vagy többel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk:
i) egy R3 helyettesítőként álló azidocsoportot aminocsoporttá alakítunk és/vagy ii) egy R3 helyettesítőként álló aminocsoportot guanidinocsoporttá alakítunk, vagy iii) egy R3 helyettesítőként álló aminocsoportot egy R3 jelentésében meghatározott helyettesített aminocsoporttá alakítunk, és kívánt esetben iv) egy R4 helyettesítőként alkanoil-amino-csoportot tartalmazó vegyületet R4 helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületről az adott esetben jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és kívánt esetben
v) bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk. ·
A (III) általános képletű vegyületben L helyettesítőként álló kilépőcsoport lehet például szulfonsavmaradék, így tozil-, mezil- vagy trifluor-mezil-csoport.
A (III) általános képletű vegyületek a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből állíthatók elő a
4-OH csoportnak szakember számára ismert módon végzett inverziójával, például a fenti vegyületnek egy Lewis-sawal (például bór-trifluorid-éteráttal) való reagáltatásával, majd ezt követő hidrolízissel. A (IV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárásokkal analóg módon előállíthatok.
Amint az szakember számára nyilvánvaló, szükséges vagy kívánatos lehet, hogy a fent leírt eljárás bármely szakaszában a molekula egy vagy több érzékeny csoportját védőcsoporttal lássuk el a nem kívánt mellékreakciók elkerülésére, a védőcsoport a reakciósor bármely következő célszerű lépésében eltávolítható, illetve az adott esetben a végterméken maradó védőcsoport eltávolítandó.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazott védőcsoportok szokásos módon alkalmazhatók [lásd például a „Protective Groups in Organic Chemistry”, szerkesztő: J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) vagy a „Protective Groups in Organic Synthesis”, szerkesztő: Theodora W. Greene (John Wiley and Sons (1981) szakirodalmi helyeken].
Megfelelő amino védőcsoportok például az aralkilcsoportok, így például a benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportok; az acilcsoportok, például az Nbenzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport.
A hidroxilcsoportok védhetők például aralkilcsoportokkal, így például benzil-, difenil-metil- vagy trifenilmetil-csoportokkal; acilcsoportokkal, például acetilcsoporttal; szilíciumtartalmú védőcsoportokkal, például trimetil-szilil-csoportokkal; továbbá tetrahidropiránszármazékokkal.
Bármely védőcsoport eltávolítása végrehajtható a szokásos eljárásokkal. így például egy aralkilcsoport, mint például a benzilcsoport, hidrogénezéssel hasítható le katalizátor, például fémhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében; egy acilcsoport, például egy N-benziloxi-karbonil-csoport hidrolízissel távolítható el, például hidrogén-bromiddal, ecetsavban végzett reagáltatással, vagy eltávolítható redukálással is, így például katalitikus hidrogénezéssel; a szilíciumtartalmú védőcsoport eltávolítható például fluoridionnal történő kezeléssel; a tetrahidropiráncsoportok lehasíthatók savas körülmények mellett végzett hidrolízissel.
Ha a találmány szerinti vegyületet só formájában kívánjuk elkülöníteni, például savaddíciós sót kívánunk kinyerni, ez elérhető az (I) általános képletű szabad bázisnak megfelelő savval, előnyösen ekvivalens mennyiségű savval való kezelésével, vagy megfelelő oldószerben, például vizes etanolban lévő kreatinin-szulfát alkalmazásával.
A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállításához az alábbi általános módszereket alkalmazzuk.
Dezacetilezés
Az acetilezett anyagot Amberlite IRA-400 (OH-) gyantával annyi ideig keveijük szobahőmérsékleten, míg a teljes O-dezacetilezés bekövetkezik, ez általában 2-3 órát vesz igénybe. Ezután a gyantát kiszűqük, a szűrletet szárazra pároljuk, így nyeqük a kívánt O-dezacetilezett anyagot.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy ugyanezen anyag teljes O-dezacetilezésére más eljárások is alkalmazhatók, például metanolos közegben lévő nátriummetoxiddal való kezelés.
Dezészterezés
A teljesen O-dezacetilezett anyagot vizes nátriumhidroxid-oldatban vesszük fel, és szobahőmérsékleten általában 2-3 órán át keveijük. Az elegy pH-ját ezután Dowex 50w X 8 (H+) gyantával 7,0-7,5 értékre állítjuk be. Az elegyet szűqük, majd a szűrletet fagyasztva szárítjuk. így a kívánt dezészterezett anyagot nyeqük.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy ugyanezen anyag dezészterezése számos más alternatív eljárással végrehajtható, például savas hidrolízissel, lúgos hidrolízissel, amely például ammónium-hidroxid vagy káliumhidroxid alkalmazásával végezhető.
Az 1-12. példákban hivatkozott köztitermékek azonosítását a következőkben adjuk.
HU 219 355 Β
2. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-2,3,5-tridezoxiD-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát(4-epiNeu5,7,8,9Ac42enlMe)
3. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-azido-2,3,5tridezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-azido-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
5. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
8. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N,N-diallil-amino2.3.4.5- tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N,N-diallil-aniino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
10. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N-allil-amino2.3.4.5- tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N-allil-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
12. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4epi-4-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
13. vegyület
Metil-7,8,9-tri-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-4’,5’-dihidro2’-metil-oxazolo[5,4-d]D-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4-epi-4,5-oxazalo-Neu7,8,9Ac32enlMe)
15. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetil-4-azido-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4epiazido-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
16. vegyület
Metil-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxi-Dglicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4-epi-azidoNeu5Ac2enlMe)
18. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N-metil-amino2.3.4.5- tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N-metil-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
19. vegyület
Metil-5-acetamido-4-N-metil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-Nmetil-amino-N eu5 Ac2en 1 Me)
21. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N,N-dimetil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N,N-dimetil-aminoNeu5,7,8,9Ac42enlMe)
22. vegyület
Metil-5-acetamido-4-N,N-dimetil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4N,N-dimetil-amino-Neu5 Ac2en 1 Me)
24. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N-metoxi-karbonil-metil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N-metoxi-karbonil-metil-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
25. vegyület
Metil-5-acetamido-4-N-metoxi-karbonil-metil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N-metoxi-karbonil-metil-aminoNeu5Ac2enlMe)
27. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-N-2’-hidroxietil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozonát (4-N-2’-hidroxi-etil-aminoNeu5,7,8,9-Ac42enlMe)
28. vegyület
Metil-5-acetamido-4-N-2’-hidroxi-etil-amino-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-N-2’-hidroxi-etil-amino-Neu5,7,8,9Ac42enlMe)
29. vegyület
Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-0-acetil-4-N-2’-hidroxietil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozonát (4-N-2’-hidroxi-etil-aminoNeu5Ac2enlMe)
30. vegyület
3-Dezoxi-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozonsav (KDN)
31. vegyület
Metil-3-dezoxi-D-glicero-D-galakto-2-nonulo-piranozonát (KDNIMe)
32. vegyület
Metil-(4,5,7,8,9-penta-O-acetil-2,3-didezoxi-D-glicero-p-D-galakto-2-nonulopiranozil-klorid)-onát (KDN4,5 ,7,8,9Ac52PC1 1 Me)
33. vegyület
Metil-4,5,7,8,9-penta-O-acetil-2,3-didezoxi-D-gliceroD-galakto-non-2- enopiranozonát (KDN4,5,7,8,9Ac52enlMe)
34. vegyület
Metil-2,3-didezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (KDN2enlMe)
36. vegyület
Hidrazinium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (hidrazinium-4,5diamino-Neu2en)
37. vegyület
4,5-Diamino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav (4,5-diamino-Neu2en)
A reakcióvázlatokon az 5-helyzetű szubsztituens konfigurációja az (I) általános képletben lévő megfelelő szubsztituens (R4) konfigurációjának felel meg.
1. példa
Nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4) (4azido-NeuAc2en) előállítása (1. reakcióvázlat)
A (2) képletű vegyület előállítása
1500 mg, 3,17 mmol (1) képletű metil-5-acetamido4,7,8,9-tetra-O-acetil-2,3,5-tridezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát 50 ml benzol és 300 ml metanol elegyében készült oldatához keverés közben, nitrogéngáz, atmoszférában, szobahőmérsékleten, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 12 ml bór-trifluorid-éterátot
HU 219 355 Β (BF3Et2O). Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd 250 ml etil-acetáttal meghígítjuk, egymást követően 3 χ 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3 χ 20 ml vízzel mossuk, az oldatot kis térfogatra (mintegy 10 ml-re) pároljuk be, majd hozzáadunk 0,5 ml vizet és 0,5 ml ecetsavat. A teljes elegyet szobahőmérsékleten 2 napig keveqük, majd 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, és az oldatot 2 χ 30 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 3x20 ml vízzel mossuk, ezután szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. így 40%-os hozammal 550 mg tiszta (2) képletű vegyületet nyerünk. iH-NMR (CDClj): 8 (ppm): 1,95, 2,06, 2,08, 2,10,
2,35 (s, 15H, acetil CH3x5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,1-4,4 (m, 4H, H4, H5, H6, H9), 4,82 (dd, IH, J9,8
1.8 Hz, J99 12,3 Hz, H9), 5,27 (m, IH, H8), 5,45 (dd, IH, J78 3,5 Hz, H7), 6,15 (d, IH, J34 5,4 Hz, H3), 6,47 (d, IH, JNHi5 8,8 Hz, -CONH).
A (3) képletű vegyület előállítása
800 mg, 1,67 mmol (2) képletű vegyület 10 ml vízmentes diklór-metánban és 316 mg, 4 mmol száraz piridinben készült oldatához -30 és -40 °C közötti hőmérsékleten keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 556 mg, 2 mmol trifluor-metánszulfonsavanhidrid 2 ml diklór-metánban készült oldatát. Az elegyet ezután -30 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 650 mg, 10 mmol nátrium-azidot és 170 mg, 0,5 mmol tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot tartalmazó 5 ml száraz dimetil-formamidban oldjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 16 órán át keveqük, majd nagyvákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 200 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2 χ 50 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó 780 mg anyagot szilikagélen kétszeres kromatografálásnak tesszük ki, első oldószerrendszerként etil-acetát és aceton 8:1 arányú elegyét, második oldószerrendszerként diklór-metán és víz 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 24%-os hozammal 185 mg (3) képletű vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
MS (FAB) 457 (M++1), 414 (M+-N3. [a]2D°+19,l° (c=l,MeOH);
IR (CHC13) cm-i 2100 (N-N3). 1748 (karbonil). iH-NMR (CDC13): δ (ppm) 2,04, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 3,91 (ddd, IH, J5 NH 8,4 Hz, J5 4 8,8 Hz, J5 6 9,9 Hz, H5), 4,17 (dd, IH, J9’g 6,8 Hz, J9.9, 12,5 Hz, H8 ), 4,42 (dd, IH, J43
2.9 Hz, J45 8,8 Hz, H4), 4,48 (dd, IH, J6>7 2,3 Hz,
9.9 Hz, Hg 4,46 (dd, IH, J9 8 2,7 Hz, J9,9· 12,5 Hz, H9), 5,31 (m, IH, J87 5,2 Hz, J89 2,7 Hz, J89>, 6,8 Hz, H8), 5,45 (dd, IH, J76 2,3 Hz, J78 5,2 Hz, H7), 5,96 (d, IH, J34 2,9 H, H3), 6,13 (d, IH, JNH5 8,4 Hz, -CONH). 13C-NMR (CDCL3): δ (ppm) 20,7 (CH3-CO-O-),
23,2 (CH3CO-NH), 48,3 (C5), 52,6 (COOCH3),
57,8 (C4), 62,1 (C9), 67,7, 70,9 (C7, C8), 75,9 (C6),
107.6 (C3), 145,1 (C2), 161,5 (C,), 170,2, 170,3,
170.7 (acetil-C=0x4).
A (4) képletű vegyület előállítása mg, 0,11 mmol (3) képletű vegyületet 8 mg,
0,15 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 5 ml vízmentes metanolban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 3 ml vízben felvesszük, szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával pH=6-7-re állítjuk, ezután liofilizáljuk. így 94%-os hozammal 35 mg (4) képletű cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr) cm-l 3400 (széles, -OH), 2100 (-N3), 1714 (karbonil).
Ή-NMR (D2O) 8 (ppm): 2,06 (5, 3H, acetil CH3), 3,64 (dd, IH, J9,8 6,3 Hz, J9. 9 11,8 Hz, H9.), 3,65 (dd, IH, J76 3,9 Hz, J78 6,8 Hz, H7), 3,88 (dd, IH, J98
2,6 Hz, J99. 11,8 Hz, H9), 3,94 (m, IH, J87 6,8 Hz, J89
2,6 Hz, J89. 6,3 Hz, H8) 4,21 (dd, IH, J54 10,4 Hz, J5’6
8.9 Hz, Hj), 4,31 (dd, IH, J43 2,2 Hz, J45 2,2 Hz, J4’5
10,4 Hz, H4), 4,34 (dd, IH, J6>5 8,9 Hz, <7 3,9 Hz, H6), 5,82 (d, IH, J3>4 2,2 Hz, H3).
2. példa
Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-amino-Neu5Ac2en) előállítása (6) (2. reakciővázlat)
Az (5) képletű vegyület előállítása mg, 0,208 mmol, az 1. példa szerint előállított (3) képletű metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-azido2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2- enopiranozonát 6 ml piridinben készült oldatába 16 órán át szobahőmérsékleten kén-hidrogént buborékoltatunk. Az oldatot ezután 15 percig nitrogéngázzal öblítjük át, majd a piridin eltávolítására nagyvákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 56%-os hozammal 50 mg (5) képletű vegyületet nyerünk színtelen termék formájában. MS (FAB) 431 (M+ + 1), 414 (M+-NH2), [<x]2D°+34,5° (c=l,MeOH);
IR (CHC13) cm-' 3400 (széles, NH2), 1740 (karbonil). *H-NMR (CDC13+CD3OD): δ (ppm) 1,96,2,06,2,07,
2.10 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,81 (s, 3H, -COOCH3), 3,92 (széles t, IH, J5>4 & J5>6 10 Hz, Hs), 4,17 (dd, IH, J9.8 7,2 Hz, J9> 9 12,3 Hz, H9.), 4,22 (széles dd, 2H, J4 5 & J6>510 Hz, J4 j & J6 7 2,1 Hz, H4 & H6), 4,71 (dd, IH, J9>8 J99- 12,3 Hz, H9), 5,31 (m, IH, J87 4,9 Hz, J8,9 2,6 Hz, J8 9. 7,2 Hz, H8), 5,45 (d, IH, J7 6 2,1 Hz, J7;8 4,9 Hz, H7), 5,97 (d, IH, J3>4 2,1 Hz, H3). 13C-NMR (CDClj + CD3OD): δ (ppm) 20,2,
20.3 (CH3-CO-O-), 22,3 (CH3-CO-NH), 48,2 (C5),
50.4 (C4), 52,0 (COOCH3), 52,1 (C9), 67,8, 71,2 (C7, Cg), 76,5 (C6), 112,5 (C3), 143,5 (C2), 162,0 (C,),
170,2,170,4,170,8,172,2 (acetil -C=0x4).
A (6) képletű vegyület előállítása mg, 0,116 mmol (5) képletű vegyületet 12,4 mg,
0,23 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 5 ml vízmentes metanolban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szoba7
HU 219 355 Β hőmérsékleten 3 ml vízzel keveijük addig, amíg vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálat szerint a hidrolízis teljessé válik. A TLC-vizsgálatot szilikagélen, kifejlesztőszerként etil-acetát, metanol és 0,1 n HC1 5:4:1 arányú elegyének alkalmazásával végezzük. Az oldatot, amelynek pH-ja mintegy 10,5, Dowex 50x8 (H+) gyanta alkalmazásával fokozatosan pH=7,5-re állítjuk be. Amikor az oldat pH-ja a 7,5 értéket eléri, a szuszpenziót nyomás alatt működő szűrőn gyorsan leszűrjük. A szűrletet liofilizálva 83%-os hozammal 30 mg (6) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk. •H-NMR (D2O) δ (ppm): 2,07 (s, 3H, acetil CH3), 3,59-3,70 m, 2H, H7 & H9.), 3,89 (dd, 1H, J98 2,6 Hz, -J9>9. 11,8 Hz, H9), 3,95 (m, 1H, H8), 3,99 (széles d, 1H, J45 10,6 Hz, H4), 4,21 (széles t, 1H, J54 & J56
10,6 Hz, H5), 4,29 (széles d, 1H, J65 10,6 Hz, H6), 5,66 (d, 1H, J34 1,9 Hz, H3).
3. példa
Ammónium-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (7) előállítása (3. reakcióvázlat)
546 mg, 3 mmol S-metil-izokarbamid 15 ml vízben készült jégfürdőben hűtött oldatába beadagolunk 40 mg, 0,093 mmol, a 2. példa szerint előállított (5) képletű metil-7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonátot. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 7 napon át keverjük, majd 35 ml Dowex 50 Wx8 (H+) gyantával töltött oszlopra öntjük. Az oszlopot 700 ml hideg vízzel mossuk, majd 1,5 mol/l-es ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. A kapott 120 ml eluátumot nagyvákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, első oldószerrendszerként etil-acetát, izopropanol és víz 1:5:1 arányú elegyét, második oldószerrendszerként 75%-os izopropanolt alkalmazunk. így 24,5%-os hozammal 8 mg cím szerinti (7) képletű vegyületet nyerünk.
A (7) képletű vegyület erősen pozitív Sakaguchireakciót ad, jelezve ezzel a guanidincsoport jelenlétét. Az alábbiakban megadjuk a (7) képletű vegyület NMRadatait.
•H-NMR (D2O+CD3OD): δ (ppm) 2,06 (s, 2H, acetil CH3), 3,60 (széles d, 1H, J7>8 9,4 Hz, H7), 3,63 (dd, 1H, J9.8 6,2 Hz, J9. 9 11,8 Hz, H9), 3,76 (széles d, 1H, J4 5
9,4 Hz, H4), 3,87 (dd, 1H, J98 2,6 Hz, J99., 11,8 Hz, H9), 3,93 (ddd, 1H, J87 9,4 Hz, J89 2,6 Hz, J89. 6,2 Hz, H8), 4,01 (dd, 1H, J54 9,4 Hz’, J56 10,6 Hz, H5), 4,20 (széles d, 1H, J65’l0,6 Hz, H6),’5,63 (d, 1H, J34
2,1 Hz, H3).
4. példa
Nátrium-5-acetamido-4-(N,N-diallil-amino)2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát (9) előállítása (4. reakcióvázlat) mg, 0,5 mmol allil-bromid és 90 mg, 0,209 mmol (5) képletű metil-5-acetamido-7,8,9-tri-Oacetil-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non- 2-enopiranozonát 5 ml acetonitrilben készült oldatába 116 mg, 0,418 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet fénytől védve szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon flash-kromatografálással kezeljük, eluensként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. így 80%-os hozammal 85 mg (8) képletű metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-(N,N-diallil-amino)-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonátot nyerünk.
•H-NMR (CDC13): δ (ppm): 1,94, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, acetil CH3x4), 2,97 (dd, 2H, J10a40b & JiO'a.Krb
14,3 Hz, Jioa.ii & Jio'a,ii' 7,6 Hz, H10a & H1(ra), 3,24 (dd, 2H, Jjob.ioa & -ho’b.io'a 14,3 Hz, Jjob.n &
4,9 Hz, H10b & HIffb), 3,58 (dd, 1H, J4>3 2,4 Hz, J45 9,3 Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,12-4,26 (m, 3H, H6, H9., Hs), 4,70 (dd, 1H, J9 8 2,6 Hz, J99.12,3 Hz, H9), 5,09 (dd, 2H, Jj2cisz,i ι & Ji2'cisz,ir> 1θ>6 Hz, Jl2gem & Jl2'gem Hz, H|2cisz & H^’cisz)» 5,14 (dd, 2H, Jl2transz,ll & Jl2’transz,ir 17,7 Hz, Jl2gem & Jl2'gem ~1,5 Hz, H12transz & H|2'transz), 5,27-5,32 (m, 2H, H8 & -CONH-), 5,55 (dd, 1H, J7 6 2,1 Hz, J7 8 4,7 Hz, H7), 5,72 (m, 2H, Hn & Hn.), 6,07 (d, 1H, J34
2,4 Hz, Hj).
mg, 0,156 mmol (8) képletű vegyületet 16,2 mg, 0,30 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 10 ml vízmentes metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml vízben felvesszük, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot Dowex 50x8 (H+) gyantával semlegesítjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 80%-os hozammal 49 mg (9) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk.
•H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,94 (s, 3H, acetil CH3), 3,24-3,44 (m, 4H, H10x2 & H10.x2), 3,48-4,33 (m, 7H, H4, H5, H6í H7, H8, H9 & H9’), 5,24-5,29 (m, 4H, H12x2 & H12.x2) 5,69 (d, 1H, J34; ~2 Hz, H3), 5,73-5,76 (m, 2H, Hn & Hir).
5. példa
Nátrium-5-acetamido-4-N-(allil-amino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (11) előállítása (5. reakcióvázlat) mg, 0,40 mmol allil-bromid és 155 mg, 0,36 mmol (5) képletű vegyület 5 ml acetonitrilben készített oldatához 107 mg, 0,38 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet fénytől védve szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etilcetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,5 értékű frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 32%-os hozammal 53 mg (10) képletű vegyületet nyerünk. Ezenkívül 39%-os hozammal 61 mg (5) képletű kiindulási anyagot nyerünk vissza, amelynek Rf értéke 0,3, továbbá nyerünk még 11%-os hozammal 20 mg (8) képletű N,N-diallil-származékot, amelynek Rf értéke 0,9.
HU 219 355 Β
Ή-NMR (CDC13) [(10) képletű vegyület] δ (ppm): 1,96, 2,05, 2,06, 2,11 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,25 (dd, 1H, Jjoajob _ 14,1 Hz, Jioa,ii 5,8 Hz, HiOa), 3,37 (dd, 1H, Jjobjoa -14,1 Hz, Jiob.n 5>9 Hz, HiOb), 3,43 (dd, 1H, J43 3,1 Hz, J4;5 7,5 Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,09 (ddd, 1H, J5 4 7,5 Hz, J5NH9 1 Hz, J5 6 8,1 Hz, H5), 4,21 (dd, 1H, J9.8 7,1 Hz, J9.9 -12,2 Hz, H9.), 4,30 (dd, 1H, J6]5 8,1 Hz’, J6>7 4,1 Hz, H6), 4,63 (dd, 1H, J98
3.2 Hz, J9,9. -12,2 Hz, H9), 5,09 (dd, 1H, J12cisz>11
10.2 Hz, Ji2cisz,12transz -1,3 Hz, H12cisz), 5,18 (dd, 1H, Jl2transz,l 1 17,1 Hz, J12,transz,12cisz _ 13 Hz, Hj2transz)’
5,36 (ddd, 1H, J87 4,2 Hz, J89 3,2 Hz, J89, 7,1 Hz, H8), 5,57 (dd, 1H, J7 6’ 4,1 Hz, J78 4,2 Hz, H7), 5,65 (d, 1H, JNH,5 9,1 Hz, -CONH-) , 5,83 (dddd, 1H, J11>12transz
17,1 Hz, Jji,i2cisz 10j2 Hz, Jn,ioa 5,8 Hz, Jujob 5,9 Hz, H„), 6,09 (d, 1H, J3 4 3,1 Hz, H3).
mg, 0,11 mmol (10) képletű vegyületet 12 mg, 0,225 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 5 ml vízmentes metanolban 2 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml vízben oldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával semlegesítjük. A vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 78%-os hozammal 31 mg (11) képletű vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 2,02 (s, 3H, CH3CO), 3,42 (dd, 1H, J10a>10b -13,4 Hz, J10a ll 6,6 Hz, H10a), 3,52 (dd, 1H, Jjob,ioa -15,4 Hz, Jiobin 6,3 Hz, Jiob), 3,51-4,27 (m, 7H, H4, Hs, H6, H7, Hg, H9 & H9.), 5,30 (dd, 1H, J]2cisz,12transz ~1>5 Hz, Ji2cisz,ll 10,3 Hz, Hl2cisz)> 5,34 (dd, 1H, Ji2transz,12cisz ~1>5 Hz, Ji2transz,ll
17,7 Hz, H12transz) 5,72 (d, 1H, J3;4 2,4 Hz, H3), 5,89 (dddd, Jn.ioa 6,6 Hz, Jnjob 6,3 Hz, Jn.ncísz
10.3 Hz, Jn,i2transz ^3,7 Hz, Hjj).
6. példa
Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (14) előállítása (6. reakcióvázlat)
500 mg, 1,04 mmol (2) képletű vegyület 205 mg,
2,6 mmol piridint tartalmazó 8 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához keverés közben, -30 °C hőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 367 mg,
1.3 mmol trifluor-metánsulfonsavanhidrid (Tf2O) 2 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet -30 °C hőmérsékleten további 5 órán át keveijük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 194 mg, 1,5 mmol Ν,Ν-diizopropil-etil-amint tartalmazó száraz dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük. A reakcióelegyet nagyvákuumban szárazra pároljuk a DMF eltávolítására. A visszamaradó anyagot 950 mg, 2,8 mmol tetra-(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot és 137 mg, 2,1 mmol nátriumazidot tartalmazó 5 ml toluol és 5 ml víz elegyítésével készült kétfázisú elegyben keveijük. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 50 ml etil-acetát és 15 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist egymást követően 2 χ 5 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5 ml piridinben felvesszük, kén-hidrogént buborékoltatunk át rajta, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon flash-kromatográfiás eljárással kezeljük, első oldószerrendszerként etil-acetátot, második oldószerrendszerként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A (13) képletű vegyület az etil-acetáttal eluálódik, 53%-os hozammal 260 mg terméket nyerünk. A második oldószerrendszerrel eluálódó frakciókból a pozitív ninhidrinreakciót adókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 6,5%-os hozammal 32 mg (12) képletű vegyületet nyerünk.
MS (FAB) 431 (M++1), 414 (M+-NH2)
Ή-NMR (CDC13+CD3OD): δ (ppm): 1,96, 2,06, 2,08, 2,09 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,52 (dd, 1H, J43
5.5 Hz, J45 4,5 Hz, H4), 3,80 (s, 3H, COOCH3),
4,16 (dd, 1H, J65 10,2 Hz, J67 2,3 Hz, H6), 4,17 (dd, 1H, J9.9 -12,4 Hz, J9.8 7,3 Hz, H9·), 4,23 (dd, 1H, J56
10,2 Hz, J54 4,5 Hz, H5), 4,73 (dd, 1H, J99, -12,4 Hz, J98 2,7 Hz, H9), 5,34 (ddd, 1H, J87 4,7 Hz, J89 2,7 Hz, J8’9, 7,3 Hz, H8), 5,45 (dd, 1H, J7>b 2,3 Hz, J7>8 4,7 Hz, H7), 6,12 (d, 1H, J3 4 5,5 Hz, H3). ’
13C-NMR (CDC13 + CD3OD): δ (ppm) 20,7 [CH3C(O)O-], 23,1[CH3C(O)N-], 43,8(C5), 46,2(C4), 52,4(COOCH3), 62,3(C9), 68,3, 71,8 (C7, C8), 73,0(C6), 111,5(C3), 143,8(C2), 162,4(Ci), 170,3 & 170,8(CH3COx4).
A (12) képletű vegyületet 100 mg Amberlite IRA-400 (OH-) gyantát tartalmazó 5 ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 5 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 13-ra állítjuk 0,1 mol/l-es nátrium-hidroxiddal. A vizes oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával semlegesítjük, szűqük, és a szűrletet liofilizáljuk. így 70%-os hozammal 16 mg (14) képletű vegyületet nyerünk, amely pozitív ninhidrinreakciót ad.
Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 2,10 (s, 3H, CH3CO), 3,67-3,76 (m, 2H, H4 & H9·), 3,92 (dd, 1H, J98 2,8 Hz, J99. -11,9 Hz, H9), 3,90-4,02 (m, 2H, H7 & H8), 4,37-4,44 (m, 2H, H5 & H6), 5,81 (d, 1H, J34 5,14 Hz, Hj).
7. példa
Nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (17) előállítása (7. reakcióvázlat)
500 mg, 1,04 mmol (2) képletű vegyület 205 mg,
2.6 mmol piridint tartalmazó 8 ml vízmentes diklórmetánban készült oldatához -30 °C hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 367 mg,
1,3 mmol trifluor-metánszulfonsavanhidrid (Tf2O) 2 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 3 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 194 mg, 1,5 mmol Ν,Ν-diizopropil-etil-amint tartalmazó száraz dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután nagyvá9
HU 219 355 Β kuumban bepároljuk a DMF eltávolítására. A visszamaradó anyagot 950 mg, 2,8 mmol tetra-(n-butil)-ammónium-hidrogén-szulfátot és 137 mg, 2,1 mmol nátrium-azidot tartalmazó 5 ml víz elegyítésével készült kétfázisú elegyben keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, ezután 5 ml, 0,2 mol/l-es hidrogén-kloriddal hígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetátot és 1 ml 2 mol/l-es hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, 3x5 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon flash-kromatográfiás eljárással kezeljük, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,32 ért ékű frakciókat (etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával) egyesítjük, majd szárazra pároljuk. így 8,4%-os hozammal 40 mg (15) képletű vegyületet nyerünk. Az oszlopot ezután etil-acetát és metanol 10:1 arányú elegyével eluáljuk, így 56%-os hozammal 280 mg (2) képletű kiindulási anyagot nyerünk vissza. A (15) képletű vegyületet fehér hab formájában izoláljuk.
MS (FAB) 457 (M++1), 414 (M+ -N3).
IR (CHC13) cm-1 2108 (-N3), 1748 (karbonil) Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,97, 2,04, 2,06, 2,07 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,82 (s, 3H, COOCH3), 4,124,20 (m, 3H, C6, C4 & C9), 4,51 (ddd, IH, J54 4,4 Hz, J56 10,7 Hz, J5, NH, 10,1 Hz, H5), 4,69 (dd’ IH, J9>8
2,6 Hz, J9>9, 12,4 Hz, H9), 5,31 (m, IH, Jv 4,9 Hz, J8\,
2.6 Hz, J89. 7,0 Hz, H8), 5,45 (dd, IH, J7’6 2,1 Hz, J78
4,9 Hz, H7), 5,68 (d, IH, JNH5 10,1 Hz, CONH), 6,15 (d, IH, J34 5,7 Hz, H3).
13C-NMR (CDC13) δ (ppm) 20,7, 20,8 (CH3CO-Ox x3), 23,1 (OCH3 CO-NH, 44,8 (C5), 52,6 (COOCH3),
54,8 (C4), 62,1 (C9), 67,6, 71,3 (C7, C8), 73,5 (C6),
104.5 (C3), 146,3 (C2), 161,5 (CJ, 169,9, 170,2,
170.5 (acetil, -C=Ox4).
mg, 0,088 mmol (15) képletű vegyületet 6,4 mg, 0,12 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 4 ml vízmentes metanolban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott (16) képletű vegyületet 3 ml vízben oldjuk, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, pH-ját
6-7-re állítjuk Dowex 50x8 (H+) gyantával, majd az oldatot liofilizáljuk. így 83%-os hozammal 25 mg (17) képletű cím szerinti vegyületet nyerünk sárgás por formájában.
IR (KBr) cm-> 3400 (széles, -OH), 2108 (-N3), 1714 (karbonil) •H-NMR (D2O) δ (ppm): 1,97 (s, 3H, acetil), 3,54,4 (m, 7H, H4, H5j H6, H7, H8, H9 & H9,), 6,07 (d, J3,4
5.6 Hz, H3).
8. példa
Nátrium-5-acetamido-4-(N-metil-amino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (20) előállítása (8. reakcióvázlat) mg, 0,10 mmol metil-jodid és 48 mg, 0,11 mmol (5) képletű vegyület 6 ml acetonitrilben készült oldatához 42 mg, 0,15 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet fénytől védve, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szüljük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,36 értékű frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így 51 %-os hozammal 25 mg (18) képletű vegyületet nyerünk.
MS (FAB) 445 (M++l), 414 (M+ -NHCH3).
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,95, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetil CH3x4), 2,45 (s, 3H, N-CH3), 3,72 (dd, IH, J4 3 2,3 Hz, J4 5 9,2 Hz, H4), 3,89 (s, 3H, COOCH3),
4,16 (dd, IH, J9'8 7,2 Hz, J9.9 12,3 Hz, H9.), 4,26 (ddd, IH, J5 4 9,2 Hz, J5 NH 9,1 Hz’ J5 6 9,0 Hz, H5), 4,36 (dd, IH, lé,5 9,0 Hz, j6>7 2,7 Hz, H6), 4,64 (dd, IH, J9>8
2,9 Hz, J99. 12,3 Hz, H9), 5,34 (m, IH, J87 4,8 Hz, J89
2,9 Hz, J8>9. 7,2 Hz, Hg), 5,51 (dd, IH, J7>’6 2,7 Hz, <8
4,8 Hz), 6,05 (d, IH, J34 2,3 Hz, H3).
mg, 0,056 mmol (18) képletű vegyületet 5,4 mg, 0,1 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 5 ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd az elegyet szárazra pároljuk. A kapott (19) képletű vegyületet 5 ml vízben oldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd Dowex 50 χ 8 (H+) gyantával semlegesítjük. A szűrletet liofilizáljuk. így 82%-os hozammal 15 mg (20) képletű vegyületet nyerünk. Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 1,94 (s, 3H, CH3CO), 2,43 (s, 3H, N-CH3, 3,5-4,3 (m, 7H, H4, H5, H6, H7, Hg, H9, & H9’), 5,65 (d, IH, J3>4 2 Hz, H3).
9. példa
Nátrium-5-acetamido-4-(N,N-dimetil-amino)2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát (23) előállítása (9. reakcióvázlat) mg, 0,46 mmol metil-jodid és 100 mg, 0,23 mmol (5) képletű vegyület 15 ml acetonitrilben készült oldatához 127 mg, 0,46 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet fénytől védve, szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kétszer flash-kromatográfiás eljárással kezeljük, eluensként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 2 8%-os hozammal 30 mg (21) képletű vegyületet nyerünk színtelen hab formájában.
MS (FAB) 459 (M++1), 414 [m+ -N(CH3)2], Ή-NMR (CDClj) δ (ppm): 1,98, 2,05, 2,06, 2,12 (s, 12H, acetil, CH3x4), 2,33 [széles s, 6H, N(CH3)2], 3,42 (dd, IH, J43 2,8 Hz, J45 8,6 Hz, H4), 3,79 (s, 3H, COOCH3), 4,17 (dd, IH, J9.8 7,4 Hz, J9,9 12,3 Hz, H9.), 4,18 (ddd, IH, J5 4 8,5 Hz, J5 NH 8,9 Hz, J5 6 9,0 Hz, H5), 4,31 (dd, IH, J6i5’ 9,0 Hz, J67 2,9 Hz, H6),4,68 (dd, IH, J98 3,0 Hz, J99> 12,3 Hz, H9), 5,31 (m, IH, Jg7 4,4 Hz, J8;9 3,0 Hz, J8’>9. 7,4 Hz, Hg), 5,51 (dd, IH, J7>’6 2,9 Hz, J78 4,4 Hz, H7), 5,79 (d, IH, JNH5 8,9 Hz, CONH), 6,09 (d, IH, J34 2,8 Hz, H3).
mg, 0,066 mmol (21) képletű vegyületet 90 mg száraz Amberlite IRA 400 (OH-) gyantát tartalmazó
HU 219 355 Β ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk, majd a gyantát kiszűtjük az elegyből. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, majd szárazra pároljuk. így 20 mg (22) képletű vegyületet nyerünk, amelyet 5 ml vízben pH=12 értéken, szobahőmérsékleten 2 órán át keverünk, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával pH=7,5-re állítunk. Az elegyet ezután szüljük, a szűrletet liofilizáljuk. így 66%-os hozammal 15 mg (23) képletű vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 1,97 (s, 3H, acetil), 2,33 [s, 6H, -N(CH3)2], 3,50-4,26 (m, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9 & H9.), 5,71 (d, J34 1,8 Hz, H3).
10. példa
Dinátrium-5-acetamido-4-(N-oxi-karbonil-metilamino)-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozonát (26) előállítása (10. reakcóvázlat) mg, 0,23 mmol metil-a-bróm-acetát és 100 mg, 0,23 mmol (5) képletű vegyület 12 ml acetonitriiben készült oldatához 64 mg, 0,23 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, fénytől védve 16 órán át keveijük, majd szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,60 értékű frakciókat összegyűjtjük, és szárazra pároljuk, így 68,5%-os hozammal 80 mg (24) képletű vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,97, 2,044, 2,047,
2,11 (s, 12H, acetil CH3x4), 3,49 (AB, 2H, JAB
17,6 Hz, H10x2), 3,50 (dd, 1H, J43 2,9 Hz, J45 8,4 Hz, H4), 3,71 (s, 3H, CnOOMe), 3,79 (s, 3H, CjOOMe), 4,09 (ddd, 1H, J5 4 8,4 Hz, J5 NH 8,8 Hz, J5 6 8,1 Hz, H5),
4,17 (dd, 1H, J9.8 7,4 Hz, J9.9 12,3 Hz, H9.), 4,32 (dd, 1H, J6>5 8,1 Hz,’ J6>7 4,1 Hz, H6), 4,63 (dd, 1H, J9>8
3,1 Hz, J99t 12,3 Hz, H9), 5,37 (m, 1H, J87 4,1 Hz, J89
3.1 Hz, J8’9. 7,4 Hz, Hg), 5,56 (t, 1H, J7>6 4,1 Hz, J7’8
4.1 Hz, H7), 6,03 (d, 1H, JNH 5 8,8 Hz, CONH), 6,04 (d, 1H, J34 2,9 Hz, H3).
mg, 0,159 mmol (24) képletű vegyületet 18 mg, 0,32 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 20 ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten, 2 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk. Az így kapott (26) képletű vegyületet 15 ml vízben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten, 2 órán át állni hagyjuk, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával pH=7-re állítjuk. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet fagyasztva szárítjuk. így 94,6%-os hozammal 59 mg (25) képletű vegyületet nyerünk fehér por formájában. Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 2,04 (s, 3H, acetil), 3,58 (AB, 2H, JAB 17,6 Hz, H10x2), 3,50-4,40 (Μ, 7H, H4, H5, H6, H7, H8, H9 & H9.), 5,68 (d, 1H, J3 4 2,1 Hz, H3).
11. példa
Nátrium-5-acetamido-4-(N-/2’-hidroxi-etil/-amino)-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non2-enopiranozonát (29) előállítása (11. reakciövázlat)
158 mg, 1,26 mmol bróm-etanol és 84 mg, 0,195 mmol (5) képletű vegyület 10 ml acetonitriiben készült oldatához 100 mg, 0,36 mmol ezüst-karbonátot adunk. Az elegyet fénytől védve szobahőmérsékleten, 7 napon át keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát, izopropanol és víz 5:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,4 értékű frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. így 40%-os hozammal 40 ml (27) képletű vegyületet nyerünk.
MS (FAB) 475 (M++l), 414 (M+ -NHCH2CH2OH) Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 1,96, 2,05, 2,10 (s, 12H, acetil CH3x4), 2,29 (széles s, 2H, NH & OH), 2,76 (ABm, 2H, H10x2), 3,47 (dd, 1H, J43 2,9 Hz, J45
7,5 Hz, H4), 3,62 (t, 2H, J„ 10 4,9 Hz, H„ x2), 3,79 (s, 3H, -COOCH3), 4,15 (ddd, 1H, J54 7,5 Hz, J56 8,4 Hz, J5,NH 8,3 Hz, H5), 4,19 (dd, 1H, J9.8 7,5 Hz, J9.9
12,3 Hz, H9.), 4,29 (dd, 1 H, J6S 8,4 Hz, J67 3,8 Hz, H6), 4,65 (dd, 1H, J98 2,9 Hz, J99. 12,3 Hz, H9),
5,36 (m, 1H, J8>7 4 Hz, J8,9 2,9 Hz, J8>9, 7,5 Hz, H8), 5,55 (dd, 1H, J7 6 3,8 Hz, J7 8 4 Hz, H7), 6,08 (d, 1H, J3>4
2,9 Hz, H3), 6,09 (d, 1H, JNH 5 8,3 Hz, CONH). 13C-NMR (CDC13) δ’ (ppm): 20,6, 20,8 (CH3-CO-O-χ 3), 23,10 (CH3-CO-NH), 46,5 (C5), 47,2 (C10), 52,3 (CH3COOCH3), 55,6 (C4), 61,1 (Cn),
62,1 (C9), 68,1, 71,1 (C7, Cg), 76,7 (C6), 111,6 (C3),
143,7 (C2), 162,1 (C,), 170,1, 170,3, 170,6, 171,0 (acetil-karbonil χ 4).
mg, 0,084 mmol (27) képletű vegyületet 120 mg Amberlite IRA-400 (OH-) gyantát tartalmazó 10 ml vízmentes metanollal szobahőmérsékleten, 4 órán át keverünk, majd szűrünk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A kapott (28) képletű vegyületet 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját nátrium-hidroxid adagolásával 13-ra állítjuk. A vizes oldatot szobahőmérsékleten, 3 órán át állni hagyjuk, majd Dowex 50 x 8 (H+) gyantával pH 6-7-re állítjuk be. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet liofilizáljuk. így 66%-os hozammal 20 mg (29) képletű vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 1,99 (s, 3H, acetil), 2,91 (AB, 2H, H10x2), 3,53-4,25 (m, 9H, H4, H5, H6, H7, Hg, H9, H9., Hn x2), 5,65 (d, J3>4 2,24 Hz, H3).
12. példa
Nátrium-2,3-didezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát (35) előállítása (12. reakcióvázlat)
332 mg, 1,24 mmol (30) képletű vegyületet 50 mg Dowex 50 χ 8 (H+) gyantát tartalmazó 40 ml vízmentes metanollal szobahőmérsékleten, 16 órán át keverünk, majd az elegyet szüljük, és a szűrletet szárazra pároljuk, így 91,5%-os hozammal 320 mg, 1,13 mmol (31) képletű vegyületet nyerünk, ezt 5 ml acetil-kloridban szobahőmérsékleten, 3 napon át keveijük, majd szárazra pároljuk. így 93,6%-os hozammal 539 mg, 1,057 mmol (32) képletű vegyületet nyerünk. Ezt az anyagot 500 mg, 2,94 mmol ezüst-nitrátot és 90 mg, 0,65 mmol káliumkarbonátot tartalmazó 20 ml acetonitriiben oldjuk, és fénytől védve az oldatot szobahőmérsékleten, 16 órán át keveijük, majd szűrjük. A szűrletet kis térfogatra be11
HU 219 355 Β pároljuk, és 75 ml etil-acetát és 15 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist 3 χ 10 ml vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 40%-os hozammal 200 mg, 0,423 mmol tiszta (33) képletű vegyületet nyerünk.
Ή-NMR (CDC13) 8 (ppm): 2,062, 2,070, 2,073, 2,094, 2,096 (s, 15H, acetil -CH3x5), 3,80 (s, 3H, COOCH3), 4,19 (dd, 1H, J9>8 5,9 Hz, J9.9 12,3 Hz, H9.), 4,33 (dd, 1H, J6 5 9,4 Hz, J6’7 3,0 Hz, H6’), 4,57 (dd, 1H, J981,9 Hz, J99.12,3 Hz, H9), 5,20 (dd, 1H, J54 7,0 Hz, J5’6 9,4 Hz, Hs), 5,38 (m, 1H, J87 5,1 Hz, J8 9 1,9 Hz, J8’9. 5,9 Hz H8), 5,49 (dd, 1H, J7’6 3,0 Hz, J7’8 5,1 Hz, H7), 5,57 (dd, 1H, J43 3,1 Hz, J45 7,0 Hz, H4), 5,97 (d, 1H, J3 4 3,1 Hz, H3). ’
100 mg, 0,211 mmol (33) képletű vegyületet 24 mg, 0,423 mmol nátrium-metoxidot tartalmazó 10 ml vízmentes metanollal szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk, majd szárazra pároljuk. 90%-os hozammal 50 mg (34) képletű vegyületet nyerünk, amelyet 5 ml vízben oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd Dowex 50x8 (H+) gyantával pH=7-re állítjuk be. Ezután az oldatot fagyasztva szárítjuk, így 91%-os hozammal 47 mg (35) képletű vegyületet nyerünk. •H-NMR (D2O) δ (ppm): 3,69 (dd, 1H, J9.8 5,6 Hz, J9.9 12,0 Hz, H9.), 3,76 (dd, 1H, J54 7,8 Hz, J56 10,5 Hz, H5), 3,87-3,99 (m, 3H, H7, H8, H9), 4,13 (d, 1H, J6>5
10,5 Hz, H6), 4,40 (dd, 1H J4 3 2,3 Hz, J4>5 7,8 Hz, H4), 5,67 (d, 1H, J3,4 2,3 Hz, H3). ’
13. példa
Nátrium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-gliceroD-galakto-non-2-enopiranozonát (38) előállítása (13. reakeióvázlat)
125 mg, 0,40 mmol (6) képletű vegyület 5 ml hidrazin-hidrátban készült oldatát argongáz-atmoszférában 3 napon át 85 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 15 ml vízben oldjuk, majd Amberlite IRA-400 (HCOO) gyantával töltött oszlopon engedjük át, és 1,5 mol/literes hangyasavval eluáljuk. A kapott 200 ml eluátumot szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, kifejlesztőszerként izopropanol és víz 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rf=0,l értékű frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. A visszamaradó anyagot, a (36) képletű vegyületet 10 ml vízben oldjuk, kisméretű, 10 ml Amberlite
IR-4B (OH ) gyantával töltött oszlopon engedjük át.
Az elfolyót szárazra pároljuk, így a (37) képletű vegyületet nyerjük.
MS (FAB): 249 (M+ +1). A (37) képletű vegyületet vízben oldjuk, pH-ját 0,1 mol/l-es nátrium hidroxiddal
7,5-re állítjuk, majd fagyasztva szárítjuk. így 20%-os hozammal 20 mg (38) képletű vegyületet nyerünk fehér por formájában.
Ή-NMR (D2O) δ (ppm): 3,01 (dd, 1H, J54 9,7 Hz, J56 10,2 Hz, H5), 3,58 (m, 2H, H9’ & H7), 3,80-3,89 (m, 3H, H4, H8 & H9), 4,06 (d, 1H, J65
10,2 Hz, H6), 5,54 (d, 1H, J3 4 2,4 Hz, H3).
1. vizsgálati példa
Influenzavírus-neuraminidáz gátlása
Az előzőekben leírt vegyületeknek N2 influenzavírus-neuraminidáz elleni hatását in vitro biológiai vizsgálatban határoztuk meg Warner és O’Brien [Biochemistry 18, 2783-2787 (1979)] eljárását követve. Összehasonlításul azonos vizsgálatban mértük a 2-dezoxi-Nacetil-a-D-neuraminsav Kj-értékét, amelyet 3xl04 mol/l-nek találtunk,
A Krértékeket spektrofluorometriás eljárással határoztuk meg fluorogén szubsztrátként 4-metil-umbelliferil-N-acetil-neuraminsav (MUN) alkalmazásával a Meyers és munkatársai [Anal. Biochem. 101, 166-174 (1980)] által leírt módon. A vizsgálati elegy mindkét enzim esetén néhány, 0 és 2 mmol/1 közötti koncentrációban tartalmazta a vizsgálandó vegyületet, és mintegy 1 mE enzimet tartalmazott pufferben (32,5 mmol/1 MES, 4 mmol/1 CaCl2, pH=6,5 N2 esetén; 32,5 mmol/1 acetát, 4 mmol/1 CaCl2, pH=5,5 V. cholerae neuraminidáz esetén).
A reakció megindítására az elegyhez hozzáadjuk a MUN-t 75 vagy 40 pmol/l végkoncentrációban. Az elegyet 5 percig 37 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakció leállítására 0,1 ml reakcióelegyhez 2,4 ml 0,1 mol/les, pH=10,2-es glicin-NaOH-ot adunk. A fluoreszcenciát 365 nm gerjesztésnél, 450 nm emissziónál olvassuk le megfelelő MUN-vakpróba alkalmazásával (amely enzimet nem tartalmaz), ennek értékét a leolvasásból levonjuk. A Kj-értéket a Dixon-görbéról határozzuk meg (a tengelyeken az 1/fluoreszcencia, illetve a vegyület koncentrációja szerepelnek). Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze, amennyiben más megjelölés nem szerepel, az értékek az N2 neuraminidáz gátlására vonatkoznak.
1. táblázat
Neuraminidáz-influenzavírus in vitro gátlása
| Vegyület | Ki (mol/1) |
| 2-Dezoxi-N-acetil-a-D-neuraminsav | 3xl04 |
| Nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non2- enopiranozonát (4) | 2xl0-b |
| Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2- enopiranozonát (6) | 6x10-« l,9xl0-2 (N9 neuraminidáz, pH 6,5) 1 χ 10-« (N2 vírus, pH 7,5) |
HU 219 355 Β
1. táblázat (folytatás)
| Vegyület | K, (mol/1) |
| Ammónium-5-acetamido-4-guanidino- 2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (7) | 1,7 xlO-8 >5xl0-8 (N9 neuraminidáz) 4,5 χ 102 * 4 (V. cholerae neuraminidáz, pH 5,8) >10-2 (birkaneuraminidáz, pH 4,5) |
| Nátrium-5-acetamido-4-N,N-diallil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (9) | 4x10-6 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N-allil-amino- 2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (11) | 2,5x10-6 (N2 és N9 neuraminidáz) |
| Metil-5-acetamido-7,8,9-tri-O-acetil-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (12) | mintegy 3 χ 10-3 * |
| Metil-7,8,9-tri-0-acetil-2,3,5-tridezoxi-4’,5’-dihidro-2’-metil-oxazolo[5,4d]D-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (13) | 3x10-5 |
| Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-talonon-2-enopiranozonát (14) | 1 x 10-7 (N2 és N9 neuraminidáz) |
| Nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-talonon-2-enopiranozonát (17) | 2,8x10-5 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N-metil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (20) | 1,15x10-6 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N,N-dimetil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (23) | 7xl0-7 |
| Metil-5-acetamido-4-N-metoxi-karbo- nil-metil-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopira- nozonát (25) | 7x10-6 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N-2’-hidroxi- etil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-Dglicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (29) | 1,6x10-6 (N2 és N9 neuraminidáz) |
| Nátrium-2,3-didezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (35) | 4,8 xlO-4 |
| Nátrium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát (38) | 6,5xl0-7 |
| Metil-5,9-diacetamido-2,3,5,9-tetradez-oxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát (41) | 3,6x10-5 |
| 5,9-Diacetamido-2,3,5,9-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav(42) | 1,45x10-5 |
| Metil-5-acetamido-9-ciano-2,3,5,9-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non2-enopiranozonát (43) | mintegy 3 χ 10-3 |
| 5-Acetamido-9-ciano-2,3,5,9-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non2-enopiranozonsav (44) | 3x10-6 |
2. vizsgálati példa 45
Influenzavírus in vitro replikációjának gátlása
Influenza A/Singapur/1/57 (H2N2) és influenza B/Viktória/102/85 vírusok in vitro replikációjának gátlását mértük Madin Darby kutyavese (MDCK)-sejtekben képződő vírusplakkképződés csökkenésének méré- 50 sével.
Hatlyukú szövettenyésztő lemezeken szaporított, összefüggően nőtt egyrétegű MDCK-sejteket beoltunk 0,3 ml vírussal, amelyet úgy hígítottunk meg, hogy lyukanként mintegy 50-100 plakkot adjanak. A vírusok hí- 55 gítását szérummentes, minimálesszenciális tápközeggel (MÉM) végeztük, amely tápközeg 2 pg/ml N-tozil1-fenilalanin-klór-metil-ketonnal (TPCK) kezelt tripszint (Worthington-enzimek) és a vizsgálandó vegyületet tartalmazta. 60
A vírusokat szobahőmérsékleten 1 órán át hagyjuk adszorbeálódni, és a sejtekre meghatározott sejttenyésztő tápközeget rétegezőnk, ennek egyik változata szerint lyukanként 4 ml, a vizsgálandó anyagot tartalmazó DCCM-l/agar felülrétegező anyagot alkalmazunk. A DCCM-1 egy szérummentes komplett sejtszaporító tápközeg (Biological Industries), amely végkoncentrációként 2 pg/ml, TPCK-val kezelt tripszint és 0,001% DEAE-dextránt tartalmaz. 5%-os agart (Indubiose) a lemezre való rétegezés előtt 1:10 arányban hígítunk.
A rétegezés megtörténte után a lemezeket 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó légtérben 3 napon át inkubáljuk. Ezután a sejteket 5%-os glutáraldehiddel rögzítjük, karbon-fukszinnal színezzük, és a vírusplakkokat megszámláljuk. Eredményeinket a 2. táblázatban ismertetjük.
HU 219 355 Β
2. táblázat
| Vegyület | IC50 plakkcsökkcntés (pmol/l) | |
| Influenza A | Influenza B | |
| Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galaktonon-2-enopiranozonát (4-amino-Neu5Ac2en) (6) | 1,6 | 1,6 |
| Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-talo-non-2enopiranozonát (14) | 3,0 | 1,2 |
| Ammónium-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto- non-2-enopiranozonát (7) | 1,6 | 1,6 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N-2’-hidroxi-etil-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-gliceroD-galakto-non-2-enopiranozonát (29) | 60 | 7 |
| Nátrium-5-acetamido-4-N-allil-N-hidroxi-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-Dgalakto-non-2-enopiranozonát (45) | 4,7 | 2,7 |
| Nátrium-4,5-diamino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (38) | 11 | 6,8 |
A nátrium-5-acetamido-4-N-allil-N-hidroxi-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát [(45) számú vegyület] könnyen előállítható az 5. példa szerint előállított (11) vegyületből oxidációs eljárások alkalmazásával.
3. vizsgálati példa
Irt vivő vírusellenes aktivitás
Megvizsgáltuk a 20. példa szerinti in vitro vizsgálatban neuraminidázellenes aktivitással bírónak bizonyult 2., 3. és 6. példa szerinti vegyületeket (4-amino-, 4-guanidino-, 4-epi-amino-származék), valamint a DANA-vegyületet (2-dezoxi-N-acetil-a-D-neuraminsav) in vivő vírusellenes aktivitását egy standard in vivő vizsgálatban.
Ezek a vegyületek egereknek influenza A vírussal történt fertőzését megelőzően, illetve azzal együtt intranazálisan adagolva csökkentették a vírus titerét a tüdőszövetben 1-3 nappal a fertőzést követően.
Az egereket intranazálisan (50 μΐ 103 TCIDso egység/egér H2N2 influenza A vírussal (A/Sing/1/57) befertőzzük. A vizsgálandó vegyületeket intranazálisan adagolunk 12,5 vagy 25 mg/testtömeg-kg dózisban 50 pl vizes oldat/egér mennyiségben) a következők szerint: 24 órával és 3 órával a fertőzést megelőzően; 3 órával a fertőzést követően, majd a fertőzést követő 1., 2. és 3. napon naponta kétszer. Összehasonlításul alkalmaztuk a szerkezetileg rokon ribavirin- és amantadinvegyületeket is.
Az egereket a fertőzés után 1,2, illetve 3 nappal leöltük, tüdejüket eltávolítottuk, és a tüdőben a vírustitert mértük. A titereket grafikusan ábrázoltuk, és a görbe alatti terület százalékos értékeként (AUC, %) fejeztük ki kezeletlen egerekhez hasonlítva. Eredményeinket a 3. táblázatban ismertetjük.
Mindhárom megvizsgált vegyület nagyobb aktivitást mutatott, mint a DANA.
| A vizsgálat száma | Vegyület | Dózis (mg/testtömeg-kg) | AUC % |
| 1. | Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-gliceroD-galakto-non-2-enopiranozonát (4-amino-Neu5Ac2en) (6) | 25 | 0,06 |
| Amantadin | 25 | 0,08 | |
| DANA | 25 | 0,18 | |
| 2. | Ammónium-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-Dglicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (7) | 12,5 | 0,03 |
| Ribavirin | 25 | 29,8 | |
| Amantadin | 25 | 0,2 | |
| DANA | 12,5 12,5 | 0,03 2,0 | |
| 3. | Nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-gliceroD-talo-non-2-enopiranozonát (14) | 12,5 | 21,1 |
| Amantadin _ DANA 55 | 12,5 | 8,8 | |
| 12,5 | 48,0 |
Formálási példák
Az alábbi formulációk a találmány szerinti készítmények példái: 60
1. Vizes oldat (I) általános képletű vegyület Benzalkónium-klorid tömeg%
10,0
0,04
HU 219 355 Β
1. Vizes oldat Fenil-etil-alkohol Tisztított víz kiegészítésül
2. Vizes, segédoldószeres oldat (I) általános képletű vegyület Benzalkónium-klorid Polietilénglikol 400 Propilénglikol
Tisztított víz kiegészítésül
3. Aeroszol (I) általános képletű vegyület Lecitin Hajtógáz 11 Hajtógáz 12
4. Száraz por (I) általános képletű vegyület Laktóz
A formulációk előállítására a hatóanyagot és a segédanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos módon elegyítjük.
Megjegyezzük, hogy a találmány nem korlátozódik az előzőekben példákban bemutatott megoldásokra.
tömeg%
0,40
100,0 tömeg%-ra tömeg%
10,0
0,04
10,0
30,0
100,0 tömeg%-ra tömeg%
7,5
0,4
25,6
66,5 tömeg%
40,0
60,0
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 251. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, 4helyzetű epimerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletbenR3 jelentése azido- vagy guanidinocsoport, -NHR6 30 vagy -N(R6)2;R4 jelentése amino-, hidroxil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;R5 jelentése -CH(OH)CH(OH)CH2OH;R6 jelentése hidrogénatom, allil-, 1-6 szénatomos 35 alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy az R3 helyettesítőként azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy adott eset- 40 ben védett (III) általános képletű vegyületet - ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, L jelentése kilépőcsoport - fém-aziddal reagáltatunk, vagy egy adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet az alábbi reakciók közül eggyel vagy töb- 45 bel egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk:i) egy R3 helyettesítőként álló azidocsoportot aminocsoporttá alakítunk és/vagy ii) egy R3 helyettesítőként álló aminocsoportot gua- 50 nidinocsoporttá alakítkunk, vagy iii) egy R3 helyettesitőként álló aminocsoportot az R3 jelentésében meghatározott helyettesített aminocsoporttá alakítunk, és kívánt esetben iv) egy R4 helyettesítőként alkanoil-amino-csopor- 55 tót tartalmazó vegyületet R4 helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületről az adott esetben jelen lévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és kívánt esetben 60v) bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletben R3 jelentése azidovagy guanidinocsoport, -NHR6 vagy -N(R6)2 általános képletű csoport, és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben R3 jelentése-NHR6 vagy -N(R6)2 általános képletű csoport, a többi helyettesítő jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, amelyekben R3 jelentése -NH2 csoport, a többi helyettesítő az 1-3. igénypontokban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-teetradezoxiD-glicero-galakto-non-2-enopiranozonát (4-azidoNeu5Ac2en);nátrium-5-acetamido-4-(N-allil-amino)-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát;nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4-epi-aminoNeu5Ac2en);nátrium-5-acetamido-4-(N,N-diallil-amino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát és nátrium-5-acetamido-4-(N,N-dimetil-amino)2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - a képletbenR3b jelentése azidocsoport, -NHR6b vagy -N(R6b)2;R4b jelentése -NHCOCH3;R6b jelentése hidrogénatom, allilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az R3b helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és az5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsavHU 219 355 Β és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ezen belül az (Ib) általános képletű vegyületek és sóik körébe tartozó5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói;nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát;5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói;ammónium-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített reagenseket reagáltatjuk.
- 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a képletben a helyettesítők jelentése az 1-9. igénypontok bármelyikében megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozóés/vagy egyéb segédanyaggal elegyítjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (Ib) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját használjuk.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményt intranazális adagolásra szolgáló formára hozzuk.
- 13. (I) általános képletű vegyületek, 4-helyzetű epimeijeik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik- a képletbenR3 jelentése azido-, guanidino- vagy hidroxilcsoport, -NHR6 vagy -N(R6)2;R4 jelentése amino-, hidroxil- vagy 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoport;R5 jelentése -CH(OH)CH(OH)CH2OH;R6 jelentése hidrogénatom, allil-, 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy karboxi(1-6 szénatomos alkil)-csoport;azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése -OH csoport, akkor R4 jelentése 2-7 szénatomos alkanoil-amino-csoporttól eltérő.
- 14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik- a képletben R3 jelentése azido- vagy guanidinocsoport, -NHR6 vagy -N(R6)2 általános képletű csoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése -NHR6 vagy -N(R6)2 általános képletű csoport, a többi helyettesítő jelentése a 13. vagy 14. igénypontban megadott.
- 16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek körébe tartozó olyan vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, amelyek (I) általános képletében R3 jelentése -NH2 csoport, a többi helyettesítő a 13-15. igénypontokban megadott.
- 17. A 13. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó nátrium-5-acetamido-4-azido-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát (4-azidoNeu5Ac2en);nátrium-5-acetamido-4-(N-allil-amino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát;nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-talo-non-2-enopiranozonát (4-epi-aminoNeu5Ac2en);nátrium-5-acetamido-4-(N,N-diallil-amino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát;nátrium-5-acetamido-4-(N,N-dimetilamino)-2,3,4,5tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonátés nátrium-2,3-didezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2enopiranozonát.
- 18. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik - a képletbenR3b jelentése azidocsoport, -NHR6b vagy -N(R6b)2;R4b jelentése -NHCOCH3;R6b jelentése hidrogénatom, allilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó, R3b helyettesítőként aminocsoportot tartalmazó vegyületek.
- 20. A 13. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és az5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sóik.
- 21. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, ezen belül az (Ib) általános képletű vegyületek és sóik körébe tartozó5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói;nátrium-5-acetamido-4-amino-2,3,4,5-tetradezoxiD-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát;5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-Dglicero-D-galakto-non-2-enopiranozonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói;ammónium-5-acetamido-4-guanidino-2,3,4,5-tetradezoxi-D-glicero-D-galakto-non-2-enopiranozonát.
- 22. Gyógyászati készítmények, amelyek a 13-21. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászati célra alkalmas sóját - a képletben a helyettesítők jelentése a 13-21. igény16HU 219 355 Β pontok bármelyikében megadott - és gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmaznak.
- 23. A 22. igénypont szerinti gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként (Ib) általános képletű ve- 5 gyületet vagy gyógyászati célra alkalmas sóját tartalmazzák.
- 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti gyógyászati készítmények intranazális adagolásra szolgáló formában.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AUPJ980090 | 1990-04-24 | ||
| AUPK289690 | 1990-10-19 | ||
| AUPK453791 | 1991-02-11 | ||
| PCT/AU1991/000161 WO1991016320A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-24 | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9203180D0 HU9203180D0 (en) | 1992-12-28 |
| HUT61989A HUT61989A (en) | 1993-03-29 |
| HU219355B true HU219355B (en) | 2001-03-28 |
Family
ID=27157556
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9203180A HU219355B (en) | 1990-04-24 | 1991-04-24 | 2-deoxy-2,3-didehydro-neuraminic acid derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient and process for preparing the active agents and the said compositions |
| HU95P/P00070P HU210717A9 (en) | 1990-04-24 | 1995-01-31 | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00070P HU210717A9 (en) | 1990-04-24 | 1995-01-31 | Derivatives and analogues of 2-deoxy-2,3-didehydro-n-acetyl neuraminic acid and their use as antiviral agents |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5360817A (hu) |
| EP (2) | EP0786458B1 (hu) |
| JP (1) | JP2944750B2 (hu) |
| KR (1) | KR0169496B1 (hu) |
| CN (3) | CN1143853C (hu) |
| AP (1) | AP249A (hu) |
| AT (2) | ATE161253T1 (hu) |
| AU (2) | AU654815B2 (hu) |
| BG (1) | BG62092B1 (hu) |
| CA (2) | CA2081356C (hu) |
| CY (1) | CY2186B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ288492B6 (hu) |
| DE (3) | DE69133604D1 (hu) |
| DK (1) | DK0526543T3 (hu) |
| ES (2) | ES2113881T3 (hu) |
| FI (2) | FI105478B (hu) |
| GR (1) | GR3026225T3 (hu) |
| HK (2) | HK1003834A1 (hu) |
| HU (2) | HU219355B (hu) |
| IE (2) | IE911372A1 (hu) |
| IL (1) | IL97936A (hu) |
| LU (1) | LU90468I2 (hu) |
| MY (1) | MY107843A (hu) |
| NL (1) | NL990030I2 (hu) |
| NO (3) | NO302751B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ237936A (hu) |
| OA (1) | OA09679A (hu) |
| PL (3) | PL167630B1 (hu) |
| PT (1) | PT97460B (hu) |
| RU (1) | RU2119487C1 (hu) |
| SG (1) | SG43170A1 (hu) |
| SI (1) | SI9110745B (hu) |
| SK (1) | SK282950B6 (hu) |
| UA (1) | UA41252C2 (hu) |
| WO (1) | WO1991016320A1 (hu) |
| YU (1) | YU48741B (hu) |
| ZA (1) | ZA913086B (hu) |
Families Citing this family (132)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU659501B2 (en) * | 1991-10-23 | 1995-05-18 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of alpha-D-neuraminic acid |
| GB9126725D0 (en) * | 1991-12-17 | 1992-02-12 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220327D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9220241D0 (en) * | 1992-09-25 | 1992-11-11 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB9312531D0 (en) * | 1993-06-17 | 1993-08-04 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US5958973A (en) * | 1993-09-03 | 1999-09-28 | Gilead Sciences, Inc. | Polyhydroxy benzoic acid derivatives and their use as neuraminidase inhibitors |
| GB9325841D0 (en) | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9400206D0 (en) * | 1994-01-07 | 1994-03-02 | Glaxo Group Ltd | Chemical compound |
| AUPM354694A0 (en) * | 1994-01-27 | 1994-02-17 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
| US5985859A (en) * | 1994-04-14 | 1999-11-16 | The University Of Alabama | Methods of inhibiting bacterial sialidase |
| EP0711766B1 (en) * | 1994-05-27 | 2000-02-16 | Daikin Industries, Limited | 7-fluoro-2, 3-didehydrosialic acid and intermediate for synthesis thereof |
| GB9410817D0 (en) * | 1994-05-28 | 1994-07-20 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| AUPM725794A0 (en) * | 1994-08-03 | 1994-08-25 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Chemical compounds |
| US5556963A (en) * | 1994-08-05 | 1996-09-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | Synthesis of 4-alkoxy-N-acetylneuraminic acid |
| GB9416365D0 (en) * | 1994-08-12 | 1994-10-05 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5512596A (en) * | 1994-09-02 | 1996-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Aromatic compounds |
| US5475109A (en) * | 1994-10-17 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Dioxobutanoic acid derivatives as inhibitors of influenza endonuclease |
| AU4259500A (en) * | 1995-02-27 | 2000-08-31 | Gilead Sciences, Inc. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| AU720933B2 (en) | 1995-02-27 | 2000-06-15 | Gilead Sciences, Inc. | Novel selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidases |
| CN100338031C (zh) * | 1995-02-27 | 2007-09-19 | 吉里德科学公司 | 新颖化合物，其合成方法及治疗用途 |
| US5866601A (en) * | 1995-02-27 | 1999-02-02 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| CA2546660C (en) * | 1995-02-27 | 2009-08-11 | Gilead Sciences Inc. | Selective inhibitors of viral or bacterial neuraminidase |
| US5602277A (en) * | 1995-03-30 | 1997-02-11 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzene derivatives useful as neuraminidase inhibitors |
| US5714509A (en) * | 1995-05-03 | 1998-02-03 | The University Of Alabama | Inhibitors of bacterial sialidase and methods of making and using the same |
| ATE206116T1 (de) * | 1995-05-19 | 2001-10-15 | Biota Scient Management | 6-carboxamido-dihydropyran-derivate |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
| JPH0967270A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Res Dev Corp Of Japan | 水晶体混濁の予防および治療法、並びにそのための薬 剤 |
| US5763483A (en) * | 1995-12-29 | 1998-06-09 | Gilead Sciences, Inc. | Carbocyclic compounds |
| ES2197330T3 (es) * | 1996-03-01 | 2004-01-01 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Metodo para detectar el virus de gripe y compuestos para emplear en el. |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US6340702B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-01-22 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| US6451766B1 (en) | 1996-07-22 | 2002-09-17 | Sankyo Company, Limited | Neuraminic acid derivatives, their preparation and their medical use |
| DK0823428T3 (da) * | 1996-07-22 | 2002-02-18 | Sankyo Co | Neuraminsyrederivater, deres fremstilling og deres medicinske anvendelse |
| CZ293041B6 (cs) * | 1996-08-13 | 2004-01-14 | Sankyo Company Limited | Sloučeniny kyseliny neuraminové |
| US5859284A (en) * | 1996-08-23 | 1999-01-12 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| US6518438B2 (en) | 1996-08-23 | 2003-02-11 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives |
| AU711845B2 (en) * | 1996-09-10 | 1999-10-21 | Daikin Industries, Ltd. | 4-substituted-2,7-dideoxy-7-fluoro-2,3-didehydro-sialic acid compounds |
| US5719020A (en) * | 1996-09-25 | 1998-02-17 | Oklahoma Medical Research Foundation | 4,7-dialkoxy N-acetylneuraminic acid derivatives and methods for detection of influenza type A and B viruses in clinical specimens |
| CN1238762A (zh) * | 1996-10-21 | 1999-12-15 | 吉里德科学公司 | 哌啶化合物 |
| US5994377A (en) * | 1996-10-21 | 1999-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Piperidine compounds |
| EP0951480A4 (en) * | 1996-11-14 | 2004-07-28 | Biota Scient Management | METHOD AND NEW CONNECTIONS THAT CAN BE USED IN THIS METHOD. |
| US5886213A (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-23 | Gilead Sciences, Inc. | Preparation of carbocyclic compounds |
| JP3390965B2 (ja) | 1997-09-12 | 2003-03-31 | 理化学研究所 | 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物 |
| IL134691A0 (en) * | 1997-09-17 | 2001-04-30 | Gilead Sciences Inc | Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments |
| US20040053999A1 (en) * | 1997-09-17 | 2004-03-18 | Bischofberger Norbert W. | Novel compounds and methods for synthesis and therapy |
| US20030129146A1 (en) * | 1997-10-31 | 2003-07-10 | Vincent Fischetti | The use of bacterial phage associated lysing proteins for treating bacterial dental caries |
| TW477783B (en) * | 1997-12-12 | 2002-03-01 | Gilead Sciences Inc | Novel compounds useful as neuraminidase inhibitors and pharmaceutical compositions containing same |
| JP2002521312A (ja) * | 1998-04-23 | 2002-07-16 | アボット・ラボラトリーズ | ノイラミニダーゼの阻害剤 |
| US6518305B1 (en) | 1998-04-23 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases |
| US6455571B1 (en) | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| KR20010070962A (ko) | 1998-07-15 | 2001-07-28 | 하싼 요마 | 유기 인 화합물 및 이의 용도 |
| US6303764B1 (en) | 1998-09-24 | 2001-10-16 | Zymetx, Inc. | Synthesis of 4,7-dialkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6664235B1 (en) | 1999-08-20 | 2003-12-16 | Riken | Medicaments comprising sialic acid derivatives as active ingredients |
| US6420552B1 (en) | 1999-09-10 | 2002-07-16 | Zymetx, Inc. | Syntheses of 4-alkyl chromogenic glycosides and 7-alkyl chromogenic glycosides of N-acetylneuraminic acids |
| US6593314B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| WO2001029020A2 (en) * | 1999-10-19 | 2001-04-26 | Abbott Laboratories | Neuraminidase inhibitors |
| US6627396B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Influenza sensor |
| EP1263463B1 (en) | 2000-03-06 | 2011-05-25 | University of Kentucky Research Foundation | Use of an antibody or an immunotoxin that selectively binds to cd123 to impair hematologic cancer progenitor cells |
| GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| WO2003025133A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Mimeon, Inc. | Methods of making glycolmolecules with enhanced activities and uses thereof |
| JP2006241024A (ja) * | 2005-03-01 | 2006-09-14 | Takashi Suzuki | 新規シアル酸誘導体 |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CN100471848C (zh) * | 2006-06-05 | 2009-03-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法 |
| US20080063722A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Composition of a Spray-Dried Powder for Pulmonary Delivery of a Long Acting Neuraminidase Inhibitor (LANI) |
| JP5345073B2 (ja) | 2007-01-23 | 2013-11-20 | テラピコン エス．アール．エル． | 抗ウイルス化合物 |
| US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
| US7981930B2 (en) * | 2007-03-13 | 2011-07-19 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and kits for treating influenza |
| US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
| CN101681396A (zh) | 2007-04-16 | 2010-03-24 | 动量制药公司 | 限定的糖蛋白产品以及相关方法 |
| EP2190439B1 (en) * | 2007-08-31 | 2016-03-09 | Academia Sinica | Oseltamivir phosphonate derivatives with anti-influenza activity and synthesis thereof |
| WO2009129305A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Tsrl, Inc. | Prodrugs of neuraminidase inhibitors |
| ES2442024T3 (es) | 2008-07-15 | 2014-02-07 | Academia Sinica | Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados |
| AU2009321347A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Cipla Limited | Process for preparing zanamivir and intermediates for use in the process |
| TWI491416B (zh) | 2008-12-24 | 2015-07-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 吸入用乾燥粉末醫藥組成物 |
| EP2228054A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-15 | ITALFARMACO S.p.A. | Riluzole aqueous suspensions |
| EP2427446B1 (en) * | 2009-05-04 | 2016-03-30 | National Research Council of Canada | Inhibitors of sialidase or sialidase-like enzymes |
| EA201101564A1 (ru) * | 2009-05-15 | 2012-07-30 | Редкс Фарма Лимитед | Редокс производные лекарственных средств |
| BR112012001061B8 (pt) | 2009-07-15 | 2021-05-25 | Univ British Columbia | glicosídeos 2,3-fluorados como inibidores de neuraminidase, seu método de preparação, composição farmacêutica que os compreende e embalagem comercial |
| WO2011006208A1 (en) * | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Griffith University | Anti -influenza agents |
| IT1396620B1 (it) | 2009-11-25 | 2012-12-14 | Therapicon Srl | Analoghi chimerici |
| US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
| JP2011136964A (ja) * | 2009-12-28 | 2011-07-14 | Gifu Univ | ノイラミン酸誘導体、シアリダーゼ活性阻害剤及び抗インフルエンザ薬 |
| EP2556163B1 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-10 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Method for quantifying high mannose containing glycoforms |
| WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
| EP2975409B1 (en) | 2010-05-10 | 2018-10-31 | Academia Sinica | Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses |
| CN101921251B (zh) * | 2010-09-21 | 2011-10-05 | 仙居县圃瑞药业有限公司 | 扎那米韦中间体的精制工艺方法 |
| CN102464640A (zh) * | 2010-10-29 | 2012-05-23 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 扎那米韦的制备方法 |
| AT510585B1 (de) | 2010-11-18 | 2012-05-15 | Apeptico Forschung & Entwicklung Gmbh | Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase |
| WO2012114350A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of zanamivir |
| WO2012125553A2 (en) | 2011-03-12 | 2012-09-20 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | N-acetylhexosamine-containing n-glycans in glycoprotein products |
| WO2012142492A2 (en) * | 2011-04-15 | 2012-10-18 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Methods for inhibiting virus replication |
| KR101369584B1 (ko) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | 일양약품주식회사 | 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법 |
| WO2013093458A2 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Redx Pharma Limited | Antiviral drug derivatives |
| US9637465B2 (en) | 2012-01-19 | 2017-05-02 | The University Of British Columbia | 3′ Equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals |
| US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
| US9695244B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-07-04 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to denosumab |
| CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
| KR102186030B1 (ko) | 2012-10-29 | 2020-12-03 | 시플라 리미티드 | 항 바이러스성 포스포네이트 유사체 및 이의 제조를 위한 방법 |
| WO2014149067A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods related to ctla4-fc fusion proteins |
| EP2996772B1 (en) | 2013-05-13 | 2018-12-19 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of neurodegeneration |
| US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
| EP3013347B1 (en) | 2013-06-27 | 2019-12-11 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
| CN103396957B (zh) * | 2013-07-11 | 2015-08-19 | 中国海洋大学 | 一种来源于鲤链霉菌的海洋微生物多糖及其制备方法 |
| CN105682666B (zh) | 2013-09-06 | 2021-06-01 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人类iNKT细胞 |
| CN111018901B (zh) * | 2013-09-09 | 2021-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 扎那米韦和拉那米韦的中间体及其合成方法 |
| EP3058084A4 (en) | 2013-10-16 | 2017-07-05 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Sialylated glycoproteins |
| JP6453050B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-01-16 | 国立大学法人富山大学 | ２−デオキシ−２，３−ジデヒドロシアル酸誘導体およびその製造法 |
| US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| TWI797430B (zh) | 2014-03-27 | 2023-04-01 | 中央研究院 | 反應性標記化合物及其用途 |
| MX2016014859A (es) | 2014-05-12 | 2017-06-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd | Composiciones farmaceuticas que comprenden danirixina para tratar enfermedades infecciosas. |
| US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
| WO2015184004A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
| CN106661099A (zh) | 2014-05-27 | 2017-05-10 | 中央研究院 | 抗her2醣抗体及其用途 |
| TWI654202B (zh) | 2014-05-27 | 2019-03-21 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型之組合物及方法 |
| EP3154582A4 (en) | 2014-05-28 | 2018-01-10 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
| NL2013420B1 (en) * | 2014-09-05 | 2016-09-27 | Univ Griffith | Antiviral agents and uses thereof. |
| TWI745275B (zh) | 2014-09-08 | 2021-11-11 | 中央研究院 | 使用醣脂激活人類ｉＮＫＴ細胞 |
| US10328143B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-06-25 | Peptidream Inc. | Hemagglutinin-binding peptide |
| US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
| US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
| EP3789766A1 (en) | 2015-01-24 | 2021-03-10 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
| US10336784B2 (en) | 2016-03-08 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of N-glycans and arrays thereof |
| JP7213549B2 (ja) | 2016-08-22 | 2023-01-27 | シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、結合性断片、および使用の方法 |
| CN106520864A (zh) * | 2016-09-28 | 2017-03-22 | 南京农业大学 | 一种酶法合成唾液酸类似物的方法及其应用 |
| EP3630740A4 (en) * | 2017-05-25 | 2021-03-31 | The Governors of the University of Alberta | METHODS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS WITH ISOENZYME INHIBITORS SPECIFIC TO HUMAN NEURAMINIDASE |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| WO2023119230A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | L'oreal | Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use |
| CA3238128A1 (en) | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Subintro Limited | Novel antiviral compositions comprising oleic acid |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE627295A (hu) | 1962-01-18 |
-
1991
- 1991-04-23 SK SK1145-91A patent/SK282950B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 CZ CS19911145A patent/CZ288492B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 AP APAP/P/1991/000253A patent/AP249A/en active
- 1991-04-24 CN CNB971095566A patent/CN1143853C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 CN CN91103492A patent/CN1036849C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69133604T patent/DE69133604D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 ES ES91908682T patent/ES2113881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 US US07/946,327 patent/US5360817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP97100119A patent/EP0786458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 EP EP91908682A patent/EP0526543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 AU AU77590/91A patent/AU654815B2/en not_active Expired
- 1991-04-24 IL IL9793691A patent/IL97936A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 PL PL91306425A patent/PL167630B1/pl unknown
- 1991-04-24 YU YU74591A patent/YU48741B/sh unknown
- 1991-04-24 IE IE137291A patent/IE911372A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 SI SI9110745A patent/SI9110745B/sl unknown
- 1991-04-24 CA CA002081356A patent/CA2081356C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 HU HU9203180A patent/HU219355B/hu unknown
- 1991-04-24 KR KR1019920702640A patent/KR0169496B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 IE IE19980526A patent/IE980526A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-24 CA CA002291994A patent/CA2291994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 DE DE69128469T patent/DE69128469T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 RU RU92016283A patent/RU2119487C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1991-04-24 AT AT91908682T patent/ATE161253T1/de active
- 1991-04-24 DE DE1999175068 patent/DE19975068I2/de active Active
- 1991-04-24 PT PT97460A patent/PT97460B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ZA ZA913086A patent/ZA913086B/xx unknown
- 1991-04-24 UA UA92016283A patent/UA41252C2/uk unknown
- 1991-04-24 MY MYPI91000695A patent/MY107843A/en unknown
- 1991-04-24 ES ES97100119T patent/ES2313730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 WO PCT/AU1991/000161 patent/WO1991016320A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-24 AT AT97100119T patent/ATE406358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 PL PL91304961A patent/PL166918B1/pl unknown
- 1991-04-24 JP JP3508091A patent/JP2944750B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-24 SG SG1996004797A patent/SG43170A1/en unknown
- 1991-04-24 PL PL91296492A patent/PL167192B1/pl unknown
- 1991-04-24 NZ NZ237936A patent/NZ237936A/xx unknown
- 1991-04-24 DK DK91908682T patent/DK0526543T3/da active
- 1991-04-24 AU AU75338/91A patent/AU7533891A/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-10-09 NO NO923944A patent/NO302751B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-14 BG BG96978A patent/BG62092B1/bg unknown
- 1992-10-16 OA OA60289A patent/OA09679A/en unknown
- 1992-10-22 FI FI924790A patent/FI105478B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1994
- 1994-10-19 US US08/325,074 patent/US5648379A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-31 HU HU95P/P00070P patent/HU210717A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-14 CN CN96107757A patent/CN1091594C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-09 NO NO974670A patent/NO974670D0/no unknown
-
1998
- 1998-02-25 GR GR980400405T patent/GR3026225T3/el unknown
- 1998-04-09 HK HK98103008A patent/HK1003834A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HK HK98110916A patent/HK1010191A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-02 CY CY9900009A patent/CY2186B1/xx unknown
- 1999-09-17 NO NO1999021C patent/NO1999021I1/no unknown
- 1999-10-04 NL NL990030C patent/NL990030I2/nl unknown
- 1999-11-03 LU LU90468C patent/LU90468I2/fr unknown
-
2000
- 2000-05-23 FI FI20001231A patent/FI20001231L/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219355B (en) | 2-deoxy-2,3-didehydro-neuraminic acid derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient and process for preparing the active agents and the said compositions | |
| JP2925863B2 (ja) | α−Ｄ−ノイラミン酸の抗ウイルス性４−置換−２−デオキシ−２，３−ジデヒドロ誘導体 | |
| WO1995020583A1 (en) | Derivatives of 2-deoxy-2,3-dehydro-n-acetylneuraminic acid (dana) | |
| Masuda et al. | Synthesis and anti-influenza evaluation of polyvalent sialidase inhibitors bearing 4-guanidino-Neu5Ac2en derivatives | |
| JP4162712B2 (ja) | ６−カルボキサミドジヒドロピラン誘導体 | |
| US5639786A (en) | Antiviral 4-substituted-2-deoxy-2,3-didehydro-derivatives of α-D-neuraninic acid | |
| KR100942492B1 (ko) | 이량체 화합물 및 항바이러스제로서의 그의 용도 | |
| WO1996004265A1 (en) | 2,6-DIDEOXY-2,3-DIDEHYDRO-6-THIO DERIVATIVES OF α-D-NEURAMINIC ACID | |
| KR100942493B1 (ko) | 이량체 화합물 및 항바이러스제로서의 그의 용도 | |
| JP3923081B6 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 | |
| JP3923081B2 (ja) | ウイルスノイラミニダーゼ阻害剤としてのジヒドロピラン誘導体 |